BR112015029182B1 - Composto para uso em modulação da rota wnt, composição farmacêutica e uso - Google Patents

Composto para uso em modulação da rota wnt, composição farmacêutica e uso Download PDF

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Stephanie Eliane Blanchard
Athisayamani Jeyaraj Duraiswamy
Jenefer Alam
Vikrant Arun Adsool
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Abstract

composto para uso em modulação da rota wnt, seu uso e composição farmacêutica. a invenção se refere ao uso de compostos de estrutura geral (i) em modulação da rota wnt, (i) em que r1, r2, r3, r4 e r5 são cada um, independentemente, h ou um grupo alquil; d é selecionado a partir do grupo consistindo de h, halogênio, alquil, cicloalquil, aril e dialquilamino, cada um (diferente de h e halogênio) sendo opcionalmente substituído; ar é um grupo aril ou heteroaril, opcionalmente substituído; cy é um aril, heteroaril ou um anel saturado contendo pelo menos um heteroátomo, cada um sendo opcionalmente substituído; e n é um inteiro de 1 a 3.

Description

Campo da invenção
[0001] A invenção refere-se a moduladores da via Wnt, processos para a sua produção e métodos para a sua utilização.
Anterioridade
[0002] O presente pedido reivindica o pedido de prioridade GB 3093.33.41, depositado em 23 de maio de 2013, todo o conteúdo do qual é aqui incorporado por referência cruzada.
[0003] Proteínas Wnt são glicoproteínas secretadas que agem como fatores de crescimento que regulam várias funções celulares, incluindo proliferação, diferenciação, morte, migração e polaridade através da ativação de múltiplas cascatas de sinalização intracelulares, incluindo as vias dependente e independente de β-catenina. Existem 19 membros Wnt que foram identificados em seres humanos e em camundongos, exibindo padrões de expressão únicos e funções distintas durante o desenvolvimento. Em humanos e camundongos, os 10 membros da família Frizzled (Fz) compreendem uma série de receptores transmembranares de sete-voltas, que têm sido identificados como receptores de Wnt. Além das proteínas transmembranares Fz, as proteínas de passagem única, tal como a lipoproteína de baixa densidade, a proteína 5 relacionada a receptor (PRR5), PRR6, um receptor órfão 1 (Ror1) tipo receptor tirosina quinase receptora (RTQ), Ror2 e um receptor tipo tirosina quinase (Ryk), demonstraram funcionar como co- receptores para a sinalização de Wnt. Por isso, assumiu-se que, tradicionalmente, a ligação de diferentes Wnts a seus receptores específicos desencadeia, seletivamente, diferentes resultados por vias intracelulares distintas.
[0004] Na ausência de sinalização de Wnt, a β-catenina é aderida e fosforilada por um “complexo de destruição” contendo a polipose coli adenomatosa (PCA) e proteínas axina, bem como glicogênio sintase quinase 3 (GSK3) e a caseína quinase I (CKI). A β-catenina fosforilada é aderida pela proteína F-box Slimb/β-TrCP e poliubiquitinada, levando à degradação proteassômica. Além disso, o complexo age para prevenir a localização nuclear de β-catenina. Após a ligação de Wnt à proteína Frizzled (Fz) e às proteínas relacionadas à lipoproteína de baixa densidade 5 e 6 (PRR5/6), GSK3, axina, e outros componentes do complexo de destruição são recrutados para o complexo receptor. A função do complexo de destruição é inibida, e a β-catenina não-fosforilada se acumula no citoplasma, e, eventualmente, translocada para o núcleo. Nele, ela se associa com as proteínas TCFs, convertendo a condição repressora do TCF em um ativador da transcrição do gene responsivo a Wnt.
[0005] A desregulação dos componentes da sinalização Wnt/β- catenina está envolvida em um amplo espectro de doenças, incluindo doenças degenerativas, doenças metabólicas, e vários cânceres, tais como cervical, cólon, mama, bexiga, cabeça e pescoço, gástrico, pulmão, ovário, próstata, tireóide, células não-pequenas do pulmão, assim como a leucemia linfocítica crônica, mesotelioma, melanoma, adenocarcinoma pancreático, carcinoma de células basais, osteosarcoma, carcinoma hepatocelular, tumor de Wilm’s e medulo-blastoma. A sinalização de Wnt desempenha um papel tanto durante o desenvolvimento quanto dentro dos nichos de células-tronco em adultos. Isto é melhor estabelecido na pele, células-tronco hematopoiéticas, glândulas mamárias e na proliferação intestinal. Por exemplo, o alto nível de expressão de DKK1, um inibidor da sinalização de Wnt, bloqueia a proliferação normal de células-tronco em intestinos de camundongos, sugerindo a existência de um papel essencial da sinalização de Wnt na manutenção de células-tronco do trato digestivo. O papel de Wnt na auto-renovação e na expansão de células-tronco também foi demonstrado para células embrionárias e células-tronco neurais, sugerindo que a sinalização de Wnt possa ser um requisito geral para a manutenção das células-tronco.
[0006] A inibição da sinalização de Wnt, ex., pela superexpressão de axina ou de uma proteína de ligação extracelular a Wnt, sFRP, reduz as células-tronco hematopoiéticas (CTH) no crescimento in vitro e na capacidade de reconstituir CTH in vivo. Notavelmente, enquanto que a superexpressão da β-catenina ativada pode expandir populações de CTH em cultura por período extendido, dois grupos relataram que a β-catenina não é necessária para a sobrevivência das CTHs e para transplante em série, apoiando a proposta de que a sinalização por Wnt vai além da estabilização de β-catenina na sobrevivência de células-tronco. Diversas Wnts podem regular a proliferação de células-tronco: Wnts 1, 5a, e 10b são capazes de estimular a expansão das populações de CTH, e Wnt5a age sinergicamente com um fator de célula-tronco (FCT) para expandir e promover a auto-renovação de CTHs. A demonstração de um papel para Wnt5a na auto-renovação de CTHs e sua capacidade de sinergia com o fator de célula-tronco é particularmente interessante porque Wnt-5a, frequentemente, atua de maneira independente de β-catenina. Embora a sinalização de Wnt seja crítica para a manutenção de células- tronco, isto pode ocorrer, portanto, através de vias de sinalização distintas de, ou em paralelo com, a via da β- catenina.
[0007] A via de sinalização de Wnt/β-catenina é essencial para o desenvolvimento embrionário geral e na morfogênese de órgãos, de modo que não é surpreendente que a desregulação desta via em adultos tem sido associada à biologia dos fibroblastos e à fibrose. Tem sido demonstrado que a sinalização de Wnt/β-catenina desempenha um papel em doenças fibróticas severas, tais como fibrose pulmonar, fibrose do fígado, fibrose da pele e fibrose renal.
[0008] A desregulação da sinalização de Wnt/β-catenina contribui também para o desenvolvimento da retinopatia diabética através da indução da inflamação da retina, derrame vascular e neurovascularização. A ligação de proteínas Wnt à receptores da membrana plasmática nas células mesenquimais induz à diferenciação destas células em uma linhagem de osteoblastos e, por conseguinte, auxilia na formação óssea. Wnts são também proteínas-chave da sinalização em processos de remodelamento das articulações. A sinalização ativa de Wnt contribui para a formação do oesteófitos, e podem ter um papel essencial no padrão anabólico no remodelamento das articulações, que é observado em espondilite anquilosante e osteoartrite. Em contraste, o bloqueio da sinalização de Wnt facilita a erosão óssea e contribui para o remodelamento catabólico das articulações, um processo que é observado em artrite reumatóide.
[0009] Existe, portanto, uma necessidade por compostos que modulem ou inibam a atividade de Wnt para tratar as doenças associadas com a atividade de Wnt.
Sumário da Invenção
[0010] Em um primeiro aspecto da invenção é provido um composto de estrutura (I) para uso, ou quando usado, na modulação da atividade de Wnt, na qual: R1, R2, R3, R4 e R5 são, cada um, independentemente, H ou um grupo alquil; D é selecionado do grupo consistindo de H, halogênio, alquil, cicloalquil, aril e diaquilamino, cada um (outros além do H e halogênio) sendo opcionalmente substituídos; Ar é um aril ou grupo heteroaril, cada um sendo opcionalmente substituído; Cy é um aril, heteroaril ou um anel saturado contendo pelo menos um heteroátomo, cada um sendo opcionalmente substituído; e n é um número inteiro de 1 a 3.
[0011] Em algumas formas de realização, se n=1 e um dos R3 e R4 é metil, e o outro é H, a estereoquímica do composto é como mostrado na estrutura parcial (II)Em algumas formas particulares de realização, n=1 e um dos R3 e R4 é metil, e o outro é H e a estereoquímica do composto é como mostrado na estrutura parcial (II).
[0012] Qualquer um ou mais dos seguintes grupos de a) a e), e/ou qualquer um ou mais compostos individuais, dentre qualquer um ou mais dos referidos grupos, opcionalmente todos os mesmos, podem ser excluídos do escopo do primeiro aspecto. Não obstante quaisquer tais exclusões, os compostos referidos daqui em diante como composto 5 e composto 86 devem ser explicitamente incluídos dentro do escopo do primeiro aspecto. a) Qualquer um ou mais dos compostos descritos em WO2010/036821 A1; b) Qualquer um ou mais compostos da fórmula mostrada abaixo, na qual, R1 e R2 são cada um, independentemente, alquil C1-C6, alquenil C2-C6, ou alquinil C2-C6, cada um deles podendo ser opcionalmente substituídos por 1-4 R5; L é NR6SO2, SO2NR6, OC(O)NR6, NR6C(O)O, NR6C(O)NR6, NR6C(O), C(O)NR6, O, C(O), S, S(O), S(O)2, NR6, ou CH2, cada um dos R3a e R3b são independentemente ciclil, heterociclil, aril, heteroaril, cada um deles podendo ser opcionalmente substituído com 1-4 R7; cada R5 é independentemente halo, hidroxil, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, nitro, amido (ex.:, no qual, o nitrogênio da amida é substituído por um alquil, ou no qual, o nitrogênio da amida, junto com dois carbonos, ao qual ele está aderido, formando um anel), alquilamido, dialquilamido, tioil, sulfonil, ciclil, heterociclil, aril, ou heteroaril; cada R6 é independentemente H, alquil C1-C6, alquenil C1-C6, alquil hidroxi C1-C6, alquil alcoxi C1-C6, cianoalquil, haloalquil, arilalquil, alquil S(O), acil, amino, amidil, ou S(O)2H, aril, alcoxiaril; cada R7 é independentemente alquil C1-C6, alquenil C2-C6, ou alquinil C2- C6, halo, hidroxil, alcoxi, oxo, aril, heteroaril, ciclil, heterociclil, arilalquil, heteroarilaalquil, ciclilalquil, heterociclilalquil, ariloxi, arilalcoxi, amino, aquilamino, dialquilamino, tioil, alquiltiolil, sulfonil, sulfonamidil, amido (ex., onde o nitrogênio da amida é substituído por uma alquil, ou onde o nitrogênio da amida, junto com dois carbonos ao qual ele está ligado, forma um anel), hidroxil alcoxil, alcoxi –C(O)OH, -C(O)O alquil, uréia, sulfoniluréia, acil, nitro, ciano, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por 1-3 R8; cada R8 é independentemente alquil C1- C6, alquenil C2-C6, ou alquinil C2-C6, aril, heteroaril, ciclil, halo, hidroxil, alcoxi, oxo, ariloxi, amino, aquilamino, dialquilamino, C(O)OH, -C(O)O alquil, tioil, sulfonil, sulfonamidil, amido (ex., onde o nitrogênio da amida é substituído por um alquil, ou onde o nitrogênio da amida, junto com dois carbonos ao qual ele está aderido, forma uma anel), ureia, sulfonilureia, acil, nitro, ciano, ciclil, heterociclil, aril, ou heteroaril; R9 é H, alquil C1-C6, alquenil C2-C6, ou alquinil C2-C6, halo, haloalquil C1-C6, hidroxil, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, amino, aquilamino, diaquilamino, tioil, alquiltioil, sulfonil, sulfonamidil, amido, urea, sulfonilurea, acil, nitro, ciano, cada um dos quais podendo ser opcionalmente substituído por 1-3 R8; m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. c) Qualquer um ou mais compostos da estrutura I, na qual R1 e R2 são ambos metil, D, R3, R4 e R5 são todos H, n é 1 e Ar-Cy é 4-feniltiazol-2-il, 4-(4-bromofenil)tiazol-2-il, 2- ou 4-(Nmorfolinil)fenil, 4-(N-piperidinil)fenil, 1-fenil-3- metilpirazole-5-il, 4-(3,4-dimetilfenil)tiazol-2-il, 4-(4- etilfenil)tiazol-2-il, 4-(2,4,6-trimetilfenil)tiazol-2-il, 4- (4-n-propilfenil)tiazol-2-il, 4-(4-chorofenil)-5-metiltiazol- 2-il, 4-fenilfenil, 2-(N-pirrolidinil)fenil, 4-(Nazacicloheptil)fenil, 4-(4-bromofenil)-5- trifluorometilpirimidina-2-il, 4-(2,4-dimetilfenil)tiazol-2- il, 4-(3,4-dimetoxilfenil)tiazol-2-il, 4-(2- fluorofenil)tiazol-2-il, 4-(3,4-difluorofenil)-5-metiltiazol- 2-il, 4-(4-metoxi-1-naftil)tiazol-2-il, 4-(3-cloro-4- metoxifenil)tiazol-2-il, 4-(4-etoxifenil)-5-metiltiazol-2-il, 4-(2-acetamido-4-fluorofenil)tiazol-2-il, 4-(3-fluoro-4- metoxifenil)tiazol-2-il, 4-(4-bromofenil)-5-metiltiazol-2-il, 4-(4-(2-metoxietil)fenil)tiazol-2-il, 4-(4-metil-3- nitrofenil)tiazol-2-il, 4-fenil-5-(1-metil-imidazol-2- il)tiazol-2-il, 4-(4-(diflurometoxi)fenil)-5-metiltiazol-2-il, 4-(2,5-dietoxifenil)tiazol-2-il, 4-(4-fluorometilfenil)-5- metiltiazol-2-il, 4-fenil-5-acetiltiazol-2-il, 4-(3-cloro-4- fluorofenil)tiazol-2-il, 4-(3-fluorofenil)tiazol-2-il, 4-(3- metoxifenil)tiazol-2-il, 4-(2-etoxifenil)tiazol-2-il, 4-(3- clorofenil)tiazol-2-il, 4-(2-metoxifenil)tiazol-2-il, 4-(2- bromofenil)tiazol-2-il, 4-(4-dietilaminofenil)tiazol-2-il, 4- (2-clorofenil)tiazol-2-il, 4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il, 4-(3- bromofenil)tiazol-2-il, 4-(4-isopropoxyfenil)tiazol-2-il, 4- (2,3,4-triclorofenil)tiazol-2-il, 4-(3-cloro-4- etoxifenil)tiazol-2-il, 4-(4-cloro-3-fluorofenil)tiazol-2-il, 4-(3-etoxifenil)tiazol-2-il, 4-(2, 4-dimetoxifenil)tiazol-2- il, 4-(2, 4-dimetilfenil)tiazol-2-il, 4-(4-etilfenil)tiazol-2- il, 4-(2-metifenil)tiazol-2-il, 4-(2-bromo-5- etoxifenil)tiazol-2-il, 4-(5-bromo-2-cloro-4- etoxifenil)tiazol-2-il, 4-(2-cloro-4-etoxifenil)tiazol-2-il, 4-(3-piridil)tiazol-2-il, 4-(4-(2-hidroxietoxi)fenil)tiazol-2- il, 4-(3-(2-hidroxietoxi)fenil)tiazol-2-il, 4-(2,6- diclorofenil)tiazol-2-il, 4-(3-metilfenil)tiazol-2-il, 4,5- bis(4-metilfenil)oxazol-2-il, 4,5-difeniloxazol-2-il, 4-(4- piridil)tiazol-2-il, 4-(2-(2-hidroxietoxi)fenil)tiazol-2-il, 4-(3,4-diclorofenil)-5-metiltiazol-2-il, 4-(2,4,6- triclorofenil)tiazol-2-il, 4-(4-etoxifenil)-5-feniltiazol-2- il, 4-(4-cloro-3-etoxifenil)tiazol-2-il, 4-(3,4,5- triclorofenil)tiazol-2-il, 5-(4-piridil)1,3,4-tiadiazol-2-il, 4-(3-bromo-6-(2-hidroxietoxi)fenil)tiazol-2-il, 3-(benzoxazol- 2-il)-2-metilfenil, 4-(3,4-diclorofenil)-5-etiltiazol-2-il, 4- ((3-trifluorometil)fenil)tiazol-2-il, 4-(2,3-diclorofenil)-5- feniltiazol-2-il, 4-(2,3-diclorofenil)-5-(4-metilfenil)tiazol- 2-il, 1-fenil-3-(4-metilfenil)pirazol-5-il, 4,5-bis(3,4- diclorofenil)tiazol-2-il, 5-feniltiazol-2-il, 4-(4- (trifluorometil)fenil)tiazol-2-il, 4-(4- (metilsulfinil)fenil)tiazol-2-il, 4-(4-clorofenil)oxazol-2-il, 4-((4-trifluorometoxi)fenil)tiazol-2-il, 3-(4- clorofenil)pirazol-5-il, 3-(4-clorofenil)1,3,4-oxadiazole-5- il, 3-fenilpirazol-5-il, 5-(4-metilfenil)tiazol-2-il, 4-(4- clorofenil)-5-etiltiazol-2-il, 4-(4-nitrofenil)tiazol-2-il, 4- (4-aminofenil)tiazol-2-il, 4-(4-etoxifenil)-5-metiloxazol-2- il, 4-(4-dimetilamino-3-fluorofenil)tiazol-2-il, 3-(thiophene- 2-il)pirazol-5-il, 3-(furan-2-il)pirazol-5-il, 4-(4- clorofenil)-5-fluorotiazol-2-il, 2-(pirrole-N-il)fenil, 2- (indole-2-il)fenil, 4-(2-hidroxibenzimidazol-5-il)tiazol-2-il, 2-(4-clorofenil)-4-piridil, 3-(4-clorofenil)fenil, 4-(3-cloro- 4-dimetilaminofenil)tiazol-2-il, 4-(4-etoxifenil)tiazol-2-il, 5-(4-clorofenil)-3-piridil, 4-(3, 4-diclorofenil)-5- isopropiltiazol-2-il, 4-(4-dimetilamino-2-fluorofenil)tiazol- 2-il, 4-(4-(tetrahidropirrol-N-il)-3-bromofenil)tiazol-2-il, 4-(4-fluoro-3-(morfolina-N-il)fenil)tiazol-2-il, 5-(4- clorofenil)pirazol-2-il, 4-(2,4,5-triclorofenil)tiazol-2-il, 4-(4-dietilaminofenil)tiazol-2-il, 4-(2,3-dihydrobenzofuran5- il)tiazol-2-il, 2-(3,4-diclorofenil)tiazol-4-il, 3-fenil-4-(4- etoxifenil)imidazol-2-il, 4-( piperidine-N-ilfenil)tiazol-2- il, 4-(morfolina-N-il-fenil)tiazol-2-il, 4-(3- dietilaminofenil)tiazol-2-il, 2-(benzotiazol-2-il)fenil, 4-(3- etilpropylaminofenil)tiazol-2-il, 4-(3- dimetilaminofenil)tiazol-2-il, 4-(4-clorofenil)piridina-2-il, 3-(4-dietilaminofenil)fenil, 4-(4-etoxifenil)imidazol-2-il, 4- (N-acetyl-2,3-dihydroindole-5-il)tiazol-2-il, 4-(3,4- diclorofenil)pirimidina-2-il, 3-(tiazol-2-il)fenil, 4- (quinoline-2-il)tiazol-2-il, 4-(benzotiofeno-2-il)tiazol-2-il, 4-(isoquinoline-3-il)tiazol-2-il, 4-(4-dimetilamino-3,5- difluorofenil)tiazol-2-il, 4-(3-(pirrolidina-Nil)fenil)tiazol-2-il, 4-(4-(aminocarbonilamino)fenil)tiazol-2- il, 4-(4-clorofenil)-5-metoxitiazol-2-il, 4-(4- dietilsulfonamidofenil)tiazol-2-il, 4-(4- dimetilsulfonamidofenil)tiazol-2-il, 4-(2,3-dihydro-1,4- benzoxazina-3-one-6-il)tiazol-2-il, 4-(3,4- diclorofenil)imidazol-2-il, 4-(4-etoxifenil)oxazol-2-il, 4-(4- clorofenil)oxazol-2-il, 3-(4-etiltiazol-2-il)fenil, 3-(5- etiltiazol-2-il)fenil, 3-(4-metiltiazol-2-il)fenil, 4-(2- cloro-4-dietilaminofenil)tiazol-2-il, 4-(2,5-difluoro-4- dietilaminofenil)tiazol-2-il, 4-(3- trifluorometoxifenil)tiazol-2-il, 6-(4-clorofenil)piridina-2- il, 3-(4-dietilamino-3-fluorofenil)fenil, 4-(4-dimetilamino- 2,3-difluorofenil)tiazol-2-il), 4-(4-(piperidina-Nilsulfonil)fenil)tiazol-2-il, 4-(N-acetilindol-5-il)tiazol-2- il, 1-fenilmetil-4-(3,4-diclorofenil)imidazol-2-il, 4-(N-etil- 2,3-dihidroindol-5-il)tiazol-2-il, 3-(4-clorofenil)1,2,4- tiadiazol-5-il, 4-(N-acetil-2,3-dihidroindole-5-il)tiazol-2- il, 4-(N-etilindol-5-il)tiazol-2-il, 1-(4-clorofenil)1,2,4- triazol-3-il, 1-fenilpirazol-4-il, 4-(N-acetilindol-6- il)tiazol-2-il, 1-(4-clorofenil)pirazol-4-il, 4-(N-metil-2,3- dihidroindol-5-il)tiazol-2-il, 4-(2-cloro-4-dimetilamino-5- fluorofenil)tiazol-2-il, 4-(3-(N,N-dimetilsulfonamido)tiazol- 2-il, 4-(3-(N,N-dietilsulfonamido)tiazol-2-il, 2-(4- clorofenil)1,3,5-triazine-6-il, 4-(4-(Nmorfolino)sulfonilfenil)tiazol-2-il, 4-(4-(Npirrolidino)sulfonilfenil)tiazol-2-il, 4-(4-cloro-3- dietilaminofenil)tiazol-2-il, 4-(4-cloro-3- trifluorometilfenil)tiazol-2-il, 1-etil-4-(3,4- diclorofenil)imidazol-2-il, 1-metil-4-(3,4- diclorofenil)imidazol-2-il, 2-(1-naphthyl)-6-piridil, 2-(1- (3,4-diclorofenil)-6-piridil, 4-(4-clorofenil)-5- dimetilaminometiltiazol-2-il, 4-(3-dietilaminofenil)tiazol-2- il, 4-(3- fluoro-4-dietilaminofenil)-5-etiltiazol-2-il, 4-(4- clorofenil)-5-(2-dimetilaminoetil)tiazol-2-il, 4-(2-fluoro-4- trifluorometilfenil)tiazol-2-il, 4-(3-fluoro-5- trifluorometilfenil)tiazol-2-il, 4-(3-fluoro-4- trifluorometilfenil)tiazol-2-il, 4-(4-fluoro-3- trifluorometilfenil)tiazol-2-il, 4-(3,4-diclorofenil)-5- metoxicarbonilmetiltiazol-2-il, 1,5-dimetil-4-(3,4- diclorofenil)imidazol-2-il, N-(4-clorofenil)pirrol-3-il, 4- (3,4-diclorofenil)-5-aminocarboniltiazol-2-il, 4-(2- etoxinaphth-6-il)tiazol-2-il, 4-(3,4-diclorofenil)-5- hidroxicarbonilmetiltiazol-2-il, 4-(4-dietilamino-2,5- difluorofenil)-5-metiltiazol-2-il, 4-(4-(N-pirrolidino)-3- fluorofenil)tiazol-3-il, 4-(4-dietilamino-3-etoxifenil)tiazol- 3-il, 4-(4-dietilamino-2-etoxifenil)tiazol-3-il, 4-(4-(Npirrolidino)-3-trifluorometilfenil)tiazol-3-il, 4-(4- dietilamino-3-trifluorometilfenil)tiazol-3-il, 1-n-butyl-4- (3,4-diclorofenil)imidazol-2-il, 1-(4-clorofenil)imidazol-4- il, 5-(4-clorofenil)1,2,4-oxadiazole-3-il, 4-fenil-5-(4- etoxifenil)oxazol-2-il, 2-(2-naphthyl)piridina-6-il, 4-(4- metoxicarbonilfenil)tiazol-2-il, 4-(3-(metiletilamino)fenil)- 5-metiltiazol-2-il, 4-(3-dietilamino-4-etoxifenil)tiazol-2-il, 4-(4-dietilaminofenil)-5-fluorotiazol-2-il, 4-(4-(Netilpiperazina-N’-il)-3-trifluorometilfenil)tiazol-2-il, 4-(3- etoxicarbonilfenil)tiazol-2-il, 4-(3,5-difluoro-4-(Npyrrolidino)fenil)thiazol-2-il, 4-(4-clorofenil)-5- trifluorometiltiazol-2-il, 4-(3-cyano-4- (metiletilamino)fenil)tiazol-2-il, 4-(2-etoxinaphth-5- il)tiazol-2-il, 5-(4-clorometilfenil)isotiazol-3-il, 4-(N metilindole-5-il)tiazol-2-il, 4-(3,4-triclorofenil)-5-(2- hidroxietil)tiazol-2-il, 2-(4-clorofenil)imidazol-4-il, 1-(4- clorofenil)1,2,3-triazole-4-il, 4-(4-(Nimidazolil)fenil)tiazol-2-il, 4-(4-(N-tetrazolil)fenil)tiazol- 2-il, 4-(4-(4-metoxifenil)metilaminofenil)tiazol-2-il, 4-(4- (N-pirrolidinil)-3,5-difluorofenil)-5-fluorotiazol-2-il, 4-(4- (N-morfolino)-3-trifluorometilfenil)tiazol-2-il, 4-(4-(Npiperidinyl)-3-trifluorometilfenil)tiazol-2-il, 4-(4- nitrofenil)-5-trifluorometiltiazol-2-il, 4-(4-dimetilamino-3- trifluorometilfenil)-5-trifluorometiltiazol-2-il, 4-(3- hidroxicarbonilfenil)tiazol-2-il, 4-(4- hidroxicarbonilfenil)tiazol-2-il, 4-(2,5-difluoro-4-(Npirrolidinil)fenil)tiazol-2-il, 4-(4-dietilamino-3- fluorofenil)-5-fluorotiazol-2-il, 4-(4-aminofenil)-5- trifluorometiltiazol-2-il, 4-(4-(N-pyrrolidino)fenil)tiazol-2- il, 4-(2,5-difluoro-4-(N-etilpiperazina-N’-il)fenil)tiazol-2- il, 4-(4-dietilaminofenil)-5-trifluorometiltiazol-2-il, 4- (3,5-difluoro-4-dietilaminofenil)-5-fluorotiazol-2-il, 4-(4- (N-morfolinil)-2,5-difluorofenil)tiazol-2-il, 4-(4-(Npiperidinyl)-2,5-difluorofenil)tiazol-2-il, 4-(4-(Npirazolil)-3-fluorofenil)tiazol-2-il, 4-(4-clorofenil)-5- metiltiazol-2-il,5-metiltiazol-2-ilfenil, 4-(1-etoxinaphth-3- il)tiazol-2-il, 3-(4-clorofenil)isotiazol-5-il, 4-(benzofuran- 5-il)tiazol-2-il, 3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il, 4-(3-(Npirrolidinocarbonil)fenil)tiazol-2-il, 4-(4- dimetilaminofenil)-5-feniltiazol-2-il, 4-(3-(Nmorfolinocarbonil)fenil)tiazol-2-il, 4-(4-dietilaminofenil)-5- trifluoroacetyltiazol-2-il, 4-(4-dietilamino-3-fluorofenil)-5- trifluorometiltiazol-2-il, 4-(4-etilamino-3-fluorofenil)-5- trifluorometiltiazol-2-il, 4-(4-dietilamino-3-fluoro-5- trifluorometilfenil)-5-trifluorometiltiazol-2-il, 4-(4-(2- dimetilaminoetoxi)-3-fluorofenil)tiazol-2-il, 4-(4-N- (pirrolidinil)fenil)-5-etiltiazol-2-il, 2-(4-(N-pirrolidinil)- 3-fluorofenil)piridina-6-il, 4-(4-fluoro-3-(Npirrolidinil)feniltiazol-2-il, 4-(3-(N-pirrolidinil)-4- dietilaminofenil)tiazol-2-il, 4-(4-(N-pirrolil)fenil)-5- trifluorometiltiazol-2-il, 2-(4-clorofenil)thiophene-5-il, 4- (1-etoxinaphth-5-il)tiazol-2-il, 1-(4-clorofenil)pirazol-3-il, 4-(4-(N-pirrolidinil)-2,5-difluorofenil)-5-etiltiazol-2-il, 4- (4-(N-pirrolidinil)-3-trifluorometilfenil)-5-metiltiazol-2-il, 4-(4-(N-piperidinil)-3-trifluorometilfenil)-5-metiltiazol-2- il, 4-(4-clorofenil)-5-n-propyltiazol-2-il, 4-(4-etoxi-2-(Npirrolidinil)fenil)tiazol-2-il, 4-(4-cloro-2-(Npirrolidinil)fenil)tiazol-2-il, 4-(4-(N-pirrolidinil)fenil)-5- fluorotiazol-2-il, 4-(2-cloropiridina-5-il)tiazol2-il, 2-(4- (N-pirrolidinil)fenil)piridina-6-il, 4-(4-(N-pirrolidinil)-3- fluorofenil)-5-etiltiazol-2-il, 4-(2-cloropyrid-3-il)tiazol-2- il, 4-(4-(2-metil-N-pirrolidinil)-3-fluorofenil)tiazol-2-il, 4-(4-(N-pirrolidinil)-3-trifluorometilfenil)-5-metiltiazol-2- il, 4-(4-dietilamino-2-clorofenil)-5-etiltiazol-2-il, 5-(4- clorofenil)-4-etiltiazol-2-il, 4-(3,4-diclorofenil)-5- aminotiazol-2-il, 4-(6-cloroquinoline-3-il)tiazol-2-il, 4- (2,4-bis(N-pirrolidinil)fenil)tiazol-2-il, 4-(4-(2,4- dimetilpirrolidina-N-il)fenil-3-fluorotiazol-2-il, 4- (thionaphthene-3-il)tiazol-2-il, 4-(4-dietilaminofenil)-5- etiltiazol-2-il, 4-(2,6-dietoxi-3-bromofenil)tiazol-2-il, 2- thiophene-2-ilfenil, 2-(pirrolidona-N-il)fenil, 1-fenil-3— tert-butylpirazol-5-il, 4-(4-(1-etiltetrazolone-4- il)feniltiazol-2-il, 4-(4-dietilaminocarbonilfenil)-5- feniltiazol-2-il, 4-(4-(N-pirrolidinil)fenil)-5- trifluorometiltiazol-2-il, 4-(4-pirimidina-5-ilfenil)tiazol-2- il, 4-(4-morfolina-N-il-3-fluorofenil)-5-etiltiazol-2-il, 4- (4-morfolina-N-il-3-fluorofenil)-5-propiltiazol-2-il, 4-(2- fluoropiridine-4-il)tiazol-2-il, 4-(2-fluoropiridina-3- il)tiazol-2-il, 4-(4-azacyclohept-N-il-3-fluorofenil)tiazol-2- il, 4-(2-clororopiridina-4-il)tiazol-2-il, 4-(2- metoxipiridina-5-il)tiazol-2-il, 4-(3-fluoropiridina-4- il)tiazol-2-il, 4-(3,4-diclorofenil)-5-nitrotiazol-2-il, 4-(1- metil-2,3-dihydroindene-6-il)tiazol-2-il, 4-(8-cloroquinoline- 3-il)tiazol-2-il, 4-(4-pirrolidina-N-il-2,3-difluorofenil)-5- etiltiazol-2-il, 4-(2-(pirrolidina-N-il)tiazol-4-il)tiazol-2- il, 4-(4,5-benzo-2,1,3-oxadiazole-5-il)tiazol-2-il, 4-(2- dimethlaminopiridina-5-il)tiazol-2-il, 4-(2-fluoropiridina-5- il)tiazol-2-il, 4-((4-metilpiperazina-N-il)piridina-6- il)tiazol-2-il, 4-(3-fluoro-2-metilpiridina-6-il)tiazol-2-il, ou em que R1 e R2 são ambos metil, , D, R3, R4 e R5 são todos H H, n é 2 e Ar-Cy é 3-(2-metilpirimidina-4-il)fenil ou em que R1 e R2 são ambos metil, R3, R4 e R5 são todos H, D é trifluorometil, n é 2 e Ar-Cy é 4-(4-clorofenil)tiazol-2-il. d) Qualquer um ou mais dos compostos descritos em WO2009/1 52261 A1; e) Qualquer um ou mais compostos de estrutura I em que R1 e R2 são ambos metil, D, R3, R4 e R5 são todos H, n é 1 e Ar-Cy é qualquer um de 4-feniltiazol-2-il, 4-(4- bromofenil)-tiazol-2- il, 2-ou 4-(N-morfolinil) fenil, 4-(N-piperidinil) fenil, 1- fenil-3-metilpirazole-5-il, 4-(3,4-dimetilfenil) tiazol-2-il, 4-(4-etilfenil)tiazol-2-il, 4-(2,4,6-trimetilfenil) tiazol-2- il, 4-(4-n-propylfenil) tiazol-2-il, 4-(4-chlolfenil)-5- metiltiazol-2-il, 4-fenilfenil, 2-(N-pirrolidinil) fenil, 4- (N-azacicloheptil) fenil, 4-fenil-5-etiltiazol-2-il, 2- ou 4- ciclopentilfenil, ou em que R2 é metil, R1, D, R3, R4 e R5 são todos H, n é 1 e Ar é 4-Cy- ciclopentilfenil. f) Qualquer um ou mais dos compostos descritos em WO2007/073505 A1; g) Qualquer um ou mais dos compostos da estrutura I em que R1 e R2 são ambos metil, D, R3, R4 e R5 são todos H, n é 1 e Ar é qualquer um de 4-feniltiazol-2-il, 4-(4-bromofenil)tiazol-2- il, 2- ou 4-(N-morfolinil)fenil, 4-(N-piperidinil)fenil, 1- fenil-3-metilpurazole-5-il, 2-(2-benzimidazolyl)fenil, 4-(3,4- dimetilfenil)tiazol-2-il, 4-(4-etilfenil)tiazol-2-il, 4- (2,4,6-trimetilfenil)thaizole-2-il, 4-(4-n-propylfenil)tiazol- 2-il, 4-(4-clorofenil)-5-metiltiazol-2-il, 4-fenilfenil, 2-(Npirrolidinil)fenil, 4-(N-azacicloheptil)fenil, 4-fenil-5- etiltiazol-2-il, h) Qualquer um ou mais dos compostos descritos em WO2009/002933 A1; i) Um composto de estrutura I em que R1 e R2 são ambos metil, D, R3, R4 e R5 são todos H, n é 1 e Ar é 4-(4- dietilaminofenil)tiazol-2-il. j) Qualquer um ou mais dos compostos descritos em WO2009/140519 A1; k) Um composto da fórmula abaixo, ou um sal seu: em que, cada R1 e R2 são independentemente H, alquil C1-C6, alquenil C2-C6, ou alquinil C2-C6, cada um deles é opcionalmente substituído com 1-4 R5; L é NR6SO2, SO2NR6, OC(O)NR6, NR6C(O)O, NR6C(O)NR6, NR6C(O), C(O)NR6, O, C(O), S, S(O), S(O)2, NR6, ou CH2, cada Ra e R são independentemente ciclil, heterociclil, aril, heteroaril, cada um deles é opcionalmente substituído por 1-4 R7; cada R11 and R12 são, independentemente, H, alquil C1-C6, alquenil C2-C6, ou alquinil C2-C6, halo, hidroxil, alcoxi, amino, alquilamino, tiol, alquiltiol, nitro ou ciano, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1-2 R; cada R é independentemente halo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, nitro, amido, alquilamido, dialquilamino, tioil, sulfonil, ciclil, heterociclil, aril, ou heteroaril; cada R6 é, independentemente, H, alquil C1-C6, alquenil C2-C6, ou hidroxi alquinil C2-C6, alcoxi alquil C1-C6, cianoalquil, haloalquil, arilalquil, S(O) alquil, acil, amino, amidil ou S(O)2H , aril, alcoxiaril; cada R7 é, independentemente, alquil C1-C6,, alquenil C2-C6, ou alquinil C2-C6, halo, hidroxil, alcoxi, oxo, aril, heteroaril, ciclil, heterociclil, arilalquil, heteroarilalquil, ciclilalquil, heterociclilalquil, ariloxi, arilalcoxi, amino, aquilamino, dialquilamino, tioil, alquiltioil, sulfonil, sulfonamidil , amido, hidroxil alcoxil, alcoxi -C(O)OH, -C(O)O alquil, urea, sulfonilurea, acil, nitro, cyano, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1-3 R; cada R8 é independentemente alquil C1-C6, alquenil C2-C6, ou alquinil C2- C6, aril, heteroaril, ciclil, halo, hidroxil, alcoxi, oxo, ariloxi, amino, aquilamino, dialquilamino, C(O)OH, -C(O)O alquil, tioil, sulfonil, sulfonamidil , amido, urea, sulfonilurea, acil, nitro, cyano, ciclil, heterociclil, aril ou heteroaril; R9 é H, alquil C1-C6, alquenil C2-C6, ou alquinil C2-C6, halo, C1-C6 haloalquil, hidroxil, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, amino, aquilamino, dialquilamino, tioil, alquiltioil, sulfonil, sulfonamidil , amido, urea, sulfonilurea, acil, nitro, cyano, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1-3 R8; e m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. l) Qualquer um ou mais compostos da estrutura I, em que R1 e R2 são ambos metil, D, R3, R4 e R5 são todos H, n é 1 e Ar-Cy é qualquer um dos 4-(4-bromofenil)-6-trifluorometilpirimidina-2- il, 4-(3,4-dimetoxifenil)tiazol-2-il, 4-(2,4- dimetilfenil)tiazol-2-il, 4-(2-fluorofenil)tiazol-2-il, 4- (3,4-difluorofenil)-5-metiltiazol-2-il, 4-(3,4- metilenedioxyfenil)tiazol-2-il, 4-(4-metoxinaphth-1-il)tiazol- 2-il, 4-(benzo-2-piperidino)tiazol-2-il, 4-(3-cloro-4- metoxifenil)tiazol-2-il, 4-(4-etoxifenil)-5-metiltiazol-2-il, 4-(4-metilcarbonilaminofenil)tiazol-2-il, 4-(4-bromofenil)-5- metiltiazol-2-il, 4-(4-(2-metoxietil)fenil)tiazol-2-il, 4-(4- metil-3-nitrofenil)tiazol-2-il, 4-(4-tbutylcarbonilaminofenil)tiazol-2-il, 4-fenil-5-(1- metilimidazol-2-il)tiazol-2-il, 4-(4-(difluorometoxi)fenil)-5- metiltiazol-2-il, 4-(2,5-dietoxifenil)tiazol-2-il, 4-(4- fluorofenil)-5-metiltiazol-2-il, 4-fenil-5- metilcarboniltiazol-2-il, 4-(3-cloro-4-fluorofenil)tiazol-2- il, 4-(3-fluorofenil)tiazol-2-il, 4-(3-metoxifenil)tiazol-2- il, 4-(2-etoxifenil)tiazol-2-il, 4-(3-clorofenil)tiazol-2-il, 4-(2-metoxifenil)tiazol-2-il, 4-(2-bromofenil)tiazol-2-il, 4- (4-(dimetilamino)fenil)tiazol-2-il, 4-(2-clorofenil)tiazol-2- il, 4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il, 4-(3-bromofenil)tiazol-2-il, 4-(4-metilcarbonilamino-2-fluorofenil)tiazol-2-il, 4-(4- isopropoxyfenil)tiazol-2-il, 4-(2,3,4-triclrofenil)tiazol-2- il, 4-(3-cloro-4-metoxifenil)tiazol-2-il, 4-(3-fluoro-4- clorofenil)tiazol-2-il, 4-(3-etoxifenil)tiazol-2-il, 4-(3- nitrofenil)tiazol-2-il, 4-(4-fenilfenil)tiazol-2-il, 4-(2,4- dimetoxifenil)tiazol-2-il, 4-(2,4-dimetilfenil)tiazol-2-il, 4- (4-cyanofenil)tiazol-2-il, 4-(4-etilfenil)tiazol-2-il, 4-(2- metilfenil)tiazol-2-il, 4-(2-bromo-5-etoxifenil)tiazol-2-il, 4-(2-cloro-4-etoxifenil)tiazol-2-il, 4-(2-cloro-4-etoxi-5- bromofenil)tiazol-2-il, 4-(2-piridil)tiazol-2-il, 4-(4-(2- hidroxiletoxi)fenil)tiazol-2-il, 4-(3-(2- hidroxiletoxi)fenil)tiazol-2-il, 4-(2,6-diclorofenil)tiazol-2- il, 4-(3-metilfenil)tiazol-2-il, 4,5-bis(4-metilfenil)oxazol- 2-il, 4,5-difeniloxazol-2-il, 4--(4-piridil)tiazol-2-il, 4-(2- (2-hidroxietoxi)fenil)tiazol-2-il, 4-(3,4-diclorofenil)-5- metiltiazol-2-il, 4-(2,4,6-triclorofenil)tiazol-2-il, 4-(4- etoxifenil)-5-feniltiazol-2-il, 4-(4-cloro-3- etoxifenil)tiazol-2-il, 4-(3,4,5-triclorofenil)tiazol-2-il, 2- (4-piridil)1,3,4-tiadiazol-5-il, 4-(2-(2-hidroxietoxi)-5- bromofenil)tiazol-2-il, 3-(benzoxazol-2-il)-2-metilfenil, 4- (2,3-diclorofenil)-5-etiltiazol-2-il, 4-(3- trifluorometilfenil)tiazol-2-il, 4-(3,4-diclorofenil)-5- feniltiazol-2-il, 4-(3,4-diclorofenil)-5-(4-metilfenil)tiazol- 2-il, 1-fenil-3-(4-metilfenil)pirazol-5-il, 3-(4- fluorofenil)pirazol-5-il, 4,5-bis(3,4-diclorofenil)tiazol-2- il, 5-feniltiazol-2-il, 5-(4-clorofenil)tiazol-2-il, 4-(4- trifluorometilfenil)tiazol-2-il, 4-(4- metilsulfonilfenil)tiazol-2-il, 4,5-bis(2-furyl)tiazol-2-il, 4-(4-clorofenil)oxazol-2-il, 4-(4-trifluorometoxifenil)tiazol- 2-il, 3-(4-clorofenil)pirazol-2-il, 2-(4-clorofenil)-1,3,4- oxadiazole-5-il, 3-fenilpirazol-5-il, 5-(4-metilfenil)tiazol- 2-il, 4-(4-clorofenil)-5-etiltiazol-2-il, 4-(4- nitrofenil)tiazol-2-il, 4-(4-aminofenil)tiazol-2-il, 4-(4- etoxilfenil)-5-metiltiazol-2-il, 4-(4-dietilamino-3- fluorofenil)tiazol-2-il, 3-(thiophene-2-il)pirazol-5-il, 4-(4- clorofenil)-5-fluorotiazol-2-il, 4-(4-clorofenil)-5- aminotiazol-2-il, 2-(pirrole-N-il)fenil, 2-(indole-2-il)fenil, 4-(benzimidazoloneyl)tiazol-2-il, 2-clorofenilpyrid-4-il, 3- (4-clorofenil)fenil, 4-(4-dietilamino-3-clorofenil)tiazol-2- il, 5-(4-etoxifenil)tiazol-2-il, 3-(4-clorofenil)-5-piridil, 4-(3,4-diclorofenil)-5-isopropiltiazol-2-il, 4-(4-dietilamino- 2-fluorofenil)tiazol-2-il, 4-(4-(N-pirrolidinil)-3- bromofenil)tiazol-2-il, 4-(4-fluoro-3-Nmorfolinilfenil)tiazol-2-il, 2-(4-clorofenil)pyrazine-6-il, 4- (2,4,5-triclorofenil)tiazol-2-il, 5-(4- dietilaminofenil)tiazol-2-il, 4-(1-etoxinaphth-4-il)tiazol-2- il, 4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-il)tiazol-2-il, 2-(3,4- diclorofenil)tiazol-4-il, 4-fenil-5-(4-etoxifenil)imidazol-2- il, 4-(4-(N-piperidinyl)fenil)tiazol-2-il, 4-(3- dietilaminofenil)thiazle-2-il, 2-(benzotiazol-2-il)fenil, 4- (3-(N-piperidinyl)fenil)thiazle-2-il, 4-(3- dimetilaminofenil)tiazol-2-il, 4-(4-clorofenil)piridina-2-il, 3-(4-dietilaminofenil)fenil, 4-(4-etoxifenil)pirazol-2-il, 4- (4-etoxifenil)-5-metilpirazol-2-il, 4(N-acetyl-2,3- dihydroindole-5-il)tiazol-2-il, 4-(3,4- diclorofenil)pirimidina-2-il, 3-(tiazol-2-il)fenil, 4- (quinoline-2-il)tiazol-2-il, 4-(4-dietilamino-3,5- difluorofenil)tiazol-2-il, 4-(3-(N-pirrolidinil)fenil)tiazol- 2-il, 4-(4-aminocarbonilaminofenil)tiazol-2-il, 4-(4- clorofenil)-5-metoxiltiazol-2-il, 4-(4- (dietilaminosulfonil)fenil)tiazol-2-il), 4-(4- (dimetilaminosulfonil)fenil)tiazol-2-il), 4- (dihydrobenzoxazine-3-one-6-il)tiazol-2-il, 4-(3,4- diclorofenil)imidazol-2-il, 4-(4-etoxifenil)oxazol-2-il, 4-(4- clorofenil)oxazol-2-il, 3-(4-etiltiazol-2-il)fenil, 3-(5- etiltiazol-2-il)fenil, 3-(4-metiltiazol-2-il)fenil, 4-(4- dietilamino-2-clorofenil)tiazol-2-il, 4-(4-dietilamino-2, 5- difluorofenil)tiazol-2-il, 4-(3-trifluorometoxifenil)tiazol-2- il, 2-(4-clorofenil)pyrid-6-il, 3-(4-dietilamino-3- fluorofenil)fenil, 4-(4-dietilamino-2,3-difluorofenil)tiazol- 2-il, 4-(4-(N-piperidinylsulfonil)fenil)tiazol-2-il, 4-(Nacetylindole-5-il)tiazol-2-il, 4-(2-etoxinaphth-1-il)tiazol-2- il, 1-(fenilmetil)-4-(3,4-difenil)imidazol-2-il, 4-(N-etil- 2,3-dihydroindole-5-il)tiazol-2-il, 3-(4-clorofenil)1,2,4- tiadiazol-5-il, 4-(N-acetyl-2,3-dihydroindole-6-il)tiazol-2- il, 4-(N-etilindole-5-il)tiazol-2-il, 3-(4- clorofenil)thiophene-5-il, 1-(4-clorofenil)1,2,4-triazole-3- il, 1-fenilpirazol-4-il, 4-(N-acetylindole-6-il)tiazol-2-il, 4-N-metil-2,3-dihydroindole-5-il)tiazol-2-il, 4-(4- dietilamino-2-cloro-5-fluorofenil)tiazol-2-il, 4-(3- dimetilaminosulfonilfenil)tiazol-2-il, 4-(3- metilsulfonilaminofenil)tiazol-2-il, 4-(3- dietilaminosulfonilfenil)tiazol-2-il, 2-(4-clorofenil-1,3,5- triazine-4-il, 4-(4-(morpholin-N-ilsulfonil)fenil)tiazol-2- il), 4-(4-(N-pirrolidinosulfonil)feniltiazol-2-il), 4-(4- cloro-3-dietilaminofenil)tiazol-2-il, 4-(4-cloro-3- trifluorometilfenil)tiazol-2-il, 1-etil-4-(2,3- diclorofenil)imidazol-2-il, 1-metil-4-(2,3- diclorofenil)imidazol-2-il, 2-(1-naphthyl)5-piridil, 2-(3,4- diclorofenil)5-piridil, 4-(4-clorofenil)-5- dimetilaminometiltiazol-2-il, 4-(3-dietilaminofenil)-5- metiltiazol-2-il, 4-(4-dietilamino-3-fluorofenil)-5- etiltiazol-2-il, 4-(4-clorofenil)-5-(2- dimetilaminoetil)tiazol-2-il, 4-(4-trifluorometil-2- fluorofenil)tiazol-2-il, 4-(3-trifluorometil-5- fluorofenil)tiazol-2-il, 4-(4-trifluorometil-3- fluorofenil)tiazol-2-il, 4-(3-trifluorometil-4- fluorofenil)tiazol-2-il, 4-(3,4-diclorofenil)-5- metoxicarboniltiazol-2-il, 4-(1-bromo-2-etoxinaphth-6- il)tiazol-2-il, 4-(3,4-diclorofenil)-5- metoxicarbonilmetiltiazol-2-il, 1,5-dimetil-4-(3,4- diclorofenil)imidazol-2-il, N-(4-clorofenil)pirrole-3-il, 4- (3,4-diclorofenil)-5-aminocarboniltiazol-2-il, 4-(2- etoxinaphth-6-il)tiazol-2-il, 4-(3,4-diclorofenil)-5- hidroxicarbonilmetiltiazol-2-il, 4-(4-dietilamino-2,5- difluorofenil)-5-etiltiazol-2-il, 4-(4-(N-pirrolidinil)-3- fluorofenil)tiazol-2-il, 4-(4-dietilamino-3-etoxifenil)tiazol- 2-il, 4-(4-dietilamino-2-etoxifenil)tiazol-2-il, 4-(4-(Npirrolidinil)-3-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il, 4-(4- dietilamino-3-trifluorometilfenil)tiazol-2-il, 4-(1-n-butyl-4- (3,4-diclorofenil)imidazol-2-il, 1-(4-clorofenil)imidazol-4- il, 4-(2-indolyl)tiazol-2-il, 5-(4-clorofenil)isoxazol-2-il, 5-(4-clorofenil)1,2,4-oxadiazole-3-il, 1-etil-5-metil-4-(3,4- diclorofenil)imidazol-2-il, 4-fenil-5-(4-etoxifenil)oxazol-2- il, 2-naphthyl-5-piridil, 2-(4-clorofenil)oxazol-5-il, 4-(3- metiletilaminofenil)-5-etiltiazol-2-il, 4-(4-etoxil-3- dietilaminofenil)tiazol-2-il, 4-(4-dietilaminofenil)-5- fluorotiazol-2-il, 4-(4-(4-etilpiperazina-1-il)-3- trifluorometilfenil)tiazol-2-il, 4-(3- etoxicarbonilfenil)tiazol-2-il, 4-(4-(N-pirrolidinil)-3,4- difluorofenil)tiazol-2-il, 4-(4-clorofenil)-5- trifluorometiltiazol-2-il, 4-(4-dietilamino-3- cyanofenil)tiazol-2-il, 4-(2-etoxinaphth-5-il)tiazol-2-il, 4- (4-clorofenil)isotiazol-3-il, 4-(N-metilindole-5-il)tiazol-2- il, 4-(3,4-diclorofenil)-5-(2-hidroxietil)tiazol-2-il, 4-(4- clorofenil)tiazol-2-il in which case D is trifluorometil, 1- (4-clorofenil)1,2,3-triazole-4-il, 4-(4-(2H-imidazol-1- il)fenil)tiazol-2-il, 4-(4-tetrazole-5-ilfenil)tiazol-2-il, 4- (4-metil-4-metoxifenilmetilaminofenil)tiazol-2-il, 4-(4-(Npirrolidinil)-3,5-difluorofenil)-5-fluorotiazol-2-il, 4-(4-Nmorfolinil-3-trifluorometilfenil)tiazol-2-il, 4-(4-(Npiperidinyl)-3-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il, 4-(4- nitrofenil)-5-trifluorometiltiazol-2-il, 4-(4-dietilamino-3- trifluorometilfenil)-5-trifluorometiltiazol-2-il, 4-(3- hidroxicarbonilfenil)tiazol-2-il, 4-(4- hidroxicarbonilfenil)tiazol-2-il, 4-(4-N-pirrolidinil-25- difluorofenil)tiazol-2-il, 4-(4-dietilamino-3-fluorofenil)-5- fluorotiazol-2-il, 4-(4-dietilamino-3-trifluorometilfenil)-5- trifluorometiltiazol-2-il, 4-(4-aminofenil)-5- trifluorometiltiazol-2-il, 4-(4-(N-pirrolidinil)fenil)tiazol- 2-il, 4-(4-(4-etilpiperazina-1-il)fenil-2,5- difluorofenil)tiazol-2-il, 4-(4-dietilaminofenil)-5- trifluorometiltiazol-2-il, 4-(4-dietilamino-3,5- difluorofenil)-5-fluorotiazol-2-il, 4-(4-(N-morfolinil)-2,5- difluorofenil)tiazol-2-il, 4-(4-(N-piperidinyl)-2,5- difluorofenil)tiazol-2-il, 4-(4-(N-pyrazolyl)-3- fluorofenil)tiazol-2-il, 4-(4-clorofenil)-5-metiltiazol-2-il, 3-(5-metiltiazol-2-il)fenil, 4-(1-etoxilnaphth-3-il)tiazol-2- il, 5-(4-clorofenil)isotiazol-3-il, 4-(5-benzofuryl)tiazol-2- il, 3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il, 4-(3-Npirrolidinilcarbonilfenil)tiazol-2-il, 4-(4-dietilaminofenil)- 5-feniltiazol-2-il, 4-(3-N-morfolinilcarbonilfenil)tiazol-2- il, 4-(4-dietilaminofenil)-5-trifluorometilcarboniltiazol-2- il, 4-(4-dietilamino-3-fluorofenil)-5-trifluorometiltiazol-2- il, 4-(4-etilamino-3-fluorofenil)-5-trifluorometiltiazol-2-il, 4-(4-dietilamino-3-fluoro-5-trifluorometilfenil)-5- trifluorometiltiazol-2-il, 4-(4-(2-dimetilaminoetoxi)-3- fluorofenil)tiazol-2-il, 4-(4-(N-pirrolidinil)fenil)-5- etiltiazol-2-il, 2-(4-(N-pirrolidinil)-3-fluorofenil)pyridin- 5-il, 4-(4-fluoro-3-9N-pirrolidinil0fenil)tiazol-2-il, 4-(4- dietilamino-3-(N-pirrolidinil)fenil)tiazol-2-il, 4-(4-(Npyrrolyl)fenil)-5-(trifluorometil)tiazol-2-il, 2-(4- clorofenil)thiophene-5-il, 4-(1-etoxinaphth-5-il)tiazol-2-il, 1-(4-clorofenil)pirazol-3-il, 4-(4-(N-pirrolidinil)-2,5- difluorofenil)-5-etiltiazol-2-il, 4-(4-(N-pirrolidinil)-3- trifluorometilfenil)-5-metiltiazol-2-il, 4-(4-(N-piperidinyl)- 3-trifluorometilfenil)-5-metiltiazol-2-il, 4-4(4-clorofenil)- 5-n-propyltiazol-2-il, 4-(4-etoxil-2-(Npirrolidinil)fenil)tiazol-2-il, 4-(4-cloro-2-(Npirrolidinil)fenil)tiazol-2-il, 4-(4-(N-pirrolidinil)fenil)-5- fluorotiazol-2-il, 4-(2-cloropiridina-5-il)tiazol-2-il, 2-(4- (N-pirrolidinil)fenil)piridina-5-il, 4-(4-(N-pirrolidinil)-3- fluorofenil)-5-etiltiazol-2-il, 4-(2-cloropiridina-3- il)tiazol-2-il, 4-(4-(2-metilpirrolidina-1-il)-3- fluorofenil)tiazol-2-il, 4-(4-(N-pirrolidinil)-3- (trifluorometil)fenil)-5-n-propyltiazol-2-il, 4-(4- dietilamino-2-clorofenil)-5-etiltiazol-2-il, 4-etil-5(4- clorofenil)tiazol-2-il, 4-4(3,4-diclorofenil)-5-aminotiazol-2- il, 4-(6-cloroquinoline-3-il)tiazol-2-il, 4-(2,4-bis(Npirrolidinil)fenil)tiazol-2-il, 4-(4-(2,5-dimetilpirrolidina- 1-il)3-fluorofenil)tiazol-2-il, 4-benzotiofeno-3-iltiazol-2- il, 4-(4-dietilaminofenil)-5-etiltiazol-2-il, 4-(4- metilaminofenil)tiazol-2-il, 4-(2,6-dietoxi-3- bromofenil)tiazol-2-il, 2-(thiophene-2-il)fenil, 2- (pirrolidona-N-il)fenil, 1-fenil-3-t-butylpirazol-5-il, 4-(4- (1-etiltetrazolone-4-il)fenil)tiazol-2-il, 4-(4- dietilaminocarbonilfenil)-5-feniltiazol-2-il, 4-(4-(Npyrrolyl)fenil)-5-(trifluorometil)tiazol-2-il, 4-(pirimidina- 5-il)tiazol-2-il, 4-(4-(N-morfolinil)-3-fluorofenil)-5-npropyltiazol-2-il, 4-(2-fluoropyrine-4-il)tiazol-2-il, 4-(2- fluoropyrine-3-il)tiazol-2-il, 4-(4-(N-azacicloheptil)-3- fluorofenil)tiazol-2-il, 4-(2-cloropiridina-4-il)tiazol-2-il, 4-(2-metoxilpiridina-5-il)tiazol-2-il, 4-(3-fluoropyrine-4- il)tiazol-2-il, 4-(3,4-diclorofenil)-5-nitrotiazol-2-il, 4-(Nmetil-2,3-dihydroindole-6-il)tiazol-2-il, 4-(8-cloroquinoline- 3-il)tiazol-2-il, 4-(4-(N-pirrolidinil)-2,3-difluorofenil)-5- etiltiazol-2-il, 4-(2-(N-pirrolidinil)tiazol-4-il)tiazol-2-il, 4-(benzofurazan4-il)tiazol-2-il, 4-(2-dimetilaminopiridina-5- il)tiazol-2-il, 4-(2-fluoropiridina-5-il)tiazol-2-il, 4-(2-(4- metilpiperidine-1-il)piridina-6-il)tiazol-2-il, 4-(3-fluoro-2- metilpiridina-6-il)tiazol-2-il. m) Qualquer um ou mais dos compostos descritos em WO2009/140517 A1; n) Um composto com a fórmula abaixo ou um sal do mesmo, em que cada dos R1 e R2 são, independentemente, H, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil ou C2-C6 alquinil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-4 R5; L é NR6SO2, SO2NR6, C(O)NR6, NR6C(O), OC(O)NR6, NR6C(O)O, NR6C(O)NR6, S, S(O), S(O)2, NR6, CH2, O, C(O)NS(O)2, S(O)2NC(O), heteroaril ou ciclil; R é C4-C14 ciclil, heterociclil, aril ou heteroaril, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-4 R7; cada R5 é independentemente halo, hidroxil, alcoxi, tiol, alquilthio, amino, alquilamino, dialquilamino, cyano, nitro, amido, alquilamido, dialquilamido, tioil, sulfonil, ciclil, heterociclil, aril ou heteroaril; cada R6 é independentemente H, C1-C6 alquil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alquinil, aril, arilalquil ou acetyl; cada R7 é independentemente C1-C6 alquil, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alquinil, ciclil, heterociclil, aril, heteroaril, halo, hidroxil, alcoxi, tiol, alquilthio, ariloxi, arilalcoxi, amino, aquilamino, dialquilamino, tioil, alquiltioil, sulfonil, sulfonamidil , amido, urea, sulfonilurea, hidroxil alcoxil, alcoxi alcoxil, acil, nitro ou cyano, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-3 R8; cada R8 é independentemente C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil ou C2-C6 alquinil, halo, hidroxil, alcoxi, tiol, alquilthio, ariloxi, amino, aquilamino, dialquilamino, tioil, sulfonil, sulfonamidil , amido, urea, sulfonilurea acil, nitro, ciano, ciclil, heterociclil, aril ou heteroaril; R9 é independentemente H, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil ou C2-C6 alquinil, halo, hidroxil, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, amino, aquilamino, dialquilamino, tioil, alquiltioil, sulfonil, sulfonamidil, amido, urea, sulfonilurea, acil, nitro, ciano é opcionalmente substituído por 1-3 R8; cada um dos Rn-R14 é, independentemente, H, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil ou C2-C6 alquinil, halo, hidroxil, alcoxi, amino, aquilamino, tiol, alquiltiol, nitro ou ciano, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-2 R8; cada m e n é, independentemente, 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. o) Qualquer ou, ou mais, opcionalmente todos, os compostos 7, 13, 17, 27, 28, 39, 42, 43, 44, 58, 65, 71 e 80, é também opcionalmente 83, descrito daqui em diante.
[0013] As seguintes opções particulares podem ser utilizadas em conjunto com o primeiro aspecto, quer individualmente ou em qualquer combinação adequada.
[0014] R1 e R2 podem, independentemente, ser metil ou etil.Eles podem ambos ser metil. R3 e R4 podem ser ambos H. Os dois podem ser alquil, por exemplo, metil ou etil. Um de R3 e R4 podem ser alquil (por exemplo, metil ou etil) e o outro H. R5 pode ser hidrogênio. Ele pode ser metil ou pode ser algum outro alquil.
[0015] Se Ar representa um anel de 6 membros, este pode ser 1,4-bisubstituído. Se Ar é um anel de 5 membros, pode ser 1,3- bisubstituído. Ar pode ser um anel que não é 1,2- bisubstituído. Neste contexto, “bisubstituído” refere-se à substituição por Cy e NR5.
[0016] Ar pode ser um anel de benzeno bisubstituído (por exemplo, um anel de fenileno), um anel de tiofeno bisubstituído ou um heterociclo de nitrogênio bisubstituído, tendo entre 1 e 4 átomos de nitrogênio. Ele pode ser um anel aromático de 6 membros contendo entre 0 e 2 átomos de nitrogênio. Ele pode ser um anel que não seja um anel 2- tiazolil. Ele pode ser um anel de piridazina, ex.. um 3,6- diil-piridazina.
[0017] Cy pode ser um anel aromático com 5 ou 6 membros contendo entre 0 e 2 átomos de nitrogênio, 0 ou 1 átomos de enxofre, e 0 ou 1 átomos de oxigênio. Alternativamente, pode ser piperazina. A piperazina pode ser substituída em ambos os átomos de nitrogênio. Cy não pode conter cloro. Ele pode ser um grupo que não seja um grupo clorofenil (opcionalmente, adicionalmente substituído). Em algumas formas de realização, o composto I não tem qualquer cloro.
[0018] n pode ser 1
[0019] D pode ser H.
[0020] O modulador pode estar inibindo.
[0021] Em uma particular forma de realização, R1 e R2 são ambos metil, R3, R4, R5 e D são todos H, e n é 1. Em um exemplo específico desta forma de realização, Ar representa um anel de 6 membros, contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio, e não apresentando qualquer substituinte além de Cy e o nitrogênio da amida, estes estando em uma relação 1,4 no anel.
[0022] O composto pode ter um valor de IC50 contra STF3A inferior a 10 micromolares, ou inferior a 5 micromolares, ou inferior a 1 micromolar, ou menos do que 0,1 micromolar.
[0023] O composto pode não modular, ou pode não inibir, TRPA1. Não pode inibir TRPA1 a um IC50 de <5 micromolares, ou a um IC50 de <10 micromolares.
[0024] O primeiro aspecto também inclui todos os enantiômeros e diastereômeros do composto, bem como os sais dos compostos. Os sais adequados incluem sais aceitáveis farmacêuticamente e/ou de aplicação veterinária, por exemplo, os sais de cloridrato. As bases livres dos compostos estão também englobadas.
[0025] Em um segundo aspecto da invenção, é disponibilizada a utilização de um composto, tal como definido no primeiro aspecto, para modular, inibir opcionalmente, a atividade de Wnt e/ou atividade da porcupina. Também é fornecido um método de modulação, opcionalmente inibir, a atividade de Wnt (por exemplo, a secreção de Wnt) e/ou atividade da porcupina compreendendo a exposição de células, ou uma proteína Wnt, ou um receptor de Wnt, a um composto tal como definido no primeiro aspecto. As células podem ser células que superexpressam proteínas Wnt. O método pode ser um método in vitro, ou pode ser um método in vivo. Sem a pretensão de limitar-se à teoria, os inventores hipotetizam que os compostos definidos no primeiro aspecto inibem a secreção de proteínas Wnt. Os compostos da invenção são capazes de inibir a porcupina, que é essencial e específica para a palmitoilação de proteínas Wnt antes da secreção. Assim, em uma forma de realização, é fornecido um método de inibir, a secreção de Wnt em uma célula, o referido método compreendendo a exposição desta célula a um composto, como definido no primeiro aspecto. Em outra forma de realização, é fornecido um método para inibir a secreção de Wnt em uma célula que superexpressa a proteína Wnt, tal método compreendendo a exposição desta célula a um composto, como definido no primeiro aspecto.
[0026] Em um terceiro aspecto da invenção, é disponibilizada a utilização de um composto, tal como definido no primeiro aspecto, para o tratamento de uma doença ou uma condição associada com a atividade da via de Wnt. A atividade da via de Wnt pode ser a atividade excessiva. Este aspecto também inclui um método para o tratamento da referida doença ou condição, que compreende a administração a um sujeito com necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto. O sujeito pode ser um humano, ou pode ser um não-humano, por exemplo, um mamífero não-humano ou outro animal não-humano.
[0027] A doença ou condição pode ser selecionada a partir do grupo que consiste de câncer, fibrose, células-tronco e retinopatia diabética. O câncer pode ser um câncer caracterizado pela atividade anormal, opcionalmente alta, de Wnt.
[0028] Em um quarto aspecto da invenção, está disponibilizada a utilização de um composto tal como definido no primeiro aspecto, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença, ou condição associada com a atividade anormal, opcionalmente alta, da via Wnt. A doença ou condição pode ser selecionada a partir do grupo que consiste de câncer, fibrose, células-tronco e retinopatia diabética, artrite reumatóide, psoríase e enfarte do miocárdio. Também é disponibilizada uma composição ou medicamento para o tratamento de tal doença ou condição, a referida composição ou medicamento, que inclui um composto tal como definido no primeiro aspecto, juntamente com um ou mais veículos, diluentes ou adjuvantes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
[0029] A doença ou condição pode ser um câncer, tal como cervical, do cólon, mama, bexiga, cabeça e pescoço, gástrico, do pulmão, do ovário, da próstata, da tireóide, de células não-pequenas do pulmão, assim como a leucemia linfocítica crônica, mesotelioma, melanoma, adenocarcinoma pancreático, carcinoma das células basais, osteossarcoma, carcinoma hepatocelular, tumor de Wilm ou medulo blastoma. A doença ou condição pode ser uma doença fibrótica grave, tais como fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose da pele ou fibrose renal. Pode ser uma doença degenerativa. Pode ser uma doença metabólica, tal como, retinopatia diabética.
[0030] Em um quinto aspecto da invenção, está disponibilizado um composto, tal como definido no primeiro aspecto, para utilização em terapia.
[0031] Em um sexto aspecto da invenção, é disponibilizada uma composição farmacêutica compreendendo um composto, de acordo com o primeiro aspecto, juntamente com um ou mais veículos, diluentes ou adjuvantes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
[0032] Em um sétimo aspecto da invenção, é disponibilizada uma forma anidra da base livre de acetamida 2-(1,3-dimetil- 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetra-hidro-7H-purina-7-il)-N-(6- fenilpiridazina-3-il). Também está disponibilizada uma composição farmacêutica que compreende a referida base livre anidra, um método de tratamento ou prevenção de uma doença proliferativa, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz da referida base livre anidra a um indivíduo em necessidade do mesmo, e a utilização da referida base livre anidra, quer no tratamento de uma desordem proliferativa quer na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma desordem proliferativa.
Breve Descrição dos Desenhos
[0033] A Figura 1 mostra os pesos e os volumes dos tumors em camundongos tratados com o Composto 5:
[0034] Figura 2 mostra imagens dos tumores tratados com o Composto 5.
[0035] A Figura 3 mostra a inibição de p-LRP6 (Ser 1490) ao longo do tempo (in vitro) induzida por inibidores de porcupina. É uma análise por Western blot de células teratocarcinoma PA-1 tratadas com 2μM do Composto 5, para os pontos de tempo indicados. Como controle, as células tratadas, tanto no meio de crescimento sozinho quanto com o veículo (DMSO) durante 48h, foram incluídos. (A) Western blots com anticorpos, tal como indicado no lado esquerdo. (B) Análise densitométrica de pLRP6 em relação à LRP6 total.
[0036] A Fig. 4 mostra a titulação da inibição por dose de pLRP6 in vitro. É uma análise de Western blot de células de adenocarcinoma pancreático HPAF-II tratados com as doses indicadas do Composto 5 por 6h. Os controles positivos são um lisado celular de células STF3A não tratadas, e células tratadas apenas com o veículo (DMSO). (A) Western blots com anticorpos, tal como indicado no lado esquerdo. (B) Análise densitométrica de pLRP6 em relação ao LRP6.
Descrição das formas de realização
[0037] A invenção relaciona-se à preparação e à utilização de novos compostos que modulam a atividade de Wnt, à métodos de utilização dos compostos, como um agente único ou em combinação, para o tratamento ou prevenção de doenças e condições associadas com a atividade da via Wnt, em particular apresentando uma disfunção ligada à via de sinalização de Wnt, ou seja, câncer, fibrose, células-tronco e retinopatia diabética. Assim, a invenção refere-se à uma classe de compostos que atuam como moduladores da via Wnt, e às composições farmacêuticas que compreendem estes compostos e à sua utilização, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças apresentando uma disfunção associada à via de sinalização Wnt, na qual Wnt executa um papel na proliferação de câncer através de vários mecanismos, incluindo um papel fundamental na manutenção de células-tronco. A disfunção da via Wnt está relacionada com as condições, incluindo, mas não se limitando à, cânceres, tais como cervical, cólon, mama, bexiga, cabeça e pescoço, gástrico, do pulmão, do ovário, da próstata, da tireóide, células não- pequenas do pulmão, assim como a leucemia linfocítica crônica, mesotelioma, melanoma, adenocarcinoma pancreático, carcinoma das células basais, osteossarcoma, carcinoma hepatocelular, tumor de Wilm e meduloblastoma, e outras doenças com elevada expressão de Wnt, tais como fibrose (incluindo da pele, pulmonar idiopática, fígado, intersticial renal, miocárdio, enfarte e fígado) e retinopatia diabética. As doenças respiratórias, ou tumores respiratórios, podem, em certas formas de realização, não serem condições tratadas pela presente invenção.
[0038] Muitos dos compostos da presente invenção são 1,3- dimetil-3,7- di-hidro-1H-purina-2,6-dionas ou 1,3-dimetil-2,6- dioxo-l,1,2,3,6-tetrahidropurinas e compostos relacionados. A estrutura geral destes é a estrutura (I), como antes definido. Nesta definição, pode aplicar o seguinte.
[0039] Os grupos alquil podem ser de cadeia linear ou de cadeia ramificada Eles podem ter C1 a C12 ou pode ter mais do que C12. Eles podem ser, por exemplo, de C1 a C6, C1 a C3, C3 a C6 ou C6 a C12, por exemplo, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, butil terciário, pentil, neopentil, hexil, octil, isooctil, decil ou dodecil. Em certos casos, eles podem conter estruturas cíclicas. Assim, eles podem ser, por exemplo, ou podem conter ciclohexil, metilciclohexil, isopropilciclopentil, ciclobutiletil etc. Em certas formas de realização, eles não são estruturas engaioladas, tais como adamantil.
[0040] Os grupos aril podem ser homoaromáticos. Eles podem ser benzenóides. Eles podem ser monocíclico, bicíclico ou policíclico (isto é, contêm mais do que 2 anéis). Podem compreender anéis fusionados e/ou não fusionados. Eles podem, salvo especificação em contrário, ter qualquer padrão de substituição adequado, ex. orto, meta, para. A menos que esteja especificado, eles podem conter qualquer número adequado de substituintes (por exemplo, um aromático monocíclico pode possuir de 1 e 5 substituintes, um anel aromático bicíclico fusionado pode conter de 1 a 7 substituintes, etc).
[0041] Os grupos heteroaril podem ter 1 heteroátomo, ou pode ter 2, 3 ou 4 heteroátomos ou em alguns casos, mais do que 4.O(s) heteroátomo (s) são normalmente selecionados (independentemente) a partir de N, S e O. No entanto, em alguns casos, outros heteroátomos podem estar presentes. Os grupos heteroaril têm tipicamente 5 ou 6 átomos no anel, a menos que eles sejam bicíclicos ou policíclicos. A menos que especificado de outra forma, eles podem ter qualquer padrão de substituição adequado e pode ter qualquer número adequado de substituintes. Os grupos heteroaril podem ser monocíclico ou bicíclico ou policíclico. Os anéis fusionados podem, cada um ser, ou um anel heteroaril ou um anel homoaril, desde que pelo menos um seja heteroaril.
[0042] Anéis não-aromáticos podem, salvo especificação em contrário, serem carbocíclicos ou podem conter um ou mais heteroátomos, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos. Cada heteroátomo pode, independentemente, ser N, S ou O, ou algum outro heteroátomo. Os anéis podem ter de 4 a 8 átomos no anel, geralmente 5 ou 6. Os exemplos apropriados incluem anéis piperazinil e morfolinil. O grupo Cy na estrutura (I) pode ser, em algumas formas de realização, um exemplo de tais anéis.
[0043] O termo “opcionalmente substituído” significa que um ou mais substituintes podem estar presentes, ou pode não haver substituintes. Os substituintes podem ou não estar presentes nos grupos acima (grupos alquil, aril, heteroaril, anéis não aromáticos). Pode conter 0, 1, 2, 3 ou 4 ou mais de 4 substituintes em um grupo, tal como ditado pela estrutura do grupo. Possíveis substituintes incluem halógenos (por exemplo, flúor, cloro ou bromo), grupos alquil, grupos alcoxi, (isto é, O-alquil, no qual alquil é como definido acima), grupos ariloxi (isto é, O-aril, no qual aril é como definido acima), éster, amida ou grupos éster sulfonados (isto é, CO2R, CONHR, SO3R, nos quais R é alquil tal como definido acima), no entanto, outros substituintes podem adicionalmente ou alternativamente estarem presentes. Nos casos em que os substituintes são mostrados, o termo “opcionalmente substituído” indica a possibilidade de substituintes adicionais, que não estão mostrados. Assim, por exemplo, na estrutura I, quando se afirma que Ar é “opcionalmente substituído”, isto indica a possibilidade de outros substituintes adicionais ao Cy e NR5, mas não indica a possibilidade de que tanto Cy quanto NR5 podem estar ausentes. Assim, por exemplo, nos casos em que se afirma que Ar é um anel aromático “bisubstituído”, isto deve ser entendido que há somente dois substituintes no anel, isto é, não há outros substituintes além de Cy e o nitrogênio da amida. Por exemplo, o grupo 1,4-fenileno no composto 1 é considerado como “bisubstituído”.
[0044] Nas estruturas (I) e (II), n pode ser 1 a 5. Pode ser de 1 a 3. Pode ser qualquer um de 1, 2, 3, 4 ou 5. O substituinte D pode ser H, halogênio, alquil, cicloalquil, aril ou dialquilamino, cada um (outro que não H e halogênio) sendo opcionalmente substituído. Os exemplos incluem hidrogênio, cloro, bromo, metil, etil, propil, ciclopropil, fenil, trifluorometil, dimetilamino, N-piperidinil, N- piperazinil, N-metil-N'-piperazinil etc. Em muitas formas de realização, n é 1.
[0045] Em alguns casos, os substituintes R3 e R4 são os mesmos, e em outros, são diferentes. No caso em que eles sejam diferentes, eles dão origem a estereoquímica no átomo de carbono ao qual eles estão ligados. Em geral, a estereoquímica neste carbono (ou em cada carbono) pode ser (S) ou (R). No exemplo particular em que n é 1, e um dos R3 e R4 são H, e o outro é um grupo alquil, uma estereoquímica preferida é como mostrada na estrutura (II), em que Me representa o grupo alquil. Nos casos em que o grupo alquil é metil, esta estereoquímica é particularmente preferida.
[0046] Os exemplos do grupo Ar na estrutura (I) incluem 1,4- fenileno, 2,5-piridinedil, 3,6- pyridazinedil, 2,5- pyrazinadil, 2,5-tiofenodil, 2,4-tiofenodil, 2,5-furandil, 2,4-furandil, etc. Exemplos de grupo Cy na estrutura (I) incluem fenil, tiazol-2-il, tiofeno-2- il, tiofeno-3- il, piridina-1-il, piridina-2-il, piridina-3-il, piridazina-3-il, piridazina-4-il, pirimidina-2-il, pirimidina-4-il, pirimidina- 4-il, N-imidazolil, 2-, 4- ou 5-tiazolil, 2-, 4- ou 5- oxazolil, N-morfolinil ou N-piperazinil substituído por N’. Substituintes apropriados na posição N’ do substituinte piperazinil incluem -C(=O)X, no qual X é t-butoxi, neopentil, metil, fenil, p-clorofenil, benzil , α,α-difluorobenzil, clorobenzil, fluorobenzil etc.
[0047] Em algumas formas de realização, R1 e R2 são o mesmo. Eles podem ser ambos metil. Eles podem ser ambos etil. Neste último caso, Ar pode ser 1,4-fenileno e Cy pode ser tiofeno-3- il.
[0048] Em algumas formas de realização D é H. Em outras formas de realização, D é metil, ciclopropil, trifluorometil, fenil, dimetilamino, morfolino-N-il, tiofeno-3-il ou bromo. No caso em que D não é H (por exemplo, é metil, trifluorometil, fenil, morfolino-N-il, tiofeno-3-il ou bromo), Ar pode ser 1,4-fenileno e Cy pode ser tiofeno- 3-il.
[0049] Em algumas formas de realização, n é 1, e em outros, é 2 ou 3. No caso em que n é 2 ou 3, Ar pode ser 1,4-fenileno e Cy pode ser tiofeno-3-il ou tiazol-2 il.
[0050] Em algumas formas de realização, R3 e R4 são ambos H ou ambos metil. Em outras formas de realização, um é H e o outro é metil ou etil. No caso em que ambos não sejam H, Ar pode ser 1,4-fenileno. Alternativamente, se eles não são ambos H, tanto Ar é 1,4-fenileno quanto Cy é fenil, ou um ou outro é tiazol-2-il.
[0051] Em algumas formas de realização, R5 é H.
[0052] Em algumas formas de realização Ar é 1,4-fenileno e Cy é tiofeno-3-il ou tiazol-2-il. Em formas de realização particulares, Ar é 1,4-fenileno e Cy é tiofeno-3- il.
[0053] Em uma forma de realização particular, R1 e R2 são ambos Me, D é H, n é 1, e R3 e R4 são ambos H. Nesta forma de realização, é preferido que, se Ar representa 1,4-fenileno, Cy não é tiofeno-3-il. Em uma variação desta forma de realização, R1 e R2 não são ambos metil, ou D não é H, ou n não é 1, ou R3 e R4 não são ambos H (opcionalmente mais do que um, e em casos especiais todos, dos quais se aplica) e Ar é 1,4-fenileno e Cy é tiofeno-3-il ou tiazol-2-il (opcionalmente Ar é 1,4-fenileno e Cy é tiofeno-3-il).
[0054] Em algumas formas de realização, qualquer um ou mais, opcionalmente todos, dos compostos 7, 13, 27. 28, 39, 42, 43, 44, 58, 65, 71, 80 e 83 tal como definidos daqui em diante, podem ser excluídos do âmbito da invenção. Em algumas formas de realização, qualquer um ou mais, opcionalmente todos, dos compostos 8, 12, 55 e 85 também podem ser excluídos.
[0055] Em algumas formas de realização, Ar e Cy não são ambos anéis fenil opcionalmente substituídos. Em algumas formas de realização, pelo menos um de Ar e Cy é heteroaromático ou não aromático. Em algumas formas de realização, pelo menos um de Ar e Cy é heteroaromático.
[0056] Em algumas formas de realização, se Ar é 1,4-fenileno ou 2,5-piridil, Cy não tem mais do que 1 átomo de anel de nitrogênio. Em outras formas de realização, se Ar é um anel de 5 membros, este não é oxazoledil. Em ainda outras formas de realização, se Ar é um anel de 5 membros, pode ser tiofenedil, por exemplo, tiofeno-2,4-diil. No contexto da presente especificação, a referência a “se A então B” deve ser tomada para indicar as possibilidades de que tanto A não é o caso, ou que A e B são o caso. Portanto, por exemplo, a instrução “se Ar é um anel de 5 membros, este pode ser tiofenedil” pode ser entendida como Ar não sendo um anel de 5 membros, ou então Ar sendo um anel tiofenedil. Em tais casos, Ar pode ser, por exemplo, um anel piridinedil, mas não pode ser um anel furandil.
[0057] Será compreendido que muitas (embora nem todas) as limitações acima referidas nas diversas formas de realização, podem ser usadas juntas em combinação, e a presente invenção contempla explicitamente tais combinações nas quais elas são praticáveis.
[0058] Exemplos específicos (mas não limitantes) dos compostos da presente invenção são definidos abaixo:
[0059] Os compostos da presente invenção podem ter um valor de IC50 contra STF3A de menos de cerca de 10 micromolares. O IC50 pode ser inferior a cerca de 5, 2, 1, 0.5, 0.2 ou 0.1 micromolares. Ele pode estar entre cerca de 0.01 e cerca de 10 micromolares, ou em torno de 0.01 e 5, 0.01 e 1, 0.01 e 0.5, 0.01 e 0.1, 0.01 e 0.05, 0.1 e 5, 0.1 e 1, 0.1 e 0.5, 0.1 e 10, 0.5 e 10, 1 e 10, 5 e 10, 1 e 5 ou de 0.1 e 0.5, por exemplo, em torno de 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 micromolares. Um método apropriado para testar IC50 é como se segue: aproximadamente 5000 células em 75 μl de meio de cultura foram semeadas em cada poço de placas pretas de 96 poços, e incubadas durante à noite a 37°C. 25 μl de composto diluído em série são então adicionados às células, que dão uma concentração final de. Após 1 dia de tratamento, 100 μl de um reagente de ensaio de viabilidade celular luminescente é adicionado a cada poço e incubado por 10 minutos à temperatura ambiente. A luminescência é então medida para determinar o valor IC50.
[0060] Os compostos podem ser tal que não modula, ou que não inibe, TRPA1. Ele pode não inibir TRPA1 a um IC50 de cerca de 10 micromolares, ou de cerca de 5 micromolares, ou de cerca de 2 micromolares, ou de cerca de 1 micromolar. Ele pode ser um não-inibidor de TRPA1. O termo “não-inibir” neste contexto pode se referir a uma inibição de menos do que 10%, ou menos do que cerca de 5, 2 ou 1% na concentração especificada.
[0061] Os compostos da presente invenção podem inibir a fosforilação do co-receptor LRP6 em células teratocarcinoma PA-1 e/ou em células adenocarcinoma pancreático HPAF-II em mais de 40% após 4 horas a uma concentração de cerca de 2 micromolares. Neste contexto, a inibição de 40% indica que a concentração da LRP6 fosforilada após 4 horas é 40% inferior ao de um controle, ao qual nenhum composto inibidor foi adicionado. A inibição sob as condições especificadas pode ser maior do que em torno de 40%, ou superior a, em torno de 45, 50 ou 55%, e pode ser, por exemplo, em torno de 40, 45, 50, 55 ou 60%. A inibição pode ser alcançada com uma concentração de menos do que em torno de 3 micromolares, ou menos do que cerca de 2, 1, 0.5, 0.2, 0.1 ou 0.05 micromolares, ou a uma concentração em torno de 0.003 e 2 micromolares, ou entre em torno de 0.003 e 1.5 micromolar, 0.003 e 1 micromolar, 0.003 e 0.5 micromolares, 0.003 e 0.2 micromolares, 0.003 e 0.1 micromolares, 0.003 e 0.05, 0.003 e 0.01, 0.01 e 2, 0.1 e 2, 1 e 2, 0.01 e 0.1, 0.01 e 1, 0.01 e 0.1 e 0.05 ou 0.005 e 0.5 micromolar, por exemplo, a uma concentração em torno de 0.003, 0.005, 0.01, 0.002, 0.05, 0.1, 0.2, 0.5, 1, 1.5 ou 2 micromolares.
[0062] Os compostos da presente invenção podem ser feitos tal como exemplificado nos Exemplos fornecidos em anexo. Um método comum envolve o acoplamento de 1,3-dimetil-3,7-di- hidro-1H-purina-2,6-diona (ou um derivado adequado, tal como um ácido clorídrico) com uma amina H2N-Ar-Cy (ou um derivado protegido disto, se Ar ou Cy possuem outros substituintes reativos que não seja NH2). Esta reação pode ser conduzida na presença de uma amina adequada, normalmente uma amina terciária tal como HATU e/ou trietilamina.
[0063] A presente invenção engloba, em particular, a forma anidra da base livre de acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo- 1,2,3,6-tetra-hidro-7H-purina-7-il)-N-(6-fenil-piridazina-3- il), composições farmacêuticas contendo a forma anidra desta base livre, e métodos de utilização da forma anidra da base livre no tratamento de certas condições médicas. Este composto é nomeado aqui como composto 5.
[0064] No desenvolvimento de um medicamento na forma de estado sólido adequado para escalonamento e produção de cGMP e, finalmente, para uso clínico e comercial, um nível aceitável de atividade da droga contra o alvo de interesse é apenas uma das importantes variações que devem ser consideradas. Por exemplo, na formulação de composições farmacêuticas, é imperativo que a substância ativa em nível farmacêutico esteja em uma forma que possa ser reproduzida fielmente em um processo de manufatura comercial, e que é robusto o suficiente para suportar as condições, às quais a substância ativa em nível farmacêutico, esteja exposta.
[0065] Em um sentido de fabricação, é importante que, durante a manufatura comercial, o processo de manufatura da substância ativa em nível farmacêutico seja de tal forma que o mesmo material seja reproduzido quando são utilizadas as mesmas condições de manufatura. Além disso, é desejável que a substância ativa em nível farmacêutico exista em uma forma sólida, na qual pequenas alterações nas condições de fabricação não levem a grandes alterações na forma sólida da substância ativa produzida em nível farmacêutico. Por exemplo, é importante que o processo de fabricação produza um material que tenha as mesmas propriedades cristalinas de modo confiável, e que também produza um material com o mesmo nível de hidratação.
[0066] Além disso, é importante que a substância ativa em nível farmacêutico seja estável tanto à degradação, higroscopicidade e às alterações subsequentes em sua forma sólida. Isto é importante para facilitar a incorporação do ingrediente ativo em nível farmacêutico em formulações farmacêuticas. Se a substância ativa em nível farmacêutico é higroscópica (“pegajosa”), no sentido de que ela absorve água (tanto lentamente ou ao longo do tempo), é quase impossível formular, de forma fiável, a substância ativa em nível farmacêutico em uma droga, à medida que a quantidade de substância a ser adicionada para fornecer a mesma dosagem irá variar muito, dependendo do grau de hidratação. Além disso, as variações na hidratação ou forma sólida (“polimorfismo”) podem levar à alterações nas propriedades físico-químicas, tais como a solubilidade ou a taxa de dissolução, o que pode, por sua vez, levar a absorção oral inconsistente em um paciente.
[0067] Em conformidade, a estabilidade química, a estabilidade no estado sólido, e “validade” do agente ativo em nível farmacêutico são fatores muito importantes. Em uma situação ideal, o agente ativo em nível farmacêutico, e quaisquer composições que o contenham, devem ser capazes de serem eficazmente armazenados durante períodos de tempo apreciáveis, sem apresentar uma alteração significativa nas características físico-químicas do componente ativo, por exemplo, sua atividade, conteúdo de humidade, características de solubilidade, forma sólida e afins.
[0068] Em relação à acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetra-hidro-7H-purin-7-il)-N-(6-fenilpiridazin-3-il), estudos iniciais foram realizados sobre a base livre, a forma química preferencial, e indicaram que o polimorfismo era predominante, descobrindo-se que o composto adota mais do que uma forma cristalina, dependendo das condições de produção. Além disso, observou-se que o teor de humidade variava de lote para lote.
[0069] Em conformidade, os inventores prepararam uma única forma polimórfica de acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo- 1,2,3,6-tetra-hidro-7H-purin-7-il)-N-(6-fenilpiridazin-3-il), que supera ou melhora um ou mais dos problemas identificados acima.
[0070] A presente invenção abrange, por conseguinte, uma forma anidra da base livre (polimorfo único não-hidratado) de acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetra-hidro-7H-purin-7-il)-N-(6-fenilpiridazin-3-il).
[0071] A base livre anidra pode ser cristalina. A base livre anidra cristalina mostra, na difração de raios-X, um pico na escala 2teta a 22.2° ± 0.5°. Ele também mostra na difração de raios-X picos na escala 2teta em 5.5 ° ± 0.5 ° e 14.2 ° ± 0.5 °. Em particular, ele mostra na difração de raios-X, pelo menos, quatro picos na escala de 2teta, selecionados do grupo consistindo de 5.5 ° ± 0.5 ° e 12.5 ° ± 0.5 °, 14.2 ° ± 0.5 °, 16.7 ° ± 0.5 °, 17.7 ° ± 0.5 °, 18.8 ° ± 0.5 °, 22.4 ° ± 0.5 °, 24.2 ° ± 0.5 ° e 31.7 ° ± 0.5 °. Especificamente, ele mostra difração de raios-X picos na escala 2teta de e 5.5°±0.5° e 12.5°±0.5°, 14.2°±0.5°, 16.7°±0.5°, 17.7°±0.5°, 18.0°±0.5°, 18.8°±0.5°, 19.6°±0.5°, 20.6°±0.5°, 22.4°±0.5°, 24.2°±0.5°, 24.4°±0.5°, 25.0°±0.5°, 27.0°±0.5°, 27.6°±0.5°, 29.8°±0.5°, 31.7°±0.5° e 32.2°±0.5°.
[0072] A presente invenção também abrange uma composição farmacêutica compreendendo a base livre anidra, tal como descrito acima. Abrange também um método de tratamento ou prevenção de uma desordem proliferativa, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva da base livre anidra da invenção a um paciente em necessidade do mesmo. Em algumas formas de realização, a desordem proliferativa é o câncer. Ela abrange ainda a utilização da base livre anidra da presente invenção no tratamento de uma desordem proliferativa, tal como câncer. Ela abrange ainda a utilização da base livre anidra da invenção na manufatura de um medicamento para o tratamento de uma desordem proliferativa. Em algumas formas de realização, a desordem proliferativa é câncer.
[0073] É também revelada aqui as composições para a modulação da atividade de Wnt, opcionalmente para o tratamento de uma doença ou condição associada com a atividade da via de Wnt. Estas incorporam o composto de estrutura I, como definido acima, juntamente com um ou mais adjuvantes diluentes e/ou carreadores aceitáveis em nível farmacêutico.
[0074] O modulador e compostos inibidores, e agentes da presente invenção podem ser administrados como composições, terapeuticamente ou preventivamente. Em uma aplicação terapêutica, as composições são administradas a um paciente que já sofre de uma doença, em uma quantidade suficiente para curar, ou pelo menos deter parcialmente, a doença e as suas complicações. A composição deve fornecer uma quantidade do composto ou agente suficiente para tratar eficazmente o paciente.
[0075] O nível de dose terapeuticamente eficaz para qualquer paciente em particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo: a desordem a ser tratada e a gravidade da desordem; atividade do composto ou agente utilizado; a composição empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração; a via de administração; a taxa de apreensão do agente ou composto; a duração do tratamento; drogas utilizadas em combinação ou coincidentes com o tratamento, em conjunto com outros fatores relacionados bem conhecidos na medicina.
[0076] Um especialista na técnica seria capaz, por experimentação de rotina, de determinar uma quantidade eficaz, não-tóxica de agente ou composto, o que seria necessário para tratar doenças aplicáveis.
[0077] De um modo geral, uma dosagem eficaz está prevista para estar no intervalo de cerca de 0.0001mg a cerca de 1000mg por kg de peso corporal por 24 horas; tipicamente, cerca de 0.001mg e cerca de 750mg por kg de peso corporal por 24 horas; cerca de 0.01mg a cerca de 500mg por kg de peso corporal por 24 horas; cerca de 0.1mg a cerca de 500mg por kg de peso corporal por 24 horas; cerca de 0.1mg a cerca de 250mg por kg de peso corporal por 24 horas; cerca de 1.0mg a cerca de 250mg por kg de peso corporal por 24 horas. Mais tipicamente, um intervalo de dose eficaz é esperado que esteja no intervalo de cerca de 1.0mg a cerca de 200mg por kg de peso corporal por 24 horas; cerca de 1.0mg a cerca de 100mg por kg de peso corporal por 24 horas; cerca de 1.0 mg a cerca de 50mg por kg de peso corporal por 24 horas; cerca de 1.0 mg a cerca de 25mg por kg de peso corporal por 24 horas; cerca de 5.0 mg a cerca de 50mg por kg de peso corporal por 24 horas; cerca de 5.0 mg a cerca de 20mg por kg de peso corporal por 24 horas; cerca de 5.0 mg a cerca de 15mg por kg de peso corporal por 24 horas.
[0078] Alternativamente, uma dosagem eficaz pode ser de até cerca de 500mg/m2. Geralmente, uma dosagem eficaz está prevista para estar no intervalo de cerca de 25 a cerca de 500mg/m2, de preferência cerca de 25 a cerca de 350mg/m2, mais preferivelmente cerca de 25 a cerca de 300mg/m2, ainda mais preferivelmente cerca de 25 a cerca de 250mg/m2, ainda mais preferencialmente cerca de 50 a cerca de 250mg/m2, e ainda mesmo mais preferencialmente cerca de 75 a cerca de 150mg/m2.
[0079] Tipicamente, em aplicações terapêuticas, o tratamento poderia comumente ser para a duração do estado da doença.
[0080] Além disso, será evidente para um perito normal na técnica que a quantidade ótima e espaço das dosagens individuais serão determinados pela natureza e extensão do estado de doença a ser tratada, a forma, via e local de administração, e a natureza do indivíduo em particular a ser tratado. Além disso, tais condições ótimas podem ser determinadas por técnicas convencionais.
[0081] Também será aparente para um perito na técnica que o andamento ótimo do tratamento, tal como, o número de doses da composição dado por dia durante um número definido de dias, pode ser determinado pelos peritos na técnica utilizando o andamento de testes convencionais de determinação de tratamento.
[0082] Em geral, as composições adequadas podem ser preparadas de acordo com métodos que são conhecidos pelos peritos na técnica e, adequadamente, pode incluir um carreador, diluente e/ou adjuvante farmacêuticamente aceitáveis.
[0083] Estas composições podem padrões. Em geral, as composições via parenteral (por exemplo, subcutânea ou intramuscular), preferencialmente, a administração
[0084] Os carreadores, diluentes e adjuvantes devem ser “aceitáveis” no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da composição, e não deletérios para o recipiente do mesmo.
[0085] Os exemplos de carreadores ou diluentes farmacêuticamente aceitáveis são desmineralizados ou a água é destilada; solução salina; base em óleos vegetais tais como óleo de amendoim, óleo de cártamo, óleo de oliva, óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleos de gergelim, óleo de amendoim ou óleo de coco; óleos de silicone, incluindo polisiloxanos, tais como polisiloxano de metil, fenil polisiloxano e metilfenilpolissiloxano; silicones voláteis; óleos minerais tais como parafina líquida, parafina mole ou esqualeno; derivados de celulose, tais como metil celulose, etil celulose, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio ou hidroxipropilmetilcelulose; alcanóis inferiores, por exemplo, etanol ou isopropanol; aralcanóis inferiores; glicóis de polialquileno inferiores ou glicóis de alquileno inferior, por exemplo, polietilenoglicol, polipropilenoglicol, etileno glicol, propileno glicol, 1,3-butileno-glicol ou glicerina; ésteres de ácidos graxos, tais como palmitato de isopropil, miristato de isopropil ou oleato de etil; polivinilpirridona; ágar; carragena; goma de tragacanto ou goma de acácia e vaselina. Tipicamente, o carreador, ou carreadores, irá formar de 10% a 99.9% em peso das composições.
[0086] As composições da invenção podem estar em uma forma adequada para administração por injeção, sob a forma de uma formulação adequada para a ingestão oral (tais como cápsulas, comprimidos, pílulas, elixires, por exemplo), em forma de aerossol, adequado para administração por inalação, tal como por inalação intranasal ou inalação oral, em uma forma adequada para administração parenteral, ou seja, injeção subcutânea, intramuscular ou intravenosa.
[0087] Para a administração como uma solução ou suspensão injetável, diluentes ou veículos não-tóxicos parentéricamente aceitáveis podem incluir, solução de Ringer, solução salina isotônica, solução salina tamponada com fosfato, etanol e 1,2- propilenoglicol.
[0088] Alguns exemplos de veículos adequados, diluentes, excipientes e adjuvantes para utilização oral incluem óleo de amendoim, parafina líquida, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, alginato de sódio, goma de acácia, goma de tragacanto, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, gelatina e lecitina. Além disso, essas formulações orais podem conter agentes corantes e aromatizantes adequados. Quando usado na forma de cápsulas, as cápsulas podem ser revestidas com compostos, tais como monoestearato de gliceril ou diestearato de gliceril, que retardam a desintegração.
[0089] Os adjuvantes tipicamente incluem emolientes, emulsionantes, agentes espessantes, conservantes, bactericidas e agentes de tamponamento.
[0090] As formas sólidas para administração oral podem conter ligantes aceitáveis na prática farmacêutica humana e veterinária, adoçantes, agentes desintegradores, diluentes, aromatizantes, agentes de revestimento, preservativos, lubrificantes e/ou agentes que retardam o tempo. Ligantes adequados incluem goma arábica, gelatina, amido de milho, goma tragacanto, alginato de sódio, carboximetilcelulose ou polietilenoglicol. Os adoçantes adequados incluem sacarose, lactose, glucose, aspartame ou sacarina. Os agentes desintegrantes adequados incluem amido de milho, metilcelulose, polivinilpirrolidona, goma de guar, goma de xantana, bentonito, ácido alginico ou ágar. Os diluentes adequados incluem lactose, sorbitol, manitol, dextrose, caulino, celulose, carbonato de cálcio, silicato de cálcio ou fosfato dicálcio. Os agentes aromatizantes adequados incluem óleo de hortelã-pimenta, óleo de gaultéria, de cereja, laranja ou framboesa. Agentes de revestimento adequados incluem polímeros ou copolímeros de ácido acrílico e/ou ácido metacrílico e/ou seus ésteres, ceras, álcoois graxos, zeína, goma-laca ou glúten. Os conservantes adequados incluem benzoato de sódio, vitamina E, alfa-tocoferol, ácido ascórbico, metil parabeno, propilparabeno, ou bissulfito de sódio. Os lubrificantes adequados incluem estearato de magnésio, ácido esteárico, oleato de sódio, cloreto de sódio ou talco. Agentes adequados de retardo do tempo incluem monoestearato de gliceril ou diestearato de gliceril.
[0091] As formas líquidas para administração oral podem conter, além dos agentes anteriores, um carreador de líquido. Os veículos líquidos adequados incluem água, óleos tais como óleo de oliva, óleo de amendoim, óleo de gergelim, óleo de girassol, óleo de cártamo, óleo de arachis, óleo de coco, parafina líquida, etilenoglicol, propilenoglicol, polietilenoglicol, etanol, propanol, isopropanol, glicerol, álcoois graxos, triglicéridos ou suas misturas.
[0092] As suspensões para administração oral podem conter adicionalmente agentes dispersantes e/ou agentes de suspensão. Os agentes de suspensão adequados incluem carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetil-celulose, polivinilpirrolidona, alginato de sódio ou álcool acetil. Agentes dispersantes adequados incluem lecitina, ésteres de polioxietileno de ácidos graxos tais como ácido esteárico, polioxietileno sorbitol mono- ou di-oleato, -estearato ou - laurato, polioxietileno sorbitano mono- ou di-oleato, - estearato ou -laurato e semelhantes.
[0093] As emulsões para administração oral podem conter, adicionalmente, um ou mais agentes emulsionantes. Os agentes emulsionantes adequados incluem agentes dispersantes, como exemplificado acima, ou gomas naturais tais como goma de guar, goma de acácia ou goma de tragacanto.
[0094] Os métodos para a preparação de composições administráveis parentéricamente são evidentes para os peritos na técnica, e são descritos em mais detalhe em, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Science, 15a Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., aqui incorporada como referência.
[0095] A composição pode incorporar qualquer agente surfactante adequado, tal como um surfactante aniônico, catiônico ou não iônico, tal como ésteres de sorbitano ou derivados de polioxietileno destes. Agentes de ligação, tais como gomas naturais, derivados de celulose ou materiais inorgânicos, tais como sílicas siliciosas, e outros ingredientes tais como lanolina, podem também ser incluídos.
[0096] As composições podem também ser administradas na forma de lipossomas. Os lipossomas são geralmente derivados de fosfolípidos ou outras substâncias lipídicas, e são formados por cristais líquidos hidratados mono- ou multi-lamelares, que estão dispersos em um meio aquoso. Qualquer lipídeo não- tóxico, fisiologicamente aceitável e metabolizável, capaz de formar lipossomas, pode ser utilizado. As composições na forma de lipossomas podem conter estabilizantes, conservantes, excipientes e semelhantes. Os lipídeos preferidos são os fosfolipídeos e as fosfatidilcolinas (lecitinas), tanto naturais como sintéticas. Os métodos para formar lipossomas são conhecidos na arte, e em relação a esta referência específica é feita a: Prescott, Ed, Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y(1976), p. 33 et seq., cujo conteúdo é aqui incorporado como referência.
[0097] A formulação oral pode ser formulada com um ou mais ingredientes farmacologicamente aceitáveis para fazer um comprimido ou cápsula, etc, com um revestimento entérico. Os métodos para tais formulações são bem conhecidos pelos peritos na técnica (ver, por exemplo, Remington:. The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed (1995) Mack Publishing Company, Easton, Pa.; aqui incorporada como referência). O revestimento entérico pode ser um revestimento entérico que aumenta a distribuição da composição ou drogas ativas em regiões específicas do trato gastrointestinal para uma biodisponibilidade melhorada, tal como são descritos na Publicação do Pedido de Patente dos Estados Unidos No. 20040162263, intitulada “Formulações farmacêuticas com alvo de regiões específicas do trato gastrointestinal “em Sands et al e publicado em 19 de Agosto de 2004.
Exemplos
[0098] Os exemplos seguintes disponibilizam compostos em acordo com a presente invenção, em conjunto com um número de esquemas gerais de síntese para a preparação dos compostos. Cada esquema de síntese foi ilustrado com um exemplo específico, e os exemplos que os seguem podem ser feitos pelo mesmo processo geral. A pessoa com habilidade na técnica detectará, de imediato, as variações necessárias para o exemplo ilustrado de cada esquema de síntese, a fim de preparar outros compostos relacionados.
[0099] Síntese de aminas Suzuki Método A: Uma solução agitada do arilhalida, ácido borônico (1.5 equiv.) e carbonato de sódio (2 equiv.) em tolueno (0.08 M) e água (0.32 M) foi desagaseificada durante 15 min com árgon. Paládio(0) tetraquis(trifenilfosfina) (0.05 equiv.) foi adicionado à mistura da reação e a mistura da reação foi aquecida para refluir por 16h. Após a conclusão do material inicial, a mistura da reação foi concentrada, e água foi adicionada à mistura da reação e extraída com acetato de etil. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água salina, seca com Na2SO4, e concentrada à vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para obter o produto purificado.
[0100] Síntese de 6-fenilpiridazina-3-amina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.96-7.94 (d, J=8 Hz, 2H), 7.82-7.80 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.48-7.35 (m, 3H), 6.86-6.84 (m, 1H), 6.64(br s, 2H). LC-MS: m/z 172.0 (M+H) com uma pureza de 82%.
[0101] Síntese de anilina 4-(piridazina-3-il). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.01-9.0 (d, J =4.4 Hz, 1H), 8.01-7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88-7.86 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.62-7.60 (m, 1H), 6.68-6.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H).
[0102] Síntese de anilina 4-(tiazol-5-il). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.87 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.33-7.31 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.60-6.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H).
[0103] Síntese de 6-(4-fluorofenil)piridazina-3-amina. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 8.02-7.98 (m, 2H), 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.5 (s, 2H). LC-MS: m/z 190 (M+H) com uma pureza de 99 %.
[0104] Síntese de 3'-(trifluorometoxi) bifenil-4-amina. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7.44 — 7.46 (m, 1H), 7.36 - 7.41 (m, 4H), 7.09 - 7.11 (m, 1H), 6.74 - 6.77 (m, 2H), 3.77 (bs, 2H).
[0105] Síntese de 5-(tiazol-2-il)piridina-2-amina. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ (ppm): 8.48 (s, 1H), 7.95 - 7.98 (m, 1H), 7.77 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.64 - 6.66 (m, 1H). LC-MS: m/z 178 (M+H).
[0106] Síntese de 4'-morfolinobifenil-4-amina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.39 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.74 (t, J = 4.80 Hz, 4H), 3.09 (t, J = 4.80 Hz, 4H).
[0107] Síntese de 3'-morfolinobifenil-4-amina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.32 — 7.34 (m, 2H), 7.19 — 7.23 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.95 - 6.97 (m, 1H), 6.78 - 6.81 (m, 1H), 6.60 - 6.62 (m, 2H), 3.74 (t, J = 4.80 Hz, 4H), 3.14 (t, J = 4.80 Hz, 4H). LC-MS: m/z 255 (M+H) com uma pureza de 88%.
[0108] Síntese de 4-(pirimidina-2-il) anilina.
[0109] Síntese de 4-(pirimidina-2-il) anilina. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.04 (s, 2H). MS (ESI): m/z 206 [M+ H]+. LC-MS: Pureza de 99%. A uma solução agitada de anilina 4-(2-cloropirimidina-4-il) (1 equiv.) em metanol (0.1 M) e 10% de NaOH aquoso (0.24 M), foi adicionado 10% Pd/C (20 wt.%), e agitada sob pressão de balão de hidrogênio à temperatura ambiente por 16 h. A mistura da reação foi filtrada por uma camada de celite e lavada com metanol, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi recristalizado com 30% de acetato de etil em éter de petróleo para obter a anilina 4-(pirimidina-4- il) como um sólido amarelo pálido. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 9,02 (s, 1H), 8,62 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,81 (d , J = 5,6 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,79 (s, 2H). MS (ESI): m / z 172 [M + H] +. LC-MS: Pureza de 94%.
[0110] Suzuki Método B: Uma solução de halogeneto de aril (1 equiv.) em 1,4-dioxano (0.12 M) e água (0.5 M) foi tratada com o respectivo ácido borônico ou éster (1.2 equiv.), triciclohexilfosfina (0.1 equiv.) e K3PO4 (2 equiv.) à temperatura ambiente. Nitrogênio gasoso foi passado através da mistura da reação por 15 min. Pd2(dba)3 (0.1 equiv.) foi adicionado à mistura da reação e desagaseificada durante mais 15 min. A mistura da reação foi aquecida à 100°C por 16 h. Após a finalização, a mistura da reação foi resfriada até à temperatura ambiente, adicionou-se água, extraiu-se três vezes com acetato de etil. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas com Na2SO4 anidro, filtrada, evaporada rotativamente e secas a vácuo para originar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para se obter o produto purificado.
[0111] Síntese de 2,3'-bipiridina-6'-amina. MS (ESI): m/z 172.13 [M+ H]+.
[0112]] Síntese de anilina 4-(tiazol-2-il). 1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ (ppm): 7.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.8 (brs, 2H). LC-MS: m/z 175 [M-H]-. Pureza de 62%.
[0113] Suzuki Método C: Uma solução agitada de arilhalida (1.1 equiv) em 1,4-dioxano (0.7 M) e água (3.5 M) foi tratada com o respectivo ácido borônico ou éster (1 equiv.) e K2CO3 (2.4 equiv.) à temperatura ambiente. Nitrogênio gasoso foi passado, por 15 min, através da mistura da reação. Pd(dppf)Cl2.DCM (0.02 equiv.) foi adicionado à mistura da reação e desagaseificada durante mais 15 minutos. A mistura da reação foi aquecida à 100°C por 4 h. Após a finalização, a mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, adicionou-se água, extraiu-se com acetato de etil de imediato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas com Na2SO4 anidro, filtrada, evaporada rotativamente e secas a vácuo para originar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para se obter o produto purificado.
[0114] Síntese de anilina 4-(tiofeno-3-il). 1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ (ppm): 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.7 (brs, 2H). MS (ESI): m/z 176 [M+H]+. LC-MS: Pureza de 97 %.
[0115] Síntese de 6-(piridina-4-il) piridazina-3-amina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.96-7.94 (d, J=8 Hz, 2H), 7.82-7.80 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.48-7.35 (m, 3H), 6.86-6.84 (m, 1H), 6.64(br s, 2H). LC-MS: m/z 172.0 (M+H) com uma pureza de 82%.
[0116] Síntese de 5-(2-metiltiazol-4-il) piridina-2-amina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.58-8.57 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.94-7.92 (1H, dd, J1 = 2 Hz, J2 = 6.4 Hz), 7.15 (1H, s), 6.56-6.54 (1H, d, J = 8.4Hz), 4.54 (2H, brs), 2.76 (3H, s).
[0117] Síntese de anilina N-metil-4-(tiofeno-3-il). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.45-7.43 (d, J =7.0 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 3H), 6.65-6.63 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.77-3.58 (brs, 1H), 2.87 (s, 1H).
[0118] Síntese de anilina 4-(oxazol-2-il). A uma solução de oxazol 2-(4-nitrofenil) disponível comercialmente, 1 (1 equiv.) em metanol (0.05 M) foi adicionado Pd/C (a 10% por peso) e agitou-se a reação à temperatura ambiente sob pressão de balão de gás de H2 durante 4 h. Após a conclusão do material inicial, a mistura da reação foi filtrada através de uma cama de Celite, e o filtrado foi concentrado para formar anilina 4-(oxazol-2-il), 2 como um sólido castanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,0 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,63-6,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,68 (brs, 2H). LC-MS: m / z 161,0 (M + H) com uma pureza de 97%.
[0119] Síntese de 5-feniltiofeno-2-amina. Etapa 1: Preparação de etil 2-amino-5-feniltiofeno-3- carboxilato. Uma solução agitada do respectivo aldeído ou cetona (1 equiv.), ciano acetato de etil (1 equiv.) e S em pó em etanol (1.6 M) foi tratada com morfolina (5 M), gota a gota à temperatura ambiente e agitada por 3 h. Após a conclusão do material inicial, a mistura da reação foi concentrada, e o composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para originar o produto. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,45-7,43 (m, 2H), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 2H), 6,0 (brs, 2H), 4,33-4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,39-1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m / z 248,2 (M + H) com uma pureza de 94%. Etapa 2: Preparação de 5-feniltiofeno-2-amina. Uma solução de etil 2-amino-5-feniltiofeno-3-carboxilato (1 equiv.) em etanol (0.04 M) foi adicionado 50% HCl aq. (0.04 M), e a mistura da reação foi aquecida para refluir durante 4 h. Após a conclusão do material inicial, a mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e concentrada a vácuo, e tornada básica com solução aq.NaHCO3, e extraída com acetato de etilo duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas com NaSO4, concentrada a vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para originar o produto purificado. LC-MS: m / z 176,8 (M + H) com uma pureza de 61%.
[0120] Síntese de 4-feniltiofeno-2-amina. Etapa 1: Preparação de acetato de 2-amino-4-feniltiofeno-3- carboxilato de etil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.30-7.28 (m, 5H), 6.07 (brs, 1H), 6.05 (brs, 2H), 4.06-4.00 (q, J=6.8 Hz, 2H), 0.94-0.91 (t, J=6.8 Hz, 3H). LC-MS: m/z 248.03 (M+H) com uma pureza de 98%. Etapa 2: Preparação de 4-feniltiofeno-2-amina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.60-7.58 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 3H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H). LC-MS: m/z 176.0(M+H) com uma pureza de 94%.
[0121] Síntese de anilina 4-(pirrolidina-1-il). Etapa 1: Preparação de pirrolidina 1-(4-nitrofenil). Carbonato de potássio (2 equiv.) e a respectiva amina (1.1 equiv.) foram adicionados a uma solução agitada de 1-fluoro-4- nitrobenzeno, 1 (1 equiv.) em DMSO anidro (0.5 M), e agitou-se à 120°C por 18h. Após o consumo do material inicial, a reação foi diluída com água e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas com Na2SO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado utilizando cromatografia em coluna para se obter o produto purificado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,05 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,38 (m, 4H), 1,99 (m, 4H). LC-MS: m / z 193 (M + H). Etapa 2: Preparação de 4- (pirrolidina-1-il) anilina.
[0122] Pirrolidina 1-(4-nitrofenil) foi dissolvido em acetato de etil (0.05 M) e reduzida com H-cubo à 50°C, 10 bar. A redução foi completada em 2 ciclos. O solvente foi evaporado a vácuo, e o produto bruto purificado utilizando cromatografia em coluna para originar o produto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 6,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,34 (d, J = 8,4 Hz), 4,24 (s, 2H), 3,07 (m, 4H) , 1,87 (m, 4H). LC-MS: m / z 163 (M + H).
[0123] Síntese de (S)-ter-butil metilpiperazina-1-carboxilato. Etapa 1: Preparação de (S)-tert-butil-3-metil-4-(4- nitrofenil)piperazina-1-carboxilato. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,15 - 8,12 (m, 2H), 6,79 - 6,77 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 4,13 - 3,96 (m, 3H), 3,57 - 3,53 (m , 1H), 3,29 - 3,22 (m, 2H), 3,12 (s largo, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LC-MS: m / z 363 (M + H + 41). Etapa 2: Preparação de (S)-ter-butil 4-(4-aminofenil)-3- metilpiperazina-1-carboxilato. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,53 (br s, 3H), 3,26 (s largo, 2H), 2,99 - 2,96 (m, 1H), 2,88 - 2,85 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 0,87 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LC-MS: m / z 292 (M + H).
[0124] Síntese de (R)-tert-butil 4-(4-aminofenil)-3- metilpiperazina-1-carboxilato. Etapa 1: Preparação de (R)-tert-butil-3-metil-4-(4-nitrofenil) piperazina-1-carboxilato. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.15 - 8.13 (m, 2H), 6.79 - 6.77 (m, 2H), 4.12 (br s, 2H), 4.02 (br s, 1H), 3.57 - 3.53 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 3.12 (br s, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3H). LC-MS: m/z 363 (M+H+41). Etapa 2: Preparação de (R)-tert-butil 4-(4-aminofenil)-3- metilpiperazina-1-carboxilato. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.84 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.65 - 6.63 (m, 2H), 3.53 (br s, 3H), 3.26 (br s, 2H), 2.99 - 2.96 (m, 1H), 2.88 - 2.85 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.87 (d, J=6 Hz, 3H). LC-MS: m/z 292 (M+H).
[0125] Método A de acoplamento de amida: A uma solução agitada de ácido acético 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3-di- hidro-1H-purin-7(6H)-il) comercialmente disponível, 1 (1 equiv.) em diclorometano (0.01 M) foi adicionado HATU (1.3 equiv.), trietilamina (1.5 equiv.) e a respectiva amina (1 equiv.). A mistura da reação foi deixada agitando à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, foi adicionada água à mistura da reação, e a mistura foi extraída com diclometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca com Na2SO4 anidro, e concentrada a vácuo para originar o produto bruto. O produto bruto é posteriormente purificado por cromatografia em coluna.
[0126] Composto 1: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purina-7(6H)-il)-N-(4-(tiazol-5-il)fenil). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.58 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.08 (s,1H), 7.65 (s,4H), 5.20 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.20 (s, 3H).
[0127] Composto 2: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(5-fenil tiofeno-2-il). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.71 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.55-7.53 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.38-7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.28-7.21 (m, 2H), 6.73-6.72 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.20 (s, 3H). LC-MS: m/z 396.03 (M+H) com pureza de 99.02 %. HPLC: Em 254 nm com uma pureza de 95%.
[0128] Composto 3: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7(6H) -il) -N- (4-fenil-tiofeno-2-il). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.70 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.64-7.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42-7.38 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.08-7.07 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.20 (s, 3H). LC-MS: m/z 396.11 (M+H) com uma pureza de 99%.
[0129] Composto 4: Acetamida N-(4-(1H-imidazol-1-il)fenil)- 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H) -il). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.57 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.68 — 7.70 (m, 3H), 7.59 — 7.61 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.20 (s, 3H). LC-MS: m/z 380 (M+H) com uma pureza de 99%.
[0130] Composto 5: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo- 1,2,3,6-tetra-hidro-7H-purin-7-il)-N-(6-fenilpiridazin-3-il) (alternativamente nomeado acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(6-fenil-piridazin-3-il)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.77 (s, 1H), 8.32-8.25 (m, 2H), 8.12-8.10 (m, 3H), 7.57-7.49 (m, 3H), 5.37 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.19 (s, 3H). LC-MS: m/z 390.1 (M+H) com uma pureza de 99%.
[0131] Composto 6: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(4- (piridazina-3-il) fenil). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.66 (s, 1H), 9.17-9.16 (d, J = 4.4, 1H), 8.20-8.14 (m, 3H), 8.09(s, 1H), 7.77-7.73 (m, 3H), 5.25 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.20 (s, 3H). LC-MS: m/z a 392 [M+H] com 99%.
[0132] Composto 7: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(4- (piridazin-3-il) fenil).
[0133] 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 10.65 (brs, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.20 (s, 3H). MS (ESI): m/z 392 [M+ H]+. LC-MS: Pureza de 97%.
[0134] Composto 8: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- -il)-N-(4-(pirimidina-2-il)fenil). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.66 (s, 1H), 8.87-8.86 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 8.37-8.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H,), 7.74-7.72 (d, J = 8.8 Hz ,2H), 7.40-7.38 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.20 (s, 3H). LC-MS: m/z a 392 [M+H] com 99%.
[0135] Composto 9: Acetamida N-(2,3'-bipiridina-6'-il)-2- (1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il). 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 11.21 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.67 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.9 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 5.30 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.19 (s, 3H). MS (ESI): m/z 392.13 [M+ H]+. LC-MS: Pureza de 97%.
[0136] Composto 10: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(4-(piridina-4-il)fenil). 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ (ppm): 8.55 (d, J = 6.00 Hz, 2H), 7.992 (s, 1H), 7.73 — 7.78 (m, 4H), 7.71 (d, J = 6.00 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.33 (s, 3H). LC-MS: m/z 391 (M+H) com uma pureza de 99%.
[0137] Composto 11: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(6-(4-fluoro-fenil) piridazina- 3-il). 1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ (ppm): 11.65 (s, 1H), 8.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 5.2 Hz, J = 3.6 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.42 (s, 3H). MS (ESI): m/z 410.17 [M+ H]+. LC-MS: Pureza de 99%.
[0138] Composto 12: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- dihydro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(6-(piridina-4-il)piridazina-3- il).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.88 (brs, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.39-8.37 (m, 2H), 8.15-8.09 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.19 (s, 3H). LC-MS: m/z 393.20 (M+H) com uma pureza de 98.93 %. HPLC: Em 254 nm com uma pureza de 98%.
[0139] Composto 13: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7(6H)-il) -N- (3-metil-bifenil-4-il). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.79 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.54-7.40 (m, 5H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.45 (s, 3H). 3.22 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
[0140] Composto 14: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7(6H)-il) -N- (2-metoxi-bifenil-4 il). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.56 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.48-7.30 (m, 5H), 7.28-7.17 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 3.72 (s, 3H). 3.46 (s, 3H), 3.20 (s, 3H).
[0141] Composto 15: (S)-tert-butil4-(4-(2-(1,3-dimetil-2,6- dioxo-2,3-dihydro-1H-purina-7(6H)-il)acetamido)fenil)-3- methilpiperazina-1-carboxilato. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.27 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.00 - 3.78 (br s, 1H), 3.71 - 3.69 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.21 (br s, 1H), 3.05 - 3.03 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.94 (d, J= 6.4 Hz, 3H). LC-MS: m/z 512 (M+H) com uma pureza de 97%.
[0142] Composto 16: (R)-tert-butil4-(4-(2-(1,3-dimetil-2,6- dioxo-2,3-dihydro-1H-purin-7(6H)-il)acetamido)fenil)3- metilpiperazina-1-carboxylato. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.35 (br s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 2H), 6.90 (br s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.89 (br s, 1H), 3.70 — 3.68 (m, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 4H), 3.46 (m, 4H), 3.32 - 3.25 (br s, 1H), 3.09 (br s, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.96 (d, J=6.4 Hz, 3H). LC-MS: m/z 512 (M+H) com uma pureza de 97%.
[0143] Composto 17: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- dihydro-1H-purin-7(6H)-il)-N-metil-N-(4-(thiophen-3-il)fenil). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.74-7.72 (d, J =7.6 Hz, 2H), 7.54-7.51 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.43-7.26 (m, 4H), 4.89 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.34 (s, 3H). MS (ESI) m/z 410 [M+1].
[0144] Método B de acoplamento de amida: A uma solução agitada de ácido acético 2 -(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3-di- hidro-1H-purin-7(6H)-il) comercialmente disponível, 1 em N,N- dimetilformamida (0.2 M) adicionou-se base de Hunig (1.5 equiv.), HATU (1.5 equiv.) e a respectiva amina (1.2 equiv.). A mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após o consumo do material inicial, a mistura da reação foi temperada com água, e, extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas com Na2SO4 e concentradas a vácuo para formar o produto bruto. O produto bruto é posteriormente purificado por cromatografia em coluna.
[0145] Composto 18: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7(6H)-il) -N- (4- (tiofen-3-il)fenil). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.43 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.78 - 7.77 (m, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 2H), 7.62 - 7.60 (m, 3H), 7.53 - 7.52 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.21 (s, 3H). LC-MS: m/z 396 (M+H) com uma pureza de 98%.
[0146] Composto 19: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7 (6H) -il) -N- (5-fenilpiridina-2-il). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.07 (bs, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.04 — 8.12 (m, 3H), 7.70 — 7.72 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.60 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.19 (s, 3H). LC-MS: m/z 391 (M+H) com uma pureza de 98%.
[0147] Composto 20: Tert-butil 4-(4-(2-(1,3-dimetil-2,6- dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il) propanamida) piperazina-1-carboxilato. 1H NMR (600 MHz, C6D6) δ (ppm): 9.84 (s, 1H), 8.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.26 (m,4H), 3.26 (s,3H), 3.25 (s,3H), 2.53 — 2.40 (m, 4H), 1.45 (s, 10H). LC-MS: m/z 499 (M + H) com uma pureza de 99%.
[0148] Composto 21: Acetamide N-(5-(4-(3- clorobenzil)piperazina-1-il)piridina-2-il)-2-(1,3-dimetil-2,6- dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il).
[0149] Composto 22: Tert-butil4-(4-(2-(1,3-dimetill-2,6- dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)- il)acetamida)fenil)piperazina-1-carboxilato. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.30 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.57 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 3.07 (m, 4H), 1.47 (s, 9H). LC-MS: m/z 498 (M + 1), 496 (M-1) com uma pureza de 99%.
[0150] Composto 23: Tert-butil-4-(4-(2-(1,3-dimetil-2,6- dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H) -il) propanamida)fenil)piperazina-1-carboxilato. 1H NMR (600 MHz, MeOD-d4) δ (ppm): 8.23 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.81 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.64 (bs, 7H), 3.39 (s, 3H), 3.15 (m, 4H), 1.96 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.55 (s, 9H). LC-MS: m/z 512 (M + 1), 510(M-1) com uma pureza de 98%.
[0151] Método C de acoplamento de amida: A uma solução agitada de ácido acético 2-(1,3-dimetil(-2,6-dioxo-2,3-di- hidro-1H-purin-7(6H)-il) comercialmente disponível, 1 em diclorometano (0.1 M) foi adicionada a respectiva amina (100 1 equiv.), EDCI (1.2 equiv.) e HOBT (1.2 equiv.). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após a conclusão do material inicial, foi adicionada água à mistura da reação, e o produto foi extraído com 10% metanol/clorofórmio, duas vezes. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, concentrada sob vácuo para formar o produto bruto. O produto bruto é em seguida purificado por cromatografia em coluna.
[0152] Composto 24: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(4-(oxazol-2-il ) fenil). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.72 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96-7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75-7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.19 (s, 3H). LC-MS: m/z 379.3 (M+H) com uma pureza de 96.48 %. HPLC: Em 254 nm com uma pureza de 97%.
[0153] Método D de acoplamento de amida: Uma solução agitada de ácido acético 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3-di-1H-purin-7- di-hidro(6H)-il) disponível comercialmente, 1 (1 equiv.) em N,N-dimetilformamida (0.18 M), adicionou-se base de Hunig (1.5 equiv.), HOBt (1.5 equiv.), EDCI (1.5 equiv.) e a respectiva amina (1.5 equiv.). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após o consumo do material inicial, a mistura da reação foi temperada com água, e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas com Na2SO4 e concentrada a vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para obter o produto.
[0154] Composto 25: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(4-(piridin-2-il)fenil). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.57 (s, 1H), 8.61 — 8.62 (m, 1H), 8.05 — 8.08 (m, 3H), 7.91 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.82 - 7.86 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.28 — 7.31 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.20 (s, 3H).
[0155] O Composto 26: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(4- (piridina-3-il)fenil). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.56 (s, 1H),8.87 (s, 1H), 8.52 - 8.53 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 - 8.06 (m, 1H), 7.68 - 7.73 (m, 4H), 7.44 - 7.47 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.20 (s, 3H). LC-MS: m/z 391 (M+H) com uma pureza de 97%.
[0156] O Composto 27: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(2'-metoxi-bifenil 4- il). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.48 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.60 - 7.58 (m, 2H), 7.44 - 7.42 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.08 (d, J=8 Hz, 1H), 7.00 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.20 (s, 3H). LC-MS: m/z 420 (M+H) com uma pureza de 98%.
[0157] Composto 28: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7(6H)-il) -N- (2'-metil-bifenil 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ (ppm): 8.00 (s, 1H), 7.63 - 7.61 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 3H), 7.22 - 7.19 (m, 2H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). LC-MS: m/z 404 (M+H) com
[0158] Composto 29: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7(6H)-il) -N- (3'-metil- bifenil 4-il). 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ (ppm): 7.99 (s, 1H), 7.65 - 7.63 (m, 2H), 7.58 - 7.56 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.38 - 7.36 (m, 1H), 7.29 (t, J=7.8, 1H), 7.14 - 7.12 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.58(s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). LC-MS: m/z 404 (M+H) com uma pureza de 97%.
[0159] Composto 30: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7(6H)-il) -N- (4'-metil-bifenil 4-il). 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ (ppm): 7.99 (s, 1H), 7.64 - 7.62 (m, 2H), 7.57 - 7.55 (m, 2H), 7.48 (d, J=8 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). LC-MS: m/z 404 (M+H) com uma pureza de 97%.
[0160] Composto 31: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7(6H)-il) -N-(4 '- (trifluoro-metoxi)bifenil -4-il). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.54 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.65 — 7.70 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.20 (s, 3H). LC-MS: m/z 474 (M+H) com uma pureza de 98%.
[0161] Composto 32: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(3'-metoxi-bifenil-4-il). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.52 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65 (s, 4H), 7.35 (t, J=8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.91 - 6.88 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.20 (s, 3H). LC-MS: m/z 420 (M+H) com uma pureza de 99%.
[0162] Composto 33: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(4-(2-metil thiazol-4-il)fenil). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.51 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). LC-MS: m/z 411.5 (M+H) com uma pureza de 96%.
[0163] Composto 34: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(4-(tiazol-2-il)fenil). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.67 (s, 1H), 8.08 (s,1 H), 7.94 - 7.91 (m, 2H), 7.88 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.72 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.20 (s, 3H). LC-MS: m/z 397 (M+H) com uma pureza de 95%.
[0164] Método E de acoplamento de amida: Uma solução de ácido acético 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin- 7(6H)-il) comercialmente disponível, 1 (1.3 equiv.) e trietilamina (2.1 equiv.) em diclorometano (0.1 M) foi resfriada a 0°C sob atmosfera de nitrogênio, e tratada com cloroformato de isobutil (2.0 equiv.). A mistura da reação foi agitada durante 30 minutos, tratada com a respectiva amina, e suavemente trazida até à temperatura ambiente por 2-18h (1.0 equiv.) até estar completa de acordo com LC-MS. Ele foi dividido entre diclorometano e bicarbonato de sódio saturado. A fase orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso, seca com sulfato de sódio e concentrada até ficar seca. O resíduo foi purificado usando HPLC para obter o produto.
[0165] Composto 35: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(6-fenilpiridina-3-il). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.74 (s, 1H), 8.81 — 8.82 (m, 1H), 8.09 — 8.12 (m, 2H), 8.03 — 8.05 (m, 2H), 7.94 — 7.96 (m, 1H), 7.45 — 7.49 (m, 2H), 7.39 — 7.41 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.20 (s, 3H). LC-MS: m/z 391 (M+H) com uma pureza de 96%.
[0166] Composto 36: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(5-fenilpirazina-2-il). 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ (ppm): 9.35 (bs, 1H), 8.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.00 - 8.02 (m, 3H), 7.42 - 7.52 (m, 3H), 5.37 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.33 (s, 3H). LC-MS: m/z 392 (M+H) com uma pureza de 99%.
[0167] Composto 37: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(5-(4-fluoro il). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.08 (bs, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.06 — 8.11 (m, 3H), 7.75 — 7.78 (m, 2H), 7.29 — 7.33 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.19 (s, 3H). LC-MS: m/z 409 (M+H) com uma pureza de 98%.
[0168] Composto 38: Metil 4'-(2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7(6H)-il) acetamida) bifenil-4-carboxilato. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.57 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.69 — 7.76 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.20 (s, 3H). LC-MS: m/z 448 (M+H) com uma pureza de 97%.
[0169] Composto 39: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(3-fenil-isoxazol-5-il). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.28 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.49 (s, 3H), 6.68 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.19 (s, 3H). LC-MS: m/z 381 (M+H) com uma pureza de 97%.
[0170] Composto 40: Acetamida.2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(4-(oxazol-5-il)fenil) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.59 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.68 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.20 (s, 3H). LC-MS: m/z381 (M+H) com uma pureza de 95%.
[0171] Composto 41: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin7(6H)-il)-N-(5-(tiazol-2-il) piridina-2-il). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.27 (s,1H), 8.93 (d, J=2 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.11 - 8.09 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.19 (s, 3H). LC-MS: m/z 398 (M+H) com uma pureza de 96%.
[0172] Remoção do grupo protetor Boc: A uma mistura de tert-butil 4-(6-(2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H- purin-7(6H)-il)acetamida)pyridina-3-il)piperazina-1- carboxilato, 1 (1 equiv.) em diclorometano (0.1 M) foi adicionado ácido trifluoroacético (10 equiv.) à temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada por 2h, seguido de evaporação dos voláteis. A massa resultante foi, então, submetida à purificação em um TLC preparativo.
[0173] Composto 42: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(5-(piperazina-1-il)piridina-2- il). 1H NMR (600 MHz, CDCl3: MeOD (10:1)) δ (ppm): 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.20 — 7.16 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.22 (dt, J = 3.9, 1.6 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 6.2, 3.9 Hz, 3H), 3.07 - 3.03 (m, 4H). LC-MS: m/z 399 (M + H) com uma pureza de 96%.
[0174] Composto 43: Acetamida (S)-2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(4-(2 metil piperazina-1-il) fenil). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.37 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.47 (s, 3H), 3.24 - 3.06 (m, 5H), 2.91 - 2.87 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LC-MS: m/z 412 (M+H) com uma pureza de 99%.
[0175] Composto 44: Acetamida (R)-2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(4-(2 metil piperazina-1- il)fenil). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.37 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.47 (s, 3H), 3.24 - 3.06 (m, 5H), 2.91 - 2.87 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LC-MS: m/z 412 (M+H) com uma pureza de 99%.
[0176] Método A de acilação: A uma solução de acetamida 2- (1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(5- (piperazina-1-il)piridina-2-il), 1 (1 equiv.) em N,N- dimetilformamida (0.07 M) seca adicionou-se base de Hunig (2 equiv.), e o respectivo ácido clorídrico (1 equiv.). A reação foi agitada durante 16h à temperatura ambiente, e então temperada pela adição de água destilada. O solvente foi removido a vácuo, e o material bruto foi separado em clorofórmio e solução saturada com NaHCO3. O produto bruto foi, em seguida, purificado por cromatografia em coluna.
[0177] Composto 45: Acetamida N-(5-(4-benzoilpiperazina-1- il)piridina-2-il)-2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H- purin-7(6H)-il). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.53 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.43 (s, 5H), 7.27 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.93 (br s, 2H), 3.60 (m, 5H), 3.41 (s, 3H), 3.16 (br d, J = 59.6 Hz, 4H). LC- MS: 503 (M + H), 524 (M+Na) com uma pureza de 92%.
[0178] Composto 46: Acetamida (S)-N-(4-(4-benzoil-2- methilpiperazina-1-il)fenil)-2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3-di- hidro-1H-purin-7(6H)-il). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.31 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.44 - 7.42 (m, 7H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.46 (m, 5H), 1.55 (s, 7H). LC-MS: m/z 516 (M+H) com uma pureza de 98%.
[0179] O Composto 47: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(5-(4-(3, 3-dimetilbutanoil) piperazina-1-il) piridina-2-il). 1H NMR (600 MHz, C6D6) δ (ppm): δ 9.97 (s, 1H), 8.44 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.45 (d, J = 39.6 Hz, 4H), 2.03 (s, 2H), 1.10 (s, 9H). LC-MS: m/z 497 (M+H), 495 (M-H) com uma pureza de 97%.
[0180] Composto 48: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(5-(piperazina-1-il)piridina-2- il). 1H NMR (600 MHz, C6D6) δ (ppm): δ 9.50 (s, 1H), 8.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.47 — 3.42 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 3.01 (s, 3H), 2.66 — 2.59 (m, 2H), 2.39 — 2.34 (m, 2H), 2.25 - 2.21 (m, 2H). LC-MS: m/z 439 (M - H), 441 (M+H) com uma pureza de 97%.
[0181] Composto 49: Acetamida N-(5-(4-(4- clorobenzoil)piperazina-1-il)piridina-2-il)-2-(1,3-dimetil- 2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.53 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.40 (m, J = 8.7 Hz, 4H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.48 (s, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.17 (bs, 4H). LC- MS: m/z 537 (M+1) and 535 (M-1) com uma pureza de 98%.
[0182] Composto 50: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(5-(4-(tiofeno-2- carbonil)piperazina-1-il)piridina-2-il). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.77 (s, 1H), 8.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 3.6, 1.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 5.0, 3.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 3.22 (m, 4H), 3.19 (s, 3H). LC-MS: m/z 509 (M + H), 507 (M-H) com uma pureza de 99%.
[0183] Método B de acilação: A uma mistura de acetamida 2- (1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(5- (piperazina-1-il)piridina-2-il), 1 (1 equiv.) e o ácido correspondente (1 equiv.) em N,N-dimetilformamida (0.06 M), HATU (1.2 equiv.) e base de Hunig (3 equiv.) adicionados gota a gota à temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada durante 30 min, seguido do qual foi temperada com uma solução saturada de NaHCO3. A mistura resultante foi extraída com acetato de etil, duas vezes, e a camada orgânica combinada foi evaporada e os produtos brutos foram submetidos à purificação sobre uma placa preparativa de TLC.
[0184] Composto 51: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(5-(4-(3-fluoro-benzoil) piperazina-1-il) piridina-2-il). 1H NMR (600 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 10.80 (s, 1H), 8.09 — 8.02 (m, 2H), 7.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.52 (td, J = 7.9, 5.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.36 — 7.22 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 3.76 (bs, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.24 (bs, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.13 (bs, 2H). LC-MS: m/z 521 (M + 1), 519 (M-1) com uma pureza de 95%.
[0185] O Composto 52: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(5-(4-(4-fluoro-benzoil) piperazina-1-il)piridina-2-il). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.69 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.50 — 7.40 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 9.2, 3.0 Hz, 1H), 7.15 — 7.08 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.90 (bs, 3H), 3.66 (bs, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.17 (s, 4H). LC-MS: m/z 519 (M-H) e pureza de 98%.
[0186] Procedimento da alquilação: A uma mistura de acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin- 7(6H)-il)-N-(5-(piperazina-1-il)piridina-2-il), 1 (1 equiv.) em N,N-dimetilformamida (0.08 M) e na base de Hunig, foi adicionado o brometo de aril correspondente (1 equiv.) à temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada durante 24 h, seguida de evaporação dos voláteis e de adição de água. A mistura resultante foi extraída com acetato de etil imediatamente, e a camada orgânica foi evaporada e os produtos brutos foram submetidos à purificação sobre uma placa preparativa de TLC.
[0187] Composto 53: Acetamida N-(5-(4-benzilpiperazina-1- il)piridina-2-il)-2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H- purin-7(6H)-il). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.64 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.37 (m, 5H), 7.33 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.22 — 3.13 (m, 4H), 2.71 — 2.45 (m, 4H). LC-MS: 489 (M + H) com uma pureza de 94%.
[0188] Composto 54: Acetamida N-(5-(4-(3,5- difluorobenzil)piperazina-1-il)piridina-2-il)-2-(1,3-dimetil- 2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il). 1H NMR (600 MHz, CDCI3) δ (ppm): 9.33 (s, 1H), 8.02 — 7.94 (m, 2H), 7.73 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.25 — 7.22 (m, 1H), 6.90 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 6.74 - 6.65 (m, 1H), 5.13 - 5.04 (m, 2H), 3.63 - 3.59 (m, 3H), 3.57 - 3.52 (m, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 3H), 3.18 (dd, J = 14.6, 9.6 Hz, 4H), 2.62 (s, 4H). LC-MS: m/z 525 (M+H), 523 (M-H) com uma pureza de 97%.
[0189] Procedimento de aminação redutiva: A uma mistura de acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin- 7(6H)-il)-N-(5-(piperazina-1-il)piridina-2-il), 1 (1 equiv.) e o respectivo aldeído (1 equiv.) em dicloroetano (0.1 M), foi adicionado ácido acético (2 equiv.) seguido de boro-hidreto de triacetoxi de sódio (1.4 equiv.) em temperatura ambiente. A reação foi agitada durante uma hora, e depois temperada com NaHCO3 saturado (1 mL). Os orgânicos foram extraídos em acetato de etil de imediato, e as camadas orgânicas combinadas foram secas. O resíduo foi purificado por TLC preparativa.
[0190] Composto 55: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(5-(4-(2- fluorobenzil)piperazina-1-il)piridina-2-il). 1H NMR (600 MHz, CDCI3) δ (ppm): 9.61 (s, 1H), 7.99 — 7.98 (m, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.29 — 7.24 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.24 - 3.13 (m, 4H), 2.67 (s, 4H). LC-MS: m/z 507 (M + 1), 505(M-1) com uma pureza de 96%.
[0191] Composto 56: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7(6H)-il) -N-(5-(4-(4- fluorobenzil)piperazina-1-il)piridina-2-il). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.29 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H) 7.73 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.04 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.64 (bs, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.25 (bs, 4H), 2.70 (bs, 4H). LC-MS: m/z 507 (M + 1), 505(M-1) com uma pureza de 96%.
[0192] Composto 57: Acetamida.2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(5-(4-(3-fluoro-benzil) piperazina-1-il) piridina-2-il) 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.48 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.15 — 7.09 (m, 2H), 6.99 (ddd, J = 7.8, 5.2, 1.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.65 - 3.61 (m, 3H), 3.62 - 3.58 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.25 - 3.16 (m, 4H), 2.66 (m, 4H). LC-MS: m/z 507 (M + H), 505 (M-H) com uma pureza de 95%.
[0193] Condições da reação Mitsonobu: A uma solução agitada de 1,3-dimetil-1H-purina-2,6(3H,7H)- diona comercialmente disponível, 1 (2 equiv.), (S)-etil 2- hidroxipropanoato, 2 (1 equiv.) e fosfina de trifenil (1,45 g, 5,555) em tetrahidrofurano (0.14 M), adicionou-se DIAD (2 equiv.) gota a gota em temperatura ambiente, e a mistura da reação resultante foi agitada durante 5 h. Após a conclusão do material inicial, a mistura da reação foi diluída com água e extraída com acetato de etil, duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salina, secas com Na2SO4 anidro, e concentrada a vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o produto.
[0194] Método A de alquilação: A uma solução comercialmente disponível de 1,3-dimetil-1H- purina-2,6(3H,7H)-diona, 1 (1 equiv.) em N,N-dimetilformamida (0.28 M), foi adicionado metil 2-bromo-2-metilpropanoato, 2 (1.2 equiv.), K2CO3 (2 equiv.) em temperatura ambiente, e aquecida à 80°C por 20h. Após a finalização, a mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente; água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etil de imediato. As camadas de acetato de etil combinados foram lavadas com água, solução salina, secas com Na2SO4 anidro, filtradas, evaporada rotativamente e secas a vácuo para obter o produto.
[0195] Método B de alquilação: Uma solução de butanamida 1,3-dimetil-1H-purina-2,6(3H,7H)- diona, 2 (1 equiv.) e 2-bromo-N-(4-(tiofeno-3-il)fenil), 1 (1,1 equiv.) em N,N-dimetilformamida (0.1 M) resfriada à 0°C sob atmosfera de nitrogênio, foi tratada com hidreto de sódio (2.5 equiv., óleo mineral a 60%). A mistura foi agitada por 18 h em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio, e foi submetida à partição entre diclorometano e água. A fase orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso, secas com sulfato de sódio e concentrada até secar. O resíduo foi purificado utilizando HPLC preparativa para obter o produto final.
[0196] Condições de Hidrólise: A uma solução agitada de (R)-2 propanoato de etil (1,3- dimetil-2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il), 3 (1 equiv.) em tetra-hidrofurano (0.18 M), metanol (0.36 M) e água (0.36 M), foi adicionado LiOH.H2O (1.5 equiv.) em temperatura ambiente, e a mistura da reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após a conclusão do material inicial, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em água, e lavada duas vezes com acetato de etil, e acidificada com aq.KHSO4; produto foi extraído com 10% metanol/clorofórmio, duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas usando Na2SO4, concentrada a vácuo para obter o produto.
[0197] Composto 58: Propanamida (R)-2-(1,3-dimetil-2,6- dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(4-(tiopheno-3- il)fenil). Etapa 1: Preparação de (R)-2 propanoato de etil-(1,3-dimetil- 2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin- (6H) -il). O intermediário foi preparado usando as condições de Mitsunobu, como descrito. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.75 (s, 1H), 5.63-5.58(q, J=6.8 Hz, 1H), 4.26-4.24 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 1.86-1.84 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.29-1.25 (t, J=6.8 Hz, 3H). LC-MS: m/z 281.3(M+H) com uma pureza de 43%. Etapa 2: Preparação de (R) -2 ácido propanoico -(1,3-dimetil- 2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin- (6H) -il) O intermediário foi preparado usando as condições de hidrólise, como descrito. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 13.25 (brs, 1H), 8.20 (s, 1H), 5.50-5.44 (q, J=7.6 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 1.76-1.74(d, J=7.6 Hz, 3H). LC-MS: m/z 250.9(M+H) com uma pureza de 97 %. Etapa 3: Preparação de propanamida (R)-2-(1,3-dimetil-2,6- dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-(6H)-il) N-(4-tiofeno-3-il)fenil). O produto final foi preparado usando o método A de acoplamento da amida, como descrito. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.47 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69-7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62-7.60 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.53-7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.71-5.69 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.84-1.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS: m/z 410.13 (M+H) com uma pureza de 99%.
[0198] Composto 59: Propanamida (S)-2-(1,3-dimetil-2,6- dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(4-(tiofeno-3- il(fenil). Etapa 1: Preparação de (S)-2 propanoato de etil-(1,3-dimetil- 2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin- (6H)-il). Intermediário foi preparado usando as condições de Mitsunobu, como descrito. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.75 (s, 1H), 5.63-5.58(q, J=6.8 Hz, 1H), 4.26-4.24 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 1.86-1.84 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.29-1.25 (t, J=6.8 Hz, 3H). LC-MS: m/z 281.4 (M+H) com uma pureza de 32%. Etapa 2: Preparação de (S)-2 ácido propanóico -(1,3-dimetil- 2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin7(6H)-il). Intermediário foi preparado usando as condições de hidrólise, tal como descrito. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 13.25 (brs, 1H), 8.20 (s, 1H), 5.50-5.44 (q, J=7.6 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 1.76-1.74(d, J=7.6 Hz, 3H). LC-MS: m/z 226.14 (M+H) com uma pureza de 95%. Etapa 3: Propanamida (S)-2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3-di- hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(4-(tiofen-3- il) fenil). O produto final foi preparado usando as condições do método A de acoplamento de amida, tal como descrito. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.47 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69-7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62-7.60 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.53-7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.71-5.69 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.84-1.83 (d, J = 6.8 Hz, 2H). LC- MS: m/z 410.07 (M+H) com uma pureza de 99% ee: 99.67%.
[0199] Composto 60: Propanamida. (S)-2-(1,3-dimetil-2,6- dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(4-(tiofeno-3-il) fenil) Etapa 1: Preparação de 2 metil-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3-di- hidro-1H-purin-7(6H)-il)-2-metilpropanoato. O intermediário foi preparado usando as condições de alquilação do método A, como descrito. 1H-NMR (400 MHz; DMSO- d6) δ (ppm): 8.24 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.80 (s, 6H). MS (ESI): m/z 281 [M+H]+. LC-MS: Pureza de 34%. Etapa 2: Preparação de ácido propanóico 2-(1,3-dimetil-2,6- dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-2-metil. Intermediário foi preparado usando as condições de hidrólise, tal como descrito. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 13.10 (brs, 1H), 8.22 (s, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.81 (s, 6H). MS (ESI): m/z 267 [M+H]+. LC-MS: Pureza de 87%. Etapa 3: Preparação de propanamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-2-metil-N-(4-(tiofeno-3- il)fenil).
[0200] O produto final foi preparado usando as condições de reação do método A de acoplamento de amida, tal como descrito. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 9.37 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 3H), 7.60-7.52 (m, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.90 (s, 6H). MS (ESI): m/z 424.05 [M+ H]+. LC-MS: Pureza de 96%.
[0201] Composto 61: Propanamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(4-(tiofeno-3-il)fenil). Etapa 1: Preparação de 2 propanoato de etil -(1,3-dimetil-2,6- dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il). O intermediário foi preparado usando as condições do método A de alquilação, como descrito. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.97 (s, 1H), 5.59 (q, J = 7.60 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 1.83 (d, J = 7.60 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.20 Hz, 3H). LC-MS: m/z 281 (M+H). Etapa 2: Preparação de 2-ácido propanóico (1,3-dimetil-2,6- dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il). O intermediário foi preparado usando as condições de hidrólise, tal como descrito. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.19 (s, 1H), 5.46 (q, J = 7.20 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.74 (d, J = 7.20 Hz, 3H). LC-MS: m/z 253 (M+H). Etapa 3: Preparação de propanamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(4-(tiofeno-3-il)fenil). O produto final foi preparado usando as condições da reação do método D, tal como descrito. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.46 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.60 - 7.68 (m, 5H), 7.52 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 5.69 (q, J = 7.20 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.83 (d, J = 7.20 Hz, 1H). LC-MS: m/z 410 (M+H) com uma pureza de 97%.
[0202] Composto 62: Propanamida N-(bifenil-4-il)-2-(1,3- dimetil-2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il). O produto final foi preparado usando as condições de reação do método D de acoplamento de amida, tal como descrito. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.49 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.62 - 7.68 (m, 6H), 7.43 (t, J = 7.60 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 5.70 (q, J = 7.20 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.84 (d, J = 7.20 Hz, 3H). LC-MS: m/z 404 (M+H) com uma pureza de 99%.
[0203] Composto 63: Propanamida N-(4-(4-(3,5- difluorobenzil)piperazina-1-il)fenil)-2-(1,3-dimetil-2,6- dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il). O produto foi preparado utilizando as condições de reação do método A de alquilação, tal como descrito. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.25 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.70 (m, 1H), 5.55 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.17 (m, 4H), 2.62 (m, 4H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H). LC-MS: m/z 538 (M + 1) com pureza de 99% por HPLC.
[0204] Composto 64: Butanamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(4-(tiofeno-3-il)fenil). Etapa 1: Preparação de butanamida 2-bromo-N-(4-(tiofeno-3- il)fenil). O intermediário foi preparado usando as condições da reação do método E de acoplamento de amida, tal como descrito. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7.58 — 7.59 (m, 4H), 7.42 (s, 1H), 7.36 - 7.40 (m, 2H), 4.43 - 4.48 (m, 1H), 2.22 - 2.31 (m, 1H), 2.07 - 2.20 (m, 1H), 1.10 - 1.14 (m, 3H). Etapa 2: Preparação de butanamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(4- (tiofeno-3-il)fenil). O produto final foi preparado usando as condições de reação do método B de alquilação, como descrito. 1H NMR (400 MHz, MeOD- d4) δ (ppm): 8.26 (s, 1H), 7.61 (s, 4H), 7.56 - 7.57 (m, 1H), 7.42 - 7.46 (m, 2H), 5.67 - 5.71 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.23 - 2.38 (m, 2H), 1.04 - 1.07 (m, 3H). LC-MS: m/z 424 (M+H) com uma pureza de 97%.
[0205] Composto 65: N-(bifenil-4-il)-2-(1,3-dimetil-2,6- dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-3-metilbutanamida. Etapa 1: Preparação de N-(bifenil-4-il)-2-bromo-3- metilbutanamida. O intermediário foi preparado usando as condições de reação do método B de acoplamento de amida, como descrito. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 10.40 (s, 1H), 7.63 — 7.70 (m, 6H), 7.42 - 7.46 (m, 2H), 7.31 - 7.35 (m, 1H), 4.30 - 4.33 (m, 1H), 2.19 - 2.28 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LC-MS: m/z 404 (M+H). Etapa 2: Preparação de N-(bifenil-4-il)-2-(1,3-dimetil-2,6- dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin- 7 (6H) -il)-3-metilbutanamida. O produto foi preparado utilizando as condições da reação do método A de alquilação, tal como descrito. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ (ppm): 8.36 (s, 1H), 7.66 - 7.69 (m, 2H), 7.58 - 7.60 (m, 4H), 7.41 (t, J = 7.60 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 5.52 - 5.54 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.57 - 2.67 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LC-MS: m/z 432 (M+H) com uma pureza de 99%.
[0206] Preparação de 1,3,8-trimetil-1H-purina-2,6(3H, 7H)- diona. Etapa 1: Preparação de acetamida N-(5-amino-1,3-dimetil-2,6- dioxo-1,2,3,6-tetra-hidropirimidin-4-il). A uma solução agitada de 5,6-diamino-1,3-dimetilpirimidina- 2,4(1H,3H)-diona disponível comercialmente, 1 (1 equiv.) em ácido acético (4 equiv.) em temperatura ambiente e aquecida à 70°C durante 4 h. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e em seguida, diluída com água com gelo, e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto bruto, seco a vácuo. O produto bruto resultante foi precipitado com 20% de diclorometano em hexano para formar acetamida N-(5-amino-1,3-dimetil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetra- hidropirimidin-4-il) na forma de um amarelo sólido. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 8.36 (s, 1H), 6.58 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.92 (s, 3H). MS (ESI): m/z 213 [M+ H]+. LC-MS: Pureza de 96%. Etapa 2: Preparação de 1,3,8-trimetil-1H-purina-2,6 (3H, 7H)- diona. A um sólido agitado de acetamida N-(5-amino-1,3-dimetil-2,6- dioxo-1,2,3,6-tetra-hidropirimidin-4-il), 2 à temperatura ambiente e aquecido à 250°C durante 2h. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e a mistura da reação foi precipitada com 30% de diclorometano em hexano, para se obter 1,3,8-trimetil-1H-purina-2,6 (3H,7H) -diona, sob a forma de um sólido amarelo. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 12.50 (brs, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). MS (ESI): m/z 195 [M+ H]+. LC-MS: Pureza de 96%.
[0207] Composto 66: Acetamida N-(4-(tiofeno-3-il)fenil)-2- (1,3,8-trimetil-2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il). Etapa 1: Preparação de acetato de etil 2-(1,3,8-trimetil-2,6- dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il). O intermediário foi preparado utilizando as condições de reação do método A de alquilação, tal como descrito. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ (ppm): 5.09 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz), 3.58 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 281 [M+H]+. LC-MS: Pureza de 93%. Etapa 2: Preparação de ácido acético 2-(1,3,8-trimetil-2,6- dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il). O intermediário foi preparado usando as condições de reação de hidrólise, tal como descrito. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 13.34 (brs, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). MS (ESI): m/z 251 [M-H]-. LC-MS: Pureza de 94%. Etapa 3: Preparação de acetamida N-(4-(tiofeno-3-il)fenil)-2- (1,3,8-trimetil-2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7 (6H )-il). O produto foi preparado utilizando as condições de reação do método A de acoplamento de amida, tal como descrito. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 10.50 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.707.61 (m, 5H), 7.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). MS (ESI): m/z 408.5 [M- H]-. LC-MS: Pureza de 96%.
[0208] Composto 67: Propanamida (S)-N-(4-(tiazol-2- il)fenil)-2-(1,3,8-trimetil-2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H- purin- 7(6H)-il). Etapa 1: Preparação de ácido propanoico (S)-2-(1,3,8-trimetil- 2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7 (6H) -il). O intermediário foi preparado usando as condições de reação de Mitsunobu, tal como descrito. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ (ppm): 5.50 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 3.6 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 295.1 (M+H) with a purity of 57.79 % (desired). LCMS: m/z 279 (M+H) com uma pureza de 31%. Etapa 2: Preparação de ácido propanoico (S)-2-(1,3,8-trimetil- 2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il). O intermediário foi preparado usando as condições de reação de hidrólise, tal como descrito. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 13.03 (brs, 1H), 5.43 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LC- MS: m/z 267.1 [M+H]+. LC-MS: Pureza de 98%. Etapa 3: Preparação de propanamida (S)-N-(4-(tiazol-2- il)fenil)-2-(1,3,8-trimetil-2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin - 7(6H) -il).
[0209] O produto foi preparado utilizando as condições de reação do método A de acoplamento de amida, tal como descrito. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 9.99 (s, 1H), 7.89-7.82 (m, 3H), 7.71-7.65 (m, 3H), 5.74 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.77 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LC- MS: m/z 422.9 [M- H]-(95%) e 90% ee.
[0210] Preparação de acetato de etil 2-(8-bromo-1,3-dimetil- 2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7 (6H)-il). A uma solução de 8-bromo-1,3-dimetil-1H-purina-2,6(3H,7H)- diona (1 equiv.) comercialmente disponível em N,N- dimetilformamida (0.2 M) foi adicionado bromoetilacetato (1.2 equiv.), K2CO3 (2.5 equiv.) em temperatura ambiente e aquecida à 70°C durante 4 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e depois vertida em água gelada para precipitar o composto bruto. O sólido foi filtrado e lavado com água, secado a vácuo. O sólido resultante foi recristalizado com isopropanol para formar o produto. . 1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ (ppm): 5.12 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 331 [M+H]+.
[0211] Composto 68: Acetamida N-(4-(tiofeno-3-il)fenil)-2- (1,3,8-trimetil-2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il). Etapa 1: Preparação de ácido acético 2-(8-ciclopropil-1,3- dimetil-2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il). O intermediário foi preparado usando as condições de reação do Método C Suzuki, tal como descrito. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 13.30 (brs, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.15-2.12 (m, 1H), 1.05 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 2.8 Hz, 2H). MS (ESI): m/z 279 [M+ H]+. LC-MS: Pureza de 88%. Etapa 2: Preparação de acetamida 2-(8-ciclopropil-1,3- dimethil-2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(4- (tiofeno-3-il)fenil). O produto foi preparado usando as condições de reação de acoplamento de amida como descrito. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 10.46 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69-7.52 (m, 5H), 7.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.06-1.02 (m, 4H). MS (ESI): m/z 436 [M+ H]+. LC-MS: Pureza de 94%.
[0212] Composto 69: Acetamida N-(4-(tiofeno-3-il)fenil)-2- (1,3,8-trimetil-2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il). Etapa 1: Preparação de ácido acético 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo- 8-fenil-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il). O intermediário foi preparado usando as condições de reação do Método C Suzuki, tal como descrito. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 13.38 (brs, 1H), 7.67-7.57 (m, 5H), 5.01 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.25 (s, 3H). MS (ESI): m/z 315 [M+ H]+. LC-MS: Pureza de 94%. Etapa 2: Preparação de Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-8- fenil-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(4-(tiofeno-3- il)fenil). O produto foi preparado usando as condições de reação de acoplamento de amida, como descrito. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 10.53 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 5H), 7.617.53 (m, 6H), 5.21 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.24 (s, 3H). MS (ESI): m/z 472 [M+ H]+. LC-MS: Pureza de 98%.
[0213] Composto 70: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-8- (trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(4- (tiofeno-3-il)fenil). Etapa 1: Preparação de N-(5-amino-1,3-dimetil-2,6-dioxo- 1,2,3,6-tetra-hidropirimidin-4-il) -2,2,2-trifluoroacetamida. [02051] A uma solução agitada de 5,6-diamino-1,3- dimetilpirimidina-2,4(1H,3H)-diona(1 equiv.) disponível comercialmente em benzeno (0.06 M) à temperatura ambiente foi adicionado ácido trifluoroacético (1 equiv.) e a mistura da reação resultante foi aquecida para refluir durante 4 h. Após a conclusão do material inicial, a mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi lavado com éter dietílico e seco para obter o intermediário N-(5-amino-1,3-dimetil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetra- hidropirimidin-4-il)-2,2, trifluoroacetamida como um sólido castanho. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.76 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.11 (s, 3H). LC-MS: m/z 264.9 (M-H) com pureza de 84%. Etapa 2: Preparação de 1,3-dimetil-8- (trifluorometil)-1H- purina-2,6(3H,7H)-diona. Misturou-se N- (5-amino-1,3-dimetil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetra- hidropirimidin-4-il-2,2,2-trifluoroacetamida com P2O5 (p/p) e aquecido à 200°C durante 15 h. A massa negra foi resfriada até a temperatura ambiente, e parou o processo com gelo e extraída com acetato de etil, duas vezes. As camadas de acetato de etil combinados foram secas com Na2SO4, e concentrados a vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para se obter o intermediário 1,3-dimetil-8-(trifluorometil)-1H- purina-2,6(3H,7H)-diona como um sólido castanho claro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3.34 (s, 3H), 3.26 (brs, 1H), 3.24 (s, 3H). LC-MS: m/z 249.0 (M+H) com uma pureza de 88%. Etapa 3: Preparação de acetato de etil 2-(1,3-dimetil-2,6- dioxo-8-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il). O intermediário foi preparado utilizando as condições de reação do método A de alquilação, tal como descrito. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5.28 (s, 2H), 4.31-4.25 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 1.29-1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H). Etapa 4: Preparação de ácido acético 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo- 8-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il). O intermediário foi preparado usando as condições de reação de hidrólise, tal como descrito. LC-MS: m / z 307,3 (M + H) com uma pureza de 41%. Etapa 5: Preparação de acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-8- (trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(4- (tiofeno-3-il)fenil). O produto foi preparado utilizando as condições de reação do método A de acoplamento de amida, tal como descrito. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.57 (s, 1H), 7.79-7.70 (m, 1H), 7.68-7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61-7.55 (m, 3H), 7.52-7.50 (dd, J1=3.2 Hz, J2=1.6 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.22 (s, 3H). LC-MS: m/z 464.02 (M+H) com uma pureza de 97%.
[0214] Composto 71: Acetamida 2-(2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H- purin-7(6H)-il)-N-(4-(tiofeno-3-il)fenil). Etapa 1: Preparação de ácido acético 2-(2,6-dioxo-2,3-di- hidro-1H-purin-7(6H)-il). A 1H-purina-2,6 (3H,7H) -diona comercialmente disponível (1 equiv.) em água (1.5 M) à temperatura ambiente foi adicionada uma solução de NaOH 2M (0.65 M) e a solução resultante foi agitada durante 30 min, e ácido cloroacético (1 equiv.) foi adicionado e a mistura da reação resultante foi submetida a refluxo durante 5 h. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e agitada durante 16 h. O sólido precipitado foi removido por filtração e a água foi acidificada com HCl concentrado (pH 2). O sólido foi recolhido por filtração, lavado com etanol quente para se obter o intermediário ácido acético 2-(2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H- purin-7(6H)-il), como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ (ppm): 13.35 (brs, 1H), 11.59 (s, 1H), 10.88 (brs, 1H), 7.91(s, 1H), 5.0 (s, 2H). LC-MS: m/z 211.1 (M+H) com uma pureza de 97%. Etapa 2: Preparação de acetamida 2-(2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H- purin-7 (6H) -il) -N- (4- (tiofen-3-il)fenil). O produto foi preparado utilizando as condições de reação do método D de acoplamento de amida, tal como descrito. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.60 (s, 1H), 10.88 (brs, 1H), 10.43 (brs, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80-7.79 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.70-7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61-7.59 (m, 3H), 7.53-7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H). LC-MS: m/z 366.10 (M-H) with a purity of 95.43 %. HPLC: Em 278 nm com uma pureza de 96%.
[0215] O Composto 72: Acetamida.2-(1,3-dietil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(4-(tiofeno-3-il)fenil) Etapa 3: Preparação de acetamida 2-(1,3-dietil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(4-(tiofeno-3-il)fenil). Uma solução agitada de acetamida 2-(2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H- purin-7(6H)-il)-N-(4-(tiofeno-3-il)fenil) (1 equiv.) em N,N- dimetilformamida (0.03 M) foi adicionado K2CO3 (2.5 equiv.), e agitou-se à temperatura ambiente durante 15 min. Iodeto de etil (2.5 equiv.) foi adicionado à mistura da reação e agitada durante mais 4 h à temperatura ambiente. Após a finalização, foi adicionada água à mistura da reação, e extraída com acetato de etil, duas vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina, seca com Na2SO4 anidro, e concentrada a vácuo e purificada por cromatografia em coluna para se obter o produto acetamida 2-(1,3-dietil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(4-(tiofeno-3-il)fenil, como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.48 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.627.61 (m, 3H), 7.54-7.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.06-4.04 (m, 2H), 3.89-3.87(m, 2H), 1.27-1.23 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.11-1.08 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS: m/z 424.12 (M+H) com uma pureza de 99%.
[0216] Composto 73: Acetamida 2-(8-(dimetilamino)-1,3- dimetil-2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(4- (tiofeno-3-il)fenil). Etapa 1: Preparação de acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7 (6H)-il)-N-(3'-metoxibifenil-4-il). O intermediário foi preparado utilizando as condições de reação do método A de alquilação, tal como descrito. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 5.19 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.20 (s, 3H). LC-MS: m/z 332 (M+H). Etapa 2: Preparação de acetato de metil 2-(8-(dimetilamino)- 1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il). Uma solução de acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3-di- hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(3'-metoxi-bifenil 4-il) (1 equiv.) em dimetilamina 11% em 2M de solução de etanol (1 equiv.) foi submetida a refluxo durante 18 h. Depois do consumo do material inicial, a mistura da reação foi concentrada a vácuo e extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas com Na2SO4 e concentrada a vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para se obter o intermediário 2-metil acetato (8-(dimetilamino)-1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3-di-hidro- 1H-purin- (6H)-il). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 5.00 - 4.98 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.93 (s, 6H). LC-MS: m/z 297 (M+H+41). Etapa 3: Preparação de ácido acético 2-(8-(dimetilamino)-1,3- dimetil-2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7-(6H)-il). O intermediário foi preparado usando as condições de reação de hidrólise, tal como descrito. LC-MS: m / z 282 (M + H). Etapa 4: Preparação de acetamida 2-(8-(dimetilamino)-1,3- dimetil-2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(4- (tiofeno-3-il)fenil). Produto preparado utilizando as condições de reação do método A de acoplamento de amida, tal como descrito. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.42 (s, 1H), 7.79-7.78 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 3H), 7.52 (dd, J=5 Hz, J=1 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.97 (s, 6H). LC-MS: m/z 439 (M+H) com uma pureza de 97%.
[0217] Composto 74: Acetamida 2-(1,3-dimetil-8-morfolino- 2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(4-(tiofeno-3- il)fenil). Etapa 1: Preparação de metil acetato 2- (8-bromo-1,3-dimetil- 2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7-(6H)-il). O intermediário foi preparado utilizando as condições da reação do método A de alquilação, tal como descrito. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 5.19 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.20 (s, 3H). LC-MS: m/z 332 (M+H). Etapa 2: Preparação de metil acetato 2-(1,3-dimetil-8- morfolino-2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il. Uma solução agitada de metil acetato 2-(8-bromo-1,3-dimetil- 2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il) (1 equiv.) e morfolina (5 equiv.) em DMF (0.4 M) foi submetida a refluxo durante 2 h. Depois do consumo do material inicial, a mistura da reação foi temperada com água, e extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas com Na2SO4, e concentrada a vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para se obter o intermediário metil acetato 2-(1,3-dimetil-8- morfolino-2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4.94 (s, 2H), 3.71 - 3.69 (m, 6H), 3.17 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.16 - 3.13 (m, 5H). LC-MS: m/z 338 (M+H). Etapa 3: Preparação de ácido acético 2-(1,3-dimetil-8- morfolino-2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il). O intermediário foi preparado usando as condições de reação de hidrólise, tal como descrito. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.45 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 2H), 7.63 - 7.60 (m, 3H), 7.52 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.70 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.21 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.19 (s, 3H). LC- MS: m/z 481 (M+H) com uma pureza de 99%.
[0218] Composto 75: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-8- (tiofeno-2-il)-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(4-(tiofeno- 3-il)fenil). Etapa 1: Preparação de metil acetato 2-(8-bromo-1,3-dimetil- 2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7-(6H)-il). O intermediário foi preparado utilizando as condições de ração do método A de alquilação, tal como descrito. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 5.19 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.20 (s, 3H). LC-MS: m/z 332 (M+H). Etapa 2: Preparação de ácido acético 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo- 8-(tiofeno-2-il)-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il). O intermediário foi preparado usando as condições da reação do método C de acoplamento de Suzuki, tal como descrito. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.87 - 7.85 (m, 1H), 7.55 - 7.54 (m, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.24 (s, 3H). LC-MS: m/z 321 (M+H). Etapa 3: Preparação de acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-8- (tiofeno-2-il)-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(4-(tiofeno- 3-il)fenil). Produto preparado utilizando as condições de reação do método A de acoplamento de amida, tal como descrito. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.61 (s, 1H), 7.85 (dd, J=5.0 Hz, J=1.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.79 (m, 1H), 7.70 - 7.68 (m, 2H), 7.62 - 7.59 (m, 4H), 7.54 (dd, J=15.8 Hz, J=1.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.24 (s, 3H). LC-MS: m/z 478 (M+H) com uma pureza de 98%.
[0219] Composto 76: Acetamida 2-(8-bromo-1,3-dimetil-2,6- dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(4-(tiofeno-3- il)fenil). Etapa 1: Metil acetato 2-(8-bromo-1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7-(6H)-il). O intermediário foi preparado utilizando as condições da reação do método A de alquilação, tal como descrito. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 5.19 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.20 (s, 3H). LC-MS: m/z 332 (M+H). Etapa 2: Ácido acético 2-(8-bromo-1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7-(6H) -il). O intermediário foi preparado usando as condições de reação de hidrólise, tal como descrito. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.60 (brs, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.20 (s, 3H). LC-MS: m/z 316.94, 318.94 M-H, M-H+2) com uma pureza de 99%. Etapa 3: Acetamida 2-(8-bromo-1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3-di- hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(4-(tiofeno-3-il)fenil). O produto foi preparado utilizando as condições da reação do método A de acoplamento de amida, como descrito. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.57 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70-7.68 (m, 2H), 7.62-7.59 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.21(s, 3H). LC-MS: m/z 474.20 (M+H) with a purity of 96.04 %. HPLC: Em 279 nm com uma pureza de 97%.
[0220] Composto 77: Propanamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(6-fenil-piridazina-3il). Etapa 1: Preparação de 2-propanoato de etil (1,3-dimetil-2,6- dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il). O intermediário foi preparado usando as condições de reação de Mitsunobu, tal como descrito. LC-MS: m/z 281 (M+H) com uma pureza de 46%. Etapa 2: Preparação de ácido propanóico 2-(1,3-dimetil-2,6- dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il). O intermediário foi preparado usando as condições de reação de hidrólise, tal como descrito. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 13.27 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 5.49-5.44 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.76-1.74 (d, J = 7.5 Hz, 3H). Etapa 3: Preparação de propanamida 2- (1,3-dimetil-2,6-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(6-fenilpiridazina-3-il). O produto foi preparado utilizando as condições de ração do método A de acoplamento de amida, tal como descrito. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ (ppm): 11.78 (s, 1H), 8.50-8.46 (m, 1H), 8.02-8.00 (dd, J = 6.8, 3.2 Hz, 2H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.517.48 (m, 3H), 6.02-5.94 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 1.97-1.95 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 406.21 [M+ H]+.
[0221] Composto 78: Propanamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(6-(4-fluoro- piridazina-3-il). Etapa 1: Preparação de propanoato de etil 2-(1,3-dimetil-2,6- dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il). O intermediário foi preparado usando as condições de reação de Mitsunobu, tal como descrito. LC-MS: m/z 281 (M+H) com uma pureza de 46%. Etapa 2: Preparação de ácido propanóico 2-(1,3-dimetil-2,6- dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il). O intermediário foi preparado usando as condições de reação de hidrólise, tal como descrito. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 13.27 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 5.49-5.44 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.76-1.74 (d, J = 7.5 Hz, 3H). Etapa 3: Preparação de propanamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(6-(4-fluorofenil)pridazina- 3-il). O produto foi preparado utilizando as condições de reação do método A de acoplamento de amida, tal como descrito. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ (ppm): 10.39 (s, 1H), 8.46-8.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.03-8.00 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.84-7.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21-7.16 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.91-5.87 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 1.96-1.94 (d, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 422 [M- H]+.
[0222] Composto 79: Propanamida (S) -2- (1,3-dimetil-2,6- dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7 (6H) -il) -N- (4- (tiofeno-3-il) fenil). Etapa 1: Preparação de (S)-etil propanoato -2-(1,3-dimetil- 2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il). Intermediário foi preparado usando as condições de reação de Mitsunobu, tal como descrito. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 7.76 (s, 1H), 5.62 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 1.85 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 281 [M+ H]+. LC- MS: m/z 281 (M+H) com uma pureza de 48%. Etapa 2: Preparação de ácido propanóico (S)-2-(1,3-dimetil- 2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il). O intermediário foi preparado usando as condições de reação de hidrólise, tal como descrito. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 13.28 (brs, 1H), 8.21 (s, 1H), 5.47 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.75 (d, J = 7.6 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 253.3 [M+ H]+. LC-MS: Pureza de 99 % Etapa 3: Preparação de propanamida. (S) -2-(1,3-dimetil-2,6- dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(6-fenilpiridazina-3- il). O produto foi preparado utilizando as condições de reação do método A de acoplamento de amida, tal como descrito. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 11.78 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 9.2 Hz, J = 9.2 Hz, 2H), 8.1 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.57-7.51 (m, 3H), 5.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.9 (d, J = 7.6 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 406.21 [M+ H]+. LC-MS: Pureza de 97%.
[0223] Composto 80: Propanamida (R)-2-(1,3-dimetil-2,6- dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(4-(tiofeno-3- il)fenil). Etapa 1: Preparação de (R)- 2-propanoato de etil (1,3-dimetil- 2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il). O intermediário foi preparado usando as condições de reação de Mitsunobu, tal como descrito. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 7.76 (s, 1H), 5.62 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 1.85 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 281 [M+ H]+. LC- MS: m/z 281 (M+H) com uma pureza de 48%. Etapa 2: Preparação de ácido propanóico (R)-2-(1,3-dimetil- 2,6-dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il). O intermediário foi preparado usando as condições de reação de hidrólise, tal como descrito. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ (ppm): 13.28 (brs, 1H), 8.21 (s, 1H), 5.47 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.75 (d, J = 7.6 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 253.3 [M+ H]+. LC-MS: Pureza de 99% Etapa 3: Preparação de propanamida (R)-2-(1,3-dimetil-2,6- dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(6-fenilpiridazina-3- il) O produto foi preparado utilizando as condições de reação do método A de acoplamento de amida, tal como descrito. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ (ppm): 10.61 (s, 1H), 8.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.4 Hz, J = 5.6 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 5.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 1.96 (d, J = 7.6 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 406.21 [M+ H]+. LC-MS: Pureza de 97%.
[0224] Composto 81: Propanamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N- (4-(tiazol-2-il)fenil). Etapa 1: Preparação de 2- propanoato de etil (1,3-dimetil-2,6- dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7 (6H) -il). O intermediário foi preparado utilizando as condições de reação do método A de alquilação, tal como descrito. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.20 (s, 1H), 5.55 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.14 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.75 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.17 (t, J=7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 281 (M+H) Etapa 2: Preparação de ácido propanóico 2-(1,3-dimetil-2,6- dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin- (6H)-il). O intermediário foi preparado usando as condições de reação de hidrólise, tal como descrito. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.20 (s, 1H), 5.47 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.75 (d, J=7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 253 (M+H) Etapa 3: Preparação de propanamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-purin-7 (6H)-il)-N-(4-(tiazol-2-il)fenil). O produto foi preparado usando as condições de reação do método D de acoplamento de amida, tal como descrito. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.65 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.93 - 7.91 (m, 2H), 7.88 (d, J=3.2 Hz., 1H), 7.73 - 7.72 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 5.73 - 5.68 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.85 (d, J=7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 411 (M+H) com uma pureza de 99%.
[0225] Composto 82: Propanamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(6-(tiazol-2-il)piridina-3- il). Etapa 1: Preparação de 2-propanoato de etil (1,3-dimetil-2,6- dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il). O intermediário foi preparado utilizando as condições de reação do método A de alquilação, tal como descrito. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.97 (s, 1H), 5.59 (q, J = 7.60 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 1.83 (d, J = 7.60 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.20 Hz, 3H). LC-MS: m/z 281 (M+H). Etapa 2: Preparação de ácido propanóico 2-(1,3-dimetil-2,6- dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il) O intermediário foi preparado usando as condições de reação de hidrólise, tal como descrito. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.19 (s, 1H), 5.46 (q, J = 7.20 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.74 (d, J = 7.20 Hz, 3H). LC-MS: m/z 253 (M+H). Etapa 3: Preparação de propanamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(6-(tiazol-2-il)piridina-3- il). O produto foi preparado utilizando as condições de reação do método E de acoplamento de amida, tal como descrito. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.30 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.30 — 8.32 (m, 2H), 8.09 - 8.11 (m, 1H), 7.95 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 5.80 (q, J = 7.20 Hz, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.86 (d, J = 7.20 Hz, 3H). LC-MS: m/z 412 (M+H) com uma pureza de 97%.
[0226] Composto 83: Propanamida (R)-2-(1,3-dimetil-2,6- dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-7H-purin-7-il)-N-(5-(tiazol-2- il)piridina-2-il). O produto foi preparado utilizando separação quiral do racemato. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.30 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.30 — 8.32 (m, 2H), 8.09 - 8.11 (m, 1H), 7.95 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 5.80 (q, J = 7.20 Hz, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.86 (d, J = 7.20 Hz, 3H).
[0227] Composto 84: Propanamida (S)-2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-7H-purin-7-il)-N-(5-(tiazol-2- il)piridina-2-il).
[0228] O produto foi preparado utilizando separação quiral do racemato. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.30 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.30 — 8.32 (m, 2H), 8.09 - 8.11 (m, 1H), 7.95 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 5.80 (q, J = 7.20 Hz, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.86 (d, J = 7.20 Hz, 3H).
[0229] Composto 85: Propanamida (R)-2-(1,3-dimetil-2,6- dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(5-(2 metil tiazol-4- il)piridina-2-il). O produto foi preparado utilizando as condições de reação do método A de acoplamento de amida, tal como descrito. Os isômeros foram separados por HPLC quiral preparativa para formar propanamida (R)-2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3-di-hidro- 1H-purin-7(6H)-il)-N-(5-(2-metiltiazol-4-il)piridina-2-il). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.18 (1H, s), 8.94-8.93 (1H, d, J = 2.4Hz), 8.33 (1H, s), 8.30-8.27 (1H, dd, J1=2.4 Hz, J2 = 6.4Hz), 8.05-8.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.01 (1H, s), 5.80-5.78 (1H, m) 3.45 (3H, s), 3.19 (3H, s), 2.72 (3H, s), 1.861.84 (3H, d, J = 7.6 Hz). LC-MS: m/z 426.12 (M+H) com uma pureza de 97.84 %. HPLC: Em 254 nm com uma pureza de 97%. HPLC quiral: 99%. Rotação específica: + 137 deg
[0230] Composto 86: Propanamida (S)-2-(1,3-dimetil-2,6- dioxo-2,3-di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(5-(2-metiltiazol-4- il)piridina-2-il). O produto foi preparado utilizando as condições de reação do método A de acoplamento de amida, tal como descrito. Os isômeros foram separados por HPLC quiral preparativa para formar 100 mg de propanamida (S)-2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3- di-hidro-1H-purin-7(6H)-il)-N-(5-(2-metiltiazol-4-il)piridina- 2-il). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.18 (s, 1H), 8.94-8.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.30-8.27 (dd, J1=2.4 Hz, J2 = 6.4Hz, 1H), 8.05-8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 5.80-5.78 (q, J = 7.5 Hz, 1H) 3.45 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.86-1.84 (d, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS: m/z 426.12 (M+H) com uma pureza de 98.38 %. HPLC: Em 254 nm com uma pureza de 97%. HPLC quiral: 99%. Rotação Específica: -127 deg
[0231] Composto 87: Propanamida 3-(1,3-dimetil-2,6-dioxo- 1,2,3,6-tetra-hidro-7H-purin-7-il) -N-(4-(tiofeno-3-il)fenil). Etapa 1: Preparação de 3-propanoato de etil (1,3-dimetil-2,6- dioxo-1,2,3,6-tetra-hidro-7H-purin-7-il). O intermediário foi preparado usando as condições de alquilação. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.03 (s, 1H), 4.46 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.05 (q, t=6.6 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.93 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.15 (t, J=6.8 Hz, 3H). LC-MS: m/z 281 (M+H). Etapa 2: Preparação de ácido propanóico 3-(1,3-dimetil-2,6- dioxo-1,2,3,6-tetra-hidro-7H-purin-7-il). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.01 (s, 1H), 4.43 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.84 (t, J=6.8 Hz, 2H). LC- MS: m/z 253 (M+H) Etapa 3: Preparação de propanamida 3-(1,3-dimetil-2,6-dioxo- 1,2,3,6-tetra-hidro-7H-purin-7-il)-N-(4-(tiofen-3-il)fenil). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.99 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 5H), 7.51 - 7.49 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.54 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.96 (t, J=6.4 Hz, 2H). LC-MS: m/z 410 (M+H) com uma pureza de 99%.
[0232] Composto 88: Butanamida 4-(1,3-dimetil-2,6-dioxo- 1,2,3,6-tetra-hidro-7H-purin-7-il) -N-(4-(tiofeno-3-il)fenil). Etapa 1: Preparação de 4-butanoato de etil (1,3-dimetil-2,6- dioxo-1,2,3,6-tetra-hidro-7H-purin-7-il). O intermediário foi preparado usando as condições de alquilação. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.55 (s, 1H), 4.37 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.32 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 2.21 (p, J = 6.80 Hz, 2H), 1.25 (q, J = 7.20 Hz, 3H). LC-MS: m/z 295 (M+H) com uma pureza de 98%. Etapa 2: Preparação de 4-ácido butanóico (1,3-dimetil-2,6- dioxo-1,2,3,6-tetra-hidro-7H-purin-7-il). O intermediário foi preparado usando as condições de hidrólise. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 4.26 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.19 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 2.01 (q, J = 7.20 Hz, 2H). LC-MS: m/z 267 (M+H). Etapa 3: Preparação de butanamida 4-(1,3-dimetil-2,6-dioxo- 1,2,3,6-tetra-hidro-7H-purin-7-il)-N-(4-(tiofeno-3-il)fenil). O produto final é preparado utilizando as condições de reação do método A de acoplamento de amida. 1H NMR (Metanol-d4) δ 7.92 (s, 1H), 7.53 — 7.57 (m, 3H), 7.47 — 7.50 (m, 2H), 7.43 — 7.45 (m, 1H), 7.40 — 7.41 (m, 1H), 4.45 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.43 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 2.31 (p, J = 6.80 Hz, 2H). LCMS (ESI) m/z 424 (MH+) com uma pureza de 97%.
[0233] Composto 89: Acetamida 2-(1,3-dimetil-2,6-dioxo- 1,2,3,6-tetra-hidro-7H-purin-7-il)-N- (4-(tiofeno-2-il)fenil). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.48 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.62 (s, 4H), 7.49 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.21 (s, 3H). LC-MS: m/z 396 (M+H) com uma pureza de 97%.
[0234] Composto 90: Propanamida 3-(1,3-dimetil-2,6-dioxo- 1,2,3,6-tetra-hidro-7H-purin-7-il) il)fenil). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57 (s, 4H), 7.47 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.10 (t, J=4.2 Hz, 1H), 4.54 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.96 (t, J=6.4 Hz, 2H). LC-MS: m/z 410 (M+H) com uma pureza de 97%.
[0235] Composto 91: Butanamida 4-(1,3-dimetil-2,6-dioxo- 1,2,3,6-tetra-hidro-7H-purin-7-il)-N-(4-(tiofeno-2- il)fenil). 1H NMR (Metanol-d4) δ 7.92 (s, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 4H), 7.30 - 7.32 (m, 2H), 7.06 (t, J = 4.40 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.43 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 2.30 (p, J = 6.80 Hz, 2H). LCMS (ESI) m/z 424 (MH+). LCMS (ESI) m/z 424 (MH+) com uma pureza de 98%.
[0236] Composto 92: Propanamida 3-(1,3-dimetil-2,6-dioxo- 1,2,3,6-tetrahidro-7H-purin-7-il)-N-(4-(2-metiltiazol-4- il)fenil). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.92 (s, 1H), 7.78 - 7.80 (m, 2H), 7.54 - 7.55 (m, 3H), 4.67 (t, J = 6.00 Hz, 2H), 4.55 (bs, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.01 (t, J = 6.00 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H). LC-MS: m/z 425 (M+H) com uma pureza de 99%.
[0237] Composto 93: Propanamida 3-(1,3-dimetil-2,6-dioxo- 1,2,3,6-tetra-hidro-7H-purin-7-il) -N-(4-(tiazol-2-il)fenil). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 - 7.88 (m, 3H), 7.65 - 7.70 (m, 3H), 4.54 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.99 (t, J = 6.40 Hz, 2H). LC-MS: m/z 411 (M+H) com uma pureza de 99%.
[0238] Composto 94: Butanamida 4-(1,3-dimetil-2,6-dioxo- 1,2,3,6-tetra-hidro-7H-purin-7-il) -N-(4-(tiazol-2- il)fenil). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.95 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.45 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 2.31 (p, J = 6.80 Hz, 2H). LC-MS: m/z 425 (M+H) com uma pureza de 96%.
Exemplo 1 de aplicação Materiais e métodos Linhagens celulares e condições de cultura:
[0239] A linhagem celular HEK293-STF foi modificada a partir de linhagem celular de rim embrionário humano HEK293 transfectadas com o repórter STF. A linhagem celular HEK293- STF3A foi posteriormente modificada a partir da linhagem celular HEK293-STF para expressar Wnt3a. Esta linhagem celular foi usada para identificar compostos, que regulam os componentes de sinalização precoces ou tardios da via Wnt. A linhagem celular L-Wnt3a (ATCC,#CRL-2647) foi usada para prover o meio condicionante Wnt3a. As três linhagens celulares foram cultivadas em MEDM (Meio Eagle de Dulbecco Modificado) com 10% de SFB (soro fetal bovino) incubadas a 37°C com 5% de CO2.
Ensaio de viabilidade celular:
[0240] 5000 células em 75 μl meio de cultura foram semeadas em cada poço de placas de 96 poços negras (Greiner # 655090) e incubadas durante à noite à 37°C. 25 μl de composto diluído serialmente foram adicionados às células, que conferem a concentração final de 50 μM a 1.5 nM. Após 1 dia de tratamento, 100 ul do reagente luminescente de ensaio de viabilidade celular CellTiter-Glo® (# G7571, Promega) foram adicionados a cada poço, e incubados por 10 minutos à temperatura ambiente. A luminescência foi medida usando leitor de microplacas Tecan Safire2®.
Ensaio STF3A:
[0241] 2x104 células HEK293-STF3A em 75 μl de meio de cultura foram semeadas em cada poço de placas de 96 poços brancas (Greiner # 655098) e incubadas durante à noite à 37°C. 25 μl de composto serialmente diluído foram adicionados às células para conferir uma concentração final de 50 μM a 1.5 nM. Após 1 dia de tratamento, 100 μl do reagente de Ensaio de Luciferase Steady-Glo® (# E2520, Promega) foram adicionados a cada poço, e incubados durante 10 minutos à temperatura ambiente. A luminescência foi medida usando o leitor de placas Tecan Safire2®.
Ensaio STF/WNT3A de meio condicionado (STF/WNT3A CM):
[0242] Células L-Wnt3a foram cultivadas em três frascos T- 175 com 3x104 células/ml em 30 ml de meio de cultura por frasco. Após 4 dias de incubação, os meios condicionados Wnt3a foram coletados e, em seguida, centrifugadas a 2000 rpm durante 10 minutos para remover os debris celulares. Os meios condicionados Wnt3a foram armazenados a -20°C, se não utilizados imediatamente.
[0243] 2x104 de células HEK293-STF em 25 μl de meios de cultura foram adicionadas em cada poço de placas de 96 poços brancas (Greiner # 655,098). 25 μl de composto serialmente diluído foi adicionado às células. Após 4 horas de incubação, 100 μl de meio condicionado Wnt-3A foi adicionado às células. A concentração final do composto variou desde 33 μM a 1 nM. Após incubação durante 1 dia à 37°C, 100 μl do reagente de Ensaio de Luciferase Steady-Glo® (# E2520, Promega) foi adicionado a cada poço e incubado durante 10 minutos à temperatura ambiente. A luminescência foi medida usando leitor de microplacas Tecan Safire2®.Resultados:
Modelo de Tumor MMTV-WNT1:
[0244] Para testar a eficácia in vivo do Composto 5 para evitar o crescimento de tumores dirigidos por Wnt, fragmentos a partir de dois tumores independentes MMTV-Wnt1 foram transplantados ortotopicamente em camundongos sem pêlos do sexo feminino. Os camundongos foram tratados com veículo ou composto 5, 30 mg/kg uma vez por dia durante 19 dias. Os volumes dos tumores foram medidos em dias alternados. O tratamento com o Composto 5 diminuiu o crescimento do tumor em todos os camundongos tratados. Uma diminuição significativa nos pesos tumorais colhidos no sacrifício também foi observada. Os resultados são mostrados na Fig. 1.
Experimento de β-catenina citoplasmática e nuclear
[0245] Resultado: O composto 5 diminuiu a β-catenina citoplasmática e nuclear em tumores. A marcação das seções dos tumores para β-catenina mostraram que os tumores tratados com veículo tinham β-catenina abundante no citoplasma e no núcleo. Duas amostras representativas de cada grupo de tratamento são mostradas na Fig. 2.
Ensaio Fosfo-LRP6 como um marcador de eficácia do alvo para o Composto 5
[0246] A palmitoilação de Wnts é essencial para a sinalização de Wnt/β-catenina. Uma vez que Wnts são palmitoiladas pela porcupina O-acil transferase, elas são secretadas e subsequentemente se ligam ao complexo receptor, consistindo de Frizzled (receptores cognatos) e o co-receptor LRP5 ou LRP6 (Cadigan e Peifer, 2009). LRP5 e LRP6 são proteínas transmembranares de passagem única, altamente homólogas em relação ao receptor de lipoproteína de baixa densidade, família de proteínas relacionas à LDLR. Após a ligação de Wnt, LRP é fosforilada em vários sítios (incluindo Thr 1479, Ser 1490 e Thr1493) por quinases, como a caseína quinase 1 (CK1), glicogênio sintase quinase 3 (GSK3) ou MEK1 (Cervenka et al, 2011; Tamai et al, 2004; Zeng et al, 2005). A LRP fosforilada recruta, então, axina para a membrana e subsequentemente ativa a sinalização de β-catenina.
[0247] O presente ensaio biomarcador de eficácia do alvo mede uma diminuição nos níveis de p-LRP6 (ou seja, LRP-6 fosforilada) (Ser1490) após tratamento com um inibidor de porcupina (Composto 5). As células tratadas com 2 μM do composto de teste in vitro mostraram uma redução superior a 50% em p-LRP6 de 4 h em diante, sem diminuição observada nos níveis totais de LRP (Fig. 3). O efeito inibidor continua até 72 horas (dados não mostrados), na presença do composto, e até 12 h após o composto ter sido removido (dados não apresentados).
[0248] Enquanto que 2 μM levaram à 50-60% de inibição após 6 h de tratamento in vitro, 3.3 nM de Composto 5 ainda inibiu p- LRP6 (Ser1490) por cerca de 20% neste ensaio (Fig. 4). Concentrações inferiores a 3.3 nM não inibiram p-LRP6 em células de adenocarcinoma pancreático HPAF-II (dados não mostrados).
[0249] Os inventores validaram este ensaio como funcionando de modo idêntico para células cancerosas e tecido de tumor (dados não apresentados).
[0250] Referências: Cadigan, K.M., and Peifer, M. (2009). Wnt signaling from development to disease: insights from model systems. Cold Spring Harbor perspectives in biology 1, a002881. Cervenka, I., Wolf, J., Masek, J., Krejci, P., Wilcox, W.R., Kozubik, A., Schulte, G., Gutkind, J.S., and Bryja, V. (2011). Mitogen-activated protein kinases promote WNT/beta-catenin signaling via phosphorylation of LRP6. Molecular and cellular biology 31, 179-189. Tamai, K., Zeng, X., Liu, C., Zhang, X., Harada, Y., Chang, Z., and He, X. (2004). A mechanism for Wnt coreceptor activation. Molecular cell 13, 149-156. Zeng, X., Tamai, K., Doble, B., Li, S., Huang, H., Okamura, H., Woodgett, J., and He, X. (2005). A mechanism for Wnt co-receptor phosphorylation and Nature 438, 873-877.

Claims (12)

1. Composto para uso em modulação da rota Wnt, o referido composto caracterizado por possuir estrutura (I)em que: R1, R2, R3, R4 e R5 são cada um, independentemente, H, metil ou etil; D é selecionado a partir do grupo consistindo em H, halogênio, metil, etil, propil, ciclopropil, trifluorometil, fenil e dimetilamino; Ar é um anel heteroarilo com 6 membros, tendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio sem nenhum substituinte diferentes de Cy e o átomo de nitrogênio amida, estando numa relação 1,4 no referido anel; e Cy é um fenil, tiazol-2-il, tiofeno-2-il, tiofeno-3-il, piridina-1-il, piridina-2-il, piridina-3-il, piridazina-3- il, piridazina-4-il, pirimidina-2-il, pirimidina-4-il, pirimidina-4-il, N-imidazolil, 2-, 4- ou 5-tiazolil, 2-, 4- ou 5-oxazolil, N-morfolinil ou N-piperazinil, cada um sendo opcionalmente substituído 1 a 3 vezes, a substituição opcional independentemente selecionada do grupo consistindo em fluoro, metil, metoxi, trifluorometoxi, metoxicarbonil, t-butiloxicarbonil, benzil, clorobenzil, fluorobenzil, difluorobenzil, metilcarbonil, dimetilpropilcarbonil, fenilcarbonil, clorofenilcarbonil, fluorofenilcarbonil e tiofenilcarbonil; e n é um inteiro de 1 a 2.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por n ser 1.
3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por D ser H.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R1 e R2 serem ambos metil, R3, R4 R5 e D serem todos H e n ser 1.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R3 e R4 serem ambos H ou ambos metil ou um de R3 e R4 ser H e o outro ser metil ou etil.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por ser um dos seguintes:
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser:
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por estar na forma anidra.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado por ser um polimorfo simples não hidratado.
10. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 juntamente com um ou mais veículos, diluentes ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.
11. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9 caracterizado por ser na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição associada com a atividade da rota de Wnt.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a doença ou condição ser um câncer, câncer cervical, câncer de cólon, câncer de mama, câncer de bexiga, câncer de cabeça e pescoço, câncer gástrico, câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de tireoide, câncer de pulmão de células não pequenas, leucemia linfocítica crônica, mesotelioma, melanoma, adenocarcinoma pancreático, carcinoma basocelular, osteossarcoma, carcinoma hepatocelular, tumor de Wilm, meduloblastoma, uma doença fibrótica, fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose da pele, fibrose renal, uma doença degenerativa, uma doença metabólica ou retinopatia diabética.
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