CN114072408B - 作为porcupine抑制剂的化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

一类porcupine抑制剂，具体公开了式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其异构体。

Description

作为porcupine抑制剂的化合物及其应用
本申请主张如下优先权：
申请号：CN201910613678.X，申请日：2019年07月08日。
技术领域
本发明涉及一类porcupine抑制剂，具体涉及式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其异构体。
背景技术
Wnt/β-Catenin信号通路传导对胚胎发育和成体稳态具有至关重要的作用。Wnt/β-Catenin通路调节下列三个过程的蛋白质网络构成：1.WNT蛋白的产生和分泌；2.WNT蛋白与细胞表面的Frz、LRP5/6结合形成三聚体，将信号传递并活化质内蓬乱蛋白Dsh或Dvl，信号传递后可以减弱由β-catenin与轴蛋白(axin)、糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)、结直肠腺瘤性息肉基因(APC)组成的降解复合物稳定性，阻止β-catenin磷酸化降解，使β-catenin在细胞质内浓度升高。3.β-catenin继而转入核内与T细胞转录因子/淋巴样增强因子TCF/LEF相互作用，激活Wnt/β-catenin信号通路，最终活化下游靶基因的表达。
Porcupine(PORCN)蛋白是一种酰基转移酶，通过WNT蛋白的棕榈酰化，活化Wnt蛋白的胞外分泌，胞外的Wnt蛋白和细胞膜Frizzled受体结合，激活Wnt/β-Catenin通路，使β-Catenin积聚并进入细胞核，与核内TCF/LEF转录因子结合，调节下游靶基因转录，促进肿瘤细胞的增殖与活化。
很多肿瘤(包括胃癌，结直肠癌，肝癌和胰腺癌等)WNT/β-Catenin信号通路过度活化，Porcupine抑制剂抑制Porcupine蛋白活性，可以阻断Wnt蛋白的棕榈酰化及胞外分泌，从而抑制Wnt/β-Catenin信号通路的异常活化，进而抑制多种肿瘤细胞的增殖。目前，进入临床试验阶段的porcupine抑制剂有LGK974(该化合物专利申请为WO2010101849)，ETC-1922159(该化合物专利申请为WO2014189466)。这些临床在研的porcupine抑制剂存在代谢快，半衰期较短，副作用较大等问题，鉴于此，开发新的porcupine抑制剂来调控Wnt/β-Catenin通路信号，具有重要的临床价值和社会意义。
Figure BDA0003460776400000021
发明内容
一方面，式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，
Figure BDA0003460776400000022
其中，T1和T2各自独立地为CH或N；
环A为C6-10芳基、5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基或C5-6环烷基；
R1为吡唑基或6元杂芳基，所述吡唑基和6元杂芳基任选被1、2或3个Ra所取代；
各Ra独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、-OH、-OCH3或任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH或-CN的取代基所取代的C1-3烷基；
各R2独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、-OH、
Figure BDA0003460776400000023
或任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH或-CN的取代基所取代的C1-3烷基；
R3和R4各自独立地为H或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1或2个独立选自F、Cl、Br、I或-OH的取代基所取代；
R5为-C(＝O)-NRbRc、C6-10芳基、5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基或C3-6环烷基，其中所述C6-10芳基、5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基和C3-6环烷基任选被1、2或3个Rd所取代；
各Rd独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、-C(＝O)-C1-3烷基、C1-3烷基或C1-3烷氧基，其中所述C1-3烷基和C1-3烷氧基任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH或-CN的取代基所取代；
m为0、1、2或3；
Rb和Rc各自独立地为H、C1-6烷基或苯基，或Rb和Rc与其相连的N原子一起形成5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、苯基、5-6元杂芳基和5-6元杂环基任选被1、2或3个R所取代；
各R独立地为F、Cl、Br、I、CN、-OH或任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH或-CN的取代基所取代的C1-3烷基；
所述5-6元杂芳基和5-6元杂环烷基包含1、2、3或4个独立选自N、-O-和-S-的杂原子。
本发明又提供了式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，
Figure BDA0003460776400000031
其中，T1和T2各自独立地为CH或N；
环A为C6-10芳基、5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基或C5-6环烷基；
R1为6元杂芳基，所述6元杂芳基任选被1、2或3个Ra所取代；
各Ra独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、-OH或任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH或-CN的取代基所取代的C1-3烷基；
各R2独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、-OH或任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH或-CN的取代基所取代的C1-3烷基；
R3和R4各自独立地为H或C1-3烷基；
R5为-C(＝O)-NRbRc、C6-10芳基、5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基或C3-6环烷基，其中所述C6-10芳基、5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基和C3-6环烷基任选被1、2或3个Rd所取代；
各Rd独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、-C(＝O)-C1-3烷基、C1-3烷基或C1-3烷氧基，其中所述C1-3烷基和C1-3烷氧基任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH或-CN的取代基所取代；
m为0、1、2或3；
Rb和Rc各自独立地为H或C1-6烷基，或Rb和Rc与其相连的N原子一起形成5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、5-6元杂芳基和5-6元杂环基任选被1、2或3个R所取代；
各R独立地为F、Cl、Br、I、CN、-OH或任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH或-CN的取代基所取代的C1-3烷基；
所述5-6元杂芳基和5-6元杂环烷基包含1、2、3或4个独立选自N、-O-和-S-的杂原子。
在本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I-1)或(I-2)所示结构：
Figure BDA0003460776400000041
其中，环A、R1、R2、R3、R4、R5和m如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述T1为N，T2为CH，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环A为苯基、吡啶基、哌啶基或环己基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure BDA0003460776400000042
为
Figure BDA0003460776400000043
Figure BDA0003460776400000044
R1、R2和m以及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure BDA0003460776400000051
为
Figure BDA0003460776400000052
Figure BDA0003460776400000053
R1、R2和m以及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure BDA0003460776400000054
为
Figure BDA0003460776400000055
R1和R2以及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure BDA0003460776400000056
为
Figure BDA0003460776400000057
Figure BDA0003460776400000058
R1和R2以及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure BDA0003460776400000059
为
Figure BDA00034607764000000510
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure BDA00034607764000000511
为
Figure BDA00034607764000000512
Figure BDA00034607764000000513
Figure BDA0003460776400000061
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I-3)或(I-4)所示结构：
Figure BDA0003460776400000062
其中，R1、R2、R3、R4、R5和m如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物具有式(II-1)所示结构：
Figure BDA0003460776400000063
其中，R1、R2、R3、R4、R5和m如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1为吡啶基，所述吡啶基任选被1、2或3个Ra所取代，Ra及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1为吡唑基或吡啶基，所述吡唑基和吡啶基任选被1、2或3个Ra所取代，Ra及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1为
Figure BDA0003460776400000064
Ra及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1为
Figure BDA0003460776400000065
Ra及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1为
Figure BDA0003460776400000071
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1为
Figure BDA0003460776400000072
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I-5)或(I-6)所示结构：
Figure BDA0003460776400000073
其中，R2、R3、R4、R5、m和各Ra如本发明所定义，n为1或2。
在本发明的一些方案中，上述化合物具有(II-2)或(II-3)所示结构：
Figure BDA0003460776400000074
其中，R2、R3、R4、R5、m和各Ra如本发明所定义，n为1或2。
在本发明的一些方案中，上述各R独立地为F、Cl、Br、CN、-CH3或-CF3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Rb和Rc各自独立地为H或-CH3，或Rb和Rc与其相连的N原子一起形成哌啶基或吗啉基，其中所述-CH3、哌啶基和吗啉基任选被1、2或3个R所取代，R及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Rb和Rc各自独立地为H、-CH3或苯基，或Rb和Rc与其相连的N原子一起形成哌啶基或吗啉基，其中所述-CH3、苯基、哌啶基和吗啉基任选被1、2或3个R所取代，R及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R5为-C(＝O)-NRbRc、苯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哌嗪基或环丙基，其中所述苯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哌嗪基和环丙基任选被1、2或3个Rd所取代，Rd及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R5为-C(＝O)-NRbRc、苯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基或环丙基，其中所述苯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基和环丙基任选被1、2或3个Rd所取代，Rd及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R5为-C(＝O)-NRbRc、
Figure BDA0003460776400000081
Figure BDA0003460776400000082
Rb、Rc和Rd及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R5为R5为-C(＝O)-NRbRc、
Figure BDA0003460776400000083
Figure BDA0003460776400000084
Rb、Rc和Rd及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R5为
Figure BDA0003460776400000085
Figure BDA0003460776400000091
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R5为
Figure BDA0003460776400000092
Figure BDA0003460776400000093
Figure BDA0003460776400000094
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I-7)～(I-13)任一结构式所示结构：
Figure BDA0003460776400000095
Figure BDA0003460776400000101
其中，R2、R3、R4、m、n、Ra和Rd如本发明所定义，q为1或2。
在本发明的一些方案中，上述化合物具有式(II-4)所示结构：
Figure BDA0003460776400000102
其中，R2、R3、R4、m、n、Ra和Rd如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各Ra独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、-CH3、-CH2CH3或-CF3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各Ra独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、-OCH3、-CH3、-CH2CH3或-CF3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各Rd独立地为H、F、Cl、CN、-C(＝O)-CH3、-CH3、-CH2CH3、-OCH3或-CF3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各Rd独立地为H、F、Cl、CN、-C(＝O)-CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2(CH3)2、-OCH3、-CHF2或-CF3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各R2独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、-CH3、-CH2CH3或-CF3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各R2独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、
Figure BDA0003460776400000111
Figure BDA0003460776400000112
-CH3、-CH2CH3或-CF3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R3和R4各自独立地为H或-CH3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R3和R4各自独立地为H、-CH3或-CH2OH，其他变量如本发明所定义。
本发明还有一些方案是由上述变量任意组合而来。
在本发明的一些方案中，上述化合物为下式化合物、其药学上可接受的盐或其异构体：
Figure BDA0003460776400000113
Figure BDA0003460776400000121
Figure BDA0003460776400000131
另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的上述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体和药学上可接受的载体。
本发明还提供了上述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体以及上述药物组合物在制备porcupine抑制剂药物中的应用。
本发明还提供了上述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体以及上述药物组合物在制备治疗胰腺癌的药物中的应用。
技术效果
本发明化合物对WNT/β-Catenin信号通路过度活化有良好的抑制效果，进而获得了优良的抑制肿瘤生长的活性。小鼠胰腺癌Capan-2异体移植瘤模型体内药效结果显示，同等剂量下，给予本发明化合物小鼠的肿瘤生长速度较LGK974明显降低，进一步证明了本发明化合物具有更好的肿瘤抑制活性。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure BDA0003460776400000151
和楔形虚线键
Figure BDA0003460776400000152
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
Figure BDA0003460776400000153
和直形虚线键
Figure BDA0003460776400000154
表示立体中心的相对构型，用波浪线
Figure BDA0003460776400000155
表示楔形实线键
Figure BDA0003460776400000156
或楔形虚线键
Figure BDA0003460776400000157
或用波浪线
Figure BDA0003460776400000158
表示直形实线键
Figure BDA0003460776400000159
和直形虚线键
Figure BDA00034607764000001510
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valencetautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2，4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure BDA0003460776400000171
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
Figure BDA0003460776400000172
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
Figure BDA0003460776400000173
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键
Figure BDA0003460776400000174
直形虚线键
Figure BDA0003460776400000175
或波浪线
Figure BDA0003460776400000176
表示。例如-OCH3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；
Figure BDA0003460776400000177
中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；
Figure BDA0003460776400000178
中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
除非另有规定，“3-12元环”表示由3至12个环原子组成的环烷基、杂环烷基、环烯基或杂环烯基。所述的环包括单环，也包括螺环、并环和桥环等双环或多环体系。除非另有规定，该环任选地包含1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子。所述3-12元环包括3-10元、3-9元、3-8元、3-7元、3-6元、3-5元、4-10元、4-9元、4-8元、4-7元、4-6元、4-5元、5-10元、5-9元、5-8元、5-7元、5-6元、6-10元、6-9元、6-8元和6-7元环等。术语“5-7元杂环烷基”包括哌啶基等，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“C1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-6烷基包括C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6和C5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，术语“C1-4烷基”用于表示直链或支链的由1至4个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-4烷基包括C1-2、C1-3和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-4烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)等。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氧基包括C1-2、C2-3、C3和C2烷氧基等。C1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，“C3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环体系，所述C3-6环烷基包括C3-5、C3-4、C4-5或C4-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，“C3-5环烷基”表示由3至5个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环体系，所述C3-5环烷基包括C3-4或C4-5环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-5环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基等。
除非另有规定，“C5-6环烷基”表示由5至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环体系，所述C5-6环烷基包括C5或C6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C5-6环烷基的实例包括，但不限于，环戊基、环己基等。
除非另有规定，本发明术语“C6-10芳环”和“C6-10芳基”可以互换使用，术语“C6-10芳环”或“C6-10芳基”表示由6至10个碳原子组成的具有共轭π电子体系的环状碳氢基团，它可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其可以是一价、二价或者多价，C6-10芳基包括C6-9、C9、C10和C6芳基等。C6-10芳基的实例包括但不限于苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基等)。
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基和4H-1，2，4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，本发明术语“6元杂芳环”和“6元杂芳基”可以互换使用，术语“6元杂芳基”表示由6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述6元杂芳基的实例包括但不限于吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，术语“5-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由5至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“5-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述5-6元杂环烷基包括5元和6元杂环烷基。5-6元杂环烷基的实例包括但不限于吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1，1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
本发明采用下述缩略词：DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；K2CO3代表碳酸钾；EtOAc代表乙酸乙酯；EA代表乙酸乙酯；THF代表四氢呋喃；MeOH代表甲醇；DCM代表二氯甲烷；DMSO代表二甲基亚砜；PE代表石油醚；EtOH代表乙醇；ACN代表乙腈；TFA代表三氟乙酸；FA代表甲酸；NH3·H2O代表氨水；TEA代表三乙胺；DIPEA代表N，N-二异丙基乙胺；Boc2O代表二碳酸二叔丁酯；代表Boc代表叔丁氧羰基，是氨基的一种保护基；LCMS代表液质联用色谱；HPLC代表液相色谱；TLC代表薄层层析。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
Figure BDA0003460776400000211
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1
Figure BDA0003460776400000221
合成路线：
Figure BDA0003460776400000222
第一步
化合物溴乙醛缩二乙醇(7.61克，38.60毫摩尔)溶于水(10毫升)和三氟乙酸(1.14毫升)，25摄氏度搅拌1小时，反应完毕，加水(30毫升)，乙酸乙酯萃取(15毫升×3)。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物和化合物1(2克，15.44毫摩尔)溶于乙二醇二甲醚(25毫升)后加入三氟乙酸(1.14毫升)，反应混合物90摄氏度搅拌3小时，反应完毕，反应液倒入水(50毫升)和乙酸乙酯(30毫升)中，饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH为8，乙酸乙酯萃取(30毫升×3)。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得粗品化合物1-2。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.50(d，J＝4.5Hz，1H)，8.05-8.24(m，1H)，7.83(s，1H)，7.71(d，J＝4.6Hz，1H)。MS-ESI计算值[M+H]+154，实测值154。
第二步
化合物1-2(2.8克，18.23毫摩尔)溶于二氯甲烷(30毫升)后加入N-溴代丁二酰亚胺(3.25克，18.23毫摩尔)。反应混合物30摄氏度下搅拌2小时，反应完毕，减压浓缩，加入水(50毫升)，乙酸乙酯萃取(30毫升×3)。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经柱层析分离得到粗品化合物1-3。MS-ESI计算值[M+H]+231和233，实测值231和233。
第三步
将化合物1-3(120毫克，516.21微摩尔)，(2'，3-二甲基-[2，4'-联吡啶]-5-基)甲胺(121.10毫克，567.83微摩尔)和二异丙基乙基胺(200.15毫克，1.55毫摩尔，269.74微升)溶于N-甲基吡咯烷酮(2毫升)后，200摄氏度微波反应2小时。反应完毕，反应液减压浓缩，加入水(50毫升)，二氯甲烷萃取(30毫升×3)。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物1-4。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.38-8.69(m，2H)，7.84(s，1H)，7.62(d，J＝4.8Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.40-7.47(m，2H)，7.36(d，J＝5.4Hz，1H)，4.84(br s，2H)，2.61(s，3H)，2.34(s，3H)。
第四步
将化合物1-4(20毫克，48.87微摩尔)溶于二氧六环(2毫升)后，依次加入苯硼酸(7.15毫克，58.64微摩尔)，乙酸钾(9.59毫克，97.73微摩尔)，1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(3.58毫克，4.89微摩尔)。反应混合物在氮气保护下100摄氏度搅拌7小时，反应完毕减压浓缩，加入水(30毫升)，乙酸乙酯萃取(15毫升×3)。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经薄层层析色谱法分离后，经高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物1。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.54(s，1H)，8.50(br d，J＝4.9Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.77(d，J＝4.8Hz，1H)，7.60-7.69(m，3H)，7.56(t，J＝7.6Hz，2H)，7.45-7.52(m，1H)，7.43(s，1H)，7.30-7.38(m，2H)，4.58(br s，5H)，2.60(s，3H)，2.34(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+407，实测值407。
实施例2
Figure BDA0003460776400000231
合成路线：
Figure BDA0003460776400000241
化合物1-4(80毫克，195.46微摩尔)溶于二氧六环(2毫升)和水(0.5毫升)后，再依次加入3-吡啶硼酸(31.23毫克，254.10微摩尔)，碳酸钠(41.43毫克，390.93微摩尔)和1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(14.30毫克，19.55微摩尔)。反应混合物在氮气保护下100摄氏度搅拌16小时，反应完毕减压浓缩，加入水(30毫升)，乙酸乙酯萃取(15毫升×3)。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经薄层层析色谱法分离后，再经高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物2。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.84(s，1H)，8.65(br d，J＝4.5Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.51(d，J＝5.3Hz，1H)，8.15(dt，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.87(d，J＝1.4Hz，1H)，7.74-7.82(m，2H)，7.64(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.40(d，J＝4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝5.3Hz，1H)，4.87(s，2H)，2.61(s，3H)，2.35(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+408，实测值408。
实施例3
Figure BDA0003460776400000242
合成路线：
Figure BDA0003460776400000243
4-氟苯硼酸(17.55毫克，125.46微摩尔)替换3-吡啶硼酸(31.23毫克，254.10微摩尔)，制备方法同实施例2。反应完毕，乙酸乙酯(5毫升×3)萃取，有机相用饱和食盐水(10毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩。剩余物经高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.63(d，1H，J＝1.6Hz)，8.6-8.6(m，1H)，7.7-7.7(m，1H)，7.5-7.6(m，4H)，7.44(d，1H，J＝4.8Hz)，7.35(s，1H)，6.4-6.7(m，1H)，4.90(d，2H，J＝6.0Hz)，2.65(s，3H)，2.37(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+424，实测值424。
实施例4
Figure BDA0003460776400000251
合成路线：
Figure BDA0003460776400000252
(1-甲基-1H-吡唑)-4-硼酸(15.80毫克，125.47微摩尔)替换3-吡啶硼酸(31.23毫克，254.10微摩尔)，方法同实施例2。反应完毕，乙酸乙酯(5毫升×3)萃取，有机相用饱和食盐水(10毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩。剩余物经高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物4。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(br d，2H，J＝2.0Hz)，7.6-7.8(m，1H)，7.5-7.5(m，3H)，7.34(s，1H)，7.2-7.3(m，3H)，6.4-6.5(m，1H)，4.8-4.9(m，2H)，2.64(s，3H)，2.36(s，3H)，1.8-2.0(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+410，实测值410。
实施例5
Figure BDA0003460776400000261
合成路线：
Figure BDA0003460776400000262
第一步
0摄氏度条件下，将化合物1-4(1克，2.44毫摩尔)溶于四氢呋喃(10毫升)后加入二(三甲基硅)氨基锂四氢呋喃溶液(1.0M，3.66毫升)，15摄氏度搅拌下1小时后加入二碳酸二叔丁酯(586.57毫克，2.69毫摩尔，617.44微升)，15摄氏度继续搅拌下15小时。反应完毕减压浓缩，残余物加入水(50毫升)，乙酸乙酯萃取(30毫升×3)。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经薄层层析色谱法分离后，得化合物5-1。
MS-ESI计算值[M+H]+509，511，实测值509，511。
第二步
将化合物5-1(100毫克，196.31微摩尔)溶于二氧六环(2毫升)后，加入1-Boc-哌嗪(54.84毫克，294.47微摩尔)，甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2，4，6-三异丙基-1，1-联苯基)(2-氨基-1，1-联苯-2-基)钯(II)(15.59毫克，19.63微摩尔)和叔丁醇钠(56.60毫克，588.93微摩尔)。反应混合物在氮气氛围中于110摄氏度下搅拌16小时，反应完毕，减压浓缩，加入水(30毫升)，乙酸乙酯萃取(15毫升×3)。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经薄层层析色谱法分离后得到化合物5-2。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.51(br s，2H)，7.82(s，1H)，7.54(d，J＝4.8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.35(br d，J＝5.0Hz，1H)，7.30(d，J＝4.8Hz，1H)，7.24(s，1H)，4.82(s，2H)，3.65(br d，J＝6.4Hz，4H)，2.90-3.11(m，4H)，2.60(s，3H)，2.32(s，3H)，1.49(s，9H)。MS-ESI计算值[M+H]+515，实测值515。
第三步
化合物5-2(80毫克，130.14微摩尔，1eq)溶于乙酸乙酯(2毫升)后加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M，2毫升)，15摄氏度反应2小时。反应完毕，反应液减压浓缩。剩余物经高效液相色谱(碱性条件)分离得到化合物5。
MS-ESI计算值[M+H]+415，实测值415。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.47-8.57(m，2H)，7.85(s，1H)，7.53(d，J＝4.8Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.37(d，J＝5.1Hz，1H)，7.31(d，J＝4.8Hz，1H)，7.23(s，1H)，4.84(br s，2H)，3.06(s，8H)，2.62(s，3H)，2.35(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+415，实测值415。
实施例6
Figure BDA0003460776400000271
合成路线：
Figure BDA0003460776400000272
将化合物5(30毫克，66.52微摩尔)溶于二氯甲烷(2毫升)后加入三乙胺(20.19毫克，199.57微摩尔，27.78微升)，乙酸酐(7.47毫克，73.18微摩尔，6.85微升)。反应混合物10摄氏度搅拌16小时，反应完成后减压浓缩，剩余物经高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物6。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.45-8.59(m，2H)，7.82(d，J＝1.3Hz，1H)，7.57(d，J＝4.8Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.35(dd，J＝5.3，1.1Hz，1H)，7.32(d，J＝4.8Hz，1H)，7.25(s，1H)，4.59(br s，2H)，3.78(dt，J＝18.2，5.1Hz，4H)，2.97-3.15(m，4H)，2.60(s，3H)，2.32(s，3H)，2.16(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+457，实测值457。
实施例7
Figure BDA0003460776400000281
合成路线：
Figure BDA0003460776400000282
2-三丁基锡基吡嗪(54.11毫克，146.60微摩尔)替换3-吡啶硼酸(31.23毫克，254.10微摩尔)，方法同实施例2。反应完毕减压浓缩，加入水(30毫升)，乙酸乙酯萃取(15毫升×3)。合并有机相用无水硫酸钠(5克)干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经薄层层析色谱法分离后，再经高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物7。MS-ESI计算值[M+H]+409，实测值409。
实施例8
Figure BDA0003460776400000283
合成路线：
Figure BDA0003460776400000291
第一步
4-氰基苯硼酸(43.08毫克，293.20微摩尔)替换3-吡啶硼酸(31.23毫克，254.10微摩尔)，方法同实施例2。反应完毕，加水(15毫升)，乙酸乙酯(10毫升×3)萃取，有机相用饱和食盐水(10毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩。剩余物用硅胶板纯化后，再用高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物8。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.5-8.6(m，2H)，8.36(s，1H)，8.01(d，2H，J＝8.3Hz)，7.95(s，1H)，7.8-7.9(m，3H)，7.74(d，1H，J＝1.1Hz)，7.4-7.4(m，2H)，7.33(d，1H，J＝5.1Hz)，4.75(d，2H，J＝6.2Hz)，4.0-4.1(m，1H)，3.1-3.3(m，3H)，2.3-2.3(m，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+431，实测值431。
实施例9
Figure BDA0003460776400000292
合成路线：
Figure BDA0003460776400000293
第一步
4-甲氧基苯硼酸(41.60毫克，273.74微摩尔)替换3-吡啶硼酸(31.23毫克，254.10微摩尔)，方法同实施例2。反应完毕，加水(10毫升)，乙酸乙酯(5毫升×3)萃取，有机相用饱和食盐水(10毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩。剩余物经高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物9的甲酸盐。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.4-8.6(m，2H)，8.27(s，1H)，7.73(s，1H)，7.6-7.7(m，2H)，7.57(d，2H，J＝8.8Hz)，7.39(s，1H)，7.3-7.3(m，2H)，7.12(d，2H，J＝8.8Hz)，4.74(br d，2H，J＝6.3Hz)，3.83(s，3H)，2.52(br s，3H)，2.31(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+436，实测值436。
实施例10
Figure BDA0003460776400000301
合成路线：
Figure BDA0003460776400000302
环丙基硼酸(41.97毫克，488.66微摩尔，8.16微升)替换3-吡啶硼酸(31.23毫克，254.10微摩尔)，方法同实施例2。反应液浓缩。粗品先后用薄层色谱层析板和高效液相色谱法制备分离(甲酸)得到化合物10。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.43-8.59(m，2H)，7.83(s，1H)，7.76(d，J＝4.8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.35(d，J＝4.8Hz，2H)，7.25(s，1H)，4.82(br s，2H)，2.60(s，3H)，2.33(s，3H)，1.88-2.01(m，1H)，1.01-1.13(m，2H)，0.68-0.79(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+371，实测值371。
实施例11
Figure BDA0003460776400000303
合成路线：
Figure BDA0003460776400000311
第一步
化合物11-1(300毫克，1.67毫摩尔)，4-二甲基氨基吡啶(20.40毫克，167.00微摩尔)，二异丙基乙胺(1.08克，8.35毫摩尔，1.45毫升)加入到二氯甲烷(10毫升)中，15度搅拌15分钟。加入苯甲酰氯(258.22毫克，1.84毫摩尔，213.41微升)并搅拌16小时。残余物加入水(30毫升)，二氯甲烷(20毫升)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到化合物11-2，粗品直接用于下一步反应。
第二步
化合物11-2(480毫克，1.94毫摩尔，1eq)溶于乙腈(20毫升)，10度下加入三氯氧磷(1.49克，9.69毫摩尔，900.47微升，5eq)和N，N-二甲基甲酰胺(7.08毫克，96.90微摩尔，7.46微升，0.05eq)，氮气保护下75度搅拌16小时。反应液用水(50毫升)淬灭，乙酸乙酯(50毫升)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到化合物11-3。
第三步
将化合物11-3(100毫克，435.42微摩尔)溶于N-甲基吡咯烷酮(1毫升)，加入(2'，3-二甲基-[2，4'-联吡啶]-5-基)甲胺(140.49毫克，435.42微摩尔，3HCl)和碳酸钾(300.89毫克，2.18毫摩尔)，100度下搅拌16小时。加入到水(50毫升)中，乙酸乙酯(50毫升)萃取，有机相用水(50毫升)洗一次，饱和食盐水(50毫升)洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品通过高效液相色谱法(碱性)制备分离得到化合物11。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.46-8.56(m，2H)，7.92(d，J＝0.6Hz，1H)，7.83(d，J＝1.3Hz，1H)，7.74-7.80(m，2H)，7.67(d，J＝5.1Hz，1H)，7.56-7.62(m，2H)，7.48-7.55(m，1H)，7.42(s，1H)，7.35(d，J＝5.1Hz，1H)，7.10(d，J＝5.3Hz，1H)，4.82(s，2H)，2.60(s，3H)，2.34(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+407，实测值407。
实施例12
Figure BDA0003460776400000321
合成路线：
Figure BDA0003460776400000322
化合物5(30毫克，66.52微摩尔，1eq)溶于甲醇(2毫升)后依次加入甲醛(300.56毫克，10.01毫摩尔，275.74微升)，氰基硼氢化钠(6.27毫克，99.79微摩尔)，N，N-二异丙基乙胺(8.60毫克，66.52微摩尔，11.59微升)。反应混合物10摄氏度搅拌16小时，反应完毕，减压浓缩，剩余物经高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物12的甲酸盐。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.50(d，J＝2.8Hz，2H)，8.36(br s，1H)，7.82(d，J＝1.2Hz，1H)，7.54(d，J＝4.8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.35(d，J＝5.1Hz，1H)，7.27-7.33(m，2H)，4.82(s，2H)，3.27(br d，J＝4.5Hz，4H)，3.22(br d，J＝3.3Hz，4H)，2.77(s，3H)，2.60(s，3H)，2.33(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+429，实测值429。
实施例13
Figure BDA0003460776400000323
合成路线：
Figure BDA0003460776400000331
第一步
将化合物1-4(400毫克，977.32微摩尔)和13-1(362.63毫克，1.17毫摩尔)溶于二氧六环(4毫升)中，然后加入1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(71.51毫克，97.73微摩尔)和碳酸钾(405.22毫克，2.93毫摩尔)，用氮气置换溶液中的空气3次，反应液在氮气保护下80摄氏度下搅拌16小时。反应完毕后，用40毫升水稀释，并用乙酸乙酯90毫升(30毫升×3)萃取，有机相用饱和食盐水60毫升(30毫升×2)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物13-2。MS-ESI计算值[M+H]+512，实测值512。
第二步
将化合物13-2(100毫克，195.46微摩尔)溶于甲醇(2毫升)中，在氮气保护下加入钯碳(40毫克，39.09微摩尔，60％纯度)，25摄氏度下搅拌16小时。反应完毕后，过滤，浓缩得到中间体13-3。
MS-ESI计算值[M+H]+514，实测值514。
第三步
将中间体13-3(100毫克，194.69微摩尔)溶于甲醇(2毫升)，加入盐酸甲醇溶液(0.25毫升，4摩尔/升)，25摄氏度下搅拌1小时。反应完毕后，浓缩，得到中间体13-4。
MS-ESI计算值[M+H]+414，实测值414。
第四步
将中间体13-4(30毫克，72.55微摩尔)和13-5(42.14毫克，725.48微摩尔，53.34微升)溶于甲醇(1毫升)中，然后加入乙酸乙酯(639.19微克，7.25微摩尔，0.71微升)，25摄氏度下搅拌0.5小时，然后加入氰基硼氢化钠(4.56毫克，72.55微摩尔)，25摄氏度下搅拌2.5小时。反应完毕后，浓缩。粗品经高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物13的甲酸盐。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.45-8.58(m，2H)，8.40(s，1H)，7.58(d，J＝1.5Hz，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.26(s，1H)，7.24(s，1H)，7.16(dd，J＝1.1，5.1Hz，1H)，6.66(s，1H)，4.77(d，J＝5.9Hz，2H)，3.31-3.22(m，2H)，2.92(br t，J＝11.3Hz，1H)，2.62-2.74(m，2H)，2.55(s，3H)，2.26(s，5H)，2.12(br d，J＝14.4Hz，2H)，1.23(d，J＝6.6Hz，6H)，1.17(s，1H)。MS-ESI计算值[M+H]+456，实测值456。
实施例14
Figure BDA0003460776400000341
合成路线：
Figure BDA0003460776400000342
将化合物13-4(30毫克，72.55微摩尔)溶于二氯甲烷(1毫升)，然后加入化合物14-1(8.72毫克，87.06微摩尔，8.94微升)，25摄氏度搅拌3小时。反应完毕后，浓缩。粗品经高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物14。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.42-8.68(m，2H)，7.85(s，1H)，7.74(d，J＝4.9Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.30-7.41(m，3H)，4.68(br d，J＝13.4Hz，2H)，4.08(br d，J＝13.8Hz，1H)，3.33-3.44(m，2H)，3.22-3.32(m，2H)，2.78-2.97(m，1H)，2.62(s，3H)，2.35(s，3H)，2.17(s，5H)，1.54-1.86(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+456，实测值456。
实施例15
Figure BDA0003460776400000351
合成路线：
Figure BDA0003460776400000352
第一步
将化合物1-4(300毫克，732.99微摩尔)溶于甲醇(30毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)的混合溶液中，然后加入1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(53.63毫克，73.30微摩尔)和三乙胺(222.51毫克，2.20毫摩尔，306.07微升)，将反应液用氮气置换空气后，在用一氧化碳置换反应装置中的氮气若干次，反应液在CO环境中，80摄氏度下搅拌16小时。反应完毕后，过滤，浓缩。粗品用硅胶薄层色谱板纯化得到中间体15-1。MS-ESI计算值[M+H]+388，实测值388。
第二步
将中间体15-1(250毫克，643.63微摩尔)溶于甲醇(3毫升)和水(1毫升)，加入一水合氢氧化锂(40.51毫克，965.45微摩尔)25摄氏度下搅拌3小时。反应完毕后，用HCl(1M水溶液)调pH到7，然后浓缩得到粗品15-2。MS-ESI计算值[M+H]+374，实测值374。
第三步
将中间体15-2(50毫克，133.55微摩尔)和化合物15-3(12.44毫克，133.55微摩尔，12.19微升)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)，加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟膦盐(60.94毫克，160.26微摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(34.52毫克，267.10微摩尔，46.52微升)，25摄氏度下搅拌2小时。反应完毕后，将水(10毫升)加入到反应液中，乙酸乙酯萃取(10毫升×3)，有机相用食盐水(10毫升×2)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物15的甲酸盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.68(d，J＝4.8Hz，1H)，8.46-8.59(m，2H)，8.38(s，1H)，7.88(d，J＝1.4Hz，1H)，7.65-7.78(m，2H)，7.50(d，J＝4.8Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.40-7.43(m，1H)，7.37-7.40(m，2H)，7.31(s，1H)，7.15-7.22(m，1H)，4.88(br s，2H)，2.63(s，3H)，2.36(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+450，实测值450。
实施例16
Figure BDA0003460776400000361
合成路线：
Figure BDA0003460776400000362
将中间体15-2(50毫克，133.55微摩尔)和化合物16-1(21.78毫克，267.10微摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)，加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟膦盐(60.94毫克，160.26微摩尔，1.2当量)和N，N-二异丙基乙胺(34.52毫克，267.10微摩尔，46.52微升)，25摄氏度下搅拌2小时。反应完毕后，将水(10毫升)加入到反应液中，乙酸乙酯萃取30毫升(10毫升×3)，有机相用食盐水20毫升(10毫升×2)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物16。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.41-8.70(m，2H)，8.15(d，J＝4.8Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.86(d，J＝1.4Hz，1H)，7.41-7.50(m，2H)，7.37(dd，J＝1.1，5.3Hz，1H)，4.86(s，2H)，2.97-3.32(m，6H)，2.62(s，3H)，2.35(s，3H)；MS-ESI计算值[M+H]+402，实测值402。
实施例17
Figure BDA0003460776400000371
合成路线：
Figure BDA0003460776400000372
第一步
将化合物17-1(1.00克，5.02毫摩尔，1当量)，化合物17-2(913毫克，7.53毫摩尔)溶于四氢呋喃(20毫升)中，向反应液中添加无水硫酸铜(1.76克，11.0毫摩尔，1.69毫升)，在70摄氏度下搅拌12小时。反应完成后，过滤滤液减压浓缩得到化合物17-3。
MS-ESI计算值[M+H]+302，实测值302。
第二步
将化合物17-3(1.50克，4.53毫摩尔)溶于甲醇(20毫升)，在0摄氏度下向反应液中缓慢加入硼氢化钠(291毫克，7.70毫摩尔)，在25摄氏度氮气保护下搅拌5小时。反应完成后，加水(50毫升)稀释后用乙酸乙酯萃取(30毫升×3)，合并的有机相经饱和食盐水(40毫升×2)洗后，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩的残渣经柱层析分离得到化合物17-4。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.49(，d，J＝8.07Hz，1H)，7.21(d，J＝1.71Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.13，1.90Hz，1H)，4.12-4.34(m，2H)，3.41-3.53(m，1H)，2.39(s，3H)，1.24(s，9H)；MS-ESI计算值[M+H]+304，306，实测值304，306。
第三步
将化合物17-4(1.00克，3.05毫摩尔)，17-5(459毫克，3.35毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(20毫升)，水(2毫升)中，在氮气保护下向反应液中添加碳酸铯(2.98克，9.15毫摩尔)，1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(223毫克，305微摩尔)，在100摄氏度下搅拌12小时。反应完成后，过滤滤液减压浓缩的残渣经柱层析分离得到化合物17-6。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.53(d，J＝5.14Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.25(s，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.11(s，1H)，7.06(d，J＝5.01Hz，1H)，4.36-4.43(m，1H)，4.25-4.33(m，1H)，3.47-3.57(m，1H)，2.61(s，3H)，2.28(s，3H)，1.27(s，9H)。MS-ESI计算值[M+H]+317，实测值317。
第四步
将化合物17-6(0.890克，2.76毫摩尔)溶于乙酸乙酯(10毫升)中，向反应液中添加盐酸乙酸乙酯(4摩尔，5毫升)，在25摄氏度下搅拌2小时。反应完成后，减压浓缩的残渣得到化合物17-7。
MS-ESI计算值[M+H]+213，实测值213。
第五步
将化合物17-7(0.600克，2.11毫摩尔，HCl)，1-3(416毫克，1.79毫摩尔)溶于N-甲基吡咯烷酮(10毫升)中，向反应液中添加N，N-二异丙基乙胺(1.09克，8.43毫摩尔，1.47毫升)，在130摄氏度下搅拌4小时。反应完成后，加水(100毫升)稀释后用乙酸乙酯萃取(30毫升×3)，结合的有机相经饱和食盐水(40毫升×3)洗后，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩的残渣经薄层色谱纯化得到化合物17-8。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.52(s，1H，br)，7.49(d，J＝5.26Hz，2H，br)，7.45(s，1H，br)，7.31(s，1H，br)，7.17(d，J＝7.46Hz，1H，br)，7.10(s，1H)，7.05(s，1H，br)，6.35(s，1H，br)，4.82(d，J＝5.14Hz，2H，br)，2.61(s，3H)，2.26(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+410，实测值410。
第六步
将化合物17-8(50.0毫克，121微摩尔)，17-9(16.2毫克，133微摩尔)，1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(8.86毫克，12.1微摩尔)，碳酸铯(118毫克，363微摩尔)溶于二氧六环(3毫升)，水(0.2毫升)中，在氮气保护下90摄氏度下反应12小时。反应完成后，加入水(30毫升)稀释后用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并的有机相经饱和食盐水(20毫升×4)洗后，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到残渣用经薄层色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化后高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物17。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.45(d，J＝5.14Hz，1H)，7.56(d，J＝4.77Hz，1H)，7.49-7.51(m，1H)，7.48(d，J＝1.96Hz，2H)，7.43-7.46(m，1H)，7.36-7.41(m，1H)，7.34(d，J＝4.77Hz，1H)，7.22-7.29(m，2H)，7.10(d，J＝7.82Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.99(dd，J＝5.14，1.22Hz，1H)，6.36(s，1H，br)，4.77(d，J＝5.87Hz，2H)，2.54(s，3H)，2.20(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+406，实测值406。
实施例18
Figure BDA0003460776400000391
合成路线：
Figure BDA0003460776400000392
第一步
将化合物18-1(1.00克，5.00毫摩尔)，17-2(909毫克，7.50毫摩尔)溶于四氢呋喃(20毫升)中，向反应液中添加无水硫酸铜(1.76克，11.0毫摩尔，1.69毫升)，在70摄氏度下搅拌12小时。反应完成后，过滤滤液减压浓缩得到化合物18-2。MS-ESI计算值[M+H]+303，305，实测值303，305。
第二步
将化合物18-2(1.30克，4.29毫摩尔)溶于甲醇(20毫升)，在0摄氏度下向反应液中缓慢加入硼氢化钠(487毫克，12.9毫摩尔)，在25摄氏度氮气保护下搅拌1小时。反应完成后，加饱和氯化铵水(50毫升)稀释后用乙酸乙酯萃取(30毫升×3)，合并的有机相经饱和食盐水(40毫升×2)洗后，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩的残渣即为化合物18-3。MS-ESI计算值[M+H]+305，307，实测值305，307。
第三步
将化合物18-3(500毫克，1.64毫摩尔)，18-4(310毫克，2.46毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)中，在氮气保护下向反应液中添加碳酸钾(679毫克，4.91毫摩尔)，1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯二氯甲烷(134毫克，164微摩尔)，在60摄氏度下搅拌12小时。反应完成后，过滤滤液加水(50毫升)稀释后用乙酸乙酯萃取(30毫升×3)，合并的有机相经饱和食盐水(40毫升×1)洗后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩的残渣经薄层层析板纯化得到化合物18-5。MS-ESI计算值[M+H]+307，实测值307。
第四步
将化合物18-5(0.250克，816微摩尔)溶于乙酸乙酯(2毫升)中，向反应液中添加盐酸乙酸乙酯(4摩尔，2.08毫升)，在25摄氏度下搅拌2小时。反应完成后，减压浓缩的残渣得到化合物18-6。
MS-ESI计算值[M+H]+203，实测值203。
第五步
将化合物18-6(0.110克，470微摩尔)，1-3(92.9毫克，399微摩尔)溶于N-甲基吡咯烷酮(6毫升)中，向反应液中添加N，N-二异丙基乙胺(243毫克，1.88毫摩尔，327微升)，在130摄氏度下搅拌3小时。反应完成后，加水(50毫升)稀释后用乙酸乙酯萃取(15毫升×3)，合并的有机相经饱和食盐水(20毫升×3)洗后，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩的残渣经薄层色谱板纯化得到化合物18-7。
MS-ESI计算值[M+H]+400，实测值400。
第六步
将化合物18-7(0.110克，238微摩尔)，17-9(37.6毫克，309微摩尔)，1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(17.4毫克，23.8微摩尔)，碳酸钾(98.5毫克，713微摩尔)溶于二氧六环(4毫升)，水(0.2毫升)中，在氮气保护下100摄氏度下反应12小时。反应完成后，加入水(30毫升)稀释后用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并的有机相经饱和食盐水(20毫升×4)洗后，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到残渣用经薄层色谱纯化后高效液相色谱(甲酸条件)得到化合物18。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.62(d，J＝1.71Hz，1H)，7.69(d，J＝1.47Hz，1H)，7.65(d，J＝4.89Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.53-7.56(m，4H)，7.46-7.49(m，1H)，7.41(d，J＝4.77Hz，1H)，6.57(br t，J＝5.81Hz，1H)，6.37(d，J＝1.83Hz，1H)，4.89(d，J＝5.99Hz，2H)，3.88(s，3H)，2.31(s，3H).。MS-ESI计算值[M+H]+396，实测值396。
实施例19
Figure BDA0003460776400000411
合成路线：
Figure BDA0003460776400000412
第一步
将化合物19-1(6.00克，32.3毫摩尔)，17-2(4.69克，38.7毫摩尔)溶于四氢呋喃(25毫升)中，向反应液中添加无水硫酸铜(11.3克，70.9毫摩尔，10.9毫升)，在70摄氏度下搅拌12小时。反应完成后，过滤滤液减压浓缩得到化合物19-2。
第二步
将化合物19-2(7.00克，24.2毫摩尔)溶于甲醇(60毫升)，在0摄氏度下向反应液中缓慢加入硼氢化钠(1.56克，41.2毫摩尔)，在25摄氏度氮气保护下搅拌1.5小时。反应完成后，加水(30毫升)稀释后用乙酸乙酯萃取(20毫升×3)，合并的有机相经饱和食盐水(20毫升×3)洗后，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩的残渣即为化合物19-3。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.35(d，J＝2.20Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.19，2.45Hz，1H)，7.48(d，J＝8.19Hz，1H)，4.30(qd，J＝14.35，6.11Hz，2H)，1.24(s，9H)。MS-ESI计算值[M+H]+293，实测值293。
第三步
将化合物19-3(3.50克，12.0毫摩尔)，17-5(1.81克，13.2毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(50毫升)，水(5毫升)中，在氮气保护下向反应液中添加碳酸钾(4.98克，36.1毫摩尔)，1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(879毫克，1.20毫摩尔)，在90摄氏度下搅拌12小时。反应完成后，过滤滤液加水(100毫升)稀释后用乙酸乙酯萃取(70毫升×3)，合并的有机相经饱和食盐水(100毫升×2)洗后，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩的残渣经硅胶柱层析分离得到化合物19-4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.72(s，1H)，8.62(br d，J＝4.89Hz，1H)，7.82-7.87(m，1H)，7.80(br s，2H)，7.67(br d，J＝4.89Hz，1H)，7.29(s，1H)，4.34-4.52(m，2H)，3.65(br s，1H)，2.67(s，3H)，1.28(s，9H)。MS-ESI计算值[M+H]+304，实测值304。
第四步
将化合物19-4(1.60克，5.07毫摩尔)溶于乙酸乙酯(15毫升)中，向反应液中添加盐酸乙酸乙酯(4摩尔，9.61毫升)，在25摄氏度下搅拌2小时。反应完成后，减压浓缩的残渣得到化合物19-5。
MS-ESI计算值[M+H]+200，实测值200。
第五步
将化合物19-5(1.00克，5.02毫摩尔)，1-3(992毫克，4.27毫摩尔)溶于N-甲基吡咯烷酮(15毫升)中，向反应液中添加N，N-二异丙基乙胺(2.59克，20.1毫摩尔，3.50毫升)，在130摄氏度下搅拌3小时。反应完成后，加水(50毫升)稀释后用乙酸乙酯萃取(15毫升×3)，合并的有机相经饱和食盐水(20毫升×3)洗后，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩的残渣经硅胶薄层色谱纯化得到化合物19-6。
MS-ESI计算值[M+H]+397，实测值397。
第六步
将化合物19-6(0.150克，333微摩尔)，17-9(52.7毫克，432微摩尔)，1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(24.3毫克，33.3微摩尔)，碳酸钾(138毫克，998微摩尔)溶于二氧六环(3毫升)，水(0.2毫升)中，在氮气保护下90摄氏度下反应12小时。反应完成后，加入水(30毫升)稀释后用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并的有机相经饱和食盐水(20毫升×4)洗后，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到残渣用经硅胶薄层色谱纯化后高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物19。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.79(d，J＝1.47Hz，1H)，8.52(d，J＝5.50Hz，1H)，7.97-8.08(m，2H)，7.93(s，1H)，7.84(dd，J＝5.38，1.34Hz，1H)，7.78(d，J＝4.89Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.63-7.66(m，2H)，7.55-7.61(m，2H)，7.47-7.53(m，1H)，7.36(d，J＝4.77Hz，1H)，4.91(s，2H)，2.64(s，3H).。MS-ESI计算值[M+H]+393，实测值393。
实施例20
Figure BDA0003460776400000431
合成路线：
Figure BDA0003460776400000432
第一步
将化合物20-1(0.120克，360微摩尔)溶于乙酸乙酯(3毫升)中，向反应液中添加盐酸乙酸乙酯(4摩尔，1毫升)，在25摄氏度下搅拌2小时。反应完成后，减压浓缩得到化合物20-2。
第二步
将化合物20-2(80.0毫克，349微摩尔)，1-3(69.0毫克，297微摩尔)溶于N-甲基吡咯烷酮(4毫升)中，向反应液中添加N，N-二异丙基乙胺(180毫克，1.40毫摩尔，243微升)，在130摄氏度下搅拌3小时。反应完成后，加水(20毫升)稀释后用乙酸乙酯萃取(15毫升×3)，合并的有机相经饱和食盐水(20毫升×3)洗后，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩的残渣经薄层色谱纯化得到化合物20-3。
MS-ESI计算值[M+H]+426，实测值426。
第三步
将化合物20-3(30.0毫克，70.5微摩尔)，17-9(11.2毫克，91.7微摩尔)，1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(5.16毫克，7.05微摩尔)，碳酸钾(29.3毫克，212微摩尔)溶于二氧六环(3毫升)，水(0.2毫升)中，在氮气保护下90摄氏度下反应12小时。反应完成后，加入水(30毫升)稀释后用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并的有机相经饱和食盐水(20毫升×4)洗后，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩经薄层色谱纯化后高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物20。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.63(s，1H)，8.25(d，J＝5.26Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.62-7.66(m，2H)，7.56(m，4H)，7.47-7.52(m，1H)，7.44(br s，1H)，7.03(dd，J＝5.26，1.34Hz，1H)，6.87(s，1H)，4.94(br s，2H)，3.99(s，3H)，2.35(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+423，实测值423。
实施例21
Figure BDA0003460776400000441
合成路线：
Figure BDA0003460776400000442
第一步
将化合物21-1(400毫克，2.51毫摩尔)和化合物17-2(455.80毫克，3.76毫摩尔)溶于四氢呋喃(10毫升)中，向反应液添加无水硫酸铜(880.36毫克，5.52毫摩尔)，反应混合物在80摄氏度搅拌16小时，反应完成后，加水(20毫升)稀释，加入乙酸乙酯(20毫升×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥旋干，得粗化合物21-2。MS-ESI计算值[M+H]+263，实测值263。
第二步
将化合物21-2(800毫克，3.04毫摩尔)溶于四氢呋喃(15毫升)，甲醇(3毫升)中，0摄氏度下向反应液添加硼氢化钠(69.12毫克，1.83毫摩尔)反应混合物在25摄氏度搅拌1小时，反应完成后，加入水(20毫升)，乙酸乙酯萃取(20毫升×2)。合并有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗化合物21-3。MS-ESI计算值[M+H]+265，实测值265。
第三步
将化合物21-3(400毫克，1.51毫摩尔)和化合物17-5(310.36毫克，2.27毫摩尔)，碳酸钾(626.44毫克，4.53毫摩尔)溶于二氧六环(10毫升)，水(1毫升)中，向反应液添加1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(165.83毫克，226.63微摩尔)，反应混合物置换气体在氮气保护下在80摄氏度搅拌16小时，反应完成后，加入水(20毫升)，乙酸乙酯萃取(20毫升×2)。合并有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经薄层层析色谱法得化合物21-4。
MS-ESI计算值[M+H]+322，实测值322。
第四步
将化合物21-4(436毫克，1.36毫摩尔)溶于乙酸乙酯(8毫升)，甲醇(2毫升)中，向反应液加入盐酸/乙酸乙酯(4M，8.82毫升)，反应混合物在25摄氏度搅拌12小时，反应完成后，加入乙酸乙酯(20毫升)，过滤，滤饼经乙酸乙酯(20毫升)25摄氏度搅拌半小时，得化合物21-5。
MS-ESI计算值[M+H]+218，实测值218。
第五步
将化合物21-5(269毫克，1.24毫摩尔)溶于N-甲基吡咯烷酮(5毫升)中，向反应液加入化合物1-3(316.64毫克，1.36毫摩尔)，N，N-二异丙基乙胺(640.14毫克，4.95毫摩尔)反应混合物在130摄氏度搅拌4小时，反应完成后，加入水(20毫升)，乙酸乙酯萃取(30毫升×3)。合并有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析得化合物21-6。
MS-ESI计算值[M+H]+414，实测值414。
第六步
将化合物21-6(1克，2.42毫摩尔)和17-9(442.58毫克，3.63毫摩尔)溶于二氧六环(10毫升)，水(1毫升)中，向反应液加入1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(265.59毫克，362.98微摩尔)，碳酸钾(1.00克，7.26毫摩尔)反应混合物置换气体在氮气保护下在80摄氏度搅拌15小时，反应完成后，将反应液加入水(20毫升)稀释，加入乙酸乙酯(20毫升×3)萃取。有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤，经薄层色谱法，高效液相色谱(甲酸条件)得化合物21。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.65(s，1H)，8.53(d，J＝5.4Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.75-7.784(m，3H)，7.68(s，1H)，7.61-7.66(m，2H)，7.54-7.60(m，2H)，7.46-7.53(m，1H)，7.36(d，J＝4.9Hz，1H)，4.92(s，2H)，2.63(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+411，实测值411。
实施例22
Figure BDA0003460776400000461
合成路线：
Figure BDA0003460776400000462
第一步
将化合物22-1(5克，25.50毫摩尔)和偶氮二异丁腈(418.80毫克，2.55毫摩尔)溶于四氯化碳(50毫升)中，向反应液添加NBS(4.09克，22.95毫摩尔)，反应混合物置换气体在氮气保护下在60摄氏度搅拌15小时，反应完成后，加水(200毫升)稀释，加入二氯甲烷(200毫升)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥旋干，经硅胶柱层析得化合物22-2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.06(d，J＝2.13Hz，1H)，7.90(d，J＝8.38Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.38，2.25Hz，1H)，4.72(s，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+274，实测值274。
第二步
将化合物22-2(2克，7.27毫摩尔)溶于氨乙醇(15毫升)中，反应混合物在15摄氏度搅拌2小时，反应完成后，将反应液减压浓缩，二氯甲烷(50毫升)25摄氏度搅拌半小时，得到化合物22-3。
MS-ESI计算值[M+H]+212，实测值212。
第三步
将化合物22-3(1.1克，5.21毫摩尔)和Boc-酸酐(1.36克，6.25毫摩尔，1.44毫升)，三乙胺(1.32克，13.03毫摩尔，1.81毫升)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，反应混合物置换气体在氮气保护下在25摄氏度搅拌2小时，反应完成后，将反应液减压浓缩，得粗化合物22-4。
MS-ESI计算值[M+H]+312，实测值312。
第四步
将化合物22-4(1.3克，4.18毫摩尔)溶于二氧六环(3毫升)中，向反应液加入17-5(629.33毫克，4.60毫摩尔)，碳酸钾(1.73克，12.53毫摩尔)，1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(305.69毫克，417.77微摩尔)反应混合物在80摄氏度搅拌15小时，反应完成后，加水(50毫升)稀释，加入乙酸乙酯(50毫升)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥旋干，经硅胶柱层析。得化合物22-5。
MS-ESI计算值[M+H]+324，实测值324。
第五步
将化合物22-5(610毫克，1.89毫摩尔)和三氟乙酸(1.34克，11.77毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(2毫升)中，反应混合物在25摄氏度搅拌2小时，反应完成后，将反应液减压浓缩，经高效液相色谱(甲酸条件)得化合物22-6。MS-ESI计算值[M+H]+224，实测值224。
第六步
将化合物22-6(150毫克，557.00微摩尔)溶于N-甲基吡咯烷酮(5毫升)中，向反应液加入1-3(181.28毫克，779.81微摩尔)，DIEA(359.94毫克，2.79毫摩尔)反应混合物在200摄氏度搅拌1小时，反应完成后，将反应液加入水(30毫升)，过滤。滤饼加入水(20毫升)在25摄氏度下搅拌30分钟，得化合物22-7。MS-ESI计算值[M+H]+420，实测值420。
第七步
将化合物22-7(100毫克，238.51微摩尔)和17-9(31.99毫克，262.36微摩尔)溶于二氧六环(3毫升)中，向反应液加入1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(17.45毫克，23.85微摩尔)，碳酸钾(98.89毫克，715.52微摩尔)反应混合物置换气体在氮气保护下在80摄氏度搅拌15小时，反应完成后，将反应液加入水(20毫升)稀释，加入乙酸乙酯(20毫升)萃取。有机相用水(10毫升×2)洗涤，经高效液相色谱，(甲酸条件)得到化合物22的甲酸盐。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.52(d，J＝5.15Hz，1H)，8.34-8.40(m，1H)，7.91-7.95(m，1H)，7.81-7.87(m，1H)，7.74-7.79(m，1H)，7.64-7.69(m，1H)，7.59-7.65(m，3H)，7.53-7.59(m，2H)，7.42-7.52(m，3H)，7.31-7.35(m，1H)，2.56-2.67(m，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+417，实测值417。
实施例23
Figure BDA0003460776400000481
合成路线：
Figure BDA0003460776400000491
第一步
将化合物23-1(7克，32.47毫摩尔)，化合物17-5(4.89克，35.72毫摩尔)，1，1-二(叔丁基膦)二茂铁氯化钯(1.19克，1.62毫摩尔)，碳酸钾(13.46克，97.41毫摩尔)溶解在二氧六环(70毫升)和水(10毫升)中，氮气置换3次，90摄氏度反应12小时。反应完成后，加入水(200毫升)，用乙酸乙酯(200毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经柱层析分离纯化得化合物23-2。MS-ESI计算值[M+H]+273，实测值273。
第二步
将化合物23-2(3克，11.02毫摩尔)溶解在乙醇(60毫升)和水中(20毫升)，加入还原铁粉(1.85克，33.06毫摩尔)和氯化铵(5.89克，110.19毫摩尔)，60摄氏度反应1小时。反应完成后，加入水(50毫升)，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物23-3。
MS-ESI计算值[M+H]+243，实测值243。
第三步
将化合物23-3(2.3克，9.49毫摩尔)，甲醛水溶液(69.00毫升)，溶解在甲醇(200毫升)，加入醋酸(10.50克，174.85毫摩尔)和氰基硼氢化钠(2.39克，37.97毫摩尔)，20摄氏度反应12小时。反应完成后，加入水(200毫升)，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经柱层析分离纯化得化合物23-4。MS-ESI计算值[M+H]+271，实测值271。
第四步
将化合物23-4(3克，11.10毫摩尔)溶解在四氢呋喃(100毫升)中，0摄氏度条件下加入氢化锂铝(842.41毫克，22.20毫摩尔)，0摄氏度反应1小时。反应完成后，加入水(1毫升)，加入15％氢氧化钠水溶液(1毫升)，再加入水(3毫升)，过滤，滤液浓缩得化合物23-5。MS-ESI计算值[M+H]+243，实测值243。
第五步
将化合物23-5(2.2克，9.08毫摩尔)，化合物23-6(2.00克，13.62毫摩尔)，三苯基膦(2.86克，10.89毫摩尔)溶解在四氢呋喃(20毫升)中，加入偶氮二羧酸二异丙酯(2.20克，10.89毫摩尔)，20摄氏度反应12小时。反应完成后，加入水(50毫升)，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经高效液相色谱(碱性条件)分离纯化得化合物23-7。
MS-ESI计算值[M+H]+372，实测值372
第六步
将化合物23-7(750毫克，2.02毫摩尔)溶解在乙醇(20毫升)中，加入水合肼(1.01克，20.19毫摩尔)，氮气置换3次，60摄氏度反应5小时，反应完成后，加入水(50毫升)，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经高效液相色谱(碱性条件)分离纯化得化合物23-8。MS-ESI计算值[M+H]+242，实测值242。
第七步
将化合物23-8(250毫克，1.04毫摩尔)，化合物1-3(288.98毫克，1.24毫摩尔)，N，N-二异丙基乙胺(401.66毫克，3.11毫摩尔)溶解在二甲基甲酰胺(5毫升)中，氮气置换3次，60摄氏度反应5小时。反应完成后，加入水(20毫升)，用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经高效液相色谱(碱性条件)分离纯化得化合物23-9。
MS-ESI计算值[M+H]+438，实测值438。
第八步
将化合物23-9(50毫克，114.33微摩尔)，17-9(27.88毫克，228.66微摩尔)，1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(8.37毫克，11.43微摩尔)，碳酸钾(47.40毫克，342.99微摩尔)溶解在二氧六环(2毫升)和水(0.5毫升)中，氮气置换3次，80摄氏度反应12小时。反应完成后，加入水(20毫升)，用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经制备板(二氯甲烷:甲醇＝10:1)分离纯化得粗品，粗品经高效液相色谱(盐酸条件)分离纯化得化合物23。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.74(d，J＝6.1Hz，1H)，8.10-8.20(m，2H)，7.93-8.02(m，2H)，7.81(br s，1H)，7.68-7.73(m，2H)，7.59-7.68(m，3H)，7.47-7.57(m，2H)，7.32(d，J＝5.7Hz，1H)，5.07(br s，2H)，3.01(br s，6H)，2.88(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+435，实测值435。
实施例24
Figure BDA0003460776400000511
合成路线：
Figure BDA0003460776400000512
第一步
将化合物24-2(1克，5.81毫摩尔，)化合物24-1(1.49克，6.98毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(532.32毫克，581.32微摩尔)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂氧杂蒽杂蒽(672.72毫克，1.16毫摩尔)，碳酸铯(3.79克，11.63毫摩尔)溶解在二氧六环(20毫升)中，氮气置换3次，80摄氏度反应12小时，反应完成后，加入水(50毫升)，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经柱层析得化合物24-3。MS-ESI计算值[M+H]+306，实测值306。
第二步
将化合物24-3(1.5克，4.91毫摩尔)溶解在乙酸乙酯(20毫升)中，加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4摩尔每升，20毫升)，20摄氏度反应1小时。反应完成后，将反应液旋干得化合物24-4。
MS-ESI计算值[M+H]+206，实测值206。
第三步
将化合物24-4(831.99毫克，3.44毫摩尔)，化合物1-3(800毫克，3.44毫摩尔)溶解在二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(2.22克，17.21毫摩尔)，130摄氏度反应4小时。反应完成后，加入水(50毫升)，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经高效液相色谱(盐酸条件)分离纯化得24-5。MS-ESI计算值[M+H]+402，实测值402。
第四步
将化合物24-5(200毫克，498.38微摩尔)，苯硼酸(91.15毫克，747.56微摩尔)，1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(36.47毫克，49.84微摩尔)，碳酸钾(206.64毫克，1.50毫摩尔)溶解在二氧六环(2毫升)和水(0.5毫升)中，氮气置换3次，90摄氏度反应12小时，反应完成后，加入水(20毫升)，用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经硅胶薄层层析法分离纯化得粗品，粗品经高效液相色谱(盐酸条件)分离纯化得化合物24。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.97–8.04(m，1H)，7.89-7.95(m，2H)，7.56-7.72(m，5H)，7.26(d，J＝5.9Hz，1H)，7.04-7.11(m，2H)，4.36(br d，J＝13.9Hz，2H)，3.59(br d，J＝7.0Hz，2H)，3.22-3.28(m，2H)，2.54(s，3H)，2.31(dt，J＝3.7，7.4Hz，1H)，2.04-2.16(m，2H)，1.37-1.58(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+399，实测值399。
实施例25
Figure BDA0003460776400000531
将化合物1-4(100毫克，244.33微摩尔)溶于二氧六环(5毫升)和水(0.25毫升)后，依次加入25-1(26.82毫克，256.55微摩尔)，碳酸钾(67.54毫克，488.66微摩尔)，1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(26.82毫克，36.65微摩尔)。反应混合物在氮气保护下80摄氏度搅拌16小时，反应完毕减压浓缩，加入水(30毫升)，乙酸乙酯萃取(30毫升×3)。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经薄层层析色谱法分离后，经高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物25的甲酸盐。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.59-8.66(m，2H)，7.92(s，1H)，7.82(d，J＝4.9Hz，1H)，7.62-7.76(m，3H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝4.9Hz，1H)，7.15-7.23(m，2H)，7.08(dd，J＝1.8，8.5Hz，1H)，4.91(s，2H)，3.89(s，3H)，2.72(d，J＝4.9Hz，3H)，2.42(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+437，实测值437。
实施例26
Figure BDA0003460776400000532
Figure BDA0003460776400000541
将化合物1-4(260毫克，635.26微摩尔)溶于二氧六环(5毫升)和水(0.5毫升)后，依次加入26-1(140.02毫克，952.89微摩尔)，碳酸钾(263.39毫克，1.91毫摩尔)，1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(69.72毫克，95.29微摩尔)。反应混合物在氮气保护下90摄氏度搅拌12小时，反应完毕减压浓缩，加入水(30毫升)，乙酸乙酯萃取(30毫升×3)。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经薄层层析色谱法分离后，经高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物26。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.50-8.58(m，2H)，8.05(s，1H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82-7.89(m，2H)，7.73-7.82(m，3H)，7.45(s，1H)，7.41(d，J＝4.8Hz，1H)，7.38(d，J＝5.1Hz，1H)，4.88-4.88(m，2H)，2.62(s，3H)，2.36(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+432，实测值432。
实施例27
Figure BDA0003460776400000542
将化合物1-4(184毫克，449.57微摩尔)溶于二氧六环(5毫升)和水(0.25毫升)后，依次加入27-1(115.95毫克，674.35微摩尔)，碳酸钾(186.40毫克，1.35毫摩尔)，1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(49.34毫克，67.44微摩尔)。反应混合物在氮气保护下90摄氏度搅拌16小时，反应完毕减压浓缩，加入水(30毫升)，乙酸乙酯萃取(15毫升×3)。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经薄层层析色谱法分离后，经高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物27。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.51-8.60(m，2H)，7.89(d，J＝1.3Hz，1H)，7.66-7.83(m，6H)，7.49(s，1H)，7.36-7.45(m，2H)，6.74-7.06(m，1H)，4.88-4.89(m，2H)，2.64(s，3H)，2.37(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+457，实测值457。
实施例28
Figure BDA0003460776400000551
合成路线：
Figure BDA0003460776400000552
将化合物1-4(200毫克，488.46微摩尔)，化合物28-1(114.62毫克，732.99微摩尔)，1，1'-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(35.76毫克，48.87微摩尔)和碳酸钾(202.61毫克，1.47毫摩尔)溶于二氧六环(2毫升)和水(0.5毫升)中，90摄氏度反应12小时。反应完成后，加入水(20毫升)，用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经制备板(二氯甲烷：甲醇＝10:1)制备得粗品，粗品经高效液相色谱(盐酸条件)分离纯化得化合物28的盐酸盐。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.82(d，J＝6.1Hz，1H)，8.76(d，J＝1.2Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.13(dd，J＝1.3，6.2Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.95–8.01(m，2H)，7.76(d，J＝1.3Hz，1H)，7.57-7.67(m，3H)，7.33(d，J＝5.6Hz，1H)，5.07(br s，2H)，2.90(s，3H)，2.53(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+441，实测值441。
实施例29
Figure BDA0003460776400000561
合成路线：
Figure BDA0003460776400000562
将化合物1-4(150毫克，366.50微摩尔)，化合物29-1(76.92毫克，549.74微摩尔)，1，1'-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(6.82毫克，36.65微摩尔)和碳酸钾(151.96毫克，1.10毫摩尔)溶于二氧六环(2毫升)和水(0.5毫升)中，90摄氏度反应12小时。反应完成后，加入水(20毫升)，用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经制备板(二氯甲烷：甲醇＝15:1)制备得粗品，粗品经高效液相色谱(盐酸条件)分离纯化得化合物29的盐酸盐。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.93–9.01(m，2H)，8.55(br s，1H)，8.32(s，1H)，8.26(br d，J＝6.0Hz，1H)，8.01-8.11(m，2H)，7.68(dt，J＝6.0，7.9Hz，1H)，7.49-7.60(m，2H)，7.31-7.43(m，2H)，5.26(br s，2H)，2.96(s，3H)，2.57(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+425，实测值425。
实施例30
Figure BDA0003460776400000563
合成路线：
Figure BDA0003460776400000571
将化合物1-4(200毫克，488.46微摩尔)，化合物30-1(115.75毫克，732.99微摩尔)，1，1'-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(35.76毫克，48.87微摩尔)和碳酸钾(202.61毫克，1.47毫摩尔)溶于二氧六环(2毫升)和水(0.5毫升)中，90摄氏度反应12小时。反应完成后，加入水(20毫升)，用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经制备板(二氯甲烷：甲醇＝20:1)制备得粗品，粗品经高效液相色谱(盐酸条件)分离纯化得化合物30的盐酸盐。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.84-8.94(m，2H)，8.22-8.30(m，2H)，8.18(d，J＝6.2Hz，1H)，8.01-8.08(m，2H)，7.30-7.43(m，3H)，7.16-7.28(m，1H)，5.15(br s，2H)，2.91(s，3H)，2.53(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+443，实测值443。
实施例31
Figure BDA0003460776400000572
合成路线：
Figure BDA0003460776400000573
第一步
将化合物31-1(1克，4.93毫摩尔)和化合物17-2(895.54毫克，7.39毫摩尔)溶于四氢呋喃(15毫升)中，向反应液添加无水硫酸铜(1.73克，10.84毫摩尔)，反应混合物在80摄氏度搅拌16小时，反应完成后，加水(20毫升)稀释，加入乙酸乙酯(20毫升×2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥旋干，得粗化合物31-2。MS-ESI计算值[M+H]+307，实测值307。
第二步
将化合物31-2(1.27克，4.15毫摩尔)溶于四氢呋喃(8毫升)，甲醇(2毫升)中，0摄氏度下向反应液添加硼氢化钠(156.91毫克，4.15毫摩尔)反应混合物在25摄氏度搅拌1小时，反应完成后，加入水(20毫升)，乙酸乙酯萃取(20毫升×2)。合并有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗化合物31-3。MS-ESI计算值[M+H]+309，实测值309。
第三步
将化合物31-3(1.3克，4.22毫摩尔)和化合物17-5(866.43毫克，6.33毫摩尔)，碳酸钾(1.75克，12.65毫摩尔)溶于二氧六环(20毫升)，水(2毫升)中，向反应液添加1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(462.94毫克，632.69微摩尔)，反应混合物置换气体在氮气保护下在80摄氏度搅拌16小时，反应完成后，加入水(20毫升)，乙酸乙酯萃取(20毫升×2)。合并有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析得化合物31-4。MS-ESI计算值[M+H]+321，实测值321。
第四步
将化合物31-4(0.825克，2.57毫摩尔)溶于乙酸乙酯(10毫升)，甲醇(2.5毫升)中，向反应液加入盐酸/乙酸乙酯(4M，16.74毫升)，反应混合物在25摄氏度搅拌12小时，反应完成后，加入乙酸乙酯(20毫升)，过滤，滤饼经乙酸乙酯(20毫升)室温搅拌30分钟，得化合物31-5。
MS-ESI计算值[M+H]+217，实测值217。
第五步
将化合物31-5(500毫克，2.31毫摩尔)溶于N-甲基吡咯烷酮(10毫升)中，向反应液加入化合物1-3(644.98毫克，2.77毫摩尔)，N，N-二异丙基乙胺(1.79克，13.87毫摩尔)反应混合物在130摄氏度搅拌4小时，反应完成后，加入水(20毫升)，乙酸乙酯萃取(20毫升×2)。合并有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析得化合物31-6。
MS-ESI计算值[M+H]+413，实测值413。
第六步
将化合物31-6(200毫克，485.13微摩尔)和17-9(118.30毫克，970.27微摩尔)溶于二氧六环(10毫升)，水(1毫升)中，向反应液加入1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(53.25毫克，72.77微摩尔)，碳酸钾(201.14毫克，1.46毫摩尔)反应混合物置换气体在氮气保护下在80摄氏度搅拌15小时，反应完成后，将反应液加入水(20毫升)稀释，加入乙酸乙酯(20毫升×2)萃取。有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤，经薄层色谱法，高效液相色谱(三氟乙酸条件)得化合物31。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.46(d，J＝5.4Hz，1H)，7.78(d，J＝4.8Hz，1H)，7.45-7.70(m，11H)，7.36(d，J＝4.8Hz，1H)，4.92(s，2H)，2.61(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+410，实测值410。
实施例32
Figure BDA0003460776400000591
合成路线：
Figure BDA0003460776400000601
第一步
将化合物32-1(5克，24.22毫摩尔)和化合物32-2(6.12克，16.95毫摩尔)溶解在二氧六环(100毫升)中，加入四(三苯基膦)钯(1.40克，1.21毫摩尔)和三乙胺(3.68克，36.33毫摩尔)，80摄氏度反应12小时。反应完成后，加入氟化钾水溶液(100毫升)，用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物溶解于二氧六环(100毫升)，加入盐酸(1摩尔每升，100毫升)，20摄氏度反应12小时。反应完成后，用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经柱层析分离纯化得化合物32-3。MS-ESI计算值[M+H]+170，实测值170。
第二步
将化合物32-3(2.2克，12.97毫摩尔)，2-甲基-2-丙磺酰亚胺(2.36克，19.46毫摩尔)，钛酸四乙酯(8.88克，38.91毫摩尔)溶解在四氢呋喃(100毫升)中，氮气置换3次，80摄氏度反应12小时。反应完成后，加入水(100毫升)，用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物32-4。MS-ESI计算值[M+H]+273，实测值273。
第三步
将化合物32-4(4.2克，15.40毫摩尔)溶解在甲醇(100毫升)中，0摄氏度条件下加入硼氢化钠(1.16克，30.79毫摩尔)，0摄氏度反应5小时。反应完成后，加入水(50毫升)，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经柱层析分离纯化得化合物32-5。
MS-ESI计算值[M+H]+275，实测值275。
第四步
将化合物32-5(1.5克，5.46毫摩尔)，化合物17-5(1.12克，8.19毫摩尔)，碳酸钾(2.26克，16.37毫摩尔)，1，1-二(叔丁基膦)二茂铁氯化钯(355.74毫克，545.83微摩尔)溶解在二氧六环(30毫升)和水(6毫升)中，氮气置换三次，80摄氏度反应12小时。反应完成后，加入水(50毫升)，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经柱层析分离纯化得化合物32-6。MS-ESI计算值[M+H]+332，实测值332。
第五步
将化合物32-6(1.7克，5.13毫摩尔)，加入到氯化氢乙酸乙酯溶液(4摩尔每升，42.50毫升)中，20摄氏度反应1小时。反应完成后，将反应液旋干得化合物32-7。MS-ESI计算值[M+H]+228，实测值228。
第六步
将化合物32-7(500毫克，1.90毫摩尔)，化合物1-3(352.53毫克，1.52毫摩尔)，N，N-二异丙基乙胺(979.99毫克，7.58毫摩尔)溶解在N-甲基吡咯烷酮(5毫升)中，氮气置换3次，120摄氏度反应5小时。反应完成后，加入水(20毫升)，用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经柱层析分离纯化得化合物32-8。MS-ESI计算值[M+H]+424，实测值424。
第七步
将化合物32-8(300毫克，708.70微摩尔)，17-9(129.62毫克，1.06毫摩尔)，1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(51.86毫克，70.87微摩尔)，碳酸钾(293.84毫克，2.13毫摩尔)溶解在二氧六环(5毫升)和水(1毫升)中，氮气置换3次，90摄氏度反应12小时。反应完成后，加入水(20毫升)，用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经薄层色谱法分离纯化得粗品，粗品经高效液相色谱(盐酸条件)分离纯化得32的盐酸盐。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.03(d，J＝1.1Hz，1H)，8.95(d，J＝6.1Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.29(s，1H)，8.23(d，J＝6.1Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.98(d，J＝5.5Hz，1H)，7.67-7.73(m，2H)，7.56-7.65(m，3H)，7.43(d，J＝5.4Hz，1H)，5.42-5.96(m，1H)，2.94(s，3H)，2.55(s，3H)，1.93(d，J＝6.8Hz，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+421，实测值421。
实施例33
Figure BDA0003460776400000621
合成路线：
Figure BDA0003460776400000622
第一步
将化合物33-1(9克，40.46毫摩尔)溶于四氢呋喃(30毫升)中，0摄氏度下向反应液添加异丙基氯化镁氯化锂(1.3摩尔每升，34.23毫升)，反应1个小时后加入化合物33-2(4.66克，40.46毫摩尔)，25摄氏度下反应1个小时。反应完毕后，浓缩，加入水(20毫升)，乙酸乙酯萃取(30毫升×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥旋干，得粗产品33-3。
MS-ESI计算值[M+H]+172，实测值172。
第二步
将化合物33-3(7.56克，44.06毫摩尔)和化合物17-2(8.01克，66.09毫摩尔)溶于四氢呋喃(80毫升)中，向反应液添加无水硫酸铜(15.47克，96.93毫摩尔)，80摄氏度下反应12个小时，反应完毕后，过滤浓缩，得粗产品33-4。MS-ESI计算值[M+H]+275，实测值275。
第三步
将化合物33-4(15.6克，56.78毫摩尔)溶于四氢呋喃(60毫升)，甲醇(15毫升)中，0摄氏度下向反应液添加硼氢化钠(2.15克，56.78毫摩尔)反应混合物在25摄氏度搅拌2小时，反应完成后，加入水(20毫升)，乙酸乙酯萃取(30毫升×3)。合并有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析得到产品33-5。MS-ESI计算值[M+H]+277，实测值277。
第四步
将化合物33-5(3.7克，13.37毫摩尔)和化合物17-5(2.75克，20.05毫摩尔)，碳酸钾(5.54克，40.10毫摩尔)溶于二氧六环(40毫升)，水(4毫升)中，向反应液添加1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(1.47克，2.01毫摩尔)，反应混合物置换气体在氮气保护下在80摄氏度搅拌12小时，反应完成后，加入水(20毫升)，乙酸乙酯萃取(20毫升×2)。合并有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析得到化合物33-6。
MS-ESI计算值[M+H]+334，实测值334。
第五步
将化合物33-6(4.36克，13.08毫摩尔)溶于四氢呋喃(40毫升)，甲醇(10毫升)中，向反应液加入盐酸/乙酸乙酯(4M，84.99毫升)，反应混合物在25摄氏度搅拌12小时，反应完成后，加入乙酸乙酯(20毫升)，过滤，滤饼25摄氏度与乙酸乙酯(20毫升)搅拌半小时，得到化合物33-7。
MS-ESI计算值[M+H]+230，实测值230。
第六步
将化合物33-7(1克，4.36毫摩尔)溶于N-甲基吡咯烷酮(20毫升)中，向反应液加入化合物1-3(1.01克，4.36毫摩尔)，DIEA(2.25克，17.45毫摩尔)反应混合物在130摄氏度搅拌12小时，反应完成后，加入水(20毫升)，乙酸乙酯萃取(30毫升×3)。合并有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析得到化合物33-8。
MS-ESI计算值[M+H]+426，实测值426。
第七步
将化合物33-8(0.85克，2.00毫摩尔)和30-2(473.42毫克，3.00毫摩尔)溶于二氧六环(15毫升)，水(1.5毫升)中，向反应液加入1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(219.37毫克，299.80微摩尔)，碳酸钾(828.71毫克，6.00毫摩尔)反应混合物置换气体在氮气保护下在80摄氏度搅拌16小时，反应完成后，将反应液加入水(20毫升)稀释，加入乙酸乙酯(20毫升×3)萃取。有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤无水硫酸钠干燥，浓缩经薄层色谱法得到化合物33-9。MS-ESI计算值[M+H]+459，实测值459。
第八步
将化合物33-9(0.85克，2.00毫摩尔)和四丁基溴化铵(473.42毫克，3.00毫摩尔)溶于溴化氢水溶液(107.28克，636.43毫摩尔)，反应混合物在130摄氏度搅拌24小时，反应完成后，将反应液加入水(10毫升)稀释，加入1M氢氧化钠调节pH至7，加入乙酸乙酯(20毫升×3)萃取。有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物33-10。MS-ESI计算值[M+H]+445，实测值445。
第九步
将化合物33-10(420毫克，945.02微摩尔)和N，N-二甲基溴乙胺(330.21毫克，1.42毫摩尔，HBr)溶于N，N-二甲基乙酰胺(15毫升)，向反应液加入碳酸铯(1.54克，4.73毫摩尔)反应混合物置换气体在25摄氏度搅拌12小时，反应完成后过滤，经高效液相色谱法(碳酸氢铵条件)得到化合物33。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.57(d，J＝5.3Hz，1H)，8.42(d，J＝1.6Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.74(d，J＝4.9Hz，1H)，7.63-7.68(m，2H)，7.48(d，J＝4.8Hz，1H)，7.45(d，J＝1.6Hz，1H)，7.15-7.09(m，2H)，6.93(tt，J＝2.3，8.8Hz，1H)，6.47(br t，J＝5.9Hz，1H)，4.92(d，J＝6.1Hz，2H)，4.14(t，J＝5.8Hz，2H)，2.76(t，J＝5.7Hz，2H)，2.64(s，3H)，2.32(s，6H)。MS-ESI计算值[M+H]+516，实测值516。
实施例34
Figure BDA0003460776400000651
合成路线：
Figure BDA0003460776400000652
将化合物33-10(280毫克，630微摩尔)和化合物34-1(168毫克，945微摩尔)溶于N，N-二甲基乙酰胺(15毫升)，向反应液加入碳酸铯(1.03克，3.15毫摩尔)反应混合物置换气体在25摄氏度搅拌12小时，反应完成后过滤，经高效液相色谱法(碳酸氢铵条件)得到化合物34。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.48(d，J＝5.3Hz，1H)，8.32(d，J＝1.6Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.61(dd，J＝1.2，5.3Hz，1H)，7.53-7.58(m，2H)，7.36-7.40(m，2H)，6.99-7.04(m，2H)，6.83(tt，J＝2.4，8.8Hz，1H)，6.42(br t，J＝6.2Hz，1H)，4.80(d，J＝6.1Hz，2H)，4.36(br d，J＝3.3Hz，1H)，2.55(s，3H)，2.38-2.49(m，2H)，2.26(br d，J＝4.4Hz，2H)，2.19(s，3H)，1.84-1.95(m，2H)，1.78(dt，J＝3.7，6.6Hz，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+542，实测值542。
实施例35
Figure BDA0003460776400000653
合成路线：
Figure BDA0003460776400000661
第一步
将化合物35-1(15.2克，86.20毫摩尔)溶于二氯甲烷(100毫升)中，0摄氏度下向反应液添加Dess-Martin(40.22克，94.82毫摩尔)，反应混合物置换气体在氮气保护下25摄氏度搅拌3小时，反应完成后，加水(6毫升)稀释，饱和碳酸氢钠水溶液调节Ph至7-8，加入二氯甲烷(30毫升×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(40毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥旋干，经硅胶柱层析得粗产品35-2。
第二步
将化合物35-2(10克，57.37毫摩尔)和化合物17-2(10.43克，86.05毫摩尔)溶于二氯甲烷(100毫升)中，向反应液添加无水硫酸铜(27.47克，172.11毫摩尔)，反应混合物在25摄氏度搅拌24小时，反应完成后，加水(20毫升)稀释，加入乙酸乙酯(20毫升×2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥旋干，经硅胶柱层析得到化合物35-3。MS-ESI计算值[M+H]+278，实测值278。
第三步
将化合物35-3(3.10克，15.02毫摩尔)溶于四氢呋喃(20毫升)中，置换氮气-78摄氏度下向反应液滴加正丁基锂(2.5M，6.61毫升)，反应混合物在-78摄氏度搅拌1小时，再加入溶于四氢呋喃(20毫升)的35-4(5克，18.02毫摩尔)，反应完成后，加入水(20毫升×2)，乙酸乙酯萃取(30毫升×3)。合并有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析得到粗产品35-5。MS-ESI计算值[M+H]+406，实测值406。
第四步
将化合物35-5(2.8克，6.91毫摩尔)和化合物17-5(1.42克，10.37毫摩尔)，磷酸钾(4.40克，20.74毫摩尔)溶于四氢呋喃(24毫升)，水(6毫升)中，向反应液添加二丁基(环戊基)膦二氯化钯(901.03毫克，1.38毫摩尔)，反应混合物置换气体在氮气保护下在100摄氏度搅拌12小时，反应完成后，加入水(30毫升)，乙酸乙酯萃取(30毫升×3)。合并有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析得到化合物35-6。MS-ESI计算值[M+H]+462，实测值462。
第五步
将化合物35-6(2克，4.33毫摩尔)溶于乙酸乙酯(20毫升)，甲醇(5毫升)中，向反应液加入盐酸/乙酸乙酯(4M，28.15毫升)，反应混合物在25摄氏度搅拌12小时，反应完成后，加入乙酸乙酯(20毫升)，过滤，滤饼经乙酸乙酯(20毫升)室温搅拌30分钟，得到化合物35-7。
MS-ESI计算值[M+H]+244，实测值244。
第六步
将化合物35-7(1.4克，5.75毫摩尔)溶于N-甲基吡咯烷酮(40毫升)中，向反应液加入化合物1-3(1.47克，6.33毫摩尔)，N，N-二异丙基乙胺((2.97克，23.02毫摩尔)反应混合物在130摄氏度搅拌4小时，反应完成后，加入水(10毫升)，乙酸乙酯萃取(20毫升×3)。合并有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析得到化合物35-8。
MS-ESI计算值[M+H]+440，实测值440。
第七步
将化合物35-8(240毫克，546.31微摩尔)和17-9(99.92毫克，819.47微摩尔)溶于二氧六环(10毫升)，水(1毫升)中，向反应液加入1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(59.96毫克，81.95微摩尔)，碳酸钾(226.51毫克，1.64毫摩尔)反应混合物置换气体在氮气保护下在70摄氏度搅拌12小时，反应完成后，将反应液加入水(20毫升)稀释，加入乙酸乙酯(30毫升×3)萃取。有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤，经薄层色谱法，高效液相色谱(甲酸条件)得到化合物35。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.60(d，J＝1.6Hz，1H)，8.52(d，J＝5.3Hz，1H)，7.94(d，J＝1.5Hz，1H)，7.78(d，J＝4.8Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.61-7.67(m，2H)，7.58(br t，J＝7.7Hz，2H)，7.47-7.53(m，1H)，7.45(s，1H)，7.38(br d，J＝4.2Hz，1H)，7.32(d，J＝4.9Hz，1H)，5.44(t，J＝5.4Hz，1H)，3.98-4.10(m，2H)，2.62(s，3H)，2.37(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+437，实测值437。
实施例36
Figure BDA0003460776400000681
合成路线：
Figure BDA0003460776400000682
将化合物21-6(280毫克，677.56微摩尔)和30-1(160.49毫克，1.02毫摩尔)溶于二氧六环(10毫升)，水(1毫升)中，向反应液加入1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(74.37毫克，101.63微摩尔)，碳酸钾(280.94毫克，2.03毫摩尔)反应混合物置换气体在氮气保护下在80摄氏度搅拌16小时，反应完成后，将反应液加入水(20毫升)稀释，加入乙酸乙酯(30毫升×3)萃取。有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤，经薄层色谱法，高效液相色谱(甲酸条件)得到化合物36的甲酸盐。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.63(t，J＝1.7Hz，1H)，8.57(d，J＝5.1Hz，1H)，8.39-8.45(m，1H)，7.88-7.92(m，2H)，7.83(dd，J＝1.7，12.3Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.66(d，J＝5.1Hz，1H)，7.43-7.49(m，2H)，7.31-7.39(m，2H)，4.80(d，J＝6.4Hz，2H)，2.55(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H]+447，实测值447。
体外活性测试
1.Super–Top-Flash(STF)报告基因抑制活性测试
将HEK293 STF和L wnt3A细胞按照1：1的比例种于白色96孔板中，80μL细胞悬液每孔，其中包含20000个HEK293 STF细胞和20000个L wnt3A细胞。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。
将待测化合物用排枪进行5倍稀释至第8个浓度，即从400μM稀释至5.12nM，设置双复孔实验。向中间板中加入78μL培养基，再按照对应位置，转移2μL每孔的梯度稀释化合物至中间板，混匀后转移20μL每孔到细胞板中。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养24小时。
向细胞板中加入每孔100μL的Promega Bright-Glo试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用多标记分析仪读数。
利用多标分析仪原始数据进行计算，IC50的值即可通过曲线拟合得出，表1提供了本发明化合物对Wnt信号通路的抑制活性的数据，结果显示，本发明化合物对Wnt信号通路的Porcupine有很好的抑制活性。
表1本发明实施例化合物对WNT通路STF报告基因抑制活性的测试结果
Figure BDA0003460776400000691
Figure BDA0003460776400000701
2.Capan-2细胞抗增殖活性测试
将Capan-2细胞种于白色96孔板中，80μL细胞悬液每孔，其中包含5000个Capan-2细胞。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。
将待测化合物用排枪进行3倍稀释至第9个浓度，即从200μM稀释至30nM，设置双复孔实验。向中间板中加入78μL培养基，再按照对应位置，转移2μL每孔的梯度稀释化合物至中间板，混匀后转移20μL每孔到细胞板中。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养5天。另准备一块细胞板，在加药当天读取信号值作为最大值(下面方程式中Max值)参与数据分析。向此细胞板每孔加入25μL细胞活率化学发光检测试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用多标记分析仪读数。
细胞板培养5天后，向细胞板中加入每孔25μL的Promega CellTiter-Glo试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用多标记分析仪读数。
IC50的值即可通过曲线拟合得出。表2提供了本发明化合物对Capan-2细胞增殖的抑制活性，结果显示，本发明化合物对Capan-2细胞增殖具有较好的抑制活性。
表2本发明实施例化合物对Capan-2细胞抗增殖活性测试结果
Figure BDA0003460776400000702
Figure BDA0003460776400000711
3.在Capan-2裸鼠移植瘤中的体内药效实验
Capan-2细胞培养于McCoy’s 5A培养基，含10％胎牛血清FBS，在5％CO2的37℃培养箱中进行培养。经传代生长至合适浓度且肿瘤细胞在对数生长期进行收集肿瘤细胞，计数重悬于McCoy’s 5A培养基，调整细胞悬液浓度至2×107/mL用于接种。
人胰腺癌Capan-2异种移植瘤的建立。收集细胞，调整浓度为2×107细胞/毫升(用McCoy’s 5A培养基重悬成含有50％Martigel的细胞悬液)，在无菌条件下，于小鼠的右侧背部皮下注射0.1mL的肿瘤细胞，每只小鼠接种的细胞数为2×106。待肿瘤生长至一定大小后用数显游标卡尺来测定肿瘤的长(a)和宽(b)，计算肿瘤体积，肿瘤体积(Tumor volume，TV)的计算公式为：TV＝a×b2/2。
Capan-2肿瘤细胞接种，待肿瘤大小长到150立方毫米左右，进行分组，每组6只动物。分组当天视为第0天，分组当天进行给药。实验期间每周两次测定动物的体重和肿瘤大小，同时每天观察和记录动物的临床症状，每次给药均参考最近一次称量的动物体重。
抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(％)，T/C(％)>40％为无效，T/C(％)≤40％，并经统计学处理P<0.05为有效，T/C(％)的计算公式为：T/C(％)＝(TRTV/CRTV)×100％。TRTV为治疗组的相对肿瘤体积，CRTV为阴性对照组的相对肿瘤体积；TGI(％)b抑瘤率＝(阴性对照组平均肿瘤体积或重量-给药组平均肿瘤体积或重量)/阴性对照组平均肿瘤体积或重量×100％。TGI(％)a＝[(1-(某给药组测量时平均瘤体积－该给药组开始给药时平均瘤体积))/(溶剂对照组测量时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。
实验结果表明，LGK974和本发明化合物在5mg/Kg BID(每日2次)的剂量下，给药31天，对人胰腺癌Capan-2异种移植瘤抑制效果数据显示，本发明化合物的效果优于LGK974。具体信息如下表3所示：
表3本发明实施例化合物在Capan-2移植瘤模型中的抗肿瘤药效
Figure BDA0003460776400000721
实验4：化合物药代动力学评价
实验目的：测试化合物在Balb/c小鼠体内的药代动力学
实验材料：
CD-1小鼠(雄性，7～9周龄，上海斯莱克)
实验操作：
以标准方案测试化合物静脉注射(IV)及口服给药(PO)后的啮齿类动物药代特征，实验中给予小鼠单次静脉注射及口服给药。静注溶媒为水。口服溶媒为0.5％羟丙甲纤维素。该项目使用四只雄性CD-1小鼠，两只小鼠进行静脉注射给药，给药剂量为0.5mg/kg，收集0h(给药前)和给药后0.083，0.25，0.5，1，2，4，8，24h的血浆样品，另外两只小鼠口服灌胃给药，给药剂量为2.5mg/kg，收集0h(给药前)和给药后0.25，0.5，1，2，4，8，24h的血浆样品，收集24小时内的全血样品，3000g离心15分钟，分离上清得血浆样品，加入4倍体积含内标的乙腈溶液沉淀蛋白，离心取上清液加入等倍体积的水再离心取上清进样，以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度，并计算药代参数，如达峰浓度(Cmax)，清除率(CL)，半衰期(T1/2)，组织分布(Vdss)，药时曲线下面积(AUC0-last)，生物利用度(F)等。
实验结果如表4：本发明化合物具有较好的药代动力学性质。
表4本发明实施例化合物在小鼠体内的药代动力学评价结果
Figure BDA0003460776400000731

Claims (26)

1.式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0004171683660000011
其中，T1和T2各自独立地为CH或N；
环A为C6-10芳基、5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基或C5-6环烷基；
R1为吡唑基或6元杂芳基，所述吡唑基和6元杂芳基任选被1、2或3个Ra所取代；
各Ra独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、-OH、-OCH3或任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH或-CN的取代基所取代的C1-3烷基；
各R2独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、-OH、
Figure FDA0004171683660000012
或任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH或-CN的取代基所取代的C1-3烷基；
R3和R4各自独立地为H或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1或2个独立选自F、Cl、Br、I或-OH的取代基所取代；
R5为-C(＝O)-NRbRc、C6-10芳基、5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基或C3-6环烷基，其中所述C6-10芳基、5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基和C3-6环烷基任选被1、2或3个Rd所取代；
各Rd独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、-C(＝O)-C1-3烷基、C1-3烷基或C1-3烷氧基，其中所述C1-3烷基和C1-3烷氧基任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH或-CN的取代基所取代；
m为0、1、2或3；
Rb和Rc各自独立地为H、C1-6烷基或苯基，或Rb和Rc与其相连的N原子一起形成5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、苯基、5-6元杂芳基和5-6元杂环基任选被1、2或3个R所取代；
各R独立地为F、Cl、Br、I、CN、-OH或任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH或-CN的取代基所取代的C1-3烷基；
所述5-6元杂芳基和5-6元杂环烷基包含1、2、3或4个独立选自N、-O-和-S-的杂原子。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其化合物具有式(I-1)或(I-2)所示结构：
Figure FDA0004171683660000021
其中，环A、R1、R2、R3、R4、R5和m如权利要求1所定义。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中T1为N，T2为CH。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为苯基、吡啶基、哌啶基或环己基。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元
Figure FDA0004171683660000022
为
Figure FDA0004171683660000023
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元
Figure FDA0004171683660000024
为
Figure FDA0004171683660000025
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元
Figure FDA0004171683660000031
为
Figure FDA0004171683660000032
Figure FDA0004171683660000033
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其化合物具有式(I-3)、(II-1)或(I-4)所示结构：
Figure FDA0004171683660000034
其中，R1、R2、R3、R4、R5和m如权利要求1所定义。
9.根据权利要求1、2、5或8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为吡唑基或吡啶基，所述吡唑基和吡啶基任选被1、2或3个Ra所取代。
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为
Figure FDA0004171683660000035
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为
Figure FDA0004171683660000036
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其化合物具有式(I-5)、(II-2)、(II-3)或(I-6)所示结构：
Figure FDA0004171683660000041
其中，R2、R3、R4、R5、m和各Ra如权利要求1所定义，n为1或2。
13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R独立地为F、Cl、Br、CN、-CH3或-CF3。
14.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb和Rc各自独立地为H、-CH3或苯基，或Rb和Rc与其相连的N原子一起形成哌啶基或吗啉基，其中所述-CH3、苯基、哌啶基和吗啉基任选被1、2或3个R所取代。
15.根据权利要求1、2、5～8或10～14任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为-C(＝O)-NRbRc、苯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基或环丙基，其中所述苯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基和环丙基任选被1、2或3个Rd所取代。
16.根据权利要求1、2、5～8或10～14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为-C(＝O)-NRbRc、
Figure FDA0004171683660000042
Figure FDA0004171683660000043
17.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为
Figure FDA0004171683660000044
Figure FDA0004171683660000051
18.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其化合物具有式(I-7)～(I-13)或(II-4)任一结构式所示结构：
Figure FDA0004171683660000052
Figure FDA0004171683660000061
其中，R2、R3、R4、m、n、Ra和Rd如权利要求1所定义，q为1或2。
19.根据权利要求1、2、8、10、12或18任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各Ra独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、-OCH3、-CH3、-CH2CH3或-CF3。
20.根据权利要求1、2、8、12或18任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各Rd独立地为H、F、Cl、CN、-C(＝O)-CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2(CH3)2、-OCH3、-CHF2或-CF3。
21.根据权利要求1、2、8、12或18任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R2独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、
Figure FDA0004171683660000062
-CH3、-CH2CH3或-CF3。
22.根据权利要求1、2、8、12或18任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4各自独立地为H、-CH3或-CH2OH。
23.下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004171683660000063
Figure FDA0004171683660000071
Figure FDA0004171683660000081
Figure FDA0004171683660000091
24.一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1～23任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
25.根据权利要求1～23任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求24所述的药物组合物在制备porcupine抑制剂药物中的应用。
26.根据权利要求1～23任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求24所述的药物组合物在制备治疗胰腺癌的药物中的应用。
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