WO2021004467A1 - 作为porcupine抑制剂的化合物及其应用 - Google Patents

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WO2021004467A1
WO2021004467A1 PCT/CN2020/100771 CN2020100771W WO2021004467A1 WO 2021004467 A1 WO2021004467 A1 WO 2021004467A1 CN 2020100771 W CN2020100771 W CN 2020100771W WO 2021004467 A1 WO2021004467 A1 WO 2021004467A1
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compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
isomer
mmol
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PCT/CN2020/100771
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French (fr)
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徐雄彬
陈毅
王才林
冯如
江文
吴凌云
黎健
陈曙辉
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南京明德新药研发有限公司
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a class of porcupine inhibitors, in particular to a compound represented by formula (I), its pharmaceutically acceptable salt or its isomer.
  • the Wnt/ ⁇ -Catenin signaling pathway is crucial for embryonic development and adult homeostasis.
  • the Wnt/ ⁇ -Catenin pathway regulates the protein network composition of the following three processes: 1. The production and secretion of WNT protein; 2. WNT protein combines with Frz and LRP5/6 on the cell surface to form a trimer, which transmits signals and activates the substance
  • the internal disheveled protein Dsh or Dvl can attenuate the degradation complex composed of ⁇ -catenin, axin, glycogen synthase kinase-3 ⁇ (GSK-3 ⁇ ), and colorectal adenomatous polyp gene (APC) after signal transmission
  • the stability of the substance prevents the phosphorylation and degradation of ⁇ -catenin and increases the concentration of ⁇ -catenin in the cytoplasm.
  • 3. ⁇ -catenin then transfers into the nucleus to interact with T cell transcription factor/lymphoid enhancer factor TCF/LEF, activate the
  • Porcupine (PORCN) protein is a kind of acyltransferase, which activates the extracellular secretion of Wnt protein through palmitoylation of WNT protein.
  • the extracellular Wnt protein binds to the cell membrane Frizzled receptor to activate the Wnt/ ⁇ -Catenin pathway and make ⁇ - Catenin accumulates and enters the nucleus, binds to TCF/LEF transcription factors in the nucleus, regulates downstream target gene transcription, and promotes the proliferation and activation of tumor cells.
  • Porcupine inhibitors inhibit the activity of Porcupine protein, which can block the palmitoylation and extracellular secretion of Wnt protein, thereby inhibiting Wnt The abnormal activation of / ⁇ -Catenin signaling pathway, thereby inhibiting the proliferation of a variety of tumor cells.
  • porcupine inhibitors entering clinical trials include LGK974 (the compound patent application is WO2010101849) and ETC-1922159 (the compound patent application is WO2014189466). These clinically researched porcupine inhibitors have problems such as fast metabolism, short half-life, and greater side effects. In view of this, the development of new porcupine inhibitors to regulate Wnt/ ⁇ -Catenin pathway signaling has important clinical value and social significance.
  • T 1 and T 2 are each independently CH or N;
  • Ring A is C 6-10 aryl, 5-6 membered heteroaryl, 5-6 membered heterocycloalkyl or C 5-6 cycloalkyl;
  • R 1 is pyrazolyl or 6-membered heteroaryl group, a pyrazolyl group and a 6-membered heteroaryl optionally substituted with 1, 2, or 3 R a;
  • Each R a is independently H, F, Cl, Br, I, CN, -OH, -OCH 3 , or optionally substituted with 1,2 or 3 substituents independently selected from F, Cl, Br, I, -OH or -CN C 1-3 alkyl substituted by the substituent of;
  • Each R 2 is independently H, F, Cl, Br, I, CN, -OH, Or a C 1-3 alkyl group optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from F, Cl, Br, I, -OH or -CN;
  • R 3 and R 4 are each independently H or C 1-3 alkyl, wherein the C 1-3 alkyl is optionally substituted by 1 or 2 substituents independently selected from F, Cl, Br, I or -OH Replaced by
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • R b and R c are each independently H, C 1-6 alkyl or phenyl, or R b and R c together with the N atom to which they are connected form a 5-6 membered heteroaryl group or a 5-6 membered heterocycloalkyl group , Wherein the C 1-6 alkyl group, phenyl group, 5-6 membered heteroaryl group and 5-6 membered heterocyclic group are optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • Each R is independently F, Cl, Br, I, CN, -OH or C optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from F, Cl, Br, I, -OH or -CN 1-3 alkyl;
  • the 5-6 membered heteroaryl group and 5-6 membered heterocycloalkyl group contain 1, 2, 3, or 4 heteroatoms independently selected from N, -O- and -S-.
  • the present invention also provides a compound represented by formula (I), a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof,
  • T 1 and T 2 are each independently CH or N;
  • Ring A is C 6-10 aryl, 5-6 membered heteroaryl, 5-6 membered heterocycloalkyl or C 5-6 cycloalkyl;
  • R 1 is a 6-membered heteroaryl group, a 6-membered heteroaryl group optionally substituted by one, two or three R a;
  • Each R a is independently H, F, Cl, Br, I, CN, -OH or optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from F, Cl, Br, I, -OH , or -CN group as a substituent Substituted C 1-3 alkyl;
  • Each R 2 is independently H, F, Cl, Br, I, CN, -OH or is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from F, Cl, Br, I, -OH or -CN Substituted C 1-3 alkyl;
  • R 3 and R 4 are each independently H or C 1-3 alkyl
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • R b and R c are each independently H or C 1-6 alkyl, or R b and R c together with the N atom to which they are connected form a 5-6 membered heteroaryl group or a 5-6 membered heterocycloalkyl group, wherein The C 1-6 alkyl group, 5-6 membered heteroaryl group and 5-6 membered heterocyclic group are optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • Each R is independently F, Cl, Br, I, CN, -OH or C optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from F, Cl, Br, I, -OH or -CN 1-3 alkyl;
  • the 5-6 membered heteroaryl group and 5-6 membered heterocycloalkyl group contain 1, 2, 3, or 4 heteroatoms independently selected from N, -O- and -S-.
  • the above-mentioned compound has a structure represented by formula (I-1) or (I-2):
  • ring A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and m are as defined in the present invention.
  • T 1 is N
  • T 2 is CH
  • other variables are as defined in the present invention.
  • the aforementioned ring A is phenyl, pyridyl, piperidinyl or cyclohexyl, and other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned compound has a structure represented by formula (I-3) or (I-4):
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and m are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned compound has a structure represented by formula (II-1):
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and m are as defined in the present invention.
  • R 1 is pyridyl
  • said pyridyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 R a, R a, and the other variables are as defined in the present invention.
  • R 1 is pyridyl or pyrazolyl, said pyrazolyl and pyridinyl are optionally substituted with 1, 2 or 3 R a, R a and the other variables are as the present invention definition.
  • R 1 is R a and the other variables are as defined in the present invention.
  • R 1 is R a and the other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned compound has a structure represented by formula (I-5) or (I-6):
  • R 2, R 3, R 4, R 5, m and each R a is as defined in the present invention, n is 1 or 2.
  • the above-mentioned compound has the structure shown in (II-2) or (II-3):
  • R 2, R 3, R 4, R 5, m and each R a is as defined in the present invention, n is 1 or 2.
  • each R above is independently F, Cl, Br, CN, -CH 3 or -CF 3 , and other variables are as defined in the present invention.
  • R b and R c are each independently H or -CH 3 , or R b and R c together with the N atom to which they are attached form a piperidinyl or morpholinyl group, wherein the -CH 3.
  • Piperidinyl and morpholinyl are optionally substituted with 1, 2 or 3 R, and R and other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned R b and R c are each independently H, -CH 3 or phenyl, or R b and R c and the N atom to which they are attached together form a piperidinyl or morpholinyl group, wherein The -CH 3 , phenyl, piperidinyl and morpholinyl are optionally substituted with 1, 2 or 3 R, and R and other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned compound has a structure represented by any one of formulas (I-7) to (I-13):
  • R 2, R 3, R 4, m, n, R a and R d are as defined herein, q is 1 or 2.
  • the above-mentioned compound has a structure represented by formula (II-4):
  • R 2, R 3, R 4, m, n, R a and R d are as defined herein.
  • each of the above Ra is independently H, F, Cl, Br, I, CN, -CH 3 , -CH 2 CH 3 or -CF 3 , and other variables are as defined in the present invention.
  • each of the foregoing Ra is independently H, F, Cl, Br, I, CN, -OCH 3 , -CH 3 , -CH 2 CH 3 or -CF 3 , and other variables are as in the present invention Defined.
  • -OCH 3 , -CHF 2 or -CF 3 other variables are as defined in the present invention.
  • each R 2 described above is independently H, F, Cl, Br, I, CN, -CH 3 , -CH 2 CH 3 or -CF 3 , and other variables are as defined in the present invention.
  • each of the foregoing R 2 is independently H, F, Cl, Br, I, CN, -CH 3 , -CH 2 CH 3 or -CF 3 , other variables are as defined in the present invention.
  • R 3 and R 4 are each independently H or -CH 3 , and other variables are as defined in the present invention.
  • R 3 and R 4 are each independently H, -CH 3 or -CH 2 OH, and other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned compound is a compound of the following formula, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an isomer thereof:
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which contains a therapeutically effective amount of the above-mentioned compound, a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also provides the application of the above-mentioned compound, its pharmaceutically acceptable salt or its isomer and the above-mentioned pharmaceutical composition in the preparation of porcupine inhibitor medicine.
  • the present invention also provides the application of the above-mentioned compound, its pharmaceutically acceptable salt or its isomer and the above-mentioned pharmaceutical composition in the preparation of a medicine for treating pancreatic cancer.
  • the compound of the present invention has a good inhibitory effect on the excessive activation of the WNT/ ⁇ -Catenin signal pathway, thereby obtaining excellent tumor growth inhibitory activity.
  • the in vivo pharmacodynamic results of the mouse pancreatic cancer Capan-2 xenograft tumor model showed that under the same dose, the tumor growth rate of mice given the compound of the present invention was significantly lower than that of LGK974, which further proved that the compound of the present invention has better tumor inhibitory activity.
  • pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms that are within the scope of reliable medical judgment and are suitable for use in contact with human and animal tissues , Without excessive toxicity, irritation, allergic reactions or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt of the compound of the present invention, which is prepared from a compound with specific substituents discovered in the present invention and a relatively non-toxic acid or base.
  • a base addition salt can be obtained by contacting the compound with a sufficient amount of base in a pure solution or a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include sodium, potassium, calcium, ammonium, organic amine or magnesium salt or similar salts.
  • the acid addition salt can be obtained by contacting the compound with a sufficient amount of acid in a pure solution or a suitable inert solvent.
  • Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acid salts including, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, hydrogen carbonate, phosphoric acid, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfuric acid, Hydrogen sulfate, hydroiodic acid, phosphorous acid, etc.; and organic acid salts, the organic acid includes such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, Similar acids such as fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid and methanesulfonic acid; also include salts of amino acids (such as arginine, etc.) , And salts of organic acids such as glucuronic acid. Certain specific compounds of the present invention contain basic and acidic
  • the pharmaceutically acceptable salt of the present invention can be synthesized from the parent compound containing acid or base by conventional chemical methods. Generally, such salts are prepared by reacting these compounds in free acid or base form with a stoichiometric amount of appropriate base or acid in water or an organic solvent or a mixture of both.
  • the compounds of the present invention may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • the present invention contemplates all such compounds, including cis and trans isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S)-enantiomers, diastereomers Isomers, (D)-isomers, (L)-isomers, and racemic mixtures and other mixtures, such as enantiomers or diastereomer-enriched mixtures, all of these mixtures belong to this Within the scope of the invention.
  • Additional asymmetric carbon atoms may be present in substituents such as alkyl. All these isomers and their mixtures are included in the scope of the present invention.
  • enantiomer or “optical isomer” refers to stereoisomers that are mirror images of each other.
  • cis-trans isomer or “geometric isomer” is caused by the inability to rotate freely because of double bonds or single bonds of ring-forming carbon atoms.
  • diastereomer refers to a stereoisomer in which a molecule has two or more chiral centers and the relationship between the molecules is non-mirror-image relationship.
  • wedge-shaped solid line keys And wedge-shaped dashed key Represents the absolute configuration of a solid center, with a straight solid line key And straight dashed key Indicates the relative configuration of the three-dimensional center, using wavy lines Represents a wedge-shaped solid line key Or wedge-shaped dotted key Or use wavy lines Represents a straight solid line key And straight dashed key
  • the compound of the present invention may be specific.
  • tautomer or “tautomeric form” means that at room temperature, the isomers of different functional groups are in dynamic equilibrium and can be transformed into each other quickly. If tautomers are possible (such as in solution), the chemical equilibrium of tautomers can be reached.
  • proton tautomers also called prototropic tautomers
  • proton migration such as keto-enol isomerization and imine-ene Amine isomerization.
  • Valence isomers include some recombination of bonding electrons to carry out mutual transformation.
  • keto-enol tautomerization is the tautomerization between two tautomers of pentane-2,4-dione and 4-hydroxypent-3-en-2-one.
  • the terms “enriched in one isomer”, “enriched in isomers”, “enriched in one enantiomer” or “enriched in enantiomers” refer to one of the isomers or pairs of
  • the content of the enantiomer is less than 100%, and the content of the isomer or enantiomer is greater than or equal to 60%, or greater than or equal to 70%, or greater than or equal to 80%, or greater than or equal to 90%, or greater than or equal to 95%, or 96% or greater, or 97% or greater, or 98% or greater, or 99% or greater, or 99.5% or greater, or 99.6% or greater, or 99.7% or greater, or 99.8% or greater, or greater than or equal 99.9%.
  • the term “isomer excess” or “enantiomeric excess” refers to the difference between the relative percentages of two isomers or two enantiomers. For example, if the content of one isomer or enantiomer is 90%, and the content of the other isomer or enantiomer is 10%, the isomer or enantiomer excess (ee value) is 80% .
  • optically active (R)- and (S)-isomers and D and L isomers can be prepared by chiral synthesis or chiral reagents or other conventional techniques. If you want to obtain an enantiomer of a compound of the present invention, it can be prepared by asymmetric synthesis or derivatization with chiral auxiliary agents, in which the resulting diastereomeric mixture is separated and the auxiliary group is cleaved to provide pure The desired enantiomer.
  • the molecule when the molecule contains a basic functional group (such as an amino group) or an acidic functional group (such as a carboxyl group), it forms a diastereomeric salt with a suitable optically active acid or base, and then passes through a conventional method known in the art The diastereoisomers are resolved, and then the pure enantiomers are recovered.
  • the separation of enantiomers and diastereomers is usually accomplished through the use of chromatography, which employs a chiral stationary phase and is optionally combined with chemical derivatization (for example, the formation of amino groups from amines). Formate).
  • the compounds of the present invention may contain unnatural proportions of atomic isotopes on one or more of the atoms constituting the compound.
  • compounds can be labeled with radioisotopes, such as tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), or C-14 ( 14 C).
  • deuterated drugs can be formed by replacing hydrogen with heavy hydrogen. The bond formed by deuterium and carbon is stronger than the bond formed by ordinary hydrogen and carbon. Compared with undeuterated drugs, deuterated drugs have reduced toxic side effects and increased drug stability. , Enhance the efficacy, extend the biological half-life of drugs and other advantages. All changes in the isotopic composition of the compounds of the present invention, whether radioactive or not, are included in the scope of the present invention. "Optional" or “optionally” means that the event or condition described later may but not necessarily occur, and the description includes a situation in which the event or condition occurs and a situation in which the event or condition does not occur.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a specific atom are replaced by substituents, and can include deuterium and hydrogen variants, as long as the valence of the specific atom is normal and the substituted compound is stable of.
  • optionally substituted means that it can be substituted or unsubstituted. Unless otherwise specified, the type and number of substituents can be arbitrary based on chemically achievable.
  • any variable such as R
  • its definition in each case is independent.
  • the group may optionally be substituted with up to two Rs, and R has independent options in each case.
  • combinations of substituents and/or variants thereof are only permitted if such combinations result in stable compounds.
  • linking group When the number of a linking group is 0, such as -(CRR) 0 -, it means that the linking group is a single bond.
  • substituents When a substituent is vacant, it means that the substituent is absent. For example, when X in A-X is vacant, it means that the structure is actually A.
  • substituents do not indicate which atom is connected to the substituted group, such substituents can be bonded via any atom.
  • a pyridyl group can pass through any one of the pyridine ring as a substituent. The carbon atom is attached to the substituted group.
  • the middle linking group L is -MW-, at this time -MW- can be formed by connecting ring A and ring B in the same direction as the reading order from left to right It can also be formed by connecting ring A and ring B in the direction opposite to the reading order from left to right Combinations of the linking groups, substituents, and/or variants thereof are only permitted if such combinations result in stable compounds.
  • any one or more sites of the group can be connected to other groups through chemical bonds.
  • the chemical bond between the site and other groups can be a straight solid bond Straight dotted key Or wavy line Said.
  • the straight solid bond in -OCH 3 means that it is connected to other groups through the oxygen atom in the group;
  • the straight dashed bond in indicates that the two ends of the nitrogen atom in the group are connected to other groups;
  • the wavy lines in indicate that the phenyl group is connected to other groups through the 1 and 2 carbon atoms.
  • the number of atoms in a ring is generally defined as the number of ring members.
  • “5-7 membered ring” refers to a “ring” in which 5-7 atoms are arranged around.
  • 3-12 membered ring means a cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, or heterocycloalkenyl composed of 3 to 12 ring atoms.
  • the ring includes a single ring, as well as a bicyclic or polycyclic ring system such as a spiro ring, a fused ring and a bridged ring.
  • the ring optionally contains 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from O, S, and N.
  • the 3-12 membered ring includes 3-10 member, 3-9 member, 3-8 member, 3-7 member, 3-6 member, 3-5 member, 4-10 member, 4-9 member, 4- 8 yuan, 4-7 yuan, 4-6 yuan, 4-5 yuan, 5-10 yuan, 5-9 yuan, 5-8 yuan, 5-7 yuan, 5-6 yuan, 6-10 yuan, 6 9-membered, 6-8-membered and 6-7-membered rings, etc.
  • the term "5-7 membered heterocycloalkyl” includes piperidinyl and the like, but does not include phenyl.
  • ring also includes a ring system containing at least one ring, each of which independently meets the above definition.
  • C 1-6 alkyl is used to indicate a linear or branched saturated hydrocarbon group composed of 1 to 6 carbon atoms.
  • the C 1-6 alkyl group includes C 1-5 , C 1-4 , C 1-3 , C 1-2 , C 2-6 , C 2-4 , C 6 and C 5 alkyl groups, etc.; it may Is monovalent (such as methyl), divalent (such as methylene) or multivalent (such as methine).
  • C 1-6 alkyl groups include, but are not limited to, methyl (Me), ethyl (Et), propyl (including n-propyl and isopropyl), butyl (including n-butyl, isobutyl) , S-butyl and t-butyl), pentyl (including n-pentyl, isopentyl and neopentyl), hexyl, etc.
  • C 1-4 alkyl is used to denote a linear or branched saturated hydrocarbon group composed of 1 to 4 carbon atoms.
  • the C 1-4 alkyl group includes C 1-2 , C 1-3 and C 2-3 alkyl groups, etc.; it can be monovalent (such as methyl), divalent (such as methylene) or multivalent ( Such as methine).
  • Examples of C 1-4 alkyl groups include, but are not limited to, methyl (Me), ethyl (Et), propyl (including n-propyl and isopropyl), butyl (including n-butyl, isobutyl) , S-butyl and t-butyl) and so on.
  • C 1-3 alkyl is used to indicate a linear or branched saturated hydrocarbon group composed of 1 to 3 carbon atoms.
  • the C 1-3 alkyl group includes C 1-2 and C 2-3 alkyl groups, etc.; it can be monovalent (such as methyl), divalent (such as methylene) or multivalent (such as methine) .
  • Examples of C 1-3 alkyl include, but are not limited to, methyl (Me), ethyl (Et), propyl (including n-propyl and isopropyl), and the like.
  • C 1-3 alkoxy refers to those alkyl groups containing 1 to 3 carbon atoms attached to the rest of the molecule through an oxygen atom.
  • the C 1-3 alkoxy group includes C 1-2 , C 2-3 , C 3 and C 2 alkoxy groups and the like.
  • Examples of C 1-3 alkoxy include but are not limited to methoxy, ethoxy, propoxy (including n-propoxy and isopropoxy) and the like.
  • C 3-6 cycloalkyl means a saturated cyclic hydrocarbon group composed of 3 to 6 carbon atoms, which is a monocyclic ring system, and the C 3-6 cycloalkyl includes C 3 -5 , C 3-4 , C 4-5 or C 4-6 cycloalkyl, etc.; it may be monovalent, divalent or multivalent.
  • Examples of C 3-6 cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • C 3-5 cycloalkyl means a saturated cyclic hydrocarbon group composed of 3 to 5 carbon atoms, which is a monocyclic ring system, and the C 3-5 cycloalkyl includes C 3 -4 or C 4-5 cycloalkyl, etc.; it can be monovalent, divalent or multivalent.
  • Examples of C 3-5 cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and the like.
  • C 5-6 cycloalkyl means a saturated cyclic hydrocarbon group composed of 5 to 6 carbon atoms, which is a monocyclic ring system, and the C 5-6 cycloalkyl includes C 5 Or C 6 cycloalkyl, etc.; it can be monovalent, divalent or multivalent.
  • Examples of C 5-6 cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • C 6-10 aromatic ring and “C 6-10 aryl” can be used interchangeably in the present invention.
  • C 6-10 aromatic ring or “C 6-10 aryl” means A cyclic hydrocarbon group composed of 6 to 10 carbon atoms with a conjugated ⁇ -electron system, which can be a monocyclic, fused bicyclic or fused tricyclic system, in which each ring is aromatic. It can be monovalent, divalent or multivalent, and C 6-10 aryl groups include C 6-9 , C 9 , C 10 and C 6 aryl groups and the like. Examples of C 6-10 aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl (including 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc.).
  • 5-6 membered heteroaryl ring and “5-6 membered heteroaryl group” can be used interchangeably in the present invention.
  • the term “5-6 membered heteroaryl group” means a ring consisting of 5 to 6 ring atoms. It is composed of a monocyclic group with a conjugated ⁇ -electron system, in which 1, 2, 3 or 4 ring atoms are heteroatoms independently selected from O, S and N, and the rest are carbon atoms. Where the nitrogen atom is optionally quaternized, the nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (ie NO and S(O) p , p is 1 or 2).
  • the 5-6 membered heteroaryl group can be attached to the rest of the molecule through a heteroatom or a carbon atom.
  • the 5-6 membered heteroaryl group includes 5-membered and 6-membered heteroaryl groups.
  • Examples of the 5-6 membered heteroaryl include, but are not limited to, pyrrolyl (including N-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, etc.), pyrazolyl (including 2-pyrazolyl and 3-pyrrolyl, etc.) Azolyl, etc.), imidazolyl (including N-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl and 5-imidazolyl, etc.), oxazolyl (including 2-oxazolyl, 4-oxazolyl and 5- Oxazolyl, etc.), triazolyl (1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl, 1H-1,2,4-triazolyl and 4H-1, 2,
  • 6-membered heteroaromatic ring and “6-membered heteroaryl” can be used interchangeably in the present invention.
  • the term “6-membered heteroaryl” refers to a conjugated ⁇ -electron system consisting of 6 ring atoms.
  • the 1, 2, 3, or 4 ring atoms of the monocyclic group are heteroatoms independently selected from O, S and N, and the rest are carbon atoms.
  • the nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (ie NO and S(O) p , p is 1 or 2).
  • the 6-membered heteroaryl group can be attached to the rest of the molecule through a heteroatom or a carbon atom.
  • examples of the 6-membered heteroaryl include, but are not limited to, pyridyl (including 2-pyridyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl, etc.), pyrazinyl or pyrimidinyl (including 2-pyrimidinyl and 4-pyrimidine) Base etc.).
  • the term "5-6 membered heterocycloalkyl" by itself or in combination with other terms means a saturated cyclic group consisting of 5 to 6 ring atoms, with 1, 2, 3 or 4 ring atoms Are heteroatoms independently selected from O, S and N, and the rest are carbon atoms, wherein nitrogen atoms are optionally quaternized, and nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (ie, NO and S(O) p , p Is 1 or 2). It includes monocyclic and bicyclic ring systems, where the bicyclic ring system includes spiro, fused, and bridged rings.
  • a heteroatom may occupy the connection position of the heterocycloalkyl group with the rest of the molecule.
  • the 5-6 membered heterocycloalkyl group includes 5- and 6-membered heterocycloalkyl groups.
  • 5-6 membered heterocycloalkyl examples include, but are not limited to, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrothienyl (including tetrahydrothiophen-2-yl and tetrahydrothiophen-3-yl, etc.) , Tetrahydrofuranyl (including tetrahydrofuran-2-yl, etc.), tetrahydropyranyl, piperidinyl (including 1-piperidinyl, 2-piperidinyl and 3-piperidinyl, etc.), piperazinyl (including 1 -Piperazinyl and 2-piperazinyl, etc.), morpholinyl (including 3-morpholinyl and 4-morpholinyl, etc.), dioxanyl, dithiaalkyl, isoxazolidinyl, isothiazole Alkyl, 1,2-oxazinyl, 1,2-thiazinyl, etc
  • C n-n+m or C n -C n+m includes any specific case of n to n+m carbons, for example, C 1-12 includes C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 , C 11 , and C 12 , including any range from n to n+m, for example, C 1-12 includes C 1-3 , C 1-6 , C 1-9 , C 3-6 , C 3-9 , C 3-12 , C 6-9 , C 6-12 , and C 9-12, etc.; in the same way, from n to n +m means the number of atoms in the ring is n to n+m, for example, 3-12 membered ring includes 3-membered ring, 4-membered ring, 5-membered ring, 6-membered ring, 7-membered ring, 8-membered ring, 9-membered
  • leaving group refers to a functional group or atom that can be replaced by another functional group or atom through a substitution reaction (for example, an affinity substitution reaction).
  • representative leaving groups include triflate; chlorine, bromine, iodine; sulfonate groups, such as mesylate, tosylate, p-bromobenzenesulfonate, p-toluenesulfonic acid Esters, etc.; acyloxy groups, such as acetoxy, trifluoroacetoxy and the like.
  • protecting group includes but is not limited to "amino protecting group", “hydroxy protecting group” or “thiol protecting group”.
  • amino protecting group refers to a protecting group suitable for preventing side reactions at the amino nitrogen position.
  • Representative amino protecting groups include, but are not limited to: formyl; acyl, such as alkanoyl (such as acetyl, trichloroacetyl or trifluoroacetyl); alkoxycarbonyl, such as tert-butoxycarbonyl (Boc) ; Arylmethoxycarbonyl, such as benzyloxycarbonyl (Cbz) and 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc); arylmethyl, such as benzyl (Bn), trityl (Tr), 1,1-di -(4'-Methoxyphenyl)methyl; silyl groups, such as trimethylsilyl (TMS) and tert-butyldimethyl
  • hydroxy protecting group refers to a protecting group suitable for preventing side reactions of the hydroxyl group.
  • Representative hydroxy protecting groups include but are not limited to: alkyl groups, such as methyl, ethyl, and tert-butyl; acyl groups, such as alkanoyl groups (such as acetyl); arylmethyl groups, such as benzyl (Bn), p-methyl Oxybenzyl (PMB), 9-fluorenylmethyl (Fm) and diphenylmethyl (diphenylmethyl, DPM); silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-butyl Dimethylsilyl (TBS) and so on.
  • alkyl groups such as methyl, ethyl, and tert-butyl
  • acyl groups such as alkanoyl groups (such as acetyl)
  • arylmethyl groups such as benzyl (Bn), p-methyl Oxybenzyl (P
  • the compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, the embodiments formed by combining them with other chemical synthesis methods, and those well known to those skilled in the art Equivalent alternatives, preferred implementations include but are not limited to the embodiments of the present invention.
  • the solvent used in the present invention is commercially available.
  • DMF stands for N,N-dimethylformamide
  • K 2 CO 3 stands for potassium carbonate
  • EtOAc stands for ethyl acetate
  • EA stands for ethyl acetate
  • THF stands for tetrahydrofuran
  • MeOH stands for methanol
  • DCM Represents methylene chloride
  • DMSO represents dimethyl sulfoxide
  • PE represents petroleum ether
  • EtOH represents ethanol
  • ACN represents acetonitrile
  • TFA represents trifluoroacetic acid
  • FA represents formic acid
  • NH 3 ⁇ H 2 O represents ammonia
  • TEA represents triethylamine
  • DIPEA stands for N,N-diisopropylethylamine
  • Boc 2 O stands for di-tert-butyl dicarbonate
  • stands for Boc stands for tert-butoxycarbonyl, which is a protecting group for amino groups
  • LCMS stands for liquid mass chromatography
  • the compound bromoacetaldehyde diethyl acetal (7.61g, 38.60mmol) was dissolved in water (10ml) and trifluoroacetic acid (1.14ml), stirred at 25°C for 1 hour, after the reaction was completed, water (30ml) was added and extracted with ethyl acetate (15ml ⁇ 3). The combined organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue and compound 1 (2 g, 15.44 mmol) were dissolved in ethylene glycol dimethyl ether (25 mL) and trifluoroacetic acid (1.14 mL) was added. The reaction mixture was stirred at 90 degrees Celsius for 3 hours.
  • reaction solution was poured into water (50 mL) and ethyl acetate (30 mL).
  • a saturated aqueous sodium bicarbonate solution was adjusted to pH 8, and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 3).
  • the combined organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain crude compound 1-2.
  • Example 2 After the reaction is complete, add water (10 mL), extract with ethyl acetate (5 mL ⁇ 3), wash the organic phase with saturated brine (10 mL ⁇ 2), and dry with anhydrous sodium sulfate. Filter and concentrate under reduced pressure. The residue was separated by high performance liquid chromatography (formic acid conditions) to obtain the formate of compound 9.
  • the crude product is prepared, and the crude product is separated and purified by high performance liquid chromatography (hydrochloric acid condition) to obtain the hydrochloride of compound 28.
  • the crude product is prepared, and the crude product is separated and purified by high performance liquid chromatography (hydrochloric acid condition) to obtain the hydrochloride of compound 30.
  • HEK293STF and L wnt3A cells were planted in a white 96-well plate at a ratio of 1:1, 80 ⁇ L of cell suspension per well, which contained 20,000 HEK293STF cells and 20,000 L wnt3A cells.
  • the cell plate was cultured overnight in a carbon dioxide incubator.
  • the compound to be tested was diluted 5-fold to the 8th concentration with a discharge gun, that is, diluted from 400 ⁇ M to 5.12 nM, and a double-well experiment was set up.
  • the cell plate was placed in a carbon dioxide incubator for 24 hours.
  • Table 1 provides data on the activity of the compounds of the invention inhibit the Wnt signaling pathway, the results show that the compounds of the present invention the Wnt signaling pathway Porcupine has good inhibitory activity.
  • the compound to be tested was diluted 3-fold to the ninth concentration with a discharge gun, that is, diluted from 200 ⁇ M to 30 nM, and a double-well experiment was set up.
  • the cell plate was placed in a carbon dioxide incubator for 5 days.
  • Add 25 ⁇ L of cell viability chemiluminescence detection reagent to each well of this cell plate, and incubate at room temperature for 10 minutes to stabilize the luminescence signal. Use multi-marker analyzer to read.
  • IC 50 can be obtained by curve fitting.
  • Table 2 provides the inhibitory activity of the compound of the present invention on the proliferation of Capan-2 cells. The results show that the compound of the present invention has a good inhibitory activity on the proliferation of Capan-2 cells.
  • Capan-2 cells were cultured in McCoy's 5A medium, containing 10% fetal bovine serum FBS, and cultured in a 37°C incubator with 5% CO 2 . After passage to grow to an appropriate concentration and the tumor cells were collected in the logarithmic growth phase, the tumor cells were counted and resuspended in McCoy's 5A medium, and the cell suspension concentration was adjusted to 2 ⁇ 10 7 /mL for inoculation.
  • Capan-2 tumor cells were inoculated, and when the tumor size grew to about 150 cubic millimeters, they were divided into groups, each with 6 animals. The day of grouping is regarded as day 0, and the drug is administered on the day of grouping. During the experiment, the animal's body weight and tumor size were measured twice a week, and the animal's clinical symptoms were observed and recorded every day. For each administration, the weight of the animal weighed last time was referenced.
  • the evaluation index of anti-tumor activity is the relative tumor proliferation rate T/C(%), T/C(%)>40% is invalid, T/C(%) ⁇ 40%, and statistically processed P ⁇ 0.05 is effective ,
  • T RTV is the relative tumor volume of the treatment group
  • C RTV is the relative tumor volume of the negative control group
  • Tumor inhibition rate (average tumor volume or weight of the negative control group-average tumor volume or weight of the administration group)/ The average tumor volume or weight of the negative control group ⁇ 100%.
  • TGI(%) a [(1-(Average tumor volume measured in a certain administration group-average tumor volume at the start of the administration group))/(Average tumor volume measured in the solvent control group-start treatment of the solvent control group Average tumor volume at time)] ⁇ 100%.
  • LGK974 and the compound of the present invention are administered for 31 days at a dose of 5 mg/Kg BID (twice a day), and the inhibitory effect on human pancreatic cancer Capan-2 xenograft tumor data shows that the compound of the present invention has excellent effects.
  • Table 3 The specific information is shown in Table 3 below:
  • CD-1 mice male, 7-9 weeks old, Shanghai Slack
  • mice were given a single intravenous injection and oral administration.
  • the solvent for intravenous injection is water.
  • the oral vehicle is 0.5% hypromellose.
  • This project uses four male CD-1 mice, two mice are injected intravenously, the dose is 0.5mg/kg, collected 0h (before administration) and 0.083, 0.25, 0.5, 1, after administration, Plasma samples of 2, 4, 8, and 24 hours, and the other two mice were orally administered by gavage at a dose of 2.5 mg/kg, collected 0 hours (before administration) and 0.25, 0.5, 1, 2, after administration.
  • the experimental results are shown in Table 4:
  • the compound of the present invention has good pharmacokinetic properties.

Landscapes

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Abstract

一类porcupine抑制剂，具体公开了式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其异构体。

Description

作为porcupine抑制剂的化合物及其应用
本申请主张如下优先权：
申请号：CN201910613678.X，申请日：2019年07月08日。
技术领域
本发明涉及一类porcupine抑制剂，具体涉及式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其异构体。
背景技术
Wnt/β-Catenin信号通路传导对胚胎发育和成体稳态具有至关重要的作用。Wnt/β-Catenin通路调节下列三个过程的蛋白质网络构成：1.WNT蛋白的产生和分泌；2.WNT蛋白与细胞表面的Frz、LRP5/6结合形成三聚体，将信号传递并活化质内蓬乱蛋白Dsh或Dvl，信号传递后可以减弱由β-catenin与轴蛋白(axin)、糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)、结直肠腺瘤性息肉基因(APC)组成的降解复合物稳定性，阻止β-catenin磷酸化降解，使β-catenin在细胞质内浓度升高。3.β-catenin继而转入核内与T细胞转录因子/淋巴样增强因子TCF/LEF相互作用，激活Wnt/β-catenin信号通路，最终活化下游靶基因的表达。
Porcupine(PORCN)蛋白是一种酰基转移酶，通过WNT蛋白的棕榈酰化，活化Wnt蛋白的胞外分泌，胞外的Wnt蛋白和细胞膜Frizzled受体结合，激活Wnt/β-Catenin通路，使β-Catenin积聚并进入细胞核，与核内TCF/LEF转录因子结合，调节下游靶基因转录，促进肿瘤细胞的增殖与活化。
很多肿瘤(包括胃癌，结直肠癌，肝癌和胰腺癌等)WNT/β-Catenin信号通路过度活化，Porcupine抑制剂抑制Porcupine蛋白活性，可以阻断Wnt蛋白的棕榈酰化及胞外分泌，从而抑制Wnt/β-Catenin信号通路的异常活化，进而抑制多种肿瘤细胞的增殖。目前，进入临床试验阶段的porcupine抑制剂有LGK974(该化合物专利申请为WO2010101849)，ETC-1922159(该化合物专利申请为WO2014189466)。这些临床在研的porcupine抑制剂存在代谢快，半衰期较短，副作用较大等问题，鉴于此，开发新的porcupine抑制剂来调控Wnt/β-Catenin通路信号，具有重要的临床价值和社会意义。
Figure PCTCN2020100771-appb-000001
发明内容
一方面，式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，
Figure PCTCN2020100771-appb-000002
其中，T 1和T 2各自独立地为CH或N；
环A为C 6-10芳基、5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基或C 5-6环烷基；
R 1为吡唑基或6元杂芳基，所述吡唑基和6元杂芳基任选被1、2或3个R a所取代；
各R a独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、-OH、-OCH 3或任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH或-CN的取代基所取代的C 1-3烷基；
各R 2独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、-OH、
Figure PCTCN2020100771-appb-000003
或任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH或-CN的取代基所取代的C 1-3烷基；
R 3和R 4各自独立地为H或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1或2个独立选自F、Cl、Br、I或-OH的取代基所取代；
R 5为-C(＝O)-NR bR c、C 6-10芳基、5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基或C 3-6环烷基，其中所述C 6-10芳基、5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基和C 3-6环烷基任选被1、2或3个R d所取代；
各R d独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、-C(＝O)-C 1-3烷基、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基，其中所述C 1-3烷基和C 1-3烷氧基任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH或-CN的取代基所取代；
m为0、1、2或3；
R b和R c各自独立地为H、C 1-6烷基或苯基，或R b和R c与其相连的N原子一起形成5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基，其中所述C 1-6烷基、苯基、5-6元杂芳基和5-6元杂环基任选被1、2或3个R所取代；
各R独立地为F、Cl、Br、I、CN、-OH或任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH或-CN的取代基所取代的C 1-3烷基；
所述5-6元杂芳基和5-6元杂环烷基包含1、2、3或4个独立选自N、-O-和-S-的杂原子。
本发明又提供了式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，
Figure PCTCN2020100771-appb-000004
其中，T 1和T 2各自独立地为CH或N；
环A为C 6-10芳基、5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基或C 5-6环烷基；
R 1为6元杂芳基，所述6元杂芳基任选被1、2或3个R a所取代；
各R a独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、-OH或任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH或-CN的取代基所取代的C 1-3烷基；
各R 2独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、-OH或任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH或-CN的取代基所取代的C 1-3烷基；
R 3和R 4各自独立地为H或C 1-3烷基；
R 5为-C(＝O)-NR bR c、C 6-10芳基、5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基或C 3-6环烷基，其中所述C 6-10芳基、5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基和C 3-6环烷基任选被1、2或3个R d所取代；
各R d独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、-C(＝O)-C 1-3烷基、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基，其中所述C 1-3烷基和C 1-3烷氧基任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH或-CN的取代基所取代；
m为0、1、2或3；
R b和R c各自独立地为H或C 1-6烷基，或R b和R c与其相连的N原子一起形成5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基，其中所述C 1-6烷基、5-6元杂芳基和5-6元杂环基任选被1、2或3个R所取代；
各R独立地为F、Cl、Br、I、CN、-OH或任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH或-CN的取代基所取代的C 1-3烷基；
所述5-6元杂芳基和5-6元杂环烷基包含1、2、3或4个独立选自N、-O-和-S-的杂原子。
在本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I-1)或(I-2)所示结构：
Figure PCTCN2020100771-appb-000005
其中，环A、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和m如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述T 1为N，T 2为CH，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环A为苯基、吡啶基、哌啶基或环己基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2020100771-appb-000006
为
Figure PCTCN2020100771-appb-000007
R 1、R 2和m以及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2020100771-appb-000008
为
Figure PCTCN2020100771-appb-000009
Figure PCTCN2020100771-appb-000010
R 1、R 2和m以及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2020100771-appb-000011
为
Figure PCTCN2020100771-appb-000012
R 1和R 2以及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2020100771-appb-000013
为
Figure PCTCN2020100771-appb-000014
Figure PCTCN2020100771-appb-000015
R 1和R 2以及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2020100771-appb-000016
为
Figure PCTCN2020100771-appb-000017
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2020100771-appb-000018
为
Figure PCTCN2020100771-appb-000019
Figure PCTCN2020100771-appb-000020
Figure PCTCN2020100771-appb-000021
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I-3)或(I-4)所示结构：
Figure PCTCN2020100771-appb-000022
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和m如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物具有式(II-1)所示结构：
Figure PCTCN2020100771-appb-000023
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和m如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 1为吡啶基，所述吡啶基任选被1、2或3个R a所取代，R a及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 1为吡唑基或吡啶基，所述吡唑基和吡啶基任选被1、2或3个R a所取代，R a及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 1为
Figure PCTCN2020100771-appb-000024
R a及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 1为
Figure PCTCN2020100771-appb-000025
R a及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 1为
Figure PCTCN2020100771-appb-000026
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 1为
Figure PCTCN2020100771-appb-000027
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I-5)或(I-6)所示结构：
Figure PCTCN2020100771-appb-000028
其中，R 2、R 3、R 4、R 5、m和各R a如本发明所定义，n为1或2。
在本发明的一些方案中，上述化合物具有(II-2)或(II-3)所示结构：
Figure PCTCN2020100771-appb-000029
其中，R 2、R 3、R 4、R 5、m和各R a如本发明所定义，n为1或2。
在本发明的一些方案中，上述各R独立地为F、Cl、Br、CN、-CH 3或-CF 3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R b和R c各自独立地为H或-CH 3，或R b和R c与其相连的N原子一起形成哌啶基或吗啉基，其中所述-CH 3、哌啶基和吗啉基任选被1、2或3个R所取代，R及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R b和R c各自独立地为H、-CH 3或苯基，或R b和R c与其相连的N原子一起形成哌啶基或吗啉基，其中所述-CH 3、苯基、哌啶基和吗啉基任选被1、2或3个R所取代，R及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 5为-C(＝O)-NR bR c、苯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哌嗪基或环丙基，其中所述苯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哌嗪基和环丙基任选被1、2或3个R d所取代，R d及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 5为-C(＝O)-NR bR c、苯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基或环丙基，其中所述苯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基和环丙基任选被1、2或3个R d所取代，R d及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 5为-C(＝O)-NR bR c、
Figure PCTCN2020100771-appb-000030
Figure PCTCN2020100771-appb-000031
R b、R c和R d及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 5为R 5为-C(＝O)-NR bR c、
Figure PCTCN2020100771-appb-000032
Figure PCTCN2020100771-appb-000033
R b、R c和R d及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 5为
Figure PCTCN2020100771-appb-000034
Figure PCTCN2020100771-appb-000035
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 5为
Figure PCTCN2020100771-appb-000036
Figure PCTCN2020100771-appb-000037
Figure PCTCN2020100771-appb-000038
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I-7)～(I-13)任一结构式所示结构：
Figure PCTCN2020100771-appb-000039
Figure PCTCN2020100771-appb-000040
其中，R 2、R 3、R 4、m、n、R a和R d如本发明所定义，q为1或2。
在本发明的一些方案中，上述化合物具有式(II-4)所示结构：
Figure PCTCN2020100771-appb-000041
其中，R 2、R 3、R 4、m、n、R a和R d如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各R a独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、-CH 3、-CH 2CH 3或-CF 3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各R a独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、-OCH 3、-CH 3、-CH 2CH 3或-CF 3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各R d独立地为H、F、Cl、CN、-C(＝O)-CH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-OCH 3或-CF 3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各R d独立地为H、F、Cl、CN、-C(＝O)-CH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2(CH 3) 2、-OCH 3、-CHF 2或-CF 3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各R 2独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、-CH 3、-CH 2CH 3或-CF 3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各R 2独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、
Figure PCTCN2020100771-appb-000042
-CH 3、-CH 2CH 3或-CF 3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 3和R 4各自独立地为H或-CH 3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 3和R 4各自独立地为H、-CH 3或-CH 2OH，其他变量如本发明所定义。
本发明还有一些方案是由上述变量任意组合而来。
在本发明的一些方案中，上述化合物为下式化合物、其药学上可接受的盐或其异构体：
Figure PCTCN2020100771-appb-000043
Figure PCTCN2020100771-appb-000044
另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的上述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体和药学上可接受的载体。
本发明还提供了上述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体以及上述药物组合物在制备porcupine抑制剂药物中的应用。
本发明还提供了上述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体以及上述药物组合物在制备治疗胰腺癌的药物中的应用。
技术效果
本发明化合物对WNT/β-Catenin信号通路过度活化有良好的抑制效果，进而获得了优良的抑制肿瘤生长的活性。小鼠胰腺癌Capan-2异体移植瘤模型体内药效结果显示，同等剂量下，给予本发明化合物小鼠的肿瘤生长速度较LGK974明显降低，进一步证明了本发明化合物具有更好的肿瘤抑制活性。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系 的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure PCTCN2020100771-appb-000045
和楔形虚线键
Figure PCTCN2020100771-appb-000046
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
Figure PCTCN2020100771-appb-000047
和直形虚线键
Figure PCTCN2020100771-appb-000048
表示立体中心的相对构型，用波浪线
Figure PCTCN2020100771-appb-000049
表示楔形实线键
Figure PCTCN2020100771-appb-000050
或楔形虚线键
Figure PCTCN2020100771-appb-000051
或用波浪线
Figure PCTCN2020100771-appb-000052
表示直形实线键
Figure PCTCN2020100771-appb-000053
和直形虚线键
Figure PCTCN2020100771-appb-000054
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2，4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚( 3H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另 有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR) 0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure PCTCN2020100771-appb-000055
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
Figure PCTCN2020100771-appb-000056
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
Figure PCTCN2020100771-appb-000057
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键
Figure PCTCN2020100771-appb-000058
直形虚线键
Figure PCTCN2020100771-appb-000059
或波浪线
Figure PCTCN2020100771-appb-000060
表示。例如-OCH 3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；
Figure PCTCN2020100771-appb-000061
中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；
Figure PCTCN2020100771-appb-000062
中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
除非另有规定，“3-12元环”表示由3至12个环原子组成的环烷基、杂环烷基、环烯基或杂环烯基。所述的环包括单环，也包括螺环、并环和桥环等双环或多环体系。除非另有规定，该环任选地包含1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子。所述3-12元环包括3-10元、3-9元、3-8元、3-7元、3-6元、3-5元、4-10元、4-9元、4-8元、4-7元、4-6元、4-5元、5-10元、5-9元、5-8元、5-7元、5-6元、6-10元、6-9元、6-8元和6-7元环等。术语“5-7元杂环烷基”包括哌啶基等，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“C 1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-6烷基包括C 1-5、C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-4、C 6和C 5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C 1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，术语“C 1-4烷基”用于表示直链或支链的由1至4个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-4烷基包括C 1-2、C 1-3和C 2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C 1-4烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)等。
除非另有规定，术语“C 1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-3烷基包括C 1-2和C 2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C 1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C 1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C 1-3烷氧基包括C 1-2、C 2-3、C 3和C 2烷氧基等。C 1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，“C 3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环体系，所述C 3-6环烷基包括C 3-5、C 3-4、C 4-5或C 4-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C 3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，“C 3-5环烷基”表示由3至5个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环体系，所述C 3-5环烷基包括C 3-4或C 4-5环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C 3-5环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基等。
除非另有规定，“C 5-6环烷基”表示由5至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环体系，所述C 5-6环烷基包括C 5或C 6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C 5-6环烷基的实例包括，但不限于，环戊基、环己基等。
除非另有规定，本发明术语“C 6-10芳环”和“C 6-10芳基”可以互换使用，术语“C 6-10芳环”或“C 6-10芳基”表示由6至10个碳原子组成的具有共轭π电子体系的环状碳氢基团，它可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其可以是一价、二价或者多价，C 6-10芳基包括C 6-9、C 9、C 10和C 6芳基等。C 6-10芳基的实例包括但不限于苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基等)。
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基和4H-1，2，4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包 括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，本发明术语“6元杂芳环”和“6元杂芳基”可以互换使用，术语“6元杂芳基”表示由6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述6元杂芳基的实例包括但不限于吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，术语“5-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由5至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“5-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述5-6元杂环烷基包括5元和6元杂环烷基。5-6元杂环烷基的实例包括但不限于吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，C n-n+m或C n-C n+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C 1-12包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11、和C 12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C 1-12包括C 1-3、C 1-6、C 1-9、C 3-6、C 3-9、C 3-12、C 6-9、C 6-12、和C 9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1，1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
本发明采用下述缩略词：DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；K 2CO 3代表碳酸钾；EtOAc代表乙酸乙酯；EA代表乙酸乙酯；THF代表四氢呋喃；MeOH代表甲醇；DCM代表二氯甲烷；DMSO代表二甲基亚砜；PE代表石油醚；EtOH代表乙醇；ACN代表乙腈；TFA代表三氟乙酸；FA代表甲酸；NH 3·H 2O代表氨水；TEA代表三乙胺；DIPEA代表N，N-二异丙基乙胺；Boc 2O代表二碳酸二叔丁酯；代表Boc代表叔丁氧羰基，是氨基的一种保护基；LCMS代表液质联用色谱；HPLC代表液相色谱；TLC代表薄层层析。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
Figure PCTCN2020100771-appb-000063
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1
Figure PCTCN2020100771-appb-000064
合成路线：
Figure PCTCN2020100771-appb-000065
第一步
化合物溴乙醛缩二乙醇(7.61克，38.60毫摩尔)溶于水(10毫升)和三氟乙酸(1.14毫升)，25摄氏度搅拌1小时，反应完毕，加水(30毫升)，乙酸乙酯萃取(15毫升×3)。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物和化合物1(2克，15.44毫摩尔)溶于乙二醇二甲醚(25毫升)后加入三氟乙酸(1.14 毫升)，反应混合物90摄氏度搅拌3小时，反应完毕，反应液倒入水(50毫升)和乙酸乙酯(30毫升)中，饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH为8，乙酸乙酯萃取(30毫升×3)。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得粗品化合物1-2。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δppm 8.50(d，J＝4.5Hz，1H)，8.05-8.24(m，1H)，7.83(s，1H)，7.71(d，J＝4.6Hz，1H)。MS-ESI计算值[M+H] +154，实测值154。
第二步
化合物1-2(2.8克，18.23毫摩尔)溶于二氯甲烷(30毫升)后加入N-溴代丁二酰亚胺(3.25克，18.23毫摩尔)。反应混合物30摄氏度下搅拌2小时，反应完毕，减压浓缩，加入水(50毫升)，乙酸乙酯萃取(30毫升×3)。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经柱层析分离得到粗品化合物1-3。MS-ESI计算值[M+H] +231和233，实测值231和233。
第三步
将化合物1-3(120毫克，516.21微摩尔)，(2'，3-二甲基-[2，4'-联吡啶]-5-基)甲胺(121.10毫克，567.83微摩尔)和二异丙基乙基胺(200.15毫克，1.55毫摩尔，269.74微升)溶于N-甲基吡咯烷酮(2毫升)后，200摄氏度微波反应2小时。反应完毕，反应液减压浓缩，加入水(50毫升)，二氯甲烷萃取(30毫升×3)。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物1-4。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δppm 8.38-8.69(m，2H)，7.84(s，1H)，7.62(d，J＝4.8Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.40-7.47(m，2H)，7.36(d，J＝5.4Hz，1H)，4.84(br s，2H)，2.61(s，3H)，2.34(s，3H)。
第四步
将化合物1-4(20毫克，48.87微摩尔)溶于二氧六环(2毫升)后，依次加入苯硼酸(7.15毫克，58.64微摩尔)，乙酸钾(9.59毫克，97.73微摩尔)，1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(3.58毫克，4.89微摩尔)。反应混合物在氮气保护下100摄氏度搅拌7小时，反应完毕减压浓缩，加入水(30毫升)，乙酸乙酯萃取(15毫升×3)。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经薄层层析色谱法分离后，经高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物1。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δppm 8.54(s，1H)，8.50(br d，J＝4.9Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.77(d，J＝4.8Hz，1H)，7.60-7.69(m，3H)，7.56(t，J＝7.6Hz，2H)，7.45-7.52(m，1H)，7.43(s，1H)，7.30-7.38(m，2H)，4.58(br s，5H)，2.60(s，3H)，2.34(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +407，实测值407。
实施例2
Figure PCTCN2020100771-appb-000066
合成路线：
Figure PCTCN2020100771-appb-000067
化合物1-4(80毫克，195.46微摩尔)溶于二氧六环(2毫升)和水(0.5毫升)后，再依次加入3-吡啶硼酸(31.23毫克，254.10微摩尔)，碳酸钠(41.43毫克，390.93微摩尔)和1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(14.30毫克，19.55微摩尔)。反应混合物在氮气保护下100摄氏度搅拌16小时，反应完毕减压浓缩，加入水(30毫升)，乙酸乙酯萃取(15毫升×3)。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经薄层层析色谱法分离后，再经高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物2。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δppm 8.84(s，1H)，8.65(br d，J＝4.5Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.51(d，J＝5.3Hz，1H)，8.15(dt，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.87(d，J＝1.4Hz，1H)，7.74-7.82(m，2H)，7.64(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.40(d，J＝4.9Hz，1H)，7.37(d，J＝5.3Hz，1H)，4.87(s，2H)，2.61(s，3H)，2.35(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +408，实测值408。
实施例3
Figure PCTCN2020100771-appb-000068
合成路线：
Figure PCTCN2020100771-appb-000069
4-氟苯硼酸(17.55毫克，125.46微摩尔)替换3-吡啶硼酸(31.23毫克，254.10微摩尔)，制备方法同实施例2。反应完毕，乙酸乙酯(5毫升×3)萃取，有机相用饱和食盐水(10毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩。剩余物经高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物3。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.63(d，1H，J＝1.6Hz)，8.6-8.6(m，1H)，7.7-7.7(m，1H)，7.5-7.6(m，4H)，7.44(d，1H，J＝4.8Hz)，7.35(s，1H)，6.4-6.7(m，1H)，4.90(d，2H，J＝6.0Hz)，2.65(s，3H)，2.37(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +424，实测值424。
实施例4
Figure PCTCN2020100771-appb-000070
合成路线：
Figure PCTCN2020100771-appb-000071
(1-甲基-1H-吡唑)-4-硼酸(15.80毫克，125.47微摩尔)替换3-吡啶硼酸(31.23毫克，254.10微摩尔)，方法同实施例2。反应完毕，乙酸乙酯(5毫升×3)萃取，有机相用饱和食盐水(10毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩。剩余物经高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物4。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.61(br d，2H，J＝2.0Hz)，7.6-7.8(m，1H)，7.5-7.5(m，3H)，7.34(s，1H)，7.2-7.3(m，3H)，6.4-6.5(m，1H)，4.8-4.9(m，2H)，2.64(s，3H)，2.36(s，3H)，1.8-2.0(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H]+410，实测值410。
实施例5
Figure PCTCN2020100771-appb-000072
合成路线：
Figure PCTCN2020100771-appb-000073
第一步
0摄氏度条件下，将化合物1-4(1克，2.44毫摩尔)溶于四氢呋喃(10毫升)后加入二(三甲基硅)氨基锂四氢呋喃溶液(1.0M，3.66毫升)，15摄氏度搅拌下1小时后加入二碳酸二叔丁酯(586.57毫克，2.69毫摩尔，617.44微升)，15摄氏度继续搅拌下15小时。反应完毕减压浓缩，残余物加入水(50毫升)，乙酸乙酯萃取(30毫升×3)。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经薄层层析色谱法分离后，得化合物5-1。
MS-ESI计算值[M+H] +509，511，实测值509，511。
第二步
将化合物5-1(100毫克，196.31微摩尔)溶于二氧六环(2毫升)后，加入1-Boc-哌嗪(54.84毫克，294.47微摩尔)，甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2，4，6-三异丙基-1，1-联苯基)(2-氨基-1，1-联苯-2-基)钯(II)(15.59毫克，19.63微摩尔)和叔丁醇钠(56.60毫克，588.93微摩尔)。反应混合物在氮气氛围中于110摄氏度下搅拌16小时，反应完毕，减压浓缩，加入水(30毫升)，乙酸乙酯萃取(15毫升×3)。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经薄层层析色谱法分离后得到化合物5-2。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δppm 8.51(br s，2H)，7.82(s，1H)，7.54(d，J＝4.8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.35(br d，J＝5.0Hz，1H)，7.30(d，J＝4.8Hz，1H)，7.24(s，1H)，4.82(s，2H)，3.65(br d，J＝6.4Hz，4H)，2.90-3.11(m，4H)，2.60(s，3H)，2.32(s，3H)，1.49(s，9H)。MS-ESI计算值[M+H] +515，实测值515。
第三步
化合物5-2(80毫克，130.14微摩尔，1eq)溶于乙酸乙酯(2毫升)后加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M，2毫升)，15摄氏度反应2小时。反应完毕，反应液减压浓缩。剩余物经高效液相色谱(碱性条件)分离得到化合物5。
MS-ESI计算值[M+H] +415，实测值415。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δppm 8.47-8.57(m，2H)，7.85(s，1H)，7.53(d，J＝4.8Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.37(d，J＝5.1Hz，1H)，7.31(d，J＝4.8Hz，1H)，7.23(s，1H)，4.84(br s，2H)，3.06(s，8H)，2.62(s，3H)，2.35(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +415，实测值415。
实施例6
Figure PCTCN2020100771-appb-000074
合成路线：
Figure PCTCN2020100771-appb-000075
将化合物5(30毫克，66.52微摩尔)溶于二氯甲烷(2毫升)后加入三乙胺(20.19毫克，199.57微摩尔，27.78微升)，乙酸酐(7.47毫克，73.18微摩尔，6.85微升)。反应混合物10摄氏度搅拌16小时，反应完成后减压浓缩，剩余物经高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物6。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δppm 8.45-8.59(m，2H)，7.82(d，J＝1.3Hz，1H)，7.57(d，J＝4.8Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.35(dd，J＝5.3，1.1Hz，1H)，7.32(d，J＝4.8Hz，1H)，7.25(s，1H)，4.59(br s，2H)，3.78(dt，J＝18.2，5.1Hz，4H)，2.97-3.15(m，4H)，2.60(s，3H)，2.32(s，3H)，2.16(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +457，实测值457。
实施例7
Figure PCTCN2020100771-appb-000076
合成路线：
Figure PCTCN2020100771-appb-000077
2-三丁基锡基吡嗪(54.11毫克，146.60微摩尔)替换3-吡啶硼酸(31.23毫克，254.10微摩尔)，方法同实施例2。反应完毕减压浓缩，加入水(30毫升)，乙酸乙酯萃取(15毫升×3)。合并有机相用无水硫酸钠(5克)干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经薄层层析色谱法分离后，再经高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物7。MS-ESI计算值[M+H] +409，实测值409。
实施例8
Figure PCTCN2020100771-appb-000078
合成路线：
Figure PCTCN2020100771-appb-000079
第一步
4-氰基苯硼酸(43.08毫克，293.20微摩尔)替换3-吡啶硼酸(31.23毫克，254.10微摩尔)，方法同实施例2。反应完毕，加水(15毫升)，乙酸乙酯(10毫升×3)萃取，有机相用饱和食盐水(10毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩。剩余物用硅胶板纯化后，再用高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物8。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.5-8.6(m，2H)，8.36(s，1H)，8.01(d，2H，J＝8.3Hz)，7.95(s，1H)，7.8-7.9(m，3H)，7.74(d，1H，J＝1.1Hz)，7.4-7.4(m，2H)，7.33(d，1H，J＝5.1Hz)，4.75(d，2H，J＝6.2Hz)，4.0-4.1(m，1H)，3.1-3.3(m，3H)，2.3-2.3(m，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +431，实测值431。
实施例9
Figure PCTCN2020100771-appb-000080
合成路线：
Figure PCTCN2020100771-appb-000081
第一步
4-甲氧基苯硼酸(41.60毫克，273.74微摩尔)替换3-吡啶硼酸(31.23毫克，254.10微摩尔)，方法同
实施例2。反应完毕，加水(10毫升)，乙酸乙酯(5毫升×3)萃取，有机相用饱和食盐水(10毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩。剩余物经高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物9的甲酸盐。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)δ8.4-8.6(m，2H)，8.27(s，1H)，7.73(s，1H)，7.6-7.7(m，2H)，7.57(d，2H，J＝8.8Hz)，7.39(s，1H)，7.3-7.3(m，2H)，7.12(d，2H，J＝8.8Hz)，4.74(br d，2H，J＝6.3Hz)，3.83(s，3H)，2.52(br s，3H)，2.31(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +436，实测值436。
实施例10
Figure PCTCN2020100771-appb-000082
合成路线：
Figure PCTCN2020100771-appb-000083
环丙基硼酸(41.97毫克，488.66微摩尔，8.16微升)替换3-吡啶硼酸(31.23毫克，254.10微摩尔)，方法同实施例2。反应液浓缩。粗品先后用薄层色谱层析板和高效液相色谱法制备分离(甲酸)得到化合物10。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δppm 8.43-8.59(m，2H)，7.83(s，1H)，7.76(d，J＝4.8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.35(d，J＝4.8Hz，2H)，7.25(s，1H)，4.82(br s，2H)，2.60(s，3H)，2.33(s，3H)，1.88-2.01(m，1H)，1.01-1.13(m，2H)，0.68-0.79(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H] +371，实测值371。
实施例11
Figure PCTCN2020100771-appb-000084
合成路线：
Figure PCTCN2020100771-appb-000085
第一步
化合物11-1(300毫克，1.67毫摩尔)，4-二甲基氨基吡啶(20.40毫克，167.00微摩尔)，二异丙基乙胺(1.08克，8.35毫摩尔，1.45毫升)加入到二氯甲烷(10毫升)中，15度搅拌15分钟。加入苯甲酰氯(258.22毫克，1.84毫摩尔，213.41微升)并搅拌16小时。残余物加入水(30毫升)，二氯甲烷(20毫升)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到化合物11-2，粗品直接用于下一步反应。
第二步
化合物11-2(480毫克，1.94毫摩尔，1eq)溶于乙腈(20毫升)，10度下加入三氯氧磷(1.49克，9.69毫摩尔，900.47微升，5eq)和N，N-二甲基甲酰胺(7.08毫克，96.90微摩尔，7.46微升，0.05eq)，氮气保护下75度搅拌16小时。反应液用水(50毫升)淬灭，乙酸乙酯(50毫升)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到化合物11-3。
第三步
将化合物11-3(100毫克，435.42微摩尔)溶于N-甲基吡咯烷酮(1毫升)，加入(2'，3-二甲基-[2，4'-联吡啶]-5-基)甲胺(140.49毫克，435.42微摩尔，3HCl)和碳酸钾(300.89毫克，2.18毫摩尔)，100度下搅拌16小时。加入到水(50毫升)中，乙酸乙酯(50毫升)萃取，有机相用水(50毫升)洗一次，饱和食盐水(50毫升)洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品通过高效液相色谱法(碱性)制备分离得到化合物11。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δppm 8.46-8.56(m，2H)，7.92(d，J＝0.6Hz，1H)，7.83(d，J＝1.3Hz，1H)，7.74-7.80(m，2H)，7.67(d，J＝5.1Hz，1H)，7.56-7.62(m，2H)，7.48-7.55(m，1H)，7.42(s，1H)，7.35(d，J＝5.1Hz，1H)，7.10(d，J＝5.3Hz，1H)，4.82(s，2H)，2.60(s，3H)，2.34(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +407，实测值407。
实施例12
Figure PCTCN2020100771-appb-000086
合成路线：
Figure PCTCN2020100771-appb-000087
化合物5(30毫克，66.52微摩尔，1eq)溶于甲醇(2毫升)后依次加入甲醛(300.56毫克，10.01毫摩尔，275.74微升)，氰基硼氢化钠(6.27毫克，99.79微摩尔)，N，N-二异丙基乙胺(8.60毫克，66.52微摩尔，11.59微升)。反应混合物10摄氏度搅拌16小时，反应完毕，减压浓缩，剩余物经高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物12的甲酸盐。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δppm 8.50(d，J＝2.8Hz，2H)，8.36(br s，1H)，7.82(d，J＝1.2Hz，1H)，7.54(d，J＝4.8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.35(d，J＝5.1Hz，1H)，7.27-7.33(m，2H)，4.82(s，2H)，3.27(br d，J＝4.5Hz，4H)，3.22(br d，J＝3.3Hz，4H)，2.77(s，3H)，2.60(s，3H)，2.33(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +429，实测值429。
实施例13
Figure PCTCN2020100771-appb-000088
合成路线：
Figure PCTCN2020100771-appb-000089
Figure PCTCN2020100771-appb-000090
第一步
将化合物1-4(400毫克，977.32微摩尔)和13-1(362.63毫克，1.17毫摩尔)溶于二氧六环(4毫升)中，然后加入1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(71.51毫克，97.73微摩尔)和碳酸钾(405.22毫克，2.93毫摩尔)，用氮气置换溶液中的空气3次，反应液在氮气保护下80摄氏度下搅拌16小时。反应完毕后，用40毫升水稀释，并用乙酸乙酯90毫升(30毫升×3)萃取，有机相用饱和食盐水60毫升(30毫升×2)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物13-2。MS-ESI计算值[M+H] +512，实测值512。
第二步
将化合物13-2(100毫克，195.46微摩尔)溶于甲醇(2毫升)中，在氮气保护下加入钯碳(40毫克，39.09微摩尔，60％纯度)，25摄氏度下搅拌16小时。反应完毕后，过滤，浓缩得到中间体13-3。MS-ESI计算值[M+H] +514，实测值514。
第三步
将中间体13-3(100毫克，194.69微摩尔)溶于甲醇(2毫升)，加入盐酸甲醇溶液(0.25毫升，4摩尔/升)，25摄氏度下搅拌1小时。反应完毕后，浓缩，得到中间体13-4。
MS-ESI计算值[M+H] +414，实测值414。
第四步
将中间体13-4(30毫克，72.55微摩尔)和13-5(42.14毫克，725.48微摩尔，53.34微升)溶于甲醇(1毫升)中，然后加入乙酸乙酯(639.19微克，7.25微摩尔，0.71微升)，25摄氏度下搅拌0.5小时，然后加入氰基硼氢化钠(4.56毫克，72.55微摩尔)，25摄氏度下搅拌2.5小时。反应完毕后，浓缩。粗品经高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物13的甲酸盐。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ＝8.45-8.58(m，2H)，8.40(s，1H)，7.58(d，J＝1.5Hz，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.26(s，1H)，7.24(s，1H)，7.16(dd，J＝1.1，5.1Hz，1H)，6.66(s，1H)，4.77(d，J＝5.9Hz，2H)，3.31-3.22(m，2H)，2.92(br t，J＝11.3Hz，1H)，2.62-2.74(m，2H)，2.55(s，3H)，2.26(s，5H)，2.12(br d，J＝14.4Hz，2H)，1.23(d，J＝6.6Hz，6H)，1.17(s，1H)。
MS-ESI计算值[M+H] +456，实测值456。
实施例14
Figure PCTCN2020100771-appb-000091
合成路线：
Figure PCTCN2020100771-appb-000092
将化合物13-4(30毫克，72.55微摩尔)溶于二氯甲烷(1毫升)，然后加入化合物14-1(8.72毫克，87.06微摩尔，8.94微升)，25摄氏度搅拌3小时。反应完毕后，浓缩。粗品经高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物14。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δppm 8.42-8.68(m，2H)，7.85(s，1H)，7.74(d，J＝4.9Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.30-7.41(m，3H)，4.68(br d，J＝13.4Hz，2H)，4.08(br d，J＝13.8Hz，1H)，3.33-3.44(m，2H)，3.22-3.32(m，2H)，2.78-2.97(m，1H)，2.62(s，3H)，2.35(s，3H)，2.17(s，5H)，1.54-1.86(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H] +456，实测值456。
实施例15
Figure PCTCN2020100771-appb-000093
合成路线：
Figure PCTCN2020100771-appb-000094
Figure PCTCN2020100771-appb-000095
第一步
将化合物1-4(300毫克，732.99微摩尔)溶于甲醇(30毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)的混合溶液中，然后加入1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(53.63毫克，73.30微摩尔)和三乙胺(222.51毫克，2.20毫摩尔，306.07微升)，将反应液用氮气置换空气后，在用一氧化碳置换反应装置中的氮气若干次，反应液在CO环境中，80摄氏度下搅拌16小时。反应完毕后，过滤，浓缩。粗品用硅胶薄层色谱板纯化得到中间体15-1。MS-ESI计算值[M+H] +388，实测值388。
第二步
将中间体15-1(250毫克，643.63微摩尔)溶于甲醇(3毫升)和水(1毫升)，加入一水合氢氧化锂(40.51毫克，965.45微摩尔)25摄氏度下搅拌3小时。反应完毕后，用HCl(1M水溶液)调pH到7，然后浓缩得到粗品15-2。MS-ESI计算值[M+H] +374，实测值374。
第三步
将中间体15-2(50毫克，133.55微摩尔)和化合物15-3(12.44毫克，133.55微摩尔，12.19微升)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)，加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟膦盐(60.94毫克，160.26微摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(34.52毫克，267.10微摩尔，46.52微升)，25摄氏度下搅拌2小时。反应完毕后，将水(10毫升)加入到反应液中，乙酸乙酯萃取(10毫升×3)，有机相用食盐水(10毫升×2)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物15的甲酸盐。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ＝8.68(d，J＝4.8Hz，1H)，8.46-8.59(m，2H)，8.38(s，1H)，7.88(d，J＝1.4Hz，1H)，7.65-7.78(m，2H)，7.50(d，J＝4.8Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.40-7.43(m，1H)，7.37-7.40(m，2H)，7.31(s，1H)，7.15-7.22(m，1H)，4.88(br s，2H)，2.63(s，3H)，2.36(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +450，实测值450。
实施例16
Figure PCTCN2020100771-appb-000096
合成路线：
Figure PCTCN2020100771-appb-000097
将中间体15-2(50毫克，133.55微摩尔)和化合物16-1(21.78毫克，267.10微摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)，加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟膦盐(60.94毫克，160.26微摩尔，1.2当量)和N，N-二异丙基乙胺(34.52毫克，267.10微摩尔，46.52微升)，25摄氏度下搅拌2小时。反应完毕后，将水(10毫升)加入到反应液中，乙酸乙酯萃取30毫升(10毫升×3)，有机相用食盐水20毫升(10毫升×2)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物16。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δppm 8.41-8.70(m，2H)，8.15(d，J＝4.8Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.86(d，J＝1.4Hz，1H)，7.41-7.50(m，2H)，7.37(dd，J＝1.1，5.3Hz，1H)，4.86(s，2H)，2.97-3.32(m，6H)，2.62(s，3H)，2.35(s，3H)；MS-ESI计算值[M+H] +402，实测值402。
实施例17
Figure PCTCN2020100771-appb-000098
合成路线：
Figure PCTCN2020100771-appb-000099
第一步
将化合物17-1(1.00克，5.02毫摩尔，1当量)，化合物17-2(913毫克，7.53毫摩尔)溶于四氢呋喃(20毫升)中，向反应液中添加无水硫酸铜(1.76克，11.0毫摩尔，1.69毫升)，在70摄氏度下搅拌12小时。反应完成后，过滤滤液减压浓缩得到化合物17-3。
MS-ESI计算值[M+H] +302，实测值302。
第二步
将化合物17-3(1.50克，4.53毫摩尔)溶于甲醇(20毫升)，在0摄氏度下向反应液中缓慢加入硼氢化钠(291毫克，7.70毫摩尔)，在25摄氏度氮气保护下搅拌5小时。反应完成后，加水(50毫升)稀释后用乙酸乙酯萃取(30毫升×3)，合并的有机相经饱和食盐水(40毫升×2)洗后，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩的残渣经柱层析分离得到化合物17-4。 1HNMR(400MHz，CDCl 3)δppm 7.49(，d，J＝8.07Hz，1H)，7.21(d，J＝1.71Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.13，1.90Hz，1H)，4.12-4.34(m，2H)，3.41-3.53(m，1H)，2.39(s，3H)，1.24(s，9H)；MS-ESI计算值[M+H] +304，306，实测值304，306。
第三步
将化合物17-4(1.00克，3.05毫摩尔)，17-5(459毫克，3.35毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(20毫升)，水(2毫升)中，在氮气保护下向反应液中添加碳酸铯(2.98克，9.15毫摩尔)，1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(223毫克，305微摩尔)，在100摄氏度下搅拌12小时。反应完成后，过滤滤液减压浓缩的残渣经柱层析分离得到化合物17-6。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δppm 8.53(d，J＝5.14Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.25(s，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.11(s，1H)，7.06(d，J＝5.01Hz，1H)，4.36-4.43(m，1H)，4.25-4.33(m，1H)，3.47-3.57(m，1H)，2.61(s，3H)，2.28(s，3H)，1.27(s，9H)。MS-ESI计算值[M+H] +317，实测值317。
第四步
将化合物17-6(0.890克，2.76毫摩尔)溶于乙酸乙酯(10毫升)中，向反应液中添加盐酸乙酸乙酯(4摩尔，5毫升)，在25摄氏度下搅拌2小时。反应完成后，减压浓缩的残渣得到化合物17-7。
MS-ESI计算值[M+H] +213，实测值213。
第五步
将化合物17-7(0.600克，2.11毫摩尔，HCl)，1-3(416毫克，1.79毫摩尔)溶于N-甲基吡咯烷酮(10毫升)中，向反应液中添加N，N-二异丙基乙胺(1.09克，8.43毫摩尔，1.47毫升)，在130摄氏度下搅拌4小时。反应完成后，加水(100毫升)稀释后用乙酸乙酯萃取(30毫升×3)，结合的有机相经饱和食盐水(40毫升×3)洗后，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩的残渣经薄层色谱纯化得到化合物17-8。
1HNMR(400MHz，CDCl 3)δppm 8.52(s，1H，br)，7.49(d，J＝5.26Hz，2H，br)，7.45(s，1H，br)，7.31(s，1H，br)，7.17(d，J＝7.46Hz，1H，br)，7.10(s，1H)，7.05(s，1H，br)，6.35(s，1H，br)，4.82(d，J＝5.14Hz，2H，br)，2.61(s，3H)，2.26(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +410，实测值410。
第六步
将化合物17-8(50.0毫克，121微摩尔)，17-9(16.2毫克，133微摩尔)，1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(8.86毫克，12.1微摩尔)，碳酸铯(118毫克，363微摩尔)溶于二氧六环(3毫升)，水(0.2毫升)中，在氮气保护下90摄氏度下反应12小时。反应完成后，加入水(30毫升)稀释后用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并的有机相经饱和食盐水(20毫升×4)洗后，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到残渣用经薄层色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化后高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物17。
1HNMR(400MHz，CDCl 3)δppm 8.45(d，J＝5.14Hz，1H)，7.56(d，J＝4.77Hz，1H)，7.49-7.51(m， 1H)，7.48(d，J＝1.96Hz，2H)，7.43-7.46(m，1H)，7.36-7.41(m，1H)，7.34(d，J＝4.77Hz，1H)，7.22-7.29(m，2H)，7.10(d，J＝7.82Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.99(dd，J＝5.14，1.22Hz，1H)，6.36(s，1H，br)，4.77(d，J＝5.87Hz，2H)，2.54(s，3H)，2.20(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +406，实测值406。
实施例18
Figure PCTCN2020100771-appb-000100
合成路线：
Figure PCTCN2020100771-appb-000101
第一步
将化合物18-1(1.00克，5.00毫摩尔)，17-2(909毫克，7.50毫摩尔)溶于四氢呋喃(20毫升)中，向反应液中添加无水硫酸铜(1.76克，11.0毫摩尔，1.69毫升)，在70摄氏度下搅拌12小时。反应完成后，过滤滤液减压浓缩得到化合物18-2。MS-ESI计算值[M+H] +303，305，实测值303，305。
第二步
将化合物18-2(1.30克，4.29毫摩尔)溶于甲醇(20毫升)，在0摄氏度下向反应液中缓慢加入硼氢化钠(487毫克，12.9毫摩尔)，在25摄氏度氮气保护下搅拌1小时。反应完成后，加饱和氯化铵水(50毫升)稀释后用乙酸乙酯萃取(30毫升×3)，合并的有机相经饱和食盐水(40毫升×2)洗后，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩的残渣即为化合物18-3。MS-ESI计算值[M+H] +305，307，实测值305，307。
第三步
将化合物18-3(500毫克，1.64毫摩尔)，18-4(310毫克，2.46毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)中，在氮气保护下向反应液中添加碳酸钾(679毫克，4.91毫摩尔)，1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯二氯甲烷(134毫克，164微摩尔)，在60摄氏度下搅拌12小时。反应完成后，过滤滤液加水(50毫升)稀释后用乙酸乙酯萃取(30毫升×3)，合并的有机相经饱和食盐水(40毫升×1)洗后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩的残渣经薄层层析板纯化得到化合物18-5。MS-ESI计算值[M+H] +307，实测值307。
第四步
将化合物18-5(0.250克，816微摩尔)溶于乙酸乙酯(2毫升)中，向反应液中添加盐酸乙酸乙酯(4 摩尔，2.08毫升)，在25摄氏度下搅拌2小时。反应完成后，减压浓缩的残渣得到化合物18-6。
MS-ESI计算值[M+H] +203，实测值203。
第五步
将化合物18-6(0.110克，470微摩尔)，1-3(92.9毫克，399微摩尔)溶于N-甲基吡咯烷酮(6毫升)中，向反应液中添加N，N-二异丙基乙胺(243毫克，1.88毫摩尔，327微升)，在130摄氏度下搅拌3小时。反应完成后，加水(50毫升)稀释后用乙酸乙酯萃取(15毫升×3)，合并的有机相经饱和食盐水(20毫升×3)洗后，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩的残渣经薄层色谱板纯化得到化合物18-7。
MS-ESI计算值[M+H] +400，实测值400。
第六步
将化合物18-7(0.110克，238微摩尔)，17-9(37.6毫克，309微摩尔)，1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(17.4毫克，23.8微摩尔)，碳酸钾(98.5毫克，713微摩尔)溶于二氧六环(4毫升)，水(0.2毫升)中，在氮气保护下100摄氏度下反应12小时。反应完成后，加入水(30毫升)稀释后用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并的有机相经饱和食盐水(20毫升×4)洗后，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到残渣用经薄层色谱纯化后高效液相色谱(甲酸条件)得到化合物18。
1HNMR(400MHz，CDCl 3)δppm 8.62(d，J＝1.71Hz，1H)，7.69(d，J＝1.47Hz，1H)，7.65(d，J＝4.89Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.53-7.56(m，4H)，7.46-7.49(m，1H)，7.41(d，J＝4.77Hz，1H)，6.57(br t，J＝5.81Hz，1H)，6.37(d，J＝1.83Hz，1H)，4.89(d，J＝5.99Hz，2H)，3.88(s，3H)，2.31(s，3H).。MS-ESI计算值[M+H] +396，实测值396。
实施例19
Figure PCTCN2020100771-appb-000102
合成路线：
Figure PCTCN2020100771-appb-000103
第一步
将化合物19-1(6.00克，32.3毫摩尔)，17-2(4.69克，38.7毫摩尔)溶于四氢呋喃(25毫升)中，向反应液中添加无水硫酸铜(11.3克，70.9毫摩尔，10.9毫升)，在70摄氏度下搅拌12小时。反应完成后，过滤滤液减压浓缩得到化合物19-2。
第二步
将化合物19-2(7.00克，24.2毫摩尔)溶于甲醇(60毫升)，在0摄氏度下向反应液中缓慢加入硼氢化钠(1.56克，41.2毫摩尔)，在25摄氏度氮气保护下搅拌1.5小时。反应完成后，加水(30毫升)稀释后用乙酸乙酯萃取(20毫升×3)，合并的有机相经饱和食盐水(20毫升×3)洗后，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩的残渣即为化合物19-3。 1HNMR(400MHz，CDCl 3)δppm 8.35(d，J＝2.20Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.19，2.45Hz，1H)，7.48(d，J＝8.19Hz，1H)，4.30(qd，J＝14.35，6.11Hz，2H)，1.24(s，9H)。MS-ESI计算值[M+H] +293，实测值293。
第三步
将化合物19-3(3.50克，12.0毫摩尔)，17-5(1.81克，13.2毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(50毫升)，水(5毫升)中，在氮气保护下向反应液中添加碳酸钾(4.98克，36.1毫摩尔)，1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(879毫克，1.20毫摩尔)，在90摄氏度下搅拌12小时。反应完成后，过滤滤液加水(100毫升)稀释后用乙酸乙酯萃取(70毫升×3)，合并的有机相经饱和食盐水(100毫升×2)洗后，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩的残渣经硅胶柱层析分离得到化合物19-4。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δppm 8.72(s，1H)，8.62(br d，J＝4.89Hz，1H)，7.82-7.87(m，1H)，7.80(br s，2H)，7.67(br d，J＝4.89Hz，1H)，7.29(s，1H)，4.34-4.52(m，2H)，3.65(br s，1H)，2.67(s，3H)，1.28(s，9H)。MS-ESI计算值[M+H] +304，实测值304。
第四步
将化合物19-4(1.60克，5.07毫摩尔)溶于乙酸乙酯(15毫升)中，向反应液中添加盐酸乙酸乙酯(4摩尔，9.61毫升)，在25摄氏度下搅拌2小时。反应完成后，减压浓缩的残渣得到化合物19-5。
MS-ESI计算值[M+H] +200，实测值200。
第五步
将化合物19-5(1.00克，5.02毫摩尔)，1-3(992毫克，4.27毫摩尔)溶于N-甲基吡咯烷酮(15毫升)中，向反应液中添加N，N-二异丙基乙胺(2.59克，20.1毫摩尔，3.50毫升)，在130摄氏度下搅拌3小时。反应完成后，加水(50毫升)稀释后用乙酸乙酯萃取(15毫升×3)，合并的有机相经饱和食盐水(20毫升×3)洗后，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩的残渣经硅胶薄层色谱纯化得到化合物19-6。
MS-ESI计算值[M+H] +397，实测值397。
第六步
将化合物19-6(0.150克，333微摩尔)，17-9(52.7毫克，432微摩尔)，1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(24.3毫克，33.3微摩尔)，碳酸钾(138毫克，998微摩尔)溶于二氧六环(3毫升)，水(0.2毫升)中，在氮气保护下90摄氏度下反应12小时。反应完成后，加入水(30毫升)稀释后用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并的有机相经饱和食盐水(20毫升×4)洗后，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到残渣用经硅胶 薄层色谱纯化后高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物19。
1HNMR(400MHz，CD 3OD)δppm 8.79(d，J＝1.47Hz，1H)，8.52(d，J＝5.50Hz，1H)，7.97-8.08(m，2H)，7.93(s，1H)，7.84(dd，J＝5.38，1.34Hz，1H)，7.78(d，J＝4.89Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.63-7.66(m，2H)，7.55-7.61(m，2H)，7.47-7.53(m，1H)，7.36(d，J＝4.77Hz，1H)，4.91(s，2H)，2.64(s，3H).。MS-ESI计算值[M+H] +393，实测值393。
实施例20
Figure PCTCN2020100771-appb-000104
合成路线：
Figure PCTCN2020100771-appb-000105
第一步
将化合物20-1(0.120克，360微摩尔)溶于乙酸乙酯(3毫升)中，向反应液中添加盐酸乙酸乙酯(4摩尔，1毫升)，在25摄氏度下搅拌2小时。反应完成后，减压浓缩得到化合物20-2。
第二步
将化合物20-2(80.0毫克，349微摩尔)，1-3(69.0毫克，297微摩尔)溶于N-甲基吡咯烷酮(4毫升)中，向反应液中添加N，N-二异丙基乙胺(180毫克，1.40毫摩尔，243微升)，在130摄氏度下搅拌3小时。反应完成后，加水(20毫升)稀释后用乙酸乙酯萃取(15毫升×3)，合并的有机相经饱和食盐水(20毫升×3)洗后，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩的残渣经薄层色谱纯化得到化合物20-3。
MS-ESI计算值[M+H] +426，实测值426。
第三步
将化合物20-3(30.0毫克，70.5微摩尔)，17-9(11.2毫克，91.7微摩尔)，1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(5.16毫克，7.05微摩尔)，碳酸钾(29.3毫克，212微摩尔)溶于二氧六环(3毫升)，水(0.2毫升)中，在氮气保护下90摄氏度下反应12小时。反应完成后，加入水(30毫升)稀释后用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并的有机相经饱和食盐水(20毫升×4)洗后，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩经薄层色谱纯化后高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物20。
1HNMR(400MHz，CDCl 3)δppm 8.63(s，1H)，8.25(d，J＝5.26Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.62-7.66(m，2H)，7.56(m，4H)，7.47-7.52(m，1H)，7.44(br s，1H)，7.03(dd，J＝5.26，1.34Hz，1H)，6.87(s，1 H)，4.94(br s，2H)，3.99(s，3H)，2.35(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +423，实测值423。
实施例21
Figure PCTCN2020100771-appb-000106
合成路线：
Figure PCTCN2020100771-appb-000107
第一步
将化合物21-1(400毫克，2.51毫摩尔)和化合物17-2(455.80毫克，3.76毫摩尔)溶于四氢呋喃(10毫升)中，向反应液添加无水硫酸铜(880.36毫克，5.52毫摩尔)，反应混合物在80摄氏度搅拌16小时，反应完成后，加水(20毫升)稀释，加入乙酸乙酯(20毫升×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥旋干，得粗化合物21-2。MS-ESI计算值[M+H] +263，实测值263。
第二步
将化合物21-2(800毫克，3.04毫摩尔)溶于四氢呋喃(15毫升)，甲醇(3毫升)中，0摄氏度下向反应液添加硼氢化钠(69.12毫克，1.83毫摩尔)反应混合物在25摄氏度搅拌1小时，反应完成后，加入水(20毫升)，乙酸乙酯萃取(20毫升×2)。合并有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗化合物21-3。MS-ESI计算值[M+H] +265，实测值265。
第三步
将化合物21-3(400毫克，1.51毫摩尔)和化合物17-5(310.36毫克，2.27毫摩尔)，碳酸钾(626.44毫克，4.53毫摩尔)溶于二氧六环(10毫升)，水(1毫升)中，向反应液添加1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(165.83毫克，226.63微摩尔)，反应混合物置换气体在氮气保护下在80摄氏度搅拌16小时，反应完成后，加入水(20毫升)，乙酸乙酯萃取(20毫升×2)。合并有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经薄层层析色谱法得化合物21-4。
MS-ESI计算值[M+H] +322，实测值322。
第四步
将化合物21-4(436毫克，1.36毫摩尔)溶于乙酸乙酯(8毫升)，甲醇(2毫升)中，向反应液加入 盐酸/乙酸乙酯(4M，8.82毫升)，反应混合物在25摄氏度搅拌12小时，反应完成后，加入乙酸乙酯(20毫升)，过滤，滤饼经乙酸乙酯(20毫升)25摄氏度搅拌半小时，得化合物21-5。
MS-ESI计算值[M+H] +218，实测值218。
第五步
将化合物21-5(269毫克，1.24毫摩尔)溶于N-甲基吡咯烷酮(5毫升)中，向反应液加入化合物1-3(316.64毫克，1.36毫摩尔)，N，N-二异丙基乙胺(640.14毫克，4.95毫摩尔)反应混合物在130摄氏度搅拌4小时，反应完成后，加入水(20毫升)，乙酸乙酯萃取(30毫升×3)。合并有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析得化合物21-6。
MS-ESI计算值[M+H] +414，实测值414。
第六步
将化合物21-6(1克，2.42毫摩尔)和17-9(442.58毫克，3.63毫摩尔)溶于二氧六环(10毫升)，水(1毫升)中，向反应液加入1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(265.59毫克，362.98微摩尔)，碳酸钾(1.00克，7.26毫摩尔)反应混合物置换气体在氮气保护下在80摄氏度搅拌15小时，反应完成后，将反应液加入水(20毫升)稀释，加入乙酸乙酯(20毫升×3)萃取。有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤，经薄层色谱法，高效液相色谱(甲酸条件)得化合物21。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δppm 8.65(s，1H)，8.53(d，J＝5.4Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.75-7.784(m，3H)，7.68(s，1H)，7.61-7.66(m，2H)，7.54-7.60(m，2H)，7.46-7.53(m，1H)，7.36(d，J＝4.9Hz，1H)，4.92(s，2H)，2.63(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +411，实测值411。
实施例22
Figure PCTCN2020100771-appb-000108
合成路线：
Figure PCTCN2020100771-appb-000109
第一步
将化合物22-1(5克，25.50毫摩尔)和偶氮二异丁腈(418.80毫克，2.55毫摩尔)溶于四氯化碳(50毫升)中，向反应液添加NBS(4.09克，22.95毫摩尔)，反应混合物置换气体在氮气保护下在60摄氏度搅拌15小时，反应完成后，加水(200毫升)稀释，加入二氯甲烷(200毫升)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥旋干，经硅胶柱层析得化合物22-2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δppm 8.06(d，J＝2.13Hz，1H)，7.90(d，J＝8.38Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.38，2.25Hz，1H)，4.72(s，2H)。MS-ESI计算值[M+H] +274，实测值274。
第二步
将化合物22-2(2克，7.27毫摩尔)溶于氨乙醇(15毫升)中，反应混合物在15摄氏度搅拌2小时，反应完成后，将反应液减压浓缩，二氯甲烷(50毫升)25摄氏度搅拌半小时，得到化合物22-3。
MS-ESI计算值[M+H] +212，实测值212。
第三步
将化合物22-3(1.1克，5.21毫摩尔)和Boc-酸酐(1.36克，6.25毫摩尔，1.44毫升)，三乙胺(1.32克，13.03毫摩尔，1.81毫升)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中，反应混合物置换气体在氮气保护下在25摄氏度搅拌2小时，反应完成后，将反应液减压浓缩，得粗化合物22-4。
MS-ESI计算值[M+H] +312，实测值312。
第四步
将化合物22-4(1.3克，4.18毫摩尔)溶于二氧六环(3毫升)中，向反应液加入17-5(629.33毫克，4.60毫摩尔)，碳酸钾(1.73克，12.53毫摩尔)，1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(305.69毫克，417.77微摩尔)反应混合物在80摄氏度搅拌15小时，反应完成后，加水(50毫升)稀释，加入乙酸乙酯(50毫升)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥旋干，经硅胶柱层析。得化合物22-5。
MS-ESI计算值[M+H] +324，实测值324。
第五步
将化合物22-5(610毫克，1.89毫摩尔)和三氟乙酸(1.34克，11.77毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(2毫升)中，反应混合物在25摄氏度搅拌2小时，反应完成后，将反应液减压浓缩，经高效液相色谱(甲酸条件)得化合物22-6。MS-ESI计算值[M+H] +224，实测值224。
第六步
将化合物22-6(150毫克，557.00微摩尔)溶于N-甲基吡咯烷酮(5毫升)中，向反应液加入1-3(181.28毫克，779.81微摩尔)，DIEA(359.94毫克，2.79毫摩尔)反应混合物在200摄氏度搅拌1小时，反应完成后，将反应液加入水(30毫升)，过滤。滤饼加入水(20毫升)在25摄氏度下搅拌30分钟，得化合物22-7。MS-ESI计算值[M+H] +420，实测值420。
第七步
将化合物22-7(100毫克，238.51微摩尔)和17-9(31.99毫克，262.36微摩尔)溶于二氧六环(3毫升)中，向反应液加入1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(17.45毫克，23.85微摩尔)，碳酸钾(98.89毫克，715.52微摩尔)反应混合物置换气体在氮气保护下在80摄氏度搅拌15小时，反应完成后，将反应液 加入水(20毫升)稀释，加入乙酸乙酯(20毫升)萃取。有机相用水(10毫升×2)洗涤，经高效液相色谱，(甲酸条件)得到化合物22的甲酸盐。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δppm 8.52(d，J＝5.15Hz，1H)，8.34-8.40(m，1H)，7.91-7.95(m，1H)，7.81-7.87(m，1H)，7.74-7.79(m，1H)，7.64-7.69(m，1H)，7.59-7.65(m，3H)，7.53-7.59(m，2H)，7.42-7.52(m，3H)，7.31-7.35(m，1H)，2.56-2.67(m，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +417，实测值417。
实施例23
Figure PCTCN2020100771-appb-000110
合成路线：
Figure PCTCN2020100771-appb-000111
第一步
将化合物23-1(7克，32.47毫摩尔)，化合物17-5(4.89克，35.72毫摩尔)，1，1-二(叔丁基膦)二茂铁氯化钯(1.19克，1.62毫摩尔)，碳酸钾(13.46克，97.41毫摩尔)溶解在二氧六环(70毫升)和水(10毫升)中，氮气置换3次，90摄氏度反应12小时。反应完成后，加入水(200毫升)，用乙酸乙酯(200毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经柱层析分离纯化得化合物23-2。MS-ESI计算值[M+H] +273，实测值273。
第二步
将化合物23-2(3克，11.02毫摩尔)溶解在乙醇(60毫升)和水中(20毫升)，加入还原铁粉(1.85 克，33.06毫摩尔)和氯化铵(5.89克，110.19毫摩尔)，60摄氏度反应1小时。反应完成后，加入水(50毫升)，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物23-3。
MS-ESI计算值[M+H] +243，实测值243。
第三步
将化合物23-3(2.3克，9.49毫摩尔)，甲醛水溶液(69.00毫升)，溶解在甲醇(200毫升)，加入醋酸(10.50克，174.85毫摩尔)和氰基硼氢化钠(2.39克，37.97毫摩尔)，20摄氏度反应12小时。反应完成后，加入水(200毫升)，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经柱层析分离纯化得化合物23-4。MS-ESI计算值[M+H] +271，实测值271。
第四步
将化合物23-4(3克，11.10毫摩尔)溶解在四氢呋喃(100毫升)中，0摄氏度条件下加入氢化锂铝(842.41毫克，22.20毫摩尔)，0摄氏度反应1小时。反应完成后，加入水(1毫升)，加入15％氢氧化钠水溶液(1毫升)，再加入水(3毫升)，过滤，滤液浓缩得化合物23-5。MS-ESI计算值[M+H] +243，实测值243。
第五步
将化合物23-5(2.2克，9.08毫摩尔)，化合物23-6(2.00克，13.62毫摩尔)，三苯基膦(2.86克，10.89毫摩尔)溶解在四氢呋喃(20毫升)中，加入偶氮二羧酸二异丙酯(2.20克，10.89毫摩尔)，20摄氏度反应12小时。反应完成后，加入水(50毫升)，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经高效液相色谱(碱性条件)分离纯化得化合物23-7。
MS-ESI计算值[M+H] +372，实测值372
第六步
将化合物23-7(750毫克，2.02毫摩尔)溶解在乙醇(20毫升)中，加入水合肼(1.01克，20.19毫摩尔)，氮气置换3次，60摄氏度反应5小时，反应完成后，加入水(50毫升)，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经高效液相色谱(碱性条件)分离纯化得化合物23-8。MS-ESI计算值[M+H] +242，实测值242。
第七步
将化合物23-8(250毫克，1.04毫摩尔)，化合物1-3(288.98毫克，1.24毫摩尔)，N，N-二异丙基乙胺(401.66毫克，3.11毫摩尔)溶解在二甲基甲酰胺(5毫升)中，氮气置换3次，60摄氏度反应5小时。反应完成后，加入水(20毫升)，用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经高效液相色谱(碱性条件)分离纯化得化合物23-9。
MS-ESI计算值[M+H] +438，实测值438。
第八步
将化合物23-9(50毫克，114.33微摩尔)，17-9(27.88毫克，228.66微摩尔)，1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(8.37毫克，11.43微摩尔)，碳酸钾(47.40毫克，342.99微摩尔)溶解在二氧六环(2毫升)和水(0.5毫升)中，氮气置换3次，80摄氏度反应12小时。反应完成后，加入水(20毫升)，用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经制备板(二氯甲烷:甲醇 ＝10:1)分离纯化得粗品，粗品经高效液相色谱(盐酸条件)分离纯化得化合物23。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δppm 8.74(d，J＝6.1Hz，1H)，8.10-8.20(m，2H)，7.93-8.02(m，2H)，7.81(br s，1H)，7.68-7.73(m，2H)，7.59-7.68(m，3H)，7.47-7.57(m，2H)，7.32(d，J＝5.7Hz，1H)，5.07(br s，2H)，3.01(br s，6H)，2.88(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +435，实测值435。
实施例24
Figure PCTCN2020100771-appb-000112
合成路线：
Figure PCTCN2020100771-appb-000113
第一步
将化合物24-2(1克，5.81毫摩尔，)化合物24-1(1.49克，6.98毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(532.32毫克，581.32微摩尔)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂氧杂蒽杂蒽(672.72毫克，1.16毫摩尔)，碳酸铯(3.79克，11.63毫摩尔)溶解在二氧六环(20毫升)中，氮气置换3次，80摄氏度反应12小时，反应完成后，加入水(50毫升)，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经柱层析得化合物24-3。MS-ESI计算值[M+H] +306，实测值306。
第二步
将化合物24-3(1.5克，4.91毫摩尔)溶解在乙酸乙酯(20毫升)中，加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4摩尔每升，20毫升)，20摄氏度反应1小时。反应完成后，将反应液旋干得化合物24-4。
MS-ESI计算值[M+H] +206，实测值206。
第三步
将化合物24-4(831.99毫克，3.44毫摩尔)，化合物1-3(800毫克，3.44毫摩尔)溶解在二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(2.22克，17.21毫摩尔)，130摄氏度反应4小时。反应完成后，加入水(50毫升)，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩， 浓缩物经高效液相色谱(盐酸条件)分离纯化得24-5。MS-ESI计算值[M+H] +402，实测值402。
第四步
将化合物24-5(200毫克，498.38微摩尔)，苯硼酸(91.15毫克，747.56微摩尔)，1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(36.47毫克，49.84微摩尔)，碳酸钾(206.64毫克，1.50毫摩尔)溶解在二氧六环(2毫升)和水(0.5毫升)中，氮气置换3次，90摄氏度反应12小时，反应完成后，加入水(20毫升)，用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经硅胶薄层层析法分离纯化得粗品，粗品经高效液相色谱(盐酸条件)分离纯化得化合物24。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δppm 7.97–8.04(m，1H)，7.89-7.95(m，2H)，7.56-7.72(m，5H)，7.26(d，J＝5.9Hz，1H)，7.04-7.11(m，2H)，4.36(br d，J＝13.9Hz，2H)，3.59(br d，J＝7.0Hz，2H)，3.22-3.28(m，2H)，2.54(s，3H)，2.31(dt，J＝3.7，7.4Hz，1H)，2.04-2.16(m，2H)，1.37-1.58(m，2H)。MS-ESI计算值[M+H] +399，实测值399。
实施例25
Figure PCTCN2020100771-appb-000114
将化合物1-4(100毫克，244.33微摩尔)溶于二氧六环(5毫升)和水(0.25毫升)后，依次加入25-1(26.82毫克，256.55微摩尔)，碳酸钾(67.54毫克，488.66微摩尔)，1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(26.82毫克，36.65微摩尔)。反应混合物在氮气保护下80摄氏度搅拌16小时，反应完毕减压浓缩，加入水(30毫升)，乙酸乙酯萃取(30毫升×3)。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经薄层层析色谱法分离后，经高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物25的甲酸盐。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δppm 8.59-8.66(m，2H)，7.92(s，1H)，7.82(d，J＝4.9Hz，1H)，7.62-7.76(m，3H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝4.9Hz，1H)，7.15-7.23(m，2H)，7.08(dd，J＝1.8，8.5Hz，1H)，4.91(s，2H)，3.89(s，3H)，2.72(d，J＝4.9Hz，3H)，2.42(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +437，实测值437。
实施例26
Figure PCTCN2020100771-appb-000115
将化合物1-4(260毫克，635.26微摩尔)溶于二氧六环(5毫升)和水(0.5毫升)后，依次加入26-1(140.02毫克，952.89微摩尔)，碳酸钾(263.39毫克，1.91毫摩尔)，1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(69.72毫克，95.29微摩尔)。反应混合物在氮气保护下90摄氏度搅拌12小时，反应完毕减压浓缩，加入水(30毫升)，乙酸乙酯萃取(30毫升×3)。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经薄层层析色谱法分离后，经高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物26。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δppm 8.50-8.58(m，2H)，8.05(s，1H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82-7.89(m，2H)，7.73-7.82(m，3H)，7.45(s，1H)，7.41(d，J＝4.8Hz，1H)，7.38(d，J＝5.1Hz，1H)，4.88-4.88(m，2H)，2.62(s，3H)，2.36(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +432，实测值432。
实施例27
Figure PCTCN2020100771-appb-000116
将化合物1-4(184毫克，449.57微摩尔)溶于二氧六环(5毫升)和水(0.25毫升)后，依次加入 27-1(115.95毫克，674.35微摩尔)，碳酸钾(186.40毫克，1.35毫摩尔)，1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(49.34毫克，67.44微摩尔)。反应混合物在氮气保护下90摄氏度搅拌16小时，反应完毕减压浓缩，加入水(30毫升)，乙酸乙酯萃取(15毫升×3)。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物经薄层层析色谱法分离后，经高效液相色谱(甲酸条件)分离得到化合物27。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δppm 8.51-8.60(m，2H)，7.89(d，J＝1.3Hz，1H)，7.66-7.83(m，6H)，7.49(s，1H)，7.36-7.45(m，2H)，6.74-7.06(m，1H)，4.88-4.89(m，2H)，2.64(s，3H)，2.37(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +457，实测值457。
实施例28
Figure PCTCN2020100771-appb-000117
合成路线：
Figure PCTCN2020100771-appb-000118
将化合物1-4(200毫克，488.46微摩尔)，化合物28-1(114.62毫克，732.99微摩尔)，1，1'-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(35.76毫克，48.87微摩尔)和碳酸钾(202.61毫克，1.47毫摩尔)溶于二氧六环(2毫升)和水(0.5毫升)中，90摄氏度反应12小时。反应完成后，加入水(20毫升)，用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经制备板(二氯甲烷：甲醇＝10:1)制备得粗品，粗品经高效液相色谱(盐酸条件)分离纯化得化合物28的盐酸盐。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δppm 8.82(d，J＝6.1Hz，1H)，8.76(d，J＝1.2Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.13(dd，J＝1.3，6.2Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.95–8.01(m，2H)，7.76(d，J＝1.3Hz，1H)，7.57-7.67(m，3H)，7.33(d，J＝5.6Hz，1H)，5.07(br s，2H)，2.90(s，3H)，2.53(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +441，实测值441。
实施例29
Figure PCTCN2020100771-appb-000119
合成路线：
Figure PCTCN2020100771-appb-000120
将化合物1-4(150毫克，366.50微摩尔)，化合物29-1(76.92毫克，549.74微摩尔)，1，1'-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(6.82毫克，36.65微摩尔)和碳酸钾(151.96毫克，1.10毫摩尔)溶于二氧六环(2毫升)和水(0.5毫升)中，90摄氏度反应12小时。反应完成后，加入水(20毫升)，用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经制备板(二氯甲烷：甲醇＝15:1)制备得粗品，粗品经高效液相色谱(盐酸条件)分离纯化得化合物29的盐酸盐。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δppm 8.93–9.01(m，2H)，8.55(br s，1H)，8.32(s，1H)，8.26(br d，J＝6.0Hz，1H)，8.01-8.11(m，2H)，7.68(dt，J＝6.0，7.9Hz，1H)，7.49-7.60(m，2H)，7.31-7.43(m，2H)，5.26(br s，2H)，2.96(s，3H)，2.57(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +425，实测值425。
实施例30
Figure PCTCN2020100771-appb-000121
合成路线：
Figure PCTCN2020100771-appb-000122
将化合物1-4(200毫克，488.46微摩尔)，化合物30-1(115.75毫克，732.99微摩尔)，1，1'-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(35.76毫克，48.87微摩尔)和碳酸钾(202.61毫克，1.47毫摩尔)溶于二氧六环(2毫升)和水(0.5毫升)中，90摄氏度反应12小时。反应完成后，加入水(20毫升)，用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经制备板(二氯甲烷：甲醇＝20:1)制备得粗品，粗品经高效液相色谱(盐酸条件)分离纯化得化合物30的盐酸盐。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δppm 8.84-8.94(m，2H)，8.22-8.30(m，2H)，8.18(d，J＝6.2Hz，1H)，8.01-8.08(m，2H)，7.30-7.43(m，3H)，7.16-7.28(m，1H)，5.15(br s，2H)，2.91(s，3H)，2.53(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +443，实测值443。
实施例31
Figure PCTCN2020100771-appb-000123
合成路线：
Figure PCTCN2020100771-appb-000124
第一步
将化合物31-1(1克，4.93毫摩尔)和化合物17-2(895.54毫克，7.39毫摩尔)溶于四氢呋喃(15毫升)中，向反应液添加无水硫酸铜(1.73克，10.84毫摩尔)，反应混合物在80摄氏度搅拌16小时，反应完成后，加水(20毫升)稀释，加入乙酸乙酯(20毫升×2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥旋干，得粗化合物31-2。MS-ESI计算值[M+H] +307，实测值307。
第二步
将化合物31-2(1.27克，4.15毫摩尔)溶于四氢呋喃(8毫升)，甲醇(2毫升)中，0摄氏度下向反应液添加硼氢化钠(156.91毫克，4.15毫摩尔)反应混合物在25摄氏度搅拌1小时，反应完成后，加入水(20毫升)，乙酸乙酯萃取(20毫升×2)。合并有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗化合物31-3。MS-ESI计算值[M+H] +309，实测值309。
第三步
将化合物31-3(1.3克，4.22毫摩尔)和化合物17-5(866.43毫克，6.33毫摩尔)，碳酸钾(1.75克，12.65毫摩尔)溶于二氧六环(20毫升)，水(2毫升)中，向反应液添加1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(462.94毫克，632.69微摩尔)，反应混合物置换气体在氮气保护下在80摄氏度搅拌16小时，反应完成后，加入水(20毫升)，乙酸乙酯萃取(20毫升×2)。合并有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析得化合物31-4。MS-ESI计算值[M+H] +321，实测值321。
第四步
将化合物31-4(0.825克，2.57毫摩尔)溶于乙酸乙酯(10毫升)，甲醇(2.5毫升)中，向反应液加入盐酸/乙酸乙酯(4M，16.74毫升)，反应混合物在25摄氏度搅拌12小时，反应完成后，加入乙酸乙酯(20毫升)，过滤，滤饼经乙酸乙酯(20毫升)室温搅拌30分钟，得化合物31-5。
MS-ESI计算值[M+H] +217，实测值217。
第五步
将化合物31-5(500毫克，2.31毫摩尔)溶于N-甲基吡咯烷酮(10毫升)中，向反应液加入化合物1-3(644.98毫克，2.77毫摩尔)，N，N-二异丙基乙胺(1.79克，13.87毫摩尔)反应混合物在130摄氏度搅拌4小时，反应完成后，加入水(20毫升)，乙酸乙酯萃取(20毫升×2)。合并有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析得化合物31-6。
MS-ESI计算值[M+H] +413，实测值413。
第六步
将化合物31-6(200毫克，485.13微摩尔)和17-9(118.30毫克，970.27微摩尔)溶于二氧六环(10毫升)，水(1毫升)中，向反应液加入1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(53.25毫克，72.77微摩尔)，碳酸钾(201.14毫克，1.46毫摩尔)反应混合物置换气体在氮气保护下在80摄氏度搅拌15小时，反应完成后，将反应液加入水(20毫升)稀释，加入乙酸乙酯(20毫升×2)萃取。有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤，经薄层色谱法，高效液相色谱(三氟乙酸条件)得化合物31。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δppm 8.46(d，J＝5.4Hz，1H)，7.78(d，J＝4.8Hz，1H)，7.45-7.70(m，11H)，7.36(d，J＝4.8Hz，1H)，4.92(s，2H)，2.61(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +410，实测值410。
实施例32
Figure PCTCN2020100771-appb-000125
合成路线：
Figure PCTCN2020100771-appb-000126
第一步
将化合物32-1(5克，24.22毫摩尔)和化合物32-2(6.12克，16.95毫摩尔)溶解在二氧六环(100毫升)中，加入四(三苯基膦)钯(1.40克，1.21毫摩尔)和三乙胺(3.68克，36.33毫摩尔)，80摄氏度反应12小时。反应完成后，加入氟化钾水溶液(100毫升)，用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物溶解于二氧六环(100毫升)，加入盐酸(1摩尔每升，100毫升)，20摄氏度反应12小时。反应完成后，用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经柱层析分离纯化得化合物32-3。MS-ESI计算值[M+H] +170，实测值170。
第二步
将化合物32-3(2.2克，12.97毫摩尔)，2-甲基-2-丙磺酰亚胺(2.36克，19.46毫摩尔)，钛酸四乙酯(8.88克，38.91毫摩尔)溶解在四氢呋喃(100毫升)中，氮气置换3次，80摄氏度反应12小时。反应完成后，加入水(100毫升)，用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物32-4。MS-ESI计算值[M+H] +273，实测值273。
第三步
将化合物32-4(4.2克，15.40毫摩尔)溶解在甲醇(100毫升)中，0摄氏度条件下加入硼氢化钠(1.16克，30.79毫摩尔)，0摄氏度反应5小时。反应完成后，加入水(50毫升)，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经柱层析分离纯化得化合物32-5。
MS-ESI计算值[M+H] +275，实测值275。
第四步
将化合物32-5(1.5克，5.46毫摩尔)，化合物17-5(1.12克，8.19毫摩尔)，碳酸钾(2.26克，16.37毫摩尔)，1，1-二(叔丁基膦)二茂铁氯化钯(355.74毫克，545.83微摩尔)溶解在二氧六环(30毫升)和水(6毫升)中，氮气置换三次，80摄氏度反应12小时。反应完成后，加入水(50毫升)，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经柱层析分离纯化得化合物 32-6。MS-ESI计算值[M+H] +332，实测值332。
第五步
将化合物32-6(1.7克，5.13毫摩尔)，加入到氯化氢乙酸乙酯溶液(4摩尔每升，42.50毫升)中，20摄氏度反应1小时。反应完成后，将反应液旋干得化合物32-7。MS-ESI计算值[M+H] +228，实测值228。
第六步
将化合物32-7(500毫克，1.90毫摩尔)，化合物1-3(352.53毫克，1.52毫摩尔)，N，N-二异丙基乙胺(979.99毫克，7.58毫摩尔)溶解在N-甲基吡咯烷酮(5毫升)中，氮气置换3次，120摄氏度反应5小时。反应完成后，加入水(20毫升)，用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经柱层析分离纯化得化合物32-8。MS-ESI计算值[M+H] +424，实测值424。
第七步
将化合物32-8(300毫克，708.70微摩尔)，17-9(129.62毫克，1.06毫摩尔)，1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(51.86毫克，70.87微摩尔)，碳酸钾(293.84毫克，2.13毫摩尔)溶解在二氧六环(5毫升)和水(1毫升)中，氮气置换3次，90摄氏度反应12小时。反应完成后，加入水(20毫升)，用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经薄层色谱法分离纯化得粗品，粗品经高效液相色谱(盐酸条件)分离纯化得32的盐酸盐。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δppm 9.03(d，J＝1.1Hz，1H)，8.95(d，J＝6.1Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.29(s，1H)，8.23(d，J＝6.1Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.98(d，J＝5.5Hz，1H)，7.67-7.73(m，2H)，7.56-7.65(m，3H)，7.43(d，J＝5.4Hz，1H)，5.42-5.96(m，1H)，2.94(s，3H)，2.55(s，3H)，1.93(d，J＝6.8Hz，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +421，实测值421。
实施例33
Figure PCTCN2020100771-appb-000127
合成路线：
Figure PCTCN2020100771-appb-000128
Figure PCTCN2020100771-appb-000129
第一步
将化合物33-1(9克，40.46毫摩尔)溶于四氢呋喃(30毫升)中，0摄氏度下向反应液添加异丙基氯化镁氯化锂(1.3摩尔每升，34.23毫升)，反应1个小时后加入化合物33-2(4.66克，40.46毫摩尔)，25摄氏度下反应1个小时。反应完毕后，浓缩，加入水(20毫升)，乙酸乙酯萃取(30毫升×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥旋干，得粗产品33-3。
MS-ESI计算值[M+H] +172，实测值172。
第二步
将化合物33-3(7.56克，44.06毫摩尔)和化合物17-2(8.01克，66.09毫摩尔)溶于四氢呋喃(80毫升)中，向反应液添加无水硫酸铜(15.47克，96.93毫摩尔)，80摄氏度下反应12个小时，反应完毕后，过滤浓缩，得粗产品33-4。MS-ESI计算值[M+H] +275，实测值275。
第三步
将化合物33-4(15.6克，56.78毫摩尔)溶于四氢呋喃(60毫升)，甲醇(15毫升)中，0摄氏度下向反应液添加硼氢化钠(2.15克，56.78毫摩尔)反应混合物在25摄氏度搅拌2小时，反应完成后，加入水(20毫升)，乙酸乙酯萃取(30毫升×3)。合并有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析得到产品33-5。MS-ESI计算值[M+H] +277，实测值277。
第四步
将化合物33-5(3.7克，13.37毫摩尔)和化合物17-5(2.75克，20.05毫摩尔)，碳酸钾(5.54克，40.10毫摩尔)溶于二氧六环(40毫升)，水(4毫升)中，向反应液添加1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(1.47克，2.01毫摩尔)，反应混合物置换气体在氮气保护下在80摄氏度搅拌12小时，反应完成后，加入水(20毫升)，乙酸乙酯萃取(20毫升×2)。合并有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析得到化合物33-6。
MS-ESI计算值[M+H] +334，实测值334。
第五步
将化合物33-6(4.36克，13.08毫摩尔)溶于四氢呋喃(40毫升)，甲醇(10毫升)中，向反应液加入盐酸/乙酸乙酯(4M，84.99毫升)，反应混合物在25摄氏度搅拌12小时，反应完成后，加入乙酸乙酯(20 毫升)，过滤，滤饼25摄氏度与乙酸乙酯(20毫升)搅拌半小时，得到化合物33-7。
MS-ESI计算值[M+H] +230，实测值230。
第六步
将化合物33-7(1克，4.36毫摩尔)溶于N-甲基吡咯烷酮(20毫升)中，向反应液加入化合物1-3(1.01克，4.36毫摩尔)，DIEA(2.25克，17.45毫摩尔)反应混合物在130摄氏度搅拌12小时，反应完成后，加入水(20毫升)，乙酸乙酯萃取(30毫升×3)。合并有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析得到化合物33-8。
MS-ESI计算值[M+H] +426，实测值426。
第七步
将化合物33-8(0.85克，2.00毫摩尔)和30-2(473.42毫克，3.00毫摩尔)溶于二氧六环(15毫升)，水(1.5毫升)中，向反应液加入1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(219.37毫克，299.80微摩尔)，碳酸钾(828.71毫克，6.00毫摩尔)反应混合物置换气体在氮气保护下在80摄氏度搅拌16小时，反应完成后，将反应液加入水(20毫升)稀释，加入乙酸乙酯(20毫升×3)萃取。有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤无水硫酸钠干燥，浓缩经薄层色谱法得到化合物33-9。MS-ESI计算值[M+H] +459，实测值459。
第八步
将化合物33-9(0.85克，2.00毫摩尔)和四丁基溴化铵(473.42毫克，3.00毫摩尔)溶于溴化氢水溶液(107.28克，636.43毫摩尔)，反应混合物在130摄氏度搅拌24小时，反应完成后，将反应液加入水(10毫升)稀释，加入1M氢氧化钠调节pH至7，加入乙酸乙酯(20毫升×3)萃取。有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物33-10。MS-ESI计算值[M+H] +445，实测值445。
第九步
将化合物33-10(420毫克，945.02微摩尔)和N，N-二甲基溴乙胺(330.21毫克，1.42毫摩尔，HBr)溶于N，N-二甲基乙酰胺(15毫升)，向反应液加入碳酸铯(1.54克，4.73毫摩尔)反应混合物置换气体在25摄氏度搅拌12小时，反应完成后过滤，经高效液相色谱法(碳酸氢铵条件)得到化合物33。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δppm 8.57(d，J＝5.3Hz，1H)，8.42(d，J＝1.6Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.74(d，J＝4.9Hz，1H)，7.63-7.68(m，2H)，7.48(d，J＝4.8Hz，1H)，7.45(d，J＝1.6Hz，1H)，7.15-7.09(m，2H)，6.93(tt，J＝2.3，8.8Hz，1H)，6.47(br t，J＝5.9Hz，1H)，4.92(d，J＝6.1Hz，2H)，4.14(t，J＝5.8Hz，2H)，2.76(t，J＝5.7Hz，2H)，2.64(s，3H)，2.32(s，6H)。MS-ESI计算值[M+H] +516，实测值516。
实施例34
Figure PCTCN2020100771-appb-000130
合成路线：
Figure PCTCN2020100771-appb-000131
将化合物33-10(280毫克，630微摩尔)和化合物34-1(168毫克，945微摩尔)溶于N，N-二甲基乙酰胺(15毫升)，向反应液加入碳酸铯(1.03克，3.15毫摩尔)反应混合物置换气体在25摄氏度搅拌12小时，反应完成后过滤，经高效液相色谱法(碳酸氢铵条件)得到化合物34。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δppm 8.48(d，J＝5.3Hz，1H)，8.32(d，J＝1.6Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.61(dd，J＝1.2，5.3Hz，1H)，7.53-7.58(m，2H)，7.36-7.40(m，2H)，6.99-7.04(m，2H)，6.83(tt，J＝2.4，8.8Hz，1H)，6.42(br t，J＝6.2Hz，1H)，4.80(d，J＝6.1Hz，2H)，4.36(br d，J＝3.3Hz，1H)，2.55(s，3H)，2.38-2.49(m，2H)，2.26(br d，J＝4.4Hz，2H)，2.19(s，3H)，1.84-1.95(m，2H)，1.78(dt，J＝3.7，6.6Hz，2H)。MS-ESI计算值[M+H] +542，实测值542。
实施例35
Figure PCTCN2020100771-appb-000132
合成路线：
Figure PCTCN2020100771-appb-000133
第一步
将化合物35-1(15.2克，86.20毫摩尔)溶于二氯甲烷(100毫升)中，0摄氏度下向反应液添加Dess-Martin(40.22克，94.82毫摩尔)，反应混合物置换气体在氮气保护下25摄氏度搅拌3小时，反应完成后，加水(6毫升)稀释，饱和碳酸氢钠水溶液调节Ph至7-8，加入二氯甲烷(30毫升×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(40毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥旋干，经硅胶柱层析得粗产品35-2。
第二步
将化合物35-2(10克，57.37毫摩尔)和化合物17-2(10.43克，86.05毫摩尔)溶于二氯甲烷(100毫升)中，向反应液添加无水硫酸铜(27.47克，172.11毫摩尔)，反应混合物在25摄氏度搅拌24小时，反应完成后，加水(20毫升)稀释，加入乙酸乙酯(20毫升×2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥旋干，经硅胶柱层析得到化合物35-3。MS-ESI计算值[M+H] +278，实测值278。
第三步
将化合物35-3(3.10克，15.02毫摩尔)溶于四氢呋喃(20毫升)中，置换氮气-78摄氏度下向反应液滴加正丁基锂(2.5M，6.61毫升)，反应混合物在-78摄氏度搅拌1小时，再加入溶于四氢呋喃(20毫升)的35-4(5克，18.02毫摩尔)，反应完成后，加入水(20毫升×2)，乙酸乙酯萃取(30毫升×3)。合并有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析得到粗产品35-5。MS-ESI计算值[M+H] +406，实测值406。
第四步
将化合物35-5(2.8克，6.91毫摩尔)和化合物17-5(1.42克，10.37毫摩尔)，磷酸钾(4.40克，20.74毫摩尔)溶于四氢呋喃(24毫升)，水(6毫升)中，向反应液添加二丁基(环戊基)膦二氯化钯(901.03毫克，1.38毫摩尔)，反应混合物置换气体在氮气保护下在100摄氏度搅拌12小时，反应完成后，加入水(30毫升)，乙酸乙酯萃取(30毫升×3)。合并有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析得到化合物35-6。MS-ESI计算值[M+H] +462，实测值462。
第五步
将化合物35-6(2克，4.33毫摩尔)溶于乙酸乙酯(20毫升)，甲醇(5毫升)中，向反应液加入盐酸/乙酸乙酯(4M，28.15毫升)，反应混合物在25摄氏度搅拌12小时，反应完成后，加入乙酸乙酯(20毫升)，过滤，滤饼经乙酸乙酯(20毫升)室温搅拌30分钟，得到化合物35-7。
MS-ESI计算值[M+H] +244，实测值244。
第六步
将化合物35-7(1.4克，5.75毫摩尔)溶于N-甲基吡咯烷酮(40毫升)中，向反应液加入化合物1-3(1.47克，6.33毫摩尔)，N，N-二异丙基乙胺((2.97克，23.02毫摩尔)反应混合物在130摄氏度搅拌4小时，反应完成后，加入水(10毫升)，乙酸乙酯萃取(20毫升×3)。合并有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析得到化合物35-8。
MS-ESI计算值[M+H] +440，实测值440。
第七步
将化合物35-8(240毫克，546.31微摩尔)和17-9(99.92毫克，819.47微摩尔)溶于二氧六环(10 毫升)，水(1毫升)中，向反应液加入1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(59.96毫克，81.95微摩尔)，碳酸钾(226.51毫克，1.64毫摩尔)反应混合物置换气体在氮气保护下在70摄氏度搅拌12小时，反应完成后，将反应液加入水(20毫升)稀释，加入乙酸乙酯(30毫升×3)萃取。有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤，经薄层色谱法，高效液相色谱(甲酸条件)得到化合物35。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δppm 8.60(d，J＝1.6Hz，1H)，8.52(d，J＝5.3Hz，1H)，7.94(d，J＝1.5Hz，1H)，7.78(d，J＝4.8Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.61-7.67(m，2H)，7.58(br t，J＝7.7Hz，2H)，7.47-7.53(m，1H)，7.45(s，1H)，7.38(br d，J＝4.2Hz，1H)，7.32(d，J＝4.9Hz，1H)，5.44(t，J＝5.4Hz，1H)，3.98-4.10(m，2H)，2.62(s，3H)，2.37(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +437，实测值437。
实施例36
Figure PCTCN2020100771-appb-000134
合成路线：
Figure PCTCN2020100771-appb-000135
将化合物21-6(280毫克，677.56微摩尔)和30-1(160.49毫克，1.02毫摩尔)溶于二氧六环(10毫升)，水(1毫升)中，向反应液加入1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(74.37毫克，101.63微摩尔)，碳酸钾(280.94毫克，2.03毫摩尔)反应混合物置换气体在氮气保护下在80摄氏度搅拌16小时，反应完成后，将反应液加入水(20毫升)稀释，加入乙酸乙酯(30毫升×3)萃取。有机相用饱和氯化钠溶液(20毫升×2)洗涤，经薄层色谱法，高效液相色谱(甲酸条件)得到化合物36的甲酸盐。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δppm 8.63(t，J＝1.7Hz，1H)，8.57(d，J＝5.1Hz，1H)，8.39-8.45(m，1H)，7.88-7.92(m，2H)，7.83(dd，J＝1.7，12.3Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.66(d，J＝5.1Hz，1H)，7.43-7.49(m，2H)，7.31-7.39(m，2H)，4.80(d，J＝6.4Hz，2H)，2.55(s，3H)。MS-ESI计算值[M+H] +447，实测值447。
体外活性测试
1.Super–Top-Flash(STF)报告基因抑制活性测试
将HEK293STF和L wnt3A细胞按照1：1的比例种于白色96孔板中，80μL细胞悬液每孔，其中包含20000个HEK293STF细胞和20000个L wnt3A细胞。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。
将待测化合物用排枪进行5倍稀释至第8个浓度，即从400μM稀释至5.12nM，设置双复孔实验。向中间板中加入78μL培养基，再按照对应位置，转移2μL每孔的梯度稀释化合物至中间板，混匀后转移20μL每孔到细胞板中。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养24小时。
向细胞板中加入每孔100μL的Promega Bright-Glo试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用多标记分析仪读数。
利用多标分析仪原始数据进行计算，IC 50的值即可通过曲线拟合得出，表1提供了本发明化合物对Wnt信号通路的抑制活性的数据，结果显示，本发明化合物对Wnt信号通路的Porcupine有很好的抑制活性。
表1本发明实施例化合物对WNT通路STF报告基因抑制活性的测试结果
化合物 IC 50(nM) 化合物 IC 50(nM)
化合物1 0.12 化合物15(甲酸盐) 0.15
化合物2 0.12 化合物16 <0.001
化合物3 0.96 化合物17 0.23
化合物4 0.14 化合物18 0.0128
化合物5 9.7 化合物19 0.017
化合物6 0.58 化合物20 0.4
化合物8 6.56 化合物25(甲酸盐) 3.44
化合物9(甲酸盐) 8.95 化合物26 13.05
化合物10 13.5 化合物27 4.15
化合物11 0.05 化合物28(盐酸盐) 0.86
化合物13(甲酸盐) 0.56 化合物29(盐酸盐) 0.38
化合物14 <0.001 化合物30(盐酸盐) 0.52
2.Capan-2细胞抗增殖活性测试
将Capan-2细胞种于白色96孔板中，80μL细胞悬液每孔，其中包含5000个Capan-2细胞。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。
将待测化合物用排枪进行3倍稀释至第9个浓度，即从200μM稀释至30nM，设置双复孔实验。向中间板中加入78μL培养基，再按照对应位置，转移2μL每孔的梯度稀释化合物至中间板，混匀后转移20μL每孔到细胞板中。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养5天。另准备一块细胞板，在加药当天读取信号值作为最大值(下面方程式中Max值)参与数据分析。向此细胞板每孔加入25μL细胞活率化学发光检测试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用多标记分析仪读数。
细胞板培养5天后，向细胞板中加入每孔25μL的Promega CellTiter-Glo试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用多标记分析仪读数。
IC 50的值即可通过曲线拟合得出。表2提供了本发明化合物对Capan-2细胞增殖的抑制活性，结果显示，本发明化合物对Capan-2细胞增殖具有较好的抑制活性。
表2本发明实施例化合物对Capan-2细胞抗增殖活性测试结果
化合物 IC 50(nM) 化合物 IC 50(nM)
化合物1 0.71 化合物23 0.74
化合物2 4.26 化合物25(甲酸盐) 8.98
化合物4 964 化合物26 3.82
化合物 IC 50(nM) 化合物 IC 50(nM)
化合物8 109.3 化合物28(盐酸盐) 1.43
化合物9(甲酸盐) 103.2 化合物29(盐酸盐) 0.35
化合物10 >1000 化合物30(盐酸盐) 0.71
化合物17 1.45 化合物31 4.7
化合物18 19.12 化合物32(盐酸盐) 3.04
化合物19 4.61 化合物33 2.3
化合物20 18.5 化合物34 1.9
化合物21 0.43 化合物35 10.09
化合物22(甲酸盐) 1.24 化合物36(甲酸盐) 0.21
3.在Capan-2裸鼠移植瘤中的体内药效实验
Capan-2细胞培养于McCoy’s 5A培养基，含10％胎牛血清FBS，在5％CO 2的37℃培养箱中进行培养。经传代生长至合适浓度且肿瘤细胞在对数生长期进行收集肿瘤细胞，计数重悬于McCoy’s 5A培养基，调整细胞悬液浓度至2×10 7/mL用于接种。
人胰腺癌Capan-2异种移植瘤的建立。收集细胞，调整浓度为2×10 7细胞/毫升(用McCoy’s 5A培养基重悬成含有50％Martigel的细胞悬液)，在无菌条件下，于小鼠的右侧背部皮下注射0.1mL的肿瘤细胞，每只小鼠接种的细胞数为2×10 6。待肿瘤生长至一定大小后用数显游标卡尺来测定肿瘤的长(a)和宽(b)，计算肿瘤体积，肿瘤体积(Tumor volume，TV)的计算公式为：TV＝a×b 2/2。
Capan-2肿瘤细胞接种，待肿瘤大小长到150立方毫米左右，进行分组，每组6只动物。分组当天视为第0天，分组当天进行给药。实验期间每周两次测定动物的体重和肿瘤大小，同时每天观察和记录动物的临床症状，每次给药均参考最近一次称量的动物体重。
抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(％)，T/C(％)>40％为无效，T/C(％)≤40％，并经统计学处理P<0.05为有效，T/C(％)的计算公式为：T/C(％)＝(T RTV/C RTV)×100％。T RTV为治疗组的相对肿瘤体积，C RTV为阴性对照组的相对肿瘤体积；TGI(％) b抑瘤率＝(阴性对照组平均肿瘤体积或重量-给药组平均肿瘤体积或重量)/阴性对照组平均肿瘤体积或重量×100％。TGI(％) a＝[(1-(某给药组测量时平均瘤体积－该给药组开始给药时平均瘤体积))/(溶剂对照组测量时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。
实验结果表明，LGK974和本发明化合物在5mg/Kg BID(每日2次)的剂量下，给药31天，对人胰腺癌Capan-2异种移植瘤抑制效果数据显示，本发明化合物的效果优于LGK974。具体信息如下表3所示：
表3本发明实施例化合物在Capan-2移植瘤模型中的抗肿瘤药效
化合物 给药剂量 TGI％ T/C％ P值
LGK974 5mg/Kg，BID 78.3 36.33 <0.001与溶媒组对比
化合物1 5mg/Kg，BID 96.7 21.58 <0.001与溶媒组对比
化合物11 5mg/Kg，BID 82.8 31.29 <0.001与溶媒组对比
化合物30 2.5mg/Kg，BID 66.67 40.18 <0.01与溶媒组对比
化合物30(盐酸盐) 5mg/Kg，BID 84.93 25.31 <0.001与溶媒组对比
化合物33 5mg/Kg，BID 92.6 17.71 <0.001与溶媒组对比
化合物36(甲酸盐) 5mg/Kg，BID 88.86 21 <0.001与溶媒组对比
实验4：化合物药代动力学评价
实验目的：测试化合物在Balb/c小鼠体内的药代动力学
实验材料：
CD-1小鼠(雄性，7～9周龄，上海斯莱克)
实验操作：
以标准方案测试化合物静脉注射(IV)及口服给药(PO)后的啮齿类动物药代特征，实验中给予小鼠单次静脉注射及口服给药。静注溶媒为水。口服溶媒为0.5％羟丙甲纤维素。该项目使用四只雄性CD-1小鼠，两只小鼠进行静脉注射给药，给药剂量为0.5mg/kg，收集0h(给药前)和给药后0.083，0.25，0.5，1，2，4，8，24h的血浆样品，另外两只小鼠口服灌胃给药，给药剂量为2.5mg/kg，收集0h(给药前)和给药后0.25，0.5，1，2，4，8，24h的血浆样品，收集24小时内的全血样品，3000g离心15分钟，分离上清得血浆样品，加入4倍体积含内标的乙腈溶液沉淀蛋白，离心取上清液加入等倍体积的水再离心取上清进样，以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度，并计算药代参数，如达峰浓度(C max)，清除率(CL)，半衰期(T 1/2)，组织分布(Vdss)，药时曲线下面积(AUC 0-last)，生物利用度(F)等。
实验结果如表4：本发明化合物具有较好的药代动力学性质。
表4本发明实施例化合物在小鼠体内的药代动力学评价结果
Figure PCTCN2020100771-appb-000136

Claims (26)

  1. 式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，
    Figure PCTCN2020100771-appb-100001
    其中，T 1和T 2各自独立地为CH或N；
    环A为C 6-10芳基、5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基或C 5-6环烷基；
    R 1为吡唑基或6元杂芳基，所述吡唑基和6元杂芳基任选被1、2或3个R a所取代；
    各R a独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、-OH、-OCH 3或任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH或-CN的取代基所取代的C 1-3烷基；
    各R 2独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、-OH、
    Figure PCTCN2020100771-appb-100002
    或任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH或-CN的取代基所取代的C 1-3烷基；
    R 3和R 4各自独立地为H或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1或2个独立选自F、Cl、Br、I或-OH的取代基所取代；
    R 5为-C(＝O)-NR bR c、C 6-10芳基、5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基或C 3-6环烷基，其中所述C 6-10芳基、5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基和C 3-6环烷基任选被1、2或3个R d所取代；
    各R d独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、-C(＝O)-C 1-3烷基、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基，其中所述C 1-3烷基和C 1-3烷氧基任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH或-CN的取代基所取代；
    m为0、1、2或3；
    R b和R c各自独立地为H、C 1-6烷基或苯基，或R b和R c与其相连的N原子一起形成5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基，其中所述C 1-6烷基、苯基、5-6元杂芳基和5-6元杂环基任选被1、2或3个R所取代；
    各R独立地为F、Cl、Br、I、CN、-OH或任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、-OH或-CN的取代基所取代的C 1-3烷基；
    所述5-6元杂芳基和5-6元杂环烷基包含1、2、3或4个独立选自N、-O-和-S-的杂原子。
  2. 根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其化合物具有式(I-1)或(I-2)所示结构：
    Figure PCTCN2020100771-appb-100003
    其中，环A、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和m如权利要求1所定义。
  3. 根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中T 1为N，T 2为CH。
  4. 根据权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中环A为苯基、吡啶基、哌啶基或环己基。
  5. 根据权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中结构单元
    Figure PCTCN2020100771-appb-100004
    为
    Figure PCTCN2020100771-appb-100005
  6. 根据权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中结构单元
    Figure PCTCN2020100771-appb-100006
    为
    Figure PCTCN2020100771-appb-100007
  7. 根据权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中结构单元
    Figure PCTCN2020100771-appb-100008
    为
    Figure PCTCN2020100771-appb-100009
    Figure PCTCN2020100771-appb-100010
  8. 根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其化合物具有式(I-3)、(II-1)或(I-4)所示结构：
    Figure PCTCN2020100771-appb-100011
    其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和m如权利要求1所定义。
  9. 根据权利要求1、2、5或8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中R 1为吡唑基或吡啶基，所述吡唑基和吡啶基任选被1、2或3个R a所取代。
  10. 根据权利要求9所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中R 1为
    Figure PCTCN2020100771-appb-100012
  11. 根据权利要求10所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中R 1为
    Figure PCTCN2020100771-appb-100013
    Figure PCTCN2020100771-appb-100014
  12. 根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其化合物具有式(I-5)、(II-2)、(II-3)或(I-6)所示结构：
    Figure PCTCN2020100771-appb-100015
    其中，R 2、R 3、R 4、R 5、m和各R a如权利要求1所定义，n为1或2。
  13. 根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中各R独立地为F、Cl、Br、CN、-CH 3或-CF 3。
  14. 根据权利要求13所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中R b和R c各自独立地为H、-CH 3或苯基，或R b和R c与其相连的N原子一起形成哌啶基或吗啉基，其中所述-CH 3、苯基、哌啶基和吗啉基任选被1、2或3个R所取代。
  15. 根据权利要求1、2、5～8或10～14任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中R 5为-C(＝O)-NR bR c、苯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基或环丙基，其中所述苯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基和环丙基任选被1、2或3个R d所取代。
  16. 根据权利要求15所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中R 5为-C(＝O)-NR bR c、
    Figure PCTCN2020100771-appb-100016
    Figure PCTCN2020100771-appb-100017
  17. 根据权利要求16所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中R 5为
    Figure PCTCN2020100771-appb-100018
    Figure PCTCN2020100771-appb-100019
  18. 根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其化合物具有式(I-7)～(I-13)或(II-4)任一结构式所示结构：
    Figure PCTCN2020100771-appb-100020
    其中，R 2、R 3、R 4、m、n、R a和R d如权利要求1所定义，q为1或2。
  19. 根据权利要求1、2、8、10、12或18任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中各R a独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、-OCH 3、-CH 3、-CH 2CH 3或-CF 3。
  20. 根据权利要求1、2、8、12、16或18任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中各R d独立地为H、F、Cl、CN、-C(＝O)-CH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2(CH 3) 2、-OCH 3、-CHF 2或-CF 3。
  21. 根据权利要求1、2、5～8、10～12或16～18任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中各R 2独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、
    Figure PCTCN2020100771-appb-100021
    -CH 3、-CH 2CH 3或-CF 3。
  22. 根据权利要求1、2、5～8、10～12或16～18任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中R 3和R 4各自独立地为H、-CH 3或-CH 2OH。
  23. 下式化合物、其药学上可接受的盐或其异构体：
    Figure PCTCN2020100771-appb-100022
    Figure PCTCN2020100771-appb-100023
  24. 一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1～23任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体和药学上可接受的载体。
  25. 根据权利要求1～23任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体或根据权利要求24所述的药物组合物在制备porcupine抑制剂药物中的应用。
  26. 根据权利要求1～23任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体或根据权利要求24所述的药物组合物在制备治疗胰腺癌的药物中的应用。
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