JP7025555B2 - 一過性受容体電位a1イオンチャネルの阻害 - Google Patents
一過性受容体電位a1イオンチャネルの阻害 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7025555B2 JP7025555B2 JP2020540807A JP2020540807A JP7025555B2 JP 7025555 B2 JP7025555 B2 JP 7025555B2 JP 2020540807 A JP2020540807 A JP 2020540807A JP 2020540807 A JP2020540807 A JP 2020540807A JP 7025555 B2 JP7025555 B2 JP 7025555B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pain
- compound
- compounds
- trpa1
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 Cc1ccc(*)nc1 Chemical compound Cc1ccc(*)nc1 0.000 description 12
- OOXIEUXBOSSXJM-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C1CC1)N Chemical compound CC(C)(C1CC1)N OOXIEUXBOSSXJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDUTVTQACWYOMX-UHFFFAOYSA-N O=C(c1c(N2)nc[n]1Cc1ccccc1)NC2=O Chemical compound O=C(c1c(N2)nc[n]1Cc1ccccc1)NC2=O XDUTVTQACWYOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
本出願は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる2018年1月31日出願の米国仮出願第62/624,276号の全体が参照により組み込まれ、利益および優先権を主張する。
Xは、NまたはCHであり、
R1が、C2-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C1-C6アルキル-O-C0-C6アルキル、-C0-C6アルキル-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-C(O)-C0-C6アルキル、-C0-C6アルキル-C(O)-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-C(O)N(R7)2、-C1-C6アルキル-CN、-C1-C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、それらの各々が(R6)1-7で置換されており、
R2が、HまたはC1-C6アルキルであり、
R3が、HまたはC1-C6アルキルであり、
R4が、任意選択で(R5)1-3で置換されているヘテロアリールであり、
R5が、独立して、H、C3-C10ヘテロシクリル、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、-C1-C6アルキル-O-C0-C6アルキル、-C0-C6アルキル-O-C1-C6アルキル、-N(C1-C3アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、-C1-C3アルキル-N(R7)2、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、またはシアノであり、それらの各々が、任意選択で(R6)1-3で置換されており、
R6が、独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテールアリールアルキル(heterarylalkyl)、ハロアルキル、ケト、シアノ、もしくはハロであるか、または2つのR6が一緒に原子に結合し、置換3~7員環を任意選択で形成することができ、
R7が、H、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり、
R9が、H、CH2D、CHD2、またはCD3である、化合物を提供する。
Xは、NまたはCHであり、
R2が、HまたはC1-C6アルキルであり、
R3が、HまたはC1-C6アルキルであり、
R4が、任意選択で(R5)1-3で置換されているヘテロアリールであり、
R5が、独立して、H、C3-C10ヘテロシクリル、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、-C1-C6アルキル-O-C0-C6アルキル、-C0-C6アルキル-O-C1-C6アルキル、-N(C1-C3アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、-C1-C3アルキル-N(R7)2、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、またはシアノであり、それらの各々が、任意選択で(R6)1-3で置換されており、
R6が、独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテールアリールアルキル、ハロアルキル、ケト、シアノ、もしくはハロであるか、または2つのR6が一緒に原子に結合し、置換3~7員環を任意選択で形成することができ、
R7が、H、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり、
R8が、HまたはC1-C6アルキルであり、
R9が、H、CD3、またはC1-C6アルキルである、化合物を提供する。
Xは、NまたはCHであり、
R2が、HまたはC1-C6アルキルであり、
R5が、H、C3-C10ヘテロシクリル、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、-C1-C6アルキル-O-C0-C6アルキル、-C0-C6アルキル-O-C1-C6アルキル、-N(C1-C3アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、-C1-C3アルキル-N(R7)2、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、またはシアノであり、それらの各々が、任意選択で(R6)1-3で置換されており、
R6が、独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテールアリールアルキル、ハロアルキル、ケト、シアノ、もしくはハロであるか、または2つのR6が一緒に原子に結合し、置換3~7員環を任意選択で形成することができ、
R7が、H、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり、
R9が、H、CD3、またはC1-C6アルキルである、化合物を提供する。
Xは、NまたはCHであり、
R1が、C2-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C1-C6アルキル-O-C0-C6アルキル、-C0-C6アルキル-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-C(O)-C0-C6アルキル、-C0-C6アルキル-C(O)-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-C(O)N(R7)2、-C1-C6アルキル-CN、-C1-C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、それらの各々が(R6)1-7で置換されており、
R2が、HまたはC1-C6アルキルであり、
R3が、HまたはC1-C6アルキルであり、
R4が、任意選択で(R5)1-3で置換されているヘテロアリールであり、
R5が、独立して、H、C3-C10ヘテロシクリル、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、-C1-C6アルキル-O-C0-C6アルキル、-C0-C6アルキル-O-C1-C6アルキル、-N(C1-C3アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、-C1-C3アルキル-N(R7)2、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、またはシアノであり、それらの各々が、任意選択で(R6)1-3で置換されており、
R6が、独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテールアリールアルキル、ハロアルキル、ケト、シアノ、もしくはハロであるか、または2つのR6が一緒に原子に結合し、置換3~7員環を任意選択で形成することができ、
R7が、H、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり、
R9が、H、CH2D、CHD2、またはCD3である、化合物を提供する。
R2は、Hまたはメチルであり、
R4は、
R5は、独立して、H、-CF3、シアノメチル、臭素、塩素、フッ素、メチル、エチル、イソプロピル、シアノ、
R3は、Hまたはメチルであり、
R7は、H、メチル、エチル、またはCF3であり、
R9は、HまたはCD3である。
任意選択で、R4は、(R5)1-3で置換されている6員のヘテロアリールである。
R1は、任意選択で1つのR6で置換されている-CH2-ヘテロアリールであり、
R2は、メチルであり、
R3は、Hであり、
R4は、
R5は、独立して、H、-CF3、シアノメチル、臭素、塩素、フッ素、メチル、エチル、イソプロピル、シアノ、
R3は、Hまたはメチルであり、
R7は、H、メチル、エチル、またはCF3であり、
R9は、HまたはCD3である。
Xは、NまたはCHであり、
R2が、HまたはC1-C6アルキルであり、
R3が、HまたはC1-C6アルキルであり、
R4が、任意選択で(R5)1-3で置換されているヘテロアリールであり、
R5が、独立して、H、C3-C10ヘテロシクリル、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、-C1-C6アルキル-O-C0-C6アルキル、-C0-C6アルキル-O-C1-C6アルキル、-N(C1-C3アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、-C1-C3アルキル-N(R7)2、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、またはシアノであり、それらの各々が、任意選択で(R6)1-3で置換されており、
R6が、独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテールアリールアルキル、ハロアルキル、ケト、シアノ、もしくはハロであるか、または2つのR6が一緒に原子に結合し、置換3~7員環を任意選択で形成することができ、
R7が、H、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり、
R8が、HまたはC1-C6アルキルであり、
R9が、H、CD3、またはC1-C6アルキルである、化合物を提供する。
R2は、Hまたはメチルであり、
R4は、
R5は、独立して、H、-CF3、シアノメチル、臭素、塩素、フッ素、メチル、エチル、イソプロピル、シアノ、
R3は、Hまたはメチルであり、
R7は、H、メチル、エチル、またはCF3であり、
R8は、HまたはC1-C6アルキルであり、
R9は、メチルである。
R2は、メチルであり、
R3は、Hであり、
R4は、
R5は、独立して、H、-CF3、シアノメチル、臭素、塩素、フッ素、メチル、エチル、イソプロピル、シアノ、
R3は、Hまたはメチルであり、
R7は、H、メチル、エチル、またはCF3であり、
R8は、C1-C6アルキルであり、
R9は、メチルである。
Xは、NまたはCHであり、
R2が、HまたはC1-C6アルキルであり、
R5が、H、C3-C10ヘテロシクリル、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、-C1-C6アルキル-O-C0-C6アルキル、-C0-C6アルキル-O-C1-C6アルキル、-N(C1-C3アルキル)2、C1-C6ハロアルキル、-C1-C3アルキル-N(R7)2、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、またはシアノであり、それらの各々が、任意選択で(R6)1-3で置換されており、
R6が、独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテールアリールアルキル、ハロアルキル、ケト、シアノ、もしくはハロであるか、または2つのR6が一緒に原子に結合し、置換3~7員環を任意選択で形成することができ、
R7が、H、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり、
R9が、H、CD3、またはC1-C6アルキルである、化合物を提供する。
R2は、Hまたはメチルであり、
R5は、独立して、H、-CF3、シアノメチル、臭素、塩素、フッ素、メチル、エチル、イソプロピル、シアノ、
または-OCH3であり、
R9は、メチルである。
さらに別の態様では、本発明は、有効量の以下の式の化合物を投与することを含む、対象の疼痛を治療する方法を提供する:
本出願における様々な箇所で、本発明の化合物の置換基は、群内または範囲内で開示されている。本発明は、かかる群および範囲の成員の各々およびすべての個々の下位組み合わせを含むものとして、具体的に意図されている。例えば、「C1-6アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルを個々に開示するように具体的に意図されている。
本明細書で使用される場合、「1つの(a)」および「1つの(an)」という冠詞は、その冠詞の文法上の目的語のうちの1つまたは2つ以上(例えば少なくとも1つ)を指す。
式(I)、(II)、または(III)の化合物は、局所的に、経口、経皮、直腸、膣内、非経口、鼻腔内、肺内、眼球内、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、胸骨内、舌下、または吸入によって投与され得る。
いくつかの実施形態では、式(I)、(II)、または(III)の化合物は、局所的に投与され得る。
いくつかの実施形態では、式(I)、(II)、または(III)の化合物は、経口投与され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)、または(III)の化合物)は、重水素に富んでいる。
重水素(Dまたは2H)は、水素の安定な非放射性同位体であり、原子量は2.0144である。水素は、同位体1H(水素またはプロチウム)、D(2Hまたは重水素)、およびT(3Hまたはトリチウム)の混合物として天然に発生する。重水素の天然存在度は、0.015%である。H原子を有するすべての化学的な化合物では、H原子は、実際にはHとDとの混合物を表し、約0.015%がDであることを、当業者は認識している。したがって、濃縮されたレベルの重水素を有する化合物が、その天然存在度である0.015%を超えると、不自然であると見なされ、その結果、濃縮されていない対応物よりも新規であるはずである。
重水素原子が既知の代謝部位に組み込まれているときでさえ、化合物の代謝特性に対する重水素の修飾による影響は予測不可能である。重水素化化合物を実際に調製および試験することによってのみ、代謝速度が非重水素化化合物の対応物のものと異なるかどうか、およびどのように異なるかを決定することができる。例えば、Fukuto et al.(J.Med.Chem.1991,34,2871-76)を参照のこと。多くの化合物は、代謝が可能な複数の部位を有する。(存在する場)重水素置換が必要な部位(複数可)、および代謝への影響を確認するために必要な重水素化の程度は、各化合物で異なるであろう。
特に明記されない限り、位置が「H」または「水素」として具体的に指定されるとき、その位置は、その天然存在度の同位体組成で水素を有すると理解される。また、特に明記されない限り、位置が「D」または「重水素」として具体的に指定されるとき、その位置は、0.015%である重水素の天然存在度よりも少なくとも3000倍高い存在度で重水素を有すると理解される(すなわち、用語「D」または「重水素」は、重水素を少なくとも45%組み込んでいることを示す)。
本明細書で使用される場合、「同位体濃縮係数」という用語は、本発明の化合物の特定の位置におけるDの同位体存在度と、その同位体の天然に発生する存在度との比を意味する。
化合物(例えば、式(I)の化合物)中に存在する重水素の量が増加すると、「重水素濃縮物」と呼ばれ、かかる化合物は、「重水素濃縮」化合物と称される。特に明記されていない場合、濃縮のパーセンテージは、化合物中に存在する重水素のパーセンテージを指す。
他の実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも3500(52.5。%の重水素組み込み)、少なくとも4000(60%の重水素組み込み)、少なくとも4500(67.5%の重水素組み込み)、少なくとも5000(75%の重水素組み込み)、少なくとも5500(82.5%の重水素組み込み)、少なくとも6000(90%の重水素組み込み)、少なくとも6466.7(97%の重水素組み込み)、少なくとも6633.3(99.5%の重水素組み込み)の化合物の重水素化の可能性がある部位で、指定された部位に存在する各重水素の同位体濃縮係数を有する。重水素化部位として指定された部位に存在する各重水素の同位体濃縮係数は、他の重水素化部位から独立していることが理解される。例えば、化合物に重水素化の部位が2つある場合、一方の部位は52.5%で重水素化され得、もう一方の部位は75%で重水素化され得る。得られる化合物は、同位体濃縮係数が少なくとも3500(52.5%)である化合物と見なされるであろう。
いくつかの実施形態では、式(I)、(II)、または(III)の化合物は、天然に発生する化合物に存在する重水素濃縮の量よりも多い量の重水素濃縮を含む。
存在する重水素の量に対して与えられるすべてのパーセンテージは、モルパーセンテージである。
式(I)、(II)、もしくは(III)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩等の本明細書に記載の化合物を含有する薬学的組成物は、本明細書に記載の障害、例えば、対象(例えば、ヒトおよび動物)におけるTRPA1イオンチャネルの阻害に反応する障害を治療または改善するために使用することができる。
本発明の薬学的組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、特定の患者、組成物、および投与モードについて所望の治療反応を達成するのに有効である活性成分の量を、患者に毒性がなく得るように変動させてもよい。
本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の障害を治療または予防するために使用することができる。例えば、TRPA1阻害活性を有する化合物は、TRPA1に付随する疾患または状態の症状を予防、治療、または緩和するために本明細書に提供される。式(I)、(II)、もしくは(III)の化合物、または1つ以上の式(I)、(II)、もしくは(III)の化合物を含有する薬学的組成物は、TRPA1の阻害によって治療可能なもの等の、本明細書に記載の障害、状態、または疾患を治療するために投与され得る。例えば、式(I)、(II)、もしくは(III)の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を含む薬学的組成物は、例えば、軽度から中度の急性術後疼痛の管理における周術期の鎮痛剤として、および中度から重度の急性疼痛の管理におけるオピオイド鎮痛薬のアジュバントとして有用である。治療有効用量の式(I)、(II)、または(III)の化合物を含む薬学的組成物は、臨床的に安全かつ有効な様式で疼痛の治療のために患者に投与することができ、これには、式(I)、(II)、または(III)の化合物を含む薬学的組成物の1つ以上の別々の投与が含まれる。追加の例示的な方法は、末梢性糖尿病性神経障害(PDN)および化学療法誘発性末梢性神経障害(CIPN)の治療を含む。例えば、治療有効用量の式(I)、(II)、もしくは(III)の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を含む薬学的組成物は、対象における疼痛を治療するために1日以上の治療期間にわたって1日当たり複数回(例えばBID)、それを必要とする対象に(例えば静脈内に)投与することができる。式(I)、(II)、または(III)の化合物を含む薬学的組成物はまた、例えば、閉塞性疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息(例えば、低温誘発性喘息、運動誘発性喘息、アレルギー誘発性喘息、および職業性喘息)、および咳等の呼吸器状態を治療または改善するために使用することもできる。
TRPA1の調節に有用である式(I)、(II)、または(III)の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける疼痛の治療および/または予防に好適な鎮痛剤の製剤化に使用することができる。TRPA1の内因性活性因子は、組織損傷、炎症、および代謝的負荷を含む多くの病的状態時に生成される。本発明の化合物および薬学的組成物は、神経因性疼痛を含むTRPA1の活性化から生じる疼痛を治療するために投与することができる。関連する神経因性疼痛状態としては、疼痛を伴う糖尿病性神経障害、化学療法誘導性末梢神経障害、腰痛、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、坐骨神経痛、および複合性局所疼痛症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
TRPA1の調節に有用である式(I)、(II)、または(III)の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける偏頭痛の治療および/または予防に好適な薬剤の製剤化に使用することができる。TRPA1活性因子への曝露は、感受性集団において偏頭痛を引き起こすことが示されている。かかる活性因子としては、ウンベルロン、ニトログリセリン、タバコの煙、およびホルムアルデヒドが挙げられるが、これらに限定されない。したがって、本発明のTRPA1アンタゴニストは、慢性および急性偏頭痛の治療のためにかなり可能性のある治療法を表す。
本明細書に提供される組成物および方法はまた、炎症性疾患の治療に関連して使用され得る。これらの疾患としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ性関節炎、骨関節炎、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、神経炎症性疾患、例えば多発性硬化症、および免疫系の障害が挙げられるが、これらに限定されない。TRPA1は、膵臓疼痛および炎症の一因となることが示されている(例えば、Schwartz et al.,Gastroenterology.2011 April;140(4):1283-1291を参照のこと)。
TRPA1の遮断は、ニューロン活性を低減し、したがって、神経性炎症を遮断し得る。例えば、気道中の神経性炎症は、喘息およびアレルギー性鼻炎を生じ得、硬膜での神経性炎症はまた、偏頭痛疼痛を介在し得る。
膵炎は、膵臓の炎症である。膵臓は、胃の後ろかつ十二指腸の近くの大きな腺である。通常、消化酵素は、食物の消化を開始する小腸に到達するまで活性化しない。しかし、これらの酵素が膵臓内で活性化する場合、それらは膵臓自体を「消化し」始める。TRPA1は、膵臓疼痛および炎症の一因となることが示されている(例えば、Schwartz et al.,Gastroenterology.2011 April;140(4):1283-1291を参照のこと)。
いくつかの化学療法剤は、疼痛を伴う神経障害を引き起こし得る。したがって、本明細書に開示の化合物は、神経障害を引き起こす癌治療に付随する疼痛および/または炎症の治療のためにかなり可能性のある治療法を表し得る。
TRPA1の過活性が毒性カルシウム過負荷をもたらし得るため、TRPA1アンタゴニストはまた、糖尿病、化学傷害、化学療法、スタチン等の薬、HIV/AIDS、ファブリ病、ビタミン欠乏、Marie-Charcot Tooth病等の遺伝的多発性神経障害、および外傷に付随する神経障害の予防に有用性を有する。筋萎縮性側索硬化症等の末梢性神経変性疾患はまた、TRPA1アンタゴニストを用いる治療の対象となり得る。
本明細書に提供される組成物および方法はまた、喘息(運動誘発性喘息、アトピー性喘息、アレルギー性喘息を含む)、慢性閉塞性肺疾患(COPD、肺気腫)、嚢胞性線維症、気管支拡張症、細気管支炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、閉塞性細気管支炎(ポップコーンワーカー肺)、ジアセチル、ホルムアルデヒド、および他の刺激薬への曝露を含む化学曝露に起因する疾患が挙げられるが、これらに限定されない、肺疾患の治療と関連して使用され得る。これらの状態としてはまた、結核、石綿肺症、放射線性線維症、過敏性肺炎、乳児呼吸窮迫症候群、特発性肺線維症、特発性間質性肺炎 サルコイドーシス、好酸球性肺炎、リンパ脈管筋腫症、肺ランゲルハンス細胞組織球増加症、および肺胞タンパク症を含む拘束性肺疾患;上気道感染症(例えば、風邪、副鼻腔炎、扁桃腺炎、咽頭炎、および喉頭炎)ならびに下気道感染症(例えば、肺炎)を含む気道感染症;悪性(例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、腺癌、扁平上皮細胞癌、大細胞未分化癌、カルチノイド、中皮腫、肺の転移性癌、転移性生殖細胞癌、転移性腎細胞癌)または良性(例えば、肺過誤腫、先天性形成異常、例えば、肺分画症および先天性嚢胞性腺腫様奇形(CCAM))を含む呼吸器腫瘍;胸膜腔病(例えば、膿胸および中皮腫);ならびに肺血管疾患、例えば、肺塞栓症、例えば、血栓塞栓症、および空気塞栓症(医原性)、肺動脈高血圧症、肺浮腫、肺出血、肺胞への血液漏出をもたらす肺の毛細血管への炎症および傷害が挙げられる。治療され得る他の状態としては、呼吸メカニズムに影響を及ぼす障害(例えば、閉塞性睡眠時無呼吸、中枢性睡眠時無呼吸、ギランバレー症候群、および重症筋無力症)が挙げられる。
かゆみを引き起こす多数の薬剤は、直接的にまたはTRPA1下流に結合する受容体の活性化を介してTRPA1を活性化する。本明細書に提供される組成物および方法はまた、かゆみの治療に関連して使用され得る。兆候としては、接触性皮膚炎、毒ツタ等の外来化学物質への曝露によって引き起こされる状態、リンパ腫を含む癌によるかゆみ、クロロキン等の薬剤によって引きこされるかゆみ、反応性薬物代謝産物に起因するかゆみ、または乾燥皮膚に起因するかゆみが挙げられるが、これらに限定されない。
かゆみ、または急性掻痒症は、例えば、環境において有害な薬剤に対して警告することによって重要な保護機能を供するが、例えば、多くの皮膚、全身性および神経系疾患を伴う消耗性状態でもあり得る。かゆみのいくつかの形態は、ヒスタミンシグナル伝達によって媒介され、したがって、例えば、抗ヒスタミン剤を用いる治療の影響を受けやすい。しかしながら、最も病態生理的なかゆみの状態は、抗ヒスタミン剤治療に鈍感になる。本発明の化合物および薬学的組成物は、かゆみを治療するために投与することができる。
TRPA1機能を拮抗する化合物は、前述の損傷、疾患、障害、または状態のうちのいずれかの予防および治療に有用であり得る。これらの化合物の活性のインビトロアッセイに加えて、それらの効力は、1つ以上の動物モデルで容易に試験することができる。疼痛を研究するための多くの動物モデルが存在する。様々なモデルは、損傷、疾患、または他の状態をもたらす疼痛を模倣するために様々な薬剤または手段を使用する(Blackburn-Munro(2004)Trends in Pharmacological Sciences 25:299-305(例えば、表1、3、または4を参照のこと))。次いで、障害のある(challenged)動物の挙動特徴を観察することができる。動物における疼痛を低減し得る化合物または手段は、試験化合物(複数可)または手段の不在時と比較して、存在時の障害のある動物の挙動特徴を観察することによって容易に試験することができる。
皮膚疾患の複数のマウスモデルが現在存在する。例えば、Liuらは、複数のオキサゾロンおよびウルシオール誘発性接触性皮膚炎モデルを説明している(Liu B et al.,FASEBJ.2013 Sep;27(9):3549-63;Epub 2013 May 30)。簡潔に言えば、Trpa1ノックアウトマウスは、皮膚炎およびかゆみ反応を誘発するためにオキサゾロンまたはウルシオールの局所投与を受ける。表皮厚さはまた、耳パンチを行い、未治療の耳と比較した、チャレンジした領域の測定値によって測定され得る。インビボ治療化合物は、オキサゾロンまたはウルシオールでの治療前または治療後に、動物に化合物を投与することによって決定され得る。引っ掻き挙動は、観察チャンバの上に設置したビデオカメラによって記録する。治療群が分からない観察者が、30分の間に動物が引っ掻きに費やした時間を記録する。
実施例1.TRPA1イオンチャネルの阻害を測定するための方法
式(I)、(II)、または(III)の化合物は、表2に示されるデータ表に提供され、del Camino et al.,The Journal of Neuroscience,30(45):15165-15174(November 10,2010)(参照により本明細書に組み込まれる)に概説され、以下に要約される手順を使用して、ヒトTRPA1のインビトロ阻害を測定することによって示されるように、TRPA1チャネルを阻害する。式(I)、(II)、または(III)の示された化合物のTRPA1阻害に対するデータは、以下の表2に含まれる関連データを用いてこの方法によって得た。すべての電流は、EPC-9およびEPC-10増幅器およびPatchmasterソフトウェア(HEKA)または同等物を使用して全細胞構成で記録した。パッチピペットは、1.5~3Mの抵抗を有し、直列抵抗の最大75%を補正した。標準的なピペット溶液は、140mMのCsAsp、10mMのEGTA、10mMのHEPES、2.27mMの20MgCl2、1.91mMのCaCl2、および最大0.3mMのNa2GTPからなり、CsOHを用いてpHを7.2に調節した。加えて、145mMのCsCl、10mMのHEPES、10mMのEGTA、および最大0.3mMのNa2GTP、および1mMのMgCl2(CsOHを用いてpHを7.2に調節)を含有する溶液を使用することができる。標準的な浴溶液は、150mMのNaCl、10mMのHEPES、10mMのグルコース、4.5mMのKCl、1mMのEGTA、3mMのMgCl2を含有し、NaOHを用いてpHを7.4に調節した。場合によっては、2mMのCaCl2をEGTAの代わりに添加し、MgCl2の濃度を1mMまで低減した。
実施例2.ホルマリンモデル
本発明の例示的な化合物は、Dubuisson et al.,Pain 1977 Dec;4(2):161-74(参照により本明細書にその全体が組み込まれる)によって報告されたホルマリン誘導疼痛試験において試験することができる。
一般手順
すべての反応を不活性雰囲気、一般に窒素雰囲気下で行った。溶媒を使用して、すべての非水性反応を行った。すべての反応は、磁気撹拌棒またはオーバーヘッド式機械的撹拌のいずれかで撹拌した。すべての飽和抽出溶液は、水性(例えば、飽和NH4Cl)であると想定する。乾燥剤を用いた有機溶液の乾燥は、乾燥剤が濾過によって有機溶液から除去されたことを意味する。クロマトグラフィーは、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーを指す。分取薄層クロマトグラフィー(TLC)をプレートで行った。反応混合物の濃度は、減圧下での濃度および回転蒸発機器の使用を意味する。最終生成物の乾燥は、高真空条件下の乾燥を意味する。超音波処理は、超音波浴の使用を意味する。すべての1H-NMRデータを400MHzで得た。質量スペクトルを、陽性イオンモードで得、プロトン化種MH+として報告する。LCMSは、SHIMADZU LCMS-2010EV機器(Chromolith SdeedROP、RP-18eカラム。50x4.6mm。移動相:溶媒A:CH3CN/H2O/HCOOH=10/90/0.05。溶媒B:CH3CN/H2O/HCOOH=90/10/0.05。10%Bで0.8分。2.7分の勾配(10~95%B)、次いで95%Bで0.8分。流量:3mL/分。温度:40oC)で実施した。分取HPLCを、示された流量で移動相としてH2O(0.1%のHCOOH)およびMeOH(CH3CN)を用いて、LC溶液のChemstationソフトウェアによって制御されたUV検出を用いて、SHIMADZU LC-8A機器(カラム:YMC Pack ODS-A(150*30mm、10um))またはLC-6AD(カラム:Shim=Pack PREP-ODS-H(250*20mm、10um))のいずれかで実施した。キラルHPLCは、30oCでヘキサン/EtOH(65/35、0.8mL/分、25分の実行時間)で構成された移動相を用いるCHIRALPAK IBカラム(150*4.6mm、5um)を使用し、15uLのサンプル注射体積(MeOH中の1mg/mL)および220/254nmで設定したUV検出器を使用して実施した。
略語
Bn ベンジル
DCM ジクロロメタン
DIC N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EA 酢酸エチル
エーテル ジエチルエーテル
h 時間
HOAc 酢酸
HOAT 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
LAH 水素化アルミニウムリチウム
MeOH メタノール
min 分
n-BuLi n-ブチルリチウム
Pd/C 活性炭パラジウム、一般に10%パラジウム充填
PE 石油エーテル
RT 室温
S.aq. 飽和水性
SEM 2-(トリメチルシリル)エトキシメチル
TBAI ヨウ化テトラブチルアンモニウム
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
TLC 薄層クロマトグラフィー
THF テトラヒドロフラン
1H NMR DMSO-d6 400MHz
δ12.28(s,1H)、11.25(s,1H)、9.66(s,2H)、8.35(s,1H)、8.12(d,J=7.6Hz,1H)、8.05-7.98(m,2H)、5.79(d,J=7.2Hz,1H)、5.27(dd,J=24.0Hz,16.8Hz,2H)、2.26(s,3H)、1.88(d,J=6.8Hz,3H);
LCMS(ESI):m/z 543(M+H)+;
HPLC:>99.9%(254nm,MeOH)、>99.9%(220nm,MeOH)、>99.9%(254nm,ACN)、99.1%(220nm,ACN)。
1H NMR DMSO-d6 400MHz
δ 12.32(s,1H)、11.64(s,1H)、9.70(s,2H)、9.35(s,1H)、9.23(s,1H)、8.38(s,1H)、5.80(d,J=6.4Hz,1H)、5.27(dd,J=22.4Hz,16.8Hz,2H)、2.26(s,3H)、1.90(d,J=6.8Hz,3H);
LCMS(ESI):m/z 544(M+H)+;
HPLC:97.7%(254nm,MeOH)、98.4%(220nm,MeOH)、97.7%(254nm,ACN)、97.9%(220nm,ACN)。
1H NMR DMSO-d6 400MHz
δ 12.28(s,1H)、9.66(s,2H)、9.34(s,1H)、9.23(s,1H)、8.47(s,1H)、5.82(s,1H)、5.84-5.79(m,1H)、5.32(t,J=20.0Hz,2H)、2.33(s,3H)、1.91(d,J=7.2Hz,3H);
LCMS(ESI):m/z 560(M+H)+;
HPLC:96.7%(254nm,MeOH)、96.9%(220nm,MeOH)、98.0%(254nm,ACN)、98.4%(220nm,ACN)。
1H NMR(DMSO-d6 400MHz) δ 11.66(s,1H)、9.70(s,2H)、9.35(s,1H)、9.23(s,1H)、8.38(s,1H)、5.80(d,J=6.4Hz,1H)、5.27(dd,J=22.4Hz,16.8Hz,2H)、2.26(s,3H)、1.90(d,J=6.8Hz,3H);
LCMS(ESI):m/z 561(M+H)+;
HPLC:99.5%(254nm,MeOH)、99.7%(220nm,MeOH)、99.0%(254nm,ACN)、99.0%(220nm,ACN)。
1H NMR DMSO-d6 400MHz
δ 11.63(s,1H)、11.05(s,1H)、9.70(s,2H)、9.35(s,1H)、8.43(s,1H)、5.85-5.80(m,1H)、4.77(dd,J=25.2Hz,17.6Hz,2H)、3.76(s,3H)、2.51(s,3H)、1.92(d,J=7.6Hz,3H);
LCMS(ESI):m/z 561(M+H)+;
HPLC:98.4%(254nm,MeOH)、98.5%(220nm,MeOH)、98.4%(254nm,ACN)、98.6%(220nm,ACN)。
1H NMR DMSO-d6 400MHz
δ 11.64(s,1H)、9.71(s,2H)、9.36(s,1H)、9.23(s,1H)、8.40(s,1H)、7.50(s,1H)、5.88-5.83(m,1H)、4.36(m,2H)、3.46(s,3H)、1.91(d,J=7.2Hz,3H);
LCMS(ESI):m/z 519(M+H)+;
HPLC:>99.9%(254nm,MeOH)、>99.9%(220nm,MeOH)、>99.9%(254nm,ACN)、>99.9%(220nm,ACN)。
.1H NMR DMSO-d6 400MHz
δ 11.26(s,1H)、11.04(s,1H)、9.67(s,2H)、8.41(s,1H)、8.12(d,J=7.6Hz,1H)、8.05-7.98(m,2H)、5.83-5.79(m,1H)、4.83(dd,J=27.2Hz,17.2Hz,2H)、3.47(s,3H)、2.12(s,3H)、1.90(d,J=7.2Hz,3H);
LCMS(ESI):m/z 560(M+H)+;
HPLC:>99.9%(254nm,MeOH)、>99.9%(220nm,MeOH)、>99.9%(254nm,ACN)、>99.9%(220nm,ACN)。
1H NMR DMSO-d6 400MHz
δ 11.27(s,1H)、9.67(s,2H)、8.39(s,1H)、8.12(d,J=7.6Hz,1H)、8.05-8.00(m,2H)、7.51(s,1H)、7.01(s,1H)、5.86-5.82(m,1H)、4.38-4.36(m,2H)、3.46(s,3H)、1.89(d,J=7.2Hz,3H);
LCMS(ESI):m/z 518(M+H)+;
HPLC:95.5%(254nm,MeOH)、96.4%(220nm,MeOH)、96.1%(254nm,ACN)、97.1%(220nm,ACN)。
本明細書において言及される各々およびすべての特許、特許出願、および刊行物の開示は、参照により本明細書にそれらの全体が組み込まれる。本発明は特定の態様を参照して開示されているが、本発明の他の態様および変形が、本発明の真の趣旨および範囲を逸脱することなく、当業者により考案され得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、すべてのかかる態様および同等な変更を含むと解釈されるように意図されている。
Claims (18)
- 前記化合物が95%超の純度である、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 前記化合物が95%超の純度である、請求項3に記載の化合物。
- 請求項1~4もしくは6のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体との混合物として含む、薬学的組成物。
- 請求項5または請求項7のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体との混合物として含む、薬学的組成物。
- 医薬品の製造における、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 疼痛の治療剤の製造における、請求項1~4もしくは6のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の使用。
- 疼痛の治療剤の製造における、請求項5または請求項7のいずれかに記載の化合物の使用。
- 慢性疼痛の治療剤の製造における、請求項1~4もしくは6のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の使用。
- 慢性疼痛の治療剤の製造における、請求項5または請求項7のいずれかに記載の化合物の使用。
- 請求項1~4もしくは6のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体との混合物として含む、疼痛を治療するための薬学的組成物。
- 請求項5または請求項7のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体との混合物として含む、疼痛を治療するための薬学的組成物。
- 請求項1~4もしくは6のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体との混合物として含む、慢性疼痛を治療するための薬学的組成物。
- 請求項5または請求項7のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体との混合物として含む、慢性疼痛を治療するための薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862624276P | 2018-01-31 | 2018-01-31 | |
US62/624,276 | 2018-01-31 | ||
PCT/US2019/015769 WO2019152465A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-01-30 | Inhibiting the transient receptor potential a1 ion channel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021512075A JP2021512075A (ja) | 2021-05-13 |
JP7025555B2 true JP7025555B2 (ja) | 2022-02-24 |
Family
ID=65409625
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020540807A Active JP7025555B2 (ja) | 2018-01-31 | 2019-01-30 | 一過性受容体電位a1イオンチャネルの阻害 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11161849B2 (ja) |
EP (2) | EP3746445A1 (ja) |
JP (1) | JP7025555B2 (ja) |
KR (1) | KR102418211B1 (ja) |
CN (1) | CN111655693B (ja) |
AU (1) | AU2019216247B2 (ja) |
BR (1) | BR112020014584A2 (ja) |
CA (1) | CA3088551C (ja) |
EA (1) | EA202091604A1 (ja) |
IL (1) | IL276194B2 (ja) |
MX (1) | MX2020007985A (ja) |
SA (1) | SA520412533B1 (ja) |
TW (1) | TW201940486A (ja) |
WO (1) | WO2019152465A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021233752A1 (en) | 2020-05-19 | 2021-11-25 | Bayer Aktiengesellschaft | Trpa1 antagonists for the treatment of diseases associated with pain and inflammation |
FR3114235A1 (fr) | 2020-09-18 | 2022-03-25 | Université Grenoble Alpes | Inhibition du canal trpa1 astrocytaire comme nouvelle cible therapeutique neuroprotectrice dans les phases prodromales de la maladie d’alzheimer |
IT202100015098A1 (it) | 2021-06-09 | 2022-12-09 | Flonext S R L | Composto antagonista del canale trpa1 per uso in patologie degenerative della retina |
CN115475171A (zh) * | 2021-06-16 | 2022-12-16 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一种具有抗冠状病毒活性的化合物及其应用 |
CN114671876B (zh) * | 2022-04-27 | 2023-10-03 | 成都施贝康生物医药科技有限公司 | 新型茶碱类化合物、异构体或盐及其制备方法和用途 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016044792A1 (en) | 2014-09-19 | 2016-03-24 | Hydra Biosciences, Inc. | Inhibiting the transient receptor potential a1 ion channel |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI649092B (zh) | 2005-12-22 | 2019-02-01 | 海卓勒生物科學公司 | 用於調節trpa1功能之化合物 |
US8163761B2 (en) | 2007-06-22 | 2012-04-24 | Hydra Biosciences, Inc. | Methods and compositions for treating disorders |
WO2009140517A1 (en) | 2008-05-14 | 2009-11-19 | Hydra Biosciences, Inc. | Compounds and compositions for treating chemical warfare agent-induced injuries |
US20120046305A1 (en) | 2008-09-24 | 2012-02-23 | Moran Magdalene M | Methods and compositions for treating respiratory disorders |
TW201311690A (zh) * | 2011-08-09 | 2013-03-16 | Hydra Biosciences Inc | 抑制暫態受體電位離子通道trpa1 |
WO2014026073A1 (en) * | 2012-08-09 | 2014-02-13 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Compositions with increased stability for inhibiting transient receptor potential ion channel trpa1 |
US20140158116A1 (en) * | 2012-08-09 | 2014-06-12 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Inhibiting trpa1 for the treatment of asthma |
CN104429132A (zh) * | 2012-08-17 | 2015-03-18 | 英特尔公司 | 多信道功率控制 |
WO2014113671A1 (en) * | 2013-01-18 | 2014-07-24 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Inhibiting the transient receptor potential a1 ion channel |
GB201309333D0 (en) | 2013-05-23 | 2013-07-10 | Agency Science Tech & Res | Purine diones as WNT pathway modulators |
TWI676626B (zh) | 2014-04-23 | 2019-11-11 | 美商美國禮來大藥廠 | 抑制瞬時受體電位a1離子通道 |
-
2019
- 2019-01-30 CA CA3088551A patent/CA3088551C/en active Active
- 2019-01-30 MX MX2020007985A patent/MX2020007985A/es unknown
- 2019-01-30 CN CN201980010583.7A patent/CN111655693B/zh active Active
- 2019-01-30 AU AU2019216247A patent/AU2019216247B2/en active Active
- 2019-01-30 EP EP19705052.9A patent/EP3746445A1/en not_active Withdrawn
- 2019-01-30 KR KR1020207021941A patent/KR102418211B1/ko active IP Right Grant
- 2019-01-30 US US16/763,125 patent/US11161849B2/en active Active
- 2019-01-30 EP EP23173347.8A patent/EP4233871A3/en active Pending
- 2019-01-30 TW TW108103543A patent/TW201940486A/zh unknown
- 2019-01-30 JP JP2020540807A patent/JP7025555B2/ja active Active
- 2019-01-30 EA EA202091604A patent/EA202091604A1/ru unknown
- 2019-01-30 WO PCT/US2019/015769 patent/WO2019152465A1/en unknown
- 2019-01-30 BR BR112020014584-0A patent/BR112020014584A2/pt not_active Application Discontinuation
-
2020
- 2020-07-21 IL IL276194A patent/IL276194B2/en unknown
- 2020-07-28 SA SA520412533A patent/SA520412533B1/ar unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016044792A1 (en) | 2014-09-19 | 2016-03-24 | Hydra Biosciences, Inc. | Inhibiting the transient receptor potential a1 ion channel |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SA520412533B1 (ar) | 2022-12-27 |
CA3088551C (en) | 2023-01-24 |
US11161849B2 (en) | 2021-11-02 |
IL276194A (en) | 2020-09-30 |
EP4233871A2 (en) | 2023-08-30 |
AU2019216247B2 (en) | 2021-08-26 |
CA3088551A1 (en) | 2019-08-08 |
KR20200105496A (ko) | 2020-09-07 |
EP4233871A3 (en) | 2023-11-01 |
AU2019216247A1 (en) | 2020-07-16 |
CN111655693B (zh) | 2023-03-28 |
EA202091604A1 (ru) | 2020-10-26 |
KR102418211B1 (ko) | 2022-07-08 |
MX2020007985A (es) | 2020-09-09 |
JP2021512075A (ja) | 2021-05-13 |
EP3746445A1 (en) | 2020-12-09 |
WO2019152465A1 (en) | 2019-08-08 |
BR112020014584A2 (pt) | 2020-12-01 |
TW201940486A (zh) | 2019-10-16 |
CN111655693A (zh) | 2020-09-11 |
US20200392136A1 (en) | 2020-12-17 |
IL276194B2 (en) | 2023-06-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7025555B2 (ja) | 一過性受容体電位a1イオンチャネルの阻害 | |
JP5658664B2 (ja) | 1,2−二置換複素環式化合物 | |
CA3149963A1 (en) | Heterocyclic rip1 kinase inhibitors | |
JP6557680B2 (ja) | 一過性受容体電位a1イオンチャネルの阻害 | |
TWI324066B (en) | A pharmaceutical composition for inhibiting cell migration induced by an angiogenic factor | |
KR102588426B1 (ko) | 치환 디히드로피롤로피라졸 유도체 | |
JP2011526294A (ja) | ホスホジエステラーゼ10阻害剤としての二置換フェニル化合物 | |
JP2020520949A (ja) | 組成物、並びにミトコンドリア脱共役剤を調製及び使用する方法 | |
JP6850361B2 (ja) | キナーゼを選択的に阻害する化合物及びその使用 | |
KR20190053228A (ko) | 모르피난 유도체의 오피오이드 δ 수용체 아고니스트 관련 질환의 치료를 위한 사용 | |
WO2022002100A1 (zh) | 新型苯并咪唑化合物 | |
KR102640385B1 (ko) | 고혈압 및/또는 폐 섬유증 치료용 조성물 | |
CN118339149A (zh) | 用于治疗与lpa受体活性相关的病症的化合物和组合物 | |
JP2001511798A (ja) | オキシド−スクアレンシクラーゼ抑制剤として有用な複素環化合物 | |
TWI845843B (zh) | 新型吡嗪化合物 | |
EA041240B1 (ru) | Ингибиторы ионного канала a1 с транзиторным рецепторным потенциалом | |
WO2019232663A1 (zh) | 一类具有抗癌活性的氨基取代吲嗪类化合物及其衍生物 | |
BR112017026994B1 (pt) | Composto, e, composição farmacêutica. | |
JPH04261121A (ja) | 肺高血圧症の予防または治療剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200727 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200727 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210622 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220118 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220210 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7025555 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |