TW201940486A - 抑制瞬時受體電位a1離子通道 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式(I)之醫藥化合物或其醫藥上可接受之鹽或組合物，及其用於治療疼痛、呼吸病狀以及抑制瞬時受體電位A1離子通道(TRPA1)之方法。

Description

抑制瞬時受體電位A1離子通道
本發明係關於用於治療疼痛、呼吸病狀以及抑制瞬時受體電位A1離子通道(TRPA1)之醫藥化合物、組合物及方法。
瞬時受體電位A1 (本文中「TRPA1」)係與人類之痛覺相關之非選擇性陽離子通道。TRPA1在感覺神經元中發現且具有偵測器的功能，其有助於聯結偵測有害化學物質、組織損害及發炎與疼痛。據信TRPA1之活化藉由誘導傷害感受性神經元之放電(firing)並驅動脊髓中之中樞敏化引起疼痛。TRPA1刺激亦可增加感覺神經元之放電，從而導致諸如NK-A、P物質及CGRP (其誘導血管舒張並幫助募集免疫細胞)等促炎性神經肽之釋放。多種在發炎期間產生之內源性反應性化合物活化TRPA1 (包括在脂質體過氧化期間釋放之4-羥基壬烯醛、由COX酶合成之環戊烷前列腺素、由氧化壓力產生之過氧化氫)。TRPA1之活化亦使TRPA1對冷敏感。此外，TRPA1中之功能獲得型突變引起家族性發作性疼痛症候群；罹患此病狀之患者具有可由冷觸發之發作性疼痛。因此，認為TRPA1在與神經損害相關之疼痛、冷異常性疼痛及發炎性疼痛中發揮作用。
抑制TRPA1離子通道之化合物可用於(例如)治療藉由抑制TRPA1離子通道改善、消除或預防之病狀。舉例而言，抑制TRPA1之醫藥組合物可用於治療疼痛。已顯示抑制TRPA1 (例如，藉由基因消融及化學拮抗作用)降低小鼠及大鼠之疼痛行為。缺乏功能性TRPA1之剔除小鼠對TRPA1活化劑(包括AITC、福馬林(formalin)、丙烯醛、4-羥基壬烯醛)之傷害感受性反應降低且另外因應發炎性介質緩激肽之熱及機械過敏性顯著降低(例如，Kwan, K. Y.等人，Neuron 2006, 50, 277-289；Bautista, D. M.等人， Cell 2006, 124, 1269-1282)。在動物疼痛模型中，藉由基因特異性反義序列下調TRPA1表現防止並逆轉由發炎及神經損傷誘導之冷痛覺過敏(例如，參見Obata, K.等人，Journal of Clinical Investigation 2005, 115, 2393-2401；Jordt, S. E.等人，Nature 2004, 427, 260-265；Katsura, H.等人，Exploratory Neurology 2006, 200, 112-123)。TRPA1抑制劑化合物可在多種齧齒類動物疼痛模型中有效。已顯示TRPA1抑制劑在完全弗氏佐劑(Complete Freund’s Adjuvant)誘導發炎後降低機械過敏性及冷異常性疼痛(而不改變天然動物之正常冷感覺)，且亦改良大鼠單-碘乙酸鹽骨關節炎模型中之功能。Materazzi, S等人，European Journal of Physiology 2012, 463(4):561-9；Wei H等人，Anesthesiology 2012, 117(1):137-48；Koivisto, A等人，Pharmacol Res.2012, 65(1):149-58。TRPA1抑制劑化合物已在用AITC (芥子油)、福馬林、桂皮醛、丙烯醛及其他TRPA1活化劑注射之齧齒類動物中展示降低之疼痛行為。TRPA1抑制劑化合物亦已在以下齧齒類動物模型中展示效能：手術後疼痛，參見(例如) Wei等人，Anesthesiology 2012, 117(1):137-48；化學療法誘發之周圍神經病變，參見(例如) Trevisan等人，Cancer Res. 2013年5月15日;73(10):3120-31，2013年3月11日在線；及疼痛性糖尿病神經病變，參見(例如) Koivisto等人，Pharmacol Res (2011)。
本發明提供式I化合物：

或其醫藥上可接受之鹽，其中：
X係N或CH；
R1 係C2 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、-C1 -C6 烷基-O-C0 -C6 烷基、-C0 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-C(O)-C0 -C6 烷基、-C0 -C6 烷基-C(O)-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-C(O)N(R7 )2 、-C1 -C6 烷基-CN、-C1 -C6 鹵基烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜芳基烷基或雜環基烷基，其各自經(R6 )1-7 取代；
R2 係H或C1 -C6 烷基；
R3 係H或C1 -C6 烷基；
R4 係雜芳基，其視情況經(R5 )1-3 取代；
R5 獨立地係H、C3 -C10 雜環基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、-C1 -C6 烷基-O-C0 -C6 烷基、-C0 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、-N(C1 -C3 烷基)2 、C1 -C6 鹵基烷基、-C1 -C3 烷基-N(R7 )2 、雜環基烷基、鹵基或氰基，其各自視情況經(R6 )1-3 取代；
R6 獨立地係H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵基烷基、羥基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、芳基氧基、雜芳基氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基烷基、鹵基烷基、酮基、氰基或鹵基，或兩個R6 與其等所連接之原子一起可形成視情況經取代之3員至7員環；
R7 係H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵基烷基；且
R9 係H、CH2 D、CHD2 或CD3 。
在另一態樣中，本發明提供式II化合物：

或其醫藥上可接受之鹽，其中：
X係N或CH；
R2 係H或C1 -C6 烷基；
R3 係H或C1 -C6 烷基；
R4 係雜芳基，其視情況經(R5 )1-3 取代；
R5 獨立地係H、C3 -C10 雜環基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、-C1 -C6 烷基-O-C0 -C6 烷基、-C0 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、-N(C1 -C3 烷基)2 、C1 -C6 鹵基烷基、-C1 -C3 烷基-N(R7 )2 、雜環基烷基、鹵基或氰基，其各自視情況經(R6 )1-3 取代；
R6 獨立地係H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵基烷基、羥基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、芳基氧基、雜芳基氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基烷基、鹵基烷基、酮基、氰基或鹵基，或兩個R6 與其等所連接之原子一起可形成視情況經取代之3員至7員環；
R7 係H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵基烷基；
R8 係H或C1 -C6 烷基；且
R9 係H、CD3 或C1 -C6 烷基。
在另一態樣中，本發明提供式III化合物：

或其醫藥上可接受之鹽，其中：
X係N或CH；
R2 係H或C1 -C6 烷基；
R5 係H、C3 -C10 雜環基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、-C1 -C6 烷基-O-C0 -C6 烷基、-C0 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、-N(C1 -C3 烷基)2 、C1 -C6 鹵基烷基、-C1 -C3 烷基-N(R7 )2 、雜環基烷基、鹵基或氰基，其各自視情況經(R6 )1-3 取代；
R6 獨立地係H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵基烷基、羥基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、芳基氧基、雜芳基氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基烷基、鹵基烷基、酮基、氰基或鹵基，或兩個R6 與其等所連接之原子一起可形成視情況經取代之3員至7員環；且
R7 係H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵基烷基；且
R9 係H、CD3 或C1 -C6 烷基。
本發明進一步提供組合物，其包含式(I)化合物及醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。
本文所闡述之化合物及組合物可用於治療個體之各種病症。舉例而言，本文闡述治療方法，例如治療個體之TRPA1介導之病症之方法，該方法包含投與有效量之式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文亦闡述治療個體疼痛之方法，該方法包含投與有效量之式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。例示性疼痛類型包括神經病性疼痛，例如疼痛性糖尿病神經病變、化學療法誘發之周圍神經病變、下背疼痛、三叉神經痛、疱疹後神經痛、坐骨神經痛及複雜性區域疼痛症候群；發炎性疼痛，例如來自類風濕性關節炎、骨關節炎、顳下頜病症；PDN或CIPN；內臟疼痛，例如來自胰臟炎、發炎性腸病、結腸炎、克隆氏病(Crohn’s disease)、子宮內膜異位症、骨盆疼痛及心絞痛；選自以下之群之疼痛：癌症疼痛、灼傷疼痛、口腔疼痛、擠壓及損傷誘發之疼痛、切口疼痛、骨疼痛、鐮狀細胞病疼痛、纖維肌痛及肌肉骨骼疼痛；或來自痛覺過敏或異常性疼痛之疼痛。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2018年1月31日提出申請之美國臨時申請案第62/624,276號之權益及優先權，該臨時申請案之全部內容係以全文引用的方式併入本文中。
本發明提供式I化合物：

或其醫藥上可接受之鹽，其中：
X係N或CH；
R1 係C2 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、-C1 -C6 烷基-O-C0 -C6 烷基、-C0 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-C(O)-C0 -C6 烷基、-C0 -C6 烷基-C(O)-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-C(O)N(R7 )2 、-C1 -C6 烷基-CN、-C1 -C6 鹵基烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜芳基烷基或雜環基烷基，其各自經(R6 )1-7 取代；
R2 係H或C1 -C6 烷基；
R3 係H或C1 -C6 烷基；
R4 係雜芳基，其視情況經(R5 )1-3 取代；
R5 獨立地係H、C3 -C10 雜環基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、-C1 -C6 烷基-O-C0 -C6 烷基、-C0 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、-N(C1 -C3 烷基)2 、C1 -C6 鹵基烷基、-C1 -C3 烷基-N(R7 )2 、雜環基烷基、鹵基或氰基，其各自視情況經(R6 )1-3 取代；
R6 獨立地係H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵基烷基、羥基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、芳基氧基、雜芳基氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基烷基、鹵基烷基、酮基、氰基或鹵基，或兩個R6 與其等所連接之原子一起可形成視情況經取代之3員至7員環；
R7 係H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵基烷基；且
R9 係H、CH2 D、CHD2 或CD3 。
在一些實施例中，R1 係羥基丙基、羥基乙基、酮基戊基、羥基甲基、吡啶基甲基、噁唑基甲基、甲基異噁唑基甲基、氧雜環丁基甲基、噁二唑基甲基、甲基噁二唑基甲基、甲氧基乙基、羥基甲氧基丙基、甲氧基酮基丙基、酮基甲基丁基、酮基丙基、酮基丁基、乙醯胺基、氰基甲基、甲基乙醯胺基、三氟乙基、三氟丙基或丁炔基。
在一些實施例中，R1 係
或。
在一些實施例中，R1 係雜芳基烷基，其視情況經(R7 )1-4 取代。
在一些實施例中，R1 係1,2,4噁二唑基甲基，其視情況經(R7 )1-2 取代。
在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R2 係甲基。
在一些實施例中，R2 係H。
在一些實施例中，R3 係H。
在一些實施例中，R4 係6員單環雜芳基，其視情況經(R5 )1-3 取代。
在一些實施例中，R4 係吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或嗒嗪基，其各自經(R5 )1-2 取代。
在一些實施例中，R4 係
在一些實施例中，R5 獨立地係H、吡咯啶基、三氟甲基、三氟乙基、鹵基、甲基、異丙基、氰基、丙基、乙基、氮雜聯環己基、二氟氮雜聯環己基、甲氧基、甲氧基乙基、二烷基胺基或乙氧基，其各自視情況經(R6 )1-3 取代。
在一些實施例中，R5 獨立地係H、-CF3 、氰基甲基、溴、氯、氟、甲基、乙基、異丙基、氰基、
。
在一些實施例中，R5 係C1 -C3 烷基或C1 -C6 鹵基烷基。在一些實施例中，R5 係CF3 。
在一些實施例中，R4 係
且R5 係CF3 。
在一些實施例中，R7 係H、甲基、乙基或CF3 。
在一些實施例中，R9 係H。在一些實施例中，R9 係CD3 。
在一些實施例中，R1 係
或；
R2 係H或甲基；
R4 係

R5 獨立地係H、-CF3 、氰基甲基、溴、氯、氟、甲基、乙基、異丙基、氰基、

R3 係H或甲基；
R7 係H、甲基、乙基或CF3 ；且
R9 係H或CD3 。
在一些實施例中，X係N。
在一些實施例中，X係CH。
在一些實施例中，R1 係-CH2 -雜芳基，其視情況經(R6 )1-2 取代；且
R4 係6員雜芳基，其視情況經(R5 )1-3 取代。
在一些實施例中，
R1 係-CH2 -雜芳基，其視情況經一個R6 取代；
R2 係甲基；
R3 係H；
R4 係

R5 獨立地係H、-CF3 、氰基甲基、溴、氯、氟、甲基、乙基、異丙基、氰基、
或；
R3 係H或甲基；
R7 係H、甲基、乙基或CF3 ；且
R9 係H或CD3 。
在一些實施例中，化合物係式(Ia)化合物：
。
在一些實施例中，化合物係式(Ib)化合物：
。
在一些實施例中，化合物係式(Ic)化合物：
。
在一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
及。
在一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
及
。
在另一態樣中，本發明提供式II化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
X係N或CH；
R2 係H或C1 -C6 烷基；
R3 係H或C1 -C6 烷基；
R4 係雜芳基，其視情況經(R5 )1-3 取代；
R5 獨立地係H、C3 -C10 雜環基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、-C1 -C6 烷基-O-C0 -C6 烷基、-C0 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、-N(C1 -C3 烷基)2 、C1 -C6 鹵基烷基、-C1 -C3 烷基-N(R7 )2 、雜環基烷基、鹵基或氰基，其各自視情況經(R6 )1-3 取代；
R6 獨立地係H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵基烷基、羥基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、芳基氧基、雜芳基氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基烷基、鹵基烷基、酮基、氰基或鹵基，或兩個R6 與其等所連接之原子一起可形成視情況經取代之3員至7員環；
R7 係H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵基烷基；
R8 係H或C1 -C6 烷基；且
R9 係H、CD3 或C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，R9 係甲基。
在一些實施例中，R2 係甲基。
在一些實施例中，R2 係H。
在一些實施例中，R3 係H。
在一些實施例中，R4 係6員單環雜芳基，其視情況經(R5 )1-3 取代。
在一些實施例中，R4 係吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或嗒嗪基，其各自經(R5 )1-2 取代。
在一些實施例中，R4 係
在一些實施例中，R5 獨立地係H、吡咯啶基、三氟甲基、三氟乙基、鹵基、甲基、異丙基、氰基、丙基、乙基、氮雜聯環己基、二氟氮雜聯環己基、甲氧基、甲氧基乙基、二烷基胺基或乙氧基，其各自視情況經(R6 )1-3 取代。
在一些實施例中，R5 獨立地係H、-CF3 、氰基甲基、溴、氯、氟、甲基、乙基、異丙基、氰基、
在一些實施例中，R5 係C1 -C3 烷基或C1 -C6 鹵基烷基。
在一些實施例中，R5 係CF3 。
在一些實施例中，R4 係
且R5 係CF3 。
在一些實施例中，R7 係H、甲基、乙基或CF3 。
在一些實施例中，R8 係甲基。
在一些實施例中，
R2 係H或甲基；
R4 係

R5 獨立地係H、-CF3 、氰基甲基、溴、氯、氟、甲基、乙基、異丙基、氰基、

R3 係H或甲基；
R7 係H、甲基、乙基或CF3 ；
R8 係H或C1 -C6 烷基；且
R9 係甲基。
在一些實施例中，X係N。
在一些實施例中，X係CH。
在一些實施例中，
R2 係甲基；
R3 係H；
R4 係

R5 獨立地係H、-CF3 、氰基甲基、溴、氯、氟、甲基、乙基、異丙基、氰基、
或；
R3 係H或甲基；
R7 係H、甲基、乙基或CF3 ；
R8 係C1 -C6 烷基；且
R9 係甲基。
在一些實施例中，化合物係式(IIa)化合物：
。
在一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
及。
在另一態樣中，本發明提供式III化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
X係N或CH；
R2 係H或C1 -C6 烷基；
R5 係H、C3 -C10 雜環基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、-C1 -C6 烷基-O-C0 -C6 烷基、-C0 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、-N(C1 -C3 烷基)2 、C1 -C6 鹵基烷基、-C1 -C3 烷基-N(R7 )2 、雜環基烷基、鹵基或氰基，其各自視情況經(R6 )1-3 取代；
R6 獨立地係H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵基烷基、羥基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、芳基氧基、雜芳基氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基烷基、鹵基烷基、酮基、氰基或鹵基，或兩個R6 與其等所連接之原子一起可形成視情況經取代之3員至7員環；且
R7 係H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵基烷基；且
R9 係H、CD3 或C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，R9 係甲基。
在一些實施例中，R2 係甲基。
在一些實施例中，R2 係H。
在一些實施例中，R5 獨立地係H、吡咯啶基、三氟甲基、三氟乙基、鹵基、甲基、異丙基、氰基、丙基、乙基、氮雜聯環己基、二氟氮雜聯環己基、甲氧基、甲氧基乙基、二烷基胺基或乙氧基，其各自視情況經(R6 )1-3 取代。
在一些實施例中，R5 獨立地係H、-CF3 、氰基甲基、溴、氯、氟、甲基、乙基、異丙基、氰基、
或-OCH3 。
在一些實施例中，R5 係C1 -C3 烷基或C1 -C6 鹵基烷基。
在一些實施例中，R5 係-CF3 。
在一些實施例中，R7 係H、甲基、乙基或-CF3 。
在一些實施例中，
R2 係H或甲基；
R5 獨立地係H、-CF3 、氰基甲基、溴、氯、氟、甲基、乙基、異丙基、氰基、
或-OCH3 ；且
R9 係甲基。
在一些實施例中，X係N。
在一些實施例中，X係CH。
在一些實施例中，化合物係式(IIIa)化合物：
在一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
及。
在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含本揭示內容之至少一種化合物或其醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑之混合物。
在另一態樣中，本發明提供本揭示內容之化合物，其用作藥劑。
在另一態樣中，本發明提供本揭示內容之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療個體之TRPA1介導之病症。
在一些實施例中，TRPA1介導之病症係選自由以下組成之群：疼痛、發炎性疾病、皮膚病學病症及呼吸病狀。
在另一態樣中，本發明提供下式化合物：

其中該化合物具有大於95%之純度，或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供下式化合物：

其中該化合物具有大於95%之純度。
在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含下式化合物：

或其醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑之混合物。
在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含下式化合物：
與醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑之混合物。
在一些實施例中，醫藥組合物用於經口投與。
在另一態樣中，本發明提供治療個體疼痛之方法，其包含投與有效量之下式化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係：
。
在某些實施例中，式(I)、(II)或(III)之例示性化合物包括表1中及實例中所闡述之化合物。
表 1
本揭示內容並不將其應用限於本文所闡述方法及組合物之細節。此外，本文中所使用之措辭及術語係出於描述目的且不應視為具有限制性。
化學定義
在本說明書中之各個位置處，本發明化合物之取代基揭示於群組或範圍中。具體而言，本發明意欲包括此等群組及範圍之成員之每一及各個個別子組合。舉例而言，術語「C1-6 烷基」具體而言意欲個別地揭示甲基、乙基、丙基、丁基及戊基。
對於其中變量出現一次以上之本發明化合物而言，每一變量係選自定義該變量之馬庫什(Markush)群組之不同部分。舉例而言，倘若描述一種結構具有兩個同時存在於同一化合物上之R基團，則該兩個R基團可代表選自針對R所定義之馬庫什群組之不同部分。
應進一步瞭解，為清晰起見闡述於單獨實施例之上下文中之本發明之某些特徵亦可在單一實施例中組合提供。相反，為簡便起見闡述於單一實施例之上下文中之本發明之各個特徵亦可單獨或以任何適宜子組合提供。
在本發明之化合物係以化學名稱形式來繪示或繪示為化學式之情形下，在出現任何不一致時，以化學式為準。
可在子式中使用星號來指示如所定義連結至核心分子之鍵。
除非另外陳述，否則如本文所使用，「烷基」自身或作為另一取代基之一部分意指直鏈或具支鏈，且可具有視情況經指定之碳原子數(即，C1 -C6 意指1至6個碳)。飽和烴基團之實例包括(但不限於)諸如以下之基團：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、異戊基、(例如)正戊基、正己基之同系物及異構物及諸如此類。
如本文所使用，「烯基」可係含有至少一個雙鍵且具有2至6個碳原子(即C2 -C6 烯基)之直鏈或具支鏈烴鏈。烯基之實例包括(但不限於)諸如以下之基團：乙烯基(ethenyl)(即，乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基及諸如此類。
如本文所使用，「烷氧基」可係具有1至6個碳原子(即，C1 -C6 烷氧基)之直鏈或具支鏈烷氧基(例如C1-C6烷基-O-)。烷氧基之實例包括(但不限於)諸如以下之基團：甲氧基、乙氧基、丙基氧基、異丙基氧基、丁基氧基、異丁基氧基、第三丁基氧基、戊基氧基或己氧基及諸如此類。
如本文所使用，「炔基」係含有至少一個三鍵、具有2至6個碳原子(即C2 -C6 炔基)之直鏈或具支鏈烴鏈。炔基之實例包括(但不限於)諸如以下之基團：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及諸如此類。
如本文所使用，「醯胺」或「醯胺基」係指具有式-C(O)NRa -或-NRa C(O)-之化學部分，其中Ra 係H或C1 -C6 烷基。
如本文所使用，「胺基」或「胺」係指-NH2 基團。
如本文所使用，「芳基」係指具有6至12個碳原子(即C6 -C12 芳基)之多不飽和芳香族烴部分，其可為單環或稠合在一起或共價連接之多個環(例如1至2個環)。芳基之非限制性實例包括苯基、1-萘基、2-萘基及4-聯苯基及諸如此類。
如本文所使用，「芳基烷基」係指(芳基)烷基，即其中芳基及烷基部分係如本文所揭示之基團。
如本文所使用，「芳基氧基」係指-O-(芳基)，其中芳基部分係如本文所定義。
如本文所使用，「芳基烷氧基」係指-O-(芳基烷基)，其中芳基烷基部分係如本文所定義。
如本文所使用，「氰基」係指-CN基團。
如本文所使用，「環烷基」係指僅含有碳及氫之單環或多環基團，且可係飽和或部分不飽和的。環烷基包括具有3至10個環原子之基團(即C3 -C10 環烷基)。環烷基之實例包括(但不限於)諸如以下之基團：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、降莰基及諸如此類。
除非另外陳述，否則如本文所使用，「鹵基」或「鹵素」獨立地或作為另一取代基之一部分意指氟、氯、溴或碘原子。術語「鹵化物」自身或作為另一取代基之一部分係指氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。
如本文所使用，「鹵基烷基」及「鹵基烷氧基」可包括經一或多個鹵基或其組合取代之烷基及烷氧基結構。舉例而言，術語「氟烷基」及「氟烷氧基」分別包括其中鹵基係氟之鹵基烷基及鹵基烷氧基(例如-C1 -C6 烷基-CF3 、-O-C1 -C6 烷基-CHF2 )。鹵基烷基之非限制性實例包括三氟乙基、三氟丙基、三氟甲基、氟甲基、二氟甲基及氟異丙基。
如本文所使用，「雜芳基」係指包括一或多個選自氮、氧及硫之環雜原子之5員至14員芳香族基團(例如C2 -C13 雜芳基)，且其可係單環或二環系統。多環雜芳基可係稠合或非稠合的。雜芳基中之該(等)雜原子視情況經氧化。若存在一或多個氮原子，則其視情況經四級銨化。雜芳基經由該(等)環之任一原子連接至分子之其餘部分。術語「雜芳基」意欲包括所有可能之異構形式。雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、三嗪基、呋喃基(furyl、furanyl)、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基及諸如此類。
如本文所使用，「雜環基」可係包含2至12個碳原子及1至6個選自氮、氧及硫之雜原子之穩定3員至18員非芳香族單環、二環或三環基團。雜環烷基之實例包括(但不限於)諸如以下之基團：二氧戊環基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、4-六氫吡啶酮基、氮雜環丁基、氮雜聯環己基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫吡喃基、硫嗎啉基、噻嗎啉基(thiamorpholinyl)、1-側氧基-硫嗎啉基、1,1-二側氧基-硫嗎啉基及諸如此類。
如本文所使用，「雜芳基烷基」係指(雜芳基)烷基，即其中雜芳基及烷基部分係如本文所揭示之基團。
如本文所使用，「雜芳基氧基」係指-O-(雜芳基)，其中雜芳基部分係如本文所定義。
如本文所使用，「雜環烷基」係指(雜環基)烷基部分且可係包含2至12個碳原子及1至6個選自氮、氧及硫之雜原子之穩定3員至18員非芳香族環部分。雜環烷基之實例包括(但不限於)諸如以下共價鍵結至一或多個如本文所定義之烷基部分之基團：二氧戊環基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、4-六氫吡啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫吡喃基、硫嗎啉基、噻嗎啉基、1-側氧基-硫嗎啉基、1,1-二側氧基-硫嗎啉基及諸如此類。
如本文所使用，「羥基(hydroxy或hydroxyl)」係指-OH。
如本文所使用，「硝基」係指-NO2 。
如本文所使用，「酮基」係指-C=O。
上文所給出之許多術語可在式或基團之定義中重複使用，且在每一情形下彼此獨立地具有上文所給出含義中之一者。
如本文所使用，預期術語「經取代」包括有機化合物之所有容許取代基。廣義上，該等容許取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、具支鏈及無支鏈、碳環及雜環、芳香族及非芳香族取代基(例如烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中之任一者可自身經進一步取代)，以及鹵素、羰基(例如醛基、酮基、酯基、羧基或甲醯基)、硫代羰基(例如硫酯基、硫代羧酸酯基或硫代甲酸酯基)、胺基、-N(Rb )(Rc )，其中每一Rb 及Rc 獨立地係H或C1 -C6 烷基、氰基、硝基、-SO2 N(Rb )(Rc )、-SORd 及S(O)2 Rd ，其中每一Rb 、Rc 及Rd 獨立地係H或C1 -C6 烷基。說明性取代基包括(例如)上文所闡述之彼等。對於適當有機化合物而言，該等容許取代基可為一或多個且可相同或不同。出於本發明之目的，雜原子(例如氮)可具有滿足雜原子化合價要求之氫取代基及/或本文所闡述有機化合物之任何容許取代基。有機化合物之容許取代基並非意欲以任一方式限制本發明。
將理解，「取代」或「經......取代」包括隱含前提，亦即此取代與經取代原子及取代基之容許化合價一致，且該取代會產生穩定化合物，舉例而言，其不會自發發生轉變(例如藉由重排、環化、消除等)。
縮寫Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts、Ms分別代表甲基、乙基、苯基、三氟甲烷磺醯基、九氟丁烷磺醯基、對甲苯磺醯基及甲烷磺醯基。熟習此項技術之有機化學家所利用之更全面縮寫列表出現在Journal of Organic Chemistry 之每一卷之第一期中；此列表通常在標題為標準縮寫列表 (Standard List of Abbreviations) 之表中呈現。該表中所含之縮寫及熟習此項技術之有機化學家所利用之所有縮寫均係以引用的方式併入本文中。
上文所闡述化合物之預期等效物包括在其他方面與其對應之化合物及具有其相同一般性質(例如抑制TRPA1活性之能力)之化合物，其中對取代基作出一或多種不會不利地影響化合物之效能之簡單變化形式。一般而言，本發明之化合物可藉由如(例如)下文所闡述之一般反應方案中所說明之方法或藉由其修改形式使用易於獲得之起始材料、試劑及習用合成程序來製備。在該等反應中，亦可使用自身已知但本文中未提及之變體。
出於本發明之目的，根據元素週期表，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第67版，1986-87內封面來鑑別化學元素。亦出於本發明之目的，預期術語「烴」包括具有至少一個氫及一個碳原子之所有容許化合物。廣義上，該等容許烴包括非環狀及環狀、具支鏈及無支鏈、碳環及雜環、芳香族及非芳香族有機化合物，其可經取代或未經取代。
定義
如本文所使用，冠詞「一(a及an)」係指一個或一個以上(例如指至少一個)之該冠詞之文法受詞。
「約」及「大約」通常應意指在給出量測之性質或精確度下所量測量之可接受之誤差度。例示性誤差度係在給定值或值範圍之百分(%)之20內，通常在10%內，且更通常在5%內。
如本文所使用，有效治療病症(例如如本文所闡述之病症)之化合物或組合之量、「治療有效量」、「有效量」或「有效療程」係指化合物或組合在單劑量或多劑量投與個體時，有效治療個體，或有效治癒、緩和、減輕或改良患有病症(例如如本文所闡述之病症)之個體超出不存在此治療時之預期之量。
如上文所述，本發明化合物之某些實施例可含有鹼性官能基(例如胺基或烷基胺基)，且因此能夠與醫藥上可接受之酸形成醫藥上可接受之鹽。就此而言，術語「醫藥上可接受之鹽」係指本文所揭示化合物之相對無毒之無機及有機酸加成鹽。該等鹽可在本發明化合物之最終分離及純化期間原位製備，或藉由使本發明之經純化化合物以其游離鹼形式與適宜有機或無機酸單獨反應並分離由此形成之鹽來製備。代表性鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽及月桂基磺酸鹽及諸如此類(例如，參見Berge等人，(1977) 「Pharmaceutical Salts」,J. Pharm. Sci . 66:1-19)。
在其他情形下，本文所揭示之化合物可含有一或多個酸性官能基，且因此能夠與醫藥上可接受之鹼形成醫藥上可接受之鹽。在該等情況下，術語「醫藥上可接受之鹽」係指本文所揭示化合物之相對無毒之無機及有機鹼加成鹽。同樣，該等鹽可在化合物之最後分離及純化期間原位製備，或藉由使呈游離酸形式之經純化化合物與適宜鹼(例如，醫藥上可接受之金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)、與氨或與醫藥上可接受之有機一級、二級或三級胺單獨反應來製備。代表性鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁鹽及諸如此類。可用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、六氫吡嗪及諸如此類。
如本文所使用，術語「治療(treat或treatment)」係指出於治癒、痊癒、緩和、減輕、改變、補救、改善、改良或影響病症之目的，向個體(例如患有病症(例如如本文所闡述之病症)、病症之症狀或病症傾向性之個體)單獨或與另一藥劑組合施加或投與化合物。
如本文所使用，術語「個體」意欲包括人類及非人類動物。例示性人類個體包括患有病症(例如本文所闡述病症)之人類個體。本發明之術語「非人類動物」包括所有脊椎動物，例如非哺乳動物(例如雞、兩棲動物、爬行動物)，及哺乳動物，例如非人類靈長類動物、家養及/或農業有用動物，例如綿羊、狗、貓、牛、豬等。
術語「拮抗劑」及「抑制劑」可互換使用以指降低或阻抑生物活性(例如抑制離子通道(例如TRPA1)之活性)之試劑。TRPA1抑制劑包括本文所揭示之結構及/或功能性質之任一組合之抑制劑。
就本發明之抑制或治療方法而言，「有效量」之(例如) TRPA1拮抗劑係指製劑中拮抗劑之量，其在作為期望劑量方案之一部分施加時產生期望臨床或功能結果。不受限於理論，用於本發明之方法中之TRPA1拮抗劑之有效量包括有效降低TRPA1通道之一或多種活體外或活體內功能之TRPA1拮抗劑之量。例示性功能包括(但不限於)膜極化(例如拮抗劑可防止細胞之去極化)、離子通量、細胞中之離子濃度、外向電流及內向電流。拮抗TRPA1功能之化合物包括拮抗TRPA1之活體外或活體內功能活性之化合物。當特定功能活性僅可在活體外分析中容易地觀察到時，在該活體外分析中化合物抑制TRPA1功能之能力用作該化合物活性之合理代表。在某些實施例中，有效量係足以抑制TRPA1介導之電流之量及/或足以抑制TRPA1介導之離子通量之量。
如本文所使用，術語「水合物」係指藉由水與母體化合物之聯合所形式之化合物。
術語「預防」在關於諸如局部復發(例如疼痛)等病狀、諸如癌症等疾病、諸如心臟衰竭等症候群複合症或任何其他醫學病狀使用時為業內所熟知，且包括投與組合物，其相對於不接受該組合物之個體降低個體之醫學病狀之症狀的頻率或延遲其發作。因此，預防癌症包括(例如)以(例如)統計上及/或臨床上顯著之量，相對於未經治療之對照群體減少接受預防治療之患者群體中之可檢測癌性生長數及/或相對於未經治療之對照群體延遲經治療群體中之可檢測癌性生長之出現。預防感染包括(例如)相對於未經治療之對照群體減少經治療群體中感染之診斷次數及/或相對於未經治療之對照群體延遲經治療群體中感染症狀之發作。預防疼痛包括(例如)相對於未經治療之對照群體降低經治療群體中個體所經歷之痛覺之程度或者延遲痛覺。
如本文所使用，術語「溶劑合物」係指藉由溶劑化形成之化合物(例如藉由溶劑分子與溶質分子或離子之組合形成之化合物)。
術語「TRPA1」、「TRPA1蛋白」及「TRPA1通道」可在整個本申請案中互換使用。該等術語係指包含WO 2007/073505之SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO:3或SEQ ID NO: 5中所示之胺基酸序列之離子通道(例如多肽)、或等效多肽或其功能性生物活性片段。在某些實施例中，該術語係指包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO:3或SEQ ID NO: 5中所示之胺基酸序列、由其組成或基本上由其組成之多肽。TRPA1包括保留TRPA1之功能且包含以下之多肽：(i) SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO:3或SEQ ID NO: 5中所示之胺基酸序列之全部或一部分；(ii) 具有1個至約2個、3個、5個、7個、10個、15個、20個、30個、50個、75個或更多個保守胺基酸取代之SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO:3或SEQ ID NO: 5中所示之胺基酸序列；(iii) 與SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO:3或SEQ ID NO: 5至少70%、75%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致之胺基酸序列；及(iv) 其功能片段。本發明之多肽亦包括SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 3或SEQ ID NO: 5之同系物，例如直向同源物及同種同源物。
在一些實施例中，該等方法包括治療個體之發炎性疾病，該方法包含投與有效量之式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，該等方法包括治療個體之神經病變，該方法包含投與有效量之式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，神經病變係來自糖尿病、化學損傷、化學療法及或創傷。
在一些實施例中，該等方法包括治療個體之皮膚病學病症，該方法包含投與有效量之式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。例示性皮膚病學病症包括異位性皮膚炎、急性搔癢症、牛皮癬、蕁麻疹、濕疹、出汗障礙性濕疹、口腔潰瘍及尿布疹。
在一些實施例中，該等方法包括治療個體之呼吸病狀，該方法包含投與有效量之式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。例示性呼吸病狀包括阻塞性疾病，例如慢性阻塞性肺病。其他例示性呼吸病狀包括氣喘及咳嗽。
本發明之另一態樣係關於適用於人類患者或適用於獸用之醫藥製劑，其包含有效量之式(I)、(II)或(III)之化合物(或其鹽或該化合物或其鹽之溶劑合物、水合物、氧化代謝物或前藥)及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。本發明進一步涵蓋式(I)、(II)或(III)之化合物之用途，其用於製造用以治療或減少本說明書中所提供任一疾病或病狀之症狀之藥劑或醫藥製劑。用於治療特定疾病或病狀之式(I)、(II)或(III)之化合物可經調配用於經由適於該特定疾病或病狀之途徑投與。
式(I)、(II)或(III)之化合物可單獨或與另一治療劑組合投與。舉例而言，式(I)、(II)或(III)之化合物可與以下中之一或多者聯合投與：抗發炎劑、抗痤瘡劑、抗皺劑、抗結瘢劑、抗牛皮癬劑、抗增殖劑、抗真菌劑、抗病毒劑、防腐劑、抗偏頭痛劑、角質層分離劑或毛髮生長抑制劑。
式(I)、(II)或(III)之化合物可以以下方式投與：經局部、經口、經皮、經直腸、經陰道、非經腸、鼻內、肺內、眼內、靜脈內、肌內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、真皮內、腹膜內、經氣管、皮下、角質層下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊椎內、胸骨內、舌下或藉由吸入。
在一些實施例中，式(I)、(II)或(III)之化合物可經局部投與。
在一些實施例中，式(I)、(II)或(III)之化合物可經口投與。
在一些實施例中，式(I)、(II)或(III)之化合物可非經腸投與。
式(I)、(II)或(III)之化合物包括具有適於經口或非經腸(例如靜脈內)投與之水溶性之分子，從而引起或產生本文所闡述病症之治療，例如疼痛之治療。在一些實施例中，將化合物調配成適於經口投與之組合物。使用實例 1 之方法量測本文所闡述之式(I)、(II)或(III)之化合物抑制TRPA1離子通道之功效。表 2 揭示例示性化合物對TRPA1之活體外抑制功效(藉由實例 1 之方法量測)。
較佳之式(I)、(II)或(III)之化合物包括以小於約1 µM之IC50 值抑制TRPA1離子通道之化合物，該IC50 值係藉由實例 1 之方法獲得。
式(I)化合物可抑制TRPA1離子通道。在一些實施例中，式(I)、(II)或(III)之化合物可作為經口或非經腸(例如靜脈內)醫藥組合物之一部分投與以治療有效方式治療本文所闡述之病症(例如疼痛)。
本文所揭示之某些化合物可以特定幾何異構或立體異構形式存在。本發明涵蓋所有此等化合物，包括順式-及反式-異構物、R -及S -鏡像異構物、非鏡像異構物、(d)-異構物、(l)-異構物、其外消旋混合物及其其他混合物，該等化合物均屬本發明之範圍內。舉例而言，若分子中存在一個手性中心，則本發明包括外消旋混合物、鏡像異構富集混合物及實質上鏡像異構或非鏡像異構純之化合物。組合物可含有(例如)多於50%、多於60%、多於70%、多於80%、多於90%、多於95%或多於99%之單一鏡像異構物或非鏡像異構物。在諸如烷基等取代基中可存在額外之不對稱碳原子。所有此等異構物以及其混合物均意欲包括在本發明中。
組合物之「鏡像異構過量」或「鏡像異構過量%」可使用下文所示之方程式來計算。在下文所示實例中，組合物含有90%之一種鏡像異構物(例如S鏡像異構物)，及10%之另一鏡像異構物(亦即R鏡像異構物)。
ee = (90-10)/100 = 80%。
因此，認為含有90%之一種鏡像異構物及10%之另一鏡像異構物之組合物具有80%之鏡像異構過量。
組合物之「非鏡像異構過量」或「非鏡像異構過量%」可使用下文所示之方程式來計算。在下文所示實例中，組合物含有90%之一種非鏡像異構物及10%之另一非鏡像異構物。
ee = (90-10)/100 = 80%。
因此，認為含有90%之一種非鏡像異構物及10%之另一非鏡像異構物之組合物具有80%之非鏡像異構過量。
另外，式(I)、(II)或(III)之化合物可包括一或多種存在於式(I)、(II)或(III)中之原子之同位素。舉例而言，式(I)、(II)或(III)之化合物可包括：其中H (或氫)經氫之任一同位素形式(包括1 H、2 H或D (氘)及3 H (氚))替代之彼等；其中C經碳之任一同位素形式(包括12 C、13 C及14 C)替代之彼等；其中O經氧之任一同位素形式(包括16 O、17 O及l8 O)替代之彼等；其中N經氮之任一同位素形式(包括13 N、14 N及I5 N)替代之彼等；其中P經磷之任一同位素形式(包括31 P及32 P)替代之彼等；其中S經硫之任一同位素形式(包括32 S及35 S)替代之彼等；其中F經氟之任一同位素形式(包括l9 F及18 F)替代之彼等；及諸如此類。在一實施例中，由式(I)、(II)或(III)之代表之化合物包含其中之原子呈其天然豐度之異構物。
在一些實施例中，本文所闡述之化合物(例如式(I)、(II)或(III)之化合物)富含氘。
氘(D或2 H)係氫之穩定、非放射性同位素，且原子量為2.0144。氫天然地呈同位素1 H (氫或氕)、D (2 H或氘)及T (3 H或氚)之混合物形式。氘之天然豐度係0.015%。熟習此項技術者認識到，在所有具有H原子之化合物中，H原子實際上代表H及D之混合物，其中約0.015%係D。因此，氘含量經富集大於0.015%之其天然豐度之化合物應視為非天然的，且因此較其非富集之對應體新穎。
氘修飾對化合物之代謝性質之效應不可預測，即使在氘原子在已知代謝位點處併入時亦如此。只有藉由實際製備並測試氘化化合物，才可確定代謝速率是否將與其非氘化對應體不同及如何不同。例如，參見Fukuto等人(J. Med. Chem. 1991, 34, 2871-76)。許多化合物具有多個可發生代謝之位點。若存在需要氘取代且為觀察到對代謝之效應所必需之氘化程度之該(等)位點，則其對於每一化合物將係不同的。
除非另外陳述，否則當位置明確指定為「H」或「氫」時，應理解該位置具有天然豐度同位素組成之氫。此外，除非另外陳述，否則當位置明確指定為「D」或「氘」時，應理解該位置具有豐度為氘天然豐度(其為0.015%)至少3000倍之氘(即，術語「D」或「氘」指示至少45%之氘併入)。
如本文所使用之術語「同位素富集因子」意指在本發明化合物中之指定位置處D之同位素豐度與該同位素之天然豐度之間的比率。
增加化合物(例如式(I )化合物)中存在之氘之量稱為「氘富集」，且此等化合物稱為「氘富集」化合物。若未明確註明，則富集百分比係指存在於化合物中之氘之百分比。
在其他實施例中，本發明之化合物在該化合物上指定為潛在氘化位點之位點處所存在每一氘之同位素富集因子為至少3500 (52.5.%氘併入)、至少4000 (60%氘併入)、至少4500 (67.5%氘併入)、至少5000 (75%氘併入)、至少5500 (82.5%氘併入)、至少6000 (90%氘併入)、至少6466.7 (97%氘併入)、至少6633.3 (99.5%氘併入)。應理解，在指定為氘化位點之位點處存在的每一氘之同位素富集因子獨立於其他氘化位點。舉例而言，若在化合物上存在兩個氘化位點，則一個位點可為52.5%氘化而另一位點可為75%氘化。所得化合物將視為其中同位素富集因子為至少3500 (52.5%)之化合物。
在一些實施例中，式(I)、(II)或(III)之化合物包含多於天然化合物中所存在之氘富集量之氘富集量。
針對所存在氘之量給出之所有百分比均係莫耳百分比。
在實驗室中難以在實驗室規模量之化合物(例如毫克或更大)之任一位點處達成100%氘化。當列舉100%氘化或在結構中明確顯示氘原子時，假定仍可存在較小百分比之氫。氘富集可藉由利用氘交換質子或藉由利用經富集之起始材料合成分子來達成。
本文所揭示之某些化合物可以非溶劑合物形式以及溶劑合物形式(包含水合形式)存在。一般而言，溶劑合物形式與非溶劑合物形式等效且涵蓋於本發明之範圍內。本文所揭示之某些化合物可以多種結晶或非晶形形式存在。一般而言，所有物理形式對於本發明所涵蓋之用途而言係等效的且意欲涵蓋於本發明之範圍內。
醫藥組合物
含有本文所闡述之化合物(例如式(I)、(II)或(III)之化合物)或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物可用於治療或改善本文所闡述之病症，例如對抑制個體(例如人類及動物)中之TRPA1離子通道有反應之病症。
醫藥組合物中式(I)、(II)或(III)之化合物之量及濃度以及投與個體之醫藥組合物之量可基於臨床相關因素進行選擇，例如個體之醫療相關特徵(例如，年齡、體重、性別、其他醫學病狀及諸如此類)、醫藥組合物中化合物之溶解度、化合物之功效及活性以及醫藥組合物之投與方式。關於投與途徑及劑量方案之進一步資訊，讀者可參照Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansen；Chairman of Editorial Board) Pergamon Press 1990之第5卷，第25.3章。
雖然本文所揭示之化合物可單獨投與，但較佳以醫藥調配物形式投與該化合物，其中該化合物與一或多種醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑組合。本文所揭示之化合物可經調配用於以任一便捷方式投與以用於人類或獸醫藥劑。在某些實施例中，醫藥製劑中所包括之化合物可自身有活性，或可為前藥，例如能夠在生理環境中轉化成活性化合物。
本文所用之片語「醫藥上可接受」係指在合理醫學判斷範圍內適於與人類及動物組織接觸使用而無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
醫藥上可接受之載劑之實例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末化黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石粉；(8)賦形劑，例如可可脂及栓劑蠟；(9)油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；(21)環糊精，例如Captisol®；及(22)其他用於醫藥調配物中之無毒相容物質。
醫藥上可接受之抗氧化劑之實例包括：(1)水溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及諸如此類；(2)油溶性抗氧化劑，例如棕櫚酸抗壞血酸基酯、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及諸如此類；及(3)金屬螯合劑，例如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸及諸如此類。
固體劑型(例如，膠囊、錠劑、丸劑、糖衣錠、粉末、顆粒及諸如此類)可包括一或多種醫藥上可接受之載劑(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下中之任一者：(1)填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸；(2)黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，例如甘油；(4)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)緩溶劑，例如石蠟；(6)吸收加速劑，例如四級銨化合物；(7)潤濕劑，例如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯；(8)吸收劑，例如高嶺土(kaolin)及膨潤土；(9)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；及(10)著色劑。
液體劑型可包括醫藥上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性成分以外，該等液體劑型亦可含有業內常用之惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，例如，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特定而言，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及山梨醇酐脂肪酸酯以及其混合物。
除活性化合物以外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇及去水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍膠以及其混合物。
除活性化合物以外，軟膏、糊劑、乳霜及凝膠亦可含有賦形劑，例如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石粉及氧化鋅或其混合物。
除活性化合物以外，粉末及噴霧劑亦可含有賦形劑，例如乳糖、滑石粉、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或該等物質之混合物。噴霧劑可另外含有常規推進劑，例如氯氟烴類及未經取代之揮發性烴類，例如丁烷及丙烷。
調配物可便捷地以單位劑型呈現，且可藉由製藥領域熟知之任何方法來製備。可與載劑材料組合產生單一劑型之活性成分的量將端視所治療主體、具體投與方式而有所變化。可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成分的量通常將為產生治療效應之化合物之量。一般而言，以100%計，此量將在約1%至約99%活性成分、較佳地約5%至約70%、最佳地約10%至約30%範圍內。
本文所揭示之醫藥組合物之錠劑及其他固體劑型(例如糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒)可視情況經刻痕或利用諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣等包衣及外殼來製備。亦可使用(例如)提供期望釋放性質之不同比例羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、脂質體及/或微球體對其進行調配以便在其中提供活性成分之緩慢或受控釋放。該等固體劑型可藉由(例如)經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入滅菌劑來進行滅菌，該等滅菌劑呈可在使用前即刻溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式。該等組合物亦可視情況含有遮光劑且亦可為視情況以延遲方式僅(或優先)在胃腸道之某一部分中釋放活性成分之組合物。可使用之包埋用組合物之實例包括聚合物質及蠟。若適當，則活性成分亦可呈含有上述賦形劑中之一或多者之微囊封形式。
用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括粉末、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳霜、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥上可接受之載劑及與可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
本文所揭示之調配物可經由裝置遞送。例示性裝置包括(但不限於)導管、導線、支架或其他管腔內裝置。其他例示性遞送裝置亦包括貼片、繃帶、護口器或牙科設備。經皮貼片具有將本文所揭示之化合物受控遞送至身體中之額外優點。此等劑型可藉由將化合物溶解或分散於適當介質中來製備。亦可使用吸收促進劑來增加化合物穿過皮膚之通量。此通量之速率可藉由提供速率控制膜或將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來加以控制。
眼用調配物、眼用軟膏、滴劑、溶液及諸如此類亦涵蓋於本發明之範圍內。
在一些情形下，為延長藥物效應，可期望減緩來自皮下或肌內注射之藥物之吸收。此可藉由使用具有較差水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來實現。因此，藥物吸收速率取決於其溶解速率，而溶解速率進而可取決於晶體大小及結晶形式。或者，非經腸投與藥物形式之延遲吸收係藉由使藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來達成。
可注射儲積形式係藉由在生物可降解聚合物(例如聚交酯-聚乙醇酸交酯)中形成標的化合物之微囊封基質來製得。　端視藥物對聚合物之比率及所用具體聚合物之性質，可控制藥物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酐)。儲積可注射調配物亦可藉由將藥物包裹入與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
當本文所揭示之化合物係作為醫藥投與人類及動物時，其可以原樣或作為含有(例如) 0.1%至99.5% (更佳地0.5%至90%)活性成分與醫藥上可接受之載劑之組合的醫藥組合物給予。
調配物可以以下方式投與：經局部、經口、經皮、經直腸、經陰道、非經腸、鼻內、肺內、眼內、靜脈內、肌內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、真皮內、腹膜內、經氣管、皮下、角質層下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊椎內、胸骨內或藉由吸入。
一個具體實施例係用於經口投與之鎮咳劑組合物，其包含以1微莫耳或更小之IC50 抑制TRPA1介導之電流之藥劑及口服可接受之醫藥載劑，該鎮咳劑組合物呈選自由以下組成之群之基於水性之液體或可在口中溶解之固體形式：糖漿、酏劑、懸浮液、噴霧劑、菱形錠劑、可咀嚼菱形錠劑、粉末及可咀嚼錠劑。此等鎮咳劑組合物可包括一或多種用於治療咳嗽、過敏或氣喘症狀之其他藥劑，其選自由以下組成之群：抗組織胺、5-脂肪加氧酶抑制劑、白三烯抑制劑、H3抑制劑、β-腎上腺素受體激動劑、黃嘌呤衍生物、α-腎上腺素受體激動劑、肥胖細胞穩定劑、祛痰劑以及NK1、NK2及NK3速激肽受體拮抗劑。
另一實施例係計量劑量氣溶膠分配器，其含有用於經肺或經鼻遞送之氣溶膠醫藥組合物，該氣溶膠醫藥組合物包含以1微莫耳或更小之IC50 抑制TRPA1介導之電流之藥劑。舉例而言，其可係計量劑量吸入器、乾粉吸入器或噴氣式霧化器。
劑量
本發明之醫藥組合物中活性成分之實際劑量量可有所變化，以獲得有效達成具體患者、組合物及投與模式之期望治療反應而對患者無毒之活性成分之量。
所選劑量量將端視眾多種因素而定，該等因素包括所用本文所揭示之具體化合物或其酯、鹽或醯胺之活性、投與路徑、投與時間、所用具體化合物之排泄速率、治療之持續時間、與所用具體化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或材料、所治療患者之年齡、性別、體重、病狀、一般健康狀況及先前病史及已為醫學技術中所熟知之類似因素。
熟習此項技術之醫師或獸醫可容易地確定並開處所需醫藥組合物之有效量。舉例而言，為達成期望治療效應，醫師或獸醫開始可以低於所需量投與醫藥組合物中所用本發明化合物之劑量，並逐漸增加該劑量直至達成該期望效應為止。
一般而言，本發明化合物之適宜日劑量將係有效產生治療效應之最低劑量之化合物量。此一有效劑量通常將端視上述因素而定。通常，本發明化合物用於患者之靜脈內、腦室內、鞘內及皮下劑量將在約0.0001 mg/公斤體重/天至約100 mg/公斤體重/天範圍內。舉例而言，劑量可為1-50 mg/kg、1-25 mg/kg或5-10 mg/kg。
若期望，活性化合物之有效日劑量可以2個、3個、4個、5個、6個或更多個亞劑量來投與，該等亞劑量係以適當間隔在全天內視情況以單位劑型分開投與。
治療方法
本文所闡述之化合物可用於治療或預防本文所闡述之病症。舉例而言，本文提供具有TRPA1抑制活性之化合物以供預防、治療或緩和與TRPA1相關之疾病或病狀之症狀。可投與式(I)、(II)或(III)之化合物或含有一或多種式(I)、(II)或(III)之化合物之醫藥組合物以治療本文所闡述之病症、病狀或疾病，例如可藉由抑制TRPA1治療之彼等。舉例而言，包含式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物可用作圍手術期之止痛劑，例如在輕度至中度急性術後疼痛之管控中及中度至重度急性疼痛之管控中作為類鴉片止痛劑之附屬物。可向患者投與包含治療有效劑量之式(I)、(II)或(III)之化合物之醫藥組合物用於以臨床上安全且有效之方式治療疼痛，包括一或多次分開投與包含式(I)、(II)或(III)之化合物之醫藥組合物。其他例示性方法包括糖尿病周圍神經病變(PDN)及化學療法誘發之周圍神經病變(CIPN)之治療。舉例而言，可在一或多天之治療進程內每天多次(例如，BID)向有需要之個體投與(例如，靜脈內)包含治療有效劑量之式(I)、(II)或(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物以治療個體之疼痛。包含式(I)、(II)或(III)之化合物之醫藥組合物亦可用於治療或改善呼吸病狀，例如阻塞性疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)、氣喘(例如，冷誘發之氣喘、運動誘發之氣喘、過敏誘發之氣喘及職業性氣喘)及咳嗽。
熟習治療與TRPA1受體之介導相關之疾病者自下文呈現之測試結果將能夠確定式(I)、(II)或(III)之化合物之治療有效量。一般而言，本發明化合物之適宜日劑量將係能夠產生治療效應之最低劑量之化合物之量。此一有效劑量通常將端視各種因素而定。通常，本發明化合物用於患者之經口、舌下、直腸、靜脈內、局部、經皮、吸入及腦室內劑量將在約0.0001 mg/公斤體重/天至約100 mg/公斤體重/天範圍內。舉例而言，劑量可係1-50 mg/kg、1-25 mg/kg或5-10 mg/kg。例如，預期治療有效劑量將為每kg體重約0.001 mg至約50 mg、更佳地每kg欲治療患者體重約0.01 mg至約10 mg。可適當地在一整天中以適當間隔以兩個或更多個亞劑量之形式投與治療有效劑量。該等亞劑量可調配為單位劑型，例如各自含有約0.1 mg至約1000 mg之活性成分/單位劑型、更具體而言約1 mg至約500 mg之活性成分/單位劑型。
確切劑量及投與頻率取決於所用式(I)、(II)或(III)之具體化合物、所治療之具體病狀、所治療病狀之嚴重程度、具體患者之年齡、體重及一般身體狀況以及患者可能正在服用之其他藥劑，如熟習此項技術者所熟知。此外，該「治療有效量」可端視於所治療患者之反應及/或端視於開處本發明化合物之醫師之評估而降低或增加。因此，上文所提及之有效日量僅為指導原則。熟習此項技術之醫師或獸醫可容易地確定並開處所需醫藥組合物之有效量。
下文提供適於利用本文所闡述之化合物或組合物進行治療之例示性病症。
疼痛
可用於調節TRPA1之式(I)、(II)或(III)之化合物可用於調配適於治療及/或預防哺乳動物、尤其人類之疼痛之止痛醫藥。TRPA1之內源性活化劑係在許多病理狀況(包括組織損傷、發炎及代謝壓力)期間產生。可投與本發明之化合物及醫藥組合物以治療源自TRPA1之活化之疼痛，包括神經病性疼痛。相關神經病性疼痛病狀包括(但不限於)疼痛性糖尿病神經病變、化學療法誘發之周圍神經病變、下背疼痛、三叉神經痛、疱疹後神經痛、坐骨神經痛及複雜性區域疼痛症候群
本文所提供之組合物及方法亦可與治療發炎及發炎性疼痛之治療結合使用。此等病症包括類風濕性關節炎、骨關節炎、顳下頜病症。在一些實施例中，本文所提供之組合物及方法可用於治療頭痛，例如偏頭痛。
所揭示之化合物亦可可用於治療內臟疼痛及發炎。相關疾病包括胰臟炎、發炎性腸病、結腸炎、克隆氏病、子宮內膜異位症、骨盆疼痛及心絞痛。
可使用本文所揭示化合物之其他例示性疼痛適應症包括顳下頜病症、癌症疼痛(源自潛在疾病或源自治療)、灼傷疼痛、口腔疼痛、由於癌症治療所致之口腔疼痛、擠壓及損傷誘發之疼痛、切口疼痛、骨疼痛、鐮狀細胞病疼痛、纖維肌痛及肌肉骨骼疼痛。已顯示TRPA1在以下中起作用：癌症有關疼痛(例如，參見Trevisan等人，Cancer Res, 2013年3月11日)；手術後疼痛(例如，參見Wei等人，Anasthesiology, 第117卷, 第1期(2012)；病理性疼痛(例如，參見Chen等人，Pain (2011).)；及與化學損傷有關之疼痛(例如，參見Macpherson等人，The Journal of Neuroscience, 2007年10月17日, 27(42):11412-11415)。
痛覺過敏(例如機械性痛覺過敏、冷痛覺過敏)或對疼痛(例如急性、慢性)之敏感性增加。多化學物質過敏係與化學物質暴露相關聯之病症，其伴有多器官症狀，包括呼吸症狀及頭痛。
異常性疼痛(例如皮膚異常性疼痛，例如頭部、頭部以外)係通常不會引發疼痛之刺激(例如溫度或物理刺激)所致之疼痛，且與痛覺過敏不同，痛覺過敏通常係指對通常疼痛之刺激極端、過度之反應。
偏頭痛
可用於調節TRPA1之式(I)、(II)或(III)之化合物可用於調配適於治療及/或預防哺乳動物、尤其人類之偏頭痛之醫藥。已顯示暴露於TRPA1活化劑觸發易感群體之偏頭痛。此等活化劑包括(但不限於)傘形酮、硝化甘油、香煙煙霧及甲醛。因此，本發明之TRPA1拮抗劑代表用於治療慢性及急性偏頭痛二者之顯著可能的治療。
發炎性疾病及病症
本文所提供之組合物及方法亦可與發炎性疾病之治療結合使用。該等疾病包括(但不限於)氣喘、慢性阻塞性肺病、類風濕性關節炎、骨關節炎、發炎性腸病、腎小球性腎炎、神經發炎性疾病(例如多發性硬化)及免疫系統之病症。已顯示TRPA1在胰臟疼痛及發炎中起作用(例如，參見Schwartz等人，Gastroenterology. 2011年4月; 140(4): 1283-1291.)。
周圍神經病變(例如糖尿病神經病變)係涉及神經元及發炎性組分二者之特定病狀。不受限於機械論，本發明之TRPA1拮抗劑可用於治療周圍神經病變，包括(但不限於)糖尿病神經病變。除其在治療周圍神經病變中之用途(例如降低發炎)以外，本發明抑制劑亦可用於降低與周圍神經病變相關之疼痛。已顯示TRPA1在神經病變及神經病性疼痛中起作用(例如，參見Wei等人，Anesthesiology 2009; 111:147-54；及Koivisto等人，Pharmacological Research 2011.)。
神經性發炎通常在神經元超興奮性導致釋放觸發發炎之肽時發生。該等肽包括物質P及CGRP。
阻斷TRPA1將降低神經元活性，且因此可阻斷神經性發炎。舉例而言，呼吸道中之神經性發炎可導致氣喘及過敏性鼻炎症狀，且硬腦膜中之神經性發炎亦可介導偏頭痛。
胰臟炎
胰臟炎係胰臟發炎。胰臟係在胃之後且接近於十二指腸之較大腺體。通常，消化酶在其到達小腸之前不會變得具有活性，其在小腸開始消化食物。但是，若該等酶在胰臟內變得具有活性，則其開始「消化」胰臟自身。已顯示TRPA1在胰臟疼痛及發炎中起作用(例如，參見Schwartz等人，Gastroenterology. 2011年4月; 140(4): 1283-1291.)。
急性胰臟炎通常由膽石或由酒精濫用引起，但並非排他性地均由其引起。急性胰臟炎通常始於上腹部疼痛，其可持續數天。疼痛可係嚴重的且可變得持久。疼痛可與腹部分離或其可到達背部及其他其區域。有時，且對於一些患者而言，疼痛係突然且劇烈的。其他時間或對於其他患者而言，疼痛始於輕度疼痛，其在進食後惡化。患有急性胰臟炎者通常看起來及感覺病得極重。其他症狀可包括腹部腫脹及腹部觸痛(swollen and tender abdomen)、噁心、嘔吐、發燒及快脈。急性胰臟炎之嚴重病例可引起脫水及低血壓，且可甚至導致器官衰竭、內出血或死亡。
在急性胰臟炎發作期間，澱粉酶及脂酶之血液含量通常增加至少3倍。葡萄糖、鈣、鎂、鈉、鉀及碳酸氫鹽之血液含量亦可發生變化。
目前之治療取決於發作之嚴重程度。一般而言，治療經設計以支持至關重要之身體機能、管控疼痛且預防併發症。儘管急性胰臟炎通常在幾天內消退，但通常需要在發作期間進行疼痛管控。本文所揭示之化合物可用於減輕與急性胰臟炎相關之疼痛。
若繼續對胰臟造成損傷，則可發生慢性胰臟炎。慢性胰臟炎在消化酶攻擊且破壞胰臟及附近組織時發生，從而引起結瘢及疼痛。慢性胰臟炎可由酒精中毒引起，或由阻斷、受損或狹窄之胰管引起。另外，遺傳因素似乎影響該疾病，且在某些情形中，無可鑑別之原因(所謂的特發性胰臟炎)。
患有慢性胰臟炎之大部分人具有腹痛。疼痛可在進食或喝飲料時加劇，擴展至背部或變得持久並失能。其他症狀包括噁心、嘔吐、體重減輕及脂性糞便。
減輕疼痛係治療慢性胰臟炎之第一步。一旦疼痛得以管控，則將高碳水化合物及低脂肪飲食計劃落實到位。胰酶可用於幫助補償來自受損胰臟之酶產生減少。有時需要胰島素或其他藥物來控制血糖。
儘管通常使用藥物療法來管控疼痛，但可需要手術以減輕疼痛。可需要手術以引流擴張之胰管或甚至去除一部分嚴重受損之胰臟。
慢性胰臟炎經常出現疼痛。舉例而言，大約75%之患有酒精性慢性胰臟炎之患者、50%之患有遲髮型特發性慢性胰臟炎之患者及100%之患有早髮型特發性慢性胰臟炎之患者出現疼痛(DiMagno, 1999, Gastroenterology 116(5): 1252- 1257)。
少數患有疼痛之患者具有易於鑑別之病灶，其相對容易地以手術或內視鏡方式治療。在其他患者中，通常認為疼痛源自多種原因，包括升高之胰臟內壓力、缺血及纖維化。然而，不受限於理論，該等現象不太可能係疼痛之潛在原因。相反，疼痛可源自由對神經束膜之損害且隨後使神經暴露於發炎介質及產物而誘發之神經元敏化背景。
鑒於有效疼痛管控在患有慢性胰臟炎之患者中之重要性，用於治療疼痛性症狀之其他療法係重要且有用的。本文所揭示之化合物可用於管控與慢性胰臟炎相關之疼痛；其可單獨或作為用以管控患有慢性胰臟炎之患者之總體治療性治療計劃之一部分使用。舉例而言，該等化合物可與胰酶及/或胰島素一起作為經設計以管控患有慢性胰臟炎之患者之治療方案之一部分投與。
癌症治療不僅疼痛，且其甚至對健康組織造成毒性。
一些化學治療劑可引起疼痛性神經病變。因此，本文所揭示之化合物係代表用於治療與引起神經病變之癌症治療相關之疼痛及/或發炎之顯著可能的治療。
前列腺素之主要功能係保護胃黏膜。此功能中包括調節人類胃細胞中之細胞內鈣含量，其在細胞增殖中起關鍵作用。因此，藉由非類固醇消炎藥(NSAID)抑制前列腺素可抑制胃細胞中之鈣流入量(Kokoska等人(1998) Surgery (St Louis) 124 (2):429-437)。減輕發炎最有效之NSAID亦產生最大之胃腸損害(Canadian Family Physician, 1998年1月5日, 第101頁)。因此，獨立地調節特定細胞類型中鈣通道之能力可有助於緩和抗發炎療法之此副作用。另外或或者，本文所揭示之TRPA1抑制性化合物之投與可與NSAID組合使用，由此可使用降低劑量之NSAID促進疼痛緩解。
TRPA1可介導慢性胰臟炎之持續傷害性感受；且可在胰臟炎中參與將急性轉變成慢性發炎及痛覺過敏。TRPA1亦可介導(例如)鼻腔及口腔黏膜及呼吸道襯中之刺激及灼傷。
神經病變
由於TRPA1過度活性可導致有毒鈣超載，因此TRPA1拮抗劑亦可用於預防與以下相關之神經病變：糖尿病、化學損傷、化學療法、藥品(例如他汀類(statin))、HIV/AIDS、法布瑞氏病(Fabry’s disease)、維生素缺乏、遺傳性多神經病變(例如馬利-恰克-杜斯氏病(Marie-Charcot Tooth disease))及創傷。周圍神經退化性疾病(例如肌肉萎縮性脊髓側索硬化症)亦可適用於利用TRPA1拮抗劑進行治療。
肺病及咳嗽
本文所提供之組合物及方法亦可與肺病之治療結合使用，該等肺病包括(但不限於)氣喘(包括運動誘發之氣喘、異位性氣喘、過敏性氣喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、囊性纖維化、支氣管擴張、細支氣管炎、過敏性支氣管肺麴菌病、閉塞性細支氣管炎(爆米花工人肺)、由於化學物質暴露(包括暴露於二乙醯、甲醛及其他刺激物)所致之疾病。該等病狀亦包括結核症；限制性肺病，包括石棉肺、輻射纖維化、過敏性肺炎、嬰兒呼吸窘迫症候群、特發性肺纖維化、特發性間質性肺炎類肉瘤病、嗜酸性球性肺炎、淋巴血管平滑肌肉增生症、肺朗格漢斯細胞組織球增生症(pulmonary Langerhan’s cell histiocytosis)及肺泡蛋白沈積症；呼吸道感染，包括上呼吸道感染(例如普通感冒、竇炎、扁桃腺炎、咽炎及喉炎)及下呼吸道感染(例如肺炎)；呼吸腫瘤，無論為惡性(例如小細胞肺癌、非小細胞肺癌、腺癌、鱗狀細胞癌、大細胞未分化癌、類癌、間皮瘤、肺之轉移性癌、轉移性生殖細胞癌、轉移性腎細胞癌)或為良性(例如肺錯構瘤、先天性畸形(例如肺隔離症及先天性囊性類腺瘤畸形(CCAM)))；胸膜腔疾病(例如積膿症及間皮瘤)；及肺血管疾病，例如肺栓塞(例如血栓栓塞及氣泡栓塞(醫源性))、肺動脈高血壓、肺水腫、肺出血、發炎及對肺中毛細血管之損害(導致出血至肺泡中)。可治療之其他病狀包括影響呼吸力學之病症(例如阻塞性睡眠呼吸中止、中樞性睡眠呼吸中止、格林-巴利症候群(Guillan-Barre syndrome)及重症肌無力)。
本發明化合物亦可用於治療、減少或預防咳嗽(有或無痰產生)、與氣喘相關之咳嗽、與流行性感冒相關之咳嗽、咳血(咯血)、未知病因之咳嗽及由於化學物質暴露所致之咳嗽。
皮膚病學病症
多種引起瘙癢之試劑直接活化TRPA1或經由活化偶合至TRPA1下游之受體而活化TRPA1。本文所提供之組合物及方法亦可與瘙癢之治療結合使用。適應症包括(但不限於)藉由暴露於外源性化學物質觸發之病狀(例如接觸性皮膚炎)、野葛、由於癌症(包括淋巴瘤)所致之瘙癢、由藥劑(例如氯喹)引起之瘙癢、由於反應性藥物代謝物所致之瘙癢或由於乾性皮膚所致之瘙癢。
其他例示性適應症包括異位性皮膚炎、牛皮癬、蕁麻疹、濕疹、出汗障礙性濕疹、口腔潰瘍、尿布疹。
瘙癢
瘙癢或急性搔癢症儘管藉由(例如)警告環境中之有害試劑而作為重要之保護功能，但其亦可係(例如)伴隨多種皮膚、全身及神經系統病症之使人衰弱之病狀。一些形式之瘙癢由組織胺信號傳導介導，因此對利用(例如)抗組織胺之治療敏感。然而，大部分病理生理學瘙癢病狀對抗組織胺治療不敏感。可投與本發明之化合物及醫藥組合物以治療瘙癢。
異位性皮膚炎(AD)係皮膚之慢性瘙癢及發炎性病症。患有嚴重AD之患者可發生氣喘及過敏性鼻炎，亦稱為過敏進行曲(atopic march)。皮疹及搔癢症可與異位性疾病相關。慢性瘙癢(例如AD及牛皮癬中)包括病理生理學標誌，例如強烈之抓撓、來自(例如)濕疹、腎衰竭、硬化、神經系統病症、一些癌症之廣泛表皮增生。
過敏性接觸性皮膚炎係與發炎及持續性搔癢症相關之常見皮膚病。
如本文所揭示之方法可抑制皮膚水腫、角質細胞增生、神經生長、白血球浸潤及抗組織胺抗性之抓撓行為。如本文所揭示之方法可抑制對(例如)外源性刺激劑、例如半抗原、噁唑酮、漆酚(例如來自野葛)之過敏反應。
疾病及損傷模型
拮抗TRPA1功能之化合物可用於預防及治療前述損傷、疾病、病症或病狀中之任一者。除該等化合物活性之活體外分析以外，亦可在一或多種動物模型中容易地測試其效能。存在多種用於研究疼痛之動物模型。各種模型使用各種試劑或程序以模擬源自損傷、疾病或其他病狀之疼痛(Blackburn-Munro (2004) Trends in Pharmacological Sciences 25: 299-305 (例如，參見表1、3或4))。然後可觀察到受攻擊動物之行為特徵。可減少動物疼痛之化合物或程序可藉由觀察受攻擊動物在存在與不存在該(等)測試化合物或程序之情形下的行為特徵容易地測試。
用於研究慢性疼痛之例示性行為測試包括自發性疼痛、異常性疼痛及痛覺過敏之測試。為評價自發性疼痛，可觀察姿勢、步態、侵害防禦性(nocifensive)徵象(例如舔爪、過度理毛、過度探索性行為、保護受傷的身體部分及自殘)。為量測誘發之疼痛，可在暴露於熱(例如熱損傷模型)之後檢查行為反應。
疼痛之例示性動物模型包括(但不限於) Trevisan模型及Koivisto參考文獻中所闡述之模型，包括鏈佐黴素(Streptozotocin)誘發之疼痛性糖尿病神經病變、硼替佐米(bortezomib)誘發之周圍神經病變及奧沙利鉑(oxaliplatin)誘發之周圍神經病變；Chung模型；保留性神經損傷模型；卡拉膠誘發之痛覺過敏模型；完全弗氏佐劑誘發之痛覺過敏模型；熱損傷模型；福馬林模型；及Bennett模型。
在Trevisan參考文獻中，化學療法誘發之周圍神經病變模型涉及藉由用硼替佐米或奧沙利鉑治療誘導小鼠中之CIPN表型(Trevisan等人，Cancer research 73, 3120-3131, 2013)。利用TRPA1抑制劑治療動物可使用多種傷害感受性測試中之任一者來評估，例如Von Frey毛髮測試、熱板測試、冷模擬、化學痛覺過敏或轉棒測試。
Koivisto參考文獻中糖尿病周圍神經病變(PDN)之模型涉及利用鏈佐黴素誘發大鼠之糖尿病(DM)，且評價足底注射TRPA1激動劑誘發之軸突反射。(Pharmacological Research 2011) 可評估利用抑制TRPA1之化合物進行治療對DM誘發之皮膚軸突反射減弱之降低。
神經病性疼痛(無發炎)之Chung模型涉及結紮一或多個脊神經(Chung等人(2004) Methods Mol Med 99: 35-45；Kim及Chung (1992) Pain 50: 355-363)。將脊神經結紮導致動物之多種行為變化，包括熱痛覺過敏、冷異常性疼痛及持續性疼痛 可向結紮之動物投與拮抗TRPA1之化合物以評價與在不存在該化合物之情形下所觀察相比其是否減少該等結紮誘發之行為變化。
卡拉膠誘發之痛覺過敏及完全弗氏佐劑(CFA)誘發之痛覺過敏係發炎性疼痛之模型(Walker等人(2003) Journal of Pharmacol Exp Ther 304: 56-62；McGaraughty等人(2003) Br J Pharmacol 140: 1381-1388；Honore等人(2005) J Pharmacol Exp Ther)。可向受卡拉膠或CFA攻擊之動物投與拮抗TRPA1之化合物以評價與在不存在該化合物之情形下所觀察相比其是否減少冷、機械或熱過敏性。另外，亦可在該等模型中評價拮抗TRPA1功能之化合物減少冷及/或機械過敏性之能力。通常，據信卡拉膠誘發之痛覺過敏模型模擬急性發炎性疼痛，且據信CFA模型模擬慢性疼痛及慢性發炎性疼痛。
發炎性疼痛之例示性模型包括足底緩激肽注射之大鼠模型。簡言之，在Hargreave設備上評價動物之基線熱敏感性。然後全身投與TRPA1阻斷劑。隨後將緩激肽注射至爪中且使其發生痛覺過敏。然後在接下來的幾個小時內之多個時間點量測熱回避潛時(thermal escape latency)(Chuang等人，2001；Vale等人，2004)。
發炎通常係疼痛之重要促成因素。因此，鑑別用作抗發炎劑之化合物係有用的。降低神經活性之許多化合物亦預防神經性發炎。為直接量測發炎，可使用器官充滿度量測器評價大鼠爪之體積。在取基線量測值之後，可將卡拉膠注射至爪中，且可在數小時時程內監測經媒劑或藥物治療之動物之體積。降低爪腫脹之藥物視為具有抗發炎性。
偏頭痛與顯著疼痛及不能完成正常工作相關。存在偏頭痛之若干種模型，包括大鼠神經性發炎模型(參見Buzzi等人(1990) Br J Pharmacol; 99:202-206)及Burstein模型(參見Strassman等人，(1996) Nature 384: 560-564)。
Bennett模型使用長期爪缺血以反映慢性疼痛(Xanthos等人(2004) J Pain 5: S1)。此提供慢性疼痛之動物模型，包括手術後疼痛、複雜性區域疼痛症候群及反射性交感神經營養不良。長期缺血誘發動物之行為變化，包括機械刺激痛覺過敏、冷敏感性、疼痛行為(例如爪顫動、舔爪及/或喜爪)及痛覺過敏。可向受攻擊動物投與拮抗TRPA1之化合物以評價與在不存在該化合物之情形下所觀察相比其是否減少該等行為中之任一者或全部。可在可用於模擬手術後疼痛之熱損傷或UV灼傷模型中進行類似實驗。
神經病性疼痛之其他模型包括基於脊髓損傷之中樞疼痛模型。慢性疼痛係藉由誘發脊髓損傷來產生，例如藉由使重物落在脊髓之手術暴露區上(例如重物墜落模型)。脊髓損傷另外可藉由粉碎或壓迫脊髓、藉由遞送神經毒素、使用光化學物質或藉由將脊髓切成對半來誘發。
神經病性疼痛之其他模型包括周圍神經損傷模型。例示性模型包括(但不限於)神經瘤模型、Bennett模型、Seltzer模型、Chung模型(在L5或L5/L6處結紮)、坐骨神經冷凍損傷模型、下尾部主幹切除術模型及坐骨神經發炎性神經炎模型。同上。
亦可獲得與特定疾病相關之神經病性疼痛之例示性模型。糖尿病及帶狀疱疹為通常伴隨神經病性疼痛之兩種疾病。即使在急性帶狀疱疹發作之後，一些患者仍繼續遭受疱疹後神經痛並經歷持續數年之持續性疼痛。可在疱疹後神經痛模型(PHN)中研究由帶狀疱疹及/或疱疹後神經痛引起之神經病性疼痛。可在糖尿病小鼠模型以及化學性誘發之糖尿病神經病變模型中研究糖尿病神經病變。
如上文所概述，癌症疼痛可具有數種原因中之任一者，且存在多種用以檢查與(例如)化學治療劑或腫瘤浸潤有關之癌症疼痛之動物模型。毒素有關之癌症疼痛之例示性模型包括長春新鹼(vincristine)誘發之周圍神經病變模型、紫杉醇誘發之周圍神經病變模型及順鉑誘發之周圍神經病變模型。由腫瘤浸潤所引起癌症疼痛之例示性模型係癌症侵襲疼痛模型(CIP)。
原發性及轉移性骨癌與巨大疼痛相關。存在若干種骨癌疼痛模型，包括小鼠股骨骨癌疼痛模型(FBC)、小鼠根骨骨癌疼痛模型(CBC)及大鼠脛骨骨癌模型(TBC)。同上。
疼痛之另一模型係福馬林模型。如同卡拉膠及CFA模型，福馬林模型涉且將刺激物以真皮內或腹膜內方式注射至動物中。福馬林注射液(即37%-40%之甲醛溶液)係最常用之用於真皮內爪注射之試劑(福馬林測試)。將0.5%至15%之福馬林溶液(通常約3.5%)注射至前爪或後爪之背部或蹠面在注射後約60分鐘產生強度增加及減少之雙相疼痛性反應。典型反應包括舉爪、舔爪、咬爪或爪顫動。該等反應視為傷害感受性的。持續3至5分鐘之反應初始階段(亦稱為早期階段)可能係由於對傷害感受器之直接化學刺激所致。此後之10至15分鐘期間動物展示極少之暗示傷害感受之行為。此反應之第二階段(亦稱為晚期階段)在福馬林注射後約15至20分鐘開始且持續20至40分鐘，最初傷害感受性行為之次數及頻率二者均升高、達到峰值然後下降。該等傷害感受性行為之強度取決於所用福馬林之濃度。第二階段涉及敏化期，在此期間發生發炎現象。對福馬林注射之兩階段反應使得福馬林模型為用於研究傷害感受性及急性發炎性疼痛之適當模型。在一些方面中，其亦可係神經病性疼痛之模型。
除前述慢性疼痛模型中之任一者以外，拮抗TRPA1功能之化合物亦可在一或多種急性疼痛模型中測試。Valenzano等人(2005) Neuropharmacology 48: 658-672。不論化合物係在慢性疼痛、急性疼痛抑或二者之模型中測試，該等研究通常(但並非排他性地)係在(例如)小鼠、大鼠或天竺鼠中進行。另外，可在提供活體外疼痛分析之各種細胞系中測試化合物。
許多尋求疼痛治療之個體遭受內臟疼痛。內臟疼痛之動物模型包括發炎性子宮疼痛之大鼠模型(Wesselmann等人，(1997) Pain 73:309-317)，將芥菜油注射至胃腸道中以模擬刺激性腸症候群(Kimball等人，(2005) Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 288(6):G1266-73)，將芥菜油注射至膀胱中以模擬膀胱過度活動症或膀胱膀胱炎(Riazimand (2004), BJU 94: 158-163)。可藉由因劇痛扭動(writhing)、胃腸發炎或膀胱興奮性之減少來評價TRPA1化合物之有效性。
為測試TRPA1拮抗劑用於治療咳嗽之效能，可容易地進行使用有意識之天竺鼠咳嗽模型之實驗(Tanaka及Maruyama (2003) Journal Pharmacol Sci 93: 465-470；McLeod等人(2001) Br J Pharmacol 132: 1175-1178)。簡言之，天竺鼠用作可用之動物咳嗽模型，此乃因不同於其他齧齒類動物(例如小鼠及大鼠)，天竺鼠確實咳嗽。此外，就咳嗽動物之姿勢、行為及外觀而言，天竺鼠咳嗽似乎模仿人類咳嗽。
為誘發咳嗽，將有意識之天竺鼠暴露於諸如檸檬酸或辣椒素等誘導劑。藉由計數咳嗽次數來量測動物之反應。咳嗽阻抑劑(例如抑制TRPA1之化合物)之有效性可藉由投與該試劑並評價該劑減少因暴露於檸檬酸、辣椒素或其他類似咳嗽誘導劑而引發咳嗽次數之能力來量測。以此方式，可容易地評估並鑑別用於治療咳嗽之TRPA1抑制劑。
咳嗽之其他模型亦可包括無意識之天竺鼠模型(Rouget等人(2004) Br J Pharmacol 141: 1077-1083)。前述模型中之任一者均可適用於能夠咳嗽之其他動物。能夠咳嗽之其他例示性動物包括貓及狗。
本發明之化合物可在多種氣喘模型中測試。一個實例係氣喘之鼠類卵白蛋白模型(Caceres AI等人，Proc Natl Acad Sci U S A. 2009年6月2日;106(22):9099-104; Epub 2009年5月19日)。在此模型中，經2週將卵白蛋白多次注射至腹腔內。在第三週中之某一時間，用鼻內卵白蛋白攻擊動物，可量測氣道高反應性、發炎及發炎性細胞介素產生。在模型之攻擊階段期間投用化合物。如Caceres等人所報導，TRPA1剔除小鼠可代入上述模型中。
氣喘之大型動物模型之實例、即如Abraham, W.M.等人中所闡述之有意識的過敏性綿羊模型可用於評價化合物對抗原誘發之晚期氣喘反應之效應(Abraham WM., Am J Respir Crit Care Med. 2000年8月;162(2 Pt 1):603-11)。簡言之，藉由體積描記器在有意識之綿羊中量測基線氣道反應性，之後噴霧投與豬蛔蟲(Ascaris suum)提取物以誘發氣喘。在捕獲基線讀數之後，利用噴霧劑量之豬蛔蟲攻擊動物。藉由肺氣流阻力自基線之減少來測定抗原敏感性。一旦動物展示抗原敏感性，則可投與測試化合物且捕獲其他肺氣流阻力讀數以評價氣道反應性變化。有時亦使用馬及小獵犬之模型。
其他模型可包括氣喘之Brown Norway大鼠模型及C57BL/6J小鼠模型，如Raemdonck等人(Raemdonck K等人，Thorax. 2012年1月;67(1):19-25; Epub 2011年8月13日)中所闡述。簡言之，可利用氣溶膠遞送之卵白蛋白使Brown Norway大鼠及C57BL/6J小鼠敏化並受攻擊。一旦由肺功能降低(如藉由全身體積描記器讀數所量測)證實敏感性，則可投與本發明之化合物。亦可存在呼吸窘迫之視覺及聽覺徵象，包括喘鳴。
皮膚炎
目前存在皮膚病之多種小鼠模型。舉例而言，Liu等人闡述多種噁唑酮及漆酚誘發之接觸性皮膚炎模型(Liu B等人，FASEB J. 2013年9月;27(9):3549-63; Epub 2013年5月30日)。簡言之，Trpa1剔除小鼠接受噁唑酮或漆酚之局部投與以誘發皮膚炎及瘙癢反應。表皮厚度亦可藉由獲取耳洞且量測與未經處理之耳相比受攻擊之區域來量測。可藉由在噁唑酮或漆酚治療之前或之後向動物投與化合物來確定活體內治療化合物。藉由置於觀察室上方之攝影機記錄抓撓行為。對治療組不知情之觀察者記錄動物在30分鐘時程內抓撓所花費之時間。
乾性皮膚誘發瘙癢之替代小鼠模型涉及向小鼠投與丙酮、醚及水，如Wilson等人(Wilson SR等人，J Neurosci. 2013年5月29日;33(22):9283-94)所報導。在此模型中，將欲治療之區域剃毛，且小鼠在欲觀察之區域(例如面頰或尾背)上每天兩次接受丙酮及醚之局部投與。可藉由在丙酮及醚投與之前或之後投與化合物來測定治療化合物之活體內效能。藉由照相機記錄抓撓行為達20分鐘之時期，且由對治療組不知情之觀察者量化。
另外，搔癢症可由直接注射引起瘙癢之試劑誘發。該等試劑之實例可參見Akayimo及Carstens，2013。一些實例係：氯喹(Wilson等人，2011)、膽汁酸、TSLP (Wilson等人，2013)及IL-31 (Cevikbas等人，2014)。通常由對治療組不知情之觀察者記錄界定時期內之抓撓發作。
存在多種齧齒類動物失禁模型。該等模型包括由神經損害、尿道侵害及發炎誘發之失禁模型。尿道侵害模型包括大鼠膀胱流出阻塞模型。(Pandita, RK及Andersson KE. Effects of intravesical administration of the K+ channel opener, Z.D6169, in conscious rats with and without bladder outflow obstruction. J Urol 162: 943-948, 1999)。發炎性模型包括將芥菜油注射至膀胱中。
為測試TRPA1抑制劑化合物在治療失禁中之有效性，可在手術性部分膀胱出口阻塞(BOO)後向大鼠投與不同濃度之化合物(例如低、中及高濃度)。可將不同劑量之TRPA1抑制性化合物之效能與僅投與賦形劑之對照(假對照)進行比較。可進一步將效能與投與陽性對照(例如阿托品(atropine))之大鼠進行比較。預期阿托品減少BOO模型中部分膀胱出口阻塞後之膀胱活動過度。注意，在BOO模型中測試化合物時，可直接向膀胱或尿道投與化合物(例如，藉由導管)或可全身(例如經口、靜脈內、腹膜內等)投與化合物。
近期已闡述胰臟炎疼痛之若干種大鼠模型(Lu, 2003, Anesthesiology 98(3): 734-740；Winston等人，2003, Journal of Pain 4(6): 329-337)。Lu等人藉由在大鼠中全身性遞送二丁基二氯化錫來誘發胰臟炎。大鼠在7天時期期間顯示出腹部von Frey細絲刺激後退縮事件增加及熱刺激後退縮潛伏期減少。在該等動物中誘發之疼痛狀態之特徵亦在於脊髓中物質P之含量增加(Lu,等人，2003)。為測試TRPA1抑制劑在此模型中之效能，TRPA1抑制劑可在遞送二丁基二氯化錫之後投與或與其同時投與。可向對照動物投與載劑或已知之疼痛減輕劑。可量測疼痛指標。可藉由將在接受TRPA1抑制劑之動物中觀察到之疼痛指標與不接受TRPA1抑制劑之動物之疼痛指標進行比較來評估TRPA1抑制劑之效能。另外，可將TRPA1抑制劑之效能與已知疼痛藥劑之效能進行比較。
亦藉由用全身性L-精胺酸投與誘發胰臟炎顯示von Frey細絲測試作為量測傷害感受性行為之方式之效能(Winston等人，2003)。可類似地在由全身性L-精胺酸投與誘發胰臟炎後測試TRPA1抑制劑之效能。
Lu等人亦闡述在清醒及自由活動之大鼠中經由留置導管套管使用胰臟之急性有害刺激對胰臟疼痛之直接行為分析。該等分析包括因應胰臟內緩激肽輸注之籠內穿行、站立及後肢伸展。鞘內投與D-APV (NMDA受體拮抗劑)或單獨之嗎啡部分地降低此模型中之內臟疼痛行為。兩者之組合將疼痛行為降低至基線。可類似地在此系統中測試TRPA1抑制劑之效能。
前述動物模型中之任一者均可用於評估TRPA1抑制劑在治療與胰臟炎相關之疼痛中之效能。可將該效能與無治療或安慰劑對照進行比較。另外或或者，可與一或多種已知之疼痛減輕藥劑進行比較來評估效能。
實例
本發明之例示性化合物之活體外表徵
實例 1. 量測 TRPA1 離子通道之抑制之方法
使用del Camino等人，The Journal of Neuroscience , 30(45):15165-15174 (2010年11月10日)(以引用的方式併入本文中且匯總於下文)中所概述之程序，如藉由量測對人類TRPA1之活體外抑制(提供於表2中所示之數據表中)所顯示，式(I)、(II)或(III)之化合物抑制TRPA1通道。對於所指示之式(I)、(II)或(III)之化合物，藉由此方法獲得TRPA1抑制之數據，其中相關數據包括於下表2中。使用EPC-9及EPC-10放大器以及Patchmaster軟體(HEKA)或類似物記錄全細胞組態中之所有電流。膜片吸量管(Patch pipette)具有1.5-3 M之電阻，且高達75%之串聯電阻得以補償。標準吸量管溶液係由以下組成：140 mM CsAsp、10 mM EGTA、10 mM HEPES、2.27 mM、20 MgCl2 、1.91 mM CaCl2 及至多0.3 mM Na2 GTP，其中利用CsOH將pH調整至7.2。另外，可使用含有145 mM CsCl、10 mM HEPES、10 mM EGTA及至多0.3 mM Na2 GTP及1 mM MgCl2 (pH 7.2，經CsOH調整)之溶液。標準浴溶液含有150 mM NaCl、10 mM HEPES、10 mM葡萄糖、4.5 mM KCl、1 mM EGTA、3 mM MgCl2 ，其中利用NaOH將pH調整至7.4。在一些情況下，添加2 mM CaCl2 代替EGTA且將MgCl2 之濃度降至1 mM。
藉由在-60 mV下之連續記錄或藉由每4 s施加自-40 mV之保持電位電壓斜升來收集數據。在400 Hz下收集連續記錄且在10 Hz下離線數位過濾以用於呈現。在400 ms時程內施加自-100 mV或-80 mV至+100 mV或+80 mV之電壓斜升，且在10 kHz下收集數據並在2.9 kHz下過濾。分別自-80 mV及80 mV之斜升分析內向及外向電流。不使用液體接面電位校正。
使用重力進給式連續病灶灌注系統來轉換溶液。為達成快速溫度變化，同時採用兩種溫度控制及灌注系統。對於大於或等於22℃之溫度而言，使用Warner Instruments雙極溫度控制器(TC-344B)及在線加熱器(SHM-8)。對於低於22℃之溫度而言，使用Warner Instruments溫度控制器(CL-100)及熱冷卻模組(TCM-1)。使用熱敏電阻(Warner Instruments, TA-29)確認溫度，其中記錄單元之溫度估計在所報導彼等之+/- 2℃內。
使用上文所闡述之活體外分析，在全細胞膜片組態中評估式(I)、(II)或(III)之化合物針對人類TRPA1 (「hTRPA1」)之拮抗效應。所測試之電流活化為10 μM AITC，且測試濃度係在320 pM至3.2 μM範圍內。
亦測試本發明之化合物於正常林格氏溶液中之溶解度。簡言之，藉由將標準體積範圍之10 mM DMSO化合物原液溶解於正常林格氏溶液(在室溫下pH 7.4)中來測定化合物溶解度。在室溫下渦旋並培育40分鐘後，將溶液過濾，利用乙腈淬滅，且藉由液相層析進行分析。藉由與標準曲線比較來測定溶解度極限。溶解度極限測定為大於31.3 µM。若在所測試之最後2個稀釋度之間的所觀察增加大於2倍，則將溶解度報告為「大於」。
表2顯示所測試化合物達成之溶解度值及hTRPA1 IC50 值。
表 2. 化合物針對人類 TRPA1 之拮抗效應
本發明之例示性化合物之活體內效能
實例 2. 福馬林模型
本發明之例示性化合物可在Dubuisson等人，Pain 1977年12月; 4(2):161-74 (以全文引用的方式併入本文中)所報導之福馬林誘發之疼痛測試中進行測試。
實例 3. 一般實驗程序
一般程序
所有反應均係在惰性氣氛、通常氮下運行。所有非水性反應均使用溶劑來運行。所有反應均利用磁力攪拌棒或利用頂置式機械攪拌來攪拌。假定所有飽和萃取溶液均係水性的(例如飽和NH4 Cl)。利用乾燥劑乾燥有機溶液意味著藉由過濾自有機溶液去除乾燥劑。層析係指在矽膠上之管柱層析。在板上運行製備型薄層層析(TLC)。濃縮反應混合物意味著在減壓下濃縮且使用旋轉蒸發移。乾燥最終產物意味著在高真空條件下乾燥。音波處理意味著使用超音波浴。所有1 H-NMR數據均係在400 MHz下獲得。以正離子模式獲得質譜且報告為質子化物質MH+ 。LCMS係在SHIMADZU LCMS-2010EV儀器上實施(Chromolith SdeedROP, RP-18e管柱。50×4.6 mm。移動相：溶劑A：CH3 CN/H2 O/HCOOH= 10/90/0.05。溶劑B：CH3 CN/H2 O/HCOOH=90/10/0.05。在10%B下0.8 min。2.7 min梯度(10%-95% B)，然後在95% B下0.8 min。流速：3 mL/min。溫度：40℃)。製備型HPLC係在具有由LC溶液Chemstation軟體控制之UV檢測之SHIMADZU LC-8A儀器(管柱：YMC Pack ODS-A (150*30 mm 10 um))或LC-6AD (管柱：Shim=Pack 製備型ODS-H (250*20 mm, 10 um))上實施，其中在所指示之流速下H2 O (0.1% HCOOH)及MeOH (CH3 CN)作為移動相。在30℃下使用CHIRALPAK IB管柱(150*4.6 mm, 5 um)，其中移動相包含己烷/EtOH (65/35，0.8 mL/min，25分鐘運行時間)，使用15 uL樣品注射體積(1 mg/mL於MeOH中)及設定在220/254 nm之UV檢測器實施手性HPLC。
縮寫
Bn 苄基
DCM 二氯甲烷
DIC N,N'-二異丙基碳二亞胺
DMAP 4-二甲基胺基吡啶
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲基亞碸
EDC 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺
EA 乙酸乙酯
醚 二乙醚
h 小時
HOAc 乙酸
HOAT 1-羥基-7-氮雜苯并三唑
LAH 氫化鋰鋁
MeOH 甲醇
min 分鐘
n-BuLi 正丁基鋰
Pd/C 活性碳載鈀，通常10%鈀載量
PE 石油醚
RT 室溫
S. aq. 飽和水溶液
SEM 2-(三甲基矽基)乙氧基甲基
TBAI 四丁基碘化銨
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TLC 薄層層析
THF 四氫呋喃
實例 4. 化合物 100 、 101 、 106 及 107 之合成
化合物 2 之製備
向1 (84 g, 297 mmol)於DMSO (300 mL)中之溶液添加苄基溴(60 g, 353 mmol)。將混合物在50℃下攪拌過夜。然後使混合物冷卻至室溫並添加HCl (300 mL, 2 mol/L)，且將混合物在70℃下攪拌2 h。使反應冷卻至室溫，過濾且用水及乙醇洗滌濾餅並在真空下乾燥，得到呈灰色固體之2 (55 g，76.8%產率)。
化合物 3 之製備
在50℃下向2 (40 g, 166 mmol)於HOAc (480 mL)及水(60 mL)中之溶液逐滴添加於水(10 mL)中之亞硝酸鈉(13.8 g, 200 mmol)，將混合物在50℃下攪拌1 h，然後冷卻至室溫並再攪拌2 h。將混合物過濾，用水及乙醇洗滌濾餅並乾燥，得到呈黃色固體之3 (38 g，94.6%產率)。
化合物 4 之製備
在0℃下向3 (28 g, 115.7 mmol)、碳酸鉀(32 g, 232 mmol)於DMF (300 mL)中之溶液逐滴添加SEMCl (19.2 g, 115.7 mmol)，添加後將反應在室溫下攪拌過夜。將混合物傾倒至冰-水中並用EA (100 mL × 3)萃取，將萃取之有機層用水、鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，藉由矽膠上之急速層析(PE/EA=1:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之4 (15 g，34.8%產率)。
化合物 6 之製備
向4 (15 g, 40.3 mmol)及碳酸鉀(11.1g, 80.6 mmol)於DMF (150 mL)中之溶液添加溴乙酸甲酯5 (12.2 g, 81 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應傾倒至水中且收集沈澱物，得到呈白色固體之6 (14 g，78.2%產率)，其直接用於下一步驟中。
化合物 7 之製備
向6 (8 g, 18 mmol)於乙醇(50 mL)中之溶液添加濕Pd/C(0.8 g，50%於H2 O中)，裝填氣囊中之H2 且將混合物在室溫下在H2 氣氛下攪拌過夜。將反應在矽藻土墊上過濾並濃縮，得到期望的呈灰色固體之7 (5.4 g，85%產率)，其直接用於下一步驟中。
化合物 8 之製備
向7 (5 g, 14 mmol)於甲苯(40 mL)中之溶液添加N-羥基乙脒(2.07 g, 28 mmol)，且將混合物在回流下攪拌過夜。將反應傾倒至水中並用EA (×4)萃取，將萃取之有機層濃縮，且藉由矽膠上之急速層析(EA)純化殘餘物，得到呈白色固體之8 (3 g，56.7%產率)。
化合物 10 及 10’ 之製備
向8 (1.5 g, 3.97 mmol)、9 (1.0 eq.)(X=CH或X=N)及碳酸鉀(1.1 g, 8.0 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液添加碘化鈉(1.2 g, 8.0 mmol)，且在室溫下攪拌過夜。利用水使反應淬滅並用EA (×3)萃取，將萃取層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，且藉由矽膠上之急速層析(PE/EA=1:1)純化殘餘物，得到10 ：1.5 g，56.2%產率；或10’ ：1.4 g，52.4%產率)，二者均為白色固體。
化合物 100 及 101 之製備
向10 或10’ (10 ：1.5 g, 2.23 mmol；或10’ ：1.4 g, 2.08 mmol)於EA (50 mL)中之溶液添加HCl/EA (2 mol/L, 10 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後濃縮且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到(化合物101 ：0.6 g，73.8%產率，＞95%純度；或化合物100 ：0.9 g，79.7%產率，＞95%純度)，二者均為白色固體。
化合物 101 之分析數據：
1 H NMR DMSO-d 6 400MHz
δ 12.28 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 9.66 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.12 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 5.79 (d,J = 7.2Hz, 1H), 5.27 (dd,J = 24.0 Hz, 16.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.88 (d,J =6.8 Hz, 3H)；
LCMS (ESI)：m/z 543 (M+H)+ ；
HPLC ：＞99.9% (254 nm, MeOH), ＞99.9% (220 nm, MeOH), ＞99.9% (254 nm, ACN), 99.1% (220 nm, ACN)。
化合物 100 之分析數據 ：
1 H NMR DMSO-d 6 400MHz
δ 12.32 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 9.70 (s, 2H), 9.35 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 5.80 (d,J =6.4 Hz, 1H), 5.27 (dd,J =22.4 Hz, 16.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.90 (d,J = 6.8 Hz, 3H)；
LCMS (ESI)：m/z 544 (M+H)+ ；
HPLC ：97.7% (254 nm, MeOH), 98.4% (220 nm, MeOH), 97.7% (254 nm, ACN), 97.9% (220 nm, ACN)。
化合物 106 及化合物 107 之製備
向(101 ：340 mg, 0.63 mmol；或100 ：490 mg, 0.9 mmol)及碳酸鉀(1.2 eq.)於DMF (30 mL)中之溶液添加CD3 I (1.2 eq.)，然後在室溫下攪拌過夜。將混合物傾倒至冰水中並收集沈澱物，得到期望產物(107 ：0.21 g，59.6%產率，＞95%純度；或106 ：0.37 g，73.4%產率，＞95%純度)，二者均為白色固體。
化合物 107 之分析數據：
1 H NMR DMSO-d 6 400MHz
δ 12.28 (s, 1H), 9.66 (s, 2H), 9.34 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.84-5.79 (m, 1H), 5.32 (t,J =20.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.91 (d,J = 7.2 Hz, 3H)；
LCMS (ESI)：m/z 560 (M+H)+ ；
HPLC ：96.7% (254 nm, MeOH), 96.9% (220 nm, MeOH), 98.0% (254 nm, ACN), 98.4% (220 nm, ACN)。
化合物 106 之分析數據：
1 H NMR (DMSO-d 6 400MHz) δ 11.66 (s, 1H), 9.70 (s, 2H), 9.35 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 5.80 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 5.27 (dd, J= 22.4 Hz, 16.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.90 (d,J = 6.8 Hz, 3H)；
LCMS (ESI)：m/z 561 (M+H)+ ；
HPLC ：99.5% (254 nm, MeOH), 99.7% (220 nm, MeOH), 99.0% (254 nm, ACN), 99.0% (220 nm, ACN)。
實例 5. 化合物 102 及 104 之合成
向11’ (1.0 g, 1.8 mmol，如同化合物106 自化合物100 合成，但使用CH3 I代替CD3 I)於EtOH (60 mL)及H2 O (30 mL)中之溶液添加鐵屑(500 mg, 9 mmol)及NH4 Cl (480 mg, 8 mmol)，且將懸浮液在60℃下加熱並保持攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫並在矽藻土墊上過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到黑色殘餘物，藉由製備型HPLC使其純化，得到102 (350 mg，34.7%產率，＞95%純度)及104 (180 mg，19.3%產率，＞95%純度)，二者均為白色固體。
化合物 102 之分析數據：
1 H NMR DMSO-d 6 400MHz
δ 11.63 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 9.70 (s, 2H), 9.35 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 5.85-5.80 (m, 1H), 4.77 (dd, J = 25.2Hz, 17.6Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.92 (d,J = 7.6 Hz, 3H)；
LCMS (ESI)：m/z 561 (M+H)+ ；
HPLC ：98.4% (254 nm, MeOH), 98.5% (220 nm, MeOH), 98.4% (254 nm, ACN), 98.6% (220 nm, ACN)。
化合物 104 之分析數據 ：
1 H NMR DMSO-d 6 400MHz
δ 11.64 (s, 1H), 9.71 (s, 2H), 9.36 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.88-5.83 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 1.91 (d,J = 7.2 Hz, 3H)；
LCMS (ESI)：m/z519 (M+H)+ ；
HPLC ：＞99.9% (254 nm, MeOH), ＞99.9% (220 nm, MeOH), ＞99.9% (254 nm, ACN), ＞99.9% (220 nm, ACN)。
實例 6. 化合物 103 及 105 之合成
使用與針對化合物102 及104 之合成相同之程序，但使用11 作為起始材料，獲得103 (310 mg，30.8%產率，＞95%純度)及105 (60 mg，6.4%產率，＞95%純度)，二者均為白色固體。
化合物 103 之分析數據：
1 H NMR DMSO-d 6 400MHz
δ 11.26 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 9.67 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.12 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 5.83-5.79 (m, 1H), 4.83 (dd,J = 27.2 Hz, 17.2 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.90 (d,J = 7.2 Hz, 3H)；
LCMS (ESI)：m/z 560 (M+H)+ ；
HPLC ：＞99.9% (254 nm, MeOH), ＞99.9% (220 nm, MeOH), ＞99.9% (254 nm, ACN), ＞99.9% (220 nm, ACN)。
化合物 105 之分析數據 ：
1 H NMR DMSO-d 6 400MHz
δ 11.27 (s, 1H), 9.67 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.12 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.86-5.82 (m, 1H), 4.38-4.36 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 1.89 (d,J = 7.2 Hz, 3H)；
LCMS (ESI)：m/z 518 (M+H)+ ；
HPLC ：95.5% (254 nm, MeOH), 96.4% (220 nm, MeOH), 96.1% (254 nm, ACN), 97.1% (220 nm, ACN)。
等效內容
本文所引用之每個專利、專利申請案及公開案之揭示內容係以全文引用的方式併入本文中。儘管已參照具體態樣揭示本發明，但顯而易見，在不背離本發明之真實精神及範圍之情形下，熟習此項技術者可想到本發明之其他態樣及變化形式。意欲將隨附申請專利範圍解釋為包括所有此等態樣及等效變化形式。
聲稱以引用方式完全或部分併入本文中之任何專利、公開案或其他揭示材料併入本文中之程度僅為所併入材料不與本揭示內容中所述之現有定義、陳述或其他揭示材料衝突。如此且在必要程度上，如本文所明確闡述之揭示內容替代以引用方式併入本文中之任何衝突材料。
儘管已參照本發明之較佳實施例具體顯示並闡述本發明，但熟習此項技術者將理解，可在不背離隨附申請專利範圍所涵蓋之本發明範圍之情形下對其中之形式及細節作出各種改變。

Claims (74)

  1. 一種式(I)之化合物， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係N或CH； R1 係C2 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、-C1 -C6 烷基-O-C0 -C6 烷基、-C0 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-C(O)-C0 -C6 烷基、-C0 -C6 烷基-C(O)-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-C(O)N(R7 )2 、-C1 -C6 烷基-CN、-C1 -C6 鹵基烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜芳基烷基或雜環基烷基，其各自經(R6 )1-7 取代； R2 係H或C1 -C6 烷基； R3 係H或C1 -C6 烷基； R4 係雜芳基，其視情況經(R5 )1-3 取代； R5 獨立地係H、C3 -C10 雜環基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、-C1 -C6 烷基-O-C0 -C6 烷基、-C0 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、-N(C1 -C3 烷基)2 、C1 -C6 鹵基烷基、-C1 -C3 烷基-N(R7 )2 、雜環基烷基、鹵基或氰基，其各自視情況經(R6 )1-3 取代； R6 獨立地係H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵基烷基、羥基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、芳基氧基、雜芳基氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基烷基、鹵基烷基、酮基、氰基或鹵基，或兩個R6 與其等所連接之原子一起可形成視情況經取代之3員至7員環； R7 係H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵基烷基；且 R9 係H、CH2 D、CHD2 或CD3 。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1 係羥基丙基、羥基乙基、酮基戊基、羥基甲基、吡啶基甲基、噁唑基甲基、甲基異噁唑基甲基、氧雜環丁基甲基、噁二唑基甲基、甲基噁二唑基甲基、甲氧基乙基、羥基甲氧基丙基、甲氧基酮基丙基、酮基甲基丁基、酮基丙基、酮基丁基、乙醯胺基、氰基甲基、甲基乙醯胺基、三氟乙基、三氟丙基或丁炔基。
  3. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 係 或。
  4. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 係雜芳基烷基，其視情況經(R7 )1-4 取代。
  5. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 係1,2,4噁二唑基甲基，其視情況經(R7 )1-2 取代。
  6. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 係。
  7. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R2 係甲基。
  8. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R2 係H。
  9. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R3 係H。
  10. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R4 係6員單環雜芳基，其視情況經(R5 )1-3 取代。
  11. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R4 係吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或嗒嗪基，其各自經(R5 )1-2 取代。
  12. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R4 係
  13. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R5 獨立地係H、吡咯啶基、三氟甲基、三氟乙基、鹵基、甲基、異丙基、氰基、丙基、乙基、氮雜聯環己基、二氟氮雜聯環己基、甲氧基、甲氧基乙基、二烷基胺基或乙氧基，其各自視情況經(R6 )1-3 取代。
  14. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R5 獨立地係H、-CF3 、氰基甲基、溴、氯、氟、甲基、乙基、異丙基、氰基、
  15. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R5 係C1 -C3 烷基或C1 -C6 鹵基烷基。
  16. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R5 係CF3 。
  17. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R4 係且R5 係CF3 。
  18. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R7 係H、甲基、乙基或CF3 。
  19. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R9 係H。
  20. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中R9 係CD3 。
  21. 如前述請求項中任一項之化合物，其中 R1 係或； R2 係H或甲基； R4 係 R5 獨立地係H、-CF3 、氰基甲基、溴、氯、氟、甲基、乙基、異丙基、氰基、 R3 係H或甲基； R7 係H、甲基、乙基或CF3 ；且 R9 係H或CD3 。
  22. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X係N。
  23. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X係CH。
  24. 如前述請求項中任一項之化合物，其中 R1 係-CH2 -雜芳基，其視情況經(R6 )1-2 取代；且 R4 係6員雜芳基，其視情況經(R5 )1-3 取代。
  25. 如前述請求項中任一項之化合物，其中 R1 係-CH2 -雜芳基，其視情況經一個R6 取代； R2 係甲基； R3 係H； R4 係 R5 獨立地係H、-CF3 、氰基甲基、溴、氯、氟、甲基、乙基、異丙基、氰基、或； R3 係H或甲基； R7 係H、甲基、乙基或CF3 ；且 R9 係H或CD3 。
  26. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物係式(Ia)化合物：。
  27. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：及。
  28. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：及。
  29. 一種式(II)化合物， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係N或CH； R2 係H或C1 -C6 烷基； R3 係H或C1 -C6 烷基； R4 係雜芳基，其視情況經(R5 )1-3 取代； R5 獨立地係H、C3 -C10 雜環基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、-C1 -C6 烷基-O-C0 -C6 烷基、-C0 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、-N(C1 -C3 烷基)2 、C1 -C6 鹵基烷基、-C1 -C3 烷基-N(R7 )2 、雜環基烷基、鹵基或氰基，其各自視情況經(R6 )1-3 取代； R6 獨立地係H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵基烷基、羥基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、芳基氧基、雜芳基氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基烷基、鹵基烷基、酮基、氰基或鹵基，或兩個R6 與其等所連接之原子一起可形成視情況經取代之3員至7員環； R7 係H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵基烷基； R8 係H或C1 -C6 烷基；且 R9 係H、CD3 或C1 -C6 烷基。
  30. 如請求項29之化合物，其中R9 係甲基。
  31. 如請求項29之化合物，其中R2 係甲基。
  32. 如請求項29之化合物，其中R2 係H。
  33. 如請求項29至32中任一項之化合物，其中R3 係H。
  34. 如請求項29至33中任一項之化合物，其中R4 係6員單環雜芳基，其視情況經(R5 )1-3 取代。
  35. 如請求項29至34中任一項之化合物，其中R4 係吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或嗒嗪基，其各自經(R5 )1-2 取代。
  36. 如請求項29至34中任一項之化合物，其中R4 係
  37. 如請求項29至35中任一項之化合物，其中R5 獨立地係H、吡咯啶基、三氟甲基、三氟乙基、鹵基、甲基、異丙基、氰基、丙基、乙基、氮雜聯環己基、二氟氮雜聯環己基、甲氧基、甲氧基乙基、二烷基胺基或乙氧基，其各自視情況經(R6 )1-3 取代。
  38. 如請求項29至37中任一項之化合物，其中R5 獨立地係H、-CF3 、氰基甲基、溴、氯、氟、甲基、乙基、異丙基、氰基、 或。
  39. 如請求項29至38中任一項之化合物，其中R5 係C1 -C3 烷基或C1 -C6 鹵基烷基。
  40. 如請求項29至39中任一項之化合物，其中R5 係CF3 。
  41. 如請求項29至40之化合物，其中R4 係且R5 係CF3 。
  42. 如請求項29至41中任一項之化合物，其中R7 係H、甲基、乙基或CF3 。
  43. 如請求項29至42中任一項之化合物，其中R8 係甲基。
  44. 如請求項29至43中任一項之化合物，其中 R2 係H或甲基； R4 係 R5 獨立地係H、-CF3 、氰基甲基、溴、氯、氟、甲基、乙基、異丙基、氰基、 R3 係H或甲基； R7 係H、甲基、乙基或CF3 ； R8 係H或C1 -C6 烷基；且 R9 係甲基。
  45. 如請求項29至44中任一項之化合物，其中X係N。
  46. 如請求項29至44中任一項之化合物，其中X係CH。
  47. 如請求項29至46中任一項之化合物，其中 R2 係甲基； R3 係H； R4 係 R5 獨立地係H、-CF3 、氰基甲基、溴、氯、氟、甲基、乙基、異丙基、氰基、或； R3 係H或甲基； R7 係H、甲基、乙基或CF3 ； R8 係C1 -C6 烷基；且 R9 係甲基。
  48. 如請求項29至47中任一項之化合物，其中該化合物係式(IIa)化合物：。
  49. 如請求項29至48中任一項之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：及。
  50. 一種式(III)化合物， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係N或CH； R2 係H或C1 -C6 烷基； R5 係H、C3 -C10 雜環基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、-C1 -C6 烷基-O-C0 -C6 烷基、-C0 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、-N(C1 -C3 烷基)2 、C1 -C6 鹵基烷基、-C1 -C3 烷基-N(R7 )2 、雜環基烷基、鹵基或氰基，其各自視情況經(R6 )1-3 取代； R6 獨立地係H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵基烷基、羥基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、芳基氧基、雜芳基氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基烷基、鹵基烷基、酮基、氰基或鹵基，或兩個R6 與其等所連接之原子一起可形成視情況經取代之3員至7員環；且 R7 係H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵基烷基；且 R9 係H、CD3 或C1 -C6 烷基。
  51. 如請求項50之化合物，其中R9 係甲基。
  52. 如請求項50或51之化合物，其中R2 係甲基。
  53. 如請求項50至52中任一項之化合物，其中R2 係H。
  54. 如請求項50至53中任一項之化合物，其中R5 獨立地係H、吡咯啶基、三氟甲基、三氟乙基、鹵基、甲基、異丙基、氰基、丙基、乙基、氮雜聯環己基、二氟氮雜聯環己基、甲氧基、甲氧基乙基、二烷基胺基或乙氧基，其各自視情況經(R6 )1-3 取代。
  55. 如請求項50至53中任一項之化合物，其中R5 獨立地係H、-CF3 、氰基甲基、溴、氯、氟、甲基、乙基、異丙基、氰基、 或-OCH3 。
  56. 如請求項50至55中任一項之化合物，其中R5 係C1 -C3 烷基或C1 -C6 鹵基烷基。
  57. 如請求項50至56中任一項之化合物，其中R5 係-CF3 。
  58. 如請求項50至57中任一項之化合物，其中R7 係H、甲基、乙基或-CF3 。
  59. 如請求項50之化合物，其中 R2 係H或甲基； R5 獨立地係H、-CF3 、氰基甲基、溴、氯、氟、甲基、乙基、異丙基、氰基、 或-OCH3 ；且 R9 係甲基。
  60. 如請求項50至59中任一項之化合物，其中X係N。
  61. 如請求項50至59中任一項之化合物，其中X係CH。
  62. 如請求項50至61中任一項之化合物，其中該化合物係式(IIIa)化合物：。
  63. 如請求項50至62中任一項之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：及。
  64. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑之混合物。
  65. 一種如前述請求項中任一項之化合物，其用作藥劑。
  66. 一種如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療個體之TRPA1介導之病症。
  67. 如請求項66所用之化合物，其中該TRPA1介導之病症係選自由以下組成之群：疼痛、發炎性疾病、皮膚病學病症及呼吸病狀。
  68. 一種下式之化合物， 其中該化合物具有大於95%之純度， 或其醫藥上可接受之鹽。
  69. 一種下式之化合物， 其中該化合物具有大於95%之純度。
  70. 一種醫藥組合物，其包含下式化合物： 或其醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑之混合物。
  71. 一種醫藥組合物，其包含下式化合物： 與醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑之混合物。
  72. 如請求項70或71之醫藥組合物，其中該組合物用於經口投與。
  73. 一種治療個體疼痛之方法，其包含投與有效量之下式化合物： 或其醫藥上可接受之鹽。
  74. 如請求項73之治療個體疼痛之方法，其中該化合物係：。
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