SA520412533B1 - تثبيط قناة الأيون المحتملة للمستقبل العابر a1 - Google Patents

تثبيط قناة الأيون المحتملة للمستقبل العابر a1 Download PDF

Info

Publication number
SA520412533B1
SA520412533B1 SA520412533A SA520412533A SA520412533B1 SA 520412533 B1 SA520412533 B1 SA 520412533B1 SA 520412533 A SA520412533 A SA 520412533A SA 520412533 A SA520412533 A SA 520412533A SA 520412533 B1 SA520412533 B1 SA 520412533B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
compound
pain
alkyl
compounds
treatment
Prior art date
Application number
SA520412533A
Other languages
English (en)
Inventor
وو اكسينيوان
Original Assignee
ايلاي ليلى اند كومباني
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ايلاي ليلى اند كومباني filed Critical ايلاي ليلى اند كومباني
Publication of SA520412533B1 publication Critical patent/SA520412533B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمركبات صيدلية pharmaceutical compounds لها الصيغة (I)، أو ملح أو تركيبة مقبولة صيدليًا منها، وطرق لاستخدامها لمعالجة الألم، حالات الجهاز التنفسي respiratory conditions، وكذلك تثبيط قناة الأيون ion channel لمستقبل عابر محتمل A1 Transient Receptor Potential A1 (TRPA1).

Description

Al ‏تثبيط قناة الأيون المحتملة للمستقبل العابر‎
INHIBITING THE TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL A1 ION CHANNEL ‏الوصف الكامل‎ خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات صيدلية ‎cpharmaceutical compounds‏ وتركيبات؛ وطرق لمعالجة الألم؛ حالات الجهاز التنفسي ‎respiratory conditions‏ وكذلك تثبيط قناة الأيون ‎channel‏ «م: لمستقبل عابر محتمل ‎Transient Receptor Potential Al Al‏ ‎.(TRPA1) 5‏ يُعد مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ (في هذه الوثيقة؛ ‎('TRPAI‏ عبارة عن قناة كاتيون غير- انتقائية ‎non-selective cation channel‏ مرتبطة بالإحساس بالألم ‎pain sensation‏ في البشر. يوجد مستقبل عابر محتمل 1م في خلايا عصبية استشعارية ‎sensory neurons‏ ويعمل كعامل كشضف ‎detector‏ يساعد في الكشضف عن رابط للمواد الكيميائية الضارة ‎Cali cnoxious chemicals 0‏ الأنسجة ‎damage‏ عدومن» والالتهاب ‎inflammation‏ إلى الألم. يُعتقد أن تنشيط مستقبل عابر محتمل 1م يتسبب في ألم بواسطة حث التهاب ‎LOA‏ العصيية المستقبلة ‎nociceptive neurons‏ للضرر وتوجيه الحساسية المركزية ‎central sensitization‏ في الحبل الشوكي ‎spinal cord‏ يمكن أن يزيد تحفيز مستقبل عابر محتمل 1م التهاب الخلايا العصبية الاستشعارية؛ مما يؤدي إلى إطلاق ببتيدات عصية معززة للائلتهاب ‎pro-inflammatory neuropeptides‏ مقل نيوروكينين-ا ‎«(NK-A) Neurokinin-A‏ ومادة © و ببتيد مرتبط بجين الكالسيتونين ‎Calcitonin | gene-‏ ‎ll) (CGRP) related peptide‏ تحث توسع الأوعية ‎vasodilation‏ وتساعد في توظيف خلايا مناعية ‎(immune cells‏ تنشط مجموعة من مركبات تفاعلية داخلية المنشاً ‎endogenous reactive compounds‏ مُنتجة أثناء الالتهاب مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ ‏0 (بما في ذلك 4-هيدروكسي تونينال ‎4-hydroxynonenal‏ المطلق أثتاء معالجة جسيم شحمي ببيروكسيد ‎¢liposome peroxidation‏ مركبات سيكلو بنتان بروستاجلاندين ‎cyclopentane prostaglandins‏ المُخلقة بواسطة إنزبمات ‎Sua Sela‏ ‎¢(COX) Cyclooxygenase‏ بيروكسيد الهيدروجين ‎hydrogen peroxide‏ المنتج بواسطة
إجهاد مؤكسد ‎stress‏ ©00100ل:0). يؤدي تنشيط مستقبل عابر محتمل 1م أيضًا إلى إستثارة حساسية مستقبل عابر محتمل ‎AT‏ للبرودة. علاوة على ذلك» تتسبب طفزة اكتساب وظيفة ‎gain-of-function mutation‏ في مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ في متلازمة الألم العرضي العائلي ‎episodic pain syndrome‏ لمنائصه]؛ ‎lang‏ المرضى الذين يعانين من تلك الحالة من ألم عرضي ‎pain‏ 180016 يمكن حثه بالبرد. ‎Ill‏ يقوم مستقبل عابر محتمل ‎Dean Al‏ في ‎١‏ لأم المرتبط بضمور العصب ‎nerve damage‏ ألم
خيفي ناتج عن البرد ‎«cold allodynia‏ وألم التهابي ‎-inflammatory pain‏ يمكن أن تكون المركبات التي تثبط قناة أيون مستقبل عابر محتمل 1م نافعة؛ على سبيل ‎JU‏ في علاج حالات مخففة؛ تم القضاء عليها أو تم منعها بواسطة تثبيط 0 قناة الأيون لمستقبل عابر محتمل ‎LAT‏ على سبيل المثال؛ يمكن استخدام تركيبات صيدلية ‎pharmaceutical compositions‏ تثبط مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ لعلاج الألم . يتضح أن تثبيط مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ (على سبيل المثال؛ بواسطة استتصال جيني ‎genetic ablation‏ والتضاد الكيميائي ‎(chemical antagonism‏ يؤدي إلى سلوك منخفض للألم في فئران وجرذان. يكون للفثران معطلة الجينات ‎Knockout mice‏ التي تفتقر 5 لمستقبل عابر محتمل ‎Al‏ وظيفي استجابات مستقبلة للضرر متناقصة ‎diminished‏ ‎nociceptive responses‏ لمنشطات ‎activators‏ مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ (بما في ذلك أليل أيزوقيوسيانات ‎Allyl isothiocyanate‏ (©11ه)؛ فورمالين ‎formalin‏ أكرولين ‎cacrolein‏ 4-هيدروكسي نونينال)؛ وبصورة إضافية؛ يكون لها فرط حساسية حراري وميكانيكية ‎thermal and mechanical hypersensitivity‏ منخفض إلى حد كبير استجابة 0 لبراديكينين المتوسط في الالتهاب ‎He) inflammatory mediator bradykinin‏ سبيل ‎Kwan, K.
Y. et al.
Neuron 2006, 50, 277-289; Bautista, D.
M. et al.
Cell «Jill‏ 1269-1282 ,124 ,2006(. في نماذج الألم لدى الحيوانات»؛ يؤدي التقليل المقئن في التعبير ‎sll‏ عن مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ بواسطة مضادات اتجاه النسخ النوعية لجين ‎gene specific antisenses‏ إلى منع وعكس فرط ا لألم الناتج عن البرودة ‎cold‏ ‎hyperalgesia 25‏ المستحث بواسطة الالتهاب وإصابة الأعصاب ‎nerve injury‏ (راجع؛ على سبيل المثال» -2393 ,115 ,2005 ‎Obata, K. et al., Journal of Clinical Investigation‏
2401: Jordt, S. E. et al., Nature 2004, 427, 260-265; Katsura, H. et al., inhibitor | ‏تكون مركبات مقبط‎ . (Exploratory Neurology 2006, 200, 112-123 5ه مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ فعالة في مجموعة من نماذج ‎١‏ لألم في القوارض. يتضح أن مثبطات مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ تعمل على تقليل فرط الحساسية الميكانيكي والألم الخيفي الناتج عن البرد التالي للالتهاب المستحث بواسطة المادة المساعدة ل 0 التامة (دون تبديل الإحساس بالبرودة العادي في الحيوانات غير المعالجة) وكذلك لتحسين وظيفة في نموذج الالتهاب ‎(bal‏ المفصلي بمونو-يودو أسيتات
Materazzi, S et al.,, European Journal of ‏لجرذء‎ mono-iodoacetate osteoarthritis
Physiology 2012, 463(4):561-9; Wei H et al, Anesthesiology 2012, ‏تشير‎ L117(1):137-48; Koivisto, A et al.,, Pharmacol Res. 2012, 65(1):149-58 10 مركبات مشبط مستقبل عابر محتمل 1م إلى سلوك منخفض للألم في القوارض التي تم حقنها بأليل أيزوقيوسيانات (زيبت خردل)؛ فورماتين» سينامالد هيد ‎«cinnamaldehyde‏ أكرولين» ومنشطات مستقبل عابر محتمل 1م الأخرى. تشير مركبات متبط مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ أيضًا إلى الكفاءة في نماذج قوارض للألم التالي لإجراء العمليات؛ 5 راجع؛ على سبيل المثال» 117(1):137-48 ,2012 ‎‘Wei et al, Anesthesiology‏ الاعتلال العصبي المحيطي ‎peripheral neuropathy‏ المستحث بالعلاج الكيماوي
Trevisan, et al., Cancer Res. 2013 May ‏راجع؛ على سبيل المثال؛‎ cchemotherapy ‎Online March 11, 3‏ €15:73(10):3120-31 واعتلال الأعصاب الناتج عن مرض ‎Jal Jus ‏راجع؛ على‎ painful diabetic neuropathy ‏السكر الشسبب للألم‎ .Koivisto et al., Pharmacol Res )2011( 0 ‏الوصف العام للاختراع ‏يوفر الاختراع الحالي مركبات لها الصيغة ]: 0 ‎Rs‏ 7 بح 1 1ج ‎hg‏ ‏ا ‎"N"‏ 0 ‎om Fr‏ أو ملح مقبول ‎pharmaceutically acceptable salt Wana‏ منهاء حيث:
تكون ‎X‏ عبارة عن ‎N‏ أو ‎‘CH‏
تكون ا عبارة عن ب ألكيل ‎alkyl‏ عب معني ألكنيل ‎C2-Cs «C2-Cs alkenyl‏
الكيثيل ‎«C2-Cs alkynyl‏ ين = ‎ alkyl-0-Co-Cs ليكأ 0-Co-Co=‏ يعن-
نولل ‎Co-Co—‏ ألكيل-0-.0-0 ألكيل ‎C)-Co= -Co-Cs alkyl-O-C1-Cs alkyl‏ ألكيل-
عترم ألكيل ‎ alkyl-C(0)-Co-Cs alkyl‏ نعف عن 1< ‎C(0)-C1-Cs—‏
-Ci-Cs alkyl- ‏66-©0-(0)-اوللة عمف معن ألكيل-(0(7187)‎ alkyl JI
ورتعلارمى.» ‎ alkyl-CN CN—J—SI1-Cy-Cs‏ يف بي-©- هالو ألكيل معن
‎J) caryl J) <haloalkyl‏ غير متجانسة ‎cheteroaryl‏ سيكليل غير متجانسة
‎heterocyclyl‏ أريل ألكيل غير متجانسة ‎cheteroarylalkyl‏ أو سيكليل ألكيل غير 0 متجانسة ‎cheterocyclylalkyl‏ يكون ‎JS‏ منها مستبدل ب ‎¢(R%)17‏
‎¢C1-Cs alkyl ‏ألكيل‎ C1-Cs ol H ‏تكون 12 عبارة عن‎
‏تكون 183 عبارة عن 11 أو ‎C1-Cs‏ ألكيل؛
‏تكون ‎RY‏ عبارة عن أريل غير متجانسة بها استبدال اختياري ب در(5ع)؛
‏تكون 5 على حدة عبارة عن 1» ‎C3-Cio‏ سيكليل غير متجانسة ‎«C3-Cio heterocyclyl‏ 5 تعن أأكيل ‎alkyl‏ ف بعن الكوكسي ‎«C1-C3 alkoxy‏ مع- الكيل-م©-0-0
‏ألكيل؛ 00-06 ألكيل-م©-,0-0 ألكيل؛ ‎C1-C3)N-‏ ألكيل)د ‎«-N(C1-C3 alkyl)z‏ 9
‏هالو ألكيل -ت-رن ألكيل-:11087 ‎LSTA LCC alkyl-NR2‏ غير
‏متجانسة؛ هالو ‎chalo‏ أو سيانو ‎ceyano‏ يكون بكلٍ منها استبدال اختياري ب ‎¢(R%)13‏
‏تكون © على حدة عبارة عن ‎(H‏ يكن ‎«JH‏ ىن ‎«JS‏ مين ألكينيل» ‎C1-Cs‏ ‏0 الكوكسي؛ ‎CC‏ هالو ألكيل»؛ هيدروكسي ‎chydroxy‏ أريل»؛ أريل غير متجانسة؛ سيكليل
‏غير متجانسة؛ أريل ألكيل ‎carylalkyl‏ أريل أوكسي ‎caryloxy‏ أريل أوكسي غير متجانسة
‎J cheteroaryloxy‏ ألكوكسي ‎J carylalkoxy‏ ألكوكسي غير متجانسة
‎chaloalkyl ‏هالو ألكيل‎ cheterarylalkyl ‏أريل ألكيل غير متجانسة‎ cheteroarylalkoxy
‏كيتو ‎keto‏ سيانو؛ أو هالوء أو تُشكل اثنتين من “م بالاشتراك مع الذرات التي ترتبط 5 بهما حلقة تضم 3 إلى 7- ذرات مستبدلة اختيارتًا؛
‏تكون 7 عبارة عن 11 ‎«SH C1-Cs‏ أو »+>-© هالو ألكيل؛ و
تكون ث1 عبارة عن ‎H‏ أو ‎«CHD‏ أ ‎«CHD:‏ أو ‎.CD3‏ ‏في جانب ‎af‏ يوفر الاختراع الحالي مركبات لها الصيغة ‎I‏ ‏ل ‎rod‏ ‏3 ‎oO Po JR‏ 5 ‎(1m) R®‏ أو ملح مقبول صيدليًا منهاء حيث: تكون ‎X‏ عبارة عن ‎N‏ أو ‎‘CH‏ ‏تكون ‎R?‏ عبارة عن 11 أو ‎C1-Cs‏ ألكيل؛ تكون 183 عبارة عن 11 أو ‎C1-Cs‏ ألكيل؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن أريل غير متجانسة بها استبدال اختياري ب در(5ع)؛ 0 تكون 8 على حدة عبارة عن 1 ‎C3-Cro‏ سيكليل غير متجانسة؛ ‎C1-C3‏ ألكيل» ‎Ci-C3‏ ‏ألكوكسي؛ -06-:0 ألكيل-0-0-2 ‎Co-Co= «Sl‏ ألكيل- 0-0-2 ألكيل؛ ‎C1-)N=‏ ‏ب ‎(JST‏ م©-,© هالو ألكيل؛ -:©-,© ‎N(R) JST‏ سيكليل ألكيل غير متجانسة؛ هالو أو ‎«sili‏ يكون ‎JS‏ منها استبدال اختياري ب ‎{R13‏ ‏تكون “© على حدة عبارة عن ‎¢H‏ 0-66 ألكيل» م6 ألكنيل» ,6ه ألكينيل» ‎C1-Cs‏ ‏5 ألكوكسيء ‎CoC‏ هالو ‎(JST‏ هيدروكسي؛ ‎dol‏ أريل غير متجانسة؛ سيكليل غير متجانسة؛ أريل ألكيل»؛ أريل أوكسي؛ ‎dol‏ أوكسي غير متجانسة؛ أريل ألكوكسي؛ أريل ألكوكسي غير متجانسة؛ أريل ألكيل غير متجانسة؛ هالو ألكيل؛ كيتو؛ سيانو؛ أو هالو أو تُشكل اثنتين من ‎RE‏ بالاشتراك مع الذرات التي ترتبط بهما حلقة تضم 3 إلى 7- ذرات مستبدلة اختيارتًا؛ 0 تكون ‎R7‏ عبارة عن 11 أو ‎C1-Co‏ ألكيل» أو ,©-,© هالو ألكيل؛ تكون "م عبارة عن 11 أو 0-66 ألكيل؛ و تكون 1 عبارة عن ‎«CDs (H‏ أو ‎C1-Cs‏ ألكيل. في جانب آخرء يوفر الاختراع الحالي مركبات لها الصيغة ‎HIT‏
كي و ملل 1 ‎HoN‏ ‎Age >‏ ‎R®‏ )1( أو ملح مقبول صيدليًا منهاء حيث: تكون ‎X‏ عبارة عن ‎N‏ أو ‎(CH‏ ‏تكون ‎R?‏ عبارة عن 11 أو ‎C1-Cs‏ ألكيل؛ تكون ع عبارة عن 11 0-00 سيكليل غير متجانسة؛ :©-,© ألكيل؛ ‎C1-C3‏ أالكوكسي؛ ‎«Si 0-C1-Co= dl Co-Co= «JI 0-Co-Co— ISI C1-Co—‏ -لا(ت- ألكيل)؛ ؟©-,© هالو ألكيل» -:©-,0 ‎NRT) JS‏ سيكليل ألكيل غير متجانسة؛ هالوء أو سيانو؛ يكون بكلٍ منها استبدال اختياري ب برقع؛ تكون ‎RC‏ على حدة عبارة عن ‎(H‏ 0-66 ألكيل؛ وم6-: ألكئيل» م©-:0 ألكينيل» 0-26 0 ألكوكسيء ‎CC‏ هالو ‎(JST‏ هيدروكسي؛ ‎dol‏ أريل غير متجانسة؛ سيكليل غير متجانسة؛ أريل ألكيل»؛ أريل أوكسي؛ ‎dol‏ أوكسي غير متجانسة؛ أريل ألكوكسي؛ أريل ألكوكسي غير متجانسة؛ أريل ألكيل غير متجانسة؛ هالو ألكيل؛ كيتو؛ سيانو؛ أو هالو أو يمكن أن تُشكل اثنتين من ‎RO‏ بالاشتراك مع الذرات التي ترتبط بهما حلقة تضم 3 إلى 7- ذرات مستبدلة اختياريًا؛ و 5 تكون ‎R7‏ عبارة عن ‎C1-Cs H‏ ألكيل» أو ‎C1-Cs‏ هالو ألكيل؛ و تكون 1 عبارة عن ‎«CDs (H‏ أو ‎C1-Cs‏ ألكيل. يوفر الاختراع الحالي ‎Lia‏ تركيبات تشتمل على مركب له صيغة ‎(I)‏ وسواغ ‎«excipient‏ ‏ومادة مخففة ‎diluent‏ ومادة ‎carrier dela‏ مقبولة صيدليًا. يمكن استخدام المركبات والتركيبات الموصوفة في هذه الوثيقة لعلاج العديد من 0 الاضطرابات في خاضع للعلاج. على سبيل ‎(JU‏ يتم في هذه الوثيقة وصف طرق للعلاج مثل طريقة لعلاج اضطراب تم التوسط فيه بواسطة مستقبل عابر محتمل 81 في خاضع للعلاج؛ تشتمل الطريقة على إعطاء كمية فعالة من مركب له صيغة ‎Sel)‏ ‎(ID)‏ أو ‎oI)‏ أو ملح مقبول صيلليًا منه. يتم أيضَا وصف طرق لعلاج ألم في خاضع
للعلاج» تشتمل الطريقة على إعطاء كمية فعالة من مركب له صيغة ‎SoM) fel)‏ ([17)؛ أو ملح مقبول صيدليًا منه في هذه الوثيقة. تتضمن الأنواع التوضيحية للألم ألم الاعتلال العصبي ‎neuropathic pain‏ على سبيل ‎(JU‏ اعتلال الأعصاب الناتج عن مرض السكر الشسبب للألم؛ ألم الأعصاب المحيطي المستحث-بالعلاج الكيميائي؛ ألم أسفل الظهر ‎dower back pain‏ الألم العصبي ‎I‏ التوائم ‎dtrigeminal neuralgia‏ ‎i |‏ العَصَبِيُ ‎SE‏ للهَزيس ‎¢post-herpetic neuralgia‏ عرق النسا ‎¢sciatica‏ ومتلازمة الألم الناحي المركب ‎‘complex regional pain syndrome‏ الألم الالتهابي؛ على سبيل المثال؛ الناتج عن التهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ الالتهاب العظمي المفصلي ‎osteoarthritis‏ اضطراب صدغي ‎SE‏ سفلي | ‎temperomandibular‏ ‎edisorder 0‏ الاعتلال العصبي الناتج عن السكر المحيطي ‎peripheral diabetic‏ ‎(PDN) neuropathy‏ أوالاعتلال العصبي المحيطي المستحث بالعلاج الكيماوي ‎¢(CIPN) chemotherapy ~~ induced peripheral neuropathy‏ ألم ناتج عن الحشو مهندم ‎cvisceral‏ على سبيل المقال؛ الناتج عن التهاب البنكرياس ‎pancreatitis‏ مرض التهاب الأمعاء ‎cinflammatory bowel disease‏ التهاب القولون ‎«colitis‏ مرض كراون ‎«Crohn’s disease 5‏ الانتباذ البطانئ ‎«endometriosis (ell‏ ألم عظم الحوض | عنام ‎«pain‏ والذبحة مصنهدة؛ الألم الذي تم اختياره من المجموعة: ألم ناتج عن السرطان ‎cancer pain‏ آلام الحروق ‎burn pain‏ آلام فموية ‎coral pain‏ | لأم المستحث- بالهرس والإصابة ‎crush and injury-induced pain‏ آلام القطع ‎cincisional pain‏ آلام العظام ‎<bone pain‏ ألم مرض الخلية المنجلية ‎sickle cell disease pain‏ ألم عضلي ليفي ‎fibromyalgia 0‏ وألم عضلي هيكلي ‎ ¢musculoskeletal pain‏ ألم ناتج عن فرط التألم ‎hyperalgesia‏ أو خلل الاستجابة ‎.allodynia‏ ‏الوصف التفصيلي: يوفر الاختراع الحالي مركبات لها الصيغة ]:
اا رع يت ل 0 1 1 ‎N” ١١‏ 0 ‎(I) R®‏ أو ملح مقبول صيدليًا منهاء حيث: تكون ‎X‏ عبارة عن ‎N‏ أو ‎‘CH‏ ‏تكون ا عبارة عن 0:66 ألكيلء ‎Co-Cs «dH CoC‏ ألكينيلء -22-: ألكيل--ه ‎Co-Cs 5‏ ألكيل « 00-067 أاكيل-م©-0-0 ألكيل.؛ 0-6-7 ‎(i C(0)-Cop-Cs— J—i‏ - معن ‎C(0)-C1-Co~ J—If‏ أألكيلء ‎«C(OINR)2~d—SH C1-Co~‏ ى-ه- ألكيل-لاه؛ - م©-© هالو ‎«Js‏ أريل»؛ أريل غير متجانسة؛ سيكليل غير متجانسة؛ أريل ألكيل غير متجانسة؛ أو سيكليل ألكيل غير متجانسة؛ يكون ‎JS‏ منها مستبدل ب 7ر89)؛ تكون ‎R?‏ عبارة عن 11 أو ‎C1-Cs‏ ألكيل؛ 0 تكون 183 عبارة عن 11 أو ‎C1-Cs‏ ألكيل؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن أريل غير متجانسة بها استبدال اختياري ب 5:(ث8)؛ تكون © على حدة عبارة عن 1 ‎C3-Cro‏ سيكليل غير متجانسة؛ ‎C1-C3‏ ألكيل» ‎Ci-C3‏ ‏ألكوكسي؛ -06-:0 ألكيل-0-0-2 ‎Co-Co= «Sl‏ ألكيل- 0-0-2 ألكيل؛ ‎C1-)N=‏ ‏ب ‎p(T‏ م©-,© هالو ألكيل؛ -:©-,© ‎N(R) JST‏ سيكليل ألكيل غير متجانسة؛ هالوء أو ‎«gil‏ يكون ‎JS‏ منها استبدال اختياري ب ‎{R13‏ ‏تكون © على حدة عبارة عن ‎(H‏ يكن ‎«JH‏ ىن ‎«JS‏ مين ألكينيل» ‎C1-Cs‏ ‏ألكوكسيء؛ ‎CoCo‏ هالو ‎(JST‏ هيدروكسي؛ ‎eda‏ أريل غير متجانسة؛ سيكليل غير متجانسة؛ أريل ألكيل»؛ أريل أوكسي؛ ‎dol‏ أوكسي غير متجانسة؛ أريل ألكوكسي؛ أريل ألكوكسي غير متجانسة؛ أريل ألكيل غير متجانسة؛ هالو ألكيل؛ كيتو؛ سيانو؛ أو هالو 0 أو تُشكل اثنتين من 86 بالاشتراك مع الذرات التي ترتبط بهما حلقة تضم 3 إلى 7- ذرات مستبدلة اختيارتًا؛ تكون 7 عبارة عن 11 ‎«SH C1-Cs‏ أو »+>-© هالو ألكيل؛ و تكون ‎RO‏ عبارة عن ‎sl «CHD; sl «CH2D sf <H‏ وصى.
— 0 1 — في بعض التجسيدات»؛ تكون لب ‎Hl ae‏ عن هيدروكسي بروبيل ‎chydroxypropyl‏ ‏هيدروكسيل إيقيل ‎chydroxylethyl‏ كيتو بنتيل ‎ketopentyl‏ هيدروكسي مييل ‎J way 117007071‏ ميل ‎epyridinylmethyl‏ أوكسازوليل ‎J de‏ ‎coxazolylmethyl‏ ميقيل أيزوكسا زوليل ميقيل ‎cmethylisoxazolylmethyl‏ أوكسيتانيل ‎coxetanylmethyl Jia 5‏ أوكساديازول يل ‎coxadiazolylmethyl Jia‏ ميل أوكساديازول يل ميقيل ‎cmethyloxadiazolylmethyl‏ ميتوكسي إيثيل ‎cmethoxyethyl‏ ‏هيدروكسي ميثوكسي بروبيل ‎chydroxymethoxypropyl‏ ميثوؤكسي كيتو بروبيل ‎emethoxyketopropyl‏ كيتوميثيل بيوتيل ‎cketomethylbutyl‏ كيتو برويل ‎<ketopropyl‏ ‏كيتو بيوتيل ‎cketobutyl‏ أسيتتاميدو ‎cacetamido‏ سيانو ميقيل ‎ccyanomethyl‏ مييل 0 أسيتاميدو ‎cmethylacetamido‏ تراي فلورو إيثيل ‎ctrifluoroethyl‏ تراي فلورو بروبيل 11111010100101 أو بيو تينيل ‎.butynyl‏ ‏في بعض التجسيدات؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎N‏ ‎N‏ / 0 7 1 ل 1 ب ‎N‏ ~~ ‘ _— * * ‎N‏ 0 ‎TN * ‘ 0 * 15‏ ‘ 0« ‘ ‎YO hg N ; 5 N‏ ‎a‏ مر ‎N ‘ 0 *‏ 0 0 ‘ ‎SY . YY .‏ 0 0 } 5 .~~ ‎A .‏ . اح م : حا ‎OH ¢ OH ¢ 0‏ ¢
— 1 1 — 0 ‎HO‏ ‎Jo } Ho” NN SON‏ . ‎H,N‏ ‏اد ا ‎Pa . hi‏ ‎«N 2 0 0‏ ‎H‏ ‎F F N‏ ‎F * 7 *‏ ‎F‏ ‎«F Yo F ‘ 0‏ طح أو :
فى بعض التجسيدات» تكون ‎RY‏ عبارة عن أريل ألكيل غير متجانسة بها استبدال اختياري ب ‎(R714‏ ‏في بعض ‎clu wall‏ تكون اي عبارة عن 1 2 4 أوكساديازوليل ميل 124 ‎oxadiazolyl methyl‏ بها استبدال اختياري ب ‎{R712‏ ‏10 ‎N‏ 7 ‎Il \‏ في بعض التجسيدات»؛ تكون اي عبارة عن * 0 : في بعض التجسيدات»؛ تكون ‎R?‏ عبارة عن ميثيل ‎-methyl‏ ‏في بعض التجسيدات؛ تكون ‎R?‏ عبارة عن 11. في بعض التجسيدات؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن 11. 5 في بعض التجسيدات»؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن أريل غير متجانسة أحادية الحلقة ‎monocyclic heteroaryl‏ تضم 6- ذرات بها استبدال اختياري ب فر(ع. في بعض التجسيدات»؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن بيرديثيل ‎epyridingl‏ بيريميدينيل ‎cpyrimidinyl‏ بيرازيئيل ‎epyrazinyl‏ أو بيريبدازينيل ‎epyridazinyl‏ يكون كل منها مستبدل ل ‎PY‏ 4 ل ‎Sl PY‏ ل ‎PY‏ ِ ب ‎(R12‏ ‏20
— 2 1 — في بعض التجسيدات؛ تكون ‎Ble RY‏ عن ص ‎N 3 XX‏ & ‎Di‏ ب ‎TL‏ ‎TO‏ ‎N RS | F RS‏ فج 7 ¢ ‎RS‏ ‏§ $ > , ب ‎N R‏ ‎Xx | XX‏ , حر " ‎FZ SF‏ . ‎R® ‘ N R® ‘ N‏ ‘ أو ¢ = © = ‎N RS‏ :
في بعض التجسيدات»؛ تكون ‎RY‏ على ‎saa‏ عبارة عن ‎(H‏ بيروتيديئيل ‎«pyrrolidinyl‏ تراي فلورو ‎«trifluoromethyl Jie‏ تراي فلورو ‎«dil‏ هالو ميثيل» أيزو بروبيل ‎isopropyl‏ ‏سيانوء بروييل ‎epropyl‏ إيثيل ‎Bi cethyl‏ باي سيكلو فكسيل ‎cazabicyclohexyl‏ داي فلورو أزا باي ‎ow‏ همكسيل ‎difluoroazabicyclohexyl‏ ميفتوكسي ‎«methoxy‏ ‏0 ميثوكسي إيثيل ‎«methoxyethyl‏ داي ألكيل أميتو ‎«dialkylamino‏ أو إيثوكسي ‎cethoxy‏ ‏يكون ‎JS‏ منها استبدال اختياري ب برقع. في بعض التجسيدات ؛» تكون 5ج على حدة عبارة عن ‎H‏ تراي فلورو ميل ‎trifluoromethyl‏ (:05-) سياتو ميقيل ‎ccyanomethyl‏ بروم ‎bromine‏ لور ‎chlorine‏ فلور ‎fluorine‏ ميثيل» إيثيل» أيزو ‎cdg ym‏ سيانوء 4ج 4 ب ب ‎N‏ ‏ب يج ‎F F > N‏ ‎N‏ ‎F >‏ ‎F ‘ ‘ 15‏ :ب
— 3 1 — 4ج ‎F > N SN‏ ‎ke 8‏ بد 4ج 4ج 4ج رك ‎So‏ اداج ‘ ‎RS‏ أو ‎No‏ ‏في بعض التجسيدات ‘ تكون ‎R’‏ عبارة عن رن ألكيل أو 01-6 هالو ألكيل . في بعض التجسيدات؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن تراي فلورو ميثيل. في بعض التجسيدات؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎Ss | XX N‏ 5 2 م 56 0 0 ‎ES x‏ ‎N R‏ وتكون ‎Ble RY‏ عن تراي فلورو ميثيل. في بعض التجسيدات؛ تكون ‎RT‏ عبارة عن 11 ميثيل» إيثيل» أو تراي فلورو ميثيل. فى بعض التجسيدات » تكون 3ج عبارة عن 1. فى بعض التجسيدات » تكون 3ج عبارة عن ‎CDs‏ ‏في بعض التجسيدات؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎N‏ ‏| ا 2 ‎N . = GF‏ 0-1 _— * * ‎N‏ ‏1 أن ا ‎N ٠‏ 0 ‘ 0 ¢ ‎N / N‏ 1 / ‎N ¢ ~~ 0 * 1 5‏ ~~ 0 ¢ 0 ¢ ‎SY . NY .‏ 0 0 0 الل ا و
—_ 1 4- ‏حبك‎ SY A ¢ OH ‘ OH ¢ 0 0 : J . ‏صمي‎ NP ‏ا ل ول‎ ‏ض‎ YT
H
F NT NT
F
F
‘ Sl 5
Zz ¢ ‏أو‎ ‏هو تكون عبارة عن 11 أو ميثيل؛‎ 2 ‏عبارة عن‎ RY ‏تكون‎ 0 << ‏مجه‎ ‏خا ليا ما‎ ‏ب‎ , XX R® $ N = NN RS
YL Or . FZ GF ‏أو‎ 6 R® ‘ N RS ‘ N
— 5 1 — * ~ >[ = ‎N RS‏ ¢ تكون ‎RY‏ على حدة عبارة ‎He‏ تراي فلورو ميثيل؛ سيانو ميثيل؛ بروم؛ كلورء فلور؛ ‎dine‏ إيثيل؛ أيزو بروييل؛ سيانو؛ 4ج ‎Ny‏ د ‎N‏ ‎R? RC‏ ‎F F N N‏ ‎N‏ ‎F F ‘ ‘‏ 4ج ‎F ~N N SN‏ ‎Jk 8‏ ‎R* R?‏ ‎«R* ‘ F ‘ IN ‘ 5‏ أو 4ج ‎No‏ ٍ تكون ‎ple RY‏ عن ‎H‏ أو ميثيل؛ تكون ‎RT‏ عبارة عن 11 ‎(die‏ إيثيل» أو تراي فلورو ميثيل؛ و 0 تتكون ‎R®‏ عبارة عن ‎H‏ أر ووى. في بعض التجسيدات؛ تكون ‎X‏ عبارة ‎Noe‏ ‏في بعض التجسيدات؛ تكون ‎X‏ عبارة عن ‎CH‏ ‏في بعض التجسيدات»؛ تكون اي عبارة عن -0117- أريل غير متجانسة ‎—CHp-‏ ‎heteroaryl 5‏ بها استبدال اختياري ب ‎¢R912‏ و تكون ‎RY‏ عبارة عن أريل غير متجانسة تضم 6- ذرات بها استبدال اختياري ب ‎(R15‏ ‏فى يعض التجسيدات ‘ تكون ‎R!‏ عبارة عن -117©-أريل غير متجانسة بها استبدال اختياري بواحدة من ‎(RE‏ ‏0 تكون 62 عبارة عن ميثيل؛
— 6 1 — تكون 13 عبارة عن ‎‘tH‏ ‏تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎ES 8 3 >‏ ‎Pi‏ رن ‎TL‏ ‎J.‏ ‏فج 7 | ‎RS ‘ N RS‏ 7 ‘ ‎RS‏ 2 ‎XX‏ ‎A & ”‏ ‎xX‏ , ا , " ‎F F‏ . ‎R® ‘ N R® ‘ N 5‏ 06 أو * & >[ = ‎N RS‏ ¢ تكون ‎RY‏ على حدة عبارة عن ‎(H‏ تراي فلورو ميثيل؛ سيانو ميثيل؛ بروم» كلور؛ فلورء ‎dine‏ إيثيل؛ أيزو بروييل؛ سيانو؛ 4ج ‎F ~N N SN‏ ‎Jerk 8‏ ‎R* R?‏ ‎«R* ‘ F ‘ oN ‘‏ أو 4ج م ‎So‏ ؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎H‏ أو ميثيل؛ تكون ‎RT‏ عبارة عن 11 ‎(die‏ إيثيل» أو تراي فلورو ميثيل؛ و تكون 189 عبارة عن 1 أو و00.
في بعض التجسيدات؛ يكون المركب عبارة عن مركب له الصيغة ‎Hla)‏
— 7 1 — ‎r‏ 0 ‎yw Ne‏ ‎Na N‏ ‎RS‏ كي > رحد ‎RO~(‏ ‎N 0” N N‏ ‎R°‏ )1 في بعض التجسيدات؛ يكون المركب عبارة عن مركب له الصيغة (15): ‎r‏ 0 ‎yw Se‏ 1 ‎Nx N 2‏ ‎Lhe‏ ا ِ (15). في بعض التجسيدات؛ يكون المركب عبارة عن مركب له الصيغة (ع1): ‎r‏ 0 ‎Ne‏ خض 1 ‎Nx N 7‏ ا ‎TAL‏ ‎(Ic) CD;‏ . في بعض التجسيدات؛ يتم اختيار المركب من المجموعة المكوّنة من: , 9 0 ميتي ‎Nx N 7‏ ‎TY > NZ CF,‏ — ‎TN‏ رحج ‎N™‏ ‎H‏ و 6661 6 ‎N —‏ حلا ‎“CF;‏ كلا > ‎TY‏ — ا ‎N™~ oN"‏ ‎H‏ ‏10 في بعض التجسيدات؛ يتم اختيار المركب من المجموعة المكوّنة من:
—_ 1 8 —_ 2 LC 0 NA SN Ley
N H
— TY or, -0 A J
N 0 N N ‏و‎ CD; 0 2 0 Ny SN SN
N H
— Tr No -0 A J
N 0 N N
CD, :1] ‏لاختراع الحالى مركبات لها الصيغة‎ ١ ‏يوفر‎ » AT ‏فى جاتب‎ 0 ‏2ج‎ ‎0 oy SNR,
RRA as H
N rR (1m) R® 5 ‏أو ملح مقبول صيدليًا منهاء حيث:‎ ‘CH ‏أو‎ N ‏عبارة عن‎ X ‏تكون‎ ‏ألكيل؛‎ C1-Cs ‏عبارة عن 11 أو‎ R? ‏تكون‎ ‏ألكيل؛‎ C1-Cs ‏تكون 183 عبارة عن 11 أو‎ 0 تكون ‎RY‏ عبارة عن أريل غير متجانسة بها استبدال اختياري ب در(5ع)؛ تكون ‎RY‏ على حدة عبارة عن 1 و0-يع سيكليل غير متجانسة؛ :0-0 ألكيل» ‎C1-C3‏ ‏ألكوكسي؛ 01-67 أكيل-0-0-0 ألكيلء ‎Co-Co—‏ أأكيل--.0-0 ألكيل ¢ -17(-0 ‎(dtl Cs‏ 01-6 هالو ‎«Ji‏ حمل رن ‎(N(R) Ji‏ سيكليل ألكيل غير متجانسة؛ هالو أو ‎«gil‏ يكون ‎JS‏ منها استبدال اختياري ب ‎{R015‏ تكون 6ج على حدة عبارة عن 1 و -رن ألكيل؛ ‎Cr-Ce‏ ألكتيل 02-66 ألكينئيل 01-66 ألكوكسي؛ م©-,© هالو ألكيل؛ هيدروكسي؛ أريل؛ أريل غير متجانسة؛ سيكليل غير متجانسة ‘ ‎dol‏ ألكيل ‘ ‎dol‏ أوكسى ‘ ‎do‏ أوكسى غير متجانسة؛ ‎dol‏ ألكوكسى ‘ ‎dol‏
— 9 1 — ألكوكسى غير متجانسة؛ أريل ألكيل غير متجانسة؛ هالو ألكيل 6 كيتوء سيانوء أو هالوء أو تُشكل اثنتين من ‎RE‏ بالاشتراك مع الذرات التي ترتبط بهما حلقة تضم 3 إلى 7- ذرات مستبدلة اختيارتًا؛ تكون ‎R7‏ عبارة عن 11 أو ‎C1-Co‏ ألكيل؛ أو ‎C1-Ce‏ هالو ألكيل؛ تكون ‎RP‏ عبارة عن 11 أو »0-6 ألكيل؛ و تكون 79ج عبارة عن ‎H‏ أو وى أو ‎C1-Cs‏ ألكيل . في بعض التجسيدات؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن ميثيل. في بعض التجسيدات؛ تكون ‎R?‏ عبارة عن ميثيل. 0 في بعض التجسيدات؛ تكون ‎R?‏ عبارة عن 11. في بعض التجسيدات؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن 11. فى بعض التجسيدات تكون ‎RY‏ عبارة عن أريل غير متجانسة أحادية الحلقة تضم 6- ذرات بها استبدال اختياري ب يررتع. في بعض التجسيدات تكون ‎RY‏ عبارة عن بيردينثيل؛ بيريميدينيل؛ بيرازينيل؛ أو 5 ببيربدازينيل» يكون ‎JS‏ منها مستبدل ب ‎(R12‏ ‏في بعض التجسيدات؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن ص ‎N 3 XX‏ & ‎TL 9 Pi‏ ‎PR |‏ ‎N RS | F RS‏ فج 7 ¢ ‎RS‏ م ‎XX‏ ‎A & -‏ ‎Xx | XX‏ , حر " ‎FZ GF‏ . ‎R® ‘ N R® ‘ N‏ أو 0 & >[ ‎PF‏ ‎N RS‏ :
— 0 2 — في بعض التجسيدات» تكون 185 على حدة عبارة عن ‎(H‏ بيروليدينيل» تراي فلورو ميثيل؛ تراي فلورو ‎cdi)‏ هالو» ميثيل»؛ أيزو بروبيل» سيانو» ‎edn‏ إيثيل؛ آزا باي سيكلو هكسيل؛ داي فلورو آزا باي سيكلو هكسيل؛ ‎(Sine‏ ميثوكسي إيثيل؛ داي ألكيل أمينو» أو إيثوكسي؛ يكون بكلٍ منها استبدال اختياري ب ‎(R913‏ ‏في بعض التجسيدات ‎٠‏ تكون ‎R’‏ على حدة عبارة عن ‎H‏ تراي فلورو ‎Jie‏ 6 سيانو ‎eine‏ بروم؛ ‎«ysl‏ فلورء ميثيل؛ إيثيل» أيزو بروبيل» سيانو 4ج 4 ‎Ny‏ د ‎N } 5‏ ‎F F Ny Ny‏ ‎F ¢ F ¢ ¢‏ 4ج ‎F ~ N FEN‏ ‎Le kK‏ ‎R% R% R?‏ . لط ‎Re } Foo.
No‏ أو ‎No‏ ‏0 . في بعض التجسيدات؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎C1-Cs‏ ألكيل أو ‎CC‏ هالو ألكيل. في بعض التجسيدات»؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن تراي فلورو ميثيل. في بعض التجسيدات؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎S$ | XX N‏ ‎PR 5‏ م 56 0 0 8 ب ‎N R® 5‏ وتكون ‎Ble RY‏ عن تراي فلورو ميثيل. في بعض التجسيدات؛ تكون ‎RT‏ عبارة عن 11 ميثيل» إيثيل» أو تراي فلورو ميثيل. في بعض التجسيدات؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن ميثيل. في بعض التجسيدات؛ تم هو تكون عبارة عن 11 أو ميثيل؛
— 1 2 — تكون ‎Sle RY‏ عن ‎N 3 XX &‏ & ) ري ‎TL‏ ‏.1 ‎Z RS \ 5 : = os‏ ‎RS‏ ‏§ $ > , م ‎N R‏ ‎XX | XX‏ , حر " ‎FG ZG‏ . ‎RS ‘ N R® ‘ N‏ أ و ‎w‏ & > = ‎N R® 5‏ ¢ تكون ‎RY‏ على حدة عبارة ‎He‏ تراي فلورو ميثيل؛ سيانو ميثيل؛ بروم؛ كلورء فلور؛ ‎(iin‏ إيثيل؛ أيزو بروبيل؛ سيانو؛ 4ج ‎R4 NN‏ ‎N‏ \ > ‎R* RC‏ ‎F F Ny N‏ ‎Fq F ‘ ‘‏ 4ج ‎F ~N N SN‏ ‎JOYS q‏ 4ج ‎R4‏ ‎F ‘ INN ‘‏ ف أو 4ج ‎1g‏ لا تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎H‏ أو ميثيل؛ تكون 187 ‎Ble‏ عن 11» ميثيل» إيثيل» أو تراي فلورو ميثيل؛ تكون ‎RB‏ عبارة عن 11 أو ‎C1-Cs‏ ألكيل؛ و تكون "م ‎Ble‏ عن ميثيل.
— 2 2 — في بعض التجسيدات؛ تكون ‎X‏ عبارة ‎Noe‏ ‏في بعض التجسيدات؛ تكون ‎X‏ عبارة عن ‎CH‏ ‏في بعض التجسيدات؛ تكون 82 عبارة عن ميثيل؛ تكون 13 عبارة عن ‎‘tH‏ ‏تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎NX‏ & 8 ب ‎TL 9 pi‏ ‎PR |‏ ‎RS ‘ N R® | 7 RS‏ 7 ‘ ‎RS‏ ‏: ِ م > , ب ‎N R‏ ‎xX‏ , ا , " ‎FG FZ‏ 5 . ‎R ‘ N R® ‘ N 10‏ 06 أو . & >[ = ‎N RS‏ ¢ تكون ‎RY‏ على حدة عبارة ‎He‏ تراي فلورو ميثيل؛ سيانو ميثيل؛ بروم؛ كلورء فلور؛ ‎dine‏ إيثيل؛ أيزو بروييل؛ سيانو؛ 4ج ‎F ~N N SN‏ ‎Jerk 8‏ ‎R* R?‏ ‎«R* ‘ F ‘ IN ‘‏ أو 4ج ‎So 5‏ ؛ تكون ‎ple RY‏ عن ‎H‏ أو ميثيل؛ تكون 187 ‎Ble‏ عن 11» ميثيل» إيثيل» أو تراي فلورو ميثيل؛
_— 3 2 _— تكون ‎Ble RE‏ عن ‎C1-Cs‏ ألكيل؛ و تكون ‎RY‏ عبارة عن ميثيل. في بعض التجسيدات؛ يكون المركب عبارة عن مركب له الصيغة ‎Hla)‏ ‏)£0 2 ‎oH 0 Shy Sy Les‏ 5ج ل ‎hil N yo N N‏ ‎A Ly‏ 0 0 ‎١‏ -يم- 0 ‎(11a) | 5‏ . في بعض التجسيدات؛ يتم اختيار المركب من المجموعة المكؤنة من:
‎ey‏ الود 0 ‎H‏ ‎N‏ ‎Yrs be‏ نص رض 9 و = 0 ‎H 0 Ny SN 5‏ ‎N‏ ‎ee‏ مويلا ‎o> nN‏ 9 } 10 في جانب ‎AT‏ » يوفر ‎١‏ لاختراع الحالي مركبات لها الصيغة ‎I‏ ‏1 ‏2 ‎"A N ey‏ 0 ‎H‏ لاو ‎TY 5 RS‏ ’ ‎R®‏ )1( أو ملح مقبول صيدليًا منهاء حيث: تكون ‎X‏ عبارة عن ‎N‏ أو ‎‘CH‏ ‏5 تكون 182 عبارة عن 11 أو ‎C1-Cs‏ ألكيل؛ تكون 5ج عبارة عن 11 ون-من سيكليل غير متجانسة © ألكيل © ألكوكسي؛
‎«Si 0-C1-Co= dl Co-Co= «JI 0-Co-Co— ISI C1-Co—‏ -لا(ت- ألكيل)؛ ؟©-,© هالو ألكيل» -:©-,0 ‎NRT) JS‏ سيكليل ألكيل غير متجانسة؛ هالوء أو سيانو؛ يكون بكلٍ منها استبدال اختياري ب برقع؛ تكون ‎RC‏ على حدة عبارة عن ‎(H‏ 0-66 ألكيل؛ وم6-: ألكئيل» م©-:0 ألكينيل» 0-26 أالكوكسيء ‎CC‏ هالو ‎(JST‏ هيدروكسي؛ ‎dol‏ أريل غير متجانسة؛ سيكليل غير متجانسة؛ أريل ألكيل»؛ أريل أوكسي؛ ‎dol‏ أوكسي غير متجانسة؛ أريل ألكوكسي؛ أريل ألكوكسي غير متجانسة؛ أريل ألكيل غير متجانسة؛ هالو ألكيل؛ كيتو؛ سيانو؛ أو هالو أو يمكن أن تُشكل اثنتين من ‎RO‏ بالاشتراك مع الذرات التي ترتبط بهما حلقة تضم 3 إلى 7- ذرات مستبدلة اختياريًا؛ و 0 تكون ‎R7‏ عبارة عن ‎C1-Cs H‏ ألكيل» أو م,>-ت هالو ألكيل؛ و تكون 1 عبارة عن ‎«CDs (H‏ أو ‎C1-Cs‏ ألكيل. في بعض التجسيدات؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن ميثيل. في بعض التجسيدات؛ تكون ‎R?‏ عبارة عن ميثيل. 5 في بعض التجسيدات؛ تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎H‏ ‏في بعض التجسيدات؛ تكون 18 على حدة عبارة عن ‎(H‏ بيروليدينيل» تراي فلورو ميثيل؛ تراي فلورو إيثيل» هالوء ‎dine‏ أيزو ‎edgy‏ سيانو» بروبيل» ‎edd‏ آزا باي سيكلو هكسيل؛ داي فلورو آزا باي سيكلو هكسيل؛ ميثوكسيء ميثوكسي ‎edi)‏ داي ألكيل أمينو؛ أو إيثوكسي؛ يكون ‎JS‏ منها استبدال اختياري ب فرقع).
في بعض التجسيدات؛ تكون 18 على حدة عبارة عن ‎H‏ تراي فلورو ميثيل؛ سيانو ‎eine‏ بروم؛ ‎«ysl‏ فلورء ميثيل؛ إيثيل» أيزو بروبيل» سيانو ا < - و »ع 0 ‎F‏ «
_— 5 2 _— ‎SN,‏ ‎F‏ ‎F‏ ‎Le | AG‏ ‎sk‏ ‎F ‘ Fe ‘‏ ‘ % ‘ أو - ‎.OCH3‏ ‏5 في بعض التجسيدات؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎C1-Cs‏ ألكيل أو ‎CC‏ هالو ألكيل. في بعض التجسيدات» تكون ‎RY‏ عبارة عن تراي فلورو ميثيل. في بعض التجسيدات»؛ تكون ‎RT‏ عبارة عن 11 ميثيل» إيثيل» أو تراي فلورو ميثيل. في بعض التجسيدات؛ 0 8 هو تكون عبارة عن 11 أو ميثيل؛ تكون ‎RY‏ على حدة عبارة عن ‎(H‏ تراي فلورو ميثيل؛ سيانو ميثيل؛ ‎cag pm‏ كلور؛ فلورء ‎dine‏ إيثيل؛ أيزو بروييل؛ سيانو؛ اك ‎a‏ م ‎F‏ ‎N‏ ‎F >‏ ‎F ¢ ¢‏ ¢ ‎SN,‏ ‎F‏ ‎F‏ ‎Le | NN N aN‏ ‎sk 8‏ ‎F ‘ No TN ‘ 15‏ ‘ ب أو -—
— 6 2 — ‎*OCH3‏ و تكون ‎Hle RY‏ عن ميثيل. في بعض التجسيدات؛ تكون ‎X‏ عبارة ‎Noe‏ ‏5 في بعض التجسيدات» تكون ‎X‏ عبارة عن ‎CH‏ ‏في بعض التجسيدات»؛ يكون المركب عبارة عن مركب له الصيغة ‎(la)‏ ‎LC)‏ ,2 ‎SN 9‏ اد 0 ‎HN NH PR‏ ‎N‏ ‎VOR‏ مح ‎"NN‏ 0 ‎-(I1Ia) |‏ في بعض التجسيدات؛ يتم اختيار المركب من المجموعة المكوّنة من: ‎LC)‏ ,2 ‎NA N SN Le‏ 1 لو ما ‎rey ١‏ كيم 0 10 | و = 0 ‎SN SN‏ بك 0 ‎HoN‏ ‏مض 5 | ‎ZN‏ ‎PN 7‏ ‎١‏ كل 0 ‎١‏ : في جانب آخر ‎٠» Lal‏ يوفر الاختراع الحالي تركيبة صيدلية ‎pharmaceutical‏ ‎composition‏ تشتمل على واحد على ‎J‏ لأقل من مركب الكشف أو ملح مقبول ‎Waa‏ منه في خليط مع سواغ؛ أو ‎Bale‏ مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدليًا. في جانب ‎AT‏ أيضًاء يوفر الاختراع الحالي مركب للكشف للاستخدام كدواء .
— 7 2 — في بعض التجسيدات؛ يتم اختيار الاضطراب الذي تم التوسط فيه بواسطة مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ من المجموعة المكؤنة ‎bis‏ لألم ‎٠»‏ مرض التهابي ‎disease‏ لولمتممصمائمن اضطراب متعلق بالجلد ‎«dermatological disorder‏ وحالة بالجهاز التنفسي | ‎respiratory‏ ‎.condition‏ ‏5 في جانب آخر أيضًاء يوفر الاختراع الحالي مركب له الصيغة: 0 ‎NAM‏ © 1 ‎Hons‏ خرص > ‎AN =‏ 6 6 مب ‎N‏ ”0 ‎N—4‏ ‎CF;‏ ‏حيث يكون للمركب نسبة أكبر من 795 نقاء؛ أو ملح مقبول صيدليًا منه. في جانب ‎al‏ أيضًاء يوفر الاختراع الحالي مركب له الصيغة: 0 ‎NAM‏ © 1 ‎Hons‏ خرص > ‎AN =‏ 6 6 مب ‎N‏ ”0 ‎N—4‏ ‎CF;‏ ‏10 حيث يكون للمركب نسبة أكبر من 795 نقاء. في جانب آخر ‎(Lda‏ يوفر الاختراع الحالي تركيبة صيدلية؛ تشتمل على مركب له الصيغة : 0 ‎NAM‏ © 0 ‎TY H N=‏ » يلم لي 6 6 ‎N [TN‏ ”0 ‎N—4‏ ‎CF;‏ ‏أو ملح مقبول صيدليًا ‎Ao‏ فى خليط مع سواغ ¢ أو مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة 1 صيدليًا ‎٠‏ ‏في جانب آخر ‎(Lda‏ يوفر الاختراع الحالي تركيبة صيدلية؛ تشتمل على مركب له
— 8 2 — الصيغة : 0 ‎ST‏ ‎N H N=‏ _ ) ال 1 لم ' ‎>N""N‏ “0 4 ‎CF3‏ ‏في خليط مع سواغ؛ أو ‎Bale‏ مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدليًا. في بعض التجسيدات؛ تكون التركيبة الصيدلية للإعطاء الفموي. في جانب آخر ‎Lia‏ يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج الألم في خاضع للعلاج؛ تشتمل على إعطاء كمية فعالة من مركب له الصيغة: 0 ابل ‎N H N=‏ > ل 7 ‎O”>N""N 8 0 N‏ ‎N—4‏ ‎CF;‏ ‏أو ملح مقبول صيدليًا ‎Ada‏ ‏في بعض التجسيدات؛ يكون المركب عبارة عن: 0 ابل ‎N H N=‏ > ل 7 ‎O”>N""N 8 0 N‏ ‎N—4‏ ‎CF‏ ‏0 3 في تجسيدات محددة؛ تتضمن ‎al Sie‏ توضيحية لها الصيغة 0 6 أو )0 6 أو )101( المركبات الموصوفة في الجدول 1 وفي الأمثلة. الجدول 1
N 100 0 r 1 ‏بم خض‎ ‏لا‎ N ‏ص‎ ‎- YY ‏ل‎ N CF;
N= ‏رض‎ TN
H
0 = | 101 66661 ‏لا‎ N — —q YY ) N CF;
N= 2 >N"TN
H
IS 102
POOLE ‏ل‎ ‎N =
T ‏كلا > رضلا‎ CF, 0 \ N 0 2 | 103
POSES
1 TY 5 er, 0 N N
N 104
H,N 0 ‏ل “ باك‎ 2 N 2 ‏كا 2 مخضلا‎ “CF; 0 N N 0 7 | 105 0 NSA SN SN aN ‏لي | م‎ ‏صم | ل‎ CF, 0 N N ° IS 106 0666 ‏حلا‎ N 2 — ‏لا > ضحد‎ CF
CD;
0 6 | 107 wo oy "“ ] — rr > ‏كلا‎ CF,
N 0 N N
CD, لا يقتصر الكشف في تطبيقه على تفاصيل الطرق والتركيبات الموصوفة في هذه الوثيقة. كذلك؛ تكون العبارات والمصطلحات المستخدمة في هذه الوثيقة لغرض الوصف ولا يجب أن تعد مقيدة. التعريفات الكيميائية في مواضع متنوعة في المواصفة الحالية؛ يتم الكشف عن مجموعات الاستبدال لمركبات الاختراع في مجموعات أو في نطاقات. من المستهدف على وجه التحديد أن يتضمن الاختراع كل مجموعة فرعية فردية لأعضاء تلك المجموعات والنطاقات. على سبيل 0 المثال؛ يهدف المصطلح »© ألكيل" على وجه التحديد للكشف بصورة فردية عن ميثيل؛ pentyl ‏وينتيل‎ cbutyl ‏بروبيل» بيوتيل‎ «Jil بالنسبة لمركبات الاختراع حيث تظهر صورة متغيرة أكثر من مرة؛ يمكن أن تكون كل صورة متغيرة عبارة عن شطر مختلف تم اختياره من المجموعة ‎Markush‏ التي تحدد الصورة المتغيرة. على سبيل المثال؛ عند وصف البنية بأنها تتضمن مجموعتي ‎R‏ ‏5 المتواجدتان بشكل متزامن على نفس المركب؛ يمكن أن تُمثل مجموعتي ‎R‏ أشطر مختلفة تم اختيارها من المجموعة ‎Markush‏ المحددة ل 1. يتضح أيضًا أنه يمكن توفير سمات محددة للاختراع؛ ‎oily‏ لغرض الوضوح؛ يتم وصفها في سياق التجسيدات المنفصلة؛ في توليفة مع تجسيد مفرد. على النقيض؛ يمكن أيضًا توفير سمات متنوعة للاختراع والتي؛ لغرض الإيجازء؛ تكون موصوفة في سياق التجسيد ‎cial 0‏ بصورة منفصلة أو في أي توليفة فرعية مناسبة. في حالة تصوير مركب للاختراع الحالي في صورة اسم كيميائي وكصيغة في حالة وجود أي تباين سوف تسود الصيغة.
يمكن استخدام علامة النجمة في الصيغ الفرعية للإشارة إلى الرابطة التي تتصل بالجزيء الرئيسي ‎core molecule‏ كما تم التحديد. كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يعني "األكيل ‎Calkyl‏ بذاته أو كجزءِ من مجموعة استبدال أخرى؛ ما لم يُذكر خلاف ذلك؛ سلسلة مستقيمة أو متفرعة؛ ويمكن أن تتضمن عدد من ذرات الكربون المخصصة اختياريًا (أي؛ تعني ‎CC‏ واحدة إلى ست ذرات كريون) ‎٠.‏ تتضمن أمثلة المجموعات الهيدروكريونية المشبعة | ‎saturated ~~ hydrocarbon‏ ‎cgroups‏ على غير سبيل الحصرء مجموعات مثل ميثيل؛ إيثيل؛ ‎n-propyl desis yn‏ أيزو بروبيل» «-بيوتيل ‎n-butyl‏ +-بيوتيل ‎«t-butyl‏ أيزو بيوتيل ‎dsobutyl‏ سيك-بيوتيل ‎cn-pentyl J—iiirn sec-butyl‏ أيزو بنتيل 1ر01(هو متماثلات وأيزومرات ‎cisomers‏ ‏0 على سبيل المثال؛ من «-بنتيل» «-هكسيل ‎en-hexyl‏ وما إلى ذلك. كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يمكن أن يكون ‎"alkenyl Jil‏ عبارة عن سلسلة هيدروكريونية ‎hydrocarbon chain‏ مستقيمة أو متفرعة؛ تتضمن رابطة مزدوجة ‎double‏ ‏0 واحدة على الأقل»؛ ويها من اثنين إلى ست ذرات كريون (أي ‎(JS C2-Cs‏ تتضمن أمثلة مجموعات ألكنيل؛ على غير سبيل الحصر؛ مجموعات مثل إيثينيل ‎ethenyl 5‏ (أي ؛ ‎«(vinyl Ji‏ بروب-1 إيثيل ‎prop-1-enyl‏ (أي ؛» أليل ‎«(allyl‏ بيوت 1 ينيل ‎cbut-1-enyl‏ بنت 1-ينيل ‎pent-1-enyl‏ بنتا 1< 4 دايثيل ‎¢penta-1,4-dienyl‏ وما إلى ذلك. كما هو مستخدم في هذه الوثيقة» يمكن أن يكون "ألكوكسي" عبارة عن مجموعة ألكوكسي ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة (على سبيل المثال 01-06 ألكيل-0-) بها ما يتراوح من 0 واحدة إلى ست ذرات كريون (أي؛ م©-,© ألكوكسي). تتضمن أمثلة مجموعات ألكوكسي؛ على غير سبيل الحصر؛ مجموعات مثل ميثوكسي؛ إيثوكسي؛ بروبيل أوكسي ‎propyloxy‏ أيزو ‎digs‏ أوكسي ‎propyloxy‏ بيوتيل أوكسي ‎cbutyloxy‏ أيزو بيوتيل أوكسي ‎disobutyloxy‏ تيرت- بيوتيل أوكسي ‎ctert-butyloxy‏ بنتيل أوكسي ‎«pentyloxy‏ ‏أو هكسيل أوكسي ‎chexyloxy‏ وما إلى ذلك. 5 كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يمكن أن تكون "الكينيل ‎se alkynyl‏ عن سلسلة هيدروكريونية مستقيمة أو متفرعة؛ تتضمن رابطة ثلاثية واحدة على الأقل؛ بها من اثنين
إلى ست ذرات ‎OS‏ (أي 6©-:6 ألكينيل). تتضمن أمثلة مجموعات ألكينيل» على غير سبيل الحصر؛ مجموعات ‎cethynyl Jif) Jie‏ برويينيل ‎cpropynyl‏ بيوتيثيل ‎<butynyl‏ ‏بنتينيل 0071م هكسينيل ‎chexynyl‏ وما إلى ذلك. كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير "أميد ‎"amide‏ أو "أميدو 201100" إلى شطر كيميائي ‎chemical |. moiety‏ له الصيغة ‎~C(O)NR*~‏ أو -(11822)0- حيث تكون ‎R?‏ ‏عبارة عن ‎H‏ أو ‎Ci-Cs‏ ألكيل. كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير "أمينو ‎amine‏ أمين 2010 إلى مجموعة شق ‎NH»‏ ‏كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير ‎"dof‏ إلى شطر هيدروكريوني | ‎hydrocarbon‏ ‎moiety 0‏ مشبع عند مواضع ‎(Gye Bara‏ الذي يكون عبارة عن حلقة مفردة أو حلقات متعددة (مثل؛ حلقة إلى حلقتين) يتم دمجهما أو ربطهما تساهميًاء بهما من 6 إلى 12 ذرة كريون (أي ومع أريل ‎(Co-Cr2 aryl‏ . تتضمن أمثلة غير مقيدة لمجموعات أريل ‎Jad‏ ‎«phenyl‏ 1-تافقيل ‎¢1-naphthyl‏ 2- نافيل الإطتطئرهة-2» و4-باي فيتيل ‎4-biphenyl‏ ‏وما إلى ذلك. 5 كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير "أريل ألكيل" إلى شق (أريل) ألكيل-- حيث تكون أشطر أريل وألكيل كما تم الكشف عنها في هذه الوثيقة. كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير "أريل أوكسي" إلى -0- (أريل) ‎-O-(aryl)‏ حيث يكون شطر الأريل كما تم التحديد في هذه الوثيقة. كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير "أريل الكوكسي” إلى -0-لأريل ألكيل) 0 ‎(arylalkyl) 0‏ حيث يكون شطر أريل ألكيل كما تم التحديد في هذه الوثيقة. كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير "سيانو' إلى شق ‎ON=‏ ‏كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير "'سيكلو ألكيل 1والدما»ن" إلى شق أحادي أو عديد الحلقات ‎monocyclic or polycyclic radical‏ يتضمن كريون وهيدروجين فقطء ويمكن أن يكون مشبع؛ أو مشبع جزئبًا. تتضمن مجموعات سيكلو ألكيل مجموعات بها 5 من 3 إلى 10 ذرات حلقية (أي من-ن سيكلو أتكيل ‎cycloalkyl‏ (0:©-). تتضمن ‎LB‏ مجموعات سيكلو ‎(JST‏ على غير سبيل الحصرء مجموعات مثل سيكلو بروبيل
‎«cyclopropyl‏ سيكلو بيوتيل ‎ccyclobutyl‏ سيككلو بنتيل ‎ceyclopentyl‏ سيكلو بنتيثئيل ‎ccyclopentenyl‏ ستكلو مفكسيل ‎ccyclohexenyl Jawa Iw ccyclohexyl‏ سيكلو سيبتيل ‎ceycloseptyl‏ سيكلو أوكتيل ‎ecyclooctyl‏ سيكلو تونيل ‎ceyclononyl‏ سيكلو ديسيل ‎ccyclodecyl‏ توربورنيل ‎enorbornyl‏ وما إلى ذلك.
كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يعني "هالو" أو "هالوجين ‎Chalogen‏ على حدة أو كجزءِ من مجموعة استبدال أخرىء؛ ما لم يُذكر خلاف ‎(el)‏ ذرة فلور» كلور؛ بروم» أو يود ‎iodine‏ يشير المصطلح "هاليد ‎"halide‏ بذاته أو كجزء من مجموعة استبدال أخرى» إلى ذرة فلوريد ‎cfluoride‏ كلوريد ‎chloride‏ بروميد ‎<bromide‏ أو يوديد ‎.iodide‏
0 كما هو مستتخدم في هذه الوثيقة؛ يمكن أن يتضمن "هالو ألكيل" وهالو ألكوكسي ‎"haloalkoxy‏ بنيات ألكيل وألكوكسي ‎alkoxy‏ التي تكون مستبدلة بواحدة أو أكثر من مجموعات هالو أو بتوليفات منها. على سبيل ‎JUAN‏ تتضمن المصطلحات " فلورو ألكيل ‎ "fluoroalkyl‏ 'فلورو ألكوكسي ‎"fluoroalkoxy‏ مجموعات هالو ألكيل وهالو ألكوكسي ‎chaloalkoxy‏ على التوالي» حيث يكون هالو عبارة عن فلور (مثل؛ -0-262
5 ألكيل-:05؛ ‎-0-C1-Cs‏ ألكيل-:0117). تتضمن أمثلة غير مقيدة لهالو ألكيل تراي فلورو ‎«JH‏ تراي فلورو بروييل» تراي فلورو ميثيل؛ فلورو ميثيل ‎efluoromethyl‏ داي فلوروميثيل ‎cdifluoromethyl‏ وفلورو أيزو ‎.fluoroisopropyl Jug‏ كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير "أريل غير متجانسة" إلى شق عطري ‎aromatic‏ ‎radical‏ يضم 5- إلى 14- 83 (مقل؟» ‎dol Ca-Cis‏ غير متجانسة ‎(C2-C13 heteroaryl‏
0 الذي يتضمن واحدة أو أكثر من ذرات غير متجانسة ‎heteroatoms‏ تم اختيارما من ‎(pag yin‏ (©ع01008» وأكسجين ‎coxygen‏ وسلفر ‎esulfur‏ والتي يمكن أن تكون عبارة عن نظام حلقي ‎ring system‏ أحادي ؛ أو ثنائي الحلقة. يمكن أن تكون مجموعة أريل غير متجانسة متعددة الحلقة مدمجة ‎polycyclic heteroaryl group‏ أو غير -مدمجة. تكون الذرة (الذرات) غير المتجانسة في شق أريل غير متجانس مؤكسدة بشكل اختياري. تكون
5 واحدة أو أكثر من ذرات النيتروجين» إن وجدت؛ رباعية بشكل اختياري. يتم ربط الأريل غير المتجانسة بباقي الجزيء من خلال أي ذرة للحلقة (الحلقات) ويهدف المصطلح
‎dof‏ غير متجانسة' إلى الاشتمال على جميع الصور الأيزومرية المحتملة. تتضمن أمظة مجموعات أريل غير متجانسة بدون تقييد؛ بيريديل 010101 بيريميدينيل ‎<pyrimidinyl‏ بيرازينيل ‎epyridazinyl Janay epyrazinyl‏ تربازازينيل ‎etriazinyl‏ ‎furyl J—‏ (فيوراتيل ‎(furanyl‏ « كوبتوليل ‎cquinolyl‏ أيزو ‎disoquinolyl J—alsusS‏ ثينيل ‎cthienyl‏ إيميدازوليل ‎dimidazolyl‏ تيازوليل ‎cthiazolyl‏ إتدوليل ‎cindolyl‏ بيريل تجددوم» أوكسازوليل ‎coxazolyl‏ أوكساديازوليل ‎coxadiazolyl‏ بنزوفيوريل ‎cbenzofuryl‏ ‏بنزو ‎cbenzothienyl (Jif‏ بنز قيازوليل ‎cbenzthiazolyl‏ أيزوكسازوليل ارامعة«مين بيرازوليل ‎pyrazolyl‏ تريازوئليل ‎etriazolyl‏ تترازوليل ‎ctetrazolyl‏ إندازوليل ‎«indazolyl‏ ‏1 2 4-تاديازوليل 1ر01عدن1,2,4-18» أيزو قيازوليل ‎dsothiazolyl‏ بنزو تينيل ‎cbenzothienyl 0‏ بيورينيل الإصتسم» كريازوليل ‎ccarbazolyl‏ بننز إيميدازوليل
‎cbenzimidazolyl‏ إندولينيل ا«صناهل00 » وما إلى ذلك. كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يمكن أن كون ‎MS‏ غير متجانس" عبارة عن شق ثابت يضم 3- إلى 18-ذرات غير عطري أحادي؛ أو ‎AL‏ أو ثلاثي الحلقة الذي يشتمل على 2 إلى 5312 كربون ويتم اختيار من 1 إلى 6 ذرات غير متجانسة من 5 نيتروجين» وأكسجين وسلفر. تتضمن ‎IG wd Bd‏ ألكيل غير متجانسة ‎cheterocycloalkyl‏ على غير سبيل الحصر» مجموعات مثل دايوكسولائيل ‎«dioxolanyl‏ ‏ثينيبل[1» 3إااي فياتيل ‎cthienyl[1,3]dithianyl‏ ديكاهيدرو أيزو كوبنوليل ‎<decahydroisoquinolyl‏ إيميدازولينيل الإصناه2متض؛ إيميدازولي_ديثيل ‎<imidazolidinyl‏ ‏أيزو ثيازوليدينيل ‎cisothiazolidinyl‏ أيزوكسازوليدينيل ‎J vied) ea cisoxazolidinyl‏ ‎cmorpholinyl 0‏ أوكتا هيدرو إتدوليل ‎coctahydroindolyl‏ أوكتا هيدرو أيزو )3 ‎Jer‏ ‎coctahydroisoindolyl‏ 2 أوكسو ببرازينيل ‎2-oxopiperazinyl‏ 2 أوكسو ببربدينيل ‎2-oxopiperidinyl‏ 2 أوكسو ‎«2-oxopyrrolidinyl Jur dey‏ أوكسازوليدينيل ‎coxazolidinyl‏ ببربيديثيل ‎¢piperidinyl‏ ببرازبنيل ‎«piperazinyl‏ 4 ببريودونيل 1 :4-0» أزيتيكدينيل ‎ii cazetidinyl‏ باي سيكلو مكسيل ‎cazabicyclohexyl‏ ‏5 بيروليدينيل ‎cpyrrolidinyl‏ بيرازوليدينيل ‎epyrazolidiny]l‏ كوينوكلي_ديتيل ‎«quinuclidinyl‏ ‏تيازوليدينيل ‎cthiazolidinyl‏ تترا هيدرو فيوراتيل ‎ctetrahydrofuryl‏ تراي ثياتيل
«thiomorpholinyl ‏شيو مورفوليثيل‎ ctetrahydropyranyl ‏تترا هيدرو بيراتيل‎ ctrithianyl
فيا مورفوليتيل ‎Kol 1 cthiamorpholinyl‏ ¢ تيو مورفوليتيل ‎¢1-oxo-thiomorpholinyl‏
1< 1 دايوكسو ثيومورفوتينيل ‎¢1,1-dioxo-thiomorpholinyl‏ وما إلى ذلك.
كما هو مستخدم في هذه الوثيقة» تشير "أريل ألكيل غير متجانسة" إلى شق (أريل غير متجانس) ألكيل ‎radical‏ -1وللة(1:ة0:060-حيث تكون أشطر أريل غير متجانس
وألكيل كما تم الكشف عنها في هذه الوثيقة.
كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير ‎Sol‏ أريل غير متجانس ‎ "heteraryloxy‏ -
0-(أريل غير متجانس) ‎-O-(heteroaryl)‏ حيث يكون شطر أريل غير المتجانس كما
تم التحديد في هذه الوثيقة.
0 كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير 'سيكلو ألكيل غير متجانسة” إلى شطر (سيكليل غير متجانس) ألكيل ‎—(heterocyclyl)alkyl-moiety‏ ويمكن أن يكون عبارة عن شطر ‎Ala‏ غير عطري ‎non-aromatic ring moiety‏ يضم 18-3 ذرة ثابت الذي يشتمل على 2 إلى 5512 كربون ويتم اختيار من 1 إلى 6 ذرات غير متجانسة من نيتروجين؛ وأكسجين وسلفر. تتضمن أمثلة سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ على غير سبيل الحصر؛
5 مجموعات مثل دايوكسولانيل» ثينيل ]1 3] داي ‎silt‏ ديكاهيدرو أيزو كوينوليل؛ إيميدازولينيل» إيميدازوليدينيل» أيزو ثيازوليدينيل» أيزوكسازوليدينيل» مورفولينيل؛ أوكتا هيدروإندوليل» أوكتا هيدرو أيزو إندوليل» 2 أوكسو ببرازينيل» 2 أوكسو ببريدينيل» 2 أوكسو بيروليدينيل» أوكسازوليدينيل» ببريدينيل» ببرازينيل» 4 ببريدونيل»؛ بيروليدينيل؛ بيرازوليدينيل» كوبنوكليدينيل» ثيازوليدينيل» تترا هيدرو فيورانيل» تراي ثيانيل؛ تترا هيدرو
0 بيرانيل؛ ثيو مورفوليتيل»؛ ثيا مورفولينيل» 1 أوكسو ثيو مورفولينيل» 1؛ 1 دايوكسو-ثيو مورفولينيل» وما إلى ذلك مرتبط تساهميًا بواحد أو أكثر من أشطر الألكيل كما تم التحديد في هذه الوثيقة. كما هو مستتخدم في هذه الوثيقة» يشير "هيدروكسي” أو 'هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ إلى - ‎.OH‏
كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير ‎"nitro 5 i"‏ إلى -1107. كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير 'كيتو' إلى -0-0.
يمكن استخدام العديد من المصطلحات المحددة سابقًا بشكل متكرر في تعريف الصيغ أو مجموعة وفي كل حالة يكون لها أحد المعاني المحددة ‎lila‏ بشكل مستقبل عن بعضها البعض. كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ من المتوقع أن يتضمن المصطلح "مستبدل" جميع مجموعات الاستبدال المسموح بها للمركبات العضوية ‎organic compounds‏ جانب شامل؛ تتضمن مجموعات الاستبدال المسموح بها مجموعات الاستبادال العطرية وغير العطرية»؛ غير الحلقية والحلقية»؛ المتفرعحة وغير المتفرعة؛ كريونية الحلقة ‎carbocyclic‏ ‏وغير متجانسة الحلقة ‎heterocyclic‏ لمركبات عضوية (مثل؛ ألكيل؛ ‎(Jost‏ ألكينيل؛ سيكلو ‎Jl‏ سيكلو ألكيل غير متجانسة؛ أريل» أو أريل غير متجانسة؛ يكون أي منها 0 مستبدل مرة أخرى بذاته)ء وكذلك هالوجين» ‎(Js) carbonyl (iss‏ ألدهيد ‎caldehyde‏ ‏كيتون ‎cketone‏ إستر ‎cester‏ كربوكسيل ‎carboxyl‏ أو فورميل ‎(formyl‏ ثيو كريونيل ‎thiocarbonyl‏ (مثل» ثيو إستر ‎cthioester‏ ثيو كريوكسيلات ‎«thiocarboxylate‏ أو تيو فورمات ‎¢(thioformate‏ أمينو» 11408080 حيث يكون كل من ‎RORY‏ على ‎saa‏ ‏عبارة عن 11 ‎J‏ ىن ألكيلء سيان تيقروئء -620)(طع)تاروي اميف 5 ‎¢S(0)2R%‏ ‏5 حيث تكون كل من ‎RGR‏ و14 على حدة عبارة عن 11 أو 0-66 ألكيل. تتضمن مجموعات الاستبدال التوضيحية؛ على سبيل المثال؛ تلك الموصوفة في هذه الوثيقة سابقًا. يمكن أن تكون مجموعات الاستبدال المسموح بها عبارة عن واحدة أو أكثر وتكون متشابهة أو مختلفة عن المركبات العضوية الملائمة. لأغراض هذا الاختراع» يمكن أن تتضمن الذرات غير المتجانسة مثل النيتروجين مجموعات استبدال هيدروجين و/أو أي 0 من مجموعات الاستبدال المسموح بها للمركبات العضوية الموصوفة في هذه الوثيقة التي تفي بتكافؤات الذرات غير المتجانسة. لا يكون هناك هدف لتقييد هذا الاختراع بأي طريقة بأي من مجموعات الاستبدال المسموح بها لمركبات عضوية. سوف يتضح أنه يتضمن "استبدال" أو 'مستبدل ب ' الشرط الضمني لأن يكون الاستبدال ‎LG,‏ للتكافؤ المسموح به للذرة المستبدلة ومجموعة ‎(Janu)‏ وأن يؤدي الاستبدال 5 المذكور إلى الحصول على مركب ثابت؛ مثل؛ لا يخضع لتحويل مفاجئ مثل إعادة الترتيب؛ التحويل لمركب حلقيء أو الإزالة؛ وما إلى ذلك.
‎J id‏ الاختصارات ميقيل ‎«(Me) Methyl‏ إيقيل ‎(Et) Ethyl‏ فينيل ‎(Ph) Phenyl‏ » تراي فلورو ميثيل سلفونيل ‎(TY) trifluoromethanesulfonyl‏ نانو فلورو بيوتان سلفونيل ‎(Nf) nonafluorobutanesulfonyl‏ م تولوين سا_لفوئيل ‎«(Ts) p-toluenesulfonyl‏ ‎(Lis‏ سلفونيل ‎(Ms) methanesulfonyl‏ ميثيل؛ إيثيل؛ فينيل» تراي فلورو ميثيل سلفونيل ‎ctrifluoromethanesulfonyl 3‏ نانو فلورو بيوتان سلطفونيل ‎nonafluorobutanesulfonyl‏ ‏م-تولوين سففونيل ‎p-toluenesulfonyl‏ وميثقان سلفوئيل ‎«methanesulfonyl‏ على التوالي. تبدو قائمة أكثر ‎Yea i‏ للاختصارات المستخدمة بواسطة الماهرين في مجال الكيمياء العضوية في الإصدار الأول لكل مجلد ل ‎¢Journal of Organic Chemistry‏ ويتم تقديم هذه القائمة بصورة نمطية في ‎Jer a‏ بعنوان ‎Standard List of‏ ‎Abbreviations 0‏ يتم تضمين الاختصارات المتضمنية في القائمة المذكورة؛ وجميع الاختصارات المستخدمة بواسطة ذوي المهارة العادية في مجال الكيميائية العضوية في هذه الوثيقة كمرجع. تتضمن المكافئات المتوقعة للمركبات الموصوفة سابقًا مركبات تتناظر معها بشكل آخرء والتي يكون لها نفس الخواص العامة لها (على سبيل المثال؛ القدرة على تثبيط فاعلية مستقبل عابر محتمل ‎(Al‏ حيث يتم إجراء واحدة أو أكثر من التغيرات البسيطة على مجموعات الاستبدال والتي لا تؤثر عكسيًا على فاعلية المركب. بوجدٍ عام؛ يمكن تحضير مركبات الاختراع الحالي بواسطة الطرق الموضحة في مخططات التفاعل العامة ‎Ja‏ على سبيل المثال؛ الموصوفة فيما يلي أو بواسطة تعديلاتها؛ باستخدام المواد ‎(Sal‏ المواد الكاشفة ‎reagents‏ وإجراءات التخليق التقليدية المتوفرة بالفعل. في تلك 0 التفاعلات؛ من المحتمل استخدام الصور المتغيرة التي تكون معروفة بذاتهاء وليست مذكورة في هذه الوثيقة. لأغراض هذا الاختراع؛ يتم تحديد العناصر الكيميائية وفقًا للجدول الدوري للعناصر؛ ‎«CAS daw‏ كتيب ‎«Chemistry and Physics‏ النسخة 67« 87-1986( داخل الغلاف. لأغراض هذا الاختراع ‎Lad‏ من المتوقع أن يتضمن المصطلح "هيدروكربونات" جميع 5 المركبات المسموح بها التي تتضمن ذرة هيدروجين وذرة كربون واحدة على الأقل. في جانب عريض؛ تتضمن الهيدروكريونات المسموح بها المركبات العضوية الحلقية وغير
الحلقية؛ والمتفرعة وغير المتفرعة؛ ذات الحلقة الكريونية وغير متجانسة الحلقات؛ العطرية وغير العطرية التي يمكن أن تكون مستبدلة أو غير مستبدلة. تعربفات كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ تشير أدوات الإشارة "المفرد النكرة" إلى واحد أو أكثر (على سبيل المثال؛ إلى واحد على الأقل) من الأهداف النحوية لأداة الإشارة. ‎dons‏ عام سوف يعني "حوالي" وتقريبًا" درجة مقبولة من الخطاً بالنسبة للكمية التي تم قياسها على أساس طبيعة أو دقة القياسات. تكون درجات الخطاً التوضيحية في نطاق 0 في المئة (7)» بصورة نمطية؛ في نطاق 710؛ وبصورة أكثر نمطية؛ في نطاق 75 لقيمة أو نطاق من القيم المحددة. كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ تشير كمية من مركب أو توليفة فعالة لعلاج اضطراب (على سبيل ‎(JU‏ اضطراب كما تم الوصف في هذه الوثيقة)؛ 'كمية فعالة ‎Ladle‏ أو اكمية ‎a‏ أو ' فترة فقالة" إلى كمية المركب أو توليفة تكون فعّالة؛ عند إعطاء (إعطاءات) الجرعة المفردة أو المتعددة إلى خاضع للعلاج؛ لعلاج خاضع للعلاج؛ أو في 5 معالجة؛ أو ‎dag‏ أو تخفيف أو تحسين حالة خائع للعلاج مصاب باضطراب (على سبيل المثال؛ اضطراب كما تم الوصف في هذه الوثيقة) عكس ما هو متوقع في غياب تلك المعالجة. كما تم التوضيح ‎(ils‏ يمكن أن تتضمن تجسيدات محددة للمركبات الحالية مجموعة وظيفية أساسية ‎basic functional group‏ مثل أمينو أو ألكيل أمينو ‎calkylamino‏ ‏0 وبالتالي» تكون قادرة على تشكيل أملاح مقبولة صيدليًا مع أحماض مقبولة صيدليًا ‎pharmaceutically acceptable acids‏ يشير المصطلح 'أملاح مقبولة ‎"Waa‏ من هذا المنطلق» إلى أملاح إضافة الحمض العضونة ‎organic acid addition salts‏ وغير العضوية غير السامة نسبيًا لمركبات تم الكشف عنها في هذه الوثيقة. يمكن تحضير تلك الأملاح في الموضع أثناء العزل والتنقية النهائية لمركبات الاختراع؛ أو بواسطة تفاعل 5 مركب نقي للاختراع بصورة منفصلة في صورة قاعدة حرة له مع حمض عضوي أو غير عضوي ‎organic or inorganic acid‏ مناسب؛ وعزل الملح الذي تم تشكيله. تتضمن
لأملاح النموذجية أملاح هيدرو بروميد ‎chydrobromide‏ هيدرو كلوريد ‎hydrochloride‏ سلفات ‎¢sulfate‏ باي سلفات ‎cbisulfate‏ فوسفات ‎phosphate‏ نيترات ‎¢nitrate‏ أسيتات ‎cacetate‏ فاليرات ‎cvalerate‏ أوليات ‎coleate‏ بالميتات ‎«palmitate‏ ‏ستارات ‎stearate‏ لاورات ‎<laurate‏ بنزوات ‎(benzoate‏ لاكتات ‎clactate‏ فوسفات؟؛ توسيلات ‎ctosylate‏ سيترات ‎«citrate‏ ماليات ‎cmaleate‏ فيومارات ‎fumarate‏ سكسينات ‎succinate‏ طرطارات ‎tartrate‏ نافتيلات ‎cnapthylate‏ ميسيلات ‎(mesylate‏ ‏جلوكوهبتانوات ‎¢glucoheptonate‏ لاكتويايونات ‎clactobionate‏ ولووريل سلفونات 180171901011006 وما إلى ذلك (راجع؛ على سبيل المثال». )1977( ‎Berge et al.‏ ‎."Pharmaceutical Salts", J.
Pharm.
Sci. 66:1-19‏ ( 0 في حالات ‎eal‏ يمكن أن تتضمن المركبات التي تم ‎Cail‏ عنها في هذه الوثيقة واحدة أو أكثر من مجموعات وظيفية ‎Jilly functional groups‏ تكون قادرة على تشكيل أملاح مقبولة ‎Wain‏ مع قواعد مقبولة ‎pharmaceutically acceptable Wun‏ 8. يشير المصطلح "أملاح مقبولة صيدليًا" في تلك الحالات إلى أملاح إضافة القاعدة العضوية وغير العضوية؛ غير السامة نسبيًا لمركبات تم الكشف عنها في هذه 5 الوثيقة. على غرار ذلك يمكن تحضير تلك الأملاح في الموضع أثناء العزل والتنقية التهائية للمركبات؛ أو بواسطة تفاعل المركب النقي بصورة منفصلة في صورة حمض حر لمع قاعدة مناسبة؛ مثل الهيدروكسيد 1100*106 أو كريونات ‎carbonate‏ أو باي كريبونات ‎bicarbonate‏ لكاتيون معدني ‎metal cation‏ مقبول ‎Glu a‏ مع أمونيا ‎cammonia‏ أو مع أمين أولي؛ أو ثانوي؛ أو ‎DN‏ عضوي مقبول صيدليًا. تتضمن أملاح أرضية قلوية ‎alkaline earth salts‏ التوضيحية أملاح ليثيوم ‎dithium‏ صوديوم ‎sodium‏ بوتاسيوم ‎potassium‏ كالسيوم ‎calcium‏ ماغنسييوم ‎«magnesium‏ وألومنيوم ‎aluminum‏ وما إلى ذلك. تتضمن أمينات عضوية ‎organic amines‏ توضيحية نافعة لتكوين أملاح إضافة قاعدة ‎Ji base addition salts‏ أمين ‎cethylamine‏ داي إيثيل أمين ‎(Lil «diethylamine‏ داي أمين ‎cethylenediamine‏ إيفانول أمين ‎ethanolamine 5‏ داي إيثانول أمين ‎«diethanolamine‏ ببرازين ‎piperazine‏ وما إلى ذلك. يشير المصطلح؛ "علاج” أو 'معالجة"؛ كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ إلى استخدام أو
إعطاء مركب؛ بمفرده أو في توليفة ‎cae‏ عامل إضافي إلى خاضع للعلاج» على سبيل المثال» خاضع للعلاج لديه اضطراب (على سبيل المثال» اضطراب كما تم الوصف في هذه الوثيقة)» أعراض اضطراب»؛ أو استعداد تجاة اضطراب»؛ بغرض علاج: أو التثام» أو ‎dl tags‏ أو تخفيف؛ أو تبديل؛ أو معالجة؛ أو إصلاح؛ أو تحسين أو التأثير على الأل ا طراب. كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يهدف المصطلح "'خاضع للعلاج” الاشتمال على كائتات حية بشرية وغير -بشرية. يتضمن الخاضعون للعلاج من البشر النموذجيون خاضع للعلاج بشري لديه اضطراب»؛ على سبيل ‎(JU‏ اضطراب موصوف في هذه الوثيقة. يتضمن المصطلح ‎LUIS‏ حية غير -بشرية" للإختراع جميع الكائنات الفقارية؛ 0 على سبيل ‎(JU‏ غير الثدييات ‎Ji)‏ الدواجن؛ البرمائيات؛ الزواحف) والتدييات؛ ‎Jie‏ ‏الكائنات الرئيسية من غير -البشرء الحيوانات النافعة المنزلية و/النافعة زراعبًاء على سبيل ‎«Jal‏ الخراف؛ الكلاب؛ القطط؛ الأبقار؛ الخنازير؛ وما إلى ذلك. يتم استخدام المصطلحات "مضاد ‎"antagonist‏ و "متبط ‎"inhibitor‏ بصورة تبادلية للإشارة إلى عامل يقلل أو يكبت الفاعلية البيولوجية؛ مثل لكبت فاعلية قناة أيون؛ مثل مستقبل 5 عابر محتمل ‎Al‏ تتضمن مثبطات مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ مثبطات تتضمن أي توليفة من الخواص البنائية و/أو الوظيفية التي تم الكشف عنها في هذه الوثيقة. تشير "كمية فغّالة"؛ على سبيل ‎JUAN‏ مضاد مستقبل عابر محتمل ‎(Al‏ بالنسبة للطرق المذكورة للتثبيط أو المعالجة؛ إلى كمية المضاد في مستحضر حيث؛ عند الاستخدام كجزءِ من نظام جرعة ‎dosage regimen‏ مطلوب يحقق نتيجة إكلينيكة ووظيفية مطلوية . 0 دون التقييد بنظرية؛ تتضمن كمية فعّالة من مضاد مستقبل عابر محتمل 1م للاستخدام في طرق الاختراع الحالي» كمية من مضاد مستقبل عابر محتمل ‎Ad Al‏ لتقليل واحدة أو أكثر من الوظائف في المعمل أو داخل جسم الكائن الحي لقناة مستقبل عابر محتمل ‎LAL‏ تتضمن الوظائف التوضيحية؛ على غير سبيل الحصر؛ الاستقطاب الغشائي ‎membrane polarization‏ (على سبيل ‎(Jal)‏ يمكن أن يمنع المضاد إزالة استقطاب 5 خلية) ؛ تدفق أيون ‎don flux‏ تركيز أيون في خلية؛ التيار الخارجي ‎coutward current‏ والتيار الداخلي ‎coward current‏ تتضمن المركبات التي تستضد وظيفة مستقبل عابر
— 1 4 — وداخل جسم الكائن الحي . عندما تكون فاعلية وظيفية محددة محلوظة بالفعل في اختبار ‎are‏ » تعمل قدرة المركب على تثبيط وظيفة مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ في الاختبار المعملى المذكور كوكيل مقبول لفاعلية ذلك المركب. فى تجسيدات محددة؛ تكون كمية فعّالة عبارة عن كمية كافية لتتبيط تيار يتوسط فيه ‎"١‏ مستقبل عابر محتمل 1 ‎A‏ و/أو الكمية الكافية لتثبيط تدفق أيون يتوسط فيه مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ ‏يشير المصطلح 'هيدرات ‎"hydrate‏ كما هو مستخدم في هذه الوثيقة» إلى مركب تم تشكيله بواسطة اتحاد الماء مع المركب الأصلي. يتضح المصطلح "الوقاية" + عند ا لاستخدام بالنسبة ‎ddd‏ مقل معاودة موضعية (مثل ¢ ‎١٠ 0‏ لألم) ؛ مرض مثل سرطان» مجموعة متلازمة ‎syndrome complex‏ مثل قصور القلب ‎heart failure‏ أو أي حالة طبية أخرى جيدًا في المجال ؛ ويتضمن إعطاء تركيبة التي تقلل تكرار؛ أو تؤخر بدء»؛ أعراض حالة مرضية في خاضع للعلاج بالنسبة لخاضع للعلاج لم يتلقى التركيبة . بالتالى « تتضمن الوقاية من السرطان ¢ على سبيل ‎JL‏ تقليل عدد حالات النمو السرطانى ‎ll‏ يمكن الكشف عنها فى مجموعة مرضى تتلقى معالجة 5 وقائية ‎prophylactic treatment‏ بالنسبة لمجموعة المقارنة غير المعالجة؛ و/أو تأخير مجموعة مقارنة غير معالجة ¢ على سبيل المقال ¢ بواسطة كمية كبيرة إحصائثيًا و/أو إكلينيكبًا ‎٠.‏ تتضمن الوقاية من عدوى؛ على سبيل المثال ¢ تقليل عدد تشخيصات العدوى في مجموعة معالجة مقابل مجموعة مقارنة غير ‎dallas‏ و/أو تأخير بدء أعراض العدوى ‎infection 20‏ في مجموعة معالجة مقابل مجموعة مقارنة غير معالجة ‎٠‏ تتضمن الوقاية من الألم» على سبيل المثال؛ تقليل مقدار؛ أو على نحو بديل تأخير؛ الإحساس بالألم التي يشير المصطلح لذواية ‎"solvate‏ كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ إلى مركب تم تشكيله بواسطة الإذابة ‎(Jia)‏ مركب تم تشكيله بواسطة دمج جزيئات ‎solvent molecules cule‏ 5 مع جزيئات أو أيونات ناتج تحلل ‎(solute‏ ‏يتم استخدام المصطلحات 'مستقبل عابر محتمل 1م" و'"بروتين مستقبل عابر محتمل
‎("Al‏ و'قناة مستقبل عابر محتمل ‎"Al‏ بصورة ‎dol‏ من خلال الطلب. تشير تلك المصطلحات إلى قناة أيون (مثل؛ بولي ببتيد ‎(polypeptide‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎amino acid‏ الموضحة في متوالية رقم: 1 أو متوالية ‎iad;‏ أو متوالية رقم: 5 للبراءة الدولية 2007/073505؛ أو بولي ببتيد مكافئ؛ أو شفظية نشطة حيوتًا وظيفية ‎functional bioactive fragment 5‏ منه. في تجسيدات محددة؛ يشير المصطلح إلى بولي ببتيد يشتمل علىء أو يتكون من؛ أو يتكون بصورة أساسية منء متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية رقم: 1» متوالية رقم:3؛ أو متوالية رقم: 5. تتضمن مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ بولي ببتيدات ‎polypeptides‏ التي تحتفظ بوظيفة مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ ‏وتشتمل على (1) جميع أو جزءٍ من متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية رقم:
0 1. متوالية رقم:3 أو متوالية رقم: 5؛ (2) متوالية الحمض الأميني الموضحة في متوالية رقم: 1 متوالية رقم:3 أو متوالية رقم: 5 بها 1 إلى حوالي 2 3 ث 7 10 15 20 0 50 75 أو أكثر من استبدالات حمض أميني محافظ؛ (3) متوالية حمض أميني بها على الأقل 70 275 280 790 7295 7296 7297 298 أو 799 تطابق مع متوالية رقم: 1 متوالية رقم:3 أو متوالية رقم: 5؛ و(4) شظايا وظيفية ‎functional‏
‎fragments 5‏ منها. تتضمن بولي ببتيدات للاختراع ‎Lad‏ متماثلات؛ ‎(lie‏ جينات متحدة الأصل ومتماثلات نظيرة»؛ لمتوالية رقم: 1» متوالية رقم: 3 أو متوالية رقم: 5. في بعض التجسيدات تتضمن الطرق علاج مرض التهابي في خاضع للعلاج؛ تشتمل الطريقة على إعطاء كمية فعّالة من مركب له صيغة )1( أو )11( أو ‎om)‏ ملح مقبول ‎Waa‏ منه.
‏0 في بعض التجسيدات تتضمن الطرق علاج الاعتلال العصبي في خاضع للعلاج؛ تشتمل الطريقة على إعطاء كمية فعّالة من مركب له صيغة ()» أو ‎(I)‏ (10)؛ أو ملح مقبول ‎Waa‏ منه. في بعض التجسيدات؛ ينتج الاعتلال العصبي من مرض السكر ‎«diabetes‏ الإصابة الكيميائتية ‎«chemical injury‏ العلاج الكيميائي ‎«chemotherapy‏ ‏و/أو الرضوح ‎trauma‏
‏5 في بعض التجسيدات تتضمن الطرق علاج اضطراب متعلق بالجلد ‎dermatogological‏ ‏:0 في خاضع للعلاج؛ تشتمل الطريقة على إعطاء كمية فعّالة من مركب له
صيغة (()؛ أو ((1)؛ أو ‎(TT)‏ أو ملح مقبول صيدليًا منه. تتضمن الاضطرابات المتعلقة بالجلد ‎dermatogological disorders‏ التوضيحية التهاب الجلد الاستشرائي ‎atopic‏ ‎dermatitis‏ والحكة الحادة ‎cacute pruritus‏ والصدفية ‎«psoriasis‏ والشرى ‎chives‏ ‏وإكزيما ‎ceczema‏ واكزيما ناتجة عن احتباس العرق ‎«dyshidrotic eczema‏ وتفرحات الفم ‎cmouth ulcers 5‏ والالتهاب الناتج عن استخدام الحفاضات ‎.diaper rash‏ في بعض التجسيدات تتضمن الطرق علاج حالة جهاز تنفسي في خاضع للعلاج؛ تشتمل الطريقة على إعطاء كمية فعّالة من مركب له صيغة ()» أو ‎(I)‏ (10)؛ أو ملح مقبول صيلليًا منه. تتضمن حالات الجهاز التنفسي التوضيحية أمراض انسدادية ‎(Lie obstructive diseases‏ مرض انسداد الشعب الهوائية المزمن | ‎chronic obstructive‏ ‎pulmonary disease 0‏ تتضمن حالات الجهاز التنفسي الإضافية التوضيحية الربو ‎asthma‏ والكحة ‎.cough‏ ‏يوضح جانب آخر للاختراع سمات مستحضر صيدلي مناسبللاستخدام في مريض بشري؛ أو للاستخدام البيطري» يشتمل على كمية فعّالة من مركب له صيغة ‎She) bel)‏ 00 (أو ملح منه؛ أو ذوابة؛ أو هيدرات؛ أو ناتج أيض مؤكسد ‎oxidative metabolite‏ أو عقار أولي ‎prodrug‏ من المركب أو ملحه) ؛ وواحد أو أكثر من سواغات مقبولة صيدليًا. يتوقع الاختراع أيضًا استخدام مركبات له صيغة ‎oI)‏ أو ‎oI)‏ أو ‎(I)‏ في تصنيع دواء أو مستحضر صيدلي لعلاج أو تقليل أعراض أي من الأمراض أو الحالات المتوفرة في المواصفة. يمكن تشكيل المركبات التي يكون لها صيغة ‎el)‏ أو ‎She)‏ ‎(II)‏ للاستخدام في علاج مرض أو حالة محددة للإعطاء من خلال طريقة ملائمة لمرض أو الحالة المحددة. يمكن إعطاء مركبات لها الصيغة ([)؛ أو (17)؛ أو ‎(II)‏ بمفردها أو في توليفة مع عامل علاجي ‎therapeutic agent‏ آخر. على سبيل المثال؛ يمكن إعطاء المركبات التي يكون لها صيغة ()؛ أو (10)؛ أو (111)؛ بالاشتراك مع واحد أو أكثر من عامل مضاد للالتهاب ‎canti-inflammatory agent‏ عامل مضاد لحب الشباب ‎canti-acne agent‏ عامل مضاد 5 للتجاعيد ‎agent‏ علعادت»-00ة؛ عامل مضاد للندبات ‎canti-scarring agent‏ عامل مضاد للصدفية ‎canti-psoriatic agent‏ عامل ‎alias‏ للانتشار ‎canti-proliferative agent‏ عامل
مضاد للفطريات ‎canti-fungal agent‏ عامل مضاد للفيروسات ‎anti-viral agent‏ عامل مضاد للإنتان ‎canti-septic agent‏ عامل مضاد للصداع النصفي ‎canti-migraine agent‏ عامل حال للطبقة القرنتية ‎ckeratolytic agent‏ أو متبط نمو الشعر | ‎hair growth‏ ‎.inhibitor‏ ‏5 يمكن إعطاء مركبات لها الصيغة ‎(I)‏ أو ‎(TT)‏ أو ([1)» ‎topically Gamage‏ عبر الفم ‎corally‏ عبر الجلد ‎ctransdermally‏ عبر المستقيم ‎rectally‏ عبر المهبل ‎«vaginally‏ ‏عن طريق الحقن غير المعوي ‎cparentally‏ عبر الأنف ‎intranasally‏ داخل الرة ‎cintrapulmonary‏ داخل المقلة ‎cintraocularly‏ في الوريد ‎cintravenously‏ في العضل ‎dntramuscularly‏ داخل الشريين ‎dintraarterially‏ داخل الغمد ‎¢intrathecally‏ في 0 المحفظة بلتمالدودعدوودن داخل الحجاج ‎cintraorbitally‏ في القلب ‎intracardiacly‏ ‏عبر الجلد ‎dntradermally‏ داخل الغشاء البريبتوني ‎cintraperitoneally‏ عبر الرغامي ‎ctranstracheally‏ تحت الجلد ‎subcutaneously‏ تحت البشرة ‎¢subcuticularly‏ في ‎cintraarticularly Jalal‏ تحت المحفظة ‎csubcapsularly‏ تحت العنكبوتية 001 00ت في التخاع ‎dntraspinally‏ داخل القفص ‎dintrasternally‏ تحت السان ‎esublingually‏ أو بواسطة الاستنشاق. في بعض التجسيدات؛ يمكن إعطاء مركبات لها الصيغة ‎oT)‏ أو ‎(I)‏ أو ‎(ID)‏ ‏موضعيًا. ‏في بعض التجسيدات؛ يمكن إعطاء مركبات لها الصيغة (1)؛ أو ‎(ID)‏ أو (111)؛ فمويًا. في بعض التجسيدات؛ يمكن إعطاء مركبات لها الصيغة ()؛ أو (1)؛ أو ([1)» عن 0 طريق الحقن غير المعوي. تتضمن مركبات لها الصيغة ‎(I)‏ أو )11( أو (111)؛ جزبئات لها ذوبانية مائية مناسبة للإعطاء الفموي أو عن طريق الحقن غير المعوي (مثل؛ في الوريد) مما يؤدي أو ينتج عنه معالجة اضطراب موصوف في هذه الوثيقة؛ على سبيل المثال معالجة الألم. في بعض التجسيدات»؛ يتم تشكيل المركب في صورة تركيبة مناسبة للإعطاء الفموي. يتم 5 قياس قدرة تثبيط قناة الأيون مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ لمركبات لها الصيغة ()؛ أو ‎(ID)‏ أو ‎(II)‏ الموصوفة في هذه الوثيقة باستخدام طريقة المثال 1. يكشضف الجدول 2
عن تثبيط مستقبل عابر محتمل ‎AL‏ في قدرة المركبات التوضيحية في المعمل (تم قياسها
بواسطة الطريقة للمثال 1).
تتضمن مركبات مفضلة لها الصيغة ‎oI)‏ أو (11)؛ أو ‎(TT)‏ مركبات تثبط قناة الأيون
مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ بقيمة أقصى تركيز تثبيطى نصفى ‎half maximal inhibitory‏
‎(ICs0) concentration 5‏ تم الحصول عليها بواسطة طريقة المثال 1 تقل عن حوالي 1
‏ميكرو مولار.
‏يمكن أن تثبط مركبات لها الصيغة )1( قناة الأيون مستقبل عابر محتمل ‎AL‏ في بعض
‏التجسيدات؛ يمكن إعطاء مركب له صيغة )1( أو ‎(I)‏ أو ‎(I)‏ كجزء من تركيبة
‏صيدلية للإعطاء الفموي أو عن طريق الحقن غير المعوي (مثل» في الوريد) لعلاج 0 اضطراب موصوف في هذه الوثيقة (مثل» الألم) بطريقة فعالة علاجيًا.
‏يمكن أن توجد مركبات محددة تم الكشف عنها في هذه الوثيقة في صورة هندسية أو
‏أيزومرات تجاسمية محددة. يتوقع الاختراع الحالي جميع المركبات المذكورة؛ بما في ذلك
‏أيزومرات سيس- وترانس- ‎ccis- and trans-isomers‏ متشاكلات ‎—R‏ و5- مزدوجات
‏تجاسم ‎cdiastereomers‏ (0)-أيزومرات» (()-أيزومرات؛ الخلائط الراسمية منهاء وخلائط أخرى منهاء حيث تقع في مجال الاختراع. على سبيل المثال» في حالة وجود مركز
‏كيرالي واحد في جزيء» يتضمن الاختراع خلائط راسمية ‎racemic mixtures‏ خلائط
‏غنية تشاكليًا ‎cenantiomerically enriched mixtures‏ ومركبات نقية تشاكليًا ومن حيث
‏مزدوجات التجاسم إلى حد كبير. يمكن أن تتضمن التركيبة؛ على سبيل ‎JU‏ أكثر من
‏750 أكثر من 760 أكثر من 7270 أكثر من 780 أكثر من 790 أكثر من 795 0 أو أكثر من 799 من المتشاكلات أو مزدوجات التجاسم المفردة. يمكن أن توجد ذرات
‏كربون غير متماثلة إضافية في مجموعة استبدال مثل مجموعة ألكيل. يتمثل الهدف في
‏تضمين جميع الأيزومرات المذكورة؛ وكذلك خلائط منهاء في هذا الاختراع.
‏يمكن حساب ‎sal sl‏ التشاكلية" أو "7 الزيادة التشاكلية" لتركيبة باستخدام المعادلة
‏الموضحة التالية. في المثال الموضح فيما يلي تتضمن تركيبة 790 من متشاكل واحد؛ مثلء المتشاكل ‎5S‏ £10 من المتشاكل الآخرء أي؛ المتشاكل ‎R‏
‏زيادة تشاكلية = (100/)10-90 = 180.
بالتالي»؛ من المفترض أن يكون للتركيبة المتضمنة 790 من متشاكل واحد £105 من
المتشاكل ‎enantiomer‏ الآخر زيادة تشاكلية تبلغ 780.
يمكن حساب 'زيادة مزدوجات التجاسم” أو "7 زيادة مزدوجات التجاسم” لتركيبة باستخدام
المعادلة الموضحة التالية. في المثال الموضح فيما يلي تتضمن تركيبة 790 من مزدوج
تجاسم ‎diastereomer‏ واحدء و710 لمتشاكل آخر. زيادة تشاكلية = (100/)10-90 = 780
بالتالي» من المفترض أن يكون تركيبة تتضمن 790 لمزدوج تجاسم واحد و710 لمزدوج
التجاسم الآخر زيادة مزدوجات التجاسم تبلغ 780.
بصورة إضافية؛ يمكن أن تتضمن مركبات لها الصيغة ()؛ أو (17)؛ أو ‎(II)‏ واحدة أو 0 أكثر من نظائر للذرات التي توجد في صيغة ‎oI)‏ أو (1)؛ أو ‎(II)‏ على سبيل المثال؛
يمكن أن تتضمن مركبات لها الصيغة ‎(I)‏ أو (1)؛ أو ([11): تلك حيث يتم استبدال ‎H‏
(أو هيدروجين) بأي صورة نظيرة لهيدروجين بما في ذلك ‎TH‏ أو ‎2H‏ أو ‎D‏ (ديوتيريوم
‎«(Deuterium‏ و11 (تريتيوم ‎¢(Tritium‏ تلك حيث يتم استبدال © بأي صورة نظيرة
‏لكربون يتضمن 20 ‎BCH‏ و©؟!؛ تلك حيث يتم استبدال 0 بأي صورة نظيرة 5 للأكسجين بما في ذلك 190 705 و0؟!؛ تلك التي يتم فيها استبدال ‎N‏ بأي صورة نظيرة
‏لنيتروجين بما في ذلك ‎MNg ON‏ و7؟!؛ تلك التي يتم فيها استبدال ‎P‏ بأي صورة نظيرة
‏للفوسفور بما في ذلك 38 و920؛ تلك التي يتم فيها استبدال 5 بأي صورة نظيرة لسلفر
‎Lay‏ في ذلك 5328 355 تلك التي يتم فيها استبدال 1 بأي صورة نظيرة للفلور بما في ذلك
‎19F‏ 5 $19 وما إلى ذلك. في تجسيد؛ تشتمل مركبات تم تمثيلها بواسطة الصيغة (()؛ أو 0 )( أو ‎(IT)‏ على أيزومرات لذرات فيها بالوفرة طبيعية الحدوث لها.
‏في بعض التجسيدات؛ تكون المركبات الموصوفة في هذه الوثيقة (مثل؛ مركب له صيغة
‏()» أو (1)؛ أو (01))؛ غنية-بالديوتيريوم.
‏يكون ديوتيريوم ‎D)‏ أو ‎(CH‏ عبارة عن نظير غير -مشع ‎non-radioactive isotope‏ ثابت
‏لهيدروجين وبكون له وزن ذري يبلغ 2.0144. يحدث الهيدروجين بصورة طبيعية كخليط 5 من النظائر ‎'H‏ (هيدروجين أو بروتيوم ‎2H) © o(protium‏ أو ديوتيريوم)؛ و 7 ‎SIH)‏
‏تريتيوم). تبلغ الوفرة الطبيعية للديوتيريوم 70.015. يميز ذو المهارة العادية في المجال
أنه في جميع المركبات الكيميائية 00000005 ‎chemical‏ التي يكون بها ذرة ‎JA CH‏ الذرة ‎H‏ فعلبًا خليط من 11 و©؛ وبكون حوالي 70.015 عبارة عن ©0. بالتالي؛ تعد مركبات بها مستوى ديوتيريوم الذي تم إغناؤه ليكون أكبر من الوفرة الطبيعة له التي تبلغ ‎(lanka 2 70.015‏ ونتيجةٌ لذلك؛ تعد جديدة مقارنة بنظيرتها غير الغنية لها.
تكون تأثيرات تعديل الديوتيريوم على خواص أيضية للمركب غير متوقعة؛ حتى عند تضمين ذرات ديوتيريوم عند مواضع معروفة للأيض ‎metabolism‏ من خلال التحضير والاختبار الفعلي فقط يمكن أن يحدد مركب ‎dallas‏ بالديوتيريوم ‎deuterated compound‏ إذا كان معدل الأيض سوف يختلف عن معدل الأيض للنظير غير المعالج بالديوتيريوم له وكيفية إجراء ذلك. راجع؛ على سبيل المثال؛ ,1991 ‎Fukuto et al. (J.
Med.
Chem.‏
0 2871-76 ,34). تتضمن عدة مركبات العديد من المواضع حيث يكون الأيض محتملا. سوف يختلف الموضع (المواضع) حيث يكون استبدال الديوتيريوم مطلوبًا ومدى المعالجة بالديوتيريوم المطلوب لملاحظة التأثير على الأيض» إن وجد؛ لكل مركب. ما لم يُذكر خلاف ذلك؛ عند تخصيص موضع على وجه التحديد ك "11 أو 'هيدروجين"؛ يتضح أن الموضع يتضمن هيدروجين عند تركيبة نظائرية ‎isotopic composition‏
5 بالوفرة الطبيعية لها. كذلك ما لم يُذكر خلاف ذلك؛ عند تخصيص موضع على وجه التحديد ‎D'S‏ أو 'ديوتيريوم”» يتضح أن الموضع يتضمن ديوتيريوم بوفرة تبلغ على الأقل 0 مزة أكبر من الوفرة الطبيعية للديوتيريوم» والتي تبلغ 70.015 (أي؛ يشير المصطلح ‎'D‏ أو'ديوتيريوم” إلى 745 على ‎JY)‏ من تضمين الديوتيريوم). يعني المصطلح "عامل إغناء نظائري ‎enrichment factor‏ عنوماه:" كما هو مستخدم في
هذه الوثيقة النسبة بين الوفرة النظائرية ل ‎D‏ عند الموضع المحددة في مركب لهذا الاختراع والوفرة طبيعية الحدوث للنظير. تسمى زيادة كمية الديوتيريوم التي توجد في مركب (على سبيل ‎(JU‏ يسمى مركب له صيغة ([) "إغناء -بالديوتيريوم”» وتتم الإشارة إلى تلك المركبات بتعبير مركبات "غنية- بالديوتيريوم”. في حالة عدم الملاحظة على وجه التحديد؛ تشير نسبة الإغناء إلى نسبة
5 توجد في المركب. في تجسيدات أخرى؛ يتضمن مركب هذا الاختراع عامل إغناء نظائري لكل ديوتيريوم
موجود عند موضع مخصص عند موضع محتمل للمعالجة بالديوتيريوم على المركب لما يبلغ على الأقل 3500 (752.5 تضمين ديوتيريوم)؛ على الأقل 4000 )760 تضمين ديوتيريوم)» على الأقل 4500 (767.5 تضمين ديوتيريوم)» على الأقل 5000 )775 تضمين ديوتيريوم)؛ على الأقل 5500 (782.5 تضمين ديوتيريوم)؛ على الأقل 6000 (790 تضمين ديوتيريوم)» على الأقل 6466.7 (797 تضمين ديوتيريوم)» على الأقل 3 799.5 تضمين ديوتيريوم). يتضح أن عامل الإغناء النظائري لكل ديوتيريوم يوجد عند موضع مخصص كموضع لمعالجة بالديوتيريوم يكون مستقبل عن مواضع معالجة بالديوتيريوم ‎deuterated sites‏ أ لأخرى . على سببيل المثال؛ في حالة وجود ‎(x ings‏ للمعالجة بالديوتيريوم على مركب ‎(Sard‏ معالجة موضع بالديوتيريوم بنسبة 0 252.5 يمكن معالجة الآخر بنسبة 775. يعد المركب الناتج مركب حيث يبلغ عامل الإغناء النظائري على الأقل 3500 (752.5). في بعض التجسيدات؛ تشتمل المركبات التي يكون لها صيغة ()؛ أو (10)؛ أو ‎(U1)‏ ‏على مقدار للإغناء -بالديوتيريوم أكثر من مقدار الإغناء -بالديوتيريوم الموجود في المركبات التي تحدث بصورة طبيعية. 5 تكون جميع النسب المحددة لكمية من الديوتيريوم عبارة عن نسب مولية. يعد من الصعب تحقيق 7100 من المعالجة بالديوتيريوم في المعمل عند أي موضع لكمية مركب متدرجة معمليًا (مثل؛ مللي جرام أو أكبر). عند ذكر 72100 من المعالجة بالديوتيريوم أو عند توضيح ذرة ديوتيريوم على وجه التحديد في بنية؛ من المفترض استمرار وجود نسبة صغيرة من الهيدروجين. يمكن تحقيق الإغناء -بالديوتيريوم بواسطة 0 أي من البروتونات ‎protons‏ المتبادلة مع الديوتيريوم أو بواسطة تخليق الجزيء باستخدام مواد بادثة تم إغناؤها. يمكن أن توجد مركبات محددة تم الكشف عنها في هذه الوثيقة في صور غير مذابة وكذلك في صور مذابة؛ بما في ذلك صور هيدرات. بوجهٍ عام؛ تكون الصور المذابة مكافئة للصور غير المذابة ويتم تضمينها في مجال الاختراع الحالي. يمكن أن توجد 5 مركبات محددة تم الكشف عنها في هذه الوثيقة في العديد من الصور البلورية أو غير المتبلرة. بوجهٍ عام؛ تكون جميع الصور الفيزيائية مكافئة للإستخدامات المتوقعة بواسطة
الاختراع الحالي وتهدف أن تقع في مجال الاختراع الحالي.
التركيبات الصيدلية
يمكن استخدام التركيبات الصيدلية التي تتضمن مركبات موصوفة في هذه الوثيقة مثل
مركب له صيغة ()؛ أو ‎(I)‏ أو ([1)؛ أو ملح مقبول صيدليًا منها لعلاج أو تهدئة
اضطراب موصوف في هذه الوثيقة؛ على سبيل ‎JUN‏ اضطراب يستجيب لتثبيط قناة
الأيون مستقبل عابر محتمل ‎AT‏ في خاضعين للعلاج ‎(Jie)‏ البشر أو الكائنات الحية).
يمكن اختيار كمية وتركيز مركبات لها الصيغة ‎oT)‏ أو (17)؛ أو ‎(I)‏ في التركيبات
الصيدلية؛ وكذلك كمية التركيبة الصيدلية المعطاة إلى خاضع للعلاج؛ على أساس 0 عوامل ذات صلة إكلينيكية» ‎Jie‏ خواص ذات صلة طبية للخاضع للعلاج (مثل؛ العمرء
الوزن الجنس» ظروف طبية أخرى؛ وما إلى ذلك)؛ ذويانية المركبات في التركيبات
‎dda ual‏ قدرة وفاعلية المركبات؛ وطريقة إعطاء التركيبات الصيدلية. لمزيد من
‏المعلومات حول طرق الإعطاء ونظم الجرعة يمكن أن يرجع القارئ إلى الفصل 25.3
‎Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman ‏في مجلد 5 ل‎ .of Editorial Board), Pergamon Press 1990 5
‏حيث أنه من المحتمل إعطاء مركب تم الكشف عنه في هذه الوثيقة بمفرده؛ يكون من
‏المفضل إعطاء المركب في صورة صيغة صيدلية؛ حيث يتم دمج المركب مع واحدة أو
‏أكثر من مواد مخففة؛ أو سواغات؛ أو مواد حاملة مقبولة صيدليًا. يمكن تشكيل المركبات
‏التي تم الكشف عنها في هذه الوثيقة للإعطاء بأي طريقة ملائمة للاستخدام في الطب 0 البشري أو البيطري. في تجسيدات محددة؛ يمكن أن يكون المركب المتضمن في
‏المستحضر الصيدلي ‎Jad‏ بذاته؛ أو يمكن أن يكون عبارة عن عقار أولي؛ على سبيل
‏المثال» قادر على تحويله إلى مركب فعال في الضبط الفسيولوجي.
‏يتم استخدام العبارة ‎Jai‏ صيدليًا" للإشارة إلى تلك المركبات؛ ‎aly al‏ التركيبات»؛ و/أو
‏صور الجرعة التي تكون» ضمن نطاق القرار الطبي السليم؛ مناسبة للاستخدام في 5 تلامس مع الأنسجة للكائنات البشرية والحيوانات بدون سمية زائدة؛ التهيج؛ الاستجابة
‏التحساسية؛ أو مشكلة أو مضاعفات أخرى؛ المتناسبة مع نسبة المنفعة/الخطورة المقبولة.
تتضمن أمثلة المواد الحاملة المقبولة صيدليًا: (1) السكريات»؛ ‎Jie‏ لاكتوز :مهد جلوكوز ‎glucose‏ وسكروز ‎¢sucrose‏ )2( أنواع ‎(J fe Lal)‏ نشا الذرة ونشا البلطاطس؛ )3( سيلولوز ‎«cellulose‏ ومشتقاته ‎derivatives‏ مثل صوديوم كربوكسي ميثيل سيلولوز ‎¢sodium carboxymethyl cellulose‏ إيقيل سيلولوز ‎cellulose‏ 1رطه وسيلولوز أسيتات ‎cellulose acetate 5‏ )4( صمغ كثيراء مسحوق؛ )5( شعير ¢ (6) جيلاتين ‎gelatin‏ )7( ‎sells‏ )8( سواغات؛ مثل زيدة الكاكاو وتحاميل من الشمع؛ (9) زيوت؛ مثل زيت الفول السوداني؛ زيت بذور القطن؛ زيت الغصفر؛ زيت السمسم؛ زيت الزيتون»؛ زيت الذرة وزيت فول الصويا؛ (10) جليكولات ‎cglycols‏ مثل بروبيلين جليكول ‎¢propylene glycol‏ )11( كحولات عديدة الهيدروكسيل 0017019 ‎Je‏ جليسرين ‎glycerin‏ سوربيتول آمازطاتوي؛ 0 مانيتول ‎dons mannitol‏ إيثيلين جليكول ‎polyethylene glycol‏ )12( إسترات ‎cesters‏ ‏مقل إيقيل أوليات ‎ethyl oleate‏ وإيثيل لاورات ‎ethyl laurate‏ )13( أجار؛ )14( عوامل تنظيم محلول ‎buffering agents‏ مثل ماجنسيوم هيدروكسيد ‎magnesium hydroxide‏ وألومنيوم هيدروكسيد ‎taluminum hydroxide‏ )15( حمض ألجينيك ‎‘alginic acid‏ (16) ماء خالي من مولد الحمى ‎tpyrogen-free water‏ )17( محلول ملحي متساوي التوتر ‎tisotonic saline‏ )18( محلول رينجر؛ )19( كحول الإيثيل ‎tethyl alcohol‏ )20( محاليل منظمة بالفوسفات ‎¢phosphate buffer solutions‏ )21( سيكلو ديكسترينات ‎¢Captisol® Jia cyclodextrins‏ و(22) مواد متوافقة غير سامة ‎non-‏
‎toxic compatible substances‏ تم استخدامها في صيغ صيدلية. تتضمن أمقلة مضادات أكسدة مقبولة صيدليًا ‎pharmaceutically acceptable‏ ‎:antioxidants 0‏ )1( مضادات أكسدة قابلة للذويان في الماء ‎water soluble‏ ‎Hie antioxidants‏ حمض أسكورييك ‎ascorbic acid‏ سيستين هيدرو كلوريد ‎cysteine‏ ‎hydrochloride‏ صوديوم باي سلفات ‎sodium bisulfate‏ صوديوم ‎Lis‏ باي سلفيت ‎csodium metabisulfite‏ صوديوم سلفيت ‎sodium sulfite‏ وما إلى ذلك؛ (2) مضادات أكسدة قابلة للذويان في الزيت ‎coil-soluble antioxidants‏ مثل أسكورييل بالميتقات ‎cascorbyl palmitate 5‏ هيدروكسي أنيسول معالج بالبيوتيل ‎butylated hydroxyanisole‏ ‎(BHA)‏ هيدروكسي تولوين معالج بالبيوتيل ‎«(BHT) butylated hydroxytoluene‏
ليسيتين ‎decithin‏ بروبيل جالات ‎propyl gallate‏ ألفا-تاكوفيرول ‎calpha-tocopherol‏ ‏وما إلى ذلك؛ و(3) عوامل خلابية فلزية ‎chelating agents‏ لماءه؛ مثل حمض سيتريك هه ‎ccitric‏ حمض إيثيلين داي أمين تترا أسيتيك ‎ethylenediamine tetraacetic acid‏ ‎(EDTA)‏ سورنيتول 60101101» حمض طرطريك ‎acid‏ 811178 حمض فوسفوربك ‎cphosphoric acid 5‏ وما إلى ذلك.
‎Sa‏ أن تتضمن صور الجرعة الصلبة (مثل؛ كبسولات؛ أقراص؛ حبوب؛ ملبسات؛ مساحيق؛ حبيبات وما إلى ذلك) واحدة أو أكثر من المواد الحاملة المقبولة ‎Waa‏ ‎Jie ¢pharmaceutically acceptable carriers‏ صوديوم سيترات ‎sodium citrate‏ أو داي كالسيوم فوسفات ‎«dicalcium phosphate‏ و/أو أي مما يلي: (1) مواد مالئة ‎fillers‏ أو 0 مواد باسطة ‎cextenders‏ مثل أنواع النشاء لاكتكوزء سكروز» جلوكوز»؛ مانيتول» و/أو حمض باليسليليك ‎silicic acid‏ )2( مواد ربط ‎«Jia binders‏ على سبيل المثالء؛ كريوكسي ميل سيلولوز ‎«carboxymethylcellulose‏ ألجينات ‎calginates‏ جيلاتين؛ بولي فينيل بيروليدون ‎«polyvinyl pyrrolidone‏ سكروز ‎Ss‏ الضمغ العربي؛ (3) مرطبات؛ ‎Jie‏ جليسرول ‎glycerol‏ )4( عوامل تفتت ‎«disintegrating agents‏ مقل أجار-أجار؛ كالسيوم كربونات ‎calcium carbonate‏ نشا البطاطس أو التابيوكاء حمض ألجيتيك؛ سيليكات ‎silicates‏ محددة»؛ وصوديوم كريونات ‎¢sodium carbonate‏ )5( عوامل تأخير محلول ‎retarding agents‏ «منانام مثل برافين ‎¢paraffin‏ (6) معجلات امتصاص ‎cabsorption accelerators‏ مقل مركبات أمونيوم رباعية ‎quaternary‏ ‎ammonium compounds‏ )7( عوامل ترطيب ‎cwetting agents‏ مثلء على سبيل 0 المثال» سيتيل كحول ‎cetyl alcohol‏ وجليسرول مونو ستيارات ‎¢tglycerol monostearate‏ )8( عوامل امتصاص ‎Jf cabsorbents‏ كاولين ‎kaolin‏ وطمي البنتونيت ‎tbentonite‏ ‏)9( مزلقات ‎cJubricants‏ مقل التلك؛ كالسيوم ستيارات ‎stearate‏ مستعلده؛ ماجنسيوم ستيارات ‎cmagnesium stearate‏ بولي إيثيلين جليكولات صلبة | ‎solid polyethylene‏ ‎cglycols‏ صوديوم لوريل سلفات ‎sodium lauryl sulfate‏ وخلائط من ذلك؛ و(10)
‏5 عوامل إكساب لون. يمكن أن تتضمن صور الجرعة السائلة ‎Liquid dosage‏ مستحلبات مقبولة صيدلياً
‎¢pharmaceutically acceptable emulsions‏ مستحلبات دقيقة ‎«microemulsions‏ ‏محاليل؛ معلقات ‎suspensions‏ شراب وأكاسير. بالإضافة إلى المادة الفّالة؛ يمكن أن تتضمن صور الجرعة السائلة مواد مخففة خاملة ‎diluents‏ 10006 مستخدمة ‎Bale‏ في المجال؛ ‎oie‏ على سبيل ‎JUAN‏ ماء أو مذيبات ‎coral‏ عوامل إذابة | ‎solubilizing‏ ‎agents 5‏ ومستحلبات ‎cemulsifiers‏ مثقل كحول ‎edit‏ أيزو بروييل كحول ‎isopropyl‏ ‏21001؛ إيثيل كريونات ‎ethyl carbonate‏ إيقيل أسيتات ‎ethyl acetate‏ كحول البنزيل ‎alcohol‏ الإعصعط» بنزوات البنزيل ‎cbenzyl benzoate‏ بروبيلين جليكول؛ ‎ol‏ 3-بيوتيلين جليكول ‎¢1,3-butylene glycol‏ زيوت (على وجه التحديد؛ زيوت بذور القطن؛ الفول السوداني؛ الذرة؛ القصح, الزيتون» الخروع وزيت السمسم)؛ جليسرول؛ تترا هيدرو فيوريل 0 كحول ‎ctetrahydrofuryl alcohol‏ بولي إيثيلين جليكولات وإسترات حمض دهني ‎fatty‏ ‎acid esters‏ لسوربيتان ‎csorbitan‏ وخلائط من ذلك. يمكن أن تتضمن معلقات؛ بالإضافة إلى المركبات الفغّالة ‎cactive compounds‏ عوامل تعليق ‎suspending agents‏ على سبيل المثال» مقل كحولات أيزو ستياريل معالجة بإيثتوكسي ‎isostearyl alcohols‏ 0م بولي أوكسي ‎cp Li)‏ سوربيتول ‎polyoxyethylene sorbitol 15‏ وسوربيتان إسترات ‎csorbitan esters‏ سيلولوز دقيق البلورات ‎«microcrystalline cellulose‏ ألومينا ميتا هيدروكسيد ‎caluminum metahydroxide‏ بنتونيت؛ ‎lal‏ -أجار وصمغ الكثيراء؛ وخلائط من ذلك. يمكن أن تتضمن مراهم»؛ ‎(Alas‏ كريمات وهلامات؛ بالإضافة إلى المركب ‎Jad)‏ ‏سواغات» مثل دهون نباتية وحيوانية» زيوت؛ أنواع شمع. برافينات ‎eparaffing‏ نشاء صمغ 0 الكثيراء؛ مشتقات سيلولوز» بولي إيثيلين جليكولات؛ مواد سيليكون ‎silicones‏ بنتونيت؛ حمض ساليسيليك» تلك وأكاسيد الزنك ‎ezine oxide‏ أو خلائط منها. يمكن أن تتضمن مساحيق أو مواد رشء بالإضافة إلى المركب ‎JA‏ سواغات مقل لاكتوزء تلك؛ حمض ساليسيليك؛ ألومنيوم هيدروكسيد؛ كالسيوم سيليكات ‎calcium‏ ‎silicates‏ ومسحوق بولي أميد ‎powder‏ عل010010م؛ أو خلائط من تلك المواد. يمكن أن تتضمن مواد الرش بصورة إضافية مواد دفعية معروفة؛ مثل كلورو فلورو هيدرو كريونات ‎chlorofluorohydrocarbons‏ وهيدروكريونات غير مستبدلة متطايرة ‎volatile‏
.propane ‏وبرويان‎ butane ‏مثل بيوتان‎ unsubstituted hydrocarbons
يمكن تقديم الصيغ بصورة ملائمة في صورة وحدة جرعة ويمكن تحضيرها بواسطة أي
طرق معروفة جيدًا في مجال الصيدلة. سوف تختلف كمية المادة الفقالة التي يمكن
دمجها مع المادة الحاملة ‎carrier material‏ لإنتاج صورة جرعة مفردة على أساس العائل الذي تتم معالجته؛ النمط المحدد للإعطاء. وتكون كمية المادة الفاعلة التي يمكن دمجها
مع المادة الحاملة لإنتاج صورة جرعة مفردة ‎dag‏ عام عبارة عن كمية المركب التي تنتج
‎als‏ علاجي. ‎cole dng‏ من 100 سوف تتراوح تلك الكمية من حوالي 1 في المئة
‏إلى حوالي 99 من نسبة المادة الفقالة؛ بشكل مفضل من حوالي 5 في المئة إلى حوالي
‏0 في المئة؛ بشكل مفضل ‎We‏ من حوالي 10 في المئة إلى حوالي 30 في المئة.
‏0 يمكن تعليم الأفراص» وصور الجرعة الصلبة الأخرى للتركيبات الصيدلية تم الكشف ‎Lie‏ ‏في هذه الوثيقة؛ مثل ملبسات؛ كبسولات؛ حبوب وحبيبات؛ اختياريًا أو تحضيرها باستخدام تغليفات وأغلفة؛ مثل أغلفة معوية ‎enteric coatings‏ وأغلفة أخرى معروفة جيدًا في مجال تشكيل الصيدلة ويمكن تشكيلها ‎Lind‏ لتوفير إطلاق بطيء ومقنن للمادة الفعّالة فيها باستخدام» على ‎dow‏ المثال؛ هيدروكسي بروييل ميثيل سللولوز
‎hydroxypropylmethyl 5‏ بنسبة مختلفة لتوفير سمة الإطلاق المطلوية؛ طبقات البوليمر ‎«(AY polymer matrices‏ جسيمات ‎liposomes dread‏ و/أو كريات دقيقة. وبمسكن تعقيمها بواسطة؛ على سبيل المثال؛ الترشيح من خلال مرشح احتجاز البكتيريا ‎bacteria-‏ ‎cretaining filter‏ أو بواسطة تضمين عوامل تعقيم ‎agents‏ 8 في صورة التركيبات الصلبة المعقمة ‎sterile solid compositions‏ التي يمكن إذابتها في ماء معقم؛
‏0 أو بعض الأوساط القابلة للحقن المعقمة ‎sterile injectable medium‏ الأخرى مباشرةً قبل الاستخدام. يمكن أن تتضمن تلك التركيبات بشكل اختياري عوامل ظليلة ويمكن أن تكون عبارة عن تركيبة التي تطلق المادة (المواد) ‎AGA‏ فقط أو بشكل مفضل؛ في جزءٍ محدد للقناة المعد معوية ‎cgastrointestinal tract‏ اختياربًّاء بطريقة متأخرة. تتضمن أمثلة تركيبات غمر التي يمكن استخدامها مواد بوليمرية ‎polymeric substances‏ وأنواع شمع.
‏5 يمكن أن تكون المادة الفغالة ‎Lia‏ في صورة مغلفة-دقيقة؛ إن كان ملائم»؛ مع واحدة أو أكثر من السواغات الموصوفة-مسبقًا.
تتضمن صور الجرعة للإعطاء الموضعي أو عبر الجلد لمركب هذا الاختراع مساحيق؛ مواد رش؛ مراهم» عجائن؛ كريمات» غسولات» هلامات؛ محاليل» ضمادات وعوامل استنشاق 016هل100. يمكن مزج المركب الفعّال في ظروف معقمة مع مادة حاملة مقبولة صيلليًاء ومع أي مواد حافظة؛ محاليل منظمة ‎cbuffers‏ أو مواد دفعية التي تكون مطلوية. يمكن توصيل الصيغ التي تم الكشف عنها في هذه الوثيقة من خلال جهاز. تتضمن أجهزة توضيحية؛ على غير سبيل الحصر» قسطرة ‎cll catheter‏ دعامة؛ أو جهاز داخل اللمعة ‎intraluminal device‏ آخر. تتضمن أجهزة توصيل توضيحية أخرى ضمادة 0 رابطة ‎bandage‏ واقي فموي ‎cmouthguard‏ أو جهاز ‎.dental apparatus liu!‏ 0 تكون للضمادات عبر الأدمة ‎Transdermal patches‏ الميزة المضافة لتوفير توصيل مقنن لمركب تم الكشف عنها في هذه الوثيقة إلى الجسم. يمكن تحضير صور الجرعة المذكورة بواسطة إذابة أو تشتيت المركب في الوسط الملائم. يمكن استخدام معززات امتصاص ‎Absorption enhancers‏ لزيادة تدفق ‎Shall‏ عبر الجلد. يمكن التحكم في معدل التدفق المذكور بواسطة أي من توفير غشاء تحكم في المعدل ‎controlling membrane‏ عاة؛ أو 5 تشتيت المركب في طبقة بوليمر ‎polymer matrix‏ أو هلام. تكون صيغ الإعطاء في العين؛ مراهم العين؛ القطرات؛ المحاليل وما إلى ذلك؛ متوقعة أيضًا حيث تكون في نطاق هذا الاختراع. في بعض الحالات؛ لإطالة تأثير عقار؛ يكون من المطلوب إبطاء الامتصاص للعقار من الحقن تحت الجلد أو في العضل ‎.subcutaneous or intramuscular injection‏ 0 يمكن تحقيق ذلك باستخدام معلق سائل ‎liquid suspension‏ لمادة بلورية أو غير بلوربة ‎crystalline or amorphous material‏ لها ذويانة ضعيفة في الماء. ثم يعتمد معدل امتصاص العقار على معدل إذابته»؛ حيث؛ يعتمد بدوره» على حجم البلورة وصورة بلورية. على نحو ‎cory‏ يتم تحقيق الامتصاص المتأخر لعقار تم إعطاؤه عبر الحقن غير الفموي بواسطة إذابة أو تعليق العقار في ‎sale‏ ناقلة زيتية ‎oil vehicle‏ 5 يتم تشكيل صور مخؤون قابلة للحقن بواسطة تشكيل طبقات مغلفة بدقة ‎microencapsule matrices‏ لمركبات الاختراع في بوليمرات قابلة للتحلل البيولوجي
‎biodegradable polymers‏ مثل بولي لاكتيد- بولي جليكوليد ‎polylactide-‏ ‎polyglycolide‏ على أساس نسبة العقار إلى بوليمرء يمكن التحكم في طبيعة البوليمر المحدد ‎cardial)‏ ومعدل إطلاق العقار. تتضمن أمثلة البوليمرات القابلة لتحلل البوليمر الأخرى بولي (أورتو إسترات) ‎poly(orthoesters)‏ وبولي (أنهيدربدات ) (060ت:لرطمه)راهم. يتم أيضًا تحضير الصيغ القابلة للحقن المدخرة بواسطة احتجاز العقار في جسيمات شحمية أو مستحلبات دقيقة التي تكون متوافقة مع نسيج الجسم ‎-body tissue‏ عند إعطاء المركبات التي تم الكشف عنها في هذه الوثيقة في صورة مواد صيدلية؛ إلى البشر أو الكائنات الحية؛ يمكن إعطاؤها بذاتها أو في صورة تركيبة صيدلية تتضمن؛ 0 على سبيل ‎JU‏ 0.1 إلى 799.5 (بشكل أكثر ‎Swain‏ 0.5 إلى 790) من المادة ‎ANA‏ في توليفة مع مادة حاملة مقبولة صيدليًا. يمكن إعطاء الصيغ موضعيًا؛ عبر الفم؛ عبر الجلد؛ عبر المستقيم» عبر ‎(dal‏ عن طريق الحقن غير المعوي؛ عبر الأنف؛ داخل ‎dll‏ داخل المقلة؛ في الوريد؛ في العضل؛ داخل الشرايين؛ داخل الغمد؛ في المحفظة؛ داخل الحجاج؛ في القلب؛ عبر 5 الجلد؛ داخل الغشاء البريتوني؛ عبر الرغامي؛ تحت الجلد؛ تحت البشرة؛ في المفصل؛ تحت المحفظة؛ تحت العنكبوتية؛ في النخاع؛ داخل القفص أو بواسطة الاستنشاق. يتمثل أحد التجسيدات المحددة في تركيبة مضادة للنسيج ‎antitussive composition‏ للإعطاء عبر الفم تشتمل على عامل يشبط كلا تيار يتوسط فيه مستقبل عابر محتمل ‎AL‏ بقيمة أقصى تركيز تثبيطى نصفى تبلغ 1 ميكرو مولار أو أقل»؛ ومادة حاملة 0 صيدلية مقبولة فموبًا ‎orally-acceptable pharmaceutical carrier‏ في صورة سائل أساسه-مائي ‎caqueous-based liquid‏ أو صلب قابل للإزالة في الفم؛ تم اختياره من المجموعة المكؤنة من شراب؛ إكسير؛ ‎(Gre‏ رش؛ قرص مص؛ قرص مص قابل للمضغ؛ مسحوق»؛ وقرص قابل للمضغ. يمكن أن تتضمن التركيبات المضادة للنسيج ‎antitussive compositions‏ المذكورة واحدة أو أكثر من عوامل إضافية لعلاج أعراض 5 الكحة؛ أو الحساسية أو الريو التي تم اختيارها من المجموعة المكؤنة من: مضادات الهيتسامين ‎antihistamines‏ مقبطات 5-ليبو أكسيجيناز ‎«5-lipoxygenase inhibitors‏
متبطات ليوكوترين ‎deukotriene inhibitors‏ مثبطات ‎(H3‏ عوامل مساعدة لمستقبل ‎—B‏ ‏أدريناليني المفعول ‎¢B-adrenergic receptor agonists‏ مشتقات زانقين ‎xanthine‏ ‎derivatives‏ عوامل مساعدة لمستقبل ‎sulla‏ المفعول | مامه ‎a-adrenergic‏ ‎cagonists‏ عوامل تثبيط خلية بدينة ‎emast cell stabilizers‏ عوامل طاردة للبلغم ‎cexpectorants 5‏ ومضادات مستقبل ‎receptor antagonists‏ نيوروكينين 1 1 ‎Neurokinin‏ tachykinin ‏و تنيوروكينين 2 و نيوروكينين 3 تاكينين‎ ¢(NK1) metered ‏عبارة عن جهاز توزيع جرعة مُقاس الجرعة‎ Wiad ‏لا تزال تجسيدات أخرى‎ aerosol pharmaceutical ‏يتضمن تركيبة إيروسول صيدلية‎ dose aerosol dispenser ‏تشتمل على‎ pulmonary or nasal delivery ‏للتوصيل عبر الرئة أو الانف‎ composition
0 عامل التي تثبط تيار يتوسط فيه مستقبل عابر محتمل 81- بقيمة أقصى تركيز تثبيطى نصفى تبلغ 1 ميكرو مولار أو أقل. على سبيل المثال؛ يمكن أن يكون جهاز استنشاق ذي جرعة مُقاسه ‎metered dose inhaler‏ جهاز استتشاق الجرعة الجافة ‎dry powder‏ ‎inhaler‏ أو جهاز ترذيذ بنفث- الهواء ‎.air-jet nebulizer‏
الجرعات يمكن تغيير مستويات الجرعة الفعلية ‎Actual dosage levels‏ للمواد الفغّالة في التركيبات الصيدلية لهذا الاختراع وذلك للحصول على كمية المادة الفعّالة التي تكون فعغّالة لتحقيق الاستجابة العلاجية لمريض محدد؛ تركيبة؛ ونمط إعطاء؛ دون التسبب في سمية للمريض.
0 سوف يعتمد مستوى الجرعة المختار على مجموعة من عوامل تتضمن فاعلية المركب المحدد الذي تم الكشف عنه في هذه الوثيقة المستخدم؛ أو الإسترء أو ملح أو أميد منه؛ طريقة الإعطاء؛ زمن ‎collie)‏ معدل إفراز المركب المحدد المستخدم؛ فترة المعالجة؛ أو عقاقير أخرى؛ أو مركبات و/أو مواد مستخدمة في توليفة مع المركب المحدد المستخدم؛ العمر؛ الجنس»؛ الوزن؛ الحالة؛ الصحة العامة والتاريخ الطبي السابق للمريض المعالج؛
5 وعوامل شبيهة معروفة جيدًا في المجالات الطبية. يمكن أن يحدد الطبيب أو الطبيب البيطري ذو المهارة العادية في المجال بسهولة ويصف
الكمية الفغالة للتركيبة الصيدلية المطلوبة. على سبيل المثال؛ يمكن أن يبدأ الطبيب أو لطبيب البيطري الجرعات لمركبات الاختراع المستخدمة في التركيبة الصيدلية عند مستويات أقل من تلك المطلوبة لتحقيق التأثير العلاجي المطلوب وزيادة الجرعة تدريجيًا حتى يتم تحقيق التأثير المطلوب.
بوجدٍ ‎sale‏ سوف تكون الجرعة اليومية المناسبة لمركب الاختراع عبارة عن كمية ‎Call‏ ‏التي تكون أقل جرعة فعالة لإنتاج تأثير علاجي. سوف تعتمد الجرعة الفعالة المذكورة على العوامل الموصوفة سابقًا. ‎ale dag‏ سوف تتراوح الجرعات في الوريد؛ داخل بطين الدماغ ‎dintracerebroventricular‏ داخل الغمد ‎intrathecal‏ وتحت الجلد لمركبات هذا الاختراع لمريض من حوالي 0.0001 إلى حوالي 100 مجم لكل كيلو جرام من وزن
0 الجسم في اليوم. على سبيل ‎JU‏ يمكن أن تكون الجرعة عبارة عن 50-1؛ أو 1- أو 10-5 مجم/كجم. إذا كان ذلك مطلوبًاء يمكن إعطاء الجرعة اليومية الفعالة للمركب الفعّال في صورة اثنين؛ أو ثلاث؛ أو اريع؛ أو خمس؛ أو ست أو أكثر من الجرعات الفرعية التي تم إعطاؤها بصورة منفصلة عند فواصل زمنية ملائمة خلال اليوم؛ بشكل اختياري» في صورة وحدة 5 جرعة. طرق المعالجة يمكن استخدام المركبات الموصوفة في هذه الوثيقة لعلاج أو منع اضطراب موصوف في هذه الوثيقة. على سبيل المثال؛ يتم توفير مركبات لها نشاط تثبيطي مستقبل عابر 0 محتمل 1م في هذه الوثيقة للوقاية؛ أو لعلاج؛ أو لتخفيف أغراض مرض أو حالة مرتبطة بمستقبل عابر محتمل 1م. يمكن إعطاء مركبات لها الصيغة (1)؛ أو ([1)؛ أو ‎(II)‏ أو التركيبات الصيدلية التي تتضمن واحدة أو أكثر من مركبات لها الصيغة ‎(I)‏ ‏أو ([1)؛ أو ‎(II)‏ لعلاج اضطرابات؛ أو حالات؛ أو أمراض موصوفة في هذه الوثيقة مثل تلك القابلة للعلاج بواسطة تثبيط مستقبل عابر محتمل ‎AT‏ على سبيل المثال؛ 5 تكون التركيبات الصيدلية المشتملة على مركبات لها الصيغة ()؛ أو ‎om)‏ أو ([1)؛ أو أملاح مقبولة صيدليًا منهاء نافعة كمخدر في الفترة المحيطة بالجراحة؛ على سبيل المثال
في تنظيم الألم التالي للجراحة الحاد المتوسط إلى المعتدل والتحكم في الألم الحاد المعتدل إلى الحاد كظاهرة للمخدارات الأفيونية ‎.opioid analgesics‏ يمكن إعطاء التركيبات الصيدلية ‎dla dll‏ على كمية فعّالة-علاجبًا لمركبات لها الصيغة (1)؛ أو ([1)؛ أو ([11)؛ إلى مريض لعلاج الألم بطريقة آمنة وفعّالة إكلينيكيًا؛ بما في ذلك واحدة أو أكثر من الإعطاءات المنفصلة للتركيبات الصيدلية المشتملة على مركبات لها الصيغة )1( أو ([1)؛ أو ‎(I)‏ تتضمن طرق توضيحية إضافية علاج الاعتلال العصبي الناتج عن السكر المحيطي والاعتلال العصبي المحيطي المستحث بالعلاج الكيماوي. على سبيل المثال» يمكن إعطاء تركيبة صيدلية تشتمل على جرعة فعالة علاجيًا من مركبات لها الصيغة ‎(T)‏ أو (1)؛ أو ([11)؛ أو أملاح مقبولة صيدليًا منها ‎edie)‏ في الوريد) إلى 0 خاضع للعلاج بحاجة لذلك عدة مرات في اليوم ‎elie)‏ مرتين يوميًا) خلال فترة المعالجة لواحد أو أكثر من الأيام لعلاج الألم في الخاضع للعلاج. يمكن أيضًا استخدام تركيبات صيدلية تشتمل على مركبات لها الصيغة ‎oI)‏ أو ((1)؛ أو ‎(I)‏ لعلاج أو تهدئة حالات الجهاز التنفسي؛ مثل أمراض انسدادية؛ ‎ete‏ مرض انسداد الشعب الهوائية المزمن ‎(COPD) chronic obstructive pulmonary disease‏ الريو (مثل؛ الريو المستحث 5 بالبرد ‎induced asthma‏ ل1ه6؛ الريو المستحث بالتمرين ‎«exercise-induced asthma‏ الريو المستحث بالحساسية ‎callergy-induced asthma‏ والريو المهني ‎occupational‏
‎«(asthma‏ والكحة. سوف يكون الماهرون في معالجة الأمراض المرتبطة بالتوسط بالمستقبل مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ قادرون على تحديد الكمية الفغالة علاجبًا لمركب له صيغة )1( أو ((1)؛ أو ‎oI) 0‏ من نتائج الاختبار المقدمة فيما بعد في هذه الوثيقة. ‎dng‏ عام» سوف تكون الجرعة اليومية المناسبة لمركب الاختراع عبازة عن كمية المركب التي تكون أقل جرعة قادرة على إنتاج تأثير علاجي. سوف تعتمد الجرعة الفعّالة المذكورة على عدة عوامل. ‎ale das:‏ سوف تتراوح الجرعات الفموية؛ تحت اللسان؛ في المستقيم» في الوريد؛ موضعيًا؛ عبر الجلد؛ المستتشقة وداخل بطين الدماغ لمركبات هذا الاختراع لمريض من 5 حوالي 0.0001 إلى حوالي 100 مجم لكل كيلو جرام من وزن الجسم في اليوم. على ‎Juv‏ المثقال»؛ يمكن أن تكون الجرعحة عبارة عن 50-1 أو 25-1 أو 10-5
مجم/كجم. يكون من المتوقع؛ على سبيل المثال» أن تتراوح الجرعة ‎Linde Gill‏ من حوالي 0.001 مجم/كجم إلى حوالي 50 مجم/كجم لكل جرام من وزن الجسم؛ بشكل أكثر تفضيلًا من حوالي 0.01 مجم/كجم إلى حوالي 10 مجم/كجم لكل جرام من وزن الجسم للمريض المراد علاجه. يكون من الملائم إعطاء الجرعة الفعالة علاجبًا في صورة اثنتين أو أكثر من جرعات-فرعية عند فواصل زمنية ملائمة خلال اليوم. يمكن تشكيل جرعات-فرعية مذكورة في صورة وحدة جرعة؛ على سبيل المثال تتضمن كل من حوالي 0.1 مجم إلى حوالي 1000 مجم بشكل أكثر تحديدًا من حوالي 1 إلى حوالي 500 ‎cana‏ من المادة الفغالة لكل صورة ‎Bang‏ جرعة. تعتمد الجرعة الفعلية وتكرار الإعطاء على المركب المحدد الذي يكون له الصيغة )1( 0 أو (1)؛ أو ‎(mm)‏ المستخدمة؛ الحالة المحددة المراد علاجهاء شدة الحالة المراد علاجهاء العمر» والوزن والحالة الفيزيائية العامة للمريض المحدد وكذلك الأدوية الأخرى التي يمكن أن تناولها المريض» وتكون معروفة جيدًا للماهرين في المجال. علاوة على ذلك؛ يمكن تقليل 'كمية فعّالة علاجيًا" مذكورة أو زيادتها على أساس استجابة المريض المعالج و/أو على أساس تقييم الطبيب الذي يصف مركبات الاختراع الحالي. تكون نطاقات الكمية 5 اليومية الفغالة المذكورة فيما سبق في هذه الوثيقة فقط كخطوط إرشادية فقط. يمكن أن يحدد الطبيب أو الطبيب البيطري ذو المهارة العادية في المجال بسهولة ويصف الكمية ‎Aaa‏ للتركيبة الصيدلية المطلوية. يتم توفير اضطرابات توضيحية مناسبة للمعالجة باستخدام مركب أو تركيبة موصوفة في هذه الوثيقة فيما يلي.
الألم يمكن استخدام المركبات التي يكون لها صيغة ([)؛ أو ([1)؛ أو ‎(I)‏ التي تكون نافعة في تعديل مستقبل عابر محتمل ‎EAL‏ صيغة المواد الصيدلية المخدرة ‎analgesic‏ ‎pharmaceuticals‏ المناسبة للمعالجة و/أو الوقاية من الألم في كائنات ثديية؛ على وجه 5 الخصوص في البشر. يتم إنتاج منشطات داخلية المنشأة ‎Endogenous activators‏ لمستقبل عابر محتمل ‎AT‏ أثناء العديد من الحالات المسببة للمرض ‎La‏ في ذلك إصابة
النسيج: الالتهاب؛ والإجهاد الأيضخي ‎.metabolic stress‏ يمكن إعطاء المركبات والتركيبات الصيدلية للاختراع الحالي لعلاج الألم الناتج عن تنشيط مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ بما في ذلك ألم الاعتلال العصبي. تتضمن حالات ألم الاعتلال العصبي ذات الصلة؛ على غير سبيل الحصر؛ اعتلال الأعصاب الناتج عن مرض السكر الشسبب للألم؛ الاعتلال العصبي المحيطي المستحث بالعلاج الكيميائي؛ ألم أسفل الظهر؛ الألم العصبي ‎DE‏ التواتم؛ الأَلَمْ العَصَبِئ ‎JU‏ للهَزيس؛ عرق النساء ومتلازمة الألم الناحي المركب. يمكن ‎Lal‏ استخدام تركيبات وطرق متوفرة في هذه الوثيقة بالاشتراك مع معالجة الالتهاب والألم التهابي. تتضمن الاضطرابات المذكورة التهاب المفاصل الروماتويدي؛ 0 _الالتهاب العظمي المفصلي؛ اضطراب صدغي-فكي سفلي. في بعض التجسيدات؛ يمكن استخدام التركيبات والطرق المتوفرة في هذه الوثيقة لعلاج ألم الصداع متهم ‎cheadache‏ ‏مثل ¢ الصداع النصفي ‎‘migraine‏ ‏يمكن أن تكون المركبات التي تم الكشضف عنها نافعة في علاج ألم ناتج عن الحشو والالتهاب. تتضمن الأمراض ذات الصلة التهاب البنكرياس؛ مرض التهاب الأمعاء؛ 5 التهاب القولون» مرض كراون» ‎SUEY‏ البطاني الرَحِمِيّ؛ ألم عظم الحوض» والذبحة. تتضمن أعراض الألم التوضيحية الإضافية التي يمكن استخدام المركبات التي تم الكشف عنها في هذه الوثيقة اضطراب صدغي-فكي سفلي؛ ألم ناتج عن السرطان (ناتج عن أي من المرض المستبطن ‎underlying disease‏ أو من المعالجات)؛ ‎(gyal VT‏ آلام فموية؛ آلام فموية الناتجة عن ‎dallas‏ السرطان؛ الألم الناتج عن السحق والإصابة؛ آلام 0 القطع؛ آلام العظام» ألم مرض الخلية المنجلية؛ ألم عضلي ليفي وألم عضلي هيكلي. يتضح أن مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ يلعب دورًا في الألم المرتبط بالسرطان ‎aah)‏ على سبيل المثالء 2013 ,11 ‎¢(Trevisan et al., Cancer Res March‏ الألم التالي لإجراء العمليات ‎postoperative pain‏ (راجع؛ على سبيل ‎Wei et al, Anasthesiology, «JUdl‏ ‎6V 117, No. 1 (2012)‏ الألم الناتج عن الأسباب المرضية ‎pathological pain‏ (راجع؛ 5 على سبيل المثال» )2011( ‎¢(Chen et al, Pain‏ والألم المرتبط بالإصابة الكيميائية (راجع؛ على سبيل المثال» ‎Macpherson et al, The Journal of Neuroscience,‏
. (October 17,2007 27(42):11412-11415
فرط الألم (على سبيل المثال» فرط الألم الميكانيكي؛ فرط الألم الناتج عن البرودة) أو
الحساسية المتزايدة للألم (مثل؛ الحاد؛ والمزمن). تكون الحساسية الكيميائية المتعددة
عبارة عن اضطراب مرتبط بالتعرض الكيميائي به أعراض متعددة الأعراض ‎multi-‏
‎organ symptoms 5‏ بما في ذلك أعراض تنفسية ‎respiratory symptoms‏ والصداع.
‏يكون خلل الاستجابة ‎(Je)‏ خلل استجابة الجلد ‎«(Jie ccutancous allodynia‏ المتعلقة
‏بالدماغ ‎«cephalic‏ أو خارج الدماغ ‎(extracephalic‏ عبارة عن الألم الناتج عن محفز
‏يثير بصورة طبيعية ‎a WT‏ على سبيل ‎(JUN‏ درجة حرارة أو منبة فيزيائي ‎physical‏
‎stimuli‏ وتختلف عن فرط الألم؛ والتي تشير ‎dag‏ عام إلى تفاعل المرتفع؛ والمتفاقم 0 للمحفز المسبب للألم بصورة طبيعية.
‏الصداع النصفي
‏يمكن استخدام المركبات التي يكون لها صيغة ([)؛ أو ([1)؛ أو ‎(I)‏ التي تكون نافعة
‏في تعديل مستقبل عابر محتمل ‎AL‏ في تشكيل المواد الصيدلية المناسبة للمعالجة و/أو الوقاية من الصداع النصفي في كائئات ثديية؛ على وجه الخصوص في البشر. يتضح
‏أن التعرض لمنشطات مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ يحث الصداع التصفي في المجموعات
‏المعرضة لذلك. تتضمن المنشطات المذكورة على غير سبيل الحصر أمبيلولون
‎cumbellulone‏ تيتروجليسسريرين ‎epitroglycerin‏ تدخين ‎ola Wl‏ وفومالاهيد
‎formaldehyde‏ بالتالي؛ تمفل مضادات مستقبل عابر محتمل ‎AL‏ للاختراع علاج 0 محتمل إلى حد كبير لعلاج كلا الصداع النصفي المزمن والحاد ‎chronic and acute‏
‎.migraine
‏أمراض واضطرابات التهابية
‏يمكن استخدام تركيبات وطرق متوفرة في هذه الوثيقة أيضًا بالاشتراك مع معالجة أمراض 5 التتهابية ‎inflammatory diseases‏ تتضمن هذه الأمراض على غير سبيل الحصر الريوء
‏مرض انسداد الشعب الهوائية المزمن؛ التهاب المفاصل الروماتويدي؛ الالتهاب العظمي
المفصلي؛ مرض التهاب الأمعاء؛ التهاب كبيبات الكلى ‎cglomerulonephritis‏ أمراض التهابية عصبية ‎neuroinflammatory diseases‏ مقل التصلب المتعدد ‎multiple‏ ‎sclerosis‏ واضطرابات الجهاز المناعي ‎.immune system‏ يتضح أن مستقبل عابر محتمل 1م يلعب دورًا في ألم والتهاب البنكرياس (راجع؛ على سبيل المثال» ‎Schwartz‏ ‎.(et al., Gastroenterology. 2011 April; 140(4): 1283-1291 5‏ يكون الاعتلال العصبي المحيطي؛ على ‎dow‏ المثال الاعتلال العصبي الناتج عن السكر؛ عبارة عن حالة محددة التي تتضمن كلا مكون عصبي والتهابي ‎neuronal and‏ ‎inflammatory component‏ دون التقيد بنظرية ميكانيكية؛ يمكن أن تكون المضادات مستقبل عابر محتمل 1م للاختراع نافعة في علاج الاعتلالات العصبية المحيطية
‎La peripheral neuropathies 0‏ في ذلك؛ على غير سبيل الحصر؛ الاعتلال العصبي الناتج عن السكر. بالإضافة إلى الاستخدام في علاج اعتلالات عصبية محيطية (على سبيل ‎(JUS‏ تقليل الالتهاب)» يمكن أن تكون المثبطات المذكورة نافعة في تقليل الألم المرتبط بالاعتلال العصبي المحيطي. يتضح أن مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ يلعب دورًا في الاعتلال العصبي وألم الاعتلال العصبي (راجع؛ على سبيل المثال» ‎Wei et al,‏
‎¢Anesthesiology 2009; 111:147-54 5‏ و ‎Koivisto et al., Pharmacological Research‏ 2011( يحدث التهاب المكون العصبي ‎Lexie Neurogenic inflammation‏ تؤدي فرط الاستثارية العصبية ‎neuronal hyperexcitability‏ إلى إطلاق الببتيدات التي تحث الالتهاب. تتضمن تلك الببتيدات مادة © و ببتيد مرتبط يجين الكالسيتونين.
‏0 يمكن أن تقلل إعاقة مستقبل عابر محتمل ‎AL‏ نشاط الأعصاب ‎Jilly‏ يمكن أن تعيق التهاب المكون العصبي. على سبيل المثال؛ التهاب المكون العصبي في القناة التنفسية ‎respiratory tract‏ ويمكن أن يؤدي إلى أعراض الريو والتهاب الأنف التحساسي ‎callergic rhinitis‏ والتهاب المكون العصبي في الجافية ‎dura‏ ويمكن أن تساهم في ا لألم الناتج عن الصداع النصفي.
‏25 ‏التهاب البنكرياس
يكون التهاب البنكرياس عبارة عن التهاب للبنكرياس. ويعد البنكرياس غدة كبيرة ‎large‏ ‏40 خلف المعدة ‎stomach‏ وقرب ‎LY)‏ عشر ‎duodenum.‏ بصورة طبيعية؛ لا تصبح إنزيمات الهضم ‎digestive enzymes‏ نشطة حتى تصل الأمعاء الدقيقة ‎intestine‏ للقصسى حيث تبداً في هضم الطعام. ولكن إذا اصبحت تلك الأنزيمات نشطة داخل البنكرياس ممععصدم فتبداً في "هضم” البنكرياس بذاته. يتضح أن مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ يلعب دورًا في ألم والتهاب البنكرياس (راجع؛ على سبيل المثال؛ ‎Schwartz et al,‏ ‎(Gastroenterology. 2011 April; 140(4): 1283-1291‏ . يحدث التهاب البنكرياس الحاد ‎Bale Acute pancreatitis‏ بشكل غير حصري؛ بواسطة الحصاة الصفاوية ‎gallstones‏ أو بسبب سوء استخدام الكحول. يبدا ‎Bale‏ التهاب 0 البنكرياس الحاد بالألم في البطن العلوية الذي يمكن أن يستمر لبضعة أيام. يمكن أن يكون الألم حاد ويمكن أن يكون ثابت. يمكن عزل الألم عن البطن أو يمكن أن يصل إلى الظهر ومناطق أخرى. في بعض الأحيان؛ وبالنسبة لبعض المرضى؛ يعد الألم مفاجئ وشديد. في أوقات ‎gyal‏ أو بالنسبة لمرضى آخرين؛ يبداً الألم كألم بسيط يسوء الشعور به بعد تناول الطعام. يبدو الفرد الذي يعاني من التهاب البنكرياس الحاد ويشعر 5 غالبًا بالمرض الشديد. يمكن أن تتضمن أعراض أخرى الانتفاخ وإيلام البطن | ‎tender‏ ‎cabdomen‏ الغثيان ‎nausea‏ القيء؛ الحمى ‎fever‏ والنبض السريع ‎rapid pulse‏ يمكن أن تتسبب الحالات الحادة من التهاب البنكرياس الحاد في نزع الماء وضغط الدم المنخفض؛ ويمكن أن تؤدي أيضًا إلى قصور العضو ‎corgan failure‏ النزف الداخلي ‎cinternal bleeding‏ أو الموت. 0 أثناء إصابات التهاب البنكرياس الحاد؛ تزداد ‎sale‏ مستوبات الأميلاز ‎amylase‏ والليباز 8ن في الدم بمقدار على الأقل 3-مرات. يمكن أن تحدث تلك التغيرات في مستويات الجلوكوز؛ والكالسيوم؛ والماجنسيوم؛ والصوديوم؛ والبوتاسيوم؛ وباي كربونات في الدم. تعتمد المعالجة الحالية على شدة الإصابة. يتم تصميم المعالجة؛ ‎ale dag‏ لتدعيم وظائف الجسم الحيوية؛ التحكم في ‎ca WI‏ ومنع ظهور مضاعفات. رغم أن التهاب 5 البنكرياس الحاد يتم تحليله بصورة نمطية في بضعة ‎call‏ وتكون هناك حاجة للتحكم في الألم أثناء الإصابة. يمكن استخدام المركبات التي تم الكشضف عنها في هذه الوثيقة
لتخفيف الألم المصاحب لالتهاب البنكرياس الحاد.
يمكن أن يتطور التهاب البنكرياس المزمن ‎Chronic pancreatitis‏ إذا استمرت إصابة
البنكرياس. يحدث التهاب البنكرياس المزمن عندما تهاجم إنزيمات الهضم وتدمر
البنكرباس والأنسجة المجاورة؛ مما يتسبب في ندبات والألم. يحدث التهاب البنكرياس
المزمن بواسطة تناول الكحول»؛ أو بواسطة قنوات البنكرياس ‎pancreatic ducts‏ المعاقة؛
التالفة؛ أو الضيقة. بصورة إضافية؛ يبدو أن العوامل الوراثية ‎hereditary factors‏ تؤثر
على المرض»؛ وفي حالات محددة؛ لا يوجد سبب محدد (يسمى أيضًا التهاب البنكرياس
(idiopathic pancreatitis ‏مجهول السبب‎
تعاني أغلب الأفراد المصابة بالتهاب البنكرياس المزمن من ألم البطن ‎.abdominal pain‏ 0 يمكن أن يسوء الشعور بالألم عند تناول الطعام أو الشراب؛ والانتشار إلى الظهر؛ أو
يصبح ثابت ومسبب للعجز. تتضمن أعراض أخرى ‎(Lal‏ القيء» فقدان الوزن» والبراز
الدهني.
يعد تخفيف الألم الخطوة الأولي في علاج التهاب البنكرياس المزمن. بمجرد التحكم في
الألم» يتم وضع نظام غذائي مرتفع الكريوهيدات ومنخفض الدهون. يمكن استخدام 5 إنزيمات البنكرياس ‎Pancreatic enzymes‏ للمساعدة في تعويض الانخفاض في إنتاج
الإنزيم من البنكرياس المصاب ‎-injured pancreas‏ في بعض الأحيان تكون هناك حاجة
للإنسولين ‎insulin‏ العقاقير الأخرى للتحكم في الجلوكوز في الدم.
رغم التحكم في ‎١‏ لألم بصورة نمطية باستخدام علاج بالعقار ‎Sa «drug therapy‏ أن
تكون الجراحة ضرورية لتخفيف الألم. يمكن أن تكون الجراحة ضرورية للتخلص من 0 القناة البنكرياسية المتضخمة ‎enlarged pancreatic duct‏ أو حتى ل 10 إزالة جزءِ من
البنكرياس المصاب بشكل خطير.
يوجد الألم بشكل متكرر مع التهاب البنكرياس المزمن. على سبيل ‎(JU‏ يحدث الألم
لحوالي 775 من المرضى المصابه بالتهاب البنكرياس المزمن الناتج عن تناول الكحول؛
0 من المرضى المصابة بالتهاب البنكرياس مجهول السبب المزمن متأخر البدء؛ 5 و2100 من المرضى المصابة بالتهاب ‎ol Sl‏ مجهول السبب المزمن مبكر البدء
.(DiMagno, 1999, Gastroenterology 116(5): 1252- 1257)
يعاني نسبة قليلة من مرضى الألم بالفعل من آفات غير محددة والتي تكون سهلة العلاج بواسطة الجراحة أو التنظير الداخلي. في مرضى آخرين؛ يتضح أن الألم غالبًا ينتج عن عدة أسباب ؛ بما في ذلك الضغط المرتفع داخل البتكرياس | عناة0200:6ة:100 ‎clevated‏ ‎pressure 5‏ فقر الدم الموضعي ‎cischemia‏ والتليف ‎fibrosis‏ دون التقيد بنظرية؛ كذلك؛ ليس من المحتمل أن تكون تلك الظواهر سبب الألم. بدلًا من ذلك؛ يمكن أن ينتج الألم خلفية الحساسية العصبية المستحث بتلف غلاف الحزمة العصبية وتعرض الأعصاب التالي إلى عوامل مساهمة ومنتجات الالتهاب. ‎LE‏ لأهمية التحكم في الأم بشكل فعّال في مرضى تعاني من التهاب البنكرياس المزمن؛ 0 تكون علاجات إضافية لعلاج الأعراض المسببة للألم ‎Lala‏ ونافعة. يمكن استخدام المركبات التي تم الكشضف عنها في هذه الوثيقة للتحكم في الألم المصاحب لالتهاب البنكرياس المزمن؛ ويمكن استخدامها بمفردها أو كجزءِ من خطة العلاج العلاجية الكلية للتحكم في المرضى المصابة بالتهاب البنكرياس المزمن. على سبيل ‎JU‏ يمكن إعطاء المركبات مع إنزيمات البنكرياس و/أو الإنسولين كجزءِ من نظام العلاج المخصسص للتحكم في المرضى المصابة بالتهاب البنكرياس المزمن. لا تعد معالجات السرطان مؤلمة فحسب؛ ولكن يمكن أن تكون سامة على النسيج السليم. يمكن أن تتسبب بعض عوامل العلاج الكيميائي ‎chemotherapeutic agents‏ في الاعتلال العصبي المؤلم ‎painful neuropathy‏ بالتالي ¢ يمكن أن تمثل المركبات التي تم الكشف ‎Lge‏ في هذه الوثيقة علاج محتمل إلى حد كبير لمعالجة الألم و/أو والالتهاب 0 المصاحب لعلاجات السرطان التي تسبب الاعتلال العصبي. تتمثل الوظيفية الرئيسية لبروستاجلاندينات ‎prostaglandins‏ في حماية مخاط المعدة ‎gastric mucosa‏ وتتضمن هذه الوثيقة تعديل مستوى الكالسيوم داخل الخلايا ‎dintracellular calcium 166‏ خلايا المعدة البشرية ‎human gastric cells‏ والذي يلعب دورًا هامًا في تكائر الخلية. ‎Sere JUL‏ أن يؤدي تثبيط بروستاجلاندينات 5 بواسطة عقاقير غير ستيرودية مضادة للالتهاب ‎nonsteroidal ~~ anti-inflammatory‏ ‎(NSAIDs) drugs‏ إلى تثبيط التدفق الداخلي للكالسيوم في خلايا المعدة ‎Kokoska et)‏
‎٠ (al. (1998) Surgery (St Louis) 124 (2):429-437‏ تؤدي ‎Lia‏ عقاقير غير ستيرودية مضادة للالتهاب التي تخفف الالتهاب بشكل فعّال غالبًا إلى أكبر تلف في القناة المعد معوية ‎Canadian Family Physician, 5 January 1998, 0. ) gastrointestinal damage‏ 101( بالتالي» يمكن أن تساعد القدرة على تعديل قنوات الكالسيوم بشكل مستقبل في أنواع خلايا نوعية في تخفيف التأثير الجانبي المذكور للعلاج المضاد للالتهاب ‎anti-‏ ‎inflammatory therapy‏ بصورة إضافية أو على نحو بديل؛ يمكن استخدام إعطاء مركبات تثبيطية ‎inhibitory compounds‏ مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ تم الكشف عنها في هذه الوثيقة في توليفة مع عقاقير غير ستيرودية مضادة للالتهاب؛ بالتالي تعزيز تخفيف
‏الألم باستخدام ‎deja‏ منخفضة من عقاقير غير ستيرودية مضادة للالتهاب.
‏0 يمكن أن تساهم مستقبل عابر محتمل ‎AT‏ في الاحساس بالألم المستمر في التهاب البنكرياس المزمن؛ ويمكن أن يشترك في تحويل الالتهاب الحاد إلى مزمن وفرط الألم في التهاب البنكرياس. يمكن أن يساهم مستقبل عابر محتمل ‎Lid Al‏ في التهيج والحروق في مخاط الأنف ‎nasal and oral mucosa alls‏ وبطانة القناة التنفسية | ‎respiratory‏ ‏8 على سبيل المثال.
‏15 ‏الاعتلال العصبي حيث أن الفاعلية المفرطة لمستقبل عابر محتمل ‎Al‏ يمكن أن تؤدي إلى زيادة حمل الكالسيوم السام ‎calcium overload‏ عل«هء يمكن استخدام مضادات مستقبل عابر محتمل ‎Lid Al‏ في الوقاية من الاعتلال العصبي المصاحب لمرض ‎Sl‏ الإصابة
‏0 الكيميائية؛ العلاج الكيميائي؛ الأدوية مثتل ستاتينات ‎estating‏ فيروس نقص المناعة البشرية ‎human immunodeficiency virus‏ (1117)/متلازمة نقص المناعة المكتسب ‎¢(AIDS) Acquired immunodeficiency syndrome‏ مرض ‎Fabry‏ نقص الفيتامين؛ الاعتلال العصبي المتعدد الوراثي ‎(ie inherited polyneuropathy‏ مرض ‎Marie-‏ ‎«Charcot Tooth‏ والرضوح. يمكن أن تخفضع أمراض ضمور الأعصاب المحيطية
‎Peripheral neurodegenerative diseases 25‏ مثل التصلب الجانبي المتعلق بالضمور العضلي ‎Amyotrophic Lateral Sclerosis‏ للمعالجة باستخدام مضاد مستقبل عابر
محتمل ‎Al‏ ‏مرض الرئة ‎Pulmonary disease‏ والكحة يمكن ‎Lind‏ استخدام تركيبات وطرق متوفرة في هذه الوثيقة بالاشتراك مع معالجة أمراض رثوية ‎pulmonary diseases‏ بما في ذلك؛ على سبيل الحصرء الريو (بما في ذلك الريو المستحث بالتمرين»؛ الريو الاستشرابي ‎catopic asthma‏ الريو التحساسي ‎allergic‏ ‎¢(asthma‏ مرض انسداد الشعب الهوائية المزمن (انتفاخ 4-50 ‎¢(emphysema‏ التليف الكيسي ‎¢cystic fibrosis‏ تمدد الشعب ‎bronchiectasis‏ التهاب القصيبات ‎bronchiolitis‏ داء الرشاشيات القصبي الرئوي التحساسي | ‎allergic bronchopulmonary‏ ‎caspergillosis 0‏ التهاب القصيبات المسد ‎bronchiolitis obliterans‏ (رثة عامل نبات الفشار ‎٠» (popcorn worker lung‏ أمراض ناتجة عن التعرض بما في ذلك التعرض لداي أسيتيل ‎diacetyl‏ فورمالدهيد»؛ وعوامل مسببة للتهيج ‎irritants‏ أخرى. تتضمن تلك الحالات أيضًا السل ‎ctuberculosis‏ مرض الرثة المقيد بما في ذلك الأسبست ‎asbestosis‏ التليف الناتج عن الإشعاع ‎radiation fibrosis‏ التهاب الرثة الناتج عن 5 الحساسية المفرطة ‎hypersensitivity pneumonitis‏ متلازمة ضيق التنفس لدى الرضع ‎cinfant respiratory distress syndrome‏ التليف الرثوي مجهول السبب| ‎idiopathic‏ ‎pulmonary fibrosis‏ اللحمانية الرثئوية الخلاية مجهولة ‎idiopathic interstitial wll‏ ‎pneumonia sarcoidosis‏ التهاب الرثة اليوزيني ‎alg ceosinophilic pneumonia‏ عضلي لمفي وعائي أملس ‎dymphangioleiomyomatosis‏ كثرة المنسجات لخلية 0 الاتجرهانس الرئوية ‎pulmonary ~~ Langerhan’s cell histiocytosis‏ وداء بروتيني في الأسناخ الرئوية ‎¢pulmonary alveolar proteinosis‏ حالات عدوى القناة التنفسية ‎respiratory tract infections‏ بما في ذلك حالات عدوى القناة التنفسية العلوية (مثل؛ البرد الشائع؛ التهاب الجيوب ‎sinusitis‏ التهاب اللوزتين ‎ctonsillitis‏ التهاب البلعوم ‎pharyngitis‏ والتهاب الحنجرة ‎(laryngitis‏ وحالات عدوى القناة التنفسية السفلية | ‎lower‏ ‎respiratory tract infections 5‏ (مثل؛ التهاب ‎¢(pneumonia A)‏ أورام تنفسية ‎respiratory tumors‏ خبيثة ‎malignant‏ (مثل»؛ سرطان الرئة للخلية الصغيرة ‎small cell‏
‎cancer‏ عص«ناء سرطان الرئة للخلية غير الصغيرة ‎lung cancer‏ لل ‎non-small‏ ‏كارسينوما غدية ‎cadenocarcinoma‏ كارسينوما خلية حرشفية ‎squamous cell‏ ‎¢carcinoma‏ كارسينوما غير متمايزة لخلية كبيرة ‎large cell undifferentiated‏ ‎«carcinoma‏ شبه سرطاني ‎ccarcinoid‏ ورم الخلايا المتوسطة ‎emesothelioma‏ سرطان انتشاري في )45 ‎cancer of lung‏ عنادا:ماءه؛ سرطان خلية جرثومية انتشاري ‎germ cell cancer‏ عناماهماء» كارسينوما خلية كلوية انتشاري ‎metastatic renal cell‏ ‎(carcinoma‏ أو حميد ‎benign‏ (مثل؛ ورم عابي روي ‎«pulmonary hamartoma‏ ‎lag in‏ خلقية ‎congenital malformations‏ مثل الاحتجاز الرئوي ‎pulmonary‏ ‎sequestration‏ وتشوهات شبه غدية كيسية خلقية ‎congenital cystic adenomatoid‏ ‎((CCAM) malformation 0‏ ؛ أمراض تجويف جنبي 015605666 ‎pleural cavity‏ (مثلء دبيلة وورم الخلايا المتوسطة ‎(empyema and mesothelioma‏ ؛ وأمراض الأوعية الرثوية ‎pulmonary | vascular diseases‏ مقثل؛ انسداد رثوي ‎Js pulmonary | embolism‏ انصمام خثاري ‎cthromboembolism‏ وانسداد الهواء (علاجي المنشاً)؛ ارتفاع ضغط شرايين 431 ‎cpulmonary arterial | hypertension‏ الاستسفاء الرثوي ‎pulmonary‏ ‎edema 15‏ النزف الرنوي ‎pulmonary ~~ hemorrhage‏ التهاب ‎Ca tig‏ الشعيرات ‎capillaries‏ ‏في الرثة مما يؤدي إلى تسريب الدم داخل الحويصلات الهوائية ‎alveoli‏ تتضمن الحالات الأخرى التي يمكن معالجتها اضطرابات تؤثر على آليات التنفس ‎breathing‏ ‎mechanics‏ (على سبيل المثال؛ انقطاع النفس الانسدادي أثناء التوم ‎obstructive sleep‏ ‎capnea‏ انقطاع النفس الانسدادي المركزي ‎«central ~~ sleep apnea‏ متلازمة ‎Guillan-‏ ‎Barre 20‏ ووهن عضلي وخيم ‎-(myasthenia gravis‏ يمكن أن تكون المركبات الحالية نافعة ‎Lia‏ لعلاج؛ تقليل؛ أو منع الكحة (المصاحبة أو غير المصاحبة بالبلغم)؛ الكحة المصاحبة للربو» الكحة المصاحبة للإنفلونزاء الدم الناتج عن الكحة ‎coughing blood‏ (نفث الدم ‎(haemoptysis‏ الكحة لأسباب مرضية غير معروفة؛ والكحة الناتج للتعرض الكيميائي.
اضطرابات متعلقة بالجلد
ينشط عدد من العوامل التس تسبب الحكة مستقبل عابر محتمل ‎Bile Al‏ أو من خلال تنشيط المستقبلات التي تقترن بمستقبل عابر محتمل ‎AL‏ لاحقًا. يمكن أيضًا استخدام تركيبات وطرق متوفرة في هذه الوثيقة بالاشتراك مع معالجة الحكة. تتضمن الأعرارض» على غير سبيل الحصر» الحالات المستحثة بواسطة التعرض للمواد الكيميائية خارجية المنشاً ‎Jia exogenous chemicals‏ التهاب الجلد بالتماس ‎«contact dermatitis‏ السماق السام ‎poison ivy‏ الحكة الناتجة عن السرطان ‎La‏ في ذلك أورام لمفية ‎dymphomas‏ الحكة الناتجة عن الأدوية مثل كلوروكوبينين ‎chloroquine‏ الحكة الناتج عن نواتج أيض العقار التفاعلية ‎reactive drug metabolites‏ أو الحكة الناتجة عن
جفاف الجاد.
تتضمن أعراض توضيحية إضافية التهاب الجلد الاستشرائي؛ الصدفية؛ الشرى؛ إكزيماء إكزيما ناتجة عن احتباس العرق؛ تقرحات الفمء الالتهاب الناتج عن استخدام الحفاض. الحكة
مع ذلك تقوم الحكة؛ أو الحكة الحادة ‎acute pruritus‏ بوظيفة حماية هامة على سبيل ‎JUN‏ من خلال التحذير من العوامل الضارة على البيئة؛ يمكن أن تكون حالة ضعف التي تصاحب العديد من اضطرابات الجلد؛ والاضطرابات الجهازية | ‎systemic‏ ‏5 واضطرابات الجهاز العصبي ‎nervous system‏ على سبيل المثال. يتم التوسط في بعض صور الحكة بواسطة إرسال إشارة هيتسامين ‎histamine‏ وبالتالي تكون عرضة
0 لالمعالجة على سبيل المثال باستخدام» مضادات الهيتسامين. مع ذلك؛ تكون أغلب حالات الحكة الفسيولوجية المرضية غير حساسية للعلاج بمضاد هيستامين ‎antihistamine‏ ‎treatment‏ يمكن إعطاء المركبات والتركيبات الصيدلية للاختراع الحالي لعلاج الحكة.
يعد التهاب الجلد الاستشرائي ‎(AD) Atopic dermatitis‏ عبارة عن حكة مزمنة ‎chronic itch‏ واضطراب التهابي للجلد ‎inflammatory ~~ disorder of skin‏ تطور
5 المرضى المصابة بالتهاب الجلد الاستشرائي حاد الريو والتهاب الأنف التحساسي؛ المعروف أيضاً بالدليف التأتبي ‎atopic march‏ يكون الطفح الجلدي ‎Skin rash‏ والحكة
مصحوب بمرض استشرائي ‎disease‏ 210016. تتضمن الحكة المزمنة؛ على سبيل المثال؛ في التهاب الجلد الاستشرائي والصدفية؛ علامات مميزة فسيولوجية مرضية ‎pathophysiological hallmarks‏ خدوش قوية ‎scratching‏ اقنطه فرط تنسج البشرة الحاد ‎extensive epidermal hyperplasia‏ الناتج عن؛ الإكزيماء الفضل الكلوي | ‎kidney‏ ‎failure 5‏ التليف ‎«cirrhosis‏ اضطرابات الجهاز العصبيء وبعض السرطانات على سبيل المثال. يكون التهاب الجلد بالتماس التحساسي ‎Allergic contact dermatitis‏ عبارة عن مرض جلدي ‎skin disease‏ شائع مصاحب للالتهاب والحكة المستمرة. يمكن أن تثبط الطرق التي تم الكشف عنها في هذه الوثيقة استسقاء الجلد ‎skin‏ ‎edema 10‏ فرط تنسج الخلايا الكيراتينية ‎keratinocyte hyperplasia‏ نمو العصب | ‎nerve‏ ‎growth‏ ارتشاح الكريات البيضاء ‎ddeukocyte infiltration‏ وسلوك الخدوش المقاوم لمضاد الهيستامين ‎.antihistamine-resistant scratching‏ يمكن أن تثبط الطرق التي تم الكشف عنها في هذه الوثيقة الاستجابة التحساسية ‎allergic response‏ للمنبهات خارجية المنشاً ‎«Jia exogenous stimulants‏ هابتينات ‎chaptens‏ أوكسازولون ‎coxazolone‏ ‏5 بوروشيول ‎urushiol‏ (مثل؛ من السماق السام) على سبيل المثال. نماذج المرض والإصابة يمكن أن تكون وظيفة المركبات التي تستضد مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ نافعة في الوقاية من وعلاج أي من الإصابات؛ أو الأمراض؛ أو الاضطرابات أو الحالات السابقة. 0 بالإضافة إلى الاختبارات المعملية لفاعلية تلك المركبات؛ يمكن اختبار كفائتها بسهولة في واحد أو أكثر من نماذج الكائن الحي. يوجد العديد من نماذج الكائن الحي لدراسة الألم. تستخدم النماذج المتنوعة عدة عوامل أو إجراءات لتحفيز الألم الناتج عن الإصابات؛ أو الأمراض» أو الحالات الأخرى ( ‎Blackburn-Munro )2004( Trends in‏ ‎Pharmacological Sciences 25: 299-305‏ (راجع؛ على سبيل المثالءالجداول 1؛ أو 3؛ أو 4)). من ثم يمكن ملاحظة السمات السلوكية للحيوانات المختبرة. يمكن بسهولة اختبار المركبات أو الإجراءات التي يمكن أن تقلل الألم في الحيوانات بواسطة ملاحظة
السمات السلوكية للحيوانات المختبرة في وجود مقابل في غياب مركب (مركبات) أو إجراء الاختبار. تتضمن الاختبارات السلوكية التوضيحية المستخدمة لدراسة الألم المزمن اختبارات الألم التلقائية؛ خلل الاستجابة؛ وفرط الألم. لتقييم الألم التلقائي» يمكن ملاحظة العلامات الوضعي؛ المشي؛ غير المقارنة (على سبيل المثال؛ لعق الكف؛ العناية بالجسم الزائدة؛ السلوك الاستكشافي الزائد؛ حماية ‎gall‏ المصاب من الجسم؛ وتشوية الذات). لقياس الألم المستحث ‎cevoked pain‏ يمكن فحصالاستجابات السلوكية بعد التعرض للحرارة (مثل؛ نموذج إصابة بالحرارة). تتضمن نماذج حيوانية توضيحية للألم؛ على غير سبيل الحصر؛ ‎gill‏ ‏0 الموصوفة في النموذج ‎«Trevisan‏ و ‎Koivisto‏ تتضمن المراجع اعتلال الأعصاب الناتج عن مرض السكر ‎cull‏ للألم المستحث بستريتوزوتيكان ‎«Streptozotocin‏ والاعتلال العصبي المحيطي المستحث ببورتيزوميب ‎bortezomib‏ والاعتلال العصبي المحيططي المستحث بأوكس_اليبلاتين ‎toxaliplatin‏ النتموذج ‎«Chung‏ ونموذج إصابة الأعصاب المنتشر ‎nerve injury model‏ ل9:8دم»؛ ونموذج فرط ‎١‏ لألم المستحث بكارجينان ‎ccarageenan induced hyperalgesia 5‏ ونموذج فرط الألم المستحث بمادة مساعدة ‎Freund‏ الكاملة؛ نموذج الإصابة بالحرارة؛ ونموذج الفورمالين ونموذج ‎‘Bennett‏ ‏في المرجع ‎(Trevisan‏ يتضمن نموذج ألم الأعصاب المحيطي المستحث- بالعلاج الكيميائي الحث في حالة النمط الظاهري الاعتلال العصبي المحيطي المستحث بالعلاج الكيماوي في فئران بواسطة المعالجة باستخدام بوتيزوميب أو أوكساليبلاتين ‎(Trevisan et al, Cancer research 73, 3120-3131, 2013) 0‏ يمكن تقييم معالجة الحيوانات باستخدام مثبط مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ باستخدام أي مجموعة من اختبارات غير مستقبلة للألم مثل اختبار الشعر ‎Frey‏ 700؛ اختبار الأطباق الساخنة؛ التحفيز بالبرودة؛ فرط الألم الكيميائي؛ أو اختبار روتارود. يتضمن نموذج اعتلال الأعصاب الطرفية السكري في مرجع ‎Koivisto‏ حث داء 5 السكري ‎(DM) diabetes mellitus‏ في الجرذان التي تحتوي على ستريتوزوتوسين؛ وتقييم منعكس محواري تم حثه بواسطة الحقن داخل المفصل ‎intraplantar injection‏ لمساعد
مستقبل عابر محتمل آم. )2011 ‎(Pharmacological — Research‏ يمكن تقييم العلاج بمركب يعمل على تثبيط مستقبل عابر محتمل 1م لتقليل التوهين الناتج عن داء السكري من منعكس المحور العصبي الجلدي ‎-cutaneous axon reflex‏ يتضمن نموذج ‎Chung‏ لآلام الأعصاب (بدون التهاب) ربط واحد أو أكثر من الأعصاب الشوكية ‎Chung et al. (2004) Methods Mol Med 99: 35-) spinal nerves‏ ‎Kim and Chung (1992) Pain 50: 355-363‏ :45). يؤدي ريط أعصاب العمود الفقري إلى مجموعة متنوعة من التغييرات السلوكية في الحيوانات بما في ذلك فرط التألم الحراري ‎cheat hyperalgesia‏ الم خيفي بارد والألم المستمر. يمكن إعطاء المركبات التي تعاكس مستقبل عابر محتمل ‎AT‏ للحيوانات المرتبطة لتقييم ما إذا كانت تقلل من هذه 0 التتغيرات السلوكية التي يسببها الربط مقارنة بتلك التي لوحظت في غياب المركب. يُعد فرط التألم الناتج عن كاراجينان و فرط التألم الناتج عن مساعد فرويند ‎(CFA) complete Freund's adjuvant‏ نماذج من الألم الالتهابي ‎Walker et al.)‏ ‎Journal of Pharmacol Exp Ther 304: 56-62; McGaraughty et al. (2003)‏ )2003( ‎(Br J Pharmacol 140: 1381-1388; Honore et al. (2005) J Pharmacol Exp Ther‏ . 5 يمكن إعطاء المركبات التي تتعارض مع مستقبل عابر محتمل 1ل إلى الحيوانات التي تم اختبارها بكاراجينان أو فرط التألم الناتج عن مساعد فرويند لتقييم ما إذا كانت تقلل من فرط الحساسية للبرد؛ الميكانيكي أو للحرارة مقارنة بتلك التي لوحظت في غياب المركب. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أيضًا تقييم قدرة المركبات التي تتعارض مع وظيفة مستقبل عابر محتمل 1م لتقليل البرد و/أو فرط الحساسية الميكانيكية في هذه النماذج. بشكل 0 نمطي يُعتقد أن نموذج فرط الألم الناتج عن الكاراجينان يحاكي الألم الالتهابي الحاد ويُعتقد أن نموذج فرط التألم الناتج عن مساعد فرويند يحاكي الألم المزمن والألم الالتهابي المزمن. تتضمن النماذج النموذجية للألم الالتهابي نموذج الجرذ لحقن براديكينين داخل الأخمص ‎bradykinin‏ #قاصفا0(ة:101. باختصار؛ يتم تقييم الحساسية الحرارية الأساسية 5 للحيوانات على جهاز ع«دع:ع:11. ثم يتم إعطاء معيقات مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ ‏جهازيًا. بعد ذلك يتم حقن براديكينين في المخلب وسمح بتطور فرط الألم. ثم يتم قياس
كمون الهروب الحراري في نقاط زمنية متعددة خلال الساعات القليلة التالية ) ‎Chuang et‏ ‎.(al., 2001; Vale et al., 2004‏ ‎Lille‏ ما يكون الالتهاب عاملاً مهمًا يساهم في الألم. على هذا النحو؛ من المفيد تحديد المركبات التي تعمل كمضادات للالتهابات 200-101100001810118. تمنع العديد من المركبات التي تقلل من النشاط العصبي أيضًا الالتهاب العصبي ‎neurogenic‏ ‎inflammation‏ لقياس الالتهاب مباشرةً؛ يمكن تقييم حجم مخلب ‎Sal‏ باستخدام مقياس التحجم ‎.plethysmometer‏ بعد أخذ قياس القيمة الأساسية؛ يمكن حقن الكاراجينان في المخلب ويمكن مراقبة الحجم على مدار ساعات في الحيوانات التي تم علاجها بالمادة الناقلة أو العقار. تعد الأدوية التي تقلل من تورم المخلب مضاة للالتهابات ‎anti-‏ ‎.inflammatory | 0‏ يرتبط الصداع النصفي ‎Migraines‏ بألم شديد وعدم القدرة على إكمال المهام العادية. توجد العديد من نماذج الصداع النصفي ‎Lay‏ في ذلك نموذج الالتهاب العصبي في الجرذء (اتنظر 99:202-206 ‎«(Buzzi et al (1990) Br J Pharmacol;‏ ونموذج ‎Burstein‏ (انظر 560-564 :384 ‎.(Strassman et al., (1996) Nature‏ يستخدم نموذج ‎Bennett‏ فقر الدم المستمر لفترات طويلة ليعكس الألم المزمن ‎(Xanthos et al. (2004) J Pain 5: 51(‏ يوفر هذا نموذجًا حيوانبًا للألم المزمن بما في ذلك آلام ما بعد الجراحة ‎post-operative pain‏ متلازمة ‎١‏ لألم الموضعي المعقد والضمور السميتاوي المتعكس ‎reflex sympathetic dystrophy‏ يسبب فقر الدم ‎Prolonged ischemia‏ لفترات طويلة تغييرات سلوكية في الحيوانات بما في ذلك فرط الألم للمساعدات الميكاتيكية ‎stimuli‏ لمدعنصمطءع»؛ الحساسية للبردء وسلوكيات الألم ‎dw le)‏ المثال؛ اهتزاز ‎cco taal‏ اللعقء و/أو التفضيل)»؛ وفرط الاعتلال ‎hyperpathia‏ يمكن إعطاء المركبات التي تتعارض مع مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ ‏للحيوانات التي تم اختبارها لتقييم ما إذا كانت تقلل من أي أو كل من هذه السلوكيات مقارنة بتلك التي لوحظت في غياب المركب. يمكن إجراء تجارب مماثلة في إصابة 5 حرارية أو نموذج للحرق بالأشعة فوق البنفسجية الذي يمكن استخدامه لتقليد ألم ما بعد الجراحة.
تتضمن النماذج الإضافية لألم الأعصاب نماذج ألم مركزية | ‎central pain‏ ‎models‏ تعتمد على إصابة الحبل الشوكي. يتولد الألم المزمن بواسطة حث إصابة الحبل الشوكي؛ على سبيل المثال» بواسطة إسقاط وزن على منطقة مكشوفة جراحيًا من الحبل الشوكي (على سبيل ‎JUS)‏ نموذج انخفاض الوزن). يمكن ‎Wiad‏ إحداث إصابة في الحبل الشوكي بواسطة سحق أو ضغط الحبل الشوكي؛ بواسطة توصيل السم العصبي ‎neurotoxin‏ باستخدام المواد الكيمياتية الضوؤئية ‎photochemical‏ أو بواسطة استئصال الحبل الشوكي. تتضمن النماذج الإضافية لألم الأعصاب نماذج إصابات الأعصاب الطرفية ‎peripheral nerve injury‏ تتضمن النماذج النموذجية؛ على سبيل المثال لا الحصرء 0 تموذج الورم العصبي؛ نموذج بينيت؛ نموذج سيلتزر» ونموذج تشونج (الربط في أي من ‎L5‏ أو ‎o(L5/ L6‏ ونموذج التحلل العصبي البارد الوركي ‎«sciatic cryoneurolysis‏ نموذج استشفصال جذع الذنب السفلي ‎cinferior caudal trunk‏ ونموذج التهاب العصب الوركي ‎sciatic inflammatory neuritis‏ نفس الشيء أعلاه ‎.(1d.)‏ ‏تتوفر أيضًا نماذج نموذجية لآلام الأعصاب المرتبطة بأمراض معينة. يُعد داء 5 السكري والهريس النطاقي ‎shingles‏ مرضان يصاحبهما ‎LAE‏ ألم عصبي. حتى بعد نويات الهريس النطاقي الحادة ‎shingles episodes‏ عادعة؛ لا يزال بعض المرضى يعانون من ا لألم العصبي التالي للهريس ‎postherpetic neuralgia‏ ويعانون من ‎١‏ لألم المستمر لسنوات طويلة. يمكن دراسة آلام الأعصاب الناتجة عن الهريس النطاقي و/أو الألم العصبي التالي للهريس في نموذج ا لألم العصبي التالي للهريس ‎postherpetic neuralgia‏ ‎(PHN) 0‏ يمكن دراسة الاعتلال العصبي السكري في نماذج ‎gh Sal‏ المصابة بداء السكري» وكذلك النماذج ‎dint wall‏ كيميائبًا ‎chemically induced models‏ من الاعتلال العصبي السكري. كما هو موضح ‎del‏ يمكن أن يكون لألم السرطان أي عدد من الأسباب؛ وتوجد العديد من النماذج الحيوانية لفحص آلام السرطان المتعلقة؛ على سبيل المثال؛ 5 بالعلاجات الكيميائية ‎chemotherapeutics‏ أو ارتشاح الورم ‎tumor infiltration‏ تتضمن النماذج النموذجية لألم السرطان المرتبط بالسموم ‎toxin-related cancer pain‏ نتموذج
الاعتلال العصبي الطرفي الناتج عن فينكريستين ‎¢vincristine‏ نموذج الاعتلال العصبي الطرفي الناتج عن تاكسول ‎ctaxol‏ نموذج الاعتلال العصبي الطرفي الناتج عن سيسبلاتين ‎cisplatin‏ يكمن النموذج المثالي لألم السرطان الناتج عن ارتشاح الورم في نموذج ألم اجتياح السرطان ‎.(CIP) cancer invasion pain‏
ترتبط سرطانات العظام الأولية والنقيلية | ‎Primary and metastatic bone‏ 5 بألم هائل ‎pain‏ 080600008. توجد العديد من نماذج آلام سرطان العظام بما في ذلك نموذج آلام سرطان عظم الفخذ الفأري ‎«(FBC) mouse femur bone cancer‏ نموذج آلام سرطان العظام العقبي ‎(CBC) calcaneus bone cancer‏ في الفأنء وتموذج سرطان عظام الساق ‎(TBC) tibia bone cance‏ في الجرذ. نفس الشيء أعلاه.
يكمن نموذج إضافي للألم في نموذج الفورمالين. مثل نماذج كاراجينان وفرط التألم الناتج عن مساعد ‎cag yf‏ يتضمن نموذج الفورمالين حقن مهيج داخل الجلد أو داخل الغشاء البرتوني في حيوان. يُعد حقن الفورمالين» محلول بنسبة 740-37 من الفورمالديهايد؛ العامل الأكثر استخدامًا لحقن المخلب داخل الجلد | سدم ‎intradermal‏ ‎injection‏ (اختبار الفورمالين). ينتج حقن محلول 0.5 إلى 15 بالماقة من الفورمالين
‎sale) 5‏ حوالي 73.5( في السطح الظهري أو ‎dorsal or plantar surface (andy!‏ للمخالب الأمامية أو الخلفية استجابة مؤلمة ثنائية الطور لزيادة الشدة ونقصها لمدة 60 دقيقة تقريبًا بعد الحقن. تتضمن الاستجابات النموذجية رفع المخلب؛ لعقه؛ قضمه أو اهتزازه. تعتبر هذه الاستجابات مسببة للألم. ترجع المرحلة الأولى من الاستجابة (المعروفة أيضًا باسم الطور المبكر)؛ والتي تستمر من 3 إلى 5 ‎(EB‏ بشكل ممكن
‏0 إلى التحفيز الكيميائي المباشر لمستقبلات الألم. ويتبع ذلك 10 إلى 15 دقيقة تُظهر خلالها الحيوانات سلوكًا ‎Sia‏ يشير إلى استقبال الألم. يبداً الطور الثاني من هذه الاستجابة (المعروف أيضًا باسم الطور المتأخر) بعد حوالي 15 إلى 20 دقيقة من حقن الفورمالين وتستمر من 20 إلى 40 دقيقة؛ لترتفع في البداية مع عدد وتكرار السلوكيات المسببة ‎(a IU‏ وتصل إلى ذروتهاء ثم تنخفض. تعتمد شدة هذه السلوكيات غير المقبولة
‏5 على تركيز الفورمالين المستخدم. يتضمن الطور الثاني فترة من التحسس تحدث خلالها الظواهر الالتهابية. يجعل طوري الاستجابة لحقن الفورمالين نموذج الفورمالين نموذجًا
مناسبًا لدراسة ‎١‏ لألم الالتهابي الحاد متهم ‎.acute inflammatory‏ ويمسكن أن يُعد ‎(Ladd‏ ‏في بعض الجوانب؛ نموذجاً لآلام الأعصاب. بالإضافة إلى أي من نماذج الألم المزمن السابقة؛ يمكن اختبار المركبات التي تتعارض مع وظيفة مستقبل عابر محتمل 81 في واحد أو أكثر من نماذج الألم الحاد. ‎.Valenzano et al. (2005) Neuropharmacology 48: 658-672 5‏ بغض النظر عما إذا تم اختبار المركبات في نماذج الألم المزمن؛ الألم الحاد أو كليهماء تُجرى هذه الدراسات بشكل نمطي (وإن لم تكن حصرية)؛ على سبيل ‎JU‏ في الفئران؛ الجرذان أو خنازير غينيا. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن اختبار المركبات في سلالات خلايا مختلفة توفر اختبارات الألم في المعمل.
‎Slay 10‏ العديد من الأفراد الذين يبحثون عن علاج للألم من الألم الحشوي. تتضمن النماذج الحيوانية للألم الحشوي نموذج الجرذ لآلام الرجم الالتهابية ‎(Wesselmann et al, (1997) Pain 73:309-3 17) inflammatory uterine pain‏ ؛» حقن زيت الخردل في الجهاز الهضمي لمحاكاة متلازمة القولون العصبي ‎irritable bowel‏ ‎Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, ) syndrome‏ )2005( ىله ‎Kimball‏
‏5 288)60:61266-73)» حقن زيت الخردل في المثانة لمحاكاة المثانة مفرطة النشاط ‎mimic overactive bladder‏ أو التهاب المثانة ‎Riazimand (2004), ) bladder cystitis‏ ‎(BJU 94: 158-163‏ يمكن تقييم فعالية مركب مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ بواسطة انخفاض التلوي؛ الالتهاب المعوي ‎gastrointestinal inflammation‏ أو استثارة المثانة.
‏لاختبار فعالية مضادات مستقبل عابر محتمل ‎AT‏ لعلاج ‎(Juul‏ يمكن ‎shal‏
‏0 التجارب باستخدام نموذج السعال في خنزير غينيا الواعي بسهولة ‎Tanaka and)‏ ‎Maruyama (2003) Journal Pharmacol Sci 93: 465-470; McLeod et al. (2001) Br‏ ‎Pharmacol 132: 1175-1178‏ (). بإيجازء تعمل خنازير غينيا بمثابة نموذج حيواني مفيد للسعال لأنه؛ على عكس القوارض الأخرى مثل ‎ghd‏ والجرذان» تسعل خنازير غينيا بالفعل. علاوة على ذلك؛ يبدو أن سعال خنزير غينيا يحاكي السعال البشري من
‏5 حيث الموقف» سلوك ومظهر الحيوان عند السعال.
‏لحث ‎(Jud)‏ تتعرض خنازير غينيا الواعية لعامل مساعد ‎Je‏ حمض ‎chip ll‏
‎citric acid‏ أو الكابسيسين ‎capsaicin‏ يتم قياس استجابة الحيوان بواسطة حساب عدد مرات السعال. يمكن قياس فعالية عامل تثبيط ‎Jad‏ على سبيل المثال مركب يعمل على تثبيط مستقبل عابر محتمل ‎(Al‏ بواسطة إعطاء العامل وتقييم قدرة العامل على خفض عدد مرات السعال الناتج عن التعرض لحمض الستريك أو كابسيسين أو عامل آخر مشابه لحث السعال. بهذه الطريقة؛ يمكن بسهولة تقييم وتحديد مثبطات مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ للاستخدام في علاج السعال. يمكن أن تتضمن النماذج الإضافية للسعال أيضًا نموذج خنزير غينيا اللاواعي ‎٠. (Rouget et al. (2004) Br J Pharmacol 141: 1077- 1083)‏ يمكن ‎dug‏ أي من النماذج السابقة للاستخدام مع الحيوانات الأخرى القادرة على السعال. تتضمن الحيوانات 0 الإضافية النموذجية القادرة على السعال القطط والكلاب. يمكن اختبار مركبات الاختراع في نماذج متعددة من الريو. يكمن أحد ‎ABN‏ في نموذج زلال البيض الفأري ‎Caceres Al et al, Proc ) sll murine ovalbumin model‏ ‎(Natl Acad Sci U S A. 2009 Jun 2;106(22):9099-104; Epub 2009 May 19‏ . في هذا النموذج؛ يتم حقن زلال البيض في التجويف داخل الغشاء البربتوني ‎intraperitoneal‏ ‎cavity 5‏ عدة مرات لمدة أسبوعين. في وقت ما من الأسبوع الثالث؛ يتم اختبار الحيوانات باستخدام ‎JY)‏ البيض عبر الأنف ‎dntranasal ovalbumin‏ ويمكن قياس فرط استجابة مجرى الهواء ‎cairway hyperresponsiveness‏ الالتهاب وإنتاج السيتوكينات الالتهابية ‎inflammatory cytokine‏ يتم إعطاء جرعة من المركبات خلال طور الاختبار في النموذج. يمكن استبدال الفئران التي تم تعطيل مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ في النماذج 0 المذكورة أعلاه كما ذكره ‎.Caceres et al‏ يمكن استخدام أحد أمثلة نموذج حيواني كبير ‎cpl‏ نموذج الأغنام التحسسية الواعية كما هو موضح في ‎W.M. et al‏ مسصتقط«طم. لتقييم ‎HUT‏ المركبات على الاستجابة في المرحلة الأخيرة من الربو المسحثة ‎alga‏ الضد ‎Abraham WM., Am J ) antigen‏ ‎(Respir Crit Care Med. 2000 Augil62(2 Pt 1):603-11‏ لفترة وجيزة؛ يتم قياس 5 استجابة مجرى الهواء الأساسي عن القيمة الأساسية بواسطة مخطط التحجم في الأغنام ‎dell‏ قبل الإدارة المرذذ لمستخلص ‎Ascaris suum‏ لحث الريو. بعد التقاط قراءات
القيمة الأساسية؛ يتم اختبار الحيوانات بجرعة مرذذة من ‎Ascaris suum‏ يتم تحديد حساسية مولد الضد بواسطة انخفاض مقاومة التدفق ‎Gl‏ م | ‎pulmonary‏ ‎resistance‏ من القيمة الأساسية. بمجرد أن تُظهر الحيوانات حساسية لمولد الضد؛ يمكن إعطاء مركبات الاختبار وتم التقاط قراءات إضافية لمقاومة التدفق الرئوي لتقييم التغيرات في استجابة مجرى الهواء. يتم أيضاً استخدام نماذج في الحصان وكلب بيجل في بعض الأحيان. يمكن أن تتضمن النماذج الإضافية نموذج الجرذان ‎dang ill‏ البني ونموذج فأر ]6 /05781 للريو كما هو موضح في ‎Raemdonck et al. (Raemdonck K et al,‏ ‎(Thorax. 2012 Jan;67(1):19-25; Epub 2011 Aug 13‏ لفترة قصيرة؛ يمكن زيادة 0 حساسية الجرذان النرويجية البنية وفثران )6 /05781 واختبارها باستخدام ‎JY)‏ البيض الذي تم توصيله. بمجرد تأكيد الحساسية بواسطة انخفاض في وظائف الرئة كما تم قياسها بواسطة قراءات تخطيط التحجيم للجسم بالكامل»؛ يمكن إعطاء مركبات الاختراع. يمكن أن توجد أيضًا علامات مرئية ومسموعة لضيق الجهاز التنفسي تتضمن الصفير. 5 التهاب الجلد توجد نماذج متعددة فأرية من الأمراض الجلدية ‎.dermatological disease‏ على سبيل المثال» وصف ‎Liu ©] al‏ العديد من نماذج التهاب الجلد التماسي الناتج عن أوكسازولون ‎oxazolone‏ وبوروشيول ‎Liu B et al, FASEB J. 2013 ( urushiol‏ ‎(Sep;27(9):3549-63; Epub 2013 May 0‏ لفترة قصيرة؛ تتلقى الفئران التي تم تعطيل 0 مستقبل عابر محتمل ‎AL‏ لها إعطاء موضعي من أوكسازولون وبوروشيول لحث التهاب الجلد واستجابات الحكة. يمكن أيضًا قياس سمك البشرة بواسطة أخذ اللكمات في الأذن وقياسات المناطق التي تم اختبارها مقارنةٌ بالأذنين اللتين لم تتم مُعالجتهما. يمكن تحديد مركبات العلاج ‎treatment compounds‏ في الجسم الحي بواسطة إعطاء المركبات للحيوانات قبل أو بعد علاجات أوكسازولون وبوروشيول. يتم تسجيل سلوكيات الخدش 5 بواسطة كاميرات الفيديو الموضوعة فوق غرف المراقبة. يسجل المراقبون الذين تم حجب مجموعات العلاج عنهم الوقت الذي تقضيه الحيوانات في الخدش على مدار ثلاثين
دقيقة. يتضمن نموذج بديل للفأر لحكة تثير الجلد الجاف إعطاء الأسيتون ‎cacetone‏ ‏إيثر وماء للفأر كما ذكر وبلسون وآخرون.( ‎Wilson SR et al., J Neurosci. 2013 May‏ 29;33(22):9283-94( في هذا النموذج؛ يتم حلق المنطقة المراد علاجها وتتلقى الفئران إعطاء موضعي للأسيتون والإيثر ‎ether‏ مرتين ‎Legs‏ في المنطقة المراد ملاحظتهاء على سبيل المثال الوجنة أو الظهر الذنبي ‎back‏ 00001. يمكن تحديد فعالية مركبات المعالجة في الجسم الحي بواسطة إعطاء مركبات للحيوانات قبل أو بعد إعطاء الأسيتون والإيثر. يتم تسجيل سلوك الخدش بالكاميرا لمدة 20 دقيقة ويتم تحديده كميا بواسطة المراقبين الذين تم حجب مجموعات العلاج عنهم. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن تحدث الحكة بواسطة الحقن المباشر لعامل يسبب الحكة. يمكن إيجاد ‎ALi]‏ هذه العوامل في 3 ‎and Carstens,‏ مصصملذ. تشتمل بعض الأمظة على: كلوروكين (2011 ‎(Wilson et al,‏ الأحماض الصفراوية ‎bile‏ ‎cacids‏ 221 الليمفاوية اللحمية ‎thymic stromal lymphopoietin‏ (ط151) ‎(Wilson et‏ ‎cal, 2013)‏ و إنترلوكين-1 3 ‎o(Cevikbas et al, 2014) (IL-31) Interleukin-31‏ يتم 5 بشكل نمطي تسجيل نويات الخدش ‎scratching bouts‏ في فترة محددة بواسطة المراقبين الذين تم حجب مجموعات العلاج عنهم. يوجد العديد من نماذج القوارض التي تعاني من السلس ‎incontinence‏ وتتضمن هذه نماذج السلس الناتج عن ‎Cali‏ الأعصاب؛ ارتطام الإحليل ‎urethral impingement‏ والالتهاب. تتضمن نماذج ارتطام الإحليل نموذج انسداد تدفق المثانة | ‎bladder outflow‏
Andersson KE. Effects of intravesical ‏وى‎ ¢Pandita, RK) .obstruction model 0 administration of the K+ channel opener, Z.D6169, in conscious rats with and ‏تتضمن‎ ٠. (without bladder outflow obstruction. J Urol 162: 943-948, 1999 ‏الخردل في المثانة.‎ cu) ‏النماذج الالتهابية حقن‎ لاختبار فعالية مركب مثبط مستقبل عابر محتمل ‎BAL‏ علاج السلس؛ يمكن 5 إعطاء تركيزات متفاوتة من المركب (على سبيل المثال؛ تركيز منخفض؛ متوسط ومرتفع) ll (BOO) bladder | outlet obstruction ‏للجرذان بعد انسداد مخرج المثانة‎
الجراحي. يمكن مقارنة فعالية الجرعات المختلفة من مركب مثبط لمستقبل عابر محتمل ‎Al‏ بعينات المقارنة التي تم إعطائها السواغات بمفردها (عينة مقارنة تتلقى علاج إرضائي). يمكن مقارنة الفعالية ‎Lind‏ بالجرذان التي تم إعطائها عينة مقارنة موجبة؛ مثل أترويين ‎atropine‏ من المتوقع أن يسبب الأترويين خفض فرط نشاط المثانة بعد انسداد مخرج المثانة الجزئي في نموذج انسداد مخرج المثانة. يُلاحظ أنه عند اختبار المركبات في نموذج انسداد مخرج المثانة؛ يمكن إعطاء المركبات مباشرة إلى المثانة أو الإحليل (على سبيل المثال؛ بواسطة ‎(anil)‏ أو يمكن إعطاء المركبات بشكل منهجي (على
سبيل ‎(JE‏ عن طريق الفم؛ في الوريد؛ داخل الغشاء البريتوني؛ إلخ). تم وصف عدة نماذج فثرانية ثعاني من آلم بالبنكرياس ‎furs pancreatitic pain‏ ‎Lu, 2003, Anesthesiology 98(3): 734-740; Winston et al., 2003, Journal of ) 0‏ ‎(Pain 466: 329-337‏ قام ‎Lu et al‏ بإحداث التهاب ‎(ul Sills‏ بواسطة إعطاء الفئران داي بيوتيلين داي كلوريد ‎dibutylin + dichloride‏ يشمل الجسم كله. أظهرت الفئران زبادة في آثار السحب بعد تحفيز خيوط فون فراي للبطن ونقص كمون السحب بعد التحفيز الحراري خلال فترة زمنية 7 أيام. تم توصيف حالة الألم المُستحثة في هذة الحيوانات 5 أيضًا بواسطة مستويات مرتفعة من المادة ‎P‏ في الأحبال الشوكية ‎Lu, et ) spinal cords‏ 3 ..له). لاختبار الفاعلية الخاصة بمتبط مستقبل عابر محتمل 1م في هذا النموذج؛ يُمكن إعطاء متبط مستقبل عابر محتمل ‎AT‏ بعد أو بالتزامن مع توصيل داي بيوتيلين داي كلوريد. يُمكن إعطاء حيوانات العامل المقارن حامل أو مُسكن للآلم معروف. يُمكن قياس مؤشرات الآلم. يُمكن تقييم فاعلية متبط مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ بواسطة مقارنة 0 مؤشرات الألم الملحوظة في الحيوانات التي تم إعطائها مثشبط مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ ‏بتلك الحيوانات التي لم يتم إعطائها متبط مستقبل عابر محتمل 1م. بالإضافة إلى ذلك؛ يُمكن مقارنة فاعلية متبط مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ بتلك التي تخص عقاقير الألم ‎pain‏
‎medicaments‏ المعروفة. أظهرت ‎Lia‏ فعالية اختبار خيوط فون فراي كوسيلة لقياس السلوك المسبب 5 للألم عن طريق تحفيز التهاب البنكرياس بإعطاء ‎—L‏ أرجينين ‎Learginine‏ يشمل الجسم كله )2003 ‎(Winston ©) al,‏ وبالمثل يمكن اختبار فعالية متبط مستقبل عابر محتمل
‎A‏ بعد التهاب البنكرياس الناجم عن إعطاء .1- أرجينين يشمل الجسم ‎AS‏ ‏يصف ‎Lad Lu et al‏ اختبارات سلوكية لآلم البنكرياس باستخدام تحفيز ضار للبنكرياس بواسطة قنية مستقرة في فئران يقظة وحرة الحركة. تتضمن هذة الاختبارات عبور القفص؛ التربية؛ وامتداد الأرجل الخلفية استجابة لتسريب براديكينين داخل البتكرباس ‎.intrapancreatic bradykinin infusion‏ يُقلل الإعطاء داخل القراب ‎Intrathecal administration‏ من ‎D-APV‏ (مضاد مستقبل حمض 2-17-أمينو-5- فوسفونوفاليرك ‎(NMDA) D-2-Amino-5-phosphonovaleric acid‏ أو مورفولين ‎morphine‏ بمفرده ‎Lia‏ سلوكيات ألم الأحشاء في هذا النموذج. توليفات من كل من سلوكيات الألم المنخفض إلى القيمة الأولية. بالمثل؛ يُمكن اختبار فاعلية مشبط مستقبل 0 عابر محتمل ‎AAT‏ هذا النظام. يُمكن استخدام أي من نماذج الحيوانات السابقة لتقييم فاعلية متبط مستقبل عابر محتمل ‎AT‏ في علاج الألم المرتبط بالتهاب البنكرياس. يُمكن مقارنة الفاعلية بعامل مقارنة لم يتم معالجته أو عامل مقارنة تم معالجته بعلاج غير نشط. بالإضافة إلى ذلك أو ‎Yay‏ من ذلك؛ يُمكن تقييم الفاعلية مقارنة بواحدة أو أكثر من العقاقير المعروفة في 5 تسكين الآلام . الأمثلة تحديد السمات للمركبات التوضيحية للاختراع في المعمل المثال 1 طريقة لقياس تثبيط قناة الأيون مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ ‏20 تشبط مركبات لها الصيغة ‎(I)‏ أو (17)؛ أو (111)؛ القتناة مستقبل عابر محتمل ‎(A‏ كما يتضح بواسطة قياس تثبيط مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ بشري في المعمل؛ كما هو متوفر في بيانات الجداول الموضحة في الجدول 2 باستخدام اجراءات الموضحة في ‎del Camino et al, The Journal of Neuroscience, 30(45):15165-15174‏ ‎«(November 10, 2010(‏ المتضمن هنا كمرجع والملخص فيما يلي ‎٠‏ تم الحصول على بييانات لتثبيط مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ بواسطة هذه الطريقة للمركبات المشار إليها التي يكون لها الصيغة ([)؛ أو (1)؛ أو ‎(TI)‏ حيث يتم تضمين البيانات ذات الصلة في الجدول 2 التالي. يتم تسجيل جميع التيارات في شكل الخلية-التامة باستخدام مضخمات
إى بى سى-9 ‎EPC-10 5 EPC-9‏ وبرنامج ‎Patchmaster (HEKA)‏ أو ما شابه ذلك. يكون للأنابيب المدرجة الدفعية مقاومة تبلغ 3-1.5 مولار ويتم تعويض ما يصل إلى من المقاومة المتتالية. يتكون محلول الأنبوب المدرج القياسي من 140 مللي مولار ‎le 10 «CsAsp‏ مولار حمض الأجتازيك ‎(EGTA) egtazic acid‏ 10 مللي مولار 5 حمض 4-(2 هيدروكسى إيثيل)-1-بيبرازين إيثان سلفونيك ‎4-(2-hydroxyethyl-1-‏ ‎(HEPES) piperazineethanesulfonic acid‏ 2.27 مللي مولار» 20 كلوويد الماغنيسيوم ‎¢(MgCl2) Magnesium chloride‏ 1.91 مللي مولار كلوريد الكالسيوم ‎Calcium chloride‏ (01ة)؛ وما يصل إلى 0.3 مللي مولار هيدرات ملح جوانوسين 5-تراى فوسفات صوديوم ‎Guanosine | 5-triphosphate ~~ sodium salt ~~ hydrate‏ ‎((Na2GTP) 0‏ مع ضبط الرقم الهيدروجيني إلى 7.2 باستخدام هيدروكسيد السيزيوم ‎Caesium hydroxide‏ ([01:). بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن استخدام محلول يتضمن 5 مللي ‎Yoo‏ كلوريد السيزيوم ‎¢(CsCl) Caesium chloride‏ 10 مللي مولار حمض 4-(2-هيدروكسى إيثيل)-1-بيبرازين إيشان سلفونيك» 10 مللي مولار حمض الأجتازيك؛ وما يصل إلى 0.3 مللي مولار هيدرات ملح جوانوسين 5-تراى فوسفات صوديوم و1 5 مللي مولار كلوريد الماغنيسيوم (رقم هيدروجيني 7.2 تم ضبطه باستخدام هيدروكسيد السيزيوم). يتضمن محلول الحمام القياسي 150 مللي مولار كلوريد الصوديوم ‎sodium‏ ‎«(NaCl) chloride‏ 10 مللي مولار حمض 4-(2- هيدروكسى إيثيل)-1-بيبرازين إيثان سلفونيك» 10 مللي مولار جلوكوز» 4.5 مللي مولار كلوريد البوتاسيوم ‎Potassium‏ ‎le 1 (KCI) chloride‏ مولار حمض الأجتازيك؛ 3 مللي مولار كلوريد الماغنيسيوم؛ 0 مع ضبط الرقم الهيدروجيني إلى 7.4 باستخدام هيدروكسيد الصوديوم ‏ | ‎Sodium‏ ‎(NaOH) hydroxide‏ في بعض الحالات؛ تمت إضافة 2 ‎Ngo le‏ كلوريد الكالسيوم
بدلا من حمض الأجتازيك ويتم تقليل تركيز كلوريد الماغنيسيوم إلى 1 مللي مولار. يتم تجميع البيانات إما بواسطة التجسيلات المستمرة عند -60 مللي فلط أو بواسطة تسليط فلطية تتصاعد من جهد احتجاز يبلغ -40 مللي فلط كل 4 ثانية. يتم 5 تجميع التسجيلات المستمرة عند 400 هرتز وترشيحها بشكل رقمي بعيدًا عند 10 هرتز للتقديم. يتم تسليط تدرجات الفلطية من -100 مللي قلط أو -80 مللي فلط إلى +100
مللي فلط أو +80 ‎Ale‏ فلط على فترة تبلغ 400 ‎Ae‏ ثانية؛ ويتم تجميع البيانات عند 0 كيلو هرتز وترشيحها عند 2.9 كيلو هرتز. يتم تحليل القيارات الداخلية والخارجية من التدرجات عند -80 و80 مللي فلط على التوالي. لم يتم استخدام تصحيح الجهد الموصل السائل ‎.Liquid junction potential‏ يتم تحويل محاليل باستخدام نظام إرواء بؤّري مستمر ‎continuous focal‏ ‎perfusion system‏ يتم إدخاله بفعل الجاذبية. لتحقيق تغيرات سريعة في درجة الحرارة؛ يتم استخدام نظامي تحكم في درجة الحرارة»؛ ونظام إرواء بالتزامن. بالنسبة لدرجات الحرارة التي تزيد عن أو تساوي 22 درجة مئوية؛ يتم استخدام ‎Warner Instruments‏ وسيلة تحكم في درجة حرارة ثنائية القطب ‎(TC-344B) bipolar ~~ temperature controller‏ 0 وسخان داخلي ‎(SHM-8) inline heater‏ بالنسبة لدرجات الحرارة التي تقل عن 22 درجة مئوية يتم استخدام وسيلة تحكم في درجة الحرارة ‎Warner | Warner Instruments‏ ‎(CL-100) Instruments temperature controller‏ ووحدة تبريد نمطية للحرارة ‎thermal‏ ‎(TCM-1) cooling module‏ يتم التأكيد على درجات الحرارة باستخدام مستحر ‎(Warner Instruments, TA-29) thermistor‏ حيث تقدر درجات الحرارة عند الخلية 5 المسجلة لتكون في نطاق +/- 2 درجة مئوية من لتلك المسجلة. يتم تقييم تأثيرات المضاد لمركبات لها الصيغة (()؛ أو )10( أو ‎(IM)‏ مقابل مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ بشري 1م ‎human Transient Receptor Potential‏ ‎('hTRPAT')‏ في شكل دفعي لخلية كاملة باستخدام الاختبار المعملي الموصوف سابًا. يبلغ تنشيط التيار المختبر 10 ميكرو مولار أليل أيزوثيوسيانات؛ وتتراوح التركيزات 0 المختبرة من 320 بيكو مولار إلى 3.2 ميكرو مولار. يتم ‎Lind‏ اختيار مركبات الاختراع للذوانبة في محلول رينجر طبيعي. بشكل موجز؛ يتم تحديد ذويانية المركب بواسطة إذابة نطاق قياسية من أحجام 10 مللي ‎Me‏ ‏من خام ‎(gla‏ ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) Dimethylsulfoxide‏ لمركبات في محلول رنجر طبيعي ‎Normal Ringer Solution‏ (رقم هيدروجيني 7.4 عند درجة حرارة الغرفة). 5 بعد التدويم والحضانة لمدة 40 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة؛ يتم ترشيح المحاليل؛ وإخمادها باستخدام أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ وتحليلها بواسطة الاستشراب السائل
‎Chromatography‏ 40. يتم تحديد حدود الذويانية بواسطة المقارنة مع منحنى قياسي. يتم تحديد حد الذويانية ليكون أكبر من 31.3 ميكرو مولار. يتم تسجيل الذويانية بأنها ‎ST‏ من" إذا كانت الزيادة الملحوظة بين آخر مرتين تخفيف مختبرة أكبر من 2- يوضح الجدول 2 قيم الذويانية وقيم أقصى تركيز تثبيطى نصفى لمستقبل عابر محتمل ‎Al‏ بشري التي تم تحقيقها للمركبات المختبرة. الجدول 2. . تأثيرات المضاد للمركبات مقابل مستقبل عابر محتمل ‎Al‏ بشري أقصى تركيز تثبيطى | ذوبانية مركب # نصفى لمستقبل عابر | (ميكرو مولار) محتمل ‎Al‏ بشري (نانو مولار) ممت —— فاعلية المركبات التوضيحية للاختراع داخل جسم الكائن الحي
المثال 2. نموذج فورمالين يمكن اختبار مركبات توضيحية للاختراع في اختبار الألأم المستحث-بفورمالين الموضح بواسطة 4(2):161-74 ‎Dubuisson ©) al, Pain 1977 Dec;‏ (المتضمن هنا كمرجع في مجمله).
المثال 3. إجراءات التجريب العامة إجراءات عامة يتم إجراء جميع التفاعلات في جو خامل؛ ‎dag‏ عام نيتروجين. يتم ‎shal‏ جميع التفاعلات غير المائية باستخدام مذيبات. يتم تقليب جميع التفاعلات إما باستخدام قضيب تقليب مغناطيسي أو باستخدام التقليب الميكانيكي العلوي. من المفترض أن تكون جميع محاليل الاستخلاص المشبعة ‎saturated extraction solutions‏ مائية (كلوريد أمونيوم ‎Ammonium chloride‏ ((1000) مشبع على سبيل المثال). يدل ‎cient‏ ‏0 المحاليل العضوية ‎organic solutions‏ باستخدام عامل تجفيف ضمنيًا على أنه يتم إزالة عامل التجفيف من المحلول العضدي بواسطة الترشيح. يشير الاستشراب إلى عمود استشرابي على هلام سيليكا. يكون الاستشراب رقيق الطبقة ‎thin layer‏ ‎(TLC) chromatography‏ التحضيري عبارة عن أطباق معالجة. يدل تركيز خلائقط التفاعل ضمنيًا على التركيز تحت ضغط منخفض واستخدام وسيلة تبخير دوّارة ‎folary‏ ‎evaporation instrument 5‏ يدل تجفيف المنتجات النهائية ‎Bea‏ على التجفيف في ظروف وسط مفرغ. تدل المعالجة بالموجات الصوتية ضمنيًا على استخدام حمام موجات فوق صوتية ‎ultrasonic bath‏ يتم الحصول على جميع بيانات بروتون الرنين المغناطيسي النووي ‎("H-NMR) Proton nuclear magnetic resonance‏ عند 400 ميجا هرتز. يتم الحصول على الأطياف الكتلية ‎Mass spectra‏ في نمط أيون موجب ‎positive‏ ‎mode 0‏ 100 ويتم تسجيلها كأنواع معالجة بالبروتون ‎protonated species‏ ل 1111. يتم إجراء الاستشراب السائل المزود بمقياس طيف الكتنلة | ‎Liquid chromatography—mass‏ ‎(LCMS) spectrometry‏ على وسيلة ‎Chromolith ( SHIMADZU LCMS-2010EV‏ ‎«SdeedROP‏ عمود ‎.RP-18¢‏ 4.650 مم. طور متحرك: مذيب أ: أسيتونيتريل ‎a ws/(H20) water ¢L—=f(CH3CN) Acetonitrile‏ الفورميك ‎Formic acid‏ ‎(HCOOH) 5‏ = 0.05/90/10. مذيب ب: أسيتونيتريل/ماء /حمض الفورميك - 0. 0.8 دقيقة عند 710 ‎.B‏ 2.7 دقيقة تدرج (795-10 ‎¢(B‏ ثم 0.8 دقيقة
عند 795 3. معدل تدفق: 3 ملليلتر/دقيقة. درجة حرارة: 40 درجة مئوية). يتم إجراء استشراب سائلي عالي الأداء ‎(HPLC) High Performance Liquid Chromatography‏ تحضيري إما على وسيلة 16-88 ‎.SHIMADZU‏ (عمود: ‎YMC Pack ODS-A‏ )30*150 مم 10 ميكرو متر)) أو عمود ‎LC-6AD‏ (عمود: ‎Shim=Pack PREP-‏ ‎ODS-H 5‏ (20*250 مم؛ 10 ميكرو متر)) باستخدام الكشف بالموجات فوق الصوتية الذي يتم التحكم فيه بواسطة برنامج ‎«LC solution Chemstation‏ باستخدام ‎sls‏ (70.1 حمض الفورميك) و ميثانول ‎(MeOH) Methanol‏ (أسيتونيتريل) في صورة طور متحرك عند معدل التدفق المشار إليه. يتم جراء استشراب سائلي عالي الأداء كيرالي باستخدام عمود 18 ‎came 150*4.6( CHIRALPAK‏ 5 ميكرو ‎(Nye‏ باستخدام الطور المتحرك 00 المكون من مركبات هكسان »وعصمه<ه/إيفائنول ‎(EtOH) Ethanol‏ (35/65 0.8 ملليلتر/دقيقة؛ 25 دقيقة زمن معالجة) عند 30 درجة مئوية؛ باستخدام 15 ميكرو لتر حجم حقن العينة )1 مجم/ملليلتر في ميثانول) وجهاز كشف بالأشعة فوق البنفسيجة يتم ضبطه عند 254/220 نانو متر. الاختصارات ‎Benzyl Juju Bn‏ ‎DCM‏ داي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ‎DIC‏ ا 1-داي ‎Jf‏ 3 برويب_ل كربوديميد -لالا ‎diisopropylcarbodiimide‏ ‎DMAP 0‏ 4-داي ميثيل أمينو ‎4-dimethylaminopyridine (pi‏ ‎«N DMF‏ 17-داي ميثيل فورماميد ‎N,N-dimethylformamide‏ ‎DMSO‏ داي ميثيل سلفوكسيد ‎EDC‏ 1-إيشيل-3-(3-داي ميثيل أمينو بروبيل) كربوديميد ‎1-ethyl-‏ ‎3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide‏ ‎EA 25‏ إيثيل أسيتات ‎ethyl acetate‏ إيثر داي ‎Ji‏ إيثر ‎diethyl ether‏ ‎h‏ ساعات acetic acid ‏حمض أسيتيك‎ HOAc 1-hydroxy-7- ‏بنزؤو تريازول‎ Bl ‏1-هيدروكسي-7-‎ HOAT azabenzotriazole lithium aluminum hydride ‏ليثيوم ألومنيوم أنهيدريد‎ LAH ‏ميثانول‎ MeOH 5 ‎min‏ دقائق ‎—n n-BuLi‏ بيوتيل ليقيوم ‎n-butyllithium‏ ‎Pd/C‏ بالاديوم ‎palladium‏ على كريون منشط ‎«activated carbon‏ ‎ang‏ عام 710 حمولة بالاديوم ‎petroleum ether ‏إيثر بتروتني‎ PE 10 room temperature ‏درجة حرارة الغرفة‎ RT
Saturated aqueous ‏مائي مشبع‎ .S. aq 2- dhe ‏إيؤكسي‎ (dh wd ae ‏(تراي‎ 2 SEM (trimethylsilyl)ethoxymethyl ‎TBAI 5‏ تترا بيوتيل أمونيوم يوديد ‎tetrabutylammonium iodide‏ ‎TEA‏ تراي ‎(Lf‏ أمين ‎triethylamine‏ ‎TFA‏ حمض تراي فلورو أسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ ‎TLC‏ استشراب رقيق الطبقة ‎THF‏ تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ ‏20 ‏المتال 4 تخليق مركبات ¢100 5 101< 5 106<¢ 5 107
= pa 5 8 ِ EN o . SY a i 0 > choy wy Fh # § ‏ل أ وام‎ ‏ييا حيط‎ TH XB 0 en ha NENA ae Se aE ay Rai ee mmm TE TUT OGL AS tah ed
Fon aN ary TUN Xe 3 ‏ار‎ a 3 SE 0" § ‏ال بل‎ 8 8
EO rl i we N > N ‏يد ب م ممعي‎ i i § . ~ Ny on . oN . - ‏ل 8 ب‎ "ٍ 8 . ‏لهت‎ A ‏اال إلى‎ ee d 1 48 eens he ‏لل‎ AEs ssa ‏ا‎ ON ‏لي تو 87 تلو لوطا‎ 8 3 ‏وق‎ ‎7 3 > ‏اليم ا‎ Or > FB EN ‏اي‎ 5 LN pol , © ‏الجا اج : يض اللا‎ ee ‏أن‎ me ‏الاي إن لاسر اك اهيمسي‎ A ‏بحم‎ ee ge AE aed g
Rel RIND TR FEST eed ‏الكل‎ TT Tes TA
A Ne ‏سيان با يخ‎ oF IY NA Ey NR ned se Smt ‏ا ل‎ 8 oy 8 Me MN
HoH GN KH, 40 ) RUE 30 0 . Xan, 1 Ret 108 o Nod a
Men A Ted £4 ‏الي‎ FY Wo re Nw fea EV ‏الي‎ ST 8: ‏يضمي‎ 2 ١ & HN
Cg Ra i
Fy
Noa: 7
RES 6 0
N
HN
1 ‏ا‎ 1. BnBr/DMSO 0 ‏رس‎ ‎HN” ‏لي‎ ~N ‏اسه‎ HN N
H 0 2. HCI ls 2) 0 nn > N \ OH ‏لاو‎ N 1 HO 2 3 00 ) ‏مر ( 1 ) 84 جم 6 7 29 مللى مول ( فى د اي ميل سلفوكسيد‎ J ‏إل 1 محلو‎ 5 ‏مللي مول). يتم‎ 353 can 60) benzyl bromide ‏ملليلتر) تمت إضافة بنزيل بروميد‎ ‏تقليب الخ لخليط عند 50 درجة مثوية طوال الليل . ثم يتم تبريد الخليط إلى درجة حرارة‎ 2 3 ‏ملليلترء‎ 300) (HCI) Hydrochloric acid ‏الغرفة وتمت إضافة حمض هيدروكلوريك‎ ‏إلى‎ Je lal) ‏تمل تقليب الخليط عند 70 درجة مثوية لمدة ساعتين . تم تبريبد‎ pg ‏2سول/لتر)‎ ‏دجة حر ارة الغرفة؛ وترشيحه ويتم غسل العجينة بالماء و لإيتقانول 3 وتجفيفها في وسط‎ 1 0 ‏صلبة رمادية.‎ sala ‏بناتج 8 276( فى صورة‎ ‘a> 55) 2 ‏مفرغ لتوفير‎
ل لم و ‎N‏ ‎WN NaNO,/AcOH wr‏ ‎HN" ON N‏ 3 2 إللى محلول من 2 )40 ‎con‏ 166 مللي مول) في حمض أسيتيك )480 ملليلتر) وماء )60 ملليلتر) تمت إضافة صوديوم نيتريت ‎sodium nitrite‏ )13.8 جم؛ 200 مللي مول) في ماء (10 ملليلتر) عند 50 درجة مئوية بالتقطير؛ يتم تقليب الخليط عند 50 درجة مئوية لمدة ساعة؛ ثم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لساعتين أخرتين. يتم ترشيح الخليط» يتم غسل العجينة باستخدام الماء وإيثانول؛ وتجفيفها لتوفير 3 (38 جم؛ بناتج 94.6 1( في صورة مادة صلبة صفاء. تحضير مركب 4 ل لم : ‎N SEMCI HN N‏ ‎J oon 21 J‏ 2 ‎SEM,‏ " ‎A) 10‏ محلول من 3 )28 ‎con‏ 115.7 مللي مول)؛ بوتاسيوم ‎potassium | lig S‏ ‎<a 32) carbonate‏ 232 مللي مول) في ‎SIN (N‏ ميثيل فورماميد )300 ملليلتر) تمت إضافة 2 ‎gh)‏ ميثيل سلليل) إيثوؤكسي ميثيل كلووريد -2 ‎(SEMCI) (Trimethylsilyl)ethoxymethyl ~~ chloride‏ )19.2 جم 115.7 مللي مول) عند صفر درجة مثوية بالتقطيرء يتم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل 5 بعد الإضافة. يتم صب الخليط في ثلج-ماء واستخلاصه باستخدام إيثيل أسيتات )100 ‎X lll‏ 3)؛ يتم غسل الطبقات العضوية المستخلصة ‎extracted organic layers‏ باستخدام الماء؛ وبراين وتجفيفها باستخدام صوديوم سلفات لا مائية؛ ثم تركيزهاء تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب الومضي على هلام سيليكا ‎dil Hos ul)‏ أسيتات = 1: 1) لتوفير 4 (15 ‎can‏ بناتج 34.8 7( في صورة مادة صلبة بيضاء. تحضير مركب 6
_— 0 9 _— سس 1 1 + 1 ‎N‏ 0 وب لم8 ‎N‏ ‎HN 0 N‏ ‎Tr‏ ا ‎١‏ كل 67 ~~ ‎i K,COyDMF‏ ‎SEM SEM‏ 6 4 ‎le 80.6‏ مول) في ‎SIN oN‏ ميثيل فورماميد )150 ملليلتر) تمت إضافة ميثيل برومو أسيتات ‎(aa 12.2( 5 methyl bromoacetate‏ 81 مللي مول)؛ ويتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ‎٠‏ يتم صب التفاعل في ماء ويتم تجميع المادة المترسبة لتوفير 6 (4 1 جم ¢ بناتج 2 8 7 0 في صورة ‎ala sala‏ بيضاء 3 التي تم استخدامها في الخطوة التالية مباشرة. تحضير مركب 7 سس 0 ‎N 0‏ 0 ‎N / N N‏ ‎TY > PCH, _ rr ’‏ ‎١ EtOH oR‏ 7ل 07 ‎SEM SEM‏ 7 6 إلى محلول من 6 )8 جم؛ 18 مللي مول) في إيثانول )50 ملليلتر) تمت إضافة بالاديوم/كريون رطب (0.8 ‎can‏ 750 في ماء)؛ وتتم تعبثة الهيدروجين ‎(Hz) hydrogen‏ في بالونة ويتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة في جو من الهيدروجين طوال الليل. يتم ترشيح التفاعل على حشوة من سيليت ‎celite‏ وتركيزه لتوفير 7 المطلوب (5.4 جم؛ بناتج 85 7( في صورة ‎ale‏ صلبة رمادية؛ التي تم استخدامها في الخطوة التالية مباشرة.
‎H 1‏ 0 ل ‎Ou x OH Ne‏ ارصح اك الحم يا يرحك ‎N=‏ تولوين يريرك 9 ‎SEM SEM‏ 8 7 إلى محلول من 7 ) 5 جم « 14 مللي مول) في تولوين ‎ible 4 0) toluene‏ (
— 1 9 — تمت إضافة 17- هيدروكسي أسيتيميد أميد ‎N-hydroxyacetimidamide‏ )2.07 جم؛ 28 مللي مول)؛ ويتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الإرجاع طوال الليل. يتم صب التفاعل المستخلاصة وتمت ‎dai‏ المادة المتبقية بواسطة ‎J‏ لاستشراب الومضى ‎flash‏ ‎J) chromatography 5‏ أسيتات) على هلام سيليكا لتوفير 8 (3 جم بناتج 56.7 7) فى صورة مادة صلبة بيضاء. تحضير مركبات 10 و10" 0 0 . ‎I= X ° Nd om x‏ 4 كا 0 ‎Ne rh of RE, Ko Cf ial Se af Hy 7‏ بض ماي ‎NET hee‏ 7 ريض ف ‎sesh Nd‏ سيل ‎Sem‏ ‎“er,‏ 10 و 409 ‎a “oF‏ 8 ‎X: CH of MN X=CH, 18‏ ‎X=N, 10°‏ 10 إلى محلول من 8 )5 .1 جم 3.97 مللي مول) « 9 (0. 1 مكافئ) ‎X=CH Ll)‏ أو ‎(X=N‏ وبوتاسيوم كريبونات ) 1.1 جم « 8.0 مللي مول) في ‎Jaa SIN «N‏ فورماميد (30 ملليلتقر) تمت إضافة يوديد الصوديوم ‎<a> 1.2( sodium iodide‏ 8.0 ‎Al‏ مول) وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يتم إخماد التفاعل باستخدام الماء واستخلاصه باستخدام إيثيل أسيتات (3 مرات)؛ يتم غسل الطبقات المستخلصة باستخدام الماءء؛ وبراين ‎brine‏ وتجفيفها باستخدام سلفات صوديوم لا مائي | ‎anhydrous sodium‏ ‎sulfate‏ وتركيزهاء وتمت ‎daw‏ المادة المتبقية بواسطة الاستشراب الومضي على هلام سيليكا (إيثشر بترولي/إيثيل أسيتات = 1 1( لتوفير 0: 1.5 جم؛ بناتج 56.2 /¢ أو 0 : 1.4 جم؛ بناتج 52.4 0 كلاهما في صورة مادة صلبة بيضاء. 0 تحضير مركبات 5100 101
— 9 2-
N G Nod ‏ححص‎ x, oO N am ‏احبر ص‎ ‏يه‎ ap of HR 0 ‏اس ااي ا‎ A { AN 7
Wd ‏ا" برل ل‎ = Td TT ‏خا‎ ‎0- "NTH ‏يل ا‎ oF “17 nf 7 Ny
SEN Ned SL 3 8 Yer, "er,
X=CH, 10 X=CH: 101 :
X=N, 0 X=N: 100 1.410 ‏إلى محلول من 10 أو 0 (10: 1.5 جم؛ 2.23 ملي مول؛ أو‎ aan ‏جم؛ 2.08 ملي مول) في إيثيل أسيتات )50 ملللتر) تمت إضافة‎
Bh ‏هيدروكلوريك/إيثيل أسيتات (2 مول/لترء 10 ملليلتر). تم تقليب الخليط عند درجة‎ ‏الغرفة طوال الليل»؛ ثم تركيزه وتمت تنقية المادة المتبقية بواسطة استشراب سائلي عالى‎ 5 ‏الأداء -تحضيري لتوفير (مركب 101: 0.6 جم؛ بناتج 73.8 7 >795 نقاء؛ أو مركب‎ ‏جم؛ بناتج 79.7 7 >795 نقاء) كلاهما في صورة مادة صلبة بيضاء.‎ 0.9 :100 :101 ‏بيانات تحليلية لمركب‎ 'H NMR DMSO-ds 77 § 12.28 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 9.66 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 10 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 5.79 (d, J = 7.2Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 24.0 Hz, 16.8 ¢Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.88 (d, J =6.8 Hz, 3H) ¢LCMS (ESI): m/z 543 (M+H)* 220) 799.9< ‏ميثانول)»‎ « Noe 55 254) 799.9 > ‏استشراب سائلي عالي الأداء:‎ 15 «((ACN) acetonitrile ‏نانو مولارء ميثانول)» >799.9 )254 نانو مولارء أسيتونيتريل‎ ‏أسيتونيتريل).‎ ¢ Nee ‏نانو‎ 220( 1 :100 ‏بيانات تحليلية لمركب‎ 'H NMR DMSO-ds 77 § 12.32 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 9.70 (s, 2H), 9.35 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.38 (s, 0 1H), 5.80 (d, J =6.4 Hz, 1H), 5.27 (dd, J =22.4 Hz, 16.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), ¢1.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ¢LCMS (ESI): m/z 544 (M+H)*
SU 220) 798.4 ‏ميثانول)؛‎ « Nsw sls 254) 797.7 rol) ‏استشراب سائلي عالي‎ ‏أسيتونيتريل)» 797.9 )220 3 مولارء‎ « Nsw sls 254) 797.7 ‏ميثانول)؛‎ ¢ Noe 25
— 9 3 — ‏أسيتونيتريل).‎ ‎107 ‏تحضير مركب 106 ومركب‎ 0 0 0 =X 0 ‏ل‎ ‏سا راصح به‎ / ~~ TC /
Nn-o A ‏ل‎ N CDI, Nn-o A lp N 0 NTN / SN KaCOs 0 NTN 7 ‏يذ‎ ‎N={ CD, N=
CF, CF
X=CH: 101 X=CH: 107
X=N: 100 X=N: 106 ‏إلى محلول من )101: 340 مجم؛ 0.63 مللي مول؛ أو 100: 490 مجم؛‎ 5 3 0) ‏فورماميد‎ Jie $la-N «N ‏مللي مول) وبوتاسيوم كريبونات )2 1 مكافئ) في‎ 0 : 9 ‏مكافئ)؛ تم‎ 1.2( )0©:[( Iodomethane-d3 D3 ‏ملليلتر) تمت إضافة يودوميفان-‎ ‏تقليبه عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يتم صب الخليط في ماء مثلج؛ ويتم تجميع‎ ‏المادة المترسبة لتوفير منتج مطلوب (107 :021 جم؛ بناتج 59.6 /¢ <95/ نقاء؛‎ ‏بناتج 73.4 /¢ >795 نقاء) كلاهما في صورة مادة صلبة بيضاء.‎ can 0.37 ‏أو106:‎ 0 :107 ‏بيانات تحليلية لمركب‎ 'H NMR DMSO-ds 400MHz § 12.28 (s, 1H), 9.66 (s, 2H), 9.34 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.47 (s. 1H), 5.82 (s, 1H), 5.84-5.79 (m, 1H), 5.32 (t, J =20.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.91 (d, J = 7.2 5 ¢Hz, 3H) ¢LCMS (ESI): m/z 560 (M+H)* ‏استشراب سائلي عالي الأداء: 796.7 )513254 مولار؛ ميثانول)؛ 796.9 (220 نانو‎ ¢ Ys ‏مولارء ميثانول)؛ 798.0 (254 نانو مولارء أسيتونيتريل)؛ 798.4 (220 نانو‎ :106 ‏بيانات تحليلية لمركب‎ 'H NMR (DMSO-d¢ 400MHz) ‏ة‎ 11.66 ) 1H), 9.70 (s, 2H), 9.35 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 5.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.27 (dd, J= 22.4 Hz, 16.8 Hz, ¢2H), 2.26 (s, 3H), 1.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ¢<LCMS (ESD): m/z 561 (M+H)* 5 ‏استشراب سائلي عالي الأداء: 799.5 (254 نانو مولار؛ ميثانول)؛ 799.7 (220 نانو‎
— 4 9 — مولارء ميثانول)؛ 799.0 (254 نانو مولارء أسيتونيتريل)؛ 799.0 (220 نانو ‎Ys‏ ¢ أسيتونيتريل). المثال 5 تخليق مركبات 102 و104 ‎N a 2 N‏ 0 0 ‎N he N I The‏ ب ‎pOUTTHNTS 4 N AN‏ = ‎IS Sey‏ لك ‎Try 2 N FeNH‏ > ‎N 7 EtOHH,O 0 / 5‏ 1 ‎“er, 8 CF‏ 102 44 ‎in o NL —N‏ / ب ‎Yor H‏ 2 ‎CAT‏ ‎Ve,‏ ‏104 ‎A 5‏ محلول من 11" (1.0 جم؛ 1.8 مللي مول؛ تم تخليقه مثل مركب 106 من مركب 100 ولكن باستخدام يودوميقان ‎(CHsI) lodomethane‏ بدلا من يودوميقان- 3) في إيثانول )60 ملليلتر) و ماء 11:0 (30 ملليلتر) تمت إضافة برادة الحديد ‎iron‏ ‎filings‏ (00 5 مجم 9 مللي مول) و كلوريد أمونيوم )80 4 مجم 8 مللي مول) وتم تسخين المعلق عند 60 درجة مئوية والحفاظ على تقليبه لمدة ساعتين. يتم تبريد الخليط 0 إلى درجة حرارة الغرفة والترشيح على حشوة سيليت؛ ويتم تركيز ناتج الترشيح ‎filtrate‏ ‏تحت ضغط منخفض لتوفير مادة متبشية سود ‎el‏ 3 التى تمت تنقيتها بواسطة استشراب سائلي عالي الأداء ‎(Sani‏ لتوفير 102 )350 مجم؛ بناتج 34.7 7 <795 نقاء) و104 (180 مجم بناتج 3 ) <795 نقاء) كلاهما في صورة مادة صلبة بيضاء. بيانات تحليلية لمركب 102: ‎'H NMR DMSO-d 40011117 5‏ ‎(s, 1H), 11.05 (s, 1H), 9.70 (s, 2H), 9.35 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 5.85-‏ 11.63 6 ‎(m, 1H), 4.77 (dd, J = 25.2Hz, 17.6Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.51 (s, 3H),‏ 5.80 ‎(d,J =7.6 Hz, 3H)‏ ¢1.92 ‎¢LCMS (ESI): m/z 561 (M+H)*‏ 0 استشراب سائلي ‎Je‏ الأداء: 798.4 (254 نانو ‎Nya‏ ¢ ميثانول)؛ 798.5 (220 نانو
— 9 5 — ¢ Ys ‏مولارء ميثانول)؛ 798.4 (254 نانو مولارء أسيتونيتريل)؛ 798.6 (220 نانو‎ ‏أسيتونيتريل).‎ ‎:104 ‏بيانات تحليلية لمركب‎ '"H NMR DMSO-ds 400MHz 6 11.64 (s, 1H), 9.71 (s, 2H), 9.36 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.50 (s, 5 ¢1H), 5.88-5.83 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 1.91 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ¢LCMS (ESD): m/z 519 (M+H)* 220) 799.9< ‏استشراب سائلي عالي الأداء: <799.9 (254 نانو مولارء ميثانول)»‎ ‏نانو مولارء ميثانول)؛ >799.9 (254 نانو مولارء أسيتونيتريل)» >799.9 )220 (نانو‎ ‏أسيتونيتريل).‎ Yee 10 1055103 ‏المثال 6 تخليق مركبات‎ 0 0 1 0 ‏ع 4 9 1 _ ا‎
SEA ‏نا إل ليا مسم‎
A ha ‏وبي‎ SLID a ‏ا ا‎ 11 103 0
O ‏ب‎ ‎HaN aL \ J + ‏يذه‎ 3 7 n=
CFs 105 ‏باستخدام 11 كمادة‎ Ng «104 5102 ‏تخليق مركبات‎ chal ‏مشابه‎ oly al ‏باستخدام‎ ‎60) ‏بادئة؛ تم الحصول على 103 (310 مجم؛ بناتج 30.8 7 <795 نقاء) و105‎ 5 ‏مجم؛ بناتج 76.4 >795 نقاء) كلاهما في صورة مادة صلبة بيضاء.‎ :103 ‏بيانات تحليلية لمركب‎ '"H NMR DMSO-ds 400MHz 6 11.26 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 9.67 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 5.83-5.79 (m, 1H), 4.83 (dd, J = 27.2 Hz, 17.2 Hz, 20 2H), 3.47 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.90 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ¢LCMS (ESD): m/z 560 (M+H)*
استشراب سائلي ‎Je‏ الأداء: >799.9 (254 نانو مولار؛ ميشانول)؛ <799.9 )220 ‎sil‏ مولارء ميثانول)» >799.9 (254 نانو مولارء أسيتونيتريل)؛ >799.9 (220 نانو مولار؛ أسيتونيتريل). بيانات تحليلية لمركب 105: د ‎'H NMR DMSO-d 400MHz‏ ‎(s, 1H), 9.67 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05-8.00‏ 11.27 5 ‎(m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.86-5.82 (m, 1H), 4.38-4.36 (m, 2H), 3.46‏ ‎¢(s, 3H), 1.89 (d, J = 7.2 Hz, 3H)‏ ‎¢{LCMS (ESI): m/z 518 (M+H)*‏ 10 استشراب سائلي عالي الأداء: 795.5 )254 ‎sls‏ مولار؛ ميثانول)؛ 796.4 )220 ‎sl‏ ‎Noe‏ « ميشانول)؛ 796.1 )254 نانو ‎Myo‏ « أسيتونيتريل)؛ 797.1 )220 نانو ‎Noe‏ ‏أسيتونيتريل). ‏مكافئات ‏تم تضمين الكشوفات عن كل براءة»؛ طلب براءة؛ ونشرة مذكورة في هذه الوثيقة كمرجع في مجمله. رغم الكشف عن هذا الاختراعبالإشارة إلى جوانب محددة؛ يتضح أنه تكون الجوانب الأخرى والتغيرات على هذا الاختراع متوقعة بواسطة الماهرين الآخرين في المجال دون الابتعاد عن مجال وفحوى الاختراع. تهدف عناصر الحماية المرفقة إلى الاشتمال على جميع الصور المتغيرة للجوانب والمكافئات. يتم استخدام أي براءة؛ نشرة؛ أو مادة كشف أخرء بشكل كلي أو جزئي؛ التي تم 0 تضمينها كمرجع في هذه الوثيقة فقط إلى المدى الذي لا تتناقض فيه المادة المتضمنة مع التعريفات؛ العبارات؛ أو مادة كشف حالية أخرى الموضحين في هذا الكشف. بالتالي؛ وإلى المدى اللازم؛ يبطل الكشف المذكور بشكل واضح في هذه الوثيقة أي مادة مخالفة متضمنة في هذه الوثيقة كمرجع. رغم توضيح هذا الاختراع على وجه التحديد ووصفه باستخدام الإشارات إلى 5 التجسيدات المفضلة ‎cad‏ سوف يدرك الماهرون في المجال أنه يمكن إجراء العديد من التغيرات من حيث الشكل والتفاصيل في هذه الوثيقة دون الابتعاد عن مجال الاختراع المذكور في عناصر الحماية المرفقة.

Claims (8)

— 7 9 — عناصر الحماية
1. مركب تم اختياره من المجموعة المكؤنة من: 1 الع ريض 9 و ‎SN 95‏ رابك 0 ‎H‏ ‏ما ‎rrr ١‏ ريض © أو ملح مقبول ‎pharmaceutically acceptable salt Wana‏ 4.
2. المركب ‎lg‏ لعنصر الحماية 1 حيث يكون المركب عبارة عن: ‎H 0 Ny SN SN‏ ‎Yr or‏ ‎oP NN‏ 9 ‘ أو ملح مقبول ‎pharmaceutically acceptable salt Wana‏ 4.
0 3. المركب ‎Gag‏ لعنصر الحماية 2 الذي يكون عبارة عن: ‎SN 95‏ رابك 0 ‎H‏ ‏الع ‎N N‏ 0 0 4 المركب وفقًا لعنصر الحماية 2 حيث يكون للمركب نسبة أكبر من 795 نقاء؛ أو ملح مقبول صيدليًا ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منه.
— 8 9 —
5. المركب وفقًا لعنصر الحماية 3 حيث يكون للمركب نسبة أكبر من 795 نقاء.
6. المركب ‎Uy‏ لعنصر الحماية 1 حيث يكون المركب عبارة عن: 1 ‎H 0 NA SN | SN‏ لا 7 ‎Yor‏ ‎CF,‏ كلا || ‎I Ty‏ ا لم 0 أو ملح مقبول ‎pharmaceutically acceptable salt Wana‏ 4.
7. المركب ‎Gg‏ لعنصر الحماية 6 حيث: 1 ‎H 0 NSA SN SN‏ ‎rv A‏ ‎CF,‏ لا ]| ‎I Ty‏ ‎N N‏ 0
8. تركيبة صيدلية ‎pharmaceutical composition‏ تشضتمل على مركب ‎By‏ لأي من عنامصمسر الحماية 4-1 أو 6»؛ أو ملح مقبول ‎pharmaceutically acceptable salt Wana‏ منه؛ في خليط مع سواغ ‎cexcipient‏ أو مادة مخففة ‎diluent‏ أو مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدليًا.
5 9. تركيبة صيدلية ‎pharmaceutical composition‏ تشتمل على مركب ‎Big‏ لعنصر الحماية 5 أو عنصر الحماية 7 في خليط مع سواغ ‎«excipient‏ أو مادة مخففة ‎diluent‏ أو مادة حاملة ‎carrier‏ ‏مقبولة صيدليًا .
0. مركب وفقًا لأي من عناصر الحماية 7-1 للإستخدام كدواء .
— 9 9 —
1. مركب ‎Gag‏ لأي من عناصر الحماية 4-1 أو 6؛ أو ملح مقبول صيدليًاً ‎pharmaceutically‏ ‎acceptable salt‏ منه؛ للاستخدام في معالجة ا لألم .
2. مركب وفقًا لعنصر الحماية 5 أو عنصر الحماية 7 للاستخدام في معالجة الألم.
3. مركب وفقًا لأي من عناصر الحماية 4-1 أو 6؛ أو ملح مقبول صيدليًاً ‎pharmaceutically‏ ‎acceptable salt‏ منه؛ للاستخدام في علاج الألم المزمن ‎.chronic pain‏
4. مركب وفقًا لعنصر الحماية 5 أو عنصر الحماية 7 للاستخدام في علاج الألم المزمن ‎chronic‏
‎.pain 0‏
5. المركب ‎Gay‏ لأي من عناصر الحماية 4-1 أو 6؛ أو ملح مقبول ‎pharmaceutically Gana‏ ‎acceptable salt‏ منه؛ للاستخدام في تصنيع دواء لعلاج ‎١‏ لألم . ‏5 16. المركب ‎Gy‏ لعنصر الحماية 5 أو عنصر الحماية 7 للاستخدام في تصنيع دواء لعلاج الألم.
7. المركب ‎Gay‏ لأي من عناصر الحماية 4-1 أو 6؛ أو ملح مقبول ‎pharmaceutically Gana‏ ‎acceptable salt‏ منه؛ للاستخدام في تصنيع دواء لعلاج الألم المزمن ‎.chronic pain‏ ‏0 18. المركب ‎Gy‏ لعنصر الحماية 5 أو عنصر الحماية 7 للاستخدام في تصنيع دواء لعلاج الألم المزمن ‎.chronic pain‏
الحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية ‎Swed Authority for intallentual Property pW‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < ‎Ne‏ ‎ge‏ ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام ‎TEE‏ ‏ببح ةا ‎Nase eg‏ + ‎Ed - 2 -‏ 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ uo‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA520412533A 2018-01-31 2020-07-28 تثبيط قناة الأيون المحتملة للمستقبل العابر a1 SA520412533B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862624276P 2018-01-31 2018-01-31
PCT/US2019/015769 WO2019152465A1 (en) 2018-01-31 2019-01-30 Inhibiting the transient receptor potential a1 ion channel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA520412533B1 true SA520412533B1 (ar) 2022-12-27

Family

ID=65409625

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA520412533A SA520412533B1 (ar) 2018-01-31 2020-07-28 تثبيط قناة الأيون المحتملة للمستقبل العابر a1

Country Status (14)

Country Link
US (1) US11161849B2 (ar)
EP (2) EP3746445A1 (ar)
JP (1) JP7025555B2 (ar)
KR (1) KR102418211B1 (ar)
CN (1) CN111655693B (ar)
AU (1) AU2019216247B2 (ar)
BR (1) BR112020014584A2 (ar)
CA (1) CA3088551C (ar)
EA (1) EA202091604A1 (ar)
IL (1) IL276194B2 (ar)
MX (1) MX2020007985A (ar)
SA (1) SA520412533B1 (ar)
TW (1) TW201940486A (ar)
WO (1) WO2019152465A1 (ar)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021233752A1 (en) 2020-05-19 2021-11-25 Bayer Aktiengesellschaft Trpa1 antagonists for the treatment of diseases associated with pain and inflammation
FR3114235A1 (fr) 2020-09-18 2022-03-25 Université Grenoble Alpes Inhibition du canal trpa1 astrocytaire comme nouvelle cible therapeutique neuroprotectrice dans les phases prodromales de la maladie d’alzheimer
IT202100015098A1 (it) 2021-06-09 2022-12-09 Flonext S R L Composto antagonista del canale trpa1 per uso in patologie degenerative della retina
CN115475171A (zh) * 2021-06-16 2022-12-16 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种具有抗冠状病毒活性的化合物及其应用
CN114671876B (zh) * 2022-04-27 2023-10-03 成都施贝康生物医药科技有限公司 新型茶碱类化合物、异构体或盐及其制备方法和用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI649092B (zh) 2005-12-22 2019-02-01 海卓勒生物科學公司 用於調節ｔｒｐａ１功能之化合物
US8163761B2 (en) 2007-06-22 2012-04-24 Hydra Biosciences, Inc. Methods and compositions for treating disorders
WO2009140517A1 (en) 2008-05-14 2009-11-19 Hydra Biosciences, Inc. Compounds and compositions for treating chemical warfare agent-induced injuries
US20120046305A1 (en) 2008-09-24 2012-02-23 Moran Magdalene M Methods and compositions for treating respiratory disorders
TW201311690A (zh) * 2011-08-09 2013-03-16 Hydra Biosciences Inc 抑制暫態受體電位離子通道ｔｒｐａ１
WO2014026073A1 (en) * 2012-08-09 2014-02-13 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Compositions with increased stability for inhibiting transient receptor potential ion channel trpa1
US20140158116A1 (en) * 2012-08-09 2014-06-12 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Inhibiting trpa1 for the treatment of asthma
CN104429132A (zh) * 2012-08-17 2015-03-18 英特尔公司 多信道功率控制
WO2014113671A1 (en) * 2013-01-18 2014-07-24 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Inhibiting the transient receptor potential a1 ion channel
GB201309333D0 (en) 2013-05-23 2013-07-10 Agency Science Tech & Res Purine diones as WNT pathway modulators
TWI676626B (zh) 2014-04-23 2019-11-11 美商美國禮來大藥廠 抑制瞬時受體電位ａ１離子通道
HUE049253T2 (hu) * 2014-09-19 2020-09-28 Lilly Co Eli A tranziens receptor potenciál A1 ion csatorna gátlása

Also Published As

Publication number Publication date
CA3088551C (en) 2023-01-24
US11161849B2 (en) 2021-11-02
IL276194A (en) 2020-09-30
EP4233871A2 (en) 2023-08-30
AU2019216247B2 (en) 2021-08-26
JP7025555B2 (ja) 2022-02-24
CA3088551A1 (en) 2019-08-08
KR20200105496A (ko) 2020-09-07
EP4233871A3 (en) 2023-11-01
AU2019216247A1 (en) 2020-07-16
CN111655693B (zh) 2023-03-28
EA202091604A1 (ru) 2020-10-26
KR102418211B1 (ko) 2022-07-08
MX2020007985A (es) 2020-09-09
JP2021512075A (ja) 2021-05-13
EP3746445A1 (en) 2020-12-09
WO2019152465A1 (en) 2019-08-08
BR112020014584A2 (pt) 2020-12-01
TW201940486A (zh) 2019-10-16
CN111655693A (zh) 2020-09-11
US20200392136A1 (en) 2020-12-17
IL276194B2 (en) 2023-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA520412533B1 (ar) تثبيط قناة الأيون المحتملة للمستقبل العابر a1
US10428072B2 (en) Inhibiting the transient receptor potential A1 ion channel
ES2784223T3 (es) Composiciones y procedimientos para regular la homeostasis de glucosa y la acción de insulina
TWI791507B (zh) 使用ccr3-抑制劑治療老化相關損傷之方法及組合物
US10745397B2 (en) 1-Substituted 1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-8-amine derivatives and their use as EP4 receptor antagonists
BR112018004175B1 (pt) Composto pirazolo[3,4-d]pirimidina, composição farmacêutica, inibidor de her2 e agente antitumor contendo o dito composto e usos terapêuticos do dito composto
KR20190072665A (ko) 오피오이드 수용체 리간드와 그 용도 및 제조방법
AU2019392904B9 (en) Non-ATP/catalytic site p38 mitogen activated protein kinase inhibitors
CN108601775A (zh) 阿片受体配体和细胞色素p450抑制剂的组合
AU2009210098A1 (en) Combined use of angiogenesis inhibitor and taxane
SA516371253B1 (ar) استخدام مشتقات بنز إيميدازول – برولاين
CN109640970A (zh) 具有内皮稳定化活性和抗炎活性的非催化底物选择性p38α特异性MAPK抑制剂及其使用方法
RU2766146C2 (ru) Низкомолекулярные активаторы амфк
WO2014090990A1 (en) Leukotriene pathway antagonists for the treatment of dementia, cognitive deficits in parkinson&#39;s disease and/or learning and memory deficiencies in parkinson&#39;s disease
MX2010013664A (es) Derivados de piperidinilo como modulador de la actividad de los receptores de quimiocinas.
EP4308097A1 (en) Non-hydroxamate hdac6 inhibitors and related methods of use
TW201302736A (zh) 組織蛋白酶（Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ）Ｃ抑制劑