IT202100015098A1 - Composto antagonista del canale trpa1 per uso in patologie degenerative della retina - Google Patents

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IT202100015098A1
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Pierangelo Geppetti
Romina Nassini
Logu Francesco De
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Flonext S R L
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Description

DESCRIZIONE
Annessa a domanda di brevetto per BREVETTO D?INVENZIONE INDUSTRIALE avente per titolo:
?COMPOSTO ANTAGONISTA DEL CANALE TRPA1 PER USO IN PATOLOGIE DEGENERATIVE DELLA RETINA?
CAMPO DELL?INVENZIONE
La presente invenzione ? relativa a composti antagonisti del canale transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1) per uso nella prevenzione e/o trattamento di patologie della retina, in particolare nella prevenzione e/o trattamento della degenerazione maculare. La presente invenzione riguarda inoltre una composizione oftalmica che comprende almeno un composto antagonista del canale TRPA1 per uso topico oftalmico nella prevenzione e/o trattamento di almeno una patologia degenerativa della retina, preferibilmente della degenerazione maculare.
STATO DELLA TECNICA
La retina ? la struttura trasparente sensibile alla luce che si trova nel fondo oculare. L?area centrale della retina, definita macula, contiene numerosi fotorecettori, detti coni, che sono cellule sensibili alla luce e responsabili della visione centrale e a colori, mentre I bastoncelli, fotorecettori circondano la macula, rispondono a livelli di illuminazione pi? bassi ma non sono sensibili ai colori.
La retina pu? essere colpita da diversi tipi di patologie che, a seconda della zona retinica interessata, possono avere ripercussioni gravi sulla vista.
Il danno alla retina pu? essere diretto o indiretto. Tra le patologie che presentano un danno indiretto alla retina vi ? il glaucoma. Il glaucoma ? una malattia oculare dovuta ad un aumento della pressione all?interno dell?occhio che, in particolare, avviene perch? le vie di deflusso dell?umor acqueo, il liquido che circola all?interno dell?occhio assicurando il nutrimento ad importanti strutture oculari, si ostruiscono. Ne risulta un rapporto aumentato tra umore acqueo prodotto e quello eliminato e la pressione all'interno del bulbo aumenta superando i normali 14-16 mmHg. Se tale aumento pressorio ? importante o perdura a lungo pu? danneggiare il nervo ottico. Oltre al danno al nervo ottico, la patologia ? caratterizzata anche da alterazioni dello strato delle fibre nervose retiniche, cos? producendo indirettamente anche un danno retinico.
La terapia medica attuale ? basata essenzialmente sull'uso di colliri che hanno la funzione di ridurre la produzione di umor acqueo o aumentarne l'eliminazione. Il primo farmaco utilizzato ? stato la pilocarpina, alcaloide della pianta Pilocarpus jaborandi, che oggi ? poco utilizzato a causa di alcuni fastidiosi effetti collaterali. I farmaci attualmente usati per il trattamento del glaucoma sono i betabloccanti, gli inibitori dell'anidrasi carbonica (fra cui l'acetazolamide e la diclofenamide), gli alfa stimolanti e le prostaglandine (latanoprost).
Tra le patologie che danneggiano direttamente la retina vi ? la degenerazione maculare. La degenerazione maculare ? una patologia multifattoriale legata all?et? che colpisce la macula. La degenerazione maculare ? una patologia ad andamento progressivo ed ? la causa principale di cecit? irreversibile in adulti con et? superiore a 50 anni. Si tratta infatti di una malattia legata all'invecchiamento e dunque destinata ad avere un impatto sempre pi? ampio nella popolazione mondiale a causa dell?aumento delle aspettative di vita. Sono note due forme differenti di degenerazione maculare legata all?et?: la forma secca (non essudativa o atrofica) e la forma umida (essudativa o neovascolare). La forma secca della degenerazione maculare legata all'et? provoca modificazioni dell'epitelio pigmentato retinico, che svolge un ruolo fondamentale nel mantenere i coni e i bastoncelli sani e ben funzionanti L'accumulo di prodotti di scarto nei coni e nei bastoncelli pu? portare alla formazione di drusen, visibili come macchie gialle, che caratterizzano la fase iniziale della degenerazione maculare legata all?et?. La forma secca ? caratterizzata da un assottigliamento progressivo della retina centrale, che risulta scarsamente nutrita dai capillari e si atrofizza, determinando la formazione di una lesione atrofica in sede maculare. Aree di atrofia corioretinica (indicate come atrofia geografica) si verificano nei casi pi? avanzati della forma secca di degenerazione maculare legata all'et?.
La forma umida della degenerazione maculare ? invece caratterizzata dalla crescita di vasi sanguigni anomali dalla coroide, in corrispondenza della macula (neovascolarizzazione coroideale). L'edema maculare focale o l'emorragia possono determinare una sopraelevazione di un'area maculare o un distacco localizzato dell'epitelio pigmentato retinico. Infine, la neovascolarizzazione non trattata provoca una cicatrice disciforme sottomaculare. Questi vasi sanguigni neoformati provengono quasi esclusivamente dalla coroide (neovascolarizzazione coroideale) e provocano la formazione di una cicatrice fibrovascolare che distrugge la retina centrale.
In generale, la degenerazione maculare umida, pi? aggressiva rispetto alla forma secca, pu? causare una rapida e grave perdita della visione centrale, provocata dalla cicatrizzazione dei vasi sanguigni. I pazienti con la forma umida di degenerazione maculare legata all?et? presentano rapida perdita della funzione visiva, di solito nell'arco di giorni o settimane. Il primo sintomo ? generalmente la distorsione visiva, caratterizzato dalla presenza di scotomi o metamorfopsia (curvatura delle linee dritte) secondari alla formazione di neovasi in prossimit? o al centro della macula.
La maggior parte dei trattamenti disponibili mirano a prevenire o curare la forma umida di degenerazione maculare neovascolare. Tuttavia, ad oggi non esiste ancora alcun trattamento consolidato per la forma secca. I pazienti con ampie drusen, alterazioni della pigmentazione, e/o atrofia geografica possono ridurre del 25% il rischio di sviluppare la forma avanzata di degenerazione maculare legata all'et? assumendo integratori vitaminici antiossidanti e minerali che, generalmente, comprendono almeno la luteina o altre vitamine, e talvolta lo zinco o altri nutrienti. Recentemente, gli acidi grassi omega-3 sono stati prescritti a pazienti affetti dalla forma secca di degenerazione maculare legata all'et? ed inclusi insieme agli antiossidanti tra gli integratori alimentari in commercio.
Tali integratori vitaminici e antiossidanti possono essere utilizzati per lenire un danno diretto alla retina, in particolare un danno degenerativo diretto, ma non un danno indiretto. Infatti, ? stato osservato che gli integratori alimentari che possono ridurre significativamente il rischio di degenerazione maculare avanzata, non hanno alcun beneficio se utilizzati per trattare il glaucoma, in quanto non permettono di ridurre la pressione oculare. ? evidente quindi che questi due tipi di patologie, pur coinvolgendo entrambe la retina, presentano meccanismi molecolari diversi. Infatti, il danno provocato dall?eccessiva pressione oculare che caratterizza il glaucoma ? localizzato a livello delle cellule interne della retina (cellule gangliari, amacrine, orizzontali, bipolari), ma non dell?epitelio pigmentato retinico (cio? dello strato RPE, da retinal pigment epithelium) e dei fotorecettori (coni e bastoncelli). Per lo studio delle due patologie, cio? del glaucoma e della degenerazione maculare, vengono utilizzati due modelli animali che presentano a livello molecolare le tipiche lesioni individuate in un paziente affetto da glaucoma ed in un paziente affetto da degenerazione maculare. Il modello animale del glaucoma presenta una lesione localizzata alle cellule interne della retina (cellule gangliari, amacrine, orizzontali, bipolari) e non interessa l?epitelio retinico pigmentato (Souza Monteiro de Ara?jo et al., 2020), mentre il modello animale della degenerazione maculare presenta un danno al polo centrale della retina che pu? estendersi anche all?area periferica ( Current Eye Research 2002, Neurochemical Res. 2010, , Invest Ophthalmol Vis Sci 2014, Commentaries NEURAL REGENERATION RESEARCH December 2014, Hanus, Cell Death Disc 2016, Chowers, Invest Ophtalmol 2017 e Koh, Journal of Photochemistry & Photobiology, 2019). Inoltre, ? stato osservato che la perdita di cellule dell?epitelio pigmentato retinico nel modello murino di degenerazione maculare non riguarda solo i fotorecettori ma anche lo strato coriocapillare sottostante. Il danno allo strato coriocapillare sottostante i fotorecettori non ? stato osservato nel modello animale del glaucoma. A causa dell?evidente differenza tra dette due patologie che interessano direttamente o indirettamente la retina, i farmaci oggi utilizzati per il trattamento del glaucoma non possono essere utilizzati per il trattamento della degenerazione maculare, ed in particolare della degenerazione maculare secca, e viceversa.
Inoltre, per quanto riguarda la degenerazione maculare, la maggior parte dei trattamenti disponibili mirano a prevenire o curare la forma umida di degenerazione maculare ma non la forma secca per la quale, ad oggi, non esiste ancora alcun trattamento consolidato.
Il trattamento farmacologico d?elezione della forma umida della degenerazione maculare comprende la somministrazione periodica mediante iniezione intravitreale di farmaci antagonisti del fattore di crescita endoteliale vascolare (anti-VEGF) quali ranibizumab, bevacizumab, o aflibercept. Inoltre, insieme ai farmaci anti-VEGF possono essere somministrati corticosteroidi, come ad esempio triamcinolone, sempre mediante iniezione intraoculare. La modalit? di somministrazione intravitreale ? una via di somministrazione invasiva che pu? portare ad un aumento della pressione intraoculare, mal di testa, vitreite (infiammazione dell'occhio), distacco di vitreo, emorragia retinica (sanguinamento della parte posteriore dell'occhio), disturbi visivi e dolore oculare. La somministrazione intravitreale inoltre pu? provocare l?endoftalmite settica, una grave patologia infiammatoria intraoculare risultante dall'infezione della cavit? vitrea, che pur ricorrendo poco frequentemente (circa 1/1000) pu? comportare, nei casi pi? gravi, la perdita della capacit? visiva fino alla cecit? totale.
? quindi evidente che per il trattamento a lungo termine della degenerazione maculare legata all?et? ? necessario fornire nuove terapie, non invasive, che permettano la prevenzione e/o il trattamento prolungato senza incorrere in effetti collaterali legati alla modalit? di somministrazione.
SOMMARIO DELL?INVENZIONE
La Richiedente ha affrontato il problema di fornire una nuova terapia per la prevenzione e/o il trattamento prolungato di patologie degenerative della retina, in particolare della degenerazione maculare, che non comporti gli inconvenienti e gli effetti collaterali delle attuali terapie, in particolare delle terapie che necessitano di somministrazione intravitreale, e possibilmente di efficacia pari o superiore.
La Richiedente ha sorprendentemente trovato che una nuova terapia basata sulla somministrazione di almeno un composto antagonista del canale TRPA1 pu? essere utile nella prevenzione e nel trattamento di patologie degenerative della retina, come la degenerazione maculare.
Pertanto, un primo aspetto della presente invenzione ? un composto antagonista del canale TRPA1 per l?uso nella prevenzione e/o nel trattamento di almeno una patologia degenerativa della retina scelta tra degenerazione maculare, retinopatia diabetica, distacco di retina, corioretinopatia sierosa centrale, retinopatia ipertensiva, foro maculare, pucker maculare, miodesospie (mosche volanti) e maculopatia miopica. In particolare, la Richiedente ritiene che i composti che agiscono come composti antagonisti del canale TRPA1, possano essere particolarmente efficaci nella prevenzione e/o nel trattamento della degenerazione maculare.
Un altro aspetto della presente invenzione ? una composizione farmaceutica che comprende almeno un composto antagonista del canale TRPA1 ed almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile per uso nella prevenzione e/o nel trattamento di almeno una patologia degenerativa della retina scelta tra degenerazione maculare, retinopatia diabetica, distacco di retina, corioretinopatia sierosa centrale, retinopatia ipertensiva, foro maculare, pucker maculare, miodesospie (mosche volanti) e maculopatia miopica.
Preferibilmente, la composizione farmaceutica per l?uso secondo l?invenzione ? una composizione oftalmica topica oculare per l?uso nella prevenzione e/o trattamento della degenerazione maculare.
Un altro aspetto della presente invenzione ? un kit comprendente la composizione oftalmica topica oculare, un contenitore che la contiene ed un erogatore.
Un ulteriore aspetto della presente invenzione ? un metodo di prevenzione e/o trattamento di una patologia degenerativa della retina scelta tra degenerazione maculare, retinopatia diabetica, distacco di retina, corioretinopatia sierosa centrale, retinopatia ipertensiva, foro maculare, pucker maculare, miodesospie (mosche volanti), e maculopatia miopica, preferibilmente della degenerazione maculare, che comprende somministrare ad un paziente almeno un composto antagonista del canale TRPA1 o la composizione oftalmica per l?uso secondo l?invenzione.
Ultimo aspetto della presente invenzione ? una combinazione di un composto antagonista del canale TRPA1 e di un farmaco anti-VEGF e/o di un farmaco corticosteroideo per l?uso simultaneo, separato o sequenziale nella prevenzione e/o nel trattamento di almeno una patologia degenerativa della retina scelta tra degenerazione maculare, retinopatia diabetica, distacco di retina, corioretinopatia sierosa centrale, retinopatia ipertensiva, foro maculare, pucker maculare, miodesospie (mosche volanti) e maculopatia miopica.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
Un primo aspetto della presente invenzione ? un composto antagonista del canale TRPA1 per l?uso nella prevenzione e/o nel trattamento di almeno una patologia degenerativa della retina.
La Richiedente ritiene che l?inibizione dell?attivit? del canale TRPA1 e della via di segnalazione a valle di esso, possa prevenire e/o trattare patologie degenerative della retina.
Con l?espressione ?antagonista del canale TRPA1? si intende indicare un composto in grado di esercitare un?attivit? di inibizione del canale TRPA1 e della via di segnalazione a valle di esso. I composti per l?uso secondo l?invenzione agiscono da antagonisti del canale TRPA1 in quanto inibiscono la sua attivit?.
L'antagonista del recettore TRPA1 dell'invenzione si lega al recettore TRPA1 con alta affinit?. In ogni caso, l'affinit? del legame di detto antagonista TRPA1 ? migliore di quella del legame tra detto antagonista e un altro sottotipo di recettori della superfamiglia TRP. Preferibilmente, l'affinit? del legame di detto antagonista TRPA1 ? almeno 100 volte superiore a quella del legame tra detto antagonista e un altro sottotipo di recettori della superfamiglia TRP. I test per determinare se un composto ? un antagonista del recettore TRPA1 sono descritti in particolare in The Open Pain Journal 2013, 6, (Suppl1 M14) 137-153.
I canali TRP rappresentano una vasta ed eterogenea famiglia di canali ionici di membrana permeabili a cationi monovalenti e bivalenti, in particolare agli ioni sodio (Na<+>) e calcio (Ca<2+>), ampiamente coinvolti nella modulazione dell?attivazione delle vie sensoriali. Nei mammiferi sono stati identificati 28 sottotipi recettoriali suddivisi in sei sottofamiglie: i canonici (TRPC1-7), i vanilloidi (TRPV1-6), gli anchirinici (TRPA), i melastatinici (TRPM1-8), i policistinici (TRPP1-3) e i mucolipidici (TRPML1-3).
Il canale TRPA1 ? l?unico membro della famiglia degli anchirinici.
In particolare, il canale TRPA1 ? espresso nei neuroni sensitivi primari dei gangli delle radici dorsali, trigeminali, nodosi e vagali che danno origine a fibre nervose afferenti che trasmettono segnali sensoriali di varia natura (meccanica, chimica e termica).
Il canale TRPA1 agisce come chemosensore di stress ossidativo nei tessuti oggetto di infiammazione e riveste un ruolo chiave nella segnalazione dello stimolo dolorifico. Il composto antagonista del canale TRPA1 per l?uso secondo l?invenzione pu? essere ad esempio scelto tra i composti descritti negli articoli Expert Opin. Ther. Patents 2012, 22, 663?95, Pharm. Pat. Anal.2015, 4, 75?94 ed Expert Opin. Ther. Patents 2020, 30, 643-657.
Esempi di tali composti sono anche descritti, tra altri, negli articoli Fanger et al. TRPA1 as an Analgesic Target, The Open Drug Discovery Journal, 2010, Volume 2, 64-70 e Chen et al. TRPA1 as a drug target - promise and challenges, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol (2015) 388:451?463 oltre che, nei documenti brevettuali qui riportati e nelle relative citazioni.
Il composto antagonista del canale TRPA1 per l?uso secondo l?invenzione pu? essere preparato ad esempio come descritto nei documenti qui citati.
Il composto antagonista del canale TRPA1 per l?uso secondo l?invenzione pu? essere ad esempio scelto tra i composti appartenenti ad una delle seguenti classi:
1) derivati del purinone e suoi bioisosteri, come quelli mostrati tra altri nei documenti: WO2019152465A1 relativo a composti di formula generale
in cui i sostituenti hanno il significato riportato nel documento stesso;
WO2015164643A1 relativo a composti di formula generale
in cui i sostituenti hanno il significato riportato nel documento stesso;
WO2016044792A1 relativo a composti di formula generale
in cui i sostituenti hanno il significato riportato nel documento stesso;
WO2015155306A1 relativo a composti di formula generale
in cui i sostituenti hanno il significato riportato nel documento stesso;
WO2017060488A1 relativo a composti di formula generale
in cui i sostituenti hanno il significato riportato nel documento stesso;
WO2017064068A1 relativo a composti di formula generale
in cui i sostituenti hanno il significato riportato nel documento stesso;
WO2015056094A2 e WO2016042501A1 relativo a composti di formula generale
1.9
in cui i sostituenti hanno il significato riportato nel documento stesso;
J. Med. Chem.2016, 59, 2794-2809 relativo al composto AM-0902 (CAS No.
1883711-97-4) di formula
WO2018096159A1 relativo a composti di formula generale
in cui i sostituenti hanno il significato riportato nel documento stesso;
WO2018162607A1 relativo a composti di formula generale
in cui i sostituenti hanno il significato riportato nel documento stesso;
WO2019182925A1 relativo a composti di formula generale
in cui i sostituenti hanno il significato riportato nel documento stesso; WO2021074198A1 relativo a tetrazolo derivati scelti dalla lista costituita da nove composti della rivendicazione 1 (lista 1.13);
WO2013023102A1 relativo a composti di formula generale
in cui i sostituenti hanno il significato riportato nel documento stesso.
Composti preferiti di questa classe sono i composti
HC-030031 ( CAS No.349085-38-7) di formula
HC-030031
e analoghi mostrati nel documento WO2012050641A1;
Chembridge-5861528 ( , CAS No.: 332117-28-9) di formula
CB-189625 e HX-100 e similari di formula
GRC 17536 ( CAS No: 1649479-05-9) di formula
2) derivati della solfonammide come quelli mostrati tra altri nei documenti:
WO2014049047A1 relativo a composti di formula generale
in cui i sostituenti hanno il significato riportato nel documento stesso;
WO2015052264A1 relativo a composti di formula generale
2.2
in cui i sostituenti hanno il significato riportato nel documento stesso;
WO2016128529A1 relativo a composti di formula generale
2.3
in cui i sostituenti hanno il significato riportato nel documento stesso;
WO2018015410A1 relativo a composti di formula generale
2.4
in cui i sostituenti hanno il significato riportato nel documento stesso;
WO2018029288A1 relativo a composti di formula generale
2.5
in cui i sostituenti hanno il significato riportato nel documento stesso;
WO2015115507A1 relativo a composti di formula generale
in cui i sostituenti hanno il significato riportato nel documento stesso; WO2017018495A1 relativo a composti di formula generale
in cui i sostituenti hanno il significato riportato nel documento stesso; WO2017135462A1 relativo a composti di formula generale
in cui i sostituenti hanno il significato riportato nel documento stesso; WO2010141805A1 relativo a composti di formula generale
in cui i sostituenti hanno il significato riportato nel documento stesso; WO2012152983 relativo a composti di formula generale
in cui i sostituenti hanno il significato riportato nel documento stesso;
EP2805718 (WO2013108857A1, ) relativo a composti di formula generale
in cui i sostituenti hanno il significato riportato nel documento stesso.
Composti preferiti di questa classe sono i composti
JNJ?41477670 di formula
Janssen
GDC-0334 di formula (IV)
(IV) 3) derivati dell?ossima, come quelli mostrati tra altri nei documenti: WO2009089083A1 relativo a composti di formula generale
in cui i sostituenti hanno il significato riportato nel documento stesso; WO2009089082A1 relativo a composti di formula generale
in cui i sostituenti hanno il significato riportato nel documento stesso. Composti preferiti di questa classe sono i composti
A967079 di formula
descritto nel documento Pain 2011, 152, 1165-1172;
AP-18 (CAS No.55224-9 4-7) di formula
4) derivati ammidici, come quelli mostrati tra altri nei documenti: WO2016067143A1 relativo a composti di formula generale
in particolare, il composto di formula
in cui i sostituenti hanno il significato riportato nel documento stesso;
WO2014053694A1 relativo a composti di formula generale
in particolare, della piridina-3-carbossamide di formula
in cui i sostituenti hanno il significato riportato nel documento stesso;
WO2015144976A1 relativo a composti di formula generale
in cui i sostituenti hanno il significato riportato nel documento stesso;
WO2015144977A1 relativo a composti di formula generale
in cui i sostituenti hanno il significato riportato nel documento stesso;
un composto di di particolare interesse ? quello identificato dalla sigla ODM-108.
WO2012050512A1 relativo a composti di formula generale
in cui i sostituenti hanno il significato riportato nel documento stesso;
WO2020244460A1 relativo a composti di formula generale
in cui i sostituenti hanno il significato riportato nel documento stesso; WO2018015411A1 relativo a composti di formula generale
in cui R<3 >? ?NHCO- oppure ?CONH- e gli altri sostituenti hanno il significato riportato nel documento stesso.
Composti preferiti di questa classe sono i composti di seguito riportati:
AZ465 di formula
di formula
di formula
5) derivati policiclici eteroaromatici come quelli mostrati tra altri nei documenti: WO2015103060A1 e WO2018009717A1 relativo a composti di formula generale
in cui i sostituenti hanno il significato riportato nel documento stesso;
Bioorg. Med. Chem. Lett.2014, 24, 3464-3468 relativo a composti di formula generale
in cui i sostituenti hanno il significato riportato nel documento stesso;
WO2009147079A1 relativo a composti di formula generale
5.4
in cui i sostituenti hanno il significato riportato nel documento stesso.
Composti preferiti della classe dei derivati policiclici eteroaromatici sono i composti di formula I e II di seguito riportate:
Il composto di formula (I) ? un antagonista del canale TRPA1 sviluppato da (Compound 10, CAS No 1620518-03-7Il composto di formula (II) ? un antagonista del canale TRPA1 sviluppato da (Compound 43, CAS No 1198174-47-8).
In una forma di realizzazione particolarmente preferita, il composto secondo l?invenzione ? il composto di formula (II).
6) derivati dell?indazolo e bioisosteri come quelli mostrati tra altri nei documenti:
J. Med. Chem.2014, 57, 5129-5140 relativo a composti di formula generale
in cui i sostituenti hanno il significato riportato nel documento stesso;
ACS Med Chem Lett.2017 Jun 8; 8(6): 666?671 ( ammino e aril indazoli, Tabella 1 e 2);
Composti preferiti di questa classe sono i composti di seguito riportati:
(III)
Il composto di formula III ? un antagonista del canale TRPA1 sviluppato da Novartis (Compound 31, CAS No 1613505-14-8).
7) derivati di fenilcarbammati e bioisosteri, come quelli mostrati tra altri nei documenti: WO2014056958A1 relativo a composti di formula generale
in cui i sostituenti hanno il significato riportato nel documento stesso;
WO2014060341A1 relativo a composti di formula generale
in cui i sostituenti hanno il significato riportato nel documento stesso;
WO2014072325A1 relativo a composti di formula generale
in cui i sostituenti hanno il significato riportato nel documento stesso.
Composti preferiti di questa classe sono i composti
8) i derivati della decalina come quelli mostrati tra altri nei documenti:
WO2011043954A1 relativo a composti di formula generale
in particolare i composti di formula
in cui i sostituenti hanno il significato riportato nel documento stesso;
Composti preferiti di questa classe sono i composti
Il composto antagonista del canale TRPA1 per l?uso secondo la presente invenzione, pu? essere in forma di sale, isomero ottico, puro o in miscela, solvato o pro-farmaco, purch? farmaceuticamente accettabile.
Con il termine ?pro-farmaco? si intende indicare una molecola biologicamente inattiva che, una volta introdotta nell'organismo, subisce delle trasformazioni chimiche ad opera di enzimi che la attivano. Il profarmaco ? quindi un precursore del principio attivo.
Preferibilmente, il composto per l?uso secondo l?invenzione ? scelto tra i composti appartenenti alla classe dei derivati policiclici o dei derivati dell?indazolo, in quanto caratterizzati da buone propriet? farmacocinetiche e di profilo di azione migliore.
I composti antagonisti del canale TRPA1, preferibilmente appartenenti alla classe dei derivati policiclici o dei derivati dell?indazolo, sono in grado di prevenire e/o trattare almeno una patologia degenerativa della retina scelta tra degenerazione maculare, retinopatia diabetica, distacco di retina, corioretinopatia sierosa centrale, retinopatia ipertensiva, foro maculare, pucker maculare, miodesospie (mosche volanti) e maculopatia miopica.
Secondo un aspetto preferito dell?invenzione, i composti dell?invenzione, preferibilmente appartenenti alla classe dei derivati policiclici o dei derivati dell?indazolo, sono in grado di prevenire e/o trattare un particolare tipo di patologia degenerativa della retina: la degenerazione maculare. La degenerazione maculare rientra nella macro categoria delle maculopatie.
Nella presente invenzione, ? utilizzato il termine ?degenerazione maculare? per indicare un particolare tipo di maculopatia degenerativa.
Con il termine ?maculopatia? si fa riferimento ad una patologia che interessa la parte centrale della retina, detta macula. Le maculopatie possono essere classificate in maculopatie acquisite, maculopatie miopiche e maculopatie ereditarie. Secondo un altro aspetto dell?invenzione, i composti antagonisti del canale TRPA1 possono essere utilizzati per la prevenzione e/o il trattamento della maculopatia miopica. La maculopatia miopica si presenta nelle persone affette da miopia degenerativa o patologica. In particolare, nei soggetti affetti da maculopatia miopica, la retina non riesce ad adattarsi all'allungamento del bulbo e subisce delle lesioni. Nella miopia patologica, si possono verificare delle emorragie maculari con improvvisa diminuzione dell'acuit? visiva, talvolta con distorsione delle immagini.
La maculopatia acquisita pi? frequente ? la degenerazione maculare legata all'et?. La degenerazione maculare ? una patologia caratterizzata dal deterioramento della macula, porzione centrale della retina responsabile della visione centrale.
Nella presente invenzione, le espressioni ?degenerazione maculare legata all?et?? e ?degenerazione maculare senile? indicano entrambe la maculopatia degenerativa della retina sopra descritta. Secondo la presente invenzione, il composto antagonista del canale TRPA1 ? utile alla prevenzione e/o trattamento di entrambe le forme della degenerazione maculare, cio? della degenerazione maculare senile secca e della degenerazione maculare senile umida.
Un ulteriore aspetto della presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica, preferibilmente una composizione oftalmica, pi? preferibilmente una composizione oftalmica topica oculare, comprendente una quantit? terapeuticamente efficace di almeno un composto antagonista del canale TRPA1 e almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile per l?uso nella prevenzione e/o trattamento di almeno una patologia degenerativa della retina scelta tra degenerazione maculare, retinopatia diabetica, distacco di retina, corioretinopatia sierosa centrale, retinopatia ipertensiva, foro maculare, pucker maculare, miodesospie (mosche volanti), e maculopatia miopica, preferibilmente della degenerazione maculare in entrambe le sue forme.
Nella composizione farmaceutica per l?uso secondo l?invenzione, detto almeno un composto antagonista del canale TRPA1 appartiene preferibilmente ad una delle classi da 1) a 8) sopra descritte, pi? preferibilmente alle classi dei derivati policiclici o dei derivati dell?indazolo.
In una forma di realizzazione particolarmente preferita, il composto appartenente alla classe dei derivati policiclici presente in detta composizione farmaceutica ? il composto di formula (I) sopra indicata.
In una forma di realizzazione particolarmente preferita, il composto appartenente alla classe dei derivati dell?indazolo presente in detta composizione farmaceutica ? il composto di formula (III) sopra indicata.
Secondo un aspetto, la composizione oftalmica comprende una pluralit? di composti antagonisti del canale TRPA1, preferibilmente almeno due composti antagonisti del canale TRPA1, detti composti antagonisti del canale TRPA1 essendo preferibilmente appartenenti alla classe dei derivati policiclici e/o dei derivati dell?indazolo, ancor pi? preferibilmente scelti tra i composti di formula (I) e (III) sopra indicati.
La composizione farmaceutica, preferibilmente oftalmica, per l?uso secondo l?invenzione, pu? essere vantaggiosamente utilizzata per la prevenzione e/o il trattamento di patologie degenerative della retina preferibilmente scelte tra degenerazione maculare, retinopatia diabetica, distacco di retina, corioretinopatia sierosa centrale, retinopatia ipertensiva, foro maculare, pucker maculare, miodesospie (mosche volanti) e maculopatia miopica.
Preferibilmente, detta patologia degenerativa della retina ? la degenerazione maculare, in particolare la degenerazione maculare senile secca e la degenerazione maculare senile umida.
La composizione farmaceutica per l?uso secondo l?invenzione pu? essere somministrata secondo una qualsiasi via di somministrazione, purch? idonea al raggiungimento a livello retinico di concentrazioni efficaci per la prevenzione o trattamento della patologia in oggetto. Preferibilmente la composizione farmaceutica per l?uso secondo l?invenzione ? una composizione oftalmica, idonea ad essere somministrata internamente o esternamente all?occhio. Secondo una realizzazione, la presente composizione ? una composizione adatta alla somministrazione al segmento posteriore dell'occhio, ad esempio tramite iniezione o impianto chirurgico, in particolare adatta alla somministrazione alla retina, alla sclera, alla camera posteriore, alla camera vitrea, allo spazio sottoretinico o al segmento sopracoroideo dell'occhio.
Secondo un?altra realizzazione, la presente composizione ? una composizione adatta alla somministrazione al segmento anteriore dell'occhio, tramite iniezione o impianto chirurgico, in particolare adatta alla somministrazione alla retina, alla sclera, alla camera posteriore, alla camera vitrea, allo spazio sottoretinico o al segmento sopracoroideo dell'occhio.
In un?altra realizzazione pi? preferita, la composizione per l?uso secondo l?invenzione ? una composizione oftalmica topica, idonea ad essere somministrata esternamente all?occhio, ad esempio per applicazione nella sacca della palpebra inferiore o fornice congiuntivale, sulla superficie esterna della cornea.
La composizione oftalmica topica per l?uso secondo l?invenzione pu? essere formulata ad esempio in forma di soluzione, sospensione, emulsione, gel, pomata, inserto oculare o lente a contatto terapeutica. L?utilizzo della composizione dell?invenzione per via topica, ad esempio in forma di gocce o di collirio, consente vantaggiosamente di trattare in maniera non invasiva una o pi? patologie della retina, in particolare la degenerazione maculare, ed evitare gli inconvenienti e gli effetti collaterali della somministrazione intravitreale, oggi comunemente utilizzata per il trattamento della degenerazione maculare.
La composizione oftalmica per l?uso secondo l?invenzione pu? comprendere uno o pi? additivi e/o eccipienti oftalmologicamente accettabili scelti tra quelli comunemente in uso per le formulazioni oftalmiche.
Un "eccipiente oftalmologicamente accettabile" ? un eccipiente inerte che permette la somministrazione di un medicinale all'occhio e/o alle palpebre, per trattare una malattia o condizione oculare senza esercitare effetti deleteri sull'occhio. Generalmente si tratta di sostanze che contribuiscono ad aumentare l'efficacia e la tollerabilit? dei prodotti in cui sono contenuti, oltre a favorire la loro conservazione nel tempo.
Esempi di detti additivi o eccipienti oftalmologicamente accettabili sono viscosizzanti, potenziatori della permeazione, agenti tampone, regolatori di osmolarit?, antiossidanti, conservanti e tensioattivi.
I viscosizzanti, che hanno la funzione di aumentare la viscosit? della composizione e di conseguenza il tempo di contatto del farmaco con le superfici oculari, sono preferibilmente selezionati tra i derivati della cellulosa, preferibilmente idrossimetilcellulosa, idrossietilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa, metilcellulosa; il glicole polietilenico, il polivinilpirrolidone, l'alcool polivinilacetico, il destrano, la gelatina, la glicerina, il polisorbato 80 e altri agenti gelificanti.
I potenziatori della permeazione, che hanno la funzione di aumentare la permeabilit? del farmaco attraverso le membrane oculari, sono preferibilmente selezionati tra ciclodestrine, agenti chelanti, eteri corona, acidi biliari e sali biliari.
Gli agenti tamponanti hanno la funzione di fornire e mantenere il pH della composizione il pi? vicino possibile a quello fisiologico preferibilmente compreso tra 6 e 8. Questa azione ? fondamentale per consentire una buona tollerabilit? dei preparati e per conservare l'efficacia degli stessi. Il tampone preferito ? il tampone fosfato, ma sono inclusi anche altri tamponi in grado di mantenere il pH entro l'intervallo desiderato, purch? adatti all'uso oftalmico.
I regolatori di osmolarit? sono sali in grado di rendere la composizione liquida isotonica con i fluidi oculari. Il sale preferito ? il cloruro di sodio (NaCl), ma possono essere utilizzati altri sali biologicamente accettabili, come ad esempio il cloruro di potassio (KCl), il cloruro di calcio (CaCl2) e il cloruro di magnesio (MgCl2) e le loro miscele oppure sostanze quali il glicole propilenico, la glicerina, il destrosio, il destrano 40 e 70 o le sostanze tampone descritte in precedenza.
Gli agenti antiossidanti prevengono o ritardano il deterioramento dei prodotti conseguente all'azione dell'ossigeno atmosferico. Fra queste sostanze le pi? comunemente utilizzate sono l' acido etilendiamminotetraacetico (EDTA), la tiourea, il tiosolfato di sodio, il metabisolfito di sodio e il sodio bisolfito.
I conservanti sono sostanze che inibiscono la proliferazione batterica che pu? verificarsi dopo l'apertura del prodotto. Conservanti adatti includono per esempio composti di ammonio quaternario come il cloruro di benzalconio, il bromuro di cetiltrimetilammonio e il cloruro di cetilpiridinio, il benzetonio cloridrato, il clorobutanolo, l'EDTA, i conservanti mercuriali (come il thimerosal), l'alcool feniletilico, il benzoato di sodio, il propionato di sodio e l'acido sorbico. Molti di questi agenti sono composti tensioattivi che, oltre ad inibire la proliferazione batterica, favoriscono la penetrazione dei farmaci attraverso la cornea.
I tensioattivi hanno la funzione di rendere stabile la composizione e di favorire la penetrazione dei principi attivi nelle strutture oculari. Esempi di tensioattivi sono i polisorbati e i polossameri.
In una realizzazione, la composizione oftalmica per l?uso secondo l?invenzione ? una composizione oftalmica acquosa, ad esempio sotto forma di gocce oculari per la somministrazione topica al segmento anteriore dell'occhio.
La composizione oftalmica acquosa dell'antagonista del canale TRPA1 comprende acqua in una quantit? sufficiente a raggiungere la concentrazione appropriata dei componenti della composizione.
Preferibilmente, nella composizione oftalmica liquida, preferibilmente acquosa, l'antagonista del canale TRPA1 ? presente in concentrazioni che vanno da circa 0.0001% a circa 5% p/v, pi? preferibilmente da circa 0.01% a circa 1% p/v, ancor pi? preferibilmente di circa 0.5% p/v della composizione acquosa.
Una composizione oftalmica per l?uso secondo l?invenzione pu? ad esempio comprendere una quantit? terapeuticamente efficace di almeno un composto antagonista del canale TRPA1, sodio cloruro, magnesio cloruro, sodio fosfato mono e di basico e acqua per uso oftalmico q.b. a 100 ml.
In una forma di realizzazione, la composizione oftalmica topica, preferibilmente una composizione liquida, per l?uso secondo l?invenzione pu? essere parte di un kit comprendente la composizione, un contenitore che la contiene ed un erogatore. Nel caso di colliri, l?erogatore ? un erogatore di gocce (drop dispenser).
In un?altra forma di realizzazione, la composizione farmaceutica, preferibilmente oftalmica, per l?uso secondo l?invenzione pu? comprendere ulteriormente almeno un altro composto farmaceuticamente attivo.
In una realizzazione preferita, la composizione farmaceutica, preferibilmente oftalmica, per l?uso secondo l?invenzione pu? comprendere inoltre uno o pi? farmaci antagonisti del fattore di crescita endoteliale vascolare (anti-VEGF) e/o corticosteroidi.
Un ulteriore aspetto della presente descrizione riguarda un metodo per la prevenzione e/o trattamento di almeno una patologia degenerativa della retina, preferibilmente scelta tra degenerazione maculare, retinopatia diabetica, distacco di retina, corioretinopatia sierosa centrale, retinopatia ipertensiva, foro maculare, pucker maculare, miodesospie (mosche volanti) e maculopatia miopica che comprende la somministrazione ad un soggetto di almeno un composto antagonista del canale TRPA1 o di una composizione farmaceutica, preferibilmente oftalmica, comprendente almeno un composto antagonista del canale TRPA1.
In una forma di realizzazione preferita, detta patologia degenerativa della retina ? la degenerazione maculare e detto composto antagonista del canale TRPA1 ? scelto tra i composti appartenenti alla classe dei derivati policiclici, detto composto appartenente alla classe dei derivati policiclici essendo il composto di formula (I), ed i composti appartenenti alla classe dei derivati dell?indazolo, detto composto appartenente alla classe dei derivati dell?indazolo essendo il composto di formula (III).
Orientativamente, il metodo secondo l?invenzione pu? comprendere la somministrazione per via topica oculare di 1-100 mg / per somministrazione di almeno un antagonista del canale TRPA1, per un totale giornaliero di 1-5 somministrazioni. La dose esatta e il regime per la somministrazione del presente antagonista TRPA1 nel trattamento o nella prevenzione delle patologie di cui sopra dipendono da molti fattori, come per esempio la via di somministrazione o il grado di afflizione dell'individuo che riceve il trattamento.
In una forma di realizzazione alternativa, il metodo comprende somministrare uno o pi? farmaci comunemente in uso per il trattamento della degenerazione maculare, preferibilmente farmaci anti-VEGF e/o farmaci corticosteroidi, in combinazione con il composto antagonista del canale TRPA1 o con la composizione oftalmica per l?uso secondo l?invenzione.
In questa forma di realizzazione, detto farmaco attualmente in uso per il trattamento della degenerazione maculare, preferibilmente un farmaco anti-VEGF e/o un farmaco corticosteroideo, pu? essere somministrato prima, durante o dopo la somministrazione del composto antagonista del canale TRPA1 e/o della composizione oftalmica sopra descritti.
Esempi di farmaci anti-VEGF attualmente in uso per il trattamento della degenerazione maculare che possono essere somministrati in combinazione con la composizione oftalmica comprendente almeno un composto antagonista del canale TRPA1 sono ranibizumab, bevacizumab, o aflibercept.
Esempi di farmaci corticosteroidi attualmente in uso per il trattamento della degenerazione maculare che possono essere somministrati in combinazione con la composizione oftalmica comprendente almeno un composto antagonista del canale TRPA1, sono cortisone, prednisone, prednisolone, metilprednisolone, meprednisone, beclometasone, triamcinolone, parametasone, mometasone, budesonide, fluocinonide, alcinonide, flumetasone, flunisolide, fluticasone, betametasone, desametasone, idrocortisone e fluocortolone.
In particolare, il metodo di prevenzione e/o trattamento di una patologia degenerativa della retina comprende la somministrazione di almeno uno dei farmaci cortisonici sopra elencati quando detta patologia degenerativa della retina ? scelta tra retinopatia diabetica, distacco di retina, corioretinopatia sierosa centrale, retinopatia ipertensiva. Secondo la presente invenzione, la somministrazione del farmaco anti-VEGF e/o cortisonico pu? avvenire simultaneamente, separatamente o sequenzialmente.
In un?altra forma di realizzazione, il metodo per la prevenzione e/o trattamento di almeno una patologia degenerativa della retina come precedentemente definita, comprende somministrare ad un soggetto una composizione comprendente almeno un composto antagonista del canale TRPA1 ed almeno un farmaco scelto tra farmaci anti-VEGF e farmaci corticosteroidei.
In detta forma di realizzazione, il farmaco attualmente in uso per il trattamento di patologie della retina, ad esempio la degenerazione maculare, ? gi? compreso nella composizione dell?invenzione e pertanto viene co-somministrato con il composto antagonista del canale TRPA1 e/o la composizione comprendente detto composto. Un ultimo aspetto della presente invenzione riguarda una combinazione di un composto antagonista del canale TRPA1 e di un farmaco anti-VEGF e/o di un farmaco corticosteroideo per l?uso simultaneo, separato o sequenziale nella prevenzione e/o nel trattamento di almeno una patologia degenerativa della retina scelta tra degenerazione maculare, retinopatia diabetica, distacco di retina, corioretinopatia sierosa centrale, retinopatia ipertensiva, foro maculare, pucker maculare, miodesospie (mosche volanti) e maculopatia miopica.

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composto antagonista del canale TRPA1 per l?uso nella prevenzione e/o nel trattamento di almeno una patologia degenerativa della retina scelta tra degenerazione maculare, retinopatia diabetica, distacco di retina, corioretinopatia sierosa centrale, retinopatia ipertensiva, foro maculare, pucker maculare, miodesospie (mosche volanti) e maculopatia miopica.
  2. 2. Composto per l?uso secondo la rivendicazione 1, in cui detta patologia degenerativa ? la degenerazione maculare, in particolare la degenerazione maculare senile secca e la degenerazione maculare senile umida.
  3. 3. Composto per l?uso secondo la rivendicazione 1 o la rivendicazione 2, appartenente ad una delle seguenti classi: 1) derivati del purinone e bioisosteri; 2) derivati della solfonammide; 3) derivati dell?ossima; 4) derivati ammidici; 5) derivati policiclici eteroaromatici; 6) derivati dell?indazolo e bioisosteri; 7) derivati di fenilcarbammati e bioisosteri; o 8) derivati della decalina; loro sali, isomeri ottici, solvati e profarmaci, detto composto essendo preferibilmente appartenente alla classe 2) derivati della solfonammide, alla classe 5) derivati policiclici o alla classe 6) derivati dell?indazolo, come definiti nella descrizione.
  4. 4. Composto per l?uso secondo la rivendicazione 3, in cui detto composto appartenente alla classe 2) derivati della solfonammide ? il composto di formula (IV) (IV) alla classe 5) derivati policiclici ? il composto di formula (I) o il composto di formula (II):
    e alla classe 6) derivati dell?indazolo ? il composto di formula (III):
  5. 5. Composizione farmaceutica che comprende almeno un composto antagonista del canale TRPA1 ed almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile, per l?uso nella prevenzione e/o trattamento di almeno una patologia degenerativa della retina, detta patologia degenerativa della retina preferibilmente scelta tra degenerazione maculare, retinopatia diabetica, distacco di retina, corioretinopatia sierosa centrale, retinopatia ipertensiva, foro maculare, pucker maculare, miodesospie (mosche volanti) e maculopatia miopica.
  6. 6. Composizione secondo la rivendicazione 5, in cui detto almeno un composto antagonista del canale TRPA1 appartiene ad una delle seguenti classi: 1) derivati del purinone e bioisosteri; 2) derivati della solfonammide; 3) derivati dell?ossima; 4) derivati ammidici; 5) derivati policiclici eteroaromatici; 6) derivati dell?indazolo e bioisosteri; 7) derivati di fenilcarbammati e bioisosteri; o 8) derivati della decalina; loro sali, isomeri ottici, solvati e profarmaci, detto composto essendo preferibilmente appartenente alla classe 2) derivati della solfonammide, alla classe 5) derivati policiclici o alla classe 6) derivati dell?indazolo.
  7. 7. Composizione secondo la rivendicazione 5 o la rivendicazione 6, in cui detta patologia degenerativa della retina ? la degenerazione maculare, in particolare la degenerazione maculare senile secca e la degenerazione maculare senile umida.
  8. 8. Composizione per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 5 a 7, in cui detta composizione ? una composizione oftalmica che comprende almeno un composto antagonista del canale TRPA1 ed almeno un eccipiente oftalmologicamente accettabile.
  9. 9. Composizione per l?uso secondo la rivendicazione 8, in cui detta composizione oftalmica ? una composizione oftalmica topica, preferibilmente detta composizione oftalmica ? una soluzione acquosa.
  10. 10. Combinazione di un composto antagonista del canale TRPA1 e di un farmaco anti-VEGF e/o di un farmaco corticosteroideo per l?uso simultaneo, separato o sequenziale nella prevenzione e/o nel trattamento di almeno una patologia degenerativa della retina scelta tra degenerazione maculare, retinopatia diabetica, distacco di retina, corioretinopatia sierosa centrale, retinopatia ipertensiva, foro maculare, pucker maculare, miodesospie (mosche volanti) e maculopatia miopica.
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Citations (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009089083A1 (en) 2008-01-04 2009-07-16 Abbott Laboratories Trpa1 antagonists
WO2009089082A1 (en) 2008-01-04 2009-07-16 Abbott Laboratories Trpa1 antagonists
WO2009147079A1 (en) 2008-06-02 2009-12-10 Janssen Pharmaceutica Nv 3,4-dihydropyrimidine trpa1 antagonists
WO2010141805A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclic amides as modulators of trpa1
WO2011043954A1 (en) 2009-10-07 2011-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel trpa1 antagonists
WO2012050641A2 (en) 2010-06-08 2012-04-19 Hydra Biosciences, Inc Use of trpa1 antagonists to prevent or treat infections caused by biological-warfare agents
WO2012050512A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Astrazeneca Ab Trpa1 receptor antagonist
WO2012152983A1 (en) 2011-05-06 2012-11-15 Orion Corporation Phenyl- sulfonyl derivatives as mediators of trpa1 receptor activity for the treatment of pain
WO2013023102A1 (en) 2011-08-09 2013-02-14 Hydra Biosciences, Inc. Inhibiting transient receptor potential ion channel trpa1
WO2013108857A1 (ja) 2012-01-17 2013-07-25 味の素株式会社 複素環アミド誘導体及びそれを含有する医薬
WO2014049047A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted sulfonamide compounds
WO2014053694A1 (en) 2012-10-01 2014-04-10 Orion Corporation N-prop-2-ynyl carboxamide derivatives and their use as trpa1 antagonists
WO2014056958A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted phenylcarbamate compounds
WO2014060341A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted carbamate compounds and their use as transient receptor potential (trp) channel antagonists
WO2014072325A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag [3-heteroaryl-2-trifluoromethyl-propyl]-piperidin-1-yle or -morpholin-4-yle compounds as trpa1 antagonists for the treatment of respiratory diseases
WO2015052264A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted heterocyclic sulfonamide compounds useful as trpa1 modulators
WO2015056094A2 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Pharmaceutical composition comprising a trpa1 antagonist and an analgesic agent
WO2015103060A1 (en) 2014-01-06 2015-07-09 Algomedix, Inc. Trpa1 modulators
WO2015115507A1 (ja) 2014-01-28 2015-08-06 味の素株式会社 複素環スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬
WO2015144976A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Orion Corporation Trpa1 modulators
WO2015144977A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Orien Corporation Trpa1 modulators
WO2015155306A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Almirall, S.A. New trpa1 antagonists
WO2015164643A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Hydra Biosciences, Inc. Inhibiting the transient receptor potential a1 ion channel
WO2016044792A1 (en) 2014-09-19 2016-03-24 Hydra Biosciences, Inc. Inhibiting the transient receptor potential a1 ion channel
WO2016042501A1 (en) 2014-09-16 2016-03-24 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Trpa1 antagonist for the treatment of pain associated to diabetic neuropathic pain
WO2016067143A1 (en) 2014-10-28 2016-05-06 Pfizer Inc. N-(2-alkyleneimino-3-phenylpropyl)acetamide compounds and their use against pain and pruritus via inhibition of trpa1 channels
WO2016128529A1 (en) 2015-02-15 2016-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-(het)arylsulfonyl-(pyrrolidine or piperidine)-2-carboxamide derivatives and their use as trpa1 antagonists
WO2017018495A1 (ja) 2015-07-29 2017-02-02 Ｅａファーマ株式会社 シクロプロパン誘導体及びそれを含有する医薬
WO2017060488A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 Almirall, S.A. New trpa1 antagonists
WO2017064068A1 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Almirall, S.A. New trpa1 antagonists
WO2017135462A1 (ja) 2016-02-05 2017-08-10 Ｅａファーマ株式会社 複素環スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬
WO2018009717A1 (en) 2016-07-06 2018-01-11 Algomedix, Inc. Trpa1 antagonists for treatment of dry eye, ocular pain and inflammation
WO2018015411A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonylcycloalkyl carboxamide compounds as trpa1 modulators
WO2018015410A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic proline compounds
WO2018029288A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonyl pyridyl trp inhibitors
WO2018096159A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxadiazolones as transient receptor potential channel inhibitors
WO2018162607A1 (en) 2017-03-07 2018-09-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxadiazole transient receptor potential channel inhibitors
WO2019152465A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Eli Lilly And Company Inhibiting the transient receptor potential a1 ion channel
WO2019182925A1 (en) 2018-03-19 2019-09-26 Genentech, Inc. Oxadiazole transient receptor potential channel inhibitors
WO2020244460A1 (zh) 2019-06-03 2020-12-10 杭州维坦医药科技有限公司 芳杂乙酰胺类衍生物及其制备和应用
WO2021074198A1 (en) 2019-10-15 2021-04-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel tetrazoles

Patent Citations (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009089083A1 (en) 2008-01-04 2009-07-16 Abbott Laboratories Trpa1 antagonists
WO2009089082A1 (en) 2008-01-04 2009-07-16 Abbott Laboratories Trpa1 antagonists
WO2009147079A1 (en) 2008-06-02 2009-12-10 Janssen Pharmaceutica Nv 3,4-dihydropyrimidine trpa1 antagonists
WO2010141805A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclic amides as modulators of trpa1
WO2011043954A1 (en) 2009-10-07 2011-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel trpa1 antagonists
WO2012050641A2 (en) 2010-06-08 2012-04-19 Hydra Biosciences, Inc Use of trpa1 antagonists to prevent or treat infections caused by biological-warfare agents
US20140148466A1 (en) * 2010-10-12 2014-05-29 Astrazeneca Intellectual Property TRPA1 Receptor Antagonist
WO2012050512A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Astrazeneca Ab Trpa1 receptor antagonist
WO2012152983A1 (en) 2011-05-06 2012-11-15 Orion Corporation Phenyl- sulfonyl derivatives as mediators of trpa1 receptor activity for the treatment of pain
WO2013023102A1 (en) 2011-08-09 2013-02-14 Hydra Biosciences, Inc. Inhibiting transient receptor potential ion channel trpa1
WO2013108857A1 (ja) 2012-01-17 2013-07-25 味の素株式会社 複素環アミド誘導体及びそれを含有する医薬
EP2805718A1 (en) 2012-01-17 2014-11-26 Ajinomoto Co., Inc. Heterocyclic amide derivative and pharmaceutical product containing same
WO2014049047A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted sulfonamide compounds
WO2014053694A1 (en) 2012-10-01 2014-04-10 Orion Corporation N-prop-2-ynyl carboxamide derivatives and their use as trpa1 antagonists
WO2014056958A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted phenylcarbamate compounds
WO2014060341A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted carbamate compounds and their use as transient receptor potential (trp) channel antagonists
WO2014072325A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag [3-heteroaryl-2-trifluoromethyl-propyl]-piperidin-1-yle or -morpholin-4-yle compounds as trpa1 antagonists for the treatment of respiratory diseases
WO2015052264A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted heterocyclic sulfonamide compounds useful as trpa1 modulators
WO2015056094A2 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Pharmaceutical composition comprising a trpa1 antagonist and an analgesic agent
WO2015103060A1 (en) 2014-01-06 2015-07-09 Algomedix, Inc. Trpa1 modulators
WO2015115507A1 (ja) 2014-01-28 2015-08-06 味の素株式会社 複素環スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬
WO2015144976A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Orion Corporation Trpa1 modulators
WO2015144977A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Orien Corporation Trpa1 modulators
WO2015155306A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Almirall, S.A. New trpa1 antagonists
WO2015164643A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Hydra Biosciences, Inc. Inhibiting the transient receptor potential a1 ion channel
WO2016042501A1 (en) 2014-09-16 2016-03-24 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Trpa1 antagonist for the treatment of pain associated to diabetic neuropathic pain
WO2016044792A1 (en) 2014-09-19 2016-03-24 Hydra Biosciences, Inc. Inhibiting the transient receptor potential a1 ion channel
WO2016067143A1 (en) 2014-10-28 2016-05-06 Pfizer Inc. N-(2-alkyleneimino-3-phenylpropyl)acetamide compounds and their use against pain and pruritus via inhibition of trpa1 channels
WO2016128529A1 (en) 2015-02-15 2016-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-(het)arylsulfonyl-(pyrrolidine or piperidine)-2-carboxamide derivatives and their use as trpa1 antagonists
WO2017018495A1 (ja) 2015-07-29 2017-02-02 Ｅａファーマ株式会社 シクロプロパン誘導体及びそれを含有する医薬
WO2017060488A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 Almirall, S.A. New trpa1 antagonists
WO2017064068A1 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Almirall, S.A. New trpa1 antagonists
WO2017135462A1 (ja) 2016-02-05 2017-08-10 Ｅａファーマ株式会社 複素環スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬
WO2018009717A1 (en) 2016-07-06 2018-01-11 Algomedix, Inc. Trpa1 antagonists for treatment of dry eye, ocular pain and inflammation
WO2018015411A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonylcycloalkyl carboxamide compounds as trpa1 modulators
WO2018015410A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic proline compounds
WO2018029288A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonyl pyridyl trp inhibitors
WO2018096159A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxadiazolones as transient receptor potential channel inhibitors
WO2018162607A1 (en) 2017-03-07 2018-09-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxadiazole transient receptor potential channel inhibitors
WO2019152465A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Eli Lilly And Company Inhibiting the transient receptor potential a1 ion channel
WO2019182925A1 (en) 2018-03-19 2019-09-26 Genentech, Inc. Oxadiazole transient receptor potential channel inhibitors
WO2020244460A1 (zh) 2019-06-03 2020-12-10 杭州维坦医药科技有限公司 芳杂乙酰胺类衍生物及其制备和应用
WO2021074198A1 (en) 2019-10-15 2021-04-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel tetrazoles

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Expert Opin articles", THER. PATIENTS, vol. 22, 2012, pages 663 - 95
ACS MED CHEM LETT, vol. 8, no. 6, 8 June 2017 (2017-06-08), pages 666 - 671
BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 24, 2014, pages 3464 - 3468
CAS , no. 1620518-03-711
CHEN ET AL.: "TRPA1 as a drug target - promise and challenges", NAUNYN-SCHMIEDEBERG'S ARCH PHARMACOL, vol. 388, 2015, pages 451 - 463
EXPERT OPIN. THER. PATIENTS, vol. 30, 2020, pages 643 - 657
FANGER ET AL.: "TRPA1 as an analgesic Target", THE OPEN DRUG DISCOVERY JOURNAL, vol. 2, 2010, pages 64 - 70, XP055031282
J. MED. CHEM., vol. 57, 2014, pages 5129 - 5140
J. MED. CHEM., vol. 59, 2016, pages 2794 - 2809
PHARM. PAT. ANAL., vol. 4, 2015, pages 75 - 94
RADRESA ET AL., THE OPEN PAIN JOURNAL, vol. 6, 2013, pages 137 - 153

Also Published As

Publication number Publication date
BR112023025827A2 (pt) 2024-02-27
EP4351540A1 (en) 2024-04-17
CN117460501A (zh) 2024-01-26
CA3222168A1 (en) 2022-12-15
WO2022259133A1 (en) 2022-12-15
IL308591A (en) 2024-01-01
KR20240019817A (ko) 2024-02-14

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