KR20240019817A - 퇴행성 망막 질환에 사용하기 위한 trpa1 채널 길항제 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 망막 질환의 예방 및/또는 치료, 특히, 황반 변성의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 TRPA1 채널 길항제 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 퇴행성 망막 질환, 바람직하게는 황반 변성의 예방 및/또는 치료에 국소 안과 용도를 위한 적어도 하나의 TRPA1 채널 길항제 화합물을 포함하는 안과용 조성물에 관한 것이다.
Description
발명의 분야
본 발명은 망막 질환의 예방 및/또는 치료, 특히 황반 변성의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 일시적 수용체 전위 안키린 1(TRPA1) 채널의 길항제 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 퇴행성 망막 질환, 바람직하게는 황반 변성의 예방 및/또는 치료에 국소 안과 용도를 위한 적어도 하나의 TRPA1 채널 길항제 화합물을 포함하는 안과용 조성물에 관한 것이다.
배경 기술
망막은 안구 안저에 위치한, 투명한 빛에 민감한 구조물이다. 황반이라고 하는 망막의 중심 영역에는 중심 및 색각을 담당하는 빛에 민감한 세포인 원추체라고 하는 수많은 광수용체가 포함되어 있는 반면, 황반을 둘러싼 광수용체인 간상세포는 낮은 빛 수준에 반응하지만 색상에는 민감하지 않다.
망막은 다양한 유형의 병리에 의해 영향을 받을 수 있으며, 영향을 받은 망막 부위에 따라 시력에 심각한 영향을 미칠 수 있다.
망막 손상은 직접적이거나 간접적일 수 있다. 간접적인 망막 손상이 있는 병리 중에는 녹내장이 있다. 녹내장은 눈 내부의 압력 증가로 인해 발생하는 안과 질환으로, 특히 눈 내부를 순환하여 중요한 안구 구조체들에 영양을 공급하는 액체인 방수의 유출 경로가 막히기 때문에 발생한다. 그 결과 생성된 방수와 배출되는 방수 사이의 비율이 증가하고 망울 내부의 압력이 정상 14-16mmHg를 초과하여 증가한다. 이러한 압력 증가가 상당하거나 오랫동안 지속되면 시신경이 손상될 수 있다. 시신경 손상 외에도, 병리학은 망막 신경 섬유층의 변화를 특징으로 하여 간접적으로 망막 손상도 유발한다.
현재의 의료 요법은 본질적으로 방수 생성을 줄이거나 이의 제거를 증가시키는 기능을 가진 점안제 사용을 기반으로 한다. 사용된 첫 번째 약물은 필로카르푸스 자보란디(Pilocarpus jaborandi) 식물의 알칼로이드인 필로카르핀(pilocarpine)이었으며, 이 약물은 몇 가지 성가신 부작용으로 인해 오늘날 거의 사용되지 않는다. 현재 녹내장 치료에 사용되는 약물은 베타 차단제, 탄산 탈수효소 억제제(아세타졸아미드 및 디클로펜아미드 포함), 알파 자극제 및 프로스타글란딘(라타노프로스트)이다.
황반 변성은 망막을 직접적으로 손상시키는 병리 중 하나이다.
황반 변성은 황반에 영향을 미치는 연령 관련 다인성 질환이다. 황반 변성은 진행성 질환으로 50세 이상 성인의 회복 불가능한 실명의 주요 원인이다. 실제로 이는 노화와 관련된 질환이므로 기대 수명의 증가로 인해 세계 인구에 더욱 광범위한 영향을 미치게 된다. 연령 관련 황반 변성은 두 가지 다른 형태: 건성 형태(비삼출성 또는 위축성)와 습성 형태(삼출성 또는 신혈관)가 알려져 있다. 연령 관련 황반 변성의 건성 형태는 간상체와 원추체를 건강하고 기능적으로 유지하는 데 중요한 역할을 하는 망막 색소 상피의 변화를 유발한다. 원추체와 간상체에 노폐물이 축적되면 노란색 반점으로 보이는 드루젠이 형성될 수 있으며, 이는 연령 관련 황반 변성의 초기 단계를 특징짓는다. 건성 형태는 중심 망막이 점진적으로 얇아지고 모세혈관과 위축에 의해 영양이 부족하여 황반 부위에 위축성 병변이 형성되는 것이 특징이다. 맥락망막 위축(지도모양 위축이라 함) 부위는 연령 관련 황반 변성의 건성 형태가 더 진행된 경우에 발생한다.
반면, 습성 형태의 황반 변성은 황반과 일치하여 맥락막에서 비정상적인 혈관이 성장하는 것이 특징이다(맥락막 혈관신생). 국소 황반부종 또는 출혈은 황반 부위의 융기 또는 망막 색소 상피의 국소 박리를 초래할 수 있다. 마지막으로, 치료되지 않은 혈관신생은 황반하 원반상 흉터형성을 초래한다. 새로 형성된 혈관은 거의 전적으로 맥락막(맥락막 혈관신생)에서 유래하며 중심 망막을 파괴하는 섬유혈관 흉터 형성을 유발한다.
일반적으로 건성 황반 변성에 비해 더 공격적인 습성 황반 변성은 혈관의 상처로 인해 중심 시력의 빠르고 심각한 상실을 초래할 수 있다. 습성 형태의 노인성 황반 변성 환자는 대개 며칠 또는 몇 주 내에 시각 기능이 급속히 상실된다. 첫 번째 증상은 시각적 왜곡인데, 이는 일반적으로 황반 근처 또는 중심에 새로운 혈관이 형성되면서 발생하는 암점 또는 변성시(직선의 구부러짐)의 존재를 특징으로 한다.
이용 가능한 대부분의 치료법은 습성 형태의 신생혈관 황반 변성을 예방하거나 치료하는 것을 목표로 한다. 그러나 현재까지 건성 형태에 대한 확립된 치료법은 없다. 광범위한 드루젠, 색소 침착 변화 및/또는 지도모양 위축이 있는 환자는 일반적으로 적어도 루테인이나 기타 비타민, 그리고 때때로 아연 또는 기타 영양소를 포함하는 항산화 비타민 및 미네랄 보충제를 복용함으로써 진행된 형태의 연령 관련 황반 변성이 발생할 위험을 25%까지 줄일 수 있다. 최근 오메가-3 지방산은 건성 황반 변성 환자에게 처방되고 있으며, 시중에 판매되는 식이보충제 중에 항산화제와 함께 포함되어 있다.
이러한 비타민 및 항산화 보충제는 망막의 직접적인 손상, 특히, 직접적인 퇴행성 손상을 완화하는 데 사용될 수 있지만 간접적인 손상에는 사용될 수 없다. 실제로, 진행성 황반 변성의 위험을 크게 줄일 수 있는 식이 보충제는 안압을 낮추지 않기 때문에 녹내장 치료에 사용할 때 아무런 이점이 없는 것으로 관찰되었다. 따라서 이 두 가지 유형의 병리학은 둘 다 망막과 관련되어 있지만 서로 다른 분자 메커니즘을 가지고 있다는 것이 분명하다. 실제로, 녹내장의 특징인 과도한 안압으로 인한 손상은 망막의 내부 세포(신경절, 무축삭 세포, 수평 세포, 양극성 세포) 수준에 국한되지만 망막 색소 상피(즉, 망막 색소 상피의 RPE 층)와 광수용체(간상체와 원추체)의 수준에는 국한되지 않는다. 두 가지 병리, 즉, 녹내장과 황반 변성의 연구를 위해, 녹내장 환자와 황반 변성 환자에서 확인된 전형적인 병변을 분자 수준에서 제시하는 두 가지 동물 모델이 사용된다. 녹내장 동물 모델은 망막의 내부 세포(신경절, 무축삭 세포, 수평 세포, 양극성 세포)에 국한된 병변을 나타내며 망막 색소 상피에는 영향을 미치지 않았던 반면(Souza Monteiro de Ara
jo et al., 2020), 황반 변성의 동물 모델은 망막 중심 극에서의 손상을 보이며 이는 주변 영역까지 확장될 수도 있다(Kiuchi, Current Eye Research 2002, Machalinska, Neurochemical Res. 2010, Wang, Invest Othamol Vis Sci 2014, Commentaries NEURAL REGENERATION RESEARCH 2014년 12월, Hanus, Cell Death Disc 2016, Chowers, Invest Ophtalmol 2017 및 Koh, Journal of Photochemistry & Photobiology, 2019). 더욱이, 황반 변성 마우스 모델에서 망막 색소 상피 세포의 손실은 광수용체뿐만 아니라 기저에 있는 맥락막모세혈관층에도 영향을 미치는 것으로 관찰되었다. 녹내장 동물 모델에서는 광수용체 기저의 맥락막모세혈관층의 손상이 관찰되지 않았다. 망막에 직간접적으로 영향을 미치는 이 두 병리학 사이의 명백한 차이로 인해 오늘날 녹내장 치료에 사용되는 약물은 황반 변성, 특히 건성 황반 변성의 치료에 사용할 수 없으며 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
더욱이, 황반 변성과 관련하여, 이용 가능한 대부분의 치료법은 습성 형태의 황반 변성을 예방하거나 치료하는 것을 목표로 하지만 건성 형태의 황반 변성에 대하여는 그러하지 않으며, 현재까지 아직 확립된 치료법이 없다.
습성 형태의 황반 변성에 대해 선택되는 약리학적 치료에는 라니비주맙, 베바시주맙 또는 애플리버셉트와 같은 혈관 내피 성장 인자(항-VEGF)의 길항제 약물을 유리체강내 주사하여 주기적으로 투여하는 것이 포함된다. 또한 트리암시놀론과 같은 코르티코스테로이드 약물을 안구 주사로 항-VEGF 약물과 함께 투여할 수도 있다. 유리체내 투여 방법은 안압 상승, 두통, 유리체염(눈의 염증), 유리체 박리, 망막 출혈(눈 뒤쪽의 출혈), 시력 장애 및 안구 통증을 유발할 수 있는 침습적 투여 경로이다. 유리체강내 투여는 또한 유리체강의 감염으로 인한 심각한 안구내 염증 질환인 패혈성 안내염을 유발할 수 있으며, 이는 비록 드물게(약 1/1000) 발생하지만 심한 경우에는 시력 상실, 최대 실명까지 초래할 수 있다.
따라서 노인성 황반 변성의 장기간 치료를 위해서는 투여 방법과 관련된 부작용을 일으키지 않고 예방 및/또는 연장된 치료를 가능하게 하는 새로운 비침습적 치료법을 제공하는 것이 필요하다는 것이 분명하다.
발명의 요약
출원인은 퇴행성 망막 질환, 특히 황반 변성의 예방 및/또는 장기간 치료를 위한 새로운 치료법을 제공하는 문제를 다루었으며, 이는 현재 치료법, 특히 유리체강내 투여가 필요한 치료법의 불편함과 부작용을 수반하지 않으며, 이와 동등하거나 더 큰 효능을 발휘할 수 있다.
출원인은 놀랍게도 적어도 하나의 TRPA1 채널 길항제 화합물의 투여에 기초한 새로운 치료법이 황반 변성과 같은 퇴행성 망막 질환의 예방 및 치료에 유용할 수 있다는 것을 발견했다.
따라서, 본 발명의 첫 번째 측면은 황반 변성, 당뇨 망막병증, 망막 박리, 중추 장액 맥락망막병증, 고혈압성 망막병증, 황반 구멍, 황반주름, 근시증(부유물) 및 근시성 황반병증으로부터 선택되는 적어도 하나의 퇴행성 망막 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 TRPA1 채널 길항제 화합물이다.
특히, 출원인은 TRPA1 채널 길항제 화합물로 작용하는 화합물이 황반 변성의 예방 및/또는 치료에 특히 효과적일 수 있음을 관찰했다.
따라서, 본 특허 출원에 기술된 TRPA1 채널 길항제 화합물은 황반 변성, 특히 건성 노인성 황반 변성 및 습성 노인성 황반 변성 모두의 예방 및/또는 치료에 유리하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 측면은 황반 변성, 당뇨 망막병증, 망막 박리, 중추 장액 맥락망막병증, 고혈압성 망막병증, 황반 원공, 황반주름, 근시증(부유물) 및 근시성 황반병증으로부터 선택되는 적어도 하나의 퇴행성 망막 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 적어도 하나의 TRPA1 채널 길항제 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이다.
바람직하게는, 본 발명에 따라 사용하기 위한 약학 조성물은 황반 변성의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 국소 안과용 조성물이다.
본 발명의 추가 측면은 국소 안과용 조성물, 이를 함유하는 용기 및 디스펜서를 포함하는 키트이며, 여기서 상기 국소 안과용 조성물은 상기 명시된 적어도 하나의 퇴행성 망막 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 황반 변성, 당뇨 망막병증, 망막박리, 중심 장액 맥락망막병증, 고혈압 망막병증, 황반원공, 황반주름, 근시증(부유증), 및 근시성 황반병증으로부터 선택되는 퇴행성 망막 질환, 바람직하게는 황반 변성의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 이는 본 발명에 따라 사용하기 위한 적어도 하나의 TRPA1 채널 길항제 화합물 또는 안과용 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
따라서, 본 발명의 마지막 측면은 황반 변성, 당뇨 망막병증, 망막 박리, 중추 장액 맥락망막병증, 고혈압성 망막병증, 황반 구멍, 황반주름, 근시증(부유물) 및 근시성 황반병증으로부터 선택되는 적어도 하나의 퇴행성 망막 질환의 예방 및/또는 치료에 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 사용하기 위한, TRPA1 채널 길항제 화합물 및 항-VEGF 약물 및/또는 코르티코스테로이드 약물의 복합제제이다.
도면의 설명
도 1A는 NaIO3 또는 그 비히클(V1)로 처리하고 다음으로 처리한 후 NaIO3-유발된 황반 변성 모델의 마우스에서 4일차에 수집된 망막의 RPE 층의 면역형광 이미지를 보여준다.
화학식 (IV)의 화합물(FN-005로 표시됨) - 분류 2) 설폰아미드 유도체; 또는
화학식 (I)의 화합물(FN-006으로 표시됨) - 분류 5) 헤테로방향족 다환식 유도체; 또는
화학식 (II)의 화합물(FN-007로 표시됨) - 분류 5) 헤테로방향족 다환식 유도체; 또는
화학식 (III)의 화합물(FN-008로 표시됨) - 분류 6) 인다졸 유도체 및 생물학적 동배체;
또는 이들의 비히클(V2).
RPE65는 RPE 층 염색에 사용되는 항체를 나타낸다.
도 1A의 각 패널에 표시된 글은 다음을 나타낸다:
V1/V2: 마우스들에게 먼저 NaIO3가 용해된 비히클(V1)이 투여되었으며 그 후에 마우스들은 각종 약물이 용해된 비히클(V2)을 투여받았으므로, 마우스들은 어떠한 활성 치료제도 제공받지 않았다. 다양한 약물이 용해된 V2 비히클은 0.9% NaCl 중 4% 디메틸 설폭사이드(DMSO), 4% Tween 80으로 구성되었다.
V2/NaIO3: 마우스들에게 각종 약물을 용해시킨 비히클(V2)을 먼저 투여하였으며 그 후에 비히클(V1)에 용해된 NaIO3를 투여하여, 황반 변성 마우스를 얻었다.
FN-005/NaIO3: 마우스들을 먼저 화학식 (IV)의 화합물로 처리하고 그 후에 비히클에 용해된 NaIO3를 투여하였다.
FN-006/NaIO3: 마우스들을 먼저 화학식 (I)의 화합물로 처리하고 그 후에 비히클에 용해된 NaIO3를 투여하였다.
FN-007/NaIO3: 마우스들을 먼저 화학식 (II)의 화합물로 처리하고 그 후에 비히클에 용해된 NaIO3를 투여하였다.
FN-008/NaIO3: 마우스들을 먼저 화학식 (III)의 화합물로 처리하고 그 후에 비히클에 용해된 NaIO3를 투여하였다.
도 1B는 도 1A에 도시된 면역형광 실험의 누적 데이터를 나타내는 히스토그램이다.
도 2A는 NaIO3 또는 그 비히클(V1)로 그리고 다음 화합물로 처리한 후 NaIO3에 의해 유도된 황반 변성 모델의 마우스로부터 4일차에 수집된 망막 내 산화 스트레스 바이오마커 4-하이드록시노네날(4-HNE)의 면역형광 이미지를 보여준다:
화학식 (IV)의 화합물(FN-005로 표시됨) - 분류 2) 설폰아미드 유도체; 또는
화학식 (I)의 화합물(FN-006으로 표시됨) - 분류 5) 헤테로방향족 다환식 유도체; 또는
화학식 (II)의 화합물(FN-007로 표시됨) - 분류 5) 다환식 헤테로방향족 유도체; 또는
화학식 (III)의 화합물(FN-008로 표시됨) - 분류 6) 인다졸 유도체 및 생물학적 동배체;
또는 이들의 비히클(V2).
도 2A의 각 패널에 표시된 글은 다음을 나타낸다:
V1/V2: 마우스들에게 다양한 약물을 용해시킨 비히클(V1)을 먼저 투여하였고, 그 후에 마우스들은 NaIO3를 용해시킨 비히클(V2)을 투여받았다. 이들 마우스는 대조군을 구성한다.
V2/NaIO3: 마우스들에게 각종 약물을 용해시킨 비히클(V2)을 먼저 투여하였으며 그 후에 비히클에 용해된 NaIO3를 투여하여, 황반 변성 마우스를 얻었다.
FN-005/NaIO3: 마우스들을 먼저 화학식 (IV)의 화합물로 처리하고 그 후에 비히클에 용해된 NaIO3를 투여하였다.
FN-006/NaIO3: 마우스들을 먼저 화학식 (I)의 화합물로 처리하고 그 후에 비히클에 용해된 NaIO3를 투여하였다.
FN-007/NaIO3: 마우스들을 먼저 화학식 (II)의 화합물로 처리하고 그 후에 비히클에 용해된 NaIO3를 투여하였다.
FN-008/NaIO3: 마우스들을 먼저 화학식 (II)의 화합물로 처리하고 그 후에 비히클에 용해된 NaIO3를 투여하였다.
도 2B는 도 2A에 도시된 면역형광 실험의 누적 데이터를 나타내는 히스토그램이다.
도 1A는 NaIO3 또는 그 비히클(V1)로 처리하고 다음으로 처리한 후 NaIO3-유발된 황반 변성 모델의 마우스에서 4일차에 수집된 망막의 RPE 층의 면역형광 이미지를 보여준다.
화학식 (IV)의 화합물(FN-005로 표시됨) - 분류 2) 설폰아미드 유도체; 또는
화학식 (I)의 화합물(FN-006으로 표시됨) - 분류 5) 헤테로방향족 다환식 유도체; 또는
화학식 (II)의 화합물(FN-007로 표시됨) - 분류 5) 헤테로방향족 다환식 유도체; 또는
화학식 (III)의 화합물(FN-008로 표시됨) - 분류 6) 인다졸 유도체 및 생물학적 동배체;
또는 이들의 비히클(V2).
RPE65는 RPE 층 염색에 사용되는 항체를 나타낸다.
도 1A의 각 패널에 표시된 글은 다음을 나타낸다:
V1/V2: 마우스들에게 먼저 NaIO3가 용해된 비히클(V1)이 투여되었으며 그 후에 마우스들은 각종 약물이 용해된 비히클(V2)을 투여받았으므로, 마우스들은 어떠한 활성 치료제도 제공받지 않았다. 다양한 약물이 용해된 V2 비히클은 0.9% NaCl 중 4% 디메틸 설폭사이드(DMSO), 4% Tween 80으로 구성되었다.
V2/NaIO3: 마우스들에게 각종 약물을 용해시킨 비히클(V2)을 먼저 투여하였으며 그 후에 비히클(V1)에 용해된 NaIO3를 투여하여, 황반 변성 마우스를 얻었다.
FN-005/NaIO3: 마우스들을 먼저 화학식 (IV)의 화합물로 처리하고 그 후에 비히클에 용해된 NaIO3를 투여하였다.
FN-006/NaIO3: 마우스들을 먼저 화학식 (I)의 화합물로 처리하고 그 후에 비히클에 용해된 NaIO3를 투여하였다.
FN-007/NaIO3: 마우스들을 먼저 화학식 (II)의 화합물로 처리하고 그 후에 비히클에 용해된 NaIO3를 투여하였다.
FN-008/NaIO3: 마우스들을 먼저 화학식 (III)의 화합물로 처리하고 그 후에 비히클에 용해된 NaIO3를 투여하였다.
도 1B는 도 1A에 도시된 면역형광 실험의 누적 데이터를 나타내는 히스토그램이다.
도 2A는 NaIO3 또는 그 비히클(V1)로 그리고 다음 화합물로 처리한 후 NaIO3에 의해 유도된 황반 변성 모델의 마우스로부터 4일차에 수집된 망막 내 산화 스트레스 바이오마커 4-하이드록시노네날(4-HNE)의 면역형광 이미지를 보여준다:
화학식 (IV)의 화합물(FN-005로 표시됨) - 분류 2) 설폰아미드 유도체; 또는
화학식 (I)의 화합물(FN-006으로 표시됨) - 분류 5) 헤테로방향족 다환식 유도체; 또는
화학식 (II)의 화합물(FN-007로 표시됨) - 분류 5) 다환식 헤테로방향족 유도체; 또는
화학식 (III)의 화합물(FN-008로 표시됨) - 분류 6) 인다졸 유도체 및 생물학적 동배체;
또는 이들의 비히클(V2).
도 2A의 각 패널에 표시된 글은 다음을 나타낸다:
V1/V2: 마우스들에게 다양한 약물을 용해시킨 비히클(V1)을 먼저 투여하였고, 그 후에 마우스들은 NaIO3를 용해시킨 비히클(V2)을 투여받았다. 이들 마우스는 대조군을 구성한다.
V2/NaIO3: 마우스들에게 각종 약물을 용해시킨 비히클(V2)을 먼저 투여하였으며 그 후에 비히클에 용해된 NaIO3를 투여하여, 황반 변성 마우스를 얻었다.
FN-005/NaIO3: 마우스들을 먼저 화학식 (IV)의 화합물로 처리하고 그 후에 비히클에 용해된 NaIO3를 투여하였다.
FN-006/NaIO3: 마우스들을 먼저 화학식 (I)의 화합물로 처리하고 그 후에 비히클에 용해된 NaIO3를 투여하였다.
FN-007/NaIO3: 마우스들을 먼저 화학식 (II)의 화합물로 처리하고 그 후에 비히클에 용해된 NaIO3를 투여하였다.
FN-008/NaIO3: 마우스들을 먼저 화학식 (II)의 화합물로 처리하고 그 후에 비히클에 용해된 NaIO3를 투여하였다.
도 2B는 도 2A에 도시된 면역형광 실험의 누적 데이터를 나타내는 히스토그램이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 첫 번째 측면은 적어도 하나의 퇴행성 망막 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 TRPA1 채널 길항제 화합물이다.
출원인은 TRPA1 채널의 활성 및 그 하류의 신호 전달 경로의 억제가 퇴행성 망막 질환을 예방 및/또는 치료할 수 있다고 믿는다.
"TRPA1 채널 길항제"라는 표현은 TRPA1 채널의 활성 및 그 하류의 신호 전달 경로의 억제를 발휘할 수 있는 화합물을 나타내고자 하는 것이다. 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 그의 활성을 억제하므로 TRPA1 채널 길항제로서 작용한다.
본 발명의 TRPA1 수용체 길항제는 높은 친화도로 TRPA1 수용체에 결합한다. 어떤 경우에도, 상기 TRPA1 길항제의 결합 친화도는 상기 길항제와 TRP 슈퍼패밀리의 수용체의 또 다른 하위 유형 사이의 결합 친화도보다 우수하다. 바람직하게는, 상기 TRPA1 길항제의 결합 친화도는 상기 길항제와 TRP 슈퍼패밀리의 수용체의 또 다른 하위 유형 사이의 결합 친화도보다 적어도 100배 더 높다. 화합물이 TRPA1 수용체 길항제인지 여부를 결정하는 테스트는, 특히, Radresa et al. Open Pain Journal 2013, 6, (Suppl1 M14) 137-153에 기재되어 있다.
TRP 채널은 1가 및 2가 양이온, 특히, 나트륨(Na+) 및 칼슘(Ca2+) 이온에 대해 투과가능한 크고 이질적인 막 이온 채널 계열을 나타내며 주로 감각 경로 활성화 조절에 관여한다. 포유동물에서는, 28개의 수용체 하위 유형이 확인되었으며 이는 표준(TRPC1-7), 바닐로이드(TRPV1-6), 안키린(TRPA), 멜라스타틴(TRPM1-8), 폴리시스틴(TRPP1-3) 및 뮤코리핀(TRPML1-3)의 6개 하위 계열로 나뉜다.
TRPA1 채널은 안키린 계열의 유일한 구성원이다.
특히, TRPA1 채널은 다양한 종류(기계적, 화학적, 및 열적)의 감각 신호를 전달하는 구심성 신경 섬유를 생성하는, 등쪽, 삼차신경절, 결절성 및 미주 신경절의 일차 감각 뉴런에서 발현된다.
TRPA1 채널은 염증을 겪는 조직에서 산화 스트레스의 화학 센서 역할을 하며 통증 자극 신호를 보내는 데 중요한 역할을 한다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 TRPA1 채널 길항제 화합물은, 예를 들어, Expert Opin. Ther. Patents 2012, 22, 663-95, Pharm. Pat. Anal. 2015, 4, 75-94 및 Expert Opin. Ther. Patents 2020, 30, 643-657논문들에 기술된 화합물로부터 선택될 수 있다.
이러한 화합물의 예는 특히, Fanger et al. TRPA1 as an Analgesic Target, The Open Drug Discovery Journal, 2010, 2, 64-70 및 Chen et al. TRPA1 as a drug target - promise and challenges, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 2015, 388: 451-463에, 뿐만 아니라 본원에 보고된 특허 문헌 그리고 관련 인용문에 기재되어 있다. 본 발명에 따라 사용하기 위한 TRPA1 채널 길항제 화합물은, 예를 들어, 본원에 인용된 문헌에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 TRPA1 채널 길항제 화합물은 다음 분류들 중 하나에 속하는 화합물로부터 선택될 수 있다:
1) 퓨리논 유도체 및 생물학적 동배체;
2) 설폰아미드 유도체;
3) 옥심 유도체;
4) 아미드 유도체;
5) 다환식 헤테로방향족 유도체;
6) 인다졸 유도체 및 생물학적 동배체;
7) 페닐카바메이트 유도체 및 생물학적 동배체; 또는
8) 데칼린 유도체;
이들의 염, 광학 이성질체, 용매화물 및 전구약물.
바람직하게는, 본 발명에 따라 사용하기 위한 TRPA1 채널 길항제 화합물은 다음 분류들 중 하나에 속하는 화합물로부터 선택될 수 있다:
2) 설폰아미드 유도체;
5) 다환식 헤테로방향족 유도체; 또는
6) 인다졸 유도체 및 생물학적 동배체;
이들의 염, 광학 이성질체, 용매화물 및 전구약물.
아래 언급된 화합물의 화학적 분류가 아래에 설명되어 있다.
1) 특히 다음 문헌들에 도시된 것과 같은 퓨리논 유도체 및 이의 생물학적 동배체:
다음 일반식의 화합물과 관련하여 WO2019152465A1(Eli Lilly)
1.1 1.2
1.3
여기서 치환기들은 상기 문서에 주어진 의미를 가지며;
다음 일반식의 화합물과 관련하여 WO2015164643A1 (Hydra Biosciences)
1.4
여기서 치환기들은 상기 문서에 주어진 의미를 가지며;
다음 일반식의 화합물과 관련하여 WO2016044792A1 (Hydra Biosciences)
1.5
여기서 치환기들은 상기 문서에 주어진 의미를 가지며;
다음 일반식의 화합물과 관련하여 WO2015155306A1 (Almirall)
1.6
여기서 치환기들은 상기 문서에 주어진 의미를 가지며;
다음 일반식의 화합물과 관련하여 WO2017060488A1 (Almirall)
1.7
여기서 치환기들은 상기 문서에 주어진 의미를 가지며;
다음 일반식의 화합물과 관련하여 WO2017064068A1 (Almirall)
1.8
여기서 치환기들은 상기 문서에 주어진 의미를 가지며;
다음 일반식의 화합물과 관련하여 WO2015056094A2 및 WO2016042501A1 (Glenmark)
1.9
여기서 치환기들은 상기 문서에 주어진 의미를 가지며;
다음 화학식의 화합물 AM-0902(CAS 번호 1883711-97-4)와 관련하여 J. Med. Chem. 2016, 59, 2794-2809 (Amgen)
AM-0902
다음 일반식의 화합물과 관련하여 WO2018096159A1 (Hoffmann La Roche, Genentech)
1.10
여기서 치환기들은 상기 문서에 주어진 의미를 가지며;
다음 일반식의 화합물과 관련하여 WO2018162607A1 (Hoffmann La Roche, Genentech)
1.11
여기서 치환기들은 상기 문서에 주어진 의미를 가지며;
다음 일반식의 화합물과 관련하여 WO2019182925A1 (Hoffmann La Roche, Genentech)
1.12
여기서 치환기들은 상기 문서에 주어진 의미를 가지며;
제1항의 9개 화합물로 이루어진 목록(목록 1.13)으로부터 선택된 테트라졸 유도체에 관하여 WO2021074198A1 (Boheringer);
다음 일반식의 화합물에 관하여 문서 WO2013023102A1 (Hydra Biosciences):
1.13
여기서 치환기들은 상기 문서에 주어진 의미를 가진다.
이 분류의 바람직한 화합물은 다음과 같다:
다음 화학식의 HC-030031 (Hydra Biosciences, CAS 번호 349085-38-7)
HC-030031
및 WO2012050641A1에 제시된 것과 유사한 것;
다음 화학식의 Chembridge-5861528 (Alomon Labs, CAS No.: 332117-28-9)
다음 화학식의 CB-189625 및 HX-100 (Hydra Biosciences and Cubist Pharmaceuticals) 그리고 이와 유사한 것:
다음 화학식의 GRC 17536 (Glenmark Pharmaceuticals, CAS No: 1649479-05-9)
2) 특히 다음 문헌들에 도시된 것과 같은 설폰아미드 유도체:
다음 일반식의 화합물과 관련하여 WO2014049047A1 (Hoffmann La Roche)
2.1
여기서 치환기들은 상기 문서에 주어진 의미를 가지며;
다음 일반식의 화합물과 관련하여 WO2015052264A1 (Hoffmann La Roche, Genentech)
2.2
여기서 치환기들은 상기 문서에 주어진 의미를 가지며;
다음 일반식의 화합물과 관련하여 WO2016128529A1 (Hoffmann La Roche, Genentech)
2.3
여기서 치환기들은 상기 문서에 주어진 의미를 가지며;
다음 일반식의 화합물과 관련하여 WO2018015410A1 (Hoffmann La Roche, Genentech)
2.4
여기서 치환기들은 다음 일반식의 화합물들에 관하여 WO2018029288A1 (Hoffmann La Roche, Genentech)에 주어진 의미를 가지며:
2.5
여기서 치환기들은 상기 문서에 주어진 의미를 가지며;
다음 일반식의 화합물과 관련하여 WO2015115507 A1 (Ajinomoto)
2.6
여기서 치환기들은 상기 문서에 주어진 의미를 가지며;
다음 일반식의 화합물과 관련하여 WO2017018495A1 (EA Pharma)
2.7
여기서 치환기들은 상기 문서에 주어진 의미를 가지며;
다음 일반식의 화합물과 관련하여 WO2017135462A1 (EA Pharma)
2.8
여기서 치환기들은 상기 문서에 주어진 의미를 가지며;
다음 일반식의 화합물과 관련하여 WO2010141805A1 (Janssen)
2.9
여기서 치환기들은 상기 문서에 주어진 의미를 가지며;
다음 일반식의 화합물과 관련하여 WO2012152983 (Orion)
2.10
여기서 치환기들은 상기 문서에 주어진 의미를 가지며;
다음 일반식의 화합물과 관련하여 EP2805718 (WO2013108857A1, Ajinomoto)
2.11
여기서 치환기들은 상기 문서에 주어진 의미를 가진다.
바람직한 실시형태에 따르면, 이 분류의 화합물은 하기 일반식 A1으로 표시된다:
여기서, A 및 B는 서로 동일하거나 상이하며 CH 기 또는 질소 원자를 나타낼 수 있고, Ar은, 바람직하게는 아릴, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피롤, 이미다졸, 퓨란, 티오펜 및 티아졸로 이루어진 군으로부터 선택되고 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 하나 이상의 불소 또는 염소 원자로 임의로 치환된 5원 또는 6원 방향족 고리를 나타낼 수 있으며, R1, R2 및 R3은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 플루오로메틸기, 또는 다음 화학식의 잔기를 나타낼 수 있다:
여기서 X와 Y는 서로 같거나 다를 수 있으며 CH 기 또는 질소 원자를 나타낼 수 있다.
이 분류의 바람직한 화합물은 다음과 같다:
다음 화학식의 JNJ-41477670 (Janssen)
Janssen
다음 화학식 (IV)의 GDC-0334 (Genentech/Roche)
(IV)
특히 바람직한 실시형태에서, 적어도 하나의 퇴행성 망막 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화합물은 화학식 (IV)의 화합물이다.
특히, 화학식 (IV)의 화합물은 황반 변성, 즉, 건성 노인성 황반 변성 및 습성 노인성 황반 변성을 예방 및/또는 치료할 수 있다. 실제로, 실험 부분에서 보는 바와 같이, 화학식 (IV)의 화합물은 RPE 층 세포의 NalO3-유발 손상으로부터 망막을 보호하는데 특히 효과적인 것으로 입증되었으며, 이는 황반의 광수용체의 기능을 유지하는 데 근본적으로 중요하다.
3) 특히 다음 문헌들에 도시된 것과 같은 옥심 유도체:
다음 일반식의 화합물과 관련하여 WO2009089083A1 (Abbott)
3.1
여기서 치환기들은 상기 문서에 주어진 의미를 가지며;
다음 일반식의 화합물과 관련하여 WO2009089082A1 (Abbott)
3.2
여기서 치환기들은 상기 문서에 주어진 의미를 가진다.
이 분류의 바람직한 화합물은 다음과 같다:
문헌 Pain 2011, 152, 1165-1172에 기재된 다음 화학식의 A967079(Abbott);
다음 화학식의 AP-18 (CAS 번호 55224-94-7)
4) 특히 다음 문헌들에 도시된 것과 같은 아미드 유도체:
다음 일반식의 화합물과 관련하여 WO2016067143A1 (Pfizer)
4.1
특히, 다음 화학식의 화합물
4.1.1
여기서 치환기들은 상기 문서에 주어진 의미를 가지며;
다음 일반식의 화합물과 관련하여 WO2014053694A1 (Orion Corporation)
4.2
특히, 다음 화학식의 피리딘-3-카르복사미드의 화합물
4.2.1
여기서 치환기들은 상기 문서에 주어진 의미를 가지며;
다음 일반식의 화합물과 관련하여 WO2015144976A1 (Orion Corporation)
4.3a
4.3b
여기서 치환기들은 상기 문서에 주어진 의미를 가지며;
다음 일반식의 화합물과 관련하여 WO2015144977A1 (Orion Corporation)
4.4
여기서 치환기들은 상기 문서에 주어진 의미를 가지며;
특히 흥미로운 Orion Pharma의 화합물은 약어 ODM-108로 식별되는 화합물이다.
다음 일반식의 화합물과 관련하여 WO2012050512A1 (ASTRAZENECA)
4.5
여기서 치환기들은 상기 문서에 주어진 의미를 가지며; 다음 일반식의 화합물과 관련하여 WO2020244460A1 (HANGZHOU WESTAN PHARMACEUTICAL)
4.6
여기서 치환기들은 상기 문서에 주어진 의미를 가지며;
다음 일반식의 화합물과 관련하여 WO2018015411A1 (Hoffmann La Roche, Genentech)
4.7
여기서 R3은 -NHCO- 또는 -CONH-이고 그 외 치환기들은 상기 문서에 주어진 의미를 가진다.
이 분류의 바람직한 화합물은 다음과 같다:
다음 화학식의 AZ465 (ASTRAZENECA)
다음 화학식의 Pfizer
다음 화학식의 Orion
5) 특히 다음 문헌에 도시된 것과 같은 다환식 헤테로방향족 유도체:
다음 일반식의 화합물과 관련하여 WO2015103060A1 및 WO2018009717A1 (Algomedix)
5.1
5.2
여기서 치환기들은 상기 문서에 주어진 의미를 가지며;
다음 일반식의 화합물과 관련하여 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014, 24, 3464-3468 (Amgen)
5.3
여기서 치환기들은 상기 문서에 주어진 의미를 가지며;
다음 일반식의 화합물과 관련하여 WO2009147079A1 (Janssen)
5.4
여기서 치환기들은 상기 문서에 주어진 의미를 가진다.
바람직한 실시형태에 따르면, 이 분류의 화합물은 하기 일반식 A2로 표시되고:
(A2)
여기서 A는 산소 원자, -NH- 기 또는 카르보닐기 -(C=O)-를 나타낼 수 있고, B는 -CH- 기 또는 질소 원자를 나타낼 수 있다.
다환식 헤테로방향족 유도체 분류의 바람직한 화합물은 아래 보고된 화학식 (I) 및 (II)의 화합물이다:
(I) (II)
화학식 (I)의 화합물은 Amgen에 의해 개발된 TRPA1 채널 길항제(화합물 10, CAS No 1620518-03-7)이다.
화학식 (II)의 화합물은 Janssen이 개발한 TRPA1 채널 길항제(화합물 43, CAS No 1198174-47-8)이다.
특히 바람직한 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 화학식 (II)의 화합물이다.
특히, 화학식 (II)의 화합물은 황반 변성, 즉, 건성 연령 관련 황반 변성 및 습성 연령 관련 황반 변성을 예방 및/또는 치료할 수 있다. 실제로, 실험 부분에서 보는 바와 같이, 화학식 (II)의 화합물은 RPE 층 세포의 NaIO3-유발 손상으로부터 망막을 보호하는데 특히 효과적인 것으로 입증되었으며, 이는 황반의 광수용체의 기능을 유지하는 데 근본적으로 중요하다.
특히 바람직한 추가 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 화학식 (I)의 화합물이다.
특히, 화학식 (I)의 화합물은 황반 변성, 즉, 건성 연령 관련 황반 변성 및 습성 연령 관련 황반 변성을 예방 및/또는 치료할 수 있다.
실제로, 실험 부분에서 보는 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 RPE 층 세포의 NaIO3-유발 손상으로부터 망막을 보호하는데 특히 효과적인 것으로 입증되었으며, 이는 황반의 광수용체의 기능을 유지하는 데 근본적으로 중요하다.
6) 특히 다음 문헌들에 도시된 것과 같은 인다졸 유도체 및 생물학적 동배체:
다음 일반식의 화합물과 관련하여 J. Med. Chem. 2014, 57, 5129-5140 (Novartis)
6.1
여기서 치환기들은 상기 문서에 주어진 의미를 가지며;
ACS Med Chem Lett. 2017; 8, 666-671(Pfizer, 아미노 및 아릴 인다졸, 표 1 및 2);
바람직한 실시형태에 따르면, 이 분류의 화합물은 다음 일반식 A3으로 표시되고:
(A3)
여기서, R6, R7 및 R8은 서로 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 탄소수 1 내지 3의 알킬기, 또는 트리플루오로메틸기를 나타낼 수 있다.
이 분류의 바람직한 화합물은 다음과 같다:
(III)
화학식(III)의 화합물은 Novartis가 개발한 TRPA1 채널 길항제(CAS No 1613505-14-8)이다.
특히 바람직한 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 화학식(III)의 화합물이다.
특히, 화학식 (III)의 화합물은 황반 변성, 즉, 건성 노인성 황반 변성 및 습성 노인성 황반 변성을 예방 및/또는 치료할 수 있다. 실제로, 실험 부분에서 보는 바와 같이, 화학식 (III)의 화합물은 RPE 층 세포의 NaIO3-유발 손상으로부터 망막을 보호하는데 특히 효과적인 것으로 입증되었으며, 이는 황반 광수용체의 기능을 유지하는 데 근본적으로 중요하다.
7) 특히 다음 문헌들에 도시된 것과 같은 페닐카바메이트 유도체 및 생물학적 동배체:
다음 일반식의 화합물과 관련하여 WO2014056958A1 (Hofmann - La Roche)
7.1
여기서 치환기들은 상기 문서에 주어진 의미를 가지며;
다음 일반식의 화합물과 관련하여 WO2014060341A1 (Hofmann - La Roche)
7.2
여기서 치환기들은 상기 문서에 주어진 의미를 가지며;
다음 일반식의 화합물과 관련하여 WO2014072325A1 (Hofmann - La Roche)
7.3
여기서 치환기들은 상기 문서에 주어진 의미를 가진다.
이 분류의 바람직한 화합물은 다음과 같다:
Hofmann - La Roche
8) 특히 다음 문헌들에 도시된 것과 같은 데칼린 유도체:
다음 일반식의 화합물과 관련하여 WO2011043954A1 (Merck)
8.1
특히, 다음 화학식의 화합물
8.1.1
여기서 치환기들은 상기 문서에 주어진 의미를 가진다.
이 분류의 바람직한 화합물은 다음과 같다:
본 발명에 따라 사용하기 위한 TRPA1 채널 길항제 화합물은 염, 광학 이성질체, 순수 형태 또는 혼합물로, 용매화물 또는 전구약물의 형태일 수 있다(단 약학적으로 허용 가능해야 함).
“전구약물”이라는 용어는, 일단 신체에 도입되면 이를 활성화시키는 효소에 의해 화학적 변형을 거치는, 생물학적으로 비활성인 분자를 의미한다. 따라서 전구약물은 활성 성분의 전구체이다.
바람직하게는, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 다환식 유도체 또는 인다졸 유도체 분류에 속하는 화합물로부터 선택되는데, 그 이유는 이들이 우수한 약동학적 특성 및 더 나은 작용 프로파일을 특징으로 하기 때문이다.
바람직하게는 다환식 유도체 또는 인다졸 유도체 분류에 속하는 TRPA1 채널 길항제 화합물은 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 망막박리, 중추 장액 맥락망막병증, 고혈압성 망막병증, 황반 원공, 황반 주름, 근시증(부유물) 및 근시성 황반병증으로부터 선택되는 적어도 하나의 퇴행성 망막 질환을 예방 및/또는 치료할 수 있다.
본 발명의 바람직한 측면에 따르면, 바람직하게는 다환식 유도체 또는 인다졸 유도체 분류에 속하는 본 발명의 화합물은 특정 유형의 퇴행성 망막 질환: 황반 변성을 예방 및/또는 치료할 수 있다. 황반 변성은 황반병증의 거시적 범주에 속한다.
본 발명에서, “황반 변성”이라는 용어는 특정 유형의 퇴행성 황반병증을 나타내기 위해 사용된다.
“황반병증”이라는 용어는 황반이라고 불리는 망막의 중앙 부분에 영향을 미치는 병리를 의미한다. 황반병증은 후천성 황반병증, 근시성 황반병증, 유전성 황반병증으로 분류할 수 있다. 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, TRPA1 채널 길항제 화합물은 근시성 황반병증의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다. 근시성 황반병증은 퇴행성 또는 병리학적 근시가 있는 사람에게서 발생한다. 특히, 근시성 황반병증에 걸린 대상체의 경우, 망막이 망울(bulb)의 신장에 적응하지 못하고 부상을 입는다. 병적 근시에서는, 시력이 갑자기 감소하고 때로는 이미지 왜곡과 함께 황반 출혈이 발생할 수 있다.
가장 흔한 후천성 황반병증은 연령 관련 황반 변성이다.
황반 변성은 중심 시력을 담당하는 망막의 중심부인 황반의 악화를 특징으로 하는 질환이다.
본 발명에 있어서, “연령 관련 황반 변성” 및 “노인성 황반 변성”이라는 표현은 모두 전술한 망막 변성 황반병증을 나타낸다. 본 발명에 따라, 상기 정의된 TRPA1 채널 길항제 화합물은 황반 변성, 특히, 건성 노인성 황반 변성 및 습성 노인성 황반 변성 모두의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명의 추가 측면은 황반 변성, 당뇨 망막병증, 망막 박리, 중추 장액 맥락망막병증, 고혈압성 망막병증, 황반 원공, 황반주름, 근시증(부유물) 및 근시성 황반병증으로부터 선택되는 적어도 하나의 퇴행성 망막 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 적어도 하나의 TRPA1 채널 길항제 화합물의 치료적 유효량 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물, 바람직하게는 안과용 조성물, 더욱 바람직하게는 안구 국소 안과용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 약학 조성물에서, 상기 적어도 하나의 TRPA1 채널 길항제 화합물은 상기 1) 내지 8) 분류 중 하나, 바람직하게는 분류 2) 5) 및 6)에, 더욱 바람직하게는 분류 5) 및 6)에 속하며, 상기는 각각 다환식 헤테로방향족 유도체 또는 인다졸 유도체 및 생물학적 동배체이다.
특히 바람직한 실시형태에서, 설폰아미드 유도체 분류에 속하는 화합물은 위에 표시된 일반식 A1)을 갖는다. 보다 바람직하게는, 설폰아미드 유도체 분류에 속하고 일반식 A1)을 갖는 상기 화합물은 상기 도시된 화학식 (IV)의 화합물이다.
특히 바람직한 실시형태에서, 상기 약학 조성물에 존재하는 다환식 유도체 분류에 속하는 화합물은 일반식 A2)를 가지며, 상기 화합물은 바람직하게는 상기 표시된 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물로부터 선택된다.
특히 바람직한 실시형태에서, 상기 약학 조성물에 존재하는 인다졸 유도체 및 생물학적 동배체 분류에 속하는 화합물은 일반식 A3을 갖는다.
더욱 바람직하게는, 인다졸 유도체 및 생물학적 동배체 분류에 속하고 일반식 A3을 갖는 상기 화합물은 상기 도시된 화학식 (III)의 화합물이다.
한 측면에 따르면, 안과용 조성물은 복수의 TRPA1 채널 길항제 화합물, 바람직하게는 적어도 2개의 TRPA1 채널 길항제 화합물을 포함하며, 상기 TRPA1 채널 길항제 화합물은 바람직하게는 다환식 유도체 및/또는 인다졸 유도체 분류에 속하며, 바람직하게는 상기 나타낸 화학식 (I) 또는 (II) 및 (III)의 화합물로부터, 훨씬 더 바람직하게는 화학식 (I)과 (III)의 화합물 사이에서 선택된다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 약학 조성물, 바람직하게는 안과용 조성물은 퇴행성 망막 질환의 예방 및/또는 치료에 유리하게 사용될 수 있으며, 이러한 질환은 바람직하게는 황반 변성, 당뇨망막병증, 망막박리, 중추 장액 맥락망막병증, 고혈압성 망막병증, 황반 원공, 황반주름, 근시증(부유물) 및 근시성 황반병증으로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 망막 변성 병리는 황반 변성, 특히, 건성 노인성 황반 변성 및 습성 노인성 황반 변성이다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 약학 조성물은, 문제되는 병리학의 예방 또는 치료에 효과적인 망막에서의 농도 수준을 달성하는데 적합한 한, 임의의 투여 경로에 따라 투여될 수 있다. 바람직하게는 본 발명에 따라 사용하기 위한 약학 조성물은 눈 내부 또는 외부 투여에 적합한 안과용 조성물이다. 한 실시형태에 따르면, 본 발명의 조성물은, 예를 들어, 주사 또는 외과적 이식에 의해 눈의 후안부(posterior segment)에 투여하기에 적합한, 특히, 눈의 망막, 공막, 후안방, 유리체방, 망막하 공간 또는 맥락막상 부분(suprachoroidal segment)에 투여하기에 적합한 조성물이다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명의 조성물은 주사 또는 외과적 이식에 의해 눈의 전안부(anterior segment)에 투여하기에 적합한, 특히, 눈의 망막, 공막, 후안방, 유리체방, 망막하 공간 또는 맥락막상 부분(suprachoroidal segment)에 투여하기에 적합한 조성물이다.
또 다른 보다 바람직한 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물은 눈 외부에서, 예를 들어, 아래 눈꺼풀 주머니 또는 각막의 외부 표면 상의 결막원개(conjunctival fornix)에 적용하여 투여하기에 적합한 국소 안과용 조성물이다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 국소 안과용 조성물은, 예를 들어, 용액, 현탁액, 에멀젼, 겔, 연고, 안구 삽입물 또는 치료용 콘택트 렌즈의 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들어 점안제 또는 점안액 형태의 본 발명 조성물의 국소 사용은 유리하게는 하나 이상의 망막 질환, 특히, 황반 변성을 비침습적 방식으로 치료할 수 있게 하고, 유리체강내 투여의 불편함 및 부작용을 방지하여, 오늘날 황반 변성 치료에 일반적으로 사용되는 약물이다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 안과용 조성물은 안과용 제제에 일반적으로 사용되는 것들로부터 선택되는 하나 이상의 안과학적으로 허용되는 첨가제 및/또는 부형제를 포함할 수 있다.
“안과적으로 허용되는 부형제”는 눈에 유해한 영향을 주지 않고 안구 질환 또는 병태를 치료하기 위해 눈 및/또는 눈꺼풀에 약제를 투여할 수 있게 하는 비활성 부형제이다. 일반적으로, 이러한 물질은 함유된 제품의 효능과 내약성을 높이고 시간이 지남에 따라 보존을 촉진하는 데 기여하는 물질이다.
상기 안과학적으로 허용되는 첨가제 또는 부형제의 예는, 점성화제, 침투 강화제, 완충제, 삼투압 조절제, 항산화제, 보존제 및 계면활성제이다.
조성물의 점도를 증가시켜 결과적으로 약물과 안구 표면의 접촉 시간을 증가시키는 기능을 갖는 점성화제는 바람직하게는 셀룰로스 유도체, 바람직하게는 하이드록시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스; 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세트산 알콜, 덱스트란, 젤라틴, 글리세린, 폴리소르베이트 80 및 기타 겔화제로부터 선택된다.
안구막을 통한 약물의 투과성을 증가시키는 기능을 갖는 투과 증진제는, 바람직하게는 시클로덱스트린, 킬레이트제, 코로나 에테르, 담즙산 및 담즙염으로부터 선택된다.
완충제는 조성물의 pH를 생리학적 pH에 최대한 가깝게, 바람직하게는, 6 내지 8로 공급하고 유지하는 기능을 갖는다. 이러한 작용은 제제의 내약성을 우수하게 하고 효능을 유지하는 데 필수적이다. 바람직한 완충제는 인산염 완충제이지만, 안과 용도에 적합한 한 pH를 원하는 범위 내로 유지할 수 있는 다른 완충제도 또한 포함된다.
삼투압 조절제는 액체 조성물을 안액과 등장성으로 만들 수 있는 염이다. 바람직한 염은 염화나트륨(NaCl)이지만, 염화칼륨(KCl), 염화칼슘(CaCl2), 염화마그네슘(MgCl2) 및 이들의 혼합물, 또는 프로필렌 글리콜, 글리세린, 덱스트로스, 덱스트란 40 및 70 또는 위에서 설명한 완충 물질과 같은 다른 생물학적으로 허용되는 염도 사용될 수 있다.
항산화제는 대기 산소의 작용으로 인한 제품의 품질 저하를 방지하거나 지연시킨다. 이러한 물질 중에서 가장 일반적으로 사용되는 것은 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 티오우레아, 티오황산나트륨, 메타중아황산나트륨 및 중아황산나트륨이다.
방부제는 제품 개봉 후 발생할 수 있는 세균의 증식을 억제하는 물질이다. 적합한 보존제에는 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드, 벤제토늄 하이드로클로라이드, 클로로부탄올, EDTA, 수은 보존제(예: 티메로살), 페닐에틸 알콜, 소듐 벤조에이트, 소듐 프로피오네이트 및 소르브산과 같은 4차 암모늄 화합물이 포함된다. 이러한 제제 중 다수는 계면활성제 화합물인데, 이는 박테리아 증식을 억제하는 것 외에도 각막을 통한 약물 침투를 촉진한다.
계면활성제는 조성물을 안정하게 만들고 활성 성분이 안구 구조로 침투하는 것을 촉진하는 기능을 가지고 있다. 계면활성제의 예로는 폴리소르베이트와 폴록사머가 있다.
한 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 안과용 조성물은 예를 들어 눈의 전안부에 국소 투여하기 위한 점안제 형태의 수성 안과용 조성물이다.
TRPA1 채널 길항제의 수성 안과용 조성물은 조성물 성분의 적절한 농도를 달성하기에 충분한 양의 물을 포함한다.
바람직하게는, 액체, 바람직하게는 수성 안과용 조성물에서, TRPA1 채널의 길항제는 수성 조성물의 약 0.0001% 내지 약 5% w/v, 더욱 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 1% w/v, 훨씬 더 바람직하게는 약 0.5% w/v 범위의 농도로 존재한다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 안과용 조성물은 예를 들어 치료 유효량의 적어도 하나의 TRPA1 채널 길항제 화합물, 염화나트륨, 염화마그네슘, 일염기성 및 이염기성 인산나트륨 및 안과용 물을 100ml 정도로 포함할 수 있다.
한 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 국소 안과용 조성물, 바람직하게는 액체 조성물은 조성물, 조성물을 함유하는 용기 및 디스펜서를 포함하는 키트의 일부일 수 있다. 점안액의 경우 디스펜서는 점적 디스펜서이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 약학 조성물, 바람직하게는 안과용 약학 조성물은 적어도 하나의 다른 약학 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 약학 조성물, 바람직하게는 안과용 약학 조성물은 혈관 내피 성장 인자(항-VEGF)의 하나 이상의 길항제 및/또는 코르티코스테로이드 약물을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 추가 측면은 바람직하게는 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 망막박리, 중심 장액 맥락망막병증, 고혈압 망막병증, 황반 원공, 황반주름, 근시증(부유물) 및 근시성 황반병증으로부터 선택되는 적어도 하나의 퇴행성 망막 질환의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것으로, 이 방법은 적어도 하나의 TRPA1 채널 길항제 화합물 또는 적어도 하나의 TRPA1 채널 길항제 화합물을 포함하는 약학 조성물(바람직하게는 안과용)을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 상기 퇴행성 망막 질환은 황반 변성이고, 상기 TRPA1 채널 길항제 화합물은 다환식 유도체 분류에 속하는 화합물 및 인다졸 유도체 분류에 속하는 화합물로부터 선택되며, 다환식 유도체 분류에 속하는 상기 화합물은 화학식 (I)의 화합물이고, 인다졸 유도체 분류에 속하는 상기 화합물은 화학식 (III)의 화합물이다.
지침으로서, 본 발명에 따른 방법은 1일 총 1-5회 투여에 대해 투여당 1-100 mg의 적어도 하나의 TRPA1 채널 길항제 국소 안구 투여를 포함할 수 있다.
상기 언급된 질환의 치료 또는 예방에서 이 TRPA1 길항제 투여에 대한 정확한 용량 및 요법은 투여 경로 또는 치료를 받는 개체의 고통 정도와 같은 많은 요인에 따라 달라진다.
대안적인 실시형태에서, 상기 방법은 황반 변성의 치료를 위해 일반적으로 사용되는 하나 이상의 약물, 바람직하게는 항-VEGF 약물 및/또는 코르티코스테로이드 약물을 본 발명에 따라 사용하기 위한 TRPA1 채널 길항제 화합물 또는 안과용 조성물과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
이러한 실시형태에서, 황반 변성의 치료를 위해 현재 사용되는 상기 약물, 바람직하게는 항-VEGF 약물 및/또는 코르티코스테로이드 약물은 TRPA1 채널 길항제 화합물 및/또는 상기 기재된 안과용 조성물의 투여 전, 도중 또는 후에 투여될 수 있다.
적어도 하나의 TRPA1 채널 길항제 화합물을 포함하는 안과용 조성물과 조합하여 투여될 수 있는 황반 변성 치료를 위해 현재 사용되는 항-VEGF 약물의 예는 라니비주맙, 베바시주맙 및/또는 애플리버셉트이다.
적어도 하나의 TRPA1 채널 길항제 화합물을 포함하는 안과용 조성물과 조합하여 투여될 수 있는 황반 변성 치료를 위해 현재 사용되는 코르티코스테로이드 약물의 예는 코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 메프레드니손, 베클로메타손, 트리암시놀론, 파라메타손, 모메타손, 부데소나이드, 플루시노나이드, 할시노나이드, 플루메타손, 플루니솔라이드, 플루티카손, 베타메타손, 덱사메타손, 하이드로코르티손 및/또는 플루코르톨론이 있다.
특히, 퇴행성 망막 질환의 예방 및/또는 치료 방법은 상기 퇴행성 망막 질환이 당뇨병성 망막병증, 망막박리, 중심 장액 맥락망막병증, 고혈압성 망막병증으로부터 선택되는 경우 위에 나열된 코르티코스테로이드 약물 중 적어도 하나를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명에 따르면, 항-VEGF 약물 및/또는 코르티코스테로이드 약물의 투여는 동시에, 별도로 또는 순차적으로 이루어질 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 앞서 정의된 적어도 하나의 퇴행성 망막 질환의 예방 및/또는 치료 방법은 적어도 하나의 TRPA1 채널 길항제 화합물 그리고 항-VEGF 약물 및 코르티코스테로이드 약물로부터 선택되는 적어도 하나의 약물을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
상기 실시형태에서, 망막 질환, 예를 들어, 황반 변성의 치료를 위해 현재 사용 중인 약물은 이미 본 발명의 조성물에 포함되어 있으므로 TRPA1 채널 길항제 화합물 및/또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 공동 투여된다.
따라서, 본 발명의 마지막 측면은 황반 변성, 당뇨 망막병증, 망막 박리, 중추 장액 맥락망막병증, 고혈압성 망막병증, 황반 구멍, 황반주름, 근시증(부유물) 및 근시성 황반병증으로부터 선택되는 적어도 하나의 퇴행성 망막 질환의 예방 및/또는 치료에 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 사용하기 위한, TRPA1 채널 길항제 화합물 및 항-VEGF 약물 및/또는 코르티코스테로이드 약물의 복합제제이다.
바람직하게는 본 발명에 따라 사용하기 위한 복합제제는 TRPA1 채널 길항제 화합물로서 상기 정의된 바와 같은 분류 2, 5) 및 6)에 속하는 적어도 하나의 화합물, 보다 바람직하게는 본 설명에 따른 화학식 I 내지 IV의 화합물을 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 상기 복합제제는 황반 변성, 특히, 건성 연령 관련 황반 변성 및 습성 연령 관련 황반 변성의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
상기 실시형태에서, 상기 복합제제는 라니비주맙, 베바시주맙 또는 애플리버셉트로부터 선택된 항-VEGF 약물을 포함한다.
상기 실시형태에서, 복합제제는 코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 메프레드니손, 베클로메타손, 트리암시놀론, 파라메타손, 모메타손, 부데소나이드, 플루시노나이드, 할시노나이드, 플루메타손, 플루니솔라이드, 플루티카손, 베타메타손, 덱사메타손, 하이드로코르티손 및 플루코르톨론으로부터 선택된 코르티코스테로이드 약물을 포함한다.
실시예
실시예 1 - 황반 변성의 마우스 모델
본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물을 테스트하기 위해, 황반 변성의 마우스 모델을 얻었다.
생체 내 실험은 이탈리아 법률(법령 26/2014) 및 유럽 규정(EU 지침 2010/63/EU)에서 제공하는 지침에 따라 수행되었다. 이 연구는 보건부의 프로토콜 승인(프로토콜 n°135/2022-PR) 후 수행되었다.
유효한 황반 변성 모델을 만들기 위해, Charles River사(이탈리아 밀라노 소재)에서 공급한 5-8주령, 체중 22-25g의 C57BL/6J 수컷 마우스들에게 NaIO3를 전신 투여(안와정맥을 통해) 하였다. 하기 실험을 수행하기 위해 총 36마리의 마우스를 사용하였다. 동물은 온도와 습도가 조절되는 환경(12시간 암/광 주기, 음식과 물에 대한 자유로운 접근)에서 유지되었다. 실험은 온도 조절실(20 내지 22°C)에서 8:00시부터 20:00시까지 수행되었다. 실험이 끝나면, 50% O2/50% CO2 혼합물을 1분간 흡입시켜 동물을 안락사시켰다. 연구에 사용된 NaIO3, DMSO, Tween 80 및 NaCl 0.9% 시약들은 Merck Life Science SRL사(이탈리아 밀라노 소재)에서 구입했다.
실시예 2에서 테스트한 화합물들[화학식 (IV)(GDC-0334)의 분류 2) 설폰아미드 유도체에 속하는 화합물(이하 FN-005로 지칭함); 화학식 (I)을 갖는 분류 5) 다환식 헤테로방향족 유도체에 속하는 화합물(화합물 10, Amgen)(이하 FN-006으로 지칭함); 화학식 (II)를 갖는 분류 5) 다환식 헤테로방향족 유도체에 속하는 화합물(화합물 43, Janssen)(이하 FN-007로 지칭함); 및 분류 6) 인다졸 유도체에 속하는 화합물 및 화학식 (III)을 갖는 생물학적 동배체(화합물 31, Novartis)(이하 (FN-008)로 지칭함)]은 당업계에 공지된 방법에 따라 합성되었다.
NaIO3의 (안와정맥을 통한) 전신 투여에 의해 얻은 마우스 모델은 황반 변성의 모델이다.
실제로 NaIO3는 투여 후 3일 동안 인간의 연령 관련 황반 변성에서 관찰된 특성들과 유사한 특성을 갖는 실험 대상 마우스들에서 지속적인 망막 손상을 유발한 것으로 관찰되었다.
실시예 2 - 본 명세서에 표시된 분류 2), 5) 및 6)에 속하는 바람직한 화합물의 투여
황반 변성의 전형적인 망막 손상을 감소시키고 치료하는데 있어서 본 명세서에 따른 분류 2), 5) 및 6)에 속하는 바람직한 화합물의 효능을 평가하기 위해, 실험을 실시예 1에 설명된 절차에 따라 얻은 6개 그룹의 모델 마우스에 대해 설정하였다.
특히, 다음 화합물들을 테스트했다:
- 화학식 (IV)를 갖는 설폰아미드 유도체의 분류 2)에 속하는 화합물(GDC-0334)(이하 FN-005로 지칭함);
- 화학식 (I)을 갖는 다환식 헤테로방향족 유도체의 분류 5)에 속하는 화합물(화합물 10, Amgen)(이하 FN-006으로 지칭함);
- 화학식 (II)를 갖는 다환식 헤테로방향족 유도체의 분류 5)에 속하는 화합물(화합물 43, Janssen)(이하 FN-007로 지칭함); 그리고
- 화학식 (III)을 갖는 인다졸 유도체 및 생물학적 동배체의 분류 6)에 속하는 화합물(화합물 31, Novartis)(이하 FN-008로 지칭함).
마우스들에게 상기 표시된 화합물 또는 0.9% NaCl 중 4% DMSO, 4% Tween 80으로 구성된 비히클을 점안액을 통해 국소 투여했다.
특히, 6마리 마우스의 하나의 그룹(대조군으로 사용)에 NaIO3의 비히클(V1)(NaCl, 0.9%)을 안와후정맥(1 ml/kg)에 주사하기 60분 전에 점적투여하고, 이후 하루 3회 상기 약물들의 비히클(V2)(NaCl 0.9% 중 4% DMSO, 4% Tween)를 함유하는 점안액(5μl)을 투여하였다.
각각 6마리 마우스들의 그룹의 또 다른 30마리의 마우스들은 NaIO3(1%, 20mg/kg)를 안와후정맥(1ml/kg)에 주사하기 60분 전에 제공받았으며, 이후 상기 언급된 화합물 FN-005, FN-006, FN-007, FN-008 또는 이들의 비히클(V2)(0.9% NaCl 중 4% DMSO, 4% Tween 80)의 10mM 용액의 점안액(5 μl)을 하루 3회 점적투여로 제공받았다.
각 마우스 그룹에 대해, 화학식 (IV)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 및 화학식 (III)의 화합물 또는 비히클(V2)의 1차 투여(1일차)가 NaIO3 또는 이의 비히클(V1) 주입 60분 전에 수행되었으며 2차 및 3차 투여는 각각 비히클(V1) 또는 NaIO3 주입 후 6시간 및 12시간에 수행되었다. 비히클(V1) 또는 NaIO3 주입 후 2일 동안(2일차 및 3일차)에, 화학식 (IV), (I), (II) 및 (III)의 화합물 또는 비히클(V2)를 8:00시, 14:00시 및 20:00시에 다양한 마우스 그룹들에게 투여하였다.
비히클(V1) 또는 NaIO3로 처리한 후 4일차 09:00시에 FN-005, FN-006, FN-007, FN-008 또는 이들의 비히클(V2)로 표시된 화합물을 투여한 마우스를 (기존에 보고된 바와 같이)희생시켰으며, 상기 손상에 대한 후속 분석을 위해 안구를 적출하고 처리했다.
실시예 3 - 망막 색소 상피의 손상을 평가하기 위한 면역형광법
직접 면역형광법을 사용하여 RPE(망막 색소 상피)의 손상을 평가했는데, RPE는 망막의 시각 세포에 영양을 공급하는 신경감각 망막에 바로 인접한 색소 세포층에 해당하고 그 아래에 있는 맥락막과 그 위에 있는 망막에 단단히 부착되어 있다.
V2/V1, V2/NaIO3로, 화학식 (IV)의 화합물과 NaIO3(FN-005/NaIO3)로, 다환식 헤테로방향족 유도체의 화학식 (I)의 화합물과 NaIO3(FN-006/NaIO3), 화학식 (II)의 화합물과 NaIO3(FN-007/NaIO3)로, 그리고 화학식 (III)의 화합물과 NaIO3(FN-008/NaIO3)로 처리된 6개 그룹의 마우스들에서 제2 형광단-표지된 제2 항체(Alexa Fluor 488, #A28175, Thermo Fisher Scientific)가 결합되어 있는 일차 항체(RPE65, #ab13826, 마우스 단일클론, 1:100, Abcam, Cambridge, UK)를 사용하여 RPE 층의 염색 강도를 정량화하였다. 세포핵은 DAPI 유기 염료(# ab228549, Abcam, Cambridge, UK)를 사용하여 시각화되었다.
도 1A 및 1B는 V2/V1, V2/NaIO3로, 화학식 (IV)의 화합물과 NaIO3(FN-005/NaIO3)로, 다환식 헤테로방향족 유도체의 화학식 (I)의 화합물과 NaIO3(FN-006/NaIO3), 화학식 (II)의 화합물과 NaIO3(FN-007/NaIO3)로, 그리고 화학식 (III)의 화합물과 NaIO3(FN-008/NaIO3)로 처리된 6개 그룹의 마우스들에서 4일차에 수집된 망막에서, 일차 항체(RPE65)를 사용하여 수행된 RPE 층의 면역형광 염색의 대표적인 이미지 및 누적 데이터를 보여준다.
상기 표시된 치료법은 도 1A에 다음과 같이 도시되어 있다: V2/V1, V2/NaIO3, FN-005/NaIO3, FN-006/NaIO3, FN-007/NaIO3 및 FN-008/NaIO3.
NaIO3 주입을 제공받은 마우스에서 RPE 층의 염색 강도의 감소가 60.7 ± 5.00%인 것으로 나타났다(P<0.01 대 V1/V2)(도 1A 및 1B). 화학식 (IV)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 및 화학식 (III)의 화합물을 점안제로 처리시 V2로 처리한 경우와 비교하여 RPE 층에서 NaIO3-유발된 손상이 각각 84.5 ± 33%(P<0.01 vs V2/NaIO3), 48.0 ± 9.1%(P<0.01 vs V2/NaIO3), 60.0 ± 12.8%(P<0.01 vs V2/NaIO3) 및 96.8 ± 20.0%(P<0.01 vs V2/NaIO3)만큼 통계적으로 유의하게 감소했다(도 1A 및 1B).
형광 강도 값과 관련된 데이터는 각 치료에 대해 평균 ± SEM으로 표시된다. 도 1B에서 *p<0.05 vs V1/V2; §p<0.05 vs NaIO3. 일원 분산 분석(ANOVA) 테스트와 Bonferroni 테스트를 사용한 통계 분석.
실시예 4 - 망막 수준의 산화 스트레스 평가
산화 스트레스의 최종 지표인 반응성 카르보닐 종인 4-하이드록시노네날(4-HNE)에 대한 면역형광 강도를 측정하여 망막 두께 전반에 걸쳐 산화 스트레스 수준을 또한 평가했다.
제2 형광단-표지된 항체(Alexa Fluor 594, #A A32742, Thermo Fisher Scientific)가 결합하는 1차 항체(#ab48506, 단클론 마우스 [HNEJ-2], 1:40, Abcam, Cambridge, UK)를 사용하여 상기 설명한 바와 같이 처리된 6개 그룹의 마우스에서 4-HNE의 수준을 정량화하였다.
세포핵은 DAPI 유기 염료(#ab228549, Abcam, Cambridge, UK)를 사용하여 시각화되었다.
도 2A 및 2B는 V2/V1, V2/NaIO3로, 화학식 (IV)의 화합물과 NaIO3(FN-005/NaIO3)로, 다환식 헤테로방향족 유도체의 화학식 (I)의 화합물과 NaIO3(FN-006/NaIO3), 화학식 (II)의 화합물과 NaIO3(FN-007/NaIO3)로, 그리고 화학식 (III)의 화합물과 NaIO3(FN-008/NaIO3)로 처리된 6개 그룹의 마우스들에서 산화 스트레스 바이오마커 4-HNE의 면역형광 염색의 대표적인 이미지 및 누적 데이터를 보여준다.
상기 표시된 치료법은 도 2A에 다음과 같이 도시되어 있다: V2/V1, V2/NaIO3, FN-005/NaIO3, FN-006/NaIO3, FN-007/NaIO3 및 FN-008/NaIO3.
NaIO3의 투여는 망막 조직 전반에 걸쳐 4-HNE 면역형광의 62.89 ± 4.20%(P<0.001 vs. V1/V2) 증가를 유도했다(도 2A 및 2B).
화학식 (IV)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 및 화학식 (III)의 화합물을 사용한 치료는 4-HNE의 망막 수준을 각각 64.16 ± 17.51%(P< 0.01 vs. V2/NaIO3), 59.56 ± 6.31%(P<0.01 vs. V2/NaIO3), 50.32 ± 6.30%(P<0.01 vs. V2/NaIO3), 62.10 ± 7.55%(P<0.01 vs. V2/NaIO3)만큼 통계적으로 유의하게 감소시켰다(도 2A 및 2B).
형광 강도 값과 관련된 데이터는 각 치료에 대해 평균 ± SEM으로 표시된다. 도 2B에서 *p<0.05 vs V1/V2; §p<0.05 vs NaIO3. 일원 분산 분석(ANOVA) 테스트와 Bonferroni 테스트를 사용한 통계 분석.
따라서 상기 실험적 증거로부터, 테스트된 화합물들이 황반의 광수용체 기능 유지에 근본적으로 중요한 RPE 층 세포들의 NaIO3-유발 손상에 대해 보호 작용을 수행한다는 결론을 내릴 수 있다. 또한, 화학식 (IV), (I), (II) 및 (III)을 갖는 테스트 화합물들은 NaIO3-유발된 4-HNE의 증가로부터 망막을 보호하는 것으로 관찰되었다.
Claims (32)
- 황반 변성, 당뇨 망막병증, 망막 박리, 중추 장액 맥락망막병증, 고혈압성 망막병증, 황반 구멍, 황반주름, 근시증(부유물) 및 근시성 황반병증으로부터 선택되는 적어도 하나의 퇴행성 망막 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 TRPA1 채널 길항제 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 퇴행성 병리는 황반 변성인, 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 황반 변성은 건성 노인성 황반 변성인, 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 황반 변성은 습성 노인성 황반 변성인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 다음 분류 중 하나에 속하는 화합물:
2) 설폰아미드 유도체;
5) 다환식 헤테로방향족 유도체; 또는
6) 인다졸 유도체 및 생물학적 동배체,
이들의 염, 광학 이성질체, 용매화물 및 전구약물. - 제 5항에 있어서, 분류 2) 설폰아미드 유도체에 속하는 상기 화합물은 다음 일반식 A1을 갖는 화합물:
여기서, A 및 B는 서로 동일하거나 상이하며 CH 기 또는 질소 원자를 나타낼 수 있고, Ar은, 바람직하게는 아릴, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피롤, 이미다졸, 퓨란, 티오펜 및 티아졸로 이루어진 군으로부터 선택되고 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 하나 이상의 불소 또는 염소 원자로 임의로 치환된 5원 또는 6원 방향족 고리를 나타낼 수 있으며, R1, R2 및 R3은 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 플루오로메틸기, 또는 다음 화학식의 잔기를 나타낼 수 있으며:
여기서 X와 Y는 서로 같거나 다를 수 있으며 CH 기 또는 질소 원자를 나타낼 수 있음. - 제6항에 있어서, 분류 2) 설폰아미드 유도체에 속하고 일반식 A1을 갖는 화합물은 다음 화학식 (IV)의 화합물인, 화합물:
(IV) - 제5항에 있어서, 분류 5) 다환식 헤테로방향족 유도체에 속하는 상기 화합물은 다음 일반식 A2를 갖는 화합물:
(A2)
여기서 A는 산소 원자, -NH- 기 또는 카르보닐기 -(C=O)-를 나타낼 수 있고, B는 -CH- 기 또는 질소 원자를 나타낼 수 있음. - 제8항에 있어서, 분류 5) 다환식 헤테로방향족 유도체에 속하고 일반식 A2를 갖는 화합물은 다음 화학식 (I)의 화합물 또는 다음 화학식 (II)의 화합물인, 화합물:
(I) (II) - 제5항에 있어서, 분류 6) 인다졸 유도체 및 생물학적 동배체에 속하는 화합물은 일반식 A3을 갖는 화합물:
(A3)
여기서, R6, R7 및 R8은 서로 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 탄소수 1 내지 3의 알킬기, 또는 트리플루오로메틸기를 나타낼 수 있음. - 제10항에 있어서, 분류 6) 인다졸 유도체 및 생물학적 동배체에 속하고 일반식 A3을 갖는 화합물은 다음 화학식 (III)의 화합물인, 화합물:
(III). - 적어도 하나의 퇴행성 망막 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 적어도 하나의 TRPA1 채널 길항제 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물로서, 상기 퇴행성 망막 질환은 바람직하게는 황반 변성, 당뇨 망막병증, 망막 박리, 중추 장액 맥락망막병증, 고혈압성 망막병증, 황반 원공, 황반주름, 근시증(부유물) 및 근시성 황반병증으로부터 선택되는, 약학 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 적어도 하나의 TRPA1 채널 길항제 화합물은 다음 분류들 중 하나에 속하는 것인, 조성물:
2) 설폰아미드 유도체;
5) 다환식 헤테로방향족 유도체; 또는
6) 인다졸 유도체 및 생물학적 동배체,
이들의 염, 광학 이성질체, 용매화물 및 전구약물. - 제12항 또는 제13항에 있어서, 분류 2) 설폰아미드 유도체에 속하는 상기 화합물은 다음 일반식 A1을 갖는, 조성물:
여기서, A 및 B는 서로 동일하거나 상이하며 CH 기 또는 질소 원자를 나타낼 수 있고, Ar은, 바람직하게는 아릴, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피롤, 이미다졸, 퓨란, 티오펜 및 티아졸로 이루어진 군으로부터 선택되고 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 하나 이상의 불소 또는 염소 원자로 임의로 치환된 5원 또는 6원 방향족 고리를 나타낼 수 있으며, R1, R2 및 R3은 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 플루오로메틸기, 또는 다음 화학식의 잔기를 나타낼 수 있으며:
여기서 X와 Y는 서로 같거나 다를 수 있으며 CH 기 또는 질소 원자를 나타낼 수 있음. - 제14항에 있어서, 분류 2) 설폰아미드 유도체에 속하고 일반식 A1을 갖는 화합물은 다음 화학식 (IV)의 화합물인, 조성물:
(IV) - 제12항 또는 제13항에 있어서, 분류 5) 다환식 헤테로방향족 유도체에 속하는 상기 화합물은 다음 일반식 A2를 갖는, 조성물:
(A2)
여기서 A는 산소 원자, -NH- 기 또는 카르보닐기 -(C=O)-를 나타낼 수 있고, B는 -CH- 기 또는 질소 원자를 나타낼 수 있음. - 제16항에 있어서, 분류 5) 다환식 헤테로방향족 유도체에 속하고 일반식 A2를 갖는 화합물은 다음 화학식 (I)의 화합물 또는 다음 화학식 (II)의 화합물인, 조성물:
(I) (II) - 제12항 또는 제13항에 있어서, 분류 6) 인다졸 유도체 및 생물학적 동배체에 속하는 화합물은 일반식 A3을 갖는 조성물:
(A3)
여기서, R6, R7 및 R8은 서로 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 탄소수 1 내지 3의 알킬기, 또는 트리플루오로메틸기를 나타낼 수 있음. - 제18항에 있어서, 분류 6) 인다졸 유도체 및 생물학적 동배체에 속하고 일반식 A3을 갖는 화합물은 다음 화학식 (III)의 화합물인, 화합물:
(III). - 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 망막 변성 질환은 황반 변성인, 조성물.
- 제20항에 있어서, 상기 황반 변성은 건성 노인성 황반 변성인, 조성물.
- 제20항에 있어서, 상기 황반 변성은 습성 노인성 황반 변성인, 조성물.
- 제12항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 하나의 TRPA1 채널 길항제 화합물 및 적어도 하나의 안과학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 안과용 조성물인, 조성물.
- 제23항에 있어서, 상기 안과용 조성물은 국소용 안과용 조성물이고, 바람직하게는 상기 안과용 조성물은 수용액인, 조성물.
- 제24항에 있어서, TRPA1 채널 길항제 화합물은 약 0.0001% 내지 약 5% w/v 범위의 농도로 존재하는, 조성물.
- 제25항에 있어서, TRPA1 채널 길항제 화합물은 약 0.1% 내지 약 1% w/v 범위의 농도로 존재하는, 조성물.
- 제25항 또는 제26항에 있어서, TRPA1 채널 길항제 화합물은 수성 조성물의 약 0.5% w/v의 농도로 존재하는, 조성물.
- 국소 안과용 조성물, 이를 함유하는 용기 및 디스펜서를 포함하는 키트로서, 상기 조성물은 제12항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 것인, 키트.
- 황반 변성, 당뇨 망막병증, 망막 박리, 중추 장액 맥락망막병증, 고혈압성 망막병증, 황반 구멍, 황반주름, 근시증(부유물) 및 근시성 황반병증으로부터 선택되는 적어도 하나의 퇴행성 망막 질환의 예방 및/또는 치료에 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 사용하기 위한, TRPA1 채널 길항제 화합물 및 항-VEGF 약물 및/또는 코르티코스테로이드 약물의 복합제제.
- 제29항에 있어서, 상기 퇴행성 망막 질환은 황반 변성, 특히, 건성 노인성 황반 변성 또는 습성 노인성 황반 변성인, 복합제제.
- 제30항에 있어서, 상기 항-VEGF 약물은 라니비주맙, 베바시주맙 및/또는 애플리버셉트로부터 선택되는, 복합제제.
- 제30항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드 약물은 코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 메프레드니손, 베클로메타손, 트리암시놀론, 파라메타손, 모메타손, 부데소나이드, 플루오시노나이드, 할시노나이드, 플루메타손, 플루니솔라이드, 플루티카손, 베타메타손, 덱사메타손, 하이드로코르티손 및/또는 플루오코르톨론에서 선택되는, 복합제제.
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