KR20230147006A

KR20230147006A - 무방부제 안과용 약학 에멀젼 및 이의 적용

Info

Publication number: KR20230147006A
Application number: KR1020230047919A
Authority: KR
Inventors: 수 웨이-웬; 리 치엔-헝
Original assignee: 캐러벨 테라퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date: 2022-04-13
Filing date: 2023-04-12
Publication date: 2023-10-20
Also published as: TW202345853A; JP2023157012A; CN116898800A; US20230330104A1; EP4260845A1; AU2023202162A1; IL302062A; CA3195291A1

Abstract

본 발명은 활성 성분으로서 산화질소-공여 프로스타글란딘 F2α 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 함유하는 무방부제(preservative-free) 안과용 약학 에멀젼을 제공한다. 본 발명은 또한 녹내장 환자를 치료하기 위한 시신경 유두(OHN: optic nerve head)의 혈액 속도를 촉진시키고, 개방각 녹내장 및 망막 허혈 질환, 예를 들어 중앙 망막 정맥 폐쇄(CRVO: central retinal vein occlusion) 및 망막 분지 정맥 폐쇄(BRVO: branch retinal vein occlusion)를 포함하는 망막 정맥 폐쇄(RVO: retinal vein occlusion) 및 중앙 망막 동맥 폐쇄(CRAO: central retinal artery occlusion) 및 망막 분지 동맥 폐쇄((BRAO: branch retinal artery occlusion)를 포함하는 망막 동맥 폐쇄(RAO: retinal artery occlusion)에 대한 위험을 감소시키기 위한 이의 적용을 제공한다.

Description

무방부제 안과용 약학 에멀젼 및 이의 적용{PRESERVATIVE-FREE OPHTHALMIC PHARMACEUTICAL EMULSION AND ITS APPLICATION}

본 발명은 활성 성분으로서 산화질소-공여 프로스타글란딘 F2α 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 함유하는 무방부제(preservative-free) 안과용 약학 에멀젼 및 시신경 유두(ONH: optic nerve head)의 혈액 속도 촉진 또는 녹내장 환자 또는 망막 허혈 질환, 예를 들어 중앙 망막 동맥 폐쇄(CRAO: central retinal artery occlusion) 및 망막 분지 동맥 폐쇄(BRAO: branch retinal artery occlusion)를 포함하는 망막 동맥 폐쇄(RAO: retinal artery occlusion), 및 중앙 망막 정맥 폐쇄(CRVO: central retinal vein occlusion) 및 망막 분지 정맥 폐쇄(BRVO: branch retinal vein occlusion)를 포함하는 망막 정맥 폐쇄(RVO: retinal vein occlusion)가 있는 안구 질환이 있는 환자를 치료하는 이의 적용에 관한 것이다.

개방각 녹내장(OAG: Open-angle glaucoma)은 진행성 신경테(neural rim) 손실 및 시야 손상을 특징으로 하는 비가역적 실명의 주요 원인이며, 안압(IOP: intraocular pressure) 상승은 이러한 질환 진행의 주요 위험 인자이다. 따라서 IOP를 줄이면 OAG 환자의 시야 손실 진행을 늦출 수 있고 고안압증(OHT: ocular hypertension) 환자의 OAG 발병 위험도 또한 낮출 수 있다. IOP의 약리학적 감소는 대부분의 OAG 또는 OHT 환자에서 1차 치료가 된다.

이전 보고서에서는 원발성 개방각 녹내장(POAG: primary open-angle glaucoma) 및 정상 안압 녹내장(NTG: normal tension glaucoma) 환자에서 손상된 혈관 내피 세포 기능을 확인하였으며, 이들의 산화질소(NO: nitric oxide) 및 엔도텔린-1 균형은 상이하였다. 게다가, 이전의 다른 보고들은 안방수(aqueous humor)의 NO 농도가 녹내장 환자와 녹내장이 아닌 환자 사이에서 다르다는 것을 보여주었다. 따라서 NO는 혈류와 IOP 조절에 관여할 뿐만 아니라 녹내장 신경절(ganglion) 세포 아폽토시스에도 관여한다.

라타노프로스틴 부노드(LBN: Latanoprostene bunod)는 안구에 투여된 후 제자리에서(in situ) 라타노프로스트 산과 부탄디올 모노니트레이트로 신속하게 대사되는 산화질소-공여 프로스타글란딘 F2α 유사체이다. 라타노프로스트 산은 주로 포도막공막 경로(uveoscleral pathway)를 통해 안방수 유출(outflow)을 증가시켜 IOP를 감소시킨다. 반면, 부탄디올 모노니트레이트로부터 방출된 NO는 섬유주대(trabecular meshwork)와 쉴렘관(Schlemm's canal)을 이완시켜, 안방수 유출을 증가시키고 IOP를 감소시킨다.

여러 연구에서 IOP 감소에 대한 라타노프로스틴 부노드 안과 용액 0.024%(LBN 0.024%)의 효율이 나타났으며, 예를 들어 Araie M 등은 LBN 0.024%가 일본인의 건강한 눈에서 IOP의 24시간 감소를 제공한다고 밝혔다(문헌[Japanese subjects. Adv Ther., 2015;32:1128-1139]); Kawase K 등은 또한 OAG 또는 OHT 환자에서 IOP 저하 효과가 1년 동안 지속됨을 확인하였다(문헌[Adv Ther., 2016;33(9):1612-1627]); Sforzolini B 등은 또한 OAG 또는 OHT 환자에서 IPO 감소에 있어서 라타노프로스트 0.005%보다 LBN 0.024%가 더 효과적이라는 것을 발견하였다(문헌[Br J Ophthalmol., 2015;99:738-745]); Liu JH 등은 OAG 또는 OHT 환자에서 티몰롤 말리에이트 0.5%에 비해 LBN 0.024%가 야간 기간 동안 IOP를 보다 효율적으로 감소시켰음을 입증하였다(문헌[Am J Ophthalmol., 2016;169:249-257]); Weinreb RN 등 및 Medeiros FA 등은 OAG 또는 OHT 환자에서 티몰롤 0.5%보다 LBN 0.024%가 유의하게 더 큰 IOP 저하를 보였다(문헌[Clin Ophthalmol., 2014;8:1097-1104]; 문헌[Am J Ophthalmol., 2016;168:250-259]).

IOP를 낮추는 것이 녹내장 치료의 원리이지만, 시신경의 혈류 감소가 녹내장의 발생 및 진행에 역할을 한다는 증거가 증가하고 있다. 따라서, 이러한 녹내장 환자를 치료하기 위해서는 안구 혈류를 개선할 필요가 있다. 또한, RVO 또는 RAO의 안과적 위험 인자는 고안압증 및 녹내장, 보다 낮은 안구 관류압(ocular perfusion pressure), 망막동맥의 선천적 및 후천적 변화인 것으로 알려져 있다. 따라서, 녹내장의 발달과 진행을 조절하면 망막 허혈 질환에 대한 안과적 위험 인자를 효과적으로 낮출 수 있다.

전술한 바와 같이, 국소 LBN은 안방수 유출을 증가시켜 IOP를 감소시키는데 사용된다. 그러나, LBN이 ONH의 혈액 속도 또는 혈류를 촉진한다고 설명하는 이전 문서는 존재하지 않는다. 따라서, 본 발명자들은 프로스타글란딘 F2α 유도체인 LBN의 새로운 약학적 적용을 찾기 위해 예의 연구하였다. 그 결과, 이들은 LBN이 녹내장 환자의 ONH의 혈액 속도를 촉진하여 녹내장 진행을 예방할 수 있음을 발견하였다. 한편, 개선된 안구 혈류는 또한 RVO 또는 RAO의 위험을 감소시킬 수 있다. 즉, LBN를 국소 투여하는 것은 녹내장 환자 및 RVO 또는 RAO 환자의 눈의 ONH 또는 후극부(posterior pole)에 직접 작용할 수 있다. 게다가, 종래의 조성물은 방부제, 예를 들어 벤잘코늄 클로라이드(BAK: benzalkonium chloride) 또는 벤질 알코올을 포함하며, 이는 감각신경 망막(neurosensory retina)에 독성 효과를 가질 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명은 방부제를 사용하지 않음으로써 약물 사용의 안전성과 주사용 투약 제형의 임상적 적용 가능성을 높인다.

본 발명의 일 양태는 0.01% w/v 내지 0.1% w/v 라타노프로스틴 부노드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 0.2% w/v 내지 0.7% w/v 오일, 0.4% w/v 내지 1.4% w/v 계면활성제, 및 적어도 하나의 약학적인 부형제를 포함하는 무방부제 안과용 약학 에멀젼을 제공하며, 상기 오일 및 계면활성제의 HLB 값은 함께 계산되어 10 내지 16 범위의 요구 친수성-친유성 균형(rHLB: required hydrophilic-lipophilic balance) 값을 형성한다.

본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 무방부제 안과용 약학 에멀젼을 대상체의 안구에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 망막 허혈 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하며, 상기 무방부제 안과용 약학 에멀젼은 0.01% w/v 내지 0.1% w/v 라타노프로스틴 부노드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 0.2% w/v 내지 0.7% w/v 오일, 0.4% w/v 내지 1.4% w/v 계면활성제, 및 적어도 하나의 약학적인 부형제를 포함하고, 상기 오일 및 계면활성제의 HLB 값은 함께 계산되어 10 내지 16 범위의 요구 친수성-친유성 균형(rHLB) 값을 형성한다.

본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 무방부제 안과용 약학 에멀젼을 대상체의 안구에 투여하는 단계를 포함하는, 개방각 녹내장이 있는 대상체의 치료 방법을 제공하며, 상기 무방부제 안과용 약학 에멀젼은 0.01% w/v 내지 0.1% w/v 라타노프로스틴 부노드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 0.2% w/v 내지 0.7% w/v 오일, 0.4% w/v 내지 1.4% w/v 계면활성제, 및 적어도 하나의 약학적인 부형제를 포함하고, 상기 오일 및 계면활성제의 HLB 값은 함께 계산되어 10 내지 16 범위의 요구 친수성-친유성 균형(rHLB) 값을 형성한다.

일부 실시형태에서, 오일은 캐스터유, 올리브유, 및 참기름으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 계면활성제는 소듐 도데실 설페이트(SDS: sodium dodecyl sulphate), 소듐 라우릴 설페이트(SLS: sodium lauryl sulphate), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스터(Tweens), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 솔비탄 지방산 에스터(Spans), 및 폴리에틸렌 글리콜 15 히드록시스테아레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 적어도 하나의 약학적인 부형제는 공용매, 킬레이팅제, pH 조정제, 및 용매로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 킬레이팅제는 EDTA 또는 이의 염이다.

일부 실시형태에서, 공용매는 1.6% w/v 내지 2.0% w/v의 프로필렌 글리콜이다.

일부 실시형태에서, 무방부제 안과용 약학 에멀젼은 0.024% w/v 내지 0.04% w/v 라타노프로스틴 부노드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 0.5% w/v 올리브유, 0.4% w/v 내지 1.0% w/v 폴리에틸렌 글리콜 15 히드록시스테아레이트, 1.8% w/v 프로필렌 글리콜, 0.5% w/v EDTA 디소듐, 및 충분량의 물을 포함한다.

일부 실시형태에서, 무방부제 안과용 약학 에멀젼은 0.024% w/v 내지 0.04% w/v 라타노프로스틴 부노드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 0.7% w/v 참기름, 0.4% w/v 내지 1.4% w/v 폴리에틸렌 글리콜 15 히드록시스테아레이트, 2.0% w/v 프로필렌 글리콜, 0.5% w/v EDTA 디소듐, 및 충분량의 물을 포함한다.

일부 실시형태에서, 무방부제 안과용 약학 에멀젼은 0.024% w/v 내지 0.04% w/v 라타노프로스틴 부노드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 0.2% w/v 내지 0.6% w/v 캐스터유, 0.4% w/v 폴리에틸렌 글리콜 15 히드록시스테아레이트, 1.6% w/v 프로필렌 글리콜, 0.5% w/v EDTA 디소듐, 및 충분량의 물을 포함한다.

일부 실시형태에서, 무방부제 안과용 약학 에멀젼은 2 내지 8℃에서 2개월 저장 내에서 20 nm 내지 30 nm의 D10, 45 nm 내지 80 nm의 D50, 및 125 nm 내지 500 nm의 D90의 입자 크기 분포를 갖는다.

일부 실시형태에서, 개방각 녹내장이 있는 대상체를 치료하는 것은 안내압(intraocular pressure)을 감소시키고 대상체의 망막 혈관 영역의 흐림 속도(blur rate)를 증가시키는 것이다.

일부 실시형태에서, 무방부제 안과용 약학 에멀젼은 안구와 접촉하거나 안구에 주입하여 대상체에 투여된다.

다음의 상세한 설명에서, 설명의 목적을 위해, 개시된 실시형태의 완전한 이해를 제공하기 위해 다수의 특정 세부사항이 제시된다. 그러나, 하나 이상의 실시형태는 이러한 특정 세부사항 없이 실시될 수 있음이 명백할 것이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는(comprising)," "갖는(having)," 및 "포함하는(including)"은 개방형의 비제한적인 의미로 사용된다. 용어 "하나의(a, an, 및 the)"는 단수뿐만 아니라 복수도 포함하는 것으로 이해된다. "하나 이상의"라는 표현은 "적어도 하나"를 의미하므로 개별적인 특성 또는 혼합물/조합물을 포함할 수 있다.

본 발명은 활성 성분으로서 산화질소-공여 프로스타글란딘 F2α 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 함유하는 제제를 제공하며, 상기 산화질소-공여 프로스타글란딘 F2α 유도체는 바람직하게는 라타노프로스틴 부노드(LBN)이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 0.01% w/v 내지 0.1% w/v 라타노프로스틴 부노드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 0.2% w/v 내지 0.7% w/v 오일, 0.4% w/v 내지 1.4% w/v 계면활성제, 및 적어도 하나의 약학적인 부형제를 포함하는 무방부제 안과용 약학 에멀젼을 제공하며, 상기 오일 및 계면활성제의 HLB 값은 함께 계산되어 10 내지 16 범위의 요구 친수성-친유성 균형(rHLB) 값을 형성한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "방부제(preservative)"는 미생물 성장 또는 바람직하지 않은 화학적 변화에 의한 분해를 방지하기 위해 제품에 첨가되는 물질 또는 화학물질을 지칭한다. 박테리아 및 진균에 대한 충분한 항미생물 효과를 나타내는 방부제는 전통적으로 안과용 조성물에 사용되어 왔다. 본 발명의 방부제는 BAK 또는 이의 유사체 및 기타 4차 암모늄 염 예를 들어 벤제토늄 클로라이드, 벤질 알코올, 부산, 세트리미드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 수은 방부제, 또는 페닐수은 니트레이트, 페닐수은 아세테이트, 티메로살, 페닐에틸 알코올 등을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "에멀젼"은 오일 및 물과 같이 일반적으로 혼합되지 않는 2개의 액체 상의 균질한 혼합물을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "산화질소-공여 프로스타글란딘 F2α 유도체"는 프로스타노산(예를 들어, 비제한적으로, 라타노프로스트, 비마토프로스트, 트라보프로스트, 및 카보프로스트)의 골격으로부터 유도된 프로스타글란딘 F2α-관련 화합물을 지칭하며 대사되어 NO를 방출할 수 있다. 바람직하게는, 프로스타글란딘 F2α 유도체는 바람직하게는 하기 화학식 (I)의 LBN이다:

화학식 (I)

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용되는 염 또는 에스터"는 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 유기 또는 무기 염 및 에스터를 지칭한다. 예시적인 염은 비제한적으로, 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올리에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말리에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트 메실레이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 및 파모에이트(즉, 1,1-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함한다. 예시적인 에스터는 비제한적으로, 카복실산, 인산, 포스핀산, 설폰산, 설핀산, 보론산, 질산, 및 아질산을 포함하여, 비제한적으로, 산기(acid group)의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 및 사이클로알킬 에스터를 포함한다.

약학적으로 허용되는 염 또는 에스터는 또 다른 분자 예를 들어 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 기타 반대 이온의 포함을 포함할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 또한, 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터는 이의 구조에 하나 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다중 하전된 원자가 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터의 일부인 경우에는 다중 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터는 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제형을 포함하는 다른 성분 및/또는 이것으로 치료되는 포유류와 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성(compatible)이어야 함을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "활성 성분"은 산화질소-공여 프로스타글란딘 F2α 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 대상체 예를 들어 인간 유기체 또는 동물 유기체, 바람직하게는 인간 유기체에 적용되었을 때 신속하게 흐르는 ONH의 혈액 속도를 유발하거나 촉발하는 것을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "친수성-친유성 균형(HLB)"은 계면활성제 분자의 친수성 및 친유성 모이어티의 크기와 강도의 균형을 지칭한다. HLB 값은 선행 기술을 기반으로 수득되거나, 하기 두 가지 계산식으로 수득될 수 있다.

대부분의 다가 알코올 지방산 에스터의 경우, 대략적인 값은 다음의 식으로 계산될 수 있다:

상기 식에서, S는 에스터의 비누화 수를 지칭하고 A는 산의 산가를 지칭한다.

다수의 지방산 에스터는 양호한 비누화 데이터를 제공하지 않는다. 이의 경우, 계산은 하기 식을 기반으로 할 수 있다:

상기 식에서, E는 옥시에틸렌 함량의 중량 백분율을 지칭하고 P는 다가 알코올 함량의 중량 백분율을 지칭한다.

본 발명에서, 오일 및 계면활성제의 HLB 값은 함께 계산되어 요구 친수성-친유성 균형(rHLB)을 형성하며, 이는 하기와 같이 공식화된다:

상기 식에서, "HLBo"는 오일의 HLB 값을 지칭하고, "Wo"는 오일의 중량(단위)을 지칭하며; 상기 "HLBs"는 계면활성제의 HLB 값을 지칭하고, "Ws"는 계면활성제의 중량(단위)을 지칭한다.

하나 이상의 실시형태에서, 본 발명의 LBN의 양은 0.001% w/v 내지 약 1.0% w/v 범위이다. 예를 들어, 이는 임의의 하기 값, 예를 들어 0.001% w/v, 0.005 % w/v, 0.01% w/v, 0.015% w/v, 0.02% w/v, 0.025% w/v, 0.03% w/v, 0.035% w/v, 0.04% w/v, 0.045% w/v, 0.05% w/v, 0.055% w/v, 0.06% w/v, 0.065% w/v, 0.07% w/v, 0.075% w/v, 0.08% w/v, 0.085% w/v, 0.09% w/v, 0.095% w/v, 및 0.1% w/v의 범위에 있을 수 있다. 바람직한 실시형태에서, LBN의 양은 약 0.01% w/v 내지 약 0.1 w/v의 범위이다.

하나 이상의 실시형태에서, 본 발명의 에멀젼은 적어도 하나의 약학적인 부형제, 예를 들어 오일, 계면활성제, 유화제, 킬레이팅제, 긴장 조절제, 완충제, pH 조절제, 점도 향상제, 공용매 및 안과 조성물을 제형화하는데 사용될 수 있는 기타 제제를 포함하는 약학적으로 허용되는 비히클을 추가로 함유한다. 바람직하게는, 약학적인 부형제는 공용매, 킬레이팅제, pH 조정제, 용매, 또는 이들의 조합이다.

방부제를 함유하는 점안액을 장기간 사용하는 것을 고려하면 포유류의 안구 표면 세포(각막 상피 및 결막 포함)에 독성을 일으킬 수 있고, 각막 상피 세포 사멸, 각막 점상 궤양, 각막 상처 치유 지연, 결막 염증/결막하 섬유증, 눈물막 불안정, 안구 건조증, 알러지 반응, 및 안구 불편감, 등을 유발할 수 있으므로, 본 발명은 바람직하게는 방부제의 첨가를 배제한다.

계면활성제는 비제한적으로, 소듐 도데실 설페이트(SDS), 소듐 라우릴 설페이트(SLS), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스터(Tweens), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 솔비탄 지방산 에스터(Spans), 및 폴리에틸렌 글리콜 15 히드록시스테아레이트를 포함한다. 본 발명의 계면활성제는 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 15 히드록시스테아레이트이다. 본 발명의 계면활성제의 양은 바람직하게는 약 0.0005% w/v 내지 약 5.0% w/v의 범위이다. 예를 들어, 이는 임의의 하기 값, 예를 들어 0.0005% w/v, 0.001 % w/v, 0.005% w/v, 0.01% w/v, 0.05% w/v, 0.1% w/v, 0.3% w/v, 0.4% w/v, 0.5% w/v, 0.6% w/v, 0.7 % w/v, 0.8% w/v, 0.9% w/v, 1.0% w/v, 1.3% w/v, 1.4% w/v, 1.5% w/v, 1.6% w/v, 1.7% w/v, 1.9% w/v, 2.0% w/v, 2.3% w/v, 2.5% w/v, 2.7% w/v, 3.0% w/v, 3.2% w/v, 3.5% w/v, 3.8% w/v, 4.0% w/v, 4.1% w/v, 4.2% w/v, 4.3% w/v, 4.4% w/v, 4.5% w/v, 4.6% w/v, 4.7% w/v, 4.8% w/v, 4.9% w/v, 및 5.0% w/v의 범위에 있을 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 계면활성제의 양은 약 0.01% w/v 내지 약 2.0% w/v의 범위이고, 보다 바람직하게는 약 0.4% w/v 내지 약 1.4% w/v의 범위이다.

오일은 비제한적으로, 캐스터유, 올리브유, 및 참기름을 포함한다. 본 발명의 오일의 양은 약 0.001% w/v 내지 약 2.0% w/v의 범위에 있다. 예를 들어, 이는 임의의 하기 값, 예를 들어 0.001% w/v, 0.005 % w/v, 0.01% w/v, 0.02% w/v, 0.03% w/v, 0.04% w/v, 0.05% w/v, 0.06% w/v, 0.07% w/v, 0.08% w/v, 0.09% w/v, 0.1% w/v, 0.2% w/v, 0.3% w/v, 0.4% w/v, 0.5% w/v, 0.6% w/v, 0.7% w/v, 0.8% w/v, 0.9% w/v, 1.0% w/v, 1.5% w/v, 및 2.0% w/v의 범위에 있을 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 오일의 양은 약 0.02% w/v 내지 약 1.0 w/v의 범위이고, 가장 바람직하게는 0.2% w/v 내지 약 0.7% w/v의 범위이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "유화제"는 에멀젼의 형성을 돕는 물질을 지칭한다. 유화제는 비이온성, 양이온성 및 음이온성 유화제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 유화제의 양은 약 0.001% w/v 내지 약 5.0% w/v의 범위에 있다. 예를 들어, 이는 임의의 하기 값, 예를 들어 0.001% w/v, 0.005% w/v, 0.01% w/v, 0.05% w/v, 0.1% w/v, 0.2% w/v, 0.3% w/v, 0.5% w/v, 0.7 % w/v, 0.9% w/v, 1.0% w/v, 1.3% w/v, 1.5% w/v, 1.7% w/v, 2.0% w/v, 2.3% w/v, 2.5% w/v, 2.7% w/v, 3.0% w/v, 3.2% w/v, 3.5% w/v, 3.8% w/v, 4.0% w/v, 4.1% w/v, 4.2% w/v, 4.3% w/v, 4.4% w/v, 4.5% w/v, 4.6% w/v, 4.7% w/v, 4.8% w/v, 4.9% w/v, 및 5.0% w/v의 범위에 있을 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 유화제의 양은 약 0.02% w/v 내지 약 2.0% w/v의 범위이고, 보다 바람직하게는 약 0.5% w/v 내지 약 1.0% w/v의 범위이다.

킬레이팅제는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 또는 이의 염, 예를 들어 디소듐 에데테이트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 킬레이팅제의 양은 약 0.001% w/v 내지 약 10% w/v, 바람직하게는 약 0.1% w/v 내지 약 3% w/v의 범위에 있다. 예를 들어, 이는 임의의 하기 값, 예를 들어 0.001% w/v, 0.005% w/v, 0.01% w/v, 0.05% w/v, 0.1% w/v, 0.5% w/v, 1.0% w/v, 1.5% w/v, 2.0% w/v, 2.5% w/v, 3.0% w/v, 3.5% w/v, 4.0% w/v, 4.5% w/v, 5.0% w/v, 5.5% w/v, 6.0% w/v, 6.5% w/v, 7.0% w/v, 7.5% w/v, 8.0% w/v, 8.5% w/v, 9.0% w/v, 9.5% w/v, 및 10% w/v의 범위에 있을 수 있다.

생리학적 유체와 등장성이 되기 위해서는, 유체가 225 내지 375 mOsmol/L의 범위, 특히 300 mOsmol/L의 오스몰 농도를 가져야 한다고 알려져 있다. 따라서 약학적으로 허용되는 비히클은 긴장 조절제를 함유할 수 있다.

약 5.0 내지 약 8.0의 범위로 에멀젼의 pH 값을 조절하기 위해, pH 조절제가 본 발명의 약학적으로 허용되는 비히클에 함유될 수 있다. 본 발명의 제제 중의 pH 값은 약 pH 5.0, 약 pH 5.5, 약 pH 6.0, 약 pH 6.5, 약 pH 7.0, 약 pH 7.5, 및 약 pH 8.0일 수 있다.

점도 향상제는 에멀젼의 점도를 증가시킬 수 있고 안구에서 보다 긴 체류 시간을 제공함으로써 약물 흡수 및 효과에 대해 더 긴 시간을 제공할 수 있다. 약학적으로 허용되는 비히클은 점도 향상제를 함유할 수 있다.

계면활성제 효과를 향상시키기 위해, 공용매가 에멀젼에 첨가될 수 있다. 공용매는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 글리세린일 수 있다. 하나 이상의 실시형태에서, 공용매의 양은 약 0.1% w/v 내지 약 3% w/v의 범위이다. 예를 들어, 이는 임의의 다음의 값, 예를 들어 0.1% w/v, 0.2% w/v, 0.3% w/v, 0.4% w/v, 0.5% w/v, 0.6% w/v, 0.7 % w/v, 0.8% w/v, 0.9% w/v, 1.0% w/v, 1.2% w/v, 1.3% w/v, 1.4% w/v, 1.5% w/v, 1.6% w/v, 1.7% w/v, 1.8% w/v, 1.9% w/v, 2.0% w/v, 2.1% w/v, 2.2% w/v, 2.3% w/v, 2.4% w/v, 2.5% w/v, 2.6% w/v, 2.7% w/v, 2.8% w/v, 2.9% w/v, 및 3% w/v의 범위에 있을 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 공용매의 양은 약 0.5% w/v 내지 약 2.5% w/v, 보다 바람직하게는 약 1.6% w/v 내지 약 2.0% w/v의 범위이다.

하나 이상의 실시형태에서, 본 발명의 에멀젼은 안구와 접촉하거나 안구에 주입하여 대상체에 투여된다. 바람직하게는, 안구와의 접촉 수단은 점안액의 사용이다.

특히, 에멀젼은 경구로 또는 비경구로 투여될 수 있다. 투여를 위한 투약 형태는 점안액, 안과용 연고, 주사제, 정제, 캡슐, 과립, 분말, 등을 포함할 수 있으며, 특히 바람직한 것은 점안액이다.

예를 들어, 점안액은 긴장성제 예를 들어 소듐 클로라이드 또는 농축된 글리세린, 완충제 예를 들어 소듐 포스페이트 또는 소듐 아세테이트, 계면활성제 예를 들어 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올리에이트, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 수소화된 캐스터유 또는 폴리에틸렌 글리콜 15 히드록시스테아레이트, 안정화제 예를 들어 소듐 시트레이트 또는 소듐 에데테이트를 사용하여 제조될 수 있다. 점안액의 pH 값은 안과용 제제로서 허용 가능한 범위 내에 있는 한 허용된다. 바람직한 pH 값은 5 내지 8의 범위, 예를 들어 pH 5, 6, 7, 및 8, 특히 pH 7이다.

안과용 연고는 필요에 따라 백색 연질 파라핀 또는 액체 파라핀과 같이 널리 사용되는 기제를 사용하여 제조될 수 있다.

경구 제제 예를 들어 정제, 캡슐, 과립 또는 분말은 필요에 따라 증량제 예를 들어 락토스, 결정성 셀룰로스, 전분 또는 식물성유, 윤활제 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크, 결합제 예를 들어 히드록시 프로필 셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈, 붕해제 예를 들어 카복시메틸 셀룰로스 칼슘 또는 저-치환된 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 코팅제 예를 들어 히드록실프로필메틸 셀룰로스, 마크로골 또는 실리콘 수지, 필름 형성제 예를 들어 젤라틴 필름, 등을 사용하여 제조될 수 있다.

투여량은 증상, 연령, 투약 형태 등에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 점안액은 0.00001% w/v 내지 1% w/v, 바람직하게는 0.0001% w/v 내지 1% w/v의 농도로 1일당 1회 내지 1일당 수 회 점적될 수 있다. 경구 제제는 일반적으로 1일당 0.01 mg 내지 5000 mg, 바람직하게는 1일당 0.1 mg 내지 1000 mg의 투여량으로 1회 또는 여러 회로 나누어서 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 바람직한 실시형태는 0.024% w/v 내지 0.04% w/v 라타노프로스틴 부노드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 0.5% w/v 올리브유, 0.4% w/v 내지 1.0% w/v 폴리에틸렌 글리콜 15 히드록시스테아레이트, 1.8% w/v 프로필렌 글리콜, 0.5% w/v EDTA 디소듐, 및 충분량의 물을 포함하는, 무방부제 안과용 약학 에멀젼이다.

본 발명에 따른 바람직한 실시형태는 0.024% w/v 내지 0.04% w/v 라타노프로스틴 부노드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 0.7% w/v 참기름, 0.4% w/v 내지 1.4% w/v 폴리에틸렌 글리콜 15 히드록시스테아레이트, 2.0% w/v 프로필렌 글리콜, 0.5% w/v EDTA 디소듐, 및 충분량의 물을 포함하는, 무방부제 안과용 약학 에멀젼이다.

본 발명에 따른 바람직한 실시형태는 0.024% w/v 내지 0.04% w/v 라타노프로스틴 부노드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 0.2% w/v 내지 0.6% w/v 캐스터유, 0.4% w/v 폴리에틸렌 글리콜 15 히드록시스테아레이트, 1.6% w/v 프로필렌 글리콜, 0.5% w/v EDTA 디소듐, 및 충분량의 물을 포함하는, 무방부제 안과용 약학 에멀젼이다.

충분량의 물은, 무방부제 안과용 약학 에멀젼이 총 100 중량부의 양인 경우 다른 성분의 부(part)에서 100부를 제외한 나머지를 의미한다.

바람직하게는, 본 발명의 무방부제 안과용 약학 에멀젼은 2 내지 8℃에서 2개월 저장 이내에 20 nm 내지 30 nm의 D10, 45 nm 내지 80 nm의 D50, and 125 nm 내지 500 nm의 D90의 입자 크기 분포를 갖는다.

본원에서 사용된 바와 같이, 상기 D10, D50 및 D90은 입자 크기 분포를 특성화하는데 전형적으로 사용되는 값이다. 상기 값은 입자 크기 분포로부터 유도되며, 이는 샘플의 특정 양이 놓이는 크기를 나타낸다; 예를 들어, 20 nm 내지 30 nm의 D10의 입자 크기 분포는 10%의 샘플이 20 nm 내지 30 nm임을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "안정성"은 약학 전문지식 또는 심지어는 단독으로 간주되는 원료가 지정된 제한 내에서 저장 및 사용 기간 동안 유지되는 시간, 동일한 조건 및 이들이 제조 당시 가졌던 특성으로 정의된다. 이는 또한 제품이 제조된 시점부터 효능이 10% 이하로 감소된 시점까지의 기간으로 정의될 수 있으며, 그 이유는 변경 제품이 모두 확실하게 식별되고 이전에 그 효과를 인식했기 때문이다.

또한, 본 발명은 또한 시신경 유두(ONH)의 혈액 속도를 촉진하기 위하여 또는 이러한 녹내장 환자에 대해 망막 허혈 질환을 치료 또는 예방하기 위하여 활성 성분으로서 산화질소-공여 프로스타글란딘 F2α 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 함유하는 제제의 적용을 제공한다. 특히, 본 발명은 유효량의 무방부제 안과용 약학 에멀젼을 대상체의 안구에 투여하는(안구와 접촉하여 또는 안구에 주입하여) 단계를 포함하는, 대상체에서의 망막 허혈 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하며, 상기 무방부제 안과용 약학 에멀젼은 0.01% w/v 내지 0.1% w/v 라타노프로스틴 부노드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 0.2% w/v 내지 0.7% w/v 오일, 0.4% w/v 내지 1.4% w/v 계면활성제, 및 적어도 하나의 약학적인 부형제를 포함하고, 상기 오일 및 계면활성제의 HLB 값은 함께 계산되어 10 내지 16 범위의 요구 친수성-친유성 균형(rHLB) 값을 형성한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "시신경 유두"는 시신경이 망막에 연결되는 눈의 뒤쪽(후안부)의 환형 영역을 지칭한다. 시신경 유두는 사상판(lamina cribrosa)을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "망막 허혈 질환"은 안구의 혈관에 영향을 미치는 망막 혈관 장애와 관련된 안구 질환을 지칭한다. 안구의 혈관에 영향을 미치는 질환 및 병태는 시력 손상 및 시력 상실로 이어질 수 있다. 망막 허혈 질환은 고혈압(높은 혈압), 죽상 동맥 경화증, 및 혈액 순환 문제와 같은 다른 의학적 문제와 관련될 수 있다. 일반적인 유형의 망막 허혈 질환은 비제한적으로 중앙 망막 동맥 폐쇄(CRAO) 및 망막 분지 동맥 폐쇄(BRAO)를 포함한 망막 동맥 폐쇄(RAO) 또는 중앙 망막 정맥 폐쇄(CRVO) 및 망막 분지 정맥 폐쇄(BRVO)를 포함하는 망막 정맥 폐쇄(RVO)를 포함한다.

또한, 본 발명은 또한 개방각 녹내장이 있는 환자를 치료하는 방법을 제공하며; 보다 구체적으로, 상기 방법은 대상체에서 안내압을 감소시키고 망막 혈관 영역의 흐림 속도를 증가시킨다. 이러한 방법은 유효량의 무방부제 안과용 약학 에멀젼을 환자의 안구에 투여하는(안구와 접촉하여 또는 안구에 주입하여) 단계를 포함하며, 상기 무방부제 안과용 약학 에멀젼은 0.01% w/v 내지 0.1% w/v 라타노프로스틴 부노드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 0.2% w/v 내지 0.7% w/v 오일, 0.4% w/v 내지 1.4% w/v 계면활성제, 및 적어도 하나의 약학적인 부형제를 포함하고, 상기 오일 및 계면활성제의 HLB 값은 함께 계산되어 10 내지 16 범위의 요구 친수성-친유성 균형(rHLB) 값을 형성한다.

본 발명은 이제 임상 실시예의 다음 설명에 의해 예시될 것이다. 본 발명의 추가 특징은 하기 임상 관찰로부터 명백해질 것이다.

실시예

라타노프로스틴 부노드의 제형화

라타노프로스틴 부노드 및 캐스터유를 유리 비커에 취하여 오일상 혼합물로 혼합하고, 이러한 혼합물을 라타노프로스트가 완전히 용해될 때까지 건조 유리 막대를 사용하여 연속적으로 교반하였다.

폴리에틸렌 글리콜 15 히드록시스테아레이트가 용융될 때까지 65℃ 내지 75℃에서 유리 비커에서 별도로 가열하였다. 용융 후, 폴리에틸렌 글리콜 15 히드록시스테아레이트를 상기 언급된 오일 상 혼합물로 옮겨서 오일상 용액을 형성하고, 65℃ 내지 75℃에서 건조 유리 막대를 사용하여 교반하였다.

혼합이 완료될 때까지, 오일상 용액의 온도를 60℃로 냉각시키며 부드럽게 교반하였다. 상기 온도를 약 55℃ 내지 60℃로 유지한 다음, 오일상 용액을 55℃ 내지 60℃에서 주사용수 수성상으로 연속 교반하면서 적가하여, 투명한 마이크로-에멀젼을 형성하였다.

다음으로, 프로필렌 글리콜을 55℃ 내지 60℃에서 첨가하였다. 혼합물을 부드럽게 교반하면서 25℃ 내지 30℃로 냉각시키고 25℃ 내지 30℃에서 추가로 30 내지 45분 동안 교반을 계속하였다.

마지막으로, 혼합물의 pH 값을 확인하고 HCl 또는 NaOH 용액을 첨가하여 7.0으로 조정하였다. 제조 용기를 WFI(주사용수(water for injection))로 헹구어 부피를 100%로 만들고 조성물을 0.2 ㎛ 멤브레인 필터를 통해 무균적으로 여과하였다. 에멀젼을 자연 발생 저밀도 폴리에틸렌 용기에 채웠다.

예시적인 에멀젼의 성분 및 HLB 값을 하기 제시하였다:

실시예 1	양(% w/v)
라타노프로스틴 부노드	0.04
프로필렌 글리콜	1.6
폴리에틸렌 글리콜 15 히드록시-스테아레이트(HLB=16)	0.4
캐스터유(HLB=14)	0.2
소듐 에데테이트(EDTA·2Na)	0.5
소듐 히드록시드	Q.S.
염산	Q.S.
주사용수(WFI)	Q.S.

실시예 2	양(% w/v)
라타노프로스틴 부노드	0.04
프로필렌 글리콜	1.8
폴리에틸렌 글리콜 15 히드록시-스테아레이트(HLB=16)	0.4
올리브유(HLB=7)	0.5
소듐 에데테이트(EDTA·2Na)	0.5
소듐 히드록시드	Q.S.
염산	Q.S.
주사용수(WFI)	Q.S.

실시예 3	양(% w/v)
라타노프로스틴 부노드	0.04
프로필렌 글리콜	2.0
폴리에틸렌 글리콜 15 히드록시-스테아레이트(HLB=16)	0.4
참기름(HLB=7)	0.7
소듐 에데테이트(EDTA·2Na)	0.5
소듐 히드록시드	Q.S.
염산	Q.S.
주사용수(WFI)	Q.S.

안정성 연구

본 섹션에서는, 예로서 상기 언급된 실시예 1을 사용하여 안정성 연구를 수행하였다. ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE-Topic Q1A(R2) <Stability Testing of new Drug Substances and Products>와 같이 알려진 관행에 따라 안정성 연구를 수행하였으며 조사 항목을 USP 챕터 771 및 1771에 따라 스크리닝하였다. 2개의 조건 하에 안정성 연구를 수행하였다: 습도가 없는 5℃±3℃의 온도; 및 60%±5%의 상대 습도를 가진 25℃±2℃의 온도.

입자 크기 분포(PSD) 시험

a. 장비: 나노 입자 크기(Nano Particle Size) 및 제타-전위 분석기(Zeta-potential Analyzer)(ELSZ-2000ZS)

b. 샘플: 큐벳 중 3 mL

c. 조건은 하기와 같다:

실시예 1의 안정성 연구 및 PSD 시험의 결과를 표 4에 나타냈다.

조건		0M	장기 (5℃±3℃)		가속 (25℃±2℃/60±5% RH)
시점		0M	1개월	2개월	1개월	2개월
외관		반투명	반투명	반투명	반투명	반투명
관련 물질(%)	최대 개별 불순물 총 불순물	0.071 0.189	0.073 0.205	0.075 0.226	0.082 0.261	0.079 0.248
pH		7.09	7.04	7.03	7.05	7.04
오스몰농도(mOsmol/kg)		267	268	269	268	269
PSD(nm)	D,10 D,50 D,90	28.9 65.0 158.5	26.6 57.8 159.5	26.6 60.3 163.0	27.0 57.6 162.0	25.8 60.1 157.8
제타 전위(mV)		2.33	3.25	2.46	2.45	2.48

본 연구는 장기 조건 및 가속 조건 하에서 0, 1개월차, 및 2개월차 시점의 방법론에 기반한 모든 시험이 안정함을 입증한다.

장기 및 가속 안정성 연구 동안 얻은 결과는 무방부제 안약용 약학 에멀젼이 냉장 및 실온 모두에서 안정함을 입증한다. 데이터는 LBN 분석이 가속 조건 하에서 저장 시 변경되지 않은 상태로 유지됨을 나타낸다.

HPLC 방법

LBN 함량은 UV 검출기가 장착되고 2개의 이동상의 혼합물을 사용하는 HPLC로 결정하였다. HPLC 조건은 하기와 같이 보고하였다:

rHLB 범위 연구

a. 제조: 6, 14.83, 12.49, 10.15, 8.98, 6.64와 같은 다양한 rHLB 사용

b. 화합 후, 외관은 하기와 같이 변화하였다:

참고: rHLB 10-16: 실온에서 밤새 저장하더라도 상 분리는 없음.

대상체

개방각 녹내장으로 진단된 환자는 총 20명의 환자의 35개 안으로, 여기서 10개 안은 POAG로 진단되었고, 25개 안은 NTG로 진단되었고, 그 외 2개 안은 받기 전 각막 굴절 수술 이력이 있었고, 1개 안은 백내장 적출술과 안내 렌즈 삽입술을 받았다. 사용하는 약물의 양태에서, 20개 안은 연구 진입 시 치료 경험이 없고(즉, IOP 강하 약물을 사용하지 않음), 15개 안은 이전에 IOP 강하 약물로 치료를 받았다. 치료된 환자에서의 IOP 강하 약물은 하기 약물 휴약 기간(washout period) 동안 요청되었다: 실험적 오류를 제거하기 위해 베타-차단제 및 프로스타글란딘 유사체의 경우 4주, 알파-작용제의 경우 2 내지 4주, 및 탄산 탈수효소 억제제의 경우 1주.

전체 환자의 인구통계학적, 임상적 및 안구적 특징은 하기와 같다.

인구통계학적 특징
환자 수	20
질환 안구 수	35
진단 시 연령	53.3 ± 12.98
남성	6 (30%)
임상적 특징
치료하지 않은 안구 수	20
치료전 녹내장 중재	15
프로스타글란딘 유사체를 사용하는 안구의 수	3
베타 차단제를 사용하는 안구의 수	8
알파-2-교감신경흥분제를 사용하는 안구의 수	5
탄산 탈수소효소 억제제를 사용하는 안구의 수	1
이전에 안과 수술을 받은 안구의 수	3*
안구 특성
POAG/NTG로 진단된 안구의 수	10/25
진단 시 질환이 있는 안구의 평균 IOP(mmHg)	17.68 ± 4.11
평균 CCT(μm)	537.97 ± 40.17
평균 RNFL 두께(μm)	75.94 ± 15.36
MD(dB)	-4.90 ± 5.77

참고: IOP는 안내압이다. POAG는 원발성 개방각 녹내장이다. NTG는 정상 안압 녹내장이다. CCT는 중앙 각막 두께이다. RFNL은 망막 신경 섬유층이다. MD는 평균 편차이다.

참고: "*" 기호는 2개 안은 레이저를 이용한 제자리 각막절삭술을 받았고, 1개 안은 백내장 적출술과 안내 렌즈 삽입술을 받았음을 의미한다.

시험 방법

모든 환자는 최대 교정 시력(BCVA: best corrected visual acuity test), IOP 측정, 광 간섭성 단층촬영술(OCT: optical coherence tomography), 레이저 스페클 흐름 그래프(LSFG: laser speckle flowgraph) 평가, 안저 사진(fundus photo), 시야 검사, 혈압(BP: blood pressure), 및 심박수 측정을 받았고, 이어서 이러한 얻은 데이터를 실험의 기준선 데이터로서 평균화하되, OAG 이외의 안내 안구 질환, 굴절 이상 또는 시야 결과에 영향을 미치는 유의한 백내장, 결과적으로 시야 결손을 동반한 전신 질환, 및 신뢰할 수 없는 LSFG 결과를 제외하였다.

LSFG 평가에서, 임상에서 검사된 안구에서 상기 에멀젼 한 방울을 점적하였다. 그 후, LBN 점적 후 30분 및 2시간에 LSFG 측정을 반복하였다. 환자는 1개월 동안 매일 밤 1회 씩 에멀젼을 지속적으로 점적하고, 다른 LSFG 검사를 위해 다시 클리닉을 방문하였다. 레이저 스페클 흐름 그래프(LSFG-NAVI 버전 3.1.39.2 소프트웨어, Softcare Ltd., 일본 후쿠오카 소재)를 모든 환자의 맥박 파형 분석을 위해 시신경 유두 영역의 평균 흐림 속도(MBR)를 측정하는데 사용하였다. 평균 MBR 및 맥박 파형 파라미터를 시신경 유두의 미세순환에 대한 라타노프로스틴 부노드의 효과를 평가하기 위해 각각의 LSFG 측정에서 문서화하였다.

시야 시험을 Humphrey Field Analyzer(Carl Zeiss Meditec Inc, 미국 캘리포니아주 더블린 소재)를 사용하여 30-2 시험 패턴, 크기 III 백색 자극 스웨덴 대화형 역치 알고리즘(SITA: size III white stimulus Swedish interactive threshold algorithm) 표준 프로그램을 사용하여 수행하였다.

결과

표 6에 따르면, 기준선, 30분, 2시간 및 1개월에서의 평균 안내압(MIOP)은 각각 17.68 ± 4.11, 18.29 ± 4.00, 17.24 ± 4.14 및 12.02 ± 5.31 mmHg였다. MIOP는 기준선에서 30분 및 2시간 간격으로 차이가 없었지만, MIOP는 LBN 사용 1개월 후 유의하게 감소하였다(p < 0.05).

평균 혈압(MBP) 및 평균 안구 관류압(MOPP)은 유의하게 상이하지 않았다.

평균 심박수(MHR)는 첫 번째 LBN 점적 후 30분에 유의하게 더 낮았다(p< 0.05).

	기준선	30분	2시간	1개월
MIOP(mmHg)	17.68±4.11	18.29±4.00	17.24±4.14	12.92±5.31*
MBP(mmHg)	99.69±9.90	99.62±11.54	98.88±14.12	98.08±12.06
MOPP(mmHg)	48.82±7.10	47.87±8.07	48.65±9.48	50.80±12.06
MHR(/분)	74.03±8.95	69.05±9.02*	77.77±11.11	72.03±10.68

참고: 연속 변수는 평균 ± SD로 표현된다. 윌콕슨 부호 순위 검정(Wilcoxon signed rank test)을 사용하여 기준선과 다양한 처리 후 시간 간의 값 차이를 비교하였다. 기호 "*"는 통계적 유의성을 나타내는 p < 0.05를 의미한다.

참고: MIOP는 평균 안압이다. MBP는 평균 혈압이다. MOPP는 평균 안구 관류압이다. MHR은 평균 심박수이다.

표 7에 따르면, 혈관 영역의 평균 흐림 속도(MBRv)는 에멀젼 점적 후에 증가하였다. 차이는 2시간 및 1개월에 통계적 유의성에 도달하였다(p < 0.05). 2시간 및 1개월에서 MBRv의 백분율(%)은 각각 114.36 ± 20.02% 및 113.91 ± 26.53%이다. 조직 영역의 평균 흐림 속도(MBRt)는 유의하게 다르지 않았다.

	기준선	30분	2시간	1개월
MBRv(AU)	40.24±10.65	41.95±10.03	45.14±10.59*	45.49±12.22*
MBRv(%)	100.0±0	105.97±16.49	114.36±20.2*	113.91±26.53*
MBRt(AU)	12.65±3.57	12.48±3.04	12.73±3.46	12.67±3.80
MBRt(%)	100.0±0	100.63±14.37	101.84±13.71	101.84±15.33

참고: 연속 변수는 평균 ± SD로 표현하였다. 윌콕슨 부호 순위 검정(Wilcoxon signed rank test)을 사용하여 기준선과 다양한 처리 후 시간 간의 값 차이를 비교하였다. 기호 "*"는 통계적 유의성을 나타내는 p < 0.05를 의미한다.

참고: MBRv는 혈관 영역의 평균 흐림 속도이다. MBRt는 조직 영역의 평균 흐림 속도이다.

표 8에 따르면, 기준선, 30분, 2시간 및 1개월에서의 평균 가속 시간 지수(MATI)는 각각 32.62 ± 5.80, 31.51 ± 4.04, 30.51 ± 3.88, 31.71 ± 4.11였다. 2시간에서의 MATI는 유의하게 더 낮았다(p= 0.01). 다른 맥박 파라미터는 시간이 지남에 따라 달라지지 않았다.

	기준선	30분	2시간	1개월
MBOT(AU)	50.53±8.53	49.76±6.17	52.09±5.56	52.67±6.62
MBOS(AU)	75.27±6.51	74.11±7.60	76.24±6.67	77.26±6.26
MS(AU)	11.92±3.94	11.84±2.08	11.82±2.58	10.99±2.30
MATI(%)	32.62±5.80	31.51±4.04	30.51±3.88*	31.71±4.11
MF(AU)	13.76±3.79	13.94±4.30	13.46±3.95	13.44±3.31

참고: MBOT는 평균 블로우아웃(blowout) 시간이다. MBOS는 평균 블로우아웃 점수이다. MS는 평균 왜곡(skew)이다. MATI는 평균 가속 시간 지수이다. MF는 평균 파동(fluctuation)이다.

상기 실험은 ONH 영역 주변의 상대 혈액 속도가 LBN 점적 후 2시간 및 1개월에 유의하게 증가하여, 각각 기준선으로부터 114.36 ± 20.02% 및 113.91 ± 26.53%에 도달함을 보여주었다. 한편, 평균 IOP는 LBN 사용 1개월 후 유의하게 감소하였지만, 평균 안구 관류압은 모든 측정 시점에서 차이가 없었다.

요약하면, 본 발명은 활성 성분으로서 산화질소-공여 프로스타글란딘 F2α 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 함유하는 무방부제의 안정한 안과용 약학 에멀젼을 제공하여, 이에 따라 방부제로 인한 정상적인 안구 표면 조직의 파괴를 방지한다. 또한, 본 발명은 ONH의 혈액 속도를 촉진할 수 있고, 이에 따라 개방각 녹내장 및 망막 허혈 질환을 치료 또는 예방할 수 있는 산화질소-공여 프로스타글란딘 F2α 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터의 신규한 적용을 제공한다.

이상이 본 발명의 상세한 설명이다. 그러나, 상기한 내용은 본 발명의 바람직한 실시형태에 불과하며 본 발명의 실시 범위를 한정하는 것은 아니며, 본 발명에 따른 변형 및 수정도 본 발명의 범위에 속할 수 있음을 의미한다.

Claims

무방부제 안과용 약학 에멀젼으로서,
0.01% w/v 내지 0.1% w/v 라타노프로스틴 부노드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염,
0.2% w/v 내지 0.7% w/v 오일,
0.4% w/v 내지 1.4% w/v 계면활성제, 및
적어도 하나의 약학적인 부형제를 포함하며,
상기 오일 및 계면활성제의 HLB 값은 함께 계산되어 10 내지 16 범위의 요구 친수성-친유성 균형(rHLB) 값을 형성하는, 무방부제 안과용 약학 에멀젼.
제1항에 있어서,
상기 오일은 캐스터유, 올리브유, 및 참기름으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 무방부제 안과용 약학 에멀젼.
제1항에 있어서,
상기 계면활성제는 소듐 도데실 설페이트(SDS), 소듐 라우릴 설페이트(SLS), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스터(Tweens), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 솔비탄 지방산 에스터(Spans), 및 폴리에틸렌 글리콜 15 히드록시스테아레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 무방부제 안과용 약학 에멀젼.
제1항에 있어서,
상기 적어도 하나의 약학적인 부형제는 공용매, 킬레이팅제, pH 조정제, 및 용매로 이루어진 군으로부터 선택되는, 무방부제 안과용 약학 에멀젼.
제4항에 있어서,
상기 킬레이팅제는 EDTA 또는 이의 염인, 무방부제 안과용 약학 에멀젼.
제4항에 있어서,
상기 공용매는 1.6% w/v 내지 2.0% w/v 범위의 프로필렌 글리콜인, 무방부제 안과용 약학 에멀젼.
제1항에 있어서,
0.024% w/v 내지 0.04% w/v 라타노프로스틴 부노드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염,
0.5% w/v 올리브유,
0.4% w/v 내지 1.0% w/v 폴리에틸렌 글리콜 15 히드록시스테아레이트,
1.8% w/v 프로필렌 글리콜,
0.5% w/v EDTA 디소듐, 및
충분량의 물을 포함하는, 무방부제 안과용 약학 에멀젼.
제1항에 있어서,
0.024% w/v 내지 0.04% w/v 라타노프로스틴 부노드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염,
0.7% w/v 참기름,
0.4% w/v 내지 1.4% w/v 폴리에틸렌 글리콜 15 히드록시스테아레이트,
2.0% w/v 프로필렌 글리콜,
0.5% w/v EDTA 디소듐, 및
충분량의 물을 포함하는, 무방부제 안과용 약학 에멀젼.
제1항에 있어서,
0.024% w/v 내지 0.04% w/v 라타노프로스틴 부노드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염,
0.2% w/v 내지 0.6% w/v 캐스터유,
0.4% w/v 폴리에틸렌 글리콜 15 히드록시스테아레이트,
1.6% w/v 프로필렌 글리콜,
0.5% w/v EDTA 디소듐, 및
충분량의 물을 포함하는, 무방부제 안과용 약학 에멀젼.
제9항에 있어서,
2 내지 8℃에서 2개월 저장 이내에 20 nm 내지 30 nm의 D10, 45 nm 내지 80 nm의 D50, 및 125 nm 내지 500 nm의 D90의 입자 크기 분포를 갖는, 무방부제 안과용 약학 에멀젼.
대상체에서 망막 허혈 질환을 예방 또는 치료하는 방법으로서,
유효량의 무방부제 안과용 약학 에멀젼을 상기 대상체의 안구에 투여하는 단계를 포함하며,
상기 무방부제 안과용 약학 에멀젼은
0.01% w/v 내지 0.1% w/v 라타노프로스틴 부노드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염,
0.2% w/v 내지 0.7% w/v 오일,
0.4% w/v 내지 1.4% w/v 계면활성제, 및
적어도 하나의 약학적인 부형제를 포함하고,
상기 오일 및 계면활성제의 HLB 값은 함께 계산되어 10 내지 16 범위의 요구 친수성-친유성 균형(rHLB) 값을 형성하는, 방법.
제11항에 있어서,
상기 오일은 캐스터유, 올리브유, 및 참기름으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제11항에 있어서,
상기 계면활성제는 소듐 도데실 설페이트(SDS), 소듐 라우릴 설페이트(SLS), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스터(Tweens), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 솔비탄 지방산 에스터(Spans), 및 폴리에틸렌 글리콜 15 히드록시스테아레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제11항에 있어서,
상기 적어도 하나의 약학적인 부형제는 공용매, 킬레이팅제, pH 조정제, 및 용매로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제14항에 있어서,
상기 킬레이팅제는 EDTA 또는 이의 염인, 방법.
제11항에 있어서,
상기 무방부제 안과용 약학 에멀젼은 안구와 접촉에 의해 또는 안구에 주입에 의해 상기 대상체에 투여되는, 방법.
개방각 녹내장이 있는 대상체의 치료 방법으로서,
유효량의 무방부제 안과용 약학 에멀젼을 상기 대상체의 안구에 투여하는 단계를 포함하며,
상기 무방부제 안과용 약학 에멀젼은
0.01% w/v 내지 0.1% w/v 라타노프로스틴 부노드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염,
0.2% w/v 내지 0.7% w/v 오일,
0.4% w/v 내지 1.4% w/v 계면활성제, 및
적어도 하나의 약학적인 부형제를 포함하고,
상기 오일 및 계면활성제의 HLB 값은 함께 계산되어 10 내지 16 범위의 요구 친수성-친유성 균형(rHLB) 값을 형성하는, 방법.
제17항에 있어서,
상기 오일은 캐스터유, 올리브유, 및 참기름으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제17항에 있어서,
상기 개방각 녹내장이 있는 대상체를 치료하는 것은 대상체의 안내압을 감소시키고 망막 혈관 영역의 흐림 속도를 증가시키는 것인, 방법.
제17항에 있어서,
상기 무방부제 안과용 약학 에멀젼은 안구와 접촉에 의해 또는 안구에 주입에 의해 상기 대상체에 투여되는, 방법.