CN116898800A - 无防腐剂的眼科药物乳剂及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种无防腐剂的眼科药物乳剂，其包含一种一氧化氮供体的前列腺素F2α衍生物或其药学上可接受的盐或酯类作为活性成分。本发明还提供其促进视神经盘(ONH)的血流速度，以治疗青光眼患者并降低开角型青光眼和视网膜缺血病的风险，如视网膜静脉阻塞(RVO)，包括中央视网膜静脉阻塞(CRVO)和分支视网膜静脉阻塞(BRVO)，以及视网膜动脉阻塞(RAO)，包括中央视网膜动脉阻塞(CRAO)和分支视网膜动脉阻塞(BRAO)的应用。

Description

无防腐剂的眼科药物乳剂及其应用

技术领域

本发明关于一种无防腐剂的眼科药物乳剂，其包含一一氧化氮供体的前列腺素F2α衍生物或其药学上可接受的盐或酯类作为活性成分，及其促进视神经盘(ONH)的血流速度，以治疗青光眼患者或治疗视网膜缺血病相关的眼疾病患，如视网膜静脉阻塞(RVO)，包括中央视网膜静脉阻塞(CRVO)和分支视网膜静脉阻塞(BRVO)，以及视网膜动脉阻塞(RAO)，包括中央视网膜动脉阻塞(CRAO)和分支视网膜动脉阻塞(BRAO)。

背景技术

开角型青光眼(OAG)是不可逆的失明的主要原因，其特征为渐进神经元丧失和视野损害，而眼内压升高是疾病进展的主要风险因素。因此，降低眼内压可以减缓开角型青光眼患者视野丧失的进程，并且还可以降低高眼压患者发生开角型青光眼的风险。药物降低眼内压成为大多数开角型青光眼或高眼压患者的一线治疗方法。

之前的研究已经发现原发性开角型青光眼(POAG)和正常张力型青光眼(NTG)患者的血管内皮细胞功能受损，它们的一氧化氮(NO)和内皮素-1的平衡是不同的。此外，其他之前的报告显示，房水中的NO浓度在青光眼患者和非青光眼患者之间是不同的。因此，NO不仅参与血流和眼压调节，而且还参与青光眼神经节细胞凋亡的过程。

拉坦前列素硝酸酯(LBN，Latanoprostene bunod)是一种一氧化氮供体的前列腺素F2α类似物，给眼部施用后在原位迅速代谢成拉坦前列素酸和单硝酸丁二醇。拉坦前列素酸通过增加房水的葡萄膜外通路，主要增加房水的外流，从而降低眼压。另一方面，由单硝酸丁二醇释放出的NO松弛小梁网和施莱姆氏小管，增加房水的外流，从而降低眼压。

多项研究表明，拉坦前列素酸眼用溶液0.024％(以下称LBN 0.024％)在降低眼压方面具有高效性，例如Araie等人揭示LBN 0.024％对日本人提供了维持健康眼睛的24小时眼压降低作用(Japanese subjects.Adv Ther.，2015；32：1128-1139)；Kawase等人进一步得到在患有OAG或OHT的患者中，眼压降低效果持续一年(Adv Ther.，2016；33(9)：1612-1627)；Sforzolini等人发现，LBN 0.024％在降低患有OAG或OHT的患者的眼压方面比拉坦前列素0.005％更有效(Br J Ophthalmol.，2015；99：738-745)；Liu等人证明，与缩水苹果酸第莫洛(timolol maleate)0.5％相比，LBN 0.024％在患有OAG或OHT的患者在夜间期间更有效地降低眼压(Am J Ophthalmol.，2016；169：249-257)；Weinreb等人和Medeiros等人显示，在患有OAG或OHT患者中，LBN 0.024％比第莫洛(timolol)0.5％显著降低眼压(ClinOphthalmol.，2014；8：1097-1104；Am J Ophthalmol.，2016；168：250-259)。

发明内容

虽然降低眼压是青光眼治疗的原则，但越来越多的证据表明视神经的血流减少在青光眼的发展和进展中起到了作用。因此，需要改善眼部血流来治疗这些青光眼患者。此外，已知导致视网膜静脉阻塞或动脉阻塞的眼科风险因素包括高眼压和青光眼、较低的眼部灌注压，以及先天性和后天性视网膜动脉变化。因此，控制青光眼的发展和进展可以有效降低视网膜缺血性疾病的眼科风险因素。

如上所述，局部应用的LBN可通过增加房水流出量来降低眼压。然而，之前没有文献描述LBN促进视神经盘(ONH)血流速度或血流。因此，本发明人进行了深入的研究，以寻找一种新的前列腺素F2α衍生物LBN的药物应用。结果发现，LBN可以促进青光眼患者的ONH血流速度，有助于防止青光眼的进展。另一方面，改善眼部血流还可以降低RVO或RAO的风险。换句话说，局部应用LBN可以直接作用于青光眼患者和RVO或RAO患者的ONH或眼底。此外，传统的药物组合包括防腐剂，如苯扎氯铵(BAK)或苯甲醇，这些物质可能对神经感觉视网膜产生毒性影响。因此，本发明排除了防腐剂的使用，从而提高了药物使用的安全性和在注射剂形式中的临床应用潜力。

本发明一方面提供一种无防腐剂的眼科药物乳剂，包括：0.01％w/v至0.1％w/v的LBN或其药学上可接受的盐；0.2％w/v至0.7％w/v的油；0.4％w/v至1.4％w/v的表面活性剂；以及至少一种赋形剂；其中，该油及该表面活性剂的HLB值一起计算，以形成一所需的亲水-亲油平衡(rHLB)值，且该值在10至16的范围。

本发明的另一方面提供了一种用于预防或治疗一个体的视网膜缺血性疾病的方法，包括：向该个体的眼睛中投予一种无防腐剂的眼科药物乳剂的有效剂量，其含有0.01％w/v至0.1％w/v的LBN或其药学上可接受的盐类；0.2％w/v至0.7％w/v的油；0.4％w/v至1.4％w/v的表面活性剂；以及至少一种赋形剂；其中，该油及该表面活性剂的HLB值一起计算，以形成一所需的亲水-亲油平衡(rHLB)值，且该值在10到16的范围。

本发明的另一方面提供一种用于治疗一个体的开角型青光眼的方法，包括：向该个体的眼睛投予一种无防腐剂眼科药物乳剂的有效剂量，其中该无防腐剂眼科药物乳剂包括：0.01％w/v至0.1％w/v的LBN或其药学上可接受的盐；0.2％w/v至0.7％w/v的油；0.4％w/v至1.4％w/v的表面活性剂；以及至少一种赋形剂；其中，该油及该表面活性剂的HLB值一起计算，以形成一所需的亲水-亲油平衡(rHLB)值，且该值在10至16的范围。

在一些实施例中，所述油是选自由蓖麻油、橄榄油及芝麻油所组成的群组。

在一些实施例中，所述表面活性剂是选自由十二烷基硫酸钠(SDS)、月桂基硫酸钠(SLS)、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯(Tweens)、聚氧乙烯硬脂酸酯、山梨醇脂肪酸酯(Spans)及聚乙二醇15羟基硬脂酸酯所组成的群组。

在一些实施例中，所述至少一种赋形剂是选自由助溶剂、螯合剂、pH调节剂及溶剂所组成的群组。

在一些实施例中，所述螯合剂是为EDTA或其盐类。

在一些实施例中，所述助溶剂是浓度为1.6％w/v至2.0％w/v的范围内的丙二醇。

在一些实施例中，该无防腐剂的眼科药物乳剂包括：0.024％w/v至0.04％w/v的LBN或其药学上可接受的盐；0.5％的w/v橄榄油；0.4％w/v至1.0％w/v的聚乙二醇15羟基硬脂酸酯；1.8％w/v的丙二醇；0.5％w/v的EDTA二钠盐；以及足够量的水。

在一些实施例中，该无防腐剂的眼科药物乳剂包括：0.024％w/v至0.04％w/v的LBN或其药学上可接受的盐；0.7％w/v的芝麻油；0.4％w/v至1.4％w/v的聚乙二醇15羟基硬脂酸酯；2.0％w/v的丙二醇；0.5％w/v的EDTA二钠盐；以及足够量的水。

在一些实施例中，该无防腐剂的眼科药物乳剂包括：0.024％w/v至0.04％w/v的LBN或其药学上可接受的盐；0.2％w/v至0.6％w/v的蓖麻油；0.4％w/v的聚乙二醇15羟基硬脂酸酯；1.6％w/v的丙二醇；0.5％w/v的EDTA二钠盐；以及足够量的水。

在一些实施例中，该无防腐剂的眼科药物乳剂具有一粒径分布，其在2至8℃下储存2个月的D10在20nm和30nm之间，D50在45nm和80nm之间，D90在125nm和500nm之间。

在一些实施例中，治疗开角型青光眼是减少患者眼压并增加视网膜血管区域的模糊率。

在一些实施例中，该无防腐剂的眼科药物乳剂是通过接触眼部或注射至眼部的方式给予该个体。

具体实施方式

在下面的详细描述中，为了解释的目的，列出了许多具体的细节，以提供对所公开的实施例的全面理解。然而，显而易见的是，一个或多个实施方案可以在没有这些具体细节的情况下实施。

正如本文所使用的，术语“包括”、“具有”和“包含”是在其开放的、非限制性的意义上使用。术语“一”和“该”被理解为包含了复数和单数。术语“一个或多个”意味着“至少一个”，因此可以包括单个特征或混合物/组合。

本发明提供一种药剂，其包含一一氧化氮供体的前列腺素F2α衍生物或其药学上可接受的盐或酯类作为活性成分，其中所述一氧化氮供体的前列腺素F2α衍生物优选为拉坦前列素硝酸酯(LBN)。更具体地，本发明提供一种无防腐剂的眼科药物乳剂，包括：0.01％w/v至0.1％w/v的LBN或其药学上可接受的盐；0.2％w/v至0.7％w/v的油；0.4％w/v至1.4％w/v的表面活性剂；以及至少一种赋形剂；其中，该油及该表面活性剂的HLB值一起计算，以形成一所需的亲水-亲油平衡(rHLB)值，且该值在10至16的范围。

如本文所用，术语“防腐剂”是指添加到产品中以防止因微生物生长或不良化学变化而分解的物质或化学品。对细菌和真菌表现出足够抗菌效果的防腐剂历来用于眼科组合物。本发明中的防腐剂包括BAK或其类似物和其他季铵盐，如苄氯铵、苯甲醇、蒲生、西曲米特、洗必泰、氯丁醇、汞类防腐剂，或硝酸苯汞、醋酸苯汞、硫柳汞、苯乙醇等。

如本文所用，术语“乳剂”是指通常不混合的两个液相的均匀混合物，如油和水。

如本文所用，术语“一氧化氮供体的前列腺素F2α衍生物”是指从前列腺酸的骨架中提取的前列腺素F2α相关化合物(例如，但不限于拉坦前列腺、比马前列腺、曲前列腺和卡前列腺)，并且可以被代谢以释放NO。优选地，该前列腺素F2α衍生物优选为以下化合物(I)的LBN：

如本文所用，术语“药学上可接受的盐或酯类”是指本发明化合物的药学上可接受的有机或无机盐和酯。示例性盐类包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、庚二酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和帕莫酸盐(即1，1-亚甲基双(2-羟基-3-萘甲酸酯))盐。示例性酯类包括但不限于酸性基团的(其包括但不限于羧酸的、磷酸的、膦酸的、磺酸的、亚硫酸的、硼酸的、硝酸的及亚硝酸的)烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基的酯类。

一药学上可接受的盐或酯可能涉及包含另一个分子，如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他反荷离子。反荷离子可以是任何有机或无机分子，以稳定母体化合物上的电荷。此外，药学上可接受的盐或酯在其结构中可以有一个以上的带电原子。多个带电原子是药学上可接受的盐或酯的一部分的情况下，可以有多个反离子。因此，药学上可接受的盐或酯可以有一个或多个带电原子和/或一个或多个反荷离子。

如本文所用，术语“药学上可接受的”是指该物质或组合物必须在化学和/或毒理学上与构成制剂的其他成分和/或用其治疗的哺乳动物兼容。

如本文所用，术语“活性成分”是指当施用于诸如人类有机体或动物有机体的个体，尤其优选施用于人类有机体的个体时，本发明的一氧化氮供体的前列腺素F2α衍生物或其药学上可接受的盐引起或引发ONH的血流速度快速提升。

如本文所用，术语“亲水-亲油平衡(HLB)值”是指表面活性剂分子的亲水和亲油分子的大小和强度的平衡。HLB值可根据现有技术得到，或者可以通过以下两个计算公式得到。

对于大多数多元醇脂肪酸酯，可以用下列公式计算出近似值：

HLB＝20x(1-S/A)

其中，S指的是酯的皂化数，A指的是酸的酸数。

许多脂肪酸酯不能提供良好的皂化数据。对于该些脂肪酸酯的皂化数据可以根据下列公式进行计算：

HLB＝(E+P)/5

其中，E是指氧乙烯含量的重量百分比，P是指多元醇含量的重量百分比。

在本发明中，该油及该表面活性剂的HLB值一起计算，以形成一所需的亲水-亲油平衡(rHLB)值，其公式如下：

其中，“HLBo”是指油的HLB值及“Wo”是指油的重量(单位)；其中，“HLBs”是指表面活性剂的HLB值及“Ws”是指表面活性剂的重量(单位)。

在一或多个实施例中，本发明的LBN的量例如为0.001％w/v至约1.0％w/v之间；具体例如为在下列任何数值的范围内，如0.001％w/v、0.005％w/v、0.01％w/v、0.015％w/v、0.02％w/v、0.025％w/v、0.03％w/v、0.035％w/v、0.04％w/v、0.045％w/v、0.05％w/v、0.055％w/v、0.06％w/v、0.065％w/v、0.07％w/v、0.075％w/v、0.08％w/v、0.085％w/v、0.09％w/v、0.095％w/v及0.1％w/v。在一优选的实施例中，LBN的量为0.01％w/v至约0.1％w/v。

在一或多个实施例中，本发明的乳剂进一步包含药学上可接受的载体，其中包括至少一种赋形剂，例如油、表面活性剂、乳化剂、螯合剂、张力调节剂、缓冲剂、pH调节剂、增粘剂、助溶剂和其他可用于配制眼科组合物的成分。优选地，该赋形剂是助溶剂、螯合剂、pH调节剂、溶剂或其组合。

考虑到长期使用含有防腐剂的滴眼液可能对哺乳动物的眼表细胞(包括角膜上皮和结膜)产生毒害，造成角膜上皮细胞死亡、角膜点状溃疡、角膜伤口愈合延迟、结膜炎症/结膜下纤维化、泪膜不稳定、干眼症状、过敏反应、眼部不适等，本发明优选排除防腐剂的添加。

所述表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠(SDS)、月桂基硫酸钠(SLS)、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯(Tweens)、聚氧乙烯硬脂酸酯、山梨醇脂肪酸酯(Spans)和聚乙二醇15羟硬脂酸酯。本发明中的表面活性剂较佳为聚乙二醇15羟硬脂酸酯。本发明中的表面活性剂的用量优选为约0.0005％w/v至约5.0％w/v。例如，可以在以下任何数值的范围内，如0.0005％w/v、0.001％w/v、0.005％w/v、0.01％w/v、0.05％w/v、0.1％w/v、0.3％w/v、0.4％w/v、0.5％w/v、0.6％w/v、0.7％w/v、0.8％w/v、0.9％w/v、1.0％w/v、1.3％w/v、1.4％w/v、1.5％w/v、1.6％w/v、1.7％w/v、1.9％w/v、2.0％w/v、2.3％w/v、2.5％w/v、2.7％w/v、3.0％w/v、3.2％w/v、3.5％w/v、3.8％w/v、4.0％w/v、4.1％w/v、4.2％w/v、4.3％w/v、4.4％w/v、4.5％w/v、4.6％w/v、4.7％w/v、4.8％w/v、4.9％w/v和5.0％w/v。在一优选的实施例中，表面活性剂的量从约0.01％w/v到约2.0％w/v，最优选从约0.4％w/v到约1.4％w/v。

所述油包括但不限于蓖麻油、橄榄油和芝麻油。本发明中油的用量范围为约0.001％w/v至约2.0％w/v。例如，可以在以下任何数值的范围内，如0.001％w/v、0.005％w/v、0.01％w/v、0.02％w/v、0.03％w/v、0.04％w/v、0.05％w/v、0.06％w/v、0.07％w/v、0.08％w/v、0.09％w/v、0.1％w/v、0.2％w/v、0.3％w/v、0.4％w/v、0.5％w/v、0.6％w/v、0.7％w/v、0.8％w/v、0.9％w/v、1.0％w/v、1.5％w/v和2.0％w/v。在一优选的实施例中，油的量从约0.02％w/v到约1.0％w/v，最优选从约0.2％w/v到约0.7％w/v。

如本文所用，术语“乳化剂”是指有助于形成乳剂的物质。乳化剂可选自由非离子型、阳离子型及阴离子型乳化剂所组成的群组。本发明中乳化剂的用量从约0.001％w/v到约5.0％w/v。例如，可以在以下任何数值范围内，如0.001％w/v、0.005％w/v、0.01％w/v、0.05％w/v、0.1％w/v、0.2％w/v、0.3％w/v、0.5％w/v、0.7％w/v、0.9％w/v、1.0％w/v、1.3％w/v、1.5％w/v、1.7％w/v、2.0％w/v、2.3％w/v、2.5％w/v、2.7％w/v、3.0％w/v、3.2％w/v、3.5％w/v、3.8％w/v、4.0％w/v、4.1％w/v、4.2％w/v、4.3％w/v、4.4％w/v、4.5％w/v、4.6％w/v、4.7％w/v、4.8％w/v、4.9％w/v和5.0％w/v。在一优选的实施例中，乳化剂的量从约0.02％w/v到约2.0％w/v，更优选从约0.5％w/v到约1.0％w/v。

所述螯合剂可选自由乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐所组成的群组，例如EDTA二钠盐。本发明中螯合剂的用量从约0.001％w/v到约10％w/v，最好是约0.1％w/v到约3％w/v。例如，可以在以下任何数值范围内，如0.001％w/v、0.005％w/v、0.01％w/v、0.05％w/v、O.1％w/v、0.5％w/v、1.0％w/v、1.5％w/v、2.0％w/v、2.5％w/v、3.0％w/v、3.5％w/v、4.0％w/v、4.5％w/v、5.0％w/v、5.5％w/v、6.0％w/v、6.5％w/v、7.0％w/v、7.5％w/v、8.0％w/v、8.5％w/v、9.0％w/v、9.5％w/v和10％w/v。

众所周知，为了与生理液体等渗，液体必须具有225至375mOsmol/L的渗透压，特别是300mOsmol/L。因此，药学上可接受的载体可以含有张力调节剂。

为了将乳剂的pH值调整在约5.0至约8.0的范围内，本发明的药学上可接受的载体中可包含pH值调整剂。本发明的药剂中的pH值可以是约pH 5.0、约pH 5.5、约pH 6.0、约pH6.5、约pH 7.0、约pH 7.5和约pH 8.0。

增黏剂可以增加乳剂的黏度，并在眼内提供更长的停留时间，为药物吸收和作用提供更长的时间。药学上可接受的载体可含有增黏剂。

为了增强表面活性剂的效果，可在乳剂中添加助溶剂。所述助溶剂可以是丙二醇、聚乙二醇或甘油。在一个或多个实施方案中，助溶剂的用量从约0.1％w/v到约3％w/v。例如，可以在以下任何数值范围内，如0.1％w/v、0.2％w/v、0.3％w/v、0.4％w/v、0.5％w/v、0.6％w/v、0.7％w/v、0.8％w/v、0.9％w/v、1.0％w/v、1.2％w/v、1.3％w/v、1.4％w/v、1.5％w/v、1.6％w/v、1.7％w/v、1.8％w/v、1.9％w/v、2.0％w/v、2.1％w/v、2.2％w/v、2.3％w/v、2.4％w/v、2.5％w/v、2.6％w/v、2.7％w/v、2.8％w/v、2.9％w/v和3％w/v。在一优选的实施例中，助溶剂的量从约0.5％w/v到约2.5％w/v，更优选从约1.6％w/v到约2.0％w/v。

在一或多个实施例中，本发明中的乳剂通过与眼睛接触或向眼睛注射的方式向个体施用。优选地，与眼睛接触的手段是使用眼滴剂。

具体而言，该乳剂可以口服或肠外给药。给药的剂型可以包括眼滴剂、眼药膏、注射液、片剂、胶囊、颗粒、粉末等，特别优选的是眼滴剂。

眼滴剂中，例如，可以使用例如氯化钠或浓缩甘油的张力剂、例如磷酸钠或乙酸钠的缓冲剂、例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚乙二醇15羟基硬脂酸酯的表面活性剂、例如柠檬酸钠或依地酸钠的稳定剂。只要所述眼滴剂的pH值在可接受的眼科药物范围内，就可以使用。优选的pH值范围为5至8，如pH5、6、7和8，特别是pH7。

可以根据需要使用广泛使用的基剂，如白软石蜡或液体石蜡来制备眼药膏。

口服制剂，如片剂、胶囊、颗粒或粉末，可以使用扩展剂如乳糖、结晶纤维素、淀粉或植物油，润滑剂如硬脂酸镁或滑石粉，黏合剂如羟丙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮，崩解剂如羧甲基纤维素钙或低取代的羟丙基甲基纤维素，包衣剂如羟丙基甲基纤维素、大观霉素或硅树脂，成膜剂如明胶膜，或其他根据需要者。

剂量可根据症状、年龄、剂型等适当选择。眼滴剂可每天灌注一次至数次，浓度为0.00001％w/v至1％w/v，较佳为0.0001％w/v至1％w/v。口服制剂可以一次或分几次给药，剂量一般为每天0.01毫克至5000毫克，最好是每天0.1毫克至1000毫克。

根据本发明的一优选的实施例，其为无防腐剂的眼科药物乳剂，其中包括：0.024％w/v至0.04％w/v的LBN或其药学上可接受的盐；0.5％w/v的橄榄油；0.4％w/v至1.0％w/v的聚乙二醇15羟硬脂酸酯；1.8％w/v的丙二醇；0.5％w/v的EDTA二钠盐；以及足够量的水。

根据本发明的一优选的实施例，其为无防腐剂的眼科药物乳剂，其中包括：0.024％w/v至0.04％w/v的LBN或其药学上可接受的盐；0.7％w/v的芝麻油；0.4％w/v至1.4％w/v的聚乙二醇15羟基硬脂酸酯；2.0％w/v的丙二醇；0.5％w/v的EDTA二钠盐；以及足够量的水。

根据本发明的一优选的实施例，其为无防腐剂的眼科药物乳剂，其中包括：0.024％w/v至0.04％w/v的LBN或其药学上可接受的盐；0.2％w/v至0.6％w/v的蓖麻油；0.4％w/v的聚乙二醇15羟基硬脂酸酯；1.6％w/v的丙二醇；0.5％w/v的EDTA二钠盐；以及足够量的水。

足够量的水是指如果无防腐剂的眼科药物乳剂总重量为100份，则从其他成分的部分中扣除的残余量为100份。

优选地，本发明的无防腐剂的眼科药物乳剂在2至8℃下储存2个月内，具有一粒径分布为D10在20nm和30nm之间，D50在45nm和80nm之间，D90在125nm和500nm之间。

如本文所用，所述D10、D50及D90是通常用于表征粒径分布的值。所述数值来自于粒径分布，它们表示一定数量的样品位于其以下的尺寸；例如，D10的粒径分布在20nm和30nm的间，意味着10％的样品在20nm和30nm的间。

如本文所用，术语“稳定性”被定义为药品专业知识或甚至单独考虑的原材料在规定的限度内以及在整个储存和使用期间保持与制造时相同的条件和特征的时间。它也可以被定义为从产品生产到其效力降低到不超过10％之间的时间段，因为改变的产品均识别安全，并在之前已认知其效果。

进一步地，本发明还提供了一种含有一氧化氮供体的前列腺素F2α衍生物或其药学上可接受的盐或酯类的药剂作为促进ONH血流速度或治疗或预防那些青光眼患者视网膜缺血疾病的活性成分的应用。具体而言，本发明提供了一种预防或治疗个体视网膜缺血疾病的方法，包括：向该个体的眼睛施用(与眼睛接触或注射到眼睛)有效量的无防腐剂的眼科药物乳剂，其中无防腐剂的眼科药物乳剂包括：0.01％w/v至0.1％w/v的LBN或其药学上可接受的盐；0.2％w/v至0.7％w/v的油；0.4％w/v至1.4％w/v的表面活性剂；以及至少一种赋形剂；其中该油及该表面活性剂的HLB值一起计算，以形成一所需的亲水-亲油平衡(rHLB)值，且该值在10至16的范围。

如本文所用，术语“视神经盘(ONH)”是指眼睛背面(后段)的圆形区域，视神经与视网膜在该处连接。视神经头包括巩膜筛板(lamina cribosa)。

如本文所用，术语“视网膜缺血疾病”是指与影响眼睛血管的视网膜血管紊乱有关的眼睛疾病。影响眼睛血管的疾病和状况可导致视力障碍和视力丧失。视网膜缺血疾病可能与其他医疗问题有关，如高血压(高血脂)、动脉硬化和血液循环问题。常见的视网膜缺血疾病类型包括但不限于视网膜动脉阻塞(RAO)，包括中央视网膜动脉阻塞(CRAO)和分支视网膜动脉阻塞(BRAO)或视网膜静脉阻塞(RVO)，包括中央视网膜静脉阻塞(CRVO)和分支视网膜静脉阻塞(BRVO)。

进一步地，本发明还提供了一种治疗开角型青光眼个体的方法；更具体地说，所述方法可以降低个体的眼内压，增加视网膜血管面积的模糊率。该方法包括：将有效量的无防腐剂的眼科药物乳剂施用(与眼睛接触或注射到眼睛)于患者的眼睛，其中无防腐剂的眼科药物乳剂包括：0.01％w/v至0.1％w/vLBN或其药学上可接受的盐；0.2％w/v至0.7％w/v的油；0.4％w/v至1.4％w/v的表面活性剂；以及至少一种赋形剂；其中该油及该表面活性剂的HLB值一起计算，以形成一所需的亲水-亲油平衡(rHLB)值，且该值在10到16的范围。

现在将通过以下临床实例的描述来说明本发明。本发明的进一步特点将从以下临床观察中明确化。

实施例

LBN的配方

取LBN和蓖麻油作为油相混合物在玻璃烧杯中混合，用干燥的玻璃棒不断搅拌混合物，直到LBN完全溶解。

聚乙二醇15羟硬脂酸酯在一个单独的玻璃烧杯中于65℃至70℃下加热，直到其熔化。熔化后，将聚乙二醇15羟硬脂酸酯转移到上述油相混合物中，形成油相溶液，并使用干燥的玻璃棒在65℃至70℃下搅动。

直到完全混合，在温和的搅拌下让油相溶液的温度冷却到60℃。所述温度保持在55℃至60℃左右，然后在连续搅拌下将油相溶液滴加到55℃至60℃的水相注射液中，导致形成一透明的微乳剂。

接下来，在55℃至60℃加入丙二醇。让混合物在温和的搅拌下冷却到25℃至30℃，并在25℃至30℃下再保持搅拌30至45分钟。

最后，检查混合物的pH值，并通过添加盐酸或NaOH溶液调整到7.0。通过用WFI(注射用水)冲洗制造容器使其体积达到100％，并通过0.2μm的膜筛对组合物进行无菌过滤。将乳剂填充到天然形成的低密度聚乙烯容器中。

示例性乳剂的成分和HLB值如下所示：

表1

实施例1	含量(％w/v)
		LBN	0.04
丙二醇	1.6
		聚乙二醇15羟基硬脂酸酯(HLB＝16)	0.4
蓖麻油(HLB＝14)	0.2
		EDTA二钠盐(EDTA·2Na)	0.5
氢氧化钠	Q.S.
		盐酸	Q.S.
注射用水(WFI)	Q.S.

表2

实施例2	含量(％w/v)
		LBN	0.04
丙二醇	1.8
		聚乙二醇15羟基硬脂酸酯(HLB＝16)	0.4
橄榄油(HLB＝7)	0.5
		EDTA二钠盐(EDTA·2Na)	0.5
氢氧化钠	Q.S.
		盐酸	Q.S.
注射用水(WFI)	Q.S.

表3

实施例3	含量(％w/v)
		LBN	0.04
丙二醇	2.0
		聚乙二醇15羟基硬脂酸酯(HLB＝16)	0.4
芝麻油(HLB＝7)	0.7
		EDTA二钠盐(EDTA·2Na)	0.5
氢氧化钠	Q.S.
		盐酸	Q.S.
注射用水(WFI)	Q.S.

稳定性研究

在本节中，以上述的实施例1为例进行稳定性研究。稳定性研究按照ICHHARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE-Topic Q1A(R2)＜新药物质和产品的稳定性测试＞等已知的通用做法进行，并根据USP第771章和1771章对检查项目进行筛选。稳定性研究在两种条件下进行：温度为5℃±3℃，无湿度；温度为25℃±2℃，相对湿度为60％±5％。

粒径分布(PSD)测试

a.设备：纳米粒径和Zeta电位分析仪(ELSZ-2000ZS)

b.样品：3毫升装在比色管中

c.条件如下：

实施例1的稳定性研究和PSD测试的结果如表4。

表4

研究表明，在长期条件和加速条件下，所有基于0、1、2个月时间的方法的测试都是稳定的。

在长期条件和加速条件的稳定性研究中获得的结果表明，不含防腐剂的眼科药物乳剂在冰箱和室温下都很稳定。资料表明，在加速条件下储存时，LBN的检测结果保持不变。

HPLC方法

LBN的含量是用配备有UV检测器的HPLC并使用两种流动相的混合物来测定。HPLC条件报告如下：

rHLB的范围研究

a.制备：使用各种rHLB，如16、14.83、12.49、10.15、8.98、6.64

b.复方制剂后，外观变化如下：

备注：rHLB 10-16：即使在室温下储存过夜也没有相分离。

个体

在20位病患中诊断为开角型青光眼的眼睛总数为35只，其中10只眼睛诊断为原发性开角型青光眼(POAG)，25只眼睛被诊断为非原发性开角型青光眼(NTG)，此外，有2只眼睛曾接受过角膜屈光手术，1只眼睛进行了白内障手术和人工晶体植入。在药物使用方面，有20只眼睛在研究开始时未接受降眼压药物治疗(即他们没有使用IOP降压药物)，而15只眼睛之前接受过IOP降压药物治疗。治疗病人的IOP降压药物需要进行以下药物戒断期：β-受体阻滞剂和前列腺素类药物需要4周，α-肾上腺素受体激动剂需要2至4周，碳酸酐酶抑制剂需要1周，以消除实验误差。

以下列出了所有病患的人口统计、临床和眼部特征。

表5

/>

备注：IOP是指眼内压。POAG是指原发性开角型青光眼。NTG是指正常张力青光眼。CCT是指中心角膜厚度。RFNL是指视网膜神经纤维层。MD是平均偏差。

备注：符号“*”表示2只眼睛接受了激光辅助原位角膜切割术，1只眼睛接受了白内障摘除术和眼球内晶体植入术。

测试方法

所有患者均接受最佳矫正视力测试(BCVA)、眼压测量、光学相干断层扫描(OCT)、激光斑点流图(LSFG)评估、眼底照片、视野检查、血压(BP)和心率测量，然后将这些获得的资料取平均值作为实验的基线资料，但排除了除OAG以外的眼内疾病、影响屈光不正或视野结果的明显白内障、导致视野缺陷的系统性疾病以及不可靠的LSFG结果。

在LSFG评估中，在诊所将一滴所述乳剂灌注受检眼睛。之后，在LBN灌注后30分钟和2小时重复LSFG测量。患者在一个月内每晚持续灌注一次乳剂，并再次回到诊所进行LSFG检查。激光斑点流图(LSFG-NAVI 3.1.39.2版软件，Softcare Ltd.，日本福冈)用于测量所有患者的ONH区域的平均模糊率(mean blur rate，MBR)，以进行脉冲波形分析。每次测量LSFG时，都会记录平均MBR和脉冲波形参数，以评估LBN对ONH微循环的影响。

视野测试使用Humphrey Field Analyzer(Carl Zeiss Meditec Inc，Dublin，California，USA)进行，测试模式为30-2，大小为III的白色刺激物瑞典交互式阈值算法(SITA)标准程序。

结果

根据表6，基线、30分钟、2小时和1个月的平均眼压(MIOP)分别为17.68±4.11、18.29±4.00、17.24±4.14和12.02±5.31mmHg。在30分钟和2小时内，MIOPs与基线没有差异，但在使用LBN一个月后，MIOP明显减少(P＜0.05)。

平均血压(MBP)和平均眼球灌注压(MOPP)没有显著差异。

在第一次灌输LBN后30分钟，平均心率(MHR)明显降低(P＜0.05)。

表6

备注：连续变量以平均值±SD表示。基线和各种治疗后时间之间的数值差异采用Wilcoxon签名排名检验进行比较。符号“*”表示P＜0.05，表示统计学意义。

备注：MIOP是平均眼内压。MBP是平均血压。MOPP是平均眼球灌注压。MHR是指平均心率。

根据表7，乳剂灌注后血管面积的平均模糊率(MBRv)增加。该差异在2小时和1个月时达到统计学意义(P＜0.05)。2小时和1个月时MBRv的百分比(％)分别为114.36±20.02％和113.91±26.53％。组织面积的平均模糊率(MBRt)没有明显差异。

表7

备注：连续变量以平均值±SD表示。基线和各种治疗后时间的数值差异采用Wilcoxon签名排名检验进行比较。符号“*”表示P＜0.05，表示统计学意义。

备注：MBRv是血管面积的平均模糊率。MBRt是组织面积的平均模糊率。

根据表8，基线、30分钟、2小时和1个月的平均加速时间指数(MATI)分别为32.62±5.80、31.51±4.04、30.51±3.88、31.71±4.11。2小时的MATI明显较低(P＝0.01)。其他的脉搏参数在时间上没有差异。

表8

	基线	30分钟	2小时	1个月
					MBOT(AU)	50.53±8.53	49.76±6.17	52.09±5.56	52.67±6.62
MBOS(AU)	75.27±6.51	74.44±7.60	76.24±6.67	77.26±6.26
					MS(AU)	11.92±3.94	11.84±2.08	11.82±2.58	10.99±2.30
MATI(％)	32.62±5.80	31.51±4.04	30.51±3.88*	31.71±4.11
					MF(AU)	13.76±3.79	13.94±4.30	13.46±3.95	13.44±3.31

备注：连续变量以平均值±SD表示。基线和各种治疗后时间的数值差异采用Wilcoxon签名排名检验进行比较。符号“*”表示P＜0.05，表示统计学意义。

备注：MBOT是平均吹气时间。MBOS是平均吹气分数。MS是平均倾斜度。

MATI是平均加速时间指数。MF是平均波动。

上述实验表明，LBN灌注后2小时和1个月，ONH区周围的相对血流速度明显增加，与基线相比分别达到114.36±20.02％和113.91±26.53％。同时，虽然使用LBN后1个月的平均眼压明显下降，但平均眼球灌注压在所有测量时间点上没有差异。

综上所述，本发明提供了一种无防腐剂且稳定的眼科药物乳剂，其活性成分为一氧化氮供体的前列腺素F2α衍生物或其药学上可接受的盐或酯类，从而避免了防腐剂对正常眼表组织的破坏。此外，本发明还提供了一种新的应用，即一氧化氮供体的前列腺素F2α衍生物或其药学上可接受的盐或酯类可以促进ONH的血流速度，从而可以治疗或预防开角型青光眼和视网膜缺血疾病。

以上是对本发明的详细描述。但是，以上仅仅是本发明的优选实施方案，不能成为本发明的实施范围的限制，也就是说根据本发明的变化和修改仍然可以落入本发明的范围。

Claims (20)

1.一种无防腐剂的眼科药物乳剂，包括：

0.01％w/v至0.1％w/v的拉坦前列素硝酸酯(LBN，Latanoprostene bunod)或其药学上可接受的盐；

0.2％w/v至0.7％w/v的油；

0.4％w/v至1.4％w/v的表面活性剂；以及

至少一种赋形剂；

其中油和表面活性剂的HLB值一起计算，以形成一所需的亲水-亲油平衡(rHLB)值，且所述值在10至16的范围。

2.如权利要求1所述的无防腐剂的眼科药物乳剂，其中所述油是选自由蓖麻油、橄榄油及芝麻油所组成的群组。

3.如权利要求1所述的无防腐剂的眼科药物乳剂，其中所述表面活性剂是选自由十二烷基硫酸钠(SDS)、月桂基硫酸钠(SLS)、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯(Tweens)、聚氧乙烯硬脂酸酯、山梨醇脂肪酸酯(Spans)及聚乙二醇15羟基硬脂酸酯所组成的群组。

4.如权利要求1所述的无防腐剂的眼科药物乳剂，其中所述至少一种赋形剂是选自由助溶剂、螯合剂、pH调节剂及溶剂所组成的群组。

5.如权利要求4所述的无防腐剂的眼科药物乳剂，其中所述螯合剂是为EDTA或其盐类。

6.如权利要求4所述的无防腐剂的眼科药物乳剂，其中所述助溶剂是浓度为1.6％w/v至2.0％w/v的范围内的丙二醇。

7.如权利要求1所述的无防腐剂的眼科药物乳剂，其包括：

0.024％w/v至0.04％w/v的LBN或其药学上可接受的盐；

0.5％w/v的橄榄油；

0.4％w/v至1.0％w/v的聚乙二醇15羟基硬脂酸酯；

1.8％w/v的丙二醇；

0.5％w/v的EDTA二钠盐；以及

足够量的水。

8.如权利要求1所述的无防腐剂的眼科药物乳剂，其包括：

0.024％w/v至0.04％w/v的LBN或其药学上可接受的盐；

0.7％w/v的芝麻油；

0.4％w/v至1.4％w/v的聚乙二醇15羟基硬脂酸酯；

2.0％w/v的丙二醇；

0.5％w/v的EDTA二钠盐；以及

足够量的水。

9.如权利要求1所述的无防腐剂的眼科药物乳剂，其包括：

0.024％w/v至0.04％w/v的LBN或其药学上可接受的盐；

0.2％w/v至0.6％w/v的蓖麻油；

0.4％w/v的聚乙二醇15羟基硬脂酸酯；

1.6％w/v的丙二醇；

0.5％w/v的EDTA二钠盐；以及

足够量的水。

10.如权利要求9所述的无防腐剂的眼科药物乳剂，其在2至8℃下储存2个月内，具有一粒径分布为D10在20nm和30nm之间，D50在45nm和80nm之间，D90在125nm和500nm之间。

11.一种用于预防或治疗个体中视网膜缺血性疾病的方法，包括：

向所述个体的眼睛中投予一种无防腐剂的眼科药物乳剂；

其中所述无防腐剂的眼科药物乳剂包括：

0.01％w/v至0.1％w/v的LBN或其药学上可接受的盐类；

0.2％w/v至0.7％w/v的油；

0.4％w/v至1.4％w/v的表面活性剂；以及

至少一种赋形剂；

其中所述油和所述表面活性剂的HLB值一起计算，以形成一所需的亲水-亲油平衡(rHLB)值，且所述值在10到16的范围。

12.如权利要求11所述的方法，其中所述油是选自由蓖麻油、橄榄油及芝麻油所组成的群组。

13.如权利要求11所述的方法，其中所述表面活性剂是选自由十二烷基硫酸钠(SDS)、月桂基硫酸钠(SLS)、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯(Tweens)、聚氧乙烯硬脂酸酯、山梨醇脂肪酸酯(Spans)及聚乙二醇15羟基硬脂酸酯所组成的群组。

14.如权利要求11所述的方法，其中所述至少一种赋形剂是选自由助溶剂、螯合剂、pH调节剂及溶剂所组成的群组。

15.如权利要求14所述的方法，其中所述螯合剂是为EDTA或其盐类。

16.如权利要求11所述的方法，其中所述无防腐剂的眼科药物乳剂是通过接触眼部或注射至眼部的方式给予所述个体。

17.一种用于治疗个体的开角型青光眼的方法，包括：

向所述个体的眼睛中投予一种无防腐剂的眼科药物乳剂；

其中所述无防腐剂眼科药物乳剂包括：

0.01％w/v至0.1％w/v的LBN或其药学上可接受的盐；

0.2％w/v至0.7％w/v的油；

0.4％w/v至1.4％w/v的表面活性剂；以及

至少一种赋形剂；

其中所述油及所述表面活性剂的HLB值一起计算，以形成一所需的亲水-亲油平衡(rHLB)值，且所述值在10至16的范围。

18.如权利要求17所述的方法，其中所述油是选自由蓖麻油、橄榄油及芝麻油所组成的群组。

19.如权利要求17所述的方法，其中治疗所述开角型青光眼是减少患者眼压并增加视网膜血管区域的模糊率。

20.如权利要求17所述的方法，其中所述无防腐剂的眼科药物乳剂是通过接触眼部或注射至眼部的方式给予所述个体。