TR201612001A1 - Anti̇glokom akti̇vi̇teye sahi̇p oftalmi̇k formülasyonlar - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş; primer açık açılı glokomda veya oküler hipertansiyonda yükselmiş göz içi basıncını düşürmek için profilaktik ve/veya semptomatik ve/veya terapötik tedavisinde kullanılmak üzere antiglokom aktiviteye sahip sempatomimetik etkili bir Alfa-2 adrenerjik agonisti olan etken madde ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin monoterapi olarak tek başına kullanıldığı veya bu etken maddenin diğer uygun aktif ajan/lar ile kombine tedavi olarak kullanıldığı farmasötik bileşim/ler ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME ANTIGLOKOM AKTIVITEYE SAHIP OFTALMIK FORMÜLASYONLAR BULUSUN ILGILI OLDUGU ALAN Mevcut bulus; primer açik açili glokomda veya oküler hipertansiyonda yükselmis göz içi basincini düsürmek için profilaktik ve/veya semptomatik ve/veya terapötik tedavisinde kullanilmak üzere antiglokom aktiviteye sahip sempatomimetik etkili bir Alfa-2 adrenerjik agonisti olan etken madde ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin monoterapi olarak tek basina kullanildigi veya bu etken maddenin diger uygun aktif ajan/lar ile kombine tedavi olarak kullanildigi farmasötik bilesim/ ler ile ilgilidir.

Mevcut bulus; antiglokom aktiviteye sahip sempatomimetik etkili bir Alfa-2 adrenerjik agonisti olan etken maddenin Brimonidin, 5-Bromo-N-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il) kinoksalin-ö-amin (Formül 1) ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri oldugu ve uygun farmasötik formlarda etken madde olarak kullanildigi farmasötik bilesim/ler ile Ayrica bulus, Brimonidin ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini içeren Formül 1: farmasötik bilesimlerin oftalmik ve topikal uygulama için uygun olan formülasyonlarim ve profilaktik, semptomatik veya terapötik kullanimlarini da kapsamaktadir. ÖNCEKI TEKNIK Gözün seklini ve optik özelliklerini koruyabilmesi için yeterli ve devamli bir iç basinca sahip olmasi gerekmektedir. Bunu siliyer cisimden salgilanip ön segment içini dolduran hümör aköz olarak adlandirilan sivi saglamaktadir. Hümör aköz devamli olarak salgilanip yenileninekte ve hem salinim hizi hem de gözden çikisindaki ayarlamalar yoluyla göz içi basinci düzenlenmektedir.

Göz içi basinci glokomda en önemli risk faktörüdür. Göz içi basinci (GIB) her insanda ayni düzeyde degildir. Normal popülasyonda göz içi basinci dagilimi bir çan egrisi olusturmaktadir ve sinirlari 10-21 mm Hg°lik degerler çizmektedir. Bu sinirlarin disindaki göz içi basinci degerlerinin normal olma olasiligi düsüktür. Bir insanin iki gözü arasindaki basinç degerleri normalde birbirine yakindir. Her iki göz arasindaki 4 mm Hg“lik göz içi basinci farki % 4 oraninda görülmektedir.

US 4,826,812 nolu patent dökümanina göre, oküler hipertansiyon, yani optik sinir basi hasari veya karakteristik glokomatöz görme alani kaybi olmadan yüksek göz içi basinci durumunun, göz doktorlarinin büyük çogunlugu tarafindan glokom baslangicinda en erken faz olduguna inanilmaktadir.

Glokom, optik sinir basinda ilerleyici atrofi, retina gangliyon hücrelerinde dejenerasyon ve görme alani kayiplari olusturan; tedavi edilmedigi zaman optik atrofi yaparak görme kaybina neden olan, kronik bir optik nöropatidir. Bu degisiklikler genellikle göz içi basinci yüksekligi ile birlikte bulunur.

Glokom, optik sinir harabiyeti, görme kaybi ve görme alaninda kayip ile giden ilerleyici bir kronik göz hastaligi olup, endüstrilesmis toplumlarda körlügün en sik nedenlerinden biridir. Glokom gözü etkileyen kronik bir hastalik olmasinin yani sira hastada ruhsal, duygusal ve sosyal bir takim sorunlarin meydana gelmesine de yol açar. Bu durum hastaligin algilanmasina bagli olabilecegi gibi hastaligin yarattigi görmede azalma, körlük gibi olumsuz sonuçlar nedeniyle de olabilir. Çesitli glokom türleri için farkli sinirlamalar önerilmistir. Iridokomeal açinin durumuna göre açik açili ya da kapali açili, göz içi basincinin yükselmesine neden olabilecek baska faktörlerin varligina göre primer ya da sekonder ya da glokomun baslangiç yasina göre konjenital, çocukluk çagi ya da eriskin glokomu olarak siniflandirilabilir.

Glokom tedavisinin baslica amaci göz içi basincini azaltmaktir. Aköz hümörün yapiminin azaltilmasi ve/veya aközün disa akiminin arttirilmasiyla yüksek GIB düsürülmeye çalisilmaktadir.

Basit kronik glokom olarak da isimlendirilen primer açik açili glokom (PAAG), göz içi basincinda yükselme, optik sinir basinda çanaklasma, görme alaninda kayiplarla seyreden bir hastaliktir. Sinsi baslangiçli, ilerleyici, çift tarafli bir anterior optik nöropati türüdür.

Onu diger glokom türlerinden ayiran özelliklerden biri de iridokorneal açinin açik görünümüdür.

PAAG sinsi, kronik seyirli, yavas ilerleyen bir hastaliktir. Çogu zaman terminal döneme kadar hiçbir belirti vermez. En sik rastlanan glokom türü olup (%60-70), bati ülkelerinde 40 yas üzerinde görülme sikligi %0.5-6.6 arasindadir. PAAG görülme sikligi yasla artmaktadir.

Primer açik açili glokomun tibbi tedavisinde amaç göz içi basincini kontrol altina almak, görme ve görme alani kaybini önlemektir.

Göz içi basinci yüksekligi ile birlikte optik sinir basinda çukurlasma ve görme alani kaybi olan olgularda tedavi hemen baslanmalidir. Tibbi tedaviye ragmen bazen ilerleme devam edebilir. Ancak tibbi tedavi ile göz içi basinci kontrol altina alinan olgularda optik sinir basinda çukurlasma ve görme alani kaybi daha azdir.

PAAGlnin Tedavisinde Kullanilan Ilaçlar: o Parasempatomimetik ilaçlar (Kolinerjik ilaçlar), 0 Sempatomimetik ilaçlar 0 Beta blokerler o Hiperozmotik ilaçlar - Kalsiyum kanal blokerleri o Prostaglandin analoglari o Karbonik Anhidraz inhibitörleri Sempatomimetik (adrenerjik) ilaçlar; efektör organlari, adrenerjik reseptörler (adreneseptörler) üzerinden direkt ve/veya indirekt olarak etkileyen ve seiripatik sinir stiiriülasyonunun bu organlardaki etkilerini taklit eden ilaçlardir. Sempatik sinir sisteminin uyarilmasiyla olusan etkileri gösteren Alfa ve Beta adrenerjik reseptörleri uyararak etki ederler. Hem ön kamara sivisinin yapimini azaltarak hem de trabeküler ve üveoskleral disa akimi artirarak göz içi basincini azaltirlar. Katekolaminler ve katekolamin olmayanlar olarak ikiye ayrilir.

Selektif Alfa-2 agonistler ön kamara sivisi yapimini azaltirlar. Episkleral venöz basinci düsürerek disa akimi arttirirlar. Adenilat siklaz enzimini dolayisiyla siklik AMP, yi inhibe ederek beta blokerle aditif etki gösterirler, Alfa-2 reseptörlerini stimüle ederek vazokonstriksiyon sonucu siliyer cisim kan akimini azaltirlar. Yaygin olarak kullanilan Alfa-2 agonistler Brimonidin ve Apraklonidin”dir.

US 3,890,319 no” lu patent dökümaninda kardiyovasküler sistem regülatörü ve özellikle hipertansiyon tedavisinde yararli olan kinolin, kinoksalin ya da kinazolin içeren terapötik ajanlardan bahsedilmektedir.

Lipofilik özellikli Brimonidin yalniz ön kamara sivisi yapimini azaltarak degil, üveoskleral disa akimi da arttirarak göz içi basinç düsüsü sagladigi düsünülmektedir. Yan etkileri Aproklonidin”e göre daha azdir. Oküler hipertansiyon ve PAAG”li olgularda Brimonidin”in bir beta bloker olan Betaksolol ile karsilastirildiginda daha etkin oldugu saptanmistir.

BULUSUN AÇIKLAMASI Mevcut bulus; primer açik açili glokomda veya oküler hipertansiyonda yükselmis göz içi basincini düsürmek için profilaktik ve/veya semptomatik ve/veya terapötik tedavisinde kullanilmak üzere antiglokom aktiviteye sahip sempatomimetik etkili bir Alfa-2 adrenerjik agonisti olan etken madde ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin monoterapi olarak tek basina kullanildigi veya bu etken maddenin diger uygun aktif ajan] lar ile kombine tedavi olarak kullanildigi farmasötik bilesim/ ler ile ilgilidir.

Mevcut bulusun bir diger yönü; oftalmik kullanilmak üzere antiglokom aktiviteye sahip sempatomimetik etkili bir Alfa-2 adrenerjik agonisti olan etken madde ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini ve farmasötik olarak kabul edilebilir yardiirici maddeleri içeren farmasötik bilesim/ler ile ilgilidir.

Bulusta antiglokom aktiviteye sahip seiripatoiriinietik etkili bir Alfa-2 adrenerjik agonisti olan etken madde bunlarla sinirli olmamakla birlikte, epinefrin, dipivefrin, apraklonidin, klonidin, brimonidin ve/veya fannasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin arasindan tercihen brimonidin tartarat olarak seçilir.

Bulusta “farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri” terimi ile farmasötik olarak kabul edilebilir uygun tuzlar, esterler, solvatlar, hidratlar, kompleksler, polimorflar, enantiyomerler, önilaçlar, asit adisyon tuzlari, analoglar, izomerler, rasematlar, amidler, enantiyomer tuzlari, bazik tuzlar, konjugeler, tautomerler, anhidratlar, anhidritler, bazlar, asitler, eterler, kristal ve amorf formlar veya serbest formlarindan bir veya daha fazlasi ifade edilmektedir.

Oftalmik uygulama için hazirlanan farmasötik bilesim/ler damla (solüsyon, süspansiyon, çözelti), krem, jel, merhem, losyon, liniment (sivi merhem), solüsyon, süspansiyon, emülsiyon (su/yag, yag/su) ve sivi çözelti gibi dozaj formlarinda olabilir.

Göz damlalari bir veya daha fazla etkin madde içeren, lokal uygulanarak kullanilan, steril sulu çözelti, yagli çözelti ve süspansiyon yapisindaki preparatlardir. Preparatin stabilite problemi varsa etkin ve yardimci madde karisimi steril toz halinde ambalajlanir ve kullanimdan hemen önce uygun steril çözücü ile çözelti veya süspansiyon haline getirilerek uygulanir.

GÖZ damlalarinin formülasyonu sirasinda etkin madde/maddelerin yanisira, tonisite ayarlamak, viskozite ayarlamak, preparati en stabil oldugu pH'ya getirmek ve etkin maddenin çözünürlügünü artirmak amaciyla bazi yardimci maddelerden de yararlanilir. Çözücüsü su olan göz preparatlari çok dozluk kaplarda hazirlanacagi zaman uygun bir antimikrobiyal inadde içermelidir. Eger antimikrobiyal madde konulmasi uygun degilse preparat tek dozluk kaplarda hazirlanabilir. Örnegin; göz ameliyatlarinda kullanilan göz damlalari koruyucu içermez ve tek dozluk kaplarda hazirlanir.

Ayrica bazi durumlarda göz damlalalari içinde bulunan koruyucu (prezervan) maddeler gözü irrite edebilir. Böyle durumlarda koruyucu maddelere karsi duyarliligi olan veya kontakt lens kullanan kisiler koruyucu madde içermeyen göz damlalari kullanabilirler. Çözücüsü su olan damlalarin steril olmasinin yanisira partiküllerinden arindirilmis ve berrak olmasi, süspansiyon halinde olan göz damlalarinin ise çalkalama ile tekrar homojen olarak dagilmasi (redisperse olmasi) ve her bir damlatma ile verilen doz homojenliginin dogru ve yeterli olmasi gerekmektedir. Çok dozlu kaplarda hazirlanan göz damlalarinin baska bir sekilde önerilmedikçe hacminin en fazla 10 ml olmasi gerekir. Göz preparatlari, özel bir ambalaj materyali içerrniyorsa, kullanilmak üzere açildiktan kisa bir süre sonra kontamine olur. Bu nedenle ambalajlari açildiktan sonraki maksimum kullanim zamanlari ambalajlarmda belirtilmelidir.

Bulusta kullanilan oftalmik uygulamaya yönelik farmasötik göz damlasi forrnülasyonu; uygun etken maddeler yaninda en az bir viskozite ajani, en az bir tampon ajani, en az bir izotoni ayarlayici ajan, en az bir selat yapici ajan, en az bir pH ayarlayici ajan ve çözücünün de dahil oldugu gruptan seçilen bir veya daha fazla yardimci madde içerebilen bir bilesimi tanimlar.

Bulusta “viskozite ajani” terimi, sivinin kalinligini arttirarak yavas akmasini saglayan bir ajan veya ajan karisimini belirtmektedir. Viskozite ajani olarak karbomer, ksantan gami, guar gam, akasya, povidon, aljinik asit, etilselüloz, jelatin, hidroksietil selüloz, hidroksipropil selüloz, polivinil pirolidon, hidroksipropil metilselüloz (HPMC), polidekstroz, karragenan, metil selüloz, sukroz, sorbitol, ksilitol, polivinil alkol, ketearil alkol, kolloidal silikon dioksit ve bunlarin karisimlari kullanilabilir. Bulusta tercihen polivinil alkol kullanilmaktadir. Bulusta kullanilan viskozite ajani miktari %0.001-10 agirlik/hacim oraninda ve tercihen %0.l-2 agirlik/hacim oranindadir.

Bulusta “tampon ajani” terimi, kompozisyonun asitlik ve bazligini düzenleyen maddeleri ifade etinektedir. Bahsi geçen tampon ajani olarak; sitrik asit, sitrik asit monohidrat, fumarik asit, sodyum sitrat ve amonyak çözeltisi, sodyum sitrat dihidrat, sodyum fosfat, potasyum sitrat, sodyum benzoat veya bunlarin karisimlari kullanilabilir. Bulusta tercihen sodyum sitrat dihidrat ve/veya sitrik asit monohidrat kullanilmaktadir. Bulusta kullanilan tampon ajani miktari %0.001-lO agirlik/hacim oraninda ve tercihen %0.0l-3 agirlik/hacim oranindadir.

Bulusta “izotoni ayarlayici” terimi, standart referans madde ile ayni osmotik basinca sahip maddeleri ifade etmektedir. Bahsi geçen izotoni ayarlayici olarak; sodyum klorür, mannitol, sorbitol, borik asit, potasyum nitrat, glukoz veya bunlarin karisimlari kullanilabilir. Bulusta tercihen sodyum klorür kullanilmaktadir. Bulusta kullanilan izotoni ayarlayici miktari %0.00l-5 agirlik/hacim oraninda ve tercihen % 0.1-2 agirlik/hacim oranindadir.

Bulusta selat yapici ajan olarak; disodyum EDTA, edetat trisodyum, edetat tetrasodyum, dietilen pentaasetat veya bunlarin karisimlari kullanilabilir. Bulusta tercihen disodyum EDTA kullanilmaktadir. Bulusta kullanilan selat yapici ajan miktari %0.001-3 agirlik/hacim oraninda ve tercihen % 0.005-0.] agirlik/hacim oranindadir.

Bulusta pH ayarlayici ajan olarak; sodyum hidroksit, sodyum klorit, hidroklorik asit, asetik asit, borik asit, anhidröz sodyum Sülfit, sodyum sitrat, sodyum karbonat veya bunlarin karisimlari kullanilabilir. Bulusta tercihen sodyum hidroksit ve/Veya hidroklorik asit kullanilmaktadir.

Bulusta çözücü olarak; enjeksiyonluk su, fizyolojik serum, sterilize damitilinis su gibi uygun sulu çözeltiler veya bunlarin karisimlari kullanilabilir. Bulusta tercihen enj eksiyonluk su kullanilmaktadir.

Bulusta, Brimonidin ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin kullanildigi farmasötik bilesimlerin oftalmik uygulamasina yönelik göz damlasi formülasyonu asagidakileri içermektedir; - yaklasik %0.001-15 agirlik/hacim oraninda Brimonidin Tartarat - yaklasik %000] -]0 agirlik/hacim oraninda bir veya daha fazla viskozite ajani - yaklasik %000] -10 agirlik/hacim oraninda bir veya daha fazla tampon ajani - yaklasik %0.001-5 agirlik/hacim oraninda bir veya daha fazla izotoni ayarlayici - yaklasik %000] -3 agirlik/hacim oraninda bir veya daha fazla selat yapici ajan - kafi miktar pH ayarlayici ajan - kafi miktar çözücü Mevcut bulustaki Brimonidin ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini içeren farmasötik bilesimlerdeki Brimonidin tartarat miktari; 0.1-35mg tercihen 1.5mg ve 2mg olup hastanin bireysel ihtiyaçlarina ve uzmanin degerlendirmesine göre ayarlanmaktadir.

Bulus esas olarak oftalmik kullanilmak üzere antiglokom aktiviteye sahip sempatomiinetik etkili bir Alfa-2 adrenerjik agonisti olan Brimonidin ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini ve farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeleri içeren farmasötik bilesim/ler ile ilgilidir. Bulusun farmasötik bilesiinlerinin oftalmik göz damlasi formunda olmasi temeldir. Böylece Brimonidin ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini ve farmasötik olarak kabul edilebilir uygun yardimci maddeleri içeren farmasötik dozaj form/lari tahris edici özelliklerinin düsük olmasi, çabuk etki etmesi, gözde kuruluk yapmamasi, kullanimlarinin daha kolay olmasi gibi üstünlüklere sahiptir ve bu farmasötik bilesimler fiziksel ve kimyasal kararlilik açisindan oldukça stabil bir davranis sergilemistir.

Asagidaki örnekler bulusu açiklamaktadir, fakat hiçbir suretle kisitlamamaktadirlar.

Brimonidin ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin kullanildigi farmasötik bilesimlerin oftalmik uygulamasina yönelik göz damlasi formülasyonu asagidakileri içermektedir; - yaklasik %0001-15 agirlik/hacim oraninda Brimonidin Tartarat - yaklasik %000] -10 agirlik/hacim oraninda polivinil alkol - yaklasik %0.00]-10 agirlik/hacim oraninda sodyum sitrat dihidrat ve/Veya sitrik asit monohidrat - yaklasik %0.001-5 agirlik/hacim oraninda sodyum klorür - yaklasik %0.001-3 agirlik/hacim oraninda disodyuin EDTA - kafi miktar sodyum hidroksit ve/veya hidroklorik asit - kafi miktar en jeksiyonluk su Brimonidin ve/Veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin kullanildigi farmasötik bilesimlerin oftalmik uygulamasina yönelik göz damlasi formülasyonu asagidakileri içermektedir (mg/m L); - yaklasik 0.1-35mg Brimonidin Tartarat - yaklasik 0.1-45mg polivinil alkol - yaklasik 0.01-75mg sodyum sitrat dihidrat ve/veya sitrik asit inonohidrat - yaklasik 0.1-25mg sodyum klorür - yaklasik 0.01-10mg disodyum EDTA - kafi miktar sodyum hidroksit ve/Veya hidroklorik asit - kafi miktar en jeksiyonluk su Üretim prosesi: Brimonidin tartarat, polivinil alkol, sodyum sitrat dihidrat, sitrik asit moiiohidrat, sodyum klorür ve disodyum EDTA belirlenen miktarlarda tartilir. Polivinil alkol belirli bir sicakliga getirilmis enjeksiyonluk suda tamamen çözününce kadar çözdürülür. Hazirlanan çözelti belirli bir sicakliga kadar sogutulur (Karisim I). Hazirlanan Karisim I”e sürekli karistirma altinda sodyum sitrat dihidrat, sitrik asit monohidrat, sodyum klorür ve disodyuin EDTA eklenir. Karisim berrak bir hal alana kadar karistirmaya devam edilir (Karisim II).

Brimonidin tartarat hazirlanan karisima ilave edilir ve homojen bir karisim elde edilinceye kadar karistirilir (Karisim HI). pH kontrolü yapilir, pH ayarlayici ajanlar (sodyum hidroksit ve/Veya hidroklorik asit) ile istenilen pH ayarlanir (pH yaklasik 6.0-7.0 araliginda tercihen pH 6.2 civarinda olmalidir). Enjeksiyonluk su ilavesi ile final hacme tamamlanir. Final karistirma yapilir ve hazirlanan solüsyonlar uygun araliktaki filtreden süzülür. Uygun ambalajlarda siselenir.

Claims (21)

1. ISTEMLER .
2. Oftalmik kullanilmak üzere antiglokom aktiviteye sahip sempatomimetik etkili bir Alfa-2 adrenerjik agonisti olan etken madde ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini ve farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeleri içeren fannasötik bilesim/lerin hazirlanmasi. .
3. Istem l”deki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; antiglokom aktiviteye sahip sempatomimetik etkili bir Alfa-2 adrenerjik agonisti olan etken maddenin epinefrin, dipivefrin, apraklonidin, klonidin, brimonidin ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin arasindan seçilmesidir. .
4. Istem l”deki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; antiglokom aktiviteye sahip sempatomimetik etkili bir Alfa-2 adrenerjik agonisti olan etken maddenin tercihen .
5. Brimonidin ve/Veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin kullanildigi farmasötik bilesimlerin oftalmik uygulamasina yönelik göz damlasi formülasyonu asagidakileri içermektedir; - yaklasik %000]-15 agirlik/hacim oraninda Brimonidin Tartarat - yaklasik %000] -10 agirlik/hacim oraninda bir veya daha fazla Viskozite ajani - yaklasik %000] -10 agirlik/hacim oraninda bir veya daha fazla tampon ajani - yaklasik %000] -5 agirlik/hacim oraninda bir veya daha fazla izotoni ayarlayici - yaklasik %000] -3 agirlik/hacim oraninda bir veya daha fazla selat yapici ajan - kafi miktar pH ayarlayici ajan - kafi miktar çözücü .
6. Brimonidin ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin kullanildigi farmasötik bilesimlerin oftalmik uygulamasina yönelik göz damlasi formülasyonu asagidakileri içermektedir; - yaklasik %000]-15 agirlik/hacim oraninda Brimonidin Tartarat - yaklasik %000] -10 agirlik/hacim oraninda polivinil alkol - yaklasik %000]-10 agirlik/hacim oraninda sodyum sitrat dihidrat ve/veya sitrik asit monohidrat - yaklasik %000] -5 agirlik/hacim oraninda sodyum klorür - yaklasik %0.001-3 agirlik/hacim oraninda disodyuin EDTA - kafi miktar sodyum hidroksit ve/veya hidroklorik asit - kafi miktar en jeksiyonluk su Istem 4”deki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; viskozite ajaninin karbomer, ksantan gami, guar gam, akasya, povidon, aljinik asit, etilselüloz, jelatin, hidroksietil selüloz, hidroksipropil selüloz, poliVinil pirolidon, hidroksipropil metilselüloz (HPMC), polidekstroz, karragenan, metil selüloz, sukroz, sorbitol, ksilitol, polivinil alkol, ketearil alkol, kolloidal silikon dioksit ve bunlarin karisimlari arasindan seçilmesidir. .
7. Istem 6°daki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; Viskozite ajaninin tercihen polivinil alkol olmasidir.
8. Istem 4`deki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; tampon ajaninin sitrik asit, sitrik asit monohidrat, fumarik asit, sodyum sitrat ve amonyak çözeltisi, sodyum sitrat dihidrat, sodyum fosfat, potasyum sitrat, sodyum benzoat veya bunlarin karisimlari arasindan seçilmesidir.
9. Istein 8`deki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; tampon ajanmin tercihen sodyum sitrat dihidrat ve/veya sitrik asit inoiiohidrat olmasidir.
10. Istem 4”deki gibi farinasötik bilesim/ler olup özelligi; izotoni ayarlayicinin sodyum klorür, mannitol, sorbitol, borik asit, potasyum nitrat, glukoz veya bunlarin karisimlari arasindan seçilmesidir.
11. Istem 107daki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; izotoni ayarlayicinin tercihen sodyum klorür olmasidir. .
12. Istem 47deki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; selat yapici ajanin disodyum EDTA, edetat trisodyum, edetat tetrasodyum, dietilen pentaasetat veya bunlarin karisimlari arasindan seçilmesidir.
13. Istem 12,deki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; selat yapici ajanin tercihen disodyum EDTA olmasidir.
14. Istem 4'deki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; pH ayarlayici ajanin sodyum hidroksit, sodyum klorit, hidroklorik asit, asetik asit, borik asit, anhidröz sodyum sültit, sodyum sitrat, sodyuin karbonat veya bunlarin karisimlari arasindan seçilmesidir.
15. Istem 14”deki gibi farinasötik bilesim/ler olup özelligi; pH ayarlayici ajanin tercihen sodyum hidroksit ve/veya hidroklorik asit olmasidir.
16. Istem 4”deki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; çözücünün enjeksiyoiiluk su, fizyolojik serum, sterilize damitilmis su gibi uygun sulu çözeltiler veya bunlarin karisimlari arasindan seçilmesidir.
17. Istem 16”daki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; çözücünün tercihen en jeksiyonluk su olmasidir.
18. Istem l°deki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; oftalmik uygulama için hazirlanan farmasötik bilesim/lerin damla (solüsyon, süspansiyon, çözelti), krem, jel, merhem, losyon, liniment (sivi merhem), solüsyon, süspansiyon, emülsiyon (sufyag, yag/su) ve sivi çözelti gibi dozaj formlari arasindan seçilmesidir.
19. Istem lldeki gibi farmasötik bilesim/ler olup özelligi; oftalmik uygulama için hazirlanan farmasötik bilesim/lerin tercihen göz damlasi formunda olmasidir.
20. 20. Yukaridaki istemlerden herhangi birine göre farmasötik bilesim/ler olup özelligi; Brimonidin ve/veya farrnasötik olarak kabul edilebilir türevlerini içeren farrnasötik bilesimlerdeki Brimonidin tartarat miktari; 0.1-35mg olmasidir,
21. 21.Yukaridaki istemlerden herhangi birine göre farmasötik bilesim/ler olup özelligi; primer açik açili glokomda veya Oküler hipertansiyonda yükselmis göz içi basincini düsürmek için profilaktik ve/veya semptomatik ve/veya terapötik tedavisinde endikedir.