JP2022508715A - 緑内障および関連状態の処置のための方法および組成物 - Google Patents

緑内障および関連状態の処置のための方法および組成物 Download PDF

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Abstract

緑内障、高眼圧症、および／または他の眼障害、例えば、非動脈炎性前部虚血性視神経症もしくは円錐角膜の処置のための、フェントラミンなどのアルファアドレナリン拮抗薬を含む方法、組成物、およびキットが提供される。上記方法、組成物、およびキットは、プロスタグランジン類似体、例えば、ラタノプロスト、ベータアドレナリン拮抗薬、アルファアドレナリン作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、コリン作動薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、アデノシン受容体拮抗薬、５－ＨＴ２ａ受容体作動薬、またはＲｈｏキナーゼ阻害剤を含む、追加の治療剤をさらに含み得る。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１０月１５日出願された米国特許仮出願第６２／７４５，８０６号、および２０１８年１０月２９日出願された米国特許仮出願第６２／７５２，０８８号の利益および優先権を主張し、それらの各々の内容は参照によって全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、緑内障、高眼圧症、および／または他の眼障害に罹患している患者を処置するための、フェントラミンなどのアルファアドレナリン拮抗薬を含む方法、組成物、およびキットを提供する。
緑内障は、しばしば網膜および／または視神経に影響を与える眼の疾患であり、処置せずに放置すると失明し得る。先天性、開放隅角、閉鎖隅角、原発性、および続発性緑内障などの様々な形態の緑内障が文献に記載されている。眼内圧上昇が長期間続くことは、緑内障の多くの形態に共通する特徴である。このような長期間の眼内圧上昇は、網膜および視神経に不可逆的な損傷をもたらし、これにより、進行性の永続的な視力喪失となり得る。高眼圧症は、眼内圧上昇を特徴とする状態であり、明らかな視力喪失が未だ発生していない患者に存在し得る。眼内圧を低下させる処置は、高眼圧症および／または緑内障の罹患に対して利益をもたらす。
眼内圧を低下させるための既存の薬物治療は、すべての患者に有効ではなく、および／または望ましくない副作用を有する。例えば、特定のプロスタグランジン類似体は、眼周囲の皮膚、まつげの一時的もしくは永続的な黒ずみもしくは色素沈着、および虹彩充血、ならびに／または眼のかゆみを引き起こし得る。ベータ遮断薬は、肺組織に影響を与え、心臓副作用、ならびに高血圧、アレルゲンに対する反応性の増加、および／または視力の低下の可能性をもたらし得る。ピロカルピンなどの縮瞳剤は、頭痛ならびに望ましくない視覚効果、例えば、かすみ目および視覚障害（例えば、ぼんやりとした視覚、暗視覚、「ジャンピング（ｊｕｍｐｉｎｇ）」視覚）を引き起こし、夜間などの低照度状態の際の自動車運転などの特定の活動を行う患者の能力を制限し得る。アセタゾラミドなどの特定の経口投与される炭酸脱水酵素阻害剤は、代謝性アシドーシス、倦怠感、および／または消化不良を引き起こし得る。アルファアドレナリン作動活性を有する特定の化合物（ブリモニジンおよびトラボデノソンなど）は、アレルギー性結膜炎、充血、および／または眼のかゆみを引き起こし得る。さらに、眼内圧を低下させるための様々な既存の薬物治療は、薬物の効能が比較的短いために、薬剤を患者に１日２回以上投与しなければならないという望ましくない特徴を有する。
緑内障の処置のために記載される治療剤の追加のクラスは、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、アデノシン受容体作動薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、および５－ＨＴ２Ａ受容体作動薬が含まれる。Ｒｈｏキナーゼ阻害剤は、角膜沈着物（渦巻き状（ｖｅｒｔｉｃｉｌｌａｔａ））を残存させ、患者の視力を低下させ、および／または数時間から最大１日の持続期間にわたって持続する眼の赤みを引き起こし得る。
ブナゾシンは、緑内障の処置のための治療剤として潜在的に有用なアルファアドレナリン受容体拮抗薬として文献に記載されている。例えば、Ｈａｒａ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００５）ｖｏｌ．２３（１），ｐａｇｅｓ ４３－５６を参照のこと。ブナゾシンは患者の眼内圧を低下させることが報告された。Ｉｄ．しかしながら、すべてのアルファアドレナリン受容体拮抗薬が患者の眼内圧の低下を引き起こすわけではない。例えば、アルファアドレナリン受容体拮抗薬であるダピプラゾール塩酸塩は、正常圧の眼または眼内圧が上昇した眼の眼内圧を有意に変化させないことが報告されている。したがって、緑内障、高眼圧症、および／または他の眼障害を処置するための追加の安全かつ有効な方法および組成物に対する必要性が依然としてある。
本発明は、望ましくない副作用を最小限に抑えながら、緑内障、高眼圧症、および他の眼障害に罹患している患者を処置するための方法および組成物に対する上記の必要性に対処し、かつ、本発明は、他の関連する利点を提供する。
本発明は、緑内障、高眼圧症、および／または他の眼障害に罹患している患者を処置するための、フェントラミンなどのアルファアドレナリン拮抗薬を含む方法、組成物、およびキットを提供する。フェントラミンなどのアルファアドレナリン拮抗薬は、好ましくは液体水性眼用製剤の形態で、患者の眼に局所的に投与される。望ましくは、患者の眼の眼内圧を低下させるために、例えば、少なくとも１０％、２０％またはそれ以上の眼内圧の低下を達成するために、アルファアドレナリン拮抗薬が患者に１日１回投与される。アルファアドレナリン拮抗薬による眼内圧のそのような低下は、緑内障、高眼圧症、および／または他の眼障害に罹患している患者に治療上の利益を提供する。本明細書に記載の治療方法の１つの利益は、患者がまた、視機能の改善を経験し得ることである。緑内障、高眼圧症、および／または他の眼障害を処置するために提供される治療上の利益に加えて、患者のはっきりと見える能力および物体とその背景とを区別する能力のそのような改善が利益となる。本発明の例示的な態様および実施形態を以下に説明する。
本発明の一態様は、患者の覚醒時間中の眼の赤みを最小限に抑えながら、患者における緑内障、高眼圧症、および非動脈炎性前部虚血性視神経症からなる群から選択される状態を処置する方法を提供する。方法は、患者の就寝時刻または就寝時刻近くで、それを必要とする患者の眼に、有効量の、１日１回の投与量のフェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩を投与して、それにより、状態を処置することを含む。１日１回の投与量は、例えば、少なくとも３、５、または１４日連続して、患者の眼に投与され得る。投与プロトコルの１つの利益は、緑内障および高眼圧症の処置に望ましい眼内圧の低下を達成しながら、患者の覚醒時間中に患者が経験する眼の赤みを最小限に抑えることである。特定の実施形態では、１日１回の投与量は、メシル酸フェントラミンを含む。
本発明の別の態様は、単剤治療処置レジメンに従って、患者における緑内障、高眼圧症、および非動脈炎性前部虚血性視神経症からなる群から選択される状態を処置する方法を提供する。方法は、それを必要とする患者の眼に、上記状態の処置に有効な量の単一の治療剤の投与量を投与することを含み、単一の治療剤は、フェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩である。１日投与量は、例えば、患者の就寝時刻または就寝時刻近くであり得る、１日１回の患者の眼への投与などの特定の投与プロトコルに従って、患者の眼に投与され得る。そのような投与プロトコルは、例えば、少なくとも３、５、または１４日間連続して、患者の眼に投与量を投与することを伴い得る。特定の実施形態では、単一の治療剤は、メシル酸フェントラミンである。
本発明の別の態様は、患者における緑内障、高眼圧症、および非動脈炎性前部虚血性視神経症からなる群から選択される状態を処置する方法を提供する。方法は、それを必要とする患者の眼に、少なくとも８時間の持続時間にわたって状態の症状または特徴の軽減を達成するのに十分な量の、アルファアドレナリン拮抗薬の投与量を投与し、それにより、以下の有害事象：
（ａ）アルファアドレナリン拮抗薬を眼に投与したときに患者が経験する刺痛もしくは灼熱感、または
（ｂ）上記量のアルファアドレナリン拮抗薬を受けていない患者の眼の赤みのレベルと比較して、ＣＣＬＲＵ赤み等級付け尺度を使用して測定された２等級を超える眼の赤みの増加、のうちの少なくとも１つなしに、状態を処置することを含む。
特定の実施形態では、状態の症状または特徴は、眼内圧である。特定の実施形態では、方法は、少なくとも１２、１８、または２４時間の持続時間にわたって、眼の眼内圧の少なくとも５％、１０％、または２０％の低下を達成する。
本発明の別の態様は、アルファアドレナリン拮抗薬と、プロスタグランジン類似体、ベータ遮断薬、アルファアドレナリン作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、コリン作動薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、アデノシン受容体作動薬、５－ＨＴ２Ａ受容体作動薬、およびＲｈｏキナーゼ阻害剤からなる群から選択される第２の治療剤と、を含む、医薬組成物を提供する。好ましくは、医薬組成物は、点眼用に処方される。
本発明の別の態様は、患者における円錐角膜を処置する方法であって、それを必要とする患者の眼に、治療有効投与量のアルファアドレナリン拮抗薬を投与して、円錐角膜を処置することを含む、方法を提供する。
（１）ＣＣＬＲＵ赤み等級付け尺度、および（２）ＮＹＸ－００１赤み等級付け尺度に従って測定された例示的な眼の赤みを示す。
本発明は、緑内障、高眼圧症、および／または他の眼障害に罹患している患者を処置するための、フェントラミンなどのアルファアドレナリン拮抗薬を含む方法、組成物、およびキットを提供する。フェントラミンなどのアルファアドレナリン拮抗薬は、好ましくは液体水性眼用製剤の形態で、患者の眼に局所的に投与される。望ましくは、患者の眼の眼内圧を低下させるために、例えば、少なくとも１０％、２０％またはそれ以上の眼内圧の低下を達成するために、アルファアドレナリン拮抗薬が患者に１日１回投与される。アルファアドレナリン拮抗薬による眼内圧のそのような低下は、緑内障、高眼圧症、および／または他の眼障害に罹患している患者に治療上の利益を提供する。本明細書に記載の治療方法の１つの利益は、患者がまた、視機能の改善を経験し得ることである。緑内障、高眼圧症、および／または他の眼障害を処置するために提供される治療上の利益に加えて、患者のはっきりと見える能力および物体とその背景とを区別する能力のそのような改善が利益となる。本発明の様々な態様が以下のセクションで示されるが、しかし１つの特定のセクションで説明される本発明の態様は、いずれの特定のセクションにも限定されるものではない。
定義
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語および語句を以下に定義する。
本明細書で使用される用語「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、「１つ以上」を意味し、文脈が不適切でない限り、複数を含む。
本明細書で使用されるとき、用語「患者」は本発明の方法によって処置される生物を指す。そのような生物には好ましくは、限定されないが、哺乳動物（例えば、ネズミ、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）が含まれ、最も好ましくはヒトが含まれる。
本明細書で使用されるとき、用語「有効量」は、有益なまたは所望の効果をもたらすのに十分な化合物の量を指す。特に明記しない限り、有効量は、１回以上の投与、適用、または投与量で投与することができ、特定の製剤または投与経路に限定されることを意図するものではない。本明細書で使用されるとき、用語「処置すること」は、状態、疾患、障害などの改善（ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）をもたらす、例えば、低下、低減、調節、改善（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）、または消失する、あるいはその症状を改善する任意の効果を含む。
本明細書で使用されるとき、用語「医薬組成物」は、活性剤と、組成物をインビボまたはインビトロでの治療用途に特に好適にする不活性または活性である担体と、の組み合わせを指す。
本明細書で使用されるとき、用語「医薬品として許容可能な担体」は、リン酸緩衝生理食塩水、水、乳剤（例えば、水中油型または油中水型乳剤など）、および様々な種類の湿潤剤などの標準的な医薬担体のいずれかを指す。組成物はまた、安定剤および保存剤を含むことができる。担体、安定剤、および補助剤の例については、Ｍａｒｔｉｎ ｉｎ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ［１９７５］を参照のこと。
本明細書で使用されるとき、用語「医薬品として許容可能な塩」は、対象への投与で本発明の化合物を与えることができる本発明の化合物の任意の医薬品として許容可能な塩（例えば、酸または塩基）を指す。従来技術に習熟した当業者に知られているように、本発明の化合物の「塩」は、無機または有機の酸および塩基から派生され得る。酸の例には、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン－ｐ－スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが含まれる。シュウ酸などの他の酸は、それら自体は医薬品として許容されないが、本発明の化合物およびそれらの医薬品として許容可能な酸付加塩を得る際に中間体として有用である塩の調製に使用され得る。
塩基の例には、限定されないが、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、水酸化物、アンモニア、および式ＮＷ３でＷがＣ１～４アルキルである化合物などが含まれる。
塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などが含まれるが、これらに限定されない。塩の他の例には、Ｎａ＋、ＮＨ４ ＋、およびＮＷ４ ＋（式中、Ｗは、Ｃ１～４アルキル基である）などの好適なカチオンと複合体形成した本発明の化合物のアニオンが含まれる。
治療上の使用のため、本発明の化合物の塩は医薬品として許容可能であることが意図される。しかし、医薬品として許容可能でない酸および塩基の塩もまた、例えば、医薬品として許容可能な化合物の調製または精製における使用が認められ得る。
用語「アルカノエート」は、当該技術分野で認知され、アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－を指す。
用語「アルキル」は、当該技術分野で認知され、直鎖状アルキル基、分枝状アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む、飽和脂肪族基を含む。特定の実施形態では、直鎖状または分枝状アルキルは、その骨格中に約３０個以下の炭素原子（例えば、直鎖状では、Ｃ１～Ｃ３０、分枝状では、Ｃ３～Ｃ３０）の炭素原子を有し、代替的には、約２０個以下の炭素原子を有する。同様に、シクロアルキルは、その環構造中に約３～約１０個の炭素原子を有し、代替的には、環構造中に約５、６、または７個の炭素を有する。
説明全体を通して、組成物およびキットが特定の構成要素を有する、含有する、または含むと記載されている場合、あるいはプロセスおよび方法が特定のステップを有する、含有する、または含むと記載されている場合、さらに、列挙された構成要素から本質的になる、またはそれからなる本発明の組成物およびキットがあり、列挙された処理ステップから本質的になる、またはそれからなる本発明によるプロセスおよび方法があることが意図される。
一般的事柄として、パーセンテージを特定する組成物は特に指定されない限り重量によるものである。さらに、変数が定義を伴わない場合、変数の先の定義によって管理される。
Ｉ．治療方法
本発明は、フェントラミンなどのアルファアドレナリン拮抗薬を患者の眼に投与することによって、緑内障、高眼圧症、および／または他の眼障害に罹患している患者を処置するための方法を提供する。アルファアドレナリン拮抗薬は、好ましくは液体水性眼用製剤の形態で、患者の眼に局所的に投与される。治療方法の様々な態様および実施形態は、以下のセクションに記載されている。セクションは、便宜のために配置されており、１つのセクションの情報はそのセクションに限定されるものではなく、他のセクションの方法に適用されてもよい。
Ａ．第１の方法
本発明の一態様は、患者の覚醒時間中の眼の赤みを最小限に抑えながら、患者における緑内障、高眼圧症、および非動脈炎性前部虚血性視神経症からなる群から選択される状態を処置する方法であって、それを必要とする患者の眼に、患者の就寝時刻または就寝時刻近くで、有効量の、１日１回投与量のフェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩を投与し、それにより、状態を処置することを含む、方法を提供する。
方法は、投与レジメンおよびフェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩の独自性（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）などの追加の特徴によってさらに特徴付けられ得る。本発明は、これらの特徴のすべての順列および組み合わせを包含する。
したがって、方法は、投与レジメンに従ってさらに特徴付けされ得る。例えば、特定の実施形態では、投与量は、少なくとも３日間連続して投与される。特定の実施形態では、投与量は、少なくとも７日間連続して投与される。特定の実施形態では、投与量は、少なくとも１４日間連続して投与される。特定の実施形態では、投与量は、５日の期間のうちの少なくとも３日で投与される。特定の実施形態では、投与量は、７日の期間のうちの少なくとも３日で投与される。特定の実施形態では、投与量は、３日の期間のうちの１日に投与される。特定の実施形態では、投与量は、５日の期間のうちの１日に投与される。
方法は、投与量の独自性に従ってさらに特徴付けされ得る。例えば、特定の実施形態では、投与量は、フェントラミンの医薬品として許容可能な塩を含む。特定の実施形態では、投与量は、メシル酸フェントラミンを含む。
Ｂ．第２の方法
本発明の別の態様は、単剤治療処置レジメンに従って、患者における緑内障、高眼圧症、および非動脈炎性前部虚血性視神経症からなる群から選択される状態を処置する方法であって、それを必要とする患者の眼に、上記状態の処置に有効な量の単一の治療剤の投与量を投与することを含み、単一の治療剤は、フェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩である、方法を提供する。
方法は、投与レジメンおよび単一の治療剤の独自性などの追加の特徴によってさらに特徴付けされ得る。本発明は、これらの特徴のすべての順列および組み合わせを包含する。
したがって、方法は、投与レジメンに従ってさらに特徴付けされ得る。例えば、特定の実施形態では、投与量は、患者の眼に、患者の就寝時刻または就寝時刻近くで投与される。特定の実施形態では、投与量は、少なくとも１日１回、少なくとも３日間連続して投与される。特定の実施形態では、投与量は、少なくとも１日１回、少なくとも７日間連続して投与される。特定の実施形態では、投与量は、少なくとも１日１回、少なくとも１４日間連続して投与される。特定の実施形態では、投与量は、５日の期間のうちの少なくとも３日で投与される。特定の実施形態では、投与量は、７日の期間のうちの少なくとも３日で投与される。特定の実施形態では、投与量は、３日の期間のうちの１日に投与される。特定の実施形態では、投与量は、５日の期間のうちの１日に投与される。
特定の実施形態では、投与量は、１日１回投与される。特定の他の実施形態では、投与量は、１日２回、３回、または４回投与される。
方法は、単一の治療剤の独自性に従ってさらに特徴付けされ得る。例えば、特定の実施形態では、単一の治療剤は、フェントラミンの医薬品として許容可能な塩である。特定の実施形態では、単一の治療剤は、メシル酸フェントラミンである。
Ｃ．第３の方法
本発明の別の態様は、患者における緑内障、高眼圧症、および非動脈炎性前部虚血性視神経症からなる群から選択される状態を処置する方法であって、それを必要とする患者の眼に、少なくとも８時間の持続時間にわたって状態の症状または特徴の軽減を達成するのに十分な量の、アルファアドレナリン拮抗薬の投与量を投与し、それにより、以下の有害事象：
（ａ）アルファアドレナリン拮抗薬を眼に投与したときに患者が経験する刺痛もしくは灼熱感、または
（ｂ）上記量のアルファアドレナリン拮抗薬を受けていない患者の眼の赤みのレベルと比較して、ＣＣＬＲＵ赤み等級付け尺度を使用して測定された２等級を超える眼の赤みの増加、のうちの少なくとも１つなしに、状態を処置することを含む、方法が提供される。
特定の実施形態では、刺痛または灼熱感は、少なくとも０．１、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２０、または３０分間の持続時間にわたって持続する刺痛または灼熱感である。特定の実施形態では、刺痛または灼熱感は、少なくとも１分間の持続時間にわたって持続する刺痛または灼熱感である。
特定の実施形態では、状態の症状または特徴は、眼内圧である。特定の実施形態では、方法は、少なくとも１２、１８、または２４時間の持続時間にわたって、眼の眼内圧の少なくとも５％、１０％、または２０％の低下を達成する。
望ましくは、アルファアドレナリン拮抗薬は、眼内圧の低下を引き起こす。
代替の実施形態では、本発明は、患者における緑内障、高眼圧症、および非動脈炎性前部虚血性視神経症からなる群から選択される状態を処置する方法であって、それを必要とする患者の眼に、少なくとも８時間の持続時間にわたって状態の症状または特徴の軽減を達成するのに十分な量の、アルファアドレナリン拮抗薬の投与量を投与し、それにより、以下の有害事象：
（ａ）アルファアドレナリン拮抗薬を眼に投与後、２分を超える時間において患者が経験する刺痛または灼熱感、または
（ｂ）上記量のアルファアドレナリン拮抗薬を受けていない患者の眼の赤みのレベルと比較して、ＣＣＬＲＵ赤み等級付け尺度を使用して測定された２等級を超える眼の赤みの増加、のうちの少なくとも１つなしに、状態を処置することを含む、方法を提供する。
特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬の眼への投与後、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、または２０分を超える時間において患者が経験する刺痛または灼熱感がない。
方法は、投与レジメンおよびアルファアドレナリン拮抗薬の独自性などの追加の特徴によってさらに特徴付けされ得る。本発明は、これらの特徴のすべての順列および組み合わせを包含する。
したがって、方法は、アルファアドレナリン拮抗薬の投与レジメンに従ってさらに特徴付けされ得る。例えば、特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、患者の眼に患者の就寝時刻または就寝時刻近くで投与される。特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、患者の眼に患者の就寝時刻の１時間以内に投与される。特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、少なくとも１日１回、少なくとも３日間連続して投与される。特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、少なくとも１日１回、少なくとも７日間連続して投与される。特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、少なくとも１日１回、少なくとも１４日間連続して投与される。特定の実施形態では、投与量は、１日１回投与される。特定の実施形態では、投与量は、５日の期間のうちの少なくとも３日で投与される。特定の実施形態では、投与量は、７日の期間のうちの少なくとも３日で投与される。特定の実施形態では、投与量は、３日の期間のうちの１日に投与される。特定の実施形態では、投与量は、５日の期間のうちの１日に投与される。
特定の他の実施形態では、投与量は、１日２回、３回、または４回投与される。
方法は、アルファアドレナリン拮抗薬の投与量に従ってさらに特徴付けされ得る。例えば、特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬の投与量は、少なくとも１２時間の持続時間にわたって状態の症状または特徴の軽減を達成し、それにより、以下の有害事象：（ａ）アルファアドレナリン拮抗薬を眼に投与したときに患者が経験する刺痛または灼熱感、および（ｂ）アルファアドレナリン拮抗薬の投与を受けていない患者の眼の赤みのレベルと比較して、ＣＣＬＲＵ赤み等級付け尺度を使用して測定された２等級を超える眼の赤みの増加、のうちのいずれもなしに、状態を処置するのに十分な量である。特定の他の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬の投与量は、少なくとも２４時間の持続時間にわたって状態の症状または特徴の軽減を達成し、それにより、以下の有害事象：（ａ）アルファアドレナリン拮抗薬を眼に投与したときに患者が経験する刺痛または灼熱感、および（ｂ）アルファアドレナリン拮抗薬の投与を受けていない患者の眼の赤みのレベルと比較して、ＣＣＬＲＵ赤み等級付け尺度を使用して測定された２等級を超える眼の赤みの増加、のうちのいずれもなしに、状態を処置するのに十分な量である。
方法は、アルファアドレナリン拮抗薬の独自性に従ってさらに特徴付けされ得る。例えば、特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、フェントラミン、フェノキシベンザミン、トラゾリン、トラゾドン、アルフゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、テラゾシン、シロドシン、アチパメゾール、イダゾキサン、ミルタザピン、ヨヒンビン、フェノルドパム、チモキサミン、または上記のうちのいずれかの医薬品として許容可能な塩である。特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、フェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩である。特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、フェントラミンの医薬品として許容可能な塩である。特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、メシル酸フェントラミンである。特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、メシル酸フェノルドパムである。
特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、非選択的アルファアドレナリン拮抗薬である。特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、可逆的かつ非選択的アルファアドレナリン拮抗薬である。
特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、特定のアルファアドレナリン受容体に対する活性に従って特徴付けられる。したがって、特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、アルファ－１アドレナリン受容体に対する拮抗薬活性を有する。アルファ－１アドレナリン受容体に対する活性は、アルファ－１アドレナリン受容体サブタイプ（例えば、アルファ－１Ａ、アルファ－１Ｂ、およびアルファ－１Ｄ）のうちの１つ以上に対する活性があるかどうかに従ってさらに特徴付けされ得る。したがって、特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、アルファ－１Ａアドレナリン受容体に対する拮抗薬活性を有する。特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、アルファ－１Ｂアドレナリン受容体に対する拮抗薬活性を有する。特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、アルファ－１Ｄアドレナリン受容体に対する拮抗薬活性を有する。特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、アルファ－１アドレナリン受容体サブタイプの各々に対する拮抗薬活性を有する。
特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、アルファ－２アドレナリン受容体に対する拮抗薬活性を有する。アルファ－２アドレナリン受容体に対する活性は、アルファ－２アドレナリン受容体サブタイプ（例えば、アルファ－２Ａ、アルファ－２Ｂ、およびアルファ－２Ｃ）のうちの１つ以上に対する活性があるかどうかに従ってさらに特徴付けされ得る。したがって、特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、アルファ－２Ａアドレナリン受容体に対する拮抗薬活性を有する。特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、アルファ－２Ｂアドレナリン受容体に対する拮抗薬活性を有する。特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、アルファ－２Ｃアドレナリン受容体に対する拮抗薬活性を有する。特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、アルファ－２アドレナリン受容体サブタイプの各々に対する拮抗薬活性を有する。
アルファアドレナリン拮抗薬は、（ｉ）アルファ－１アドレナリン受容体対（ｉｉ）アルファ－２アドレナリン受容体に対するその活性に従って特徴付けされ得る。特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、（ｉ）アルファ－１アドレナリン受容体および（ｉｉ）アルファ－２アドレナリン受容体の両方で拮抗薬活性を有する。特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、（ｉ）アルファ－１アドレナリン受容体で拮抗薬活性を有するが、（ｉｉ）アルファ－２アドレナリン受容体で活性を有しない。特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、（ｉ）アルファ－２アドレナリン受容体で拮抗薬活性を有するが、（ｉｉ）アルファ－１アドレナリン受容体で活性を有しない。特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬の阻害活性（例えば、ＩＣ５０値によって測定される）は、（ｉｉ）アルファ－２アドレナリン受容体と比較して、（ｉ）アルファ－１アドレナリン受容体に対して少なくとも１０倍大きい。特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬の阻害活性（例えば、ＩＣ５０値によって測定される）は、（ｉｉ）アルファ－１アドレナリン受容体と比較して、（ｉ）アルファ－２アドレナリン受容体に対して少なくとも１０倍大きい。
Ｄ．第４の方法
本発明の別の態様は、患者における緑内障、眼内圧亢進、および非動脈炎性前部虚血性視神経症からなる群から選択される状態を処置する方法であって、それを必要とする患者の眼に、治療有効投与量のアルファアドレナリン拮抗薬と、プロスタグランジン類似体、ベータ遮断薬、アルファアドレナリン作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、コリン作動薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、アデノシン受容体作動薬、５－ＨＴ２Ａ受容体作動薬、およびＲｈｏキナーゼ阻害剤からなる群から選択される第２の治療剤と、を投与し、それにより、状態を処置することを含む、方法が提供される。
方法は、投与レジメンおよびアルファアドレナリン拮抗薬の独自性、ならびに第２の治療剤の独自性などの追加の特徴によってさらに特徴付けされ得る。本発明は、これらの特徴のすべての順列および組み合わせを包含する。
したがって、方法は、アルファアドレナリン拮抗薬の投与レジメンに従ってさらに特徴付けされ得る。例えば、特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、１日１回投与される。特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、１日２回、３回、または４回投与される。
方法は、第２の治療剤の独自性に従ってさらに特徴付けされ得る。例えば、特定の実施形態では、第２の治療剤は、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ラタノプロストンブノド、チモロール、ブリモニジン、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミド、メタゾールアミド、ピロカルピン、ネタルスジル、リパスジル、ＡＭＡ００７６、トラボデノソン、ＢＯＬ－３０３２５９－Ｘ、ＯＮＯ－９０５４、または上記のうちのいずれか１つの医薬品として許容可能な塩からなる群から選択される。特定の実施形態では、第２の治療剤は、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ラタノプロストンブノド、チモロール、ブリモニジン、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミド、メタゾールアミド、ピロカルピン、ネタルスジル、リパスジル、ＡＭＡ００７６、トラボデノソン、ＢＯＬ－３０３２５９－Ｘ、ＯＮＯ－９０５４、カルバコール、アセクリジン、オキソトレモリン、または上記のうちのいずれか１つの医薬品として許容可能な塩からなる群から選択される。特定の実施形態では、第２の治療剤は、ラタノプロスト、チモロール、ネタルスジル、または上記のうちのいずれか１つの医薬品として許容可能な塩からなる群から選択される。特定の実施形態では、第２の治療剤は、ベタキソロール、アプラクロニジン、ブリンゾラミド、ウノプロストン、レボブノロール、カルテオロール、メチプラノロール、カルバコール、ヨウ化エコチオフェート、オミデネパグイソプロピル（ＥＰ２作動薬）、セペタプロスト、ＮＯ－ビマトプロスト、Ｈ－１３３７（ロイシンリッチリピートキナーゼ阻害剤）、または上記のうちのいずれか１つの医薬品として許容可能な塩である。例えば、特定の実施形態では、第２の治療剤は、ラタノプロストである。特定の実施形態では、第２の治療剤は、約１．５マイクログラムの１日用量で投与されるラタノプロストである。
方法は、アルファアドレナリン拮抗薬の独自性に従ってさらに特徴付けされ得る。例えば、特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、フェントラミン、フェノキシベンザミン、トラゾリン、トラゾドン、アルフゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、テラゾシン、シロドシン、アチパメゾール、イダゾキサン、ミルタザピン、ヨヒンビン、フェノルドパム、チモキサミン、または上記のうちのいずれかの医薬品として許容可能な塩である。特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、フェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩である。特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、フェントラミンの医薬品として許容可能な塩である。特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、メシル酸フェントラミンである。
Ｅ．第５の方法
本発明の別の態様は、患者における円錐角膜を処置する方法であって、それを必要とする患者の眼に、治療有効投与量のアルファアドレナリン拮抗薬を投与して、円錐角膜を処置することを含む、方法を提供する。
方法は、投与レジメンおよびアルファアドレナリン拮抗薬の独自性、ならびに任意の第２の治療剤の独自性などの追加の特徴によってさらに特徴付けされ得る。本発明は、これらの特徴のすべての順列および組み合わせを包含する。
したがって、方法は、アルファアドレナリン拮抗薬の投与レジメンに従ってさらに特徴付けされ得る。例えば、特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、１日１回投与される。特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、１日２回、３回、または４回投与される。
特定の実施形態では、投与量は、患者の眼に、患者の就寝時刻または就寝時刻近くで投与される。特定の実施形態では、投与量は、患者の眼に、患者の就寝時刻の１時間以内に投与される。
特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、フェントラミンの医薬品として許容可能な塩である。特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、メシル酸フェントラミンである。
Ｆ．追加の方法
追加の治療方法が以下に提供される。方法は、投与レジメンおよびアルファアドレナリン拮抗薬の独自性などの追加の特徴によってさらに特徴付けされ得る。
本発明の一態様は、緑内障、眼内圧上昇、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される障害に罹患している患者の視機能を改善する方法であって、それを必要とする患者の眼に、治療有効投与量のアルファアドレナリン拮抗薬を投与し、それにより、視機能を改善し、障害を処置することを含む、方法を提供する。特定の実施形態では、障害は、緑内障である。
本発明の別の態様は、緑内障、眼内圧上昇、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される障害に罹患している患者の視機能を改善し、眼内圧を低下させる方法であって、それを必要とする患者の眼に、治療有効投与量のアルファアドレナリン拮抗薬を投与し、それにより、視機能を改善し、眼内圧を低下させ、そして障害を処置することを含む、方法を提供する。特定の実施形態では、障害は、緑内障である。
本発明の別の態様は、円錐角膜に罹患している患者の視機能を改善する方法であって、それを必要とする患者の眼に、有効量のアルファアドレナリン拮抗薬を投与し、それにより、視機能を改善することを含む、方法を提供する。特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、フェントラミンの医薬品として許容可能な塩である。特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、メシル酸フェントラミンである。
本発明の別の態様は、緑内障、眼内圧上昇、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される障害に罹患している患者の視機能を改善し、瞳孔直径を縮小する方法であって、それを必要とする患者の眼に、治療有効投与量のアルファアドレナリン拮抗薬を投与し、それにより、視機能を改善し、瞳孔直径を縮小させ、障害を処置することを含む、方法を提供する。特定の実施形態では、障害は、緑内障である。
本発明の別の態様は、緑内障、眼内圧上昇、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される障害に罹患している患者において眼内圧を低下させ、瞳孔直径を低下させる方法であって、それを必要とする患者の眼に、治療有効投与量のアルファアドレナリン拮抗薬を投与し、それにより、眼内圧を低下させ、瞳孔直径を縮小させ、障害を処置することを含む、方法を提供する。特定の実施形態では、障害は、緑内障である。
本発明の別の態様は、緑内障を処置し、緑内障に罹患している患者の視機能の改善、眼内圧の低下、および瞳孔直径の縮小のうちの１つ以上を達成する方法であって、それを必要とする患者の眼に、治療有効投与量のアルファアドレナリン拮抗薬を投与し、それにより、緑内障を処置し、視機能の改善、眼内圧の低下、および患者の瞳孔直径の縮小のうちの１つ以上を達成することを含む、方法を提供する。
本発明の別の態様は、緑内障および眼内圧上昇を処置し、任意選択的に患者の視機能を改善する方法であって、それを必要とする患者の眼に、治療有効投与量のアルファアドレナリン拮抗薬を投与し、それにより、患者における緑内障および眼内圧上昇を処置し、任意選択的に視機能を改善することを含む、方法を提供する。特定の実施形態では、方法は、視機能を改善する。
方法は、例えば、視機能の改善に従ってさらに特徴付けされ得る。特定の実施形態では、視機能の改善は、近距離での視機能の改善である。特定の実施形態では、視機能の改善は、ある距離での視機能の改善である。特定の実施形態では、視機能の改善は、視力の改善である。特定の実施形態では、視機能の改善は、コントラスト感度の改善である。
方法は、例えば、患者の特徴に従ってさらに特徴付けされ得る。特定の実施形態では、患者は、近距離での低下した視力を有する。特定の実施形態では、患者は、遠距離での低下した視力を有する。
Ｇ．第１、第３、および第５の治療方法の任意選択的な追加の特徴
第１、第３、および第５の治療方法の任意選択的なの追加の特徴は、第２の治療剤を投与することを含む。したがって、特定の実施形態では、方法は、患者の眼に、プロスタグランジン類似体、ベータ遮断薬、アルファアドレナリン作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、コリン作動薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、アデノシン受容体作動薬、５－ＨＴ２Ａ受容体作動薬、およびＲｈｏキナーゼ阻害剤からなる群から選択される第２の治療剤を投与することをさらに含む。特定の他の実施形態では、方法は、患者の眼に、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ラタノプロステンブノド、チモロール、ブリモニジン、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミド、メタゾールアミド、ピロカルピン、ネタルスジル、リパスジル、ＡＭＡ００７６、トラボデノソン、ＢＯＬ－３０３２５９－Ｘ、ＯＮＯ－９０５４、または上記のうちのいずれか１つの医薬品として許容可能な塩からなる群から選択される第２の治療剤を投与することをさらに含む。特定の他の実施形態では、方法は、患者の眼に、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ラタノプロステンブノド、チモロール、ブリモニジン、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミド、メタゾールアミド、ピロカルピン、ネタルスジル、リパスジル、ＡＭＡ００７６、トラボデノソン、ＢＯＬ－３０３２５９－Ｘ、ＯＮＯ－９０５４、カルバコール、アセクリジン、オキソトレモリン、または上記のうちのいずれか１つの医薬品として許容可能な塩からなる群から選択される第２の治療剤を投与することをさらに含む。特定の他の実施形態では、方法は、患者の眼に、ベタキソロール、アプラクロニジン、ブリンゾラミド、ウノプロストン、レボブノロール、カルテオロール、メチプラノロール、カルバコール、ヨウ化エコチオフェート、オミデネパグイソプロピル、セペタプロスト、ＮＯ－ビマトプロスト、およびＨ－１３３７、または上記のうちのいずれか１つの医薬品として許容可能な塩からなる群から選択される第２の治療剤をさらに投与する方法。特定の実施形態では、第２の治療剤は、ラタノプロストである。特定の実施形態では、第２の治療剤は、約１．５マイクログラムの１日用量で投与されるラタノプロストである。
特定の実施形態では、方法は、患者の眼に、アルファアドレナリン拮抗薬などの追加の治療剤を投与することをさらに含む。したがって、特定の実施形態では、方法は、患者の眼に、アルファアドレナリン拮抗薬である追加の治療剤を投与することをさらに含む。特定の実施形態では、追加の治療剤は、ブナゾシンまたはその医薬品として許容可能な塩である。ブナゾシンは、（ｉｉ）アルファ－２アドレナリン受容体と比較して（ｉ）アルファ－１アドレナリン受容体に対してより大きな阻害活性を特徴とする化合物である。
Ｈ．治療方法についての一般的な考慮事項
本明細書に記載の治療方法（例えば、上記のパートＡ～Ｇに記載の方法）に適用し得る一般的な考慮事項が以下に提供され、例えば、眼の赤みの程度、投与量中のフェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩の量、投与による眼の眼内圧の低下、眼内圧低下の持続時間、処置される状態、および治療方法から特定の利益を受け得る患者集団を含む。このような特徴のより完全な詳細を以下に提供する。本発明は、これらの特徴のすべての順列および組み合わせを包含する。
眼の赤みの程度
これらの方法は、患者が経験する眼の赤みの程度に従ってさらに特徴付され得る。眼の赤みの程度は、Ｎｅｗ Ｓｏｕｔｈ Ｗａｌｅｓ大学の検眼学部によって設立されたＣｏｒｎｅａ ａｎｄ Ｃｏｎｔａｃｔ Ｌｅｎｓ研究所（ＣＣＬＲＵ）の赤み等級付け尺度などの文献に記載されている手順を使用して評価および特徴付けされ得る。例えば、Ｔｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｏｐｔｏｍ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．（１９９３）ｖｏｌ．７０，ｐａｇｅｓ ２３４－２４３、およびＰｕｌｔ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｏｐｈｔｈａｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｏｐｔ．（２００８）ｖｏｌ．２８，ｐａｇｅｓ １３－２０を参照のこと。ＣＣＬＲＵ赤み等級付け尺度は、眼の赤みを４つの尺度：（０）眼の赤みなし、（１）非常に僅かな眼の赤み、（２）僅かな眼の赤み、（３）中程度の眼の赤み、および（４）重度の眼の赤みで評価する．眼の赤みの尺度の例示については、図１を参照のこと。
特定の実施形態では、患者は、上記投与を受けていない患者の眼の赤みのレベルと比較して、患者の覚醒時間中にＣＣＬＲＵ赤み等級付け尺度を使用して測定された２等級以下の眼の赤みの増加を経験する。特定の実施形態では、患者は、投与量を受けていない患者の眼の赤みのレベルと比較して、患者の覚醒時間中にＣＣＬＲＵ赤み等級付け尺度を使用して測定された２等級以下の眼の赤みの増加を経験する。特定の実施形態では、患者が経験する眼の赤みの増加は、投与量を受けていない患者の眼の赤みのレベルと比較して、患者の覚醒時間中にＣＣＬＲＵ赤み等級付け尺度を使用して測定された１等級未満である。
フェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩の投与量
方法は、投与量中のフェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩の量に従ってさらに特徴付けされ得る。例えば、特定の実施形態では、投与量は、約０．１ｍｇ～約２．０ｍｇのフェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩を含む。特定の実施形態では、投与量は、約０．５ｍｇ～約１．０ｍｇのフェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩を含む。特定の他の実施形態では、投与量は、約０．１ｍｇ～約２．０ｍｇのメシル酸フェントラミンを含む。特定の実施形態では、投与量は、約０．３ｍｇ～約０．７ｍｇのメシル酸フェントラミンを含む。特定の実施形態では、投与量は、約０．５ｍｇのメシル酸フェントラミンを含む。特定の他の実施形態では、投与量は、約０．８ｍｇ～約１．２ｍｇのメシル酸フェントラミンを含む。特定の実施形態では、投与量は、約１ｍｇのメシル酸フェントラミンを含む。
フェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩の投与量は、望ましくは、点眼剤の形態で眼に送達される眼用溶液の形態で患者の眼に投与される。標準的な点眼剤は、典型的には、約０．０３ｍＬ～約０．０５ｍＬの溶液を含む。
特定の実施形態では、投与量は、眼用水溶液の形態であり得る。例えば、特定の実施形態では、投与量は、
（ａ）約０．１％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、
（ｂ）約１％（ｗ／ｖ）～約６％（ｗ／ｖ）の、マンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つのポリオール化合物、
（ｃ）約１ｍＭ～約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩、および
（ｄ）水
を含む、キレート剤を含まない眼用水溶液であり、該溶液は、４～６の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含まない。
特定の実施形態では、投与量は、
（ａ）約０．５％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、
（ｂ）約１％（ｗ／ｖ）～約６％（ｗ／ｖ）の、マンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つのポリオール化合物、
（ｃ）約１ｍＭ～約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩、および
（ｄ）水
を含む、キレート剤を含まない眼用水溶液であり、該溶液は、４．５～５．５の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含まない。
特定の実施形態では、少なくとも１つのポリオールは、マンニトールである。特定の実施形態では、溶液は、４％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む。特定の実施形態では、アルカリ金属酢酸塩は、酢酸ナトリウムである。特定の実施形態では、溶液は、３ｍＭの酢酸ナトリウムを含む。
特定の実施形態では、投与量は、
（ａ）約０．２５％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、
（ｂ）約３％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）のマンニトール、
（ｃ）約２ｍＭ～約４ｍＭの酢酸ナトリウム、および
（ｄ）水
を含む、キレート剤を含まない眼用水溶液であり、該溶液は、４．５～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含まない。
特定の実施形態では、投与量は、
（ａ）約０．５％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、
（ｂ）約３％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）のマンニトール、
（ｃ）約２ｍＭ～約４ｍＭの酢酸ナトリウム、および
（ｄ）水
を含む、キレート剤を含まない眼用水溶液であり、該溶液は、４．６～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含まない。
特定の実施形態では、投与量は、
（ａ）約０．５％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、
（ｂ）約４％のマンニトール、
（ｃ）約３ｍＭ酢酸ナトリウム、および
（ｄ）水
を含む、キレート剤を含まない眼用水溶液であり、該溶液は、４．６～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含まない。
特定の実施形態では、投与量は、
（ａ）約０．２５％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、
（ｂ）約３％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）のマンニトール、
（ｃ）約１ｍＭ～約６ｍＭの酢酸ナトリウム、および
（ｄ）水
を含む眼用水溶液であり、該溶液は、４．５～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤であるいかなる追加の成分も含まない。
特定の実施形態では、投与量は、
（ａ）約１％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、
（ｂ）約３％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）のマンニトール、
（ｃ）酢酸ナトリウムを含む約２ｍＭ～約４ｍＭの緩衝剤、および
（ｄ）水
を含む眼用水溶液であり、該溶液は、４．５～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤であるいかなる追加の成分を含まない。
特定の実施形態では、投与量は、
（ａ）約０．２５％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、
（ｂ）約３％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）のマンニトール、
（ｃ）約２ｍＭ～約４ｍＭの酢酸ナトリウム、および
（ｄ）水
を含む眼用水溶液であり、該溶液は、４．５～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤であるいかなる追加の成分を含まない。
特定の実施形態では、投与量は、
（ａ）約０．５％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、
（ｂ）約３％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）のマンニトール、
（ｃ）酢酸ナトリウムを含む約２ｍＭ～約４ｍＭの緩衝剤、および
（ｄ）水
を含む眼用水溶液であり、該溶液は、４．６～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤であるいかなる追加の成分を含まない。
特定の実施形態では、投与量は、
（ａ）約０．５％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、
（ｂ）約４％のマンニトール、
（ｃ）酢酸ナトリウムを含む約３ｍＭの緩衝剤、および
（ｄ）水
を含む眼用水溶液であり、該溶液は、４．６～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤であるいかなる追加の成分を含まない。
特定の実施形態では、投与量は、（ａ）約１％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、（ｂ）約４％（ｗ／ｖ）のマンニトール、（ｃ）酢酸ナトリウムを含む約３ｍＭの緩衝剤、および（ｄ）水を含む眼用水溶液であり、該溶液は、４．５～５．５の範囲のｐＨを有し、キレート剤であるいかなる追加の成分を含まない。
特定の実施形態では、投与量は、（ａ）約１％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、（ｂ）約４％（ｗ／ｖ）のマンニトール、（ｃ）酢酸ナトリウムを含む約３ｍＭの緩衝剤、および（ｄ）水を含む眼用水溶液であり、該溶液は、４．０～７．５の範囲のｐＨを有し、キレート剤である追加の成分を含まない。
眼における眼内圧の低下
方法は、投与により、眼の眼内圧の低下に従ってさらに特徴付けされ得る。例えば、特定の実施形態では、患者は、投与により、眼の眼内圧の少なくとも５％の低下を経験する。特定の実施形態では、患者は、投与により、眼の眼内圧の少なくとも１０％の低下を経験する。特定の実施形態では、患者は、投与により、眼の眼内圧の少なくとも１５％の低下を経験する。特定の実施形態では、患者は、投与により、眼の眼内圧の少なくとも２０％の低下を経験する。特定の実施形態では、患者は、投与により、眼の眼内圧の少なくとも２５％の低下を経験する。特定の実施形態では、患者は、投与により、眼の眼内圧の少なくとも３０％の低下を経験する。
特定の実施形態では、患者は、投与により、眼の眼内圧の少なくとも１ｍｍＨｇの低下を経験する。特定の実施形態では、患者は、投与により、眼の眼内圧の少なくとも２ｍｍＨｇの低下を経験する。特定の実施形態では、患者は、投与により、眼の眼内圧の少なくとも３ｍｍＨｇの低下を経験する。特定の実施形態では、患者は、投与により、眼の眼内圧の少なくとも４ｍｍＨｇの低下を経験する。特定の実施形態では、患者は、投与により、眼の眼内圧の少なくとも５ｍｍＨｇの低下を経験する。特定の実施形態では、患者は、投与により、眼の眼内圧の少なくとも６ｍｍＨｇの低下を経験する。特定の実施形態では、患者は、投与により、眼の眼内圧の少なくとも７ｍｍＨｇの低下を経験する。特定の実施形態では、患者は、投与により、眼の眼内圧の少なくとも８ｍｍＨｇの低下を経験する。
特定の実施形態では、患者は、投与により、約１ｍｍＨｇ～約５ｍｍＨｇの範囲の眼内圧の低下を経験する。特定の実施形態では、患者は、投与により、約５ｍｍＨｇ～約１０ｍｍＨｇの範囲の眼内圧の低下を経験する。特定の実施形態では、患者は、投与により、約１０ｍｍＨｇ～約１５ｍｍＨｇの範囲の眼内圧の低下を経験する。特定の実施形態では、患者は、投与により、約４ｍｍＨｇ～約８ｍｍＨｇの範囲の眼内圧の低下を経験する。特定の実施形態では、患者は、投与により、約８ｍｍＨｇ～約１２ｍｍＨｇの範囲の眼内圧の低下を経験する。
眼内圧の低下の持続時間
方法は、眼内圧の低下の持続時間に従ってさらに特徴付けされ得る。例えば、特定の実施形態では、低下は、少なくとも１２時間の持続時間にわたって持続する。特定の実施形態では、低下は、少なくとも２４時間の持続時間にわたって持続する。特定の実施形態では、低下は、少なくとも２日間の持続時間にわたって持続する。特定の実施形態では、低下は、少なくとも５日間の持続時間にわたって持続する。特定の実施形態では、低下は、少なくとも７日間の持続時間にわたって持続する。特定の実施形態では、低下は、少なくとも１０、１４、２１、または２８日間の持続時間にわたって持続する。
特定の実施形態では、低下は、約５～約２４時間の持続時間にわたって持続する。特定の実施形態では、低下は、約１２～約２４時間の持続時間にわたって持続する。特定の実施形態では、低下は、約１日～約３日間の持続時間にわたって持続する。特定の実施形態では、低下は、約３日間～約５日間の持続時間にわたって持続する。特定の実施形態では、低下は、約５日間～約７日間の持続時間にわたって持続する。特定の実施形態では、低下は、約７日間～約１４日間の持続時間にわたって持続する。
処置される状態
方法は、処置される状態に従ってさらに特徴付けされ得る。例えば、特定の実施形態では、状態は、緑内障である。特定の他の実施形態では、緑内障は、先天性緑内障である。特定の他の実施形態では、緑内障は、開放隅角緑内障である。特定の他の実施形態では、緑内障は、閉鎖隅角緑内障である。特定の他の実施形態では、緑内障は、原発性緑内障である。特定の他の実施形態では、緑内障は、続発性緑内障である。特定の他の実施形態では、緑内障は、色素性緑内障、偽落屑緑内障、外傷性緑内障、血管新生緑内障、ブドウ膜炎性緑内障、または虹彩角膜内皮症候群による緑内障である。特定の他の実施形態では、緑内障は、正常眼圧緑内障である。
特定の実施形態では、状態は、高眼圧症である。特定の実施形態では、状態は、手術後の高眼圧症である。
特定の実施形態では、状態は、円錐角膜である。特定の実施形態では、状態は、非動脈炎性前部虚血性視神経症である。
治療方法から特定の利益を受け得る患者集団
方法は、治療方法から特定の利益を受け得る患者集団に従ってさらに特徴付けされ得る。例えば、特定の実施形態では、患者の眼は、約２２ｍｍＨｇより大きい眼内圧を有する。特定の他の実施形態では、処置を開始するための患者は、約２０ｍｍＨｇ～約３０ｍｍＨｇの範囲の眼内圧を有することを特徴とする。特定の実施形態では、処置を開始するための患者は、約２０ｍｍＨｇ～約２５ｍｍＨｇの範囲の眼内圧を有することを特徴とする。特定の他の実施形態では、処置を開始するための患者は、約２５ｍｍＨｇ～約３０ｍｍＨｇの範囲の眼内圧を有することを特徴とする。
特定の他の実施形態では、患者の眼は、約２２ｍｍＨｇ以下の眼内圧を有する。特定の他の実施形態では、処置を開始するための患者は、約１２ｍｍＨｇ～約２２ｍｍＨｇの範囲の眼内圧を有することを特徴とする。特定の他の実施形態では、処置を開始するための患者は、約１５ｍｍＨｇ～約２２ｍｍＨｇの範囲の眼内圧を有することを特徴とする。特定の他の実施形態では、処置を開始するための患者は、約１８ｍｍＨｇ～約２２ｍｍＨｇの範囲の眼内圧を有することを特徴とする。特定の他の実施形態では、処置を開始するための患者は、約１０ｍｍＨｇ～約１２ｍｍＨｇ、約１２ｍｍＨｇ～約１４ｍｍＨｇ、約１４ｍｍＨｇ～約１６ｍｍＨｇ、約１６ｍｍＨｇ～約１８ｍｍＨｇ、約１８ｍｍＨｇ～約２０ｍｍＨｇ、または約２０ｍｍＨｇ～約２２ｍｍＨｇの範囲の眼内圧を有することを特徴とする。特定の他の実施形態では、処置を開始するための患者は、約１５、１７、１９、２１、または２２ｍｍＨｇ未満の眼内圧を有することを特徴とする。
特定の他の実施形態では、処置を開始するための患者は、２６ｍｍＨｇ未満の眼内圧を有することを特徴とする。特定の他の実施形態では、処置を開始するための患者は、２４ｍｍＨｇ未満の眼内圧を有することを特徴とする。特定の他の実施形態では、処置を開始するための患者は、２２ｍｍＨｇ未満の眼内圧を有することを特徴とする。特定の他の実施形態では、処置を開始するための患者は、２０ｍｍＨｇ未満の眼内圧を有することを特徴とする。特定の他の実施形態では、処置を開始するための患者は、１８ｍｍＨｇ未満の眼内圧を有することを特徴とする。特定の他の実施形態では、処置を開始するための患者は、１６ｍｍＨｇ未満の眼内圧を有することを特徴とする。
特定の他の実施形態では、処置を開始するための患者は、約１７ｍｍＨｇ～約３６ｍｍＨｇ、約１７ｍｍＨｇ～約３２ｍｍＨｇ、約１７ｍｍＨｇ～約２８ｍｍＨｇ、約１７ｍｍＨｇ～約２６ｍｍＨｇ、約１７ｍｍＨｇ～約２４ｍｍＨｇ、または約１７ｍｍＨｇ～約２２ｍｍＨｇの範囲の眼内圧を有することを特徴とする。特定の他の実施形態では、処置を開始するための患者は、約２０ｍｍＨｇ～約３６ｍｍＨｇ、約２０ｍｍＨｇ～約３２ｍｍＨｇ、約２０ｍｍＨｇ～約２８ｍｍＨｇ、２０ｍｍＨｇ～約２６ｍｍＨｇ、約２０ｍｍＨｇ～約２４ｍｍＨｇ、または約２０ｍｍＨｇ～約２２ｍｍＨｇの範囲の眼内圧を有することを特徴とする。特定の他の実施形態では、処置を開始するための患者は、約２０ｍｍＨｇ～約２６ｍｍＨｇ、約２０ｍｍＨｇ～約２５ｍｍＨｇ、約２０ｍｍＨｇ～約２４ｍｍＨｇ、２０ｍｍＨｇ～約２３ｍｍＨｇ、または約２０ｍｍＨｇ～約２２ｍｍＨｇの範囲の眼内圧を有することを特徴とする。特定の他の実施形態では、処置を開始するための患者は、約２３、２４、２５、または２６ｍｍＨｇ未満の眼内圧を有することを特徴とする。
特定の実施形態では、患者はヒトである。特定の実施形態では、患者は成人ヒトである。特定の実施形態では、患者は小児ヒトである。
投与時間
上記の様々な方法は、患者の就寝時刻または就寝時刻近くでの投与量の投与を必要とする。したがって、特定の実施形態では、投与量は、患者の就寝時刻の２時間以内、１．５時間以内、１時間以内、４５分以内、３０分以内、または１５分以内に投与される。特定の実施形態では、投与量は、患者の就寝時刻の１時間以内に投与される。
視機能の改善
治療方法の１つの利益は、患者がまた、視機能の改善を経験し得ることである。視機能は、患者の全体的な視力の質に関係し、はっきりと見える患者の能力、および物体とその背景とを区別する能力が含まれる。
視機能の一態様は、視力である。視力は、はっきりと見える患者の能力の尺度である。視力は、例えば、スネレン視標を使用して測定することができる。さらに、視力の測定は、暗所視条件、薄明視条件、および／または明所視条件の下で行うことができる。
視機能の別の様態は、コントラスト感度である。コントラスト感度は、物体とその背景とを区別する患者の能力の尺度である。コントラスト感度は、例えば、Ｈｏｌｌａｄａｙ自動コントラスト感度システムを使用して測定することができる。コントラスト感度は、例えば、それぞれがグレアを伴うまたは伴わない、明所視条件、薄明視条件、および暗所視条件を含む様々な光条件下で測定することができる。特定の実施形態では、コントラスト感度は、グレアを伴うまたは伴わない、薄明視条件下で測定される。
特定の実施形態では、方法によって提供される視機能の改善は、視力の改善である。特定の実施形態では、方法によって提供される視機能の改善は、暗所視条件下での視力の改善である。特定の実施形態では、方法によって提供される視機能の改善は、薄明視条件下での視力の改善である。特定の実施形態では、方法によって提供される視機能の改善は、明所視条件下での改善された視力である。特定の実施形態では、視力の改善は、スネレン視標を使用して測定される、患者の視力の２行目の改善である。特定の他の実施形態では、視力の改善は、スネレン視標を使用して測定される、患者の視力の１行目の改善である。
特定の実施形態では、方法によって提供される視機能の改善は、コントラスト感度の改善である。コントラスト感度の改善は、明所視条件、薄明視条件、および暗所視条件などを含む、様々な光条件下で測定することができる。特定の実施形態では、方法によって提供される視機能の改善は、明所視条件下でのコントラスト感度の改善である。特定の実施形態では、方法によって提供される視機能の改善は、薄明視条件下でのコントラスト感度の改善である。特定の実施形態では、方法によって提供される視機能の改善は、暗所視条件下でのコントラスト感度の改善である。さらに、コントラスト感度は、グレアの存在下または非存在下で測定することができる。光条件およびグレアのすべての組み合わせが考慮される。
治療方法によって提供される利益は、患者のコントラスト感度の改善に従って特徴付けすることができる。例えば、特定の実施形態では、コントラスト感度の改善は、Ｈｏｌｌａｄａｙ自動コントラスト感度システムを使用して薄明視条件下で測定される、少なくとも１０％（または２０％、３０％、５０％、６０％、または７０％）の改善である。特定の実施形態では、コントラスト感度の改善は、Ｈｏｌｌａｄａｙ自動コントラスト感度システムを使用して明所視条件下で測定される、少なくとも１０％（または２０％、３０％、５０％、６０％、または７０％）の改善である。特定の他の実施形態では、コントラスト感度の改善は、Ｈｏｌｌａｄａｙ自動コントラスト感度システムを使用して薄明視条件下または暗所視条件下で測定される、少なくとも１０％（または２０％、３０％、５０％、６０％、または７０％）の改善である。
特定の他の実施形態では、方法によって提供される視機能の改善は、（ｉ）視力の改善（暗所視条件下、薄明視条件、および／または明所視条件下など）および（ｉｉ）改善されたコントラスト感度（暗所視条件下、薄明視条件下、および／または明所視条件下など）の両方である。
特定の実施形態では、視機能の改善は、近見視機能の改善である。特定の実施形態では、視機能の改善は、ある距離での視機能の改善である。特定の実施形態では、視機能の改善は、低照度条件下での視機能の改善である。特定の実施形態では、視機能の改善は、視力の改善である。特定の実施形態では、視機能の改善は、コントラスト感度の改善である。特定の実施形態では、方法は、患者の眼の瞳孔直径の少なくとも１０％の縮小を提供する。特定の実施形態では、方法は、患者の眼の瞳孔直径の少なくとも１５％の縮小を提供する。特定の実施形態では、方法は、患者の眼の瞳孔直径の少なくとも２０％の縮小を提供する。特定の実施形態では、方法は、患者の眼の瞳孔直径の少なくとも２５％の縮小を提供する。特定の実施形態では、方法は、患者の眼の瞳孔直径の少なくとも３０％の縮小を提供する。
瞳孔直径の縮小
治療方法の１つの利益は、患者がまた、瞳孔直径の縮小を経験し得ることである。瞳孔直径が縮小することにより、視機能が改善する。
瞳孔直径の縮小は、例えば、特定の光条件下で測定された瞳孔直径および瞳孔のサイズの縮小率に従って特徴付けされ得る。したがって、特定の実施形態では、薄明視条件下での瞳孔直径の縮小は、同じ薄明視条件下であるが、方法によって定義された治療を受けていない患者の瞳孔直径と比較して、少なくとも５％である。特定の他の実施形態では、薄明視条件下での瞳孔直径の縮小は、同じ薄明視条件下であるが、方法によって定義される処置を受けていない患者の瞳孔直径と比較して、少なくとも１０％である。特定の他の実施形態では、患者は、薄明視条件下で測定された場合、同じ薄明視条件下であるが、方法によって定義される処置を受けていない患者の瞳孔の直径と比較して、少なくとも０．５ｍｍの瞳孔直径の縮小を経験する。特定の他の実施形態では、患者は、薄明視条件下で測定された場合、同じ薄明視条件下であるが、方法によって定義される処置を受けていない患者の瞳孔の直径と比較して、約０．６ｍｍ～約３ｍｍ、約０．６ｍｍ～約２．５ｍｍ、または約０．６ｍｍ～約２ｍｍの範囲の瞳孔直径の縮小を経験する。特定の他の実施形態では、患者は、薄明視条件下で測定された場合、同じ薄明視条件下であるが、方法によって定義される処置を受けていない患者の瞳孔の直径と比較して、約０．６ｍｍ～約１．２ｍｍの範囲の瞳孔直径の縮小を経験する。さらに他の実施形態では、患者の瞳孔は、方法によって定義された治療方法により、薄明視条件下で、約３ｍｍ～約５ｍｍ、約３ｍｍ～約６ｍｍ、約４ｍｍ～約５ｍｍ、約４ｍｍ～約６ｍｍ、または約４ｍｍ～約７ｍｍの直径に縮小される。特定の実施形態では、患者の瞳孔は、方法によって定義された治療方法により、薄明視条件下で、約４ｍｍ～約６ｍｍの直径に縮小される。
特定の実施形態では、方法は、患者の眼の瞳孔直径の少なくとも１０％の縮小を提供する。特定の実施形態では、方法は、患者の眼の瞳孔直径の少なくとも１５％の縮小を提供する。特定の実施形態では、方法は、患者の眼の瞳孔直径の少なくとも２０％の縮小を提供する。特定の実施形態では、方法は、患者の眼の瞳孔直径の少なくとも２５％の縮小を提供する。特定の実施形態では、方法は、患者の眼の瞳孔直径の少なくとも３０％の縮小を提供する。
患者の眼における散乱光線の異常な集束の低減
治療方法の１つの利益は、患者がまた、患者の眼における散乱光線の異常な集束の低減を経験し得ることである。これにより、患者の視機能を改善することができる。特定の実施形態では、治療方法は、少なくとも２０時間、患者の眼における散乱光線の異常な集束の低減を提供する。特定の実施形態では、治療方法は、少なくとも２４時間、患者の眼における散乱光線の異常な集束の低減を提供する。さらに他の実施形態では、治療方法は、少なくとも３６時間、４８時間、６０時間、または７２時間、患者の眼における散乱光線の異常な集束の低減を提供する。
ＩＩ．併用治療
本発明の別の態様は、併用治療を提供する。上記の第１および第３の治療方法は、１つ以上の第２の治療剤を患者に投与することを任意選択的にさらに含み得る。例示的な第２の治療剤には、例えば、以下が含まれる：
●ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ラタノプロストンブノド、またはそれらの医薬品として許容可能な塩などのプロスタグランジン類似体、
●チモロールまたはその医薬品として許容可能な塩などのベータ遮断薬、
●ブリモニジンまたはその医薬品として許容可能な塩などのアルファ作動薬、
●ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド、またはそれらの医薬品として許容可能な塩などの炭酸脱水酵素阻害剤、
●ピロカルピンまたはその医薬品として許容可能な塩などのコリン作動薬、
●ネタルスジルまたはその医薬品として許容可能な塩などのＲｈｏキナーゼ阻害剤。
ラタノプロストは、溶液の各１ｍＬに５０マイクログラムのラタノプロストが含まれる、約６．７のｐＨおよび約２６７ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧を有するラタノプロストの無菌等張緩衝水溶液の形態で投与され得る。溶液は、塩化ベンザルコニウム（０．０２％ｗ／ｗ）、塩化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、およびリン酸水素二ナトリウムを任意選択的に含み得る。
ラタノプロストは、参照により本明細書に組み込まれる、ＸＡＬＡＴＡＮ（登録商標）処方情報に記載の手順に従って患者に投与することができる。特定の実施形態では、１．５マイクログラムのラタノプロストの１日１回用量が、患者の眼に投与される。特定の実施形態では、約０．５～約１．０マイクログラム、約１．０～約１．５マイクログラム、または約１．５～約２．０マイクログラムの範囲の１日１回用量が、患者の眼に投与される。
チモロールは、眼用溶液の形態でマレイン酸チモロールとして投与され得る。１日１または２滴の、１ｍＬベースで３．４ｍｇのマレイン酸チモロールを含む溶液が、患者の眼に投与され得る。代替的に、１日１滴の、１ｍＬベースで６．８ｍｇのマレイン酸チモロールを含む溶液が、患者の眼に投与され得る。
ネタルスジルは、約５のｐＨおよび約２９５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧を有するニメシル酸ネタルスジル（０．０２％ｗ／ｗ）含有無菌等張緩衝水溶液などの眼用溶液の形態で、患者に投与され得る。各１ｍＬの溶液は、０．２８ｍｇのニメシル酸ネタルスジルを含む。水溶液は、塩化ベンザルコニウム（例えば、０．０１５％ｗ／ｗ）、ホウ酸、およびマンニトールを含み得る。ニメシル酸ネタルスジルは、ｐＨが約５であり、浸透圧が約２９５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである、ニメシル酸ネタルスジル（０．０２％ｗ／ｗ）を含む滅菌等張緩衝水溶液の点眼剤として１日１回、患者に投与され得る。
各治療剤の量および各治療剤の投与の相対的なタイミングは、所望の組み合わせの治療効果を達成するように選択され得る。例えば、そのような投与を必要とする患者に併用治療を投与する場合、組み合わせの治療剤、または治療剤を含む医薬組成物（複数可）が、任意の順序で、例えば、逐次的に、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、一緒に、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）投与され得る。
特定の実施形態では、治療剤は、相加的または相乗的に作用し得る。相乗的組み合わせにより、１つ以上の薬剤のより低い投与量の使用、および／または併用治療の１つ以上の薬剤のより少ない頻度の投与が可能になり得る。１つ以上の薬剤のより低い投与量またはより少ない頻度の投与は、治療の有効性を低下させることなく、治療の毒性を低下し得る。
少なくとも２つの活性剤を含む医薬組成物
本発明の別の態様は、少なくとも２つの活性剤を含む医薬組成物を提供する。例えば、本発明の一態様は、アルファアドレナリン拮抗薬と、プロスタグランジン類似体、ベータ遮断薬、アルファアドレナリン作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、コリン作動薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、アデノシン受容体作動薬、５－ＨＴ２Ａ受容体作動薬、およびＲｈｏキナーゼ阻害剤からなる群から選択される第２の治療剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
医薬組成物は、第２の治療剤の独自性に従ってさらに特徴付けされ得る。例えば、特定の実施形態では、第２の治療剤は、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ラタノプロストンブノド、チモロール、ブリモニジン、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミド、メタゾールアミド、ピロカルピン、ネタルスジル、リパスジル、ＡＭＡ００７６、トラボデノソン、ＢＯＬ－３０３２５９－Ｘ、ＯＮＯ－９０５４、または上記のうちのいずれか１つの医薬品として許容可能な塩からなる群から選択される。特定の実施形態では、第２の治療剤は、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ラタノプロストンブノド、チモロール、ブリモニジン、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミド、メタゾールアミド、ピロカルピン、ネタルスジル、リパスジル、ＡＭＡ００７６、トラボデノソン、ＢＯＬ－３０３２５９－Ｘ、ＯＮＯ－９０５４、カルバコール、アセクリジン、オキソトレモリン、または上記のうちのいずれか１つの医薬品として許容可能な塩からなる群から選択される。特定の実施形態では、第２の治療剤は、ラタノプロスト、チモロール、ネタルスジル、または上記のうちのいずれか１つの医薬品として許容可能な塩からなる群から選択される。特定の実施形態では、選択される第２の治療剤は、ベタキソロール、アプラクロニジン、ブリンゾラミド、ウノプロストン、レボブノロール、カルテオロール、メチプラノロール、カルバコール、ヨウ化エコチオフェート、オミデネパグイソプロピル（ＥＰ２作動薬）、セペタプロスト、ＮＯ－ビマトプロスト、Ｈ－１３３７（ロイシンリッチリピートキナーゼ阻害剤）、または上記のうちのいずれか１つの医薬品として許容可能な塩である。
医薬組成物は、アルファアドレナリン拮抗薬の独自性に従ってさらに特徴付けされ得る。例えば、特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、フェントラミン、フェノキシベンザミン、トラゾリン、トラゾドン、アルフゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、テラゾシン、シロドシン、アチパメゾール、イダゾキサン、ミルタザピン、ヨヒンビン、フェノルドパム、チモキサミン、または上記のうちのいずれかの医薬品として許容可能な塩である。特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、フェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩である。特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、フェントラミンの医薬品として許容可能な塩である。特定の実施形態では、アルファアドレナリン拮抗薬は、メシル酸フェントラミンである。
特定の実施形態では、医薬組成物は、（ｉ）フェントラミンの医薬品として許容可能な塩および（ｉｉ）ラタノプロストを含む。
特定の実施形態では、医薬組成物は、点眼用に処方される。
特定の実施形態では、本発明は、
（ａ）約０．１％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、
（ｂ）ラタノプロスト（例えば、約０．００５％（ｗ／ｖ）ラタノプロスト）、
（ｃ）約１％（ｗ／ｖ）～約６％（ｗ／ｖ）の、マンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つのポリオール化合物、
（ｄ）約１ｍＭ～約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩、および
（ｅ）水
を含む眼用水溶液を提供し、該溶液は、４～６の範囲のｐＨを有し、キレート剤であるいかなる追加の成分を含まない。
特定の実施形態では、本発明は、
（ａ）約０．１％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、
（ｂ）ラタノプロスト（例えば、約０．００５％（ｗ／ｖ）ラタノプロスト）、
（ｃ）約１％（ｗ／ｖ）～約６％（ｗ／ｖ）の、マンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つのポリオール化合物、
（ｄ）約１ｍＭ～約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩、および
（ｅ）水
を含む眼用水溶液を提供し、該溶液は、４～６の範囲のｐＨを有し、キレート剤であるいかなる追加の成分を含まない。
特定の実施形態では、投与量は、
（ａ）約０．５％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、
（ｂ）ラタノプロスト（例えば、約０．００５％（ｗ／ｖ）ラタノプロスト）、
（ｃ）約１％（ｗ／ｖ）～約６％（ｗ／ｖ）の、マンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つのポリオール化合物、
（ｄ）約１ｍＭ～約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩、および
（ｅ）水
を含む眼用水溶液を提供し、該溶液は、４．５～５．５の範囲のｐＨを有し、キレート剤であるいかなる追加の成分を含まない。
特定の実施形態では、少なくとも１つのポリオールは、マンニトールである。特定の実施形態では、溶液は、４％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む。特定の実施形態では、アルカリ金属酢酸塩は、酢酸ナトリウムである。特定の実施形態では、溶液は、３ｍＭの酢酸ナトリウムを含む。
特定の実施形態では、投与量は、
（ａ）約０．２５％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、
（ｂ）ラタノプロスト（例えば、約０．００５％（ｗ／ｖ）ラタノプロスト）、
（ｃ）約３％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）のマンニトール、
（ｄ）約１ｍＭ～約６ｍＭの酢酸ナトリウム、および
（ｅ）水
を含む眼用水溶液を提供し、該溶液は、４．５～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤であるいかなる追加の成分を含まない。
特定の実施形態では、投与量は、
（ａ）約１％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、
（ｂ）ラタノプロスト（例えば、約０．００５％（ｗ／ｖ）ラタノプロスト）、
（ｃ）約３％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）のマンニトール、
（ｄ）酢酸ナトリウムを含む約２ｍＭ～約４ｍＭの緩衝剤、および
（ｅ）水
を含む眼用水溶液を提供し、該溶液は、４．５～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤であるいかなる追加の成分を含まない。
特定の実施形態では、投与量は、
（ａ）約０．２５％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、
（ｂ）ラタノプロスト（例えば、約０．００５％（ｗ／ｖ）ラタノプロスト）、
（ｃ）約３％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）のマンニトール、
（ｄ）約２ｍＭ～約４ｍＭの酢酸ナトリウム、および
（ｅ）水
を含む眼用水溶液を提供し、該溶液は、４．５～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤であるいかなる追加の成分を含まない。
特定の実施形態では、投与量は、
（ａ）約０．５％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、
（ｂ）ラタノプロスト（例えば、約０．００５％（ｗ／ｖ）ラタノプロスト）、
（ｃ）約３％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）のマンニトール、
（ｄ）酢酸ナトリウムを含む約２ｍＭ～約４ｍＭの緩衝剤、および
（ｅ）水
を含む眼用水溶液を提供し、該溶液は、４．６～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤であるいかなる追加の成分を含まない。
特定の実施形態では、投与量は、
（ａ）約０．５％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、
（ｂ）ラタノプロスト（例えば、約０．００５％（ｗ／ｖ）ラタノプロスト）、
（ｃ）約４％のマンニトール；
（ｄ）酢酸ナトリウムを含む約３ｍＭの緩衝剤、および
（ｅ）水
を含む眼用水溶液を提供し、該溶液は、４．６～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤であるいかなる追加の成分を含まない。
特定の実施形態では、投与量は、（ａ）約１％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、（ｂ）約４％（ｗ／ｖ）のマンニトール、（ｃ）酢酸ナトリウムを含む約３ｍＭの緩衝剤、（ｄ）水、および（ｅ）ラタノプロスト（例えば、約０．００５％（ｗ／ｖ）ラタノプロスト）を含む眼用水溶液であり、該溶液は、４．５～５．５の範囲のｐＨを有し、キレート剤であるいかなる追加の成分を含まない。
特定の実施形態では、投与量は、（ａ）約１％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、（ｂ）約４％（ｗ／ｖ）のマンニトール、（ｃ）酢酸ナトリウムを含む約３ｍＭの緩衝剤、および（ｄ）水、（ｅ）ラタノプロスト（例えば、約０．００５％（ｗ／ｖ）ラタノプロスト）を含む眼用水溶液であり、該溶液は、４．０～７．５の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含まない。
植込み型眼デバイス
本明細書に記載の組成物は、組成物を分配する植込み型眼デバイスを介して患者の眼に投与され得る。植込み型眼デバイスは、所望の速度および／または頻度で組成物を分配するように構成され得る。特定の実施形態では、植込み型眼デバイスは、遅延放出用挿入物である。
ＩＩＩ．眼用溶液
治療的に活性な薬剤は、望ましくは、眼用溶液の形態で患者の眼に投与される。そのような眼用溶液は、１つ以上の治療的に活性な薬剤および医薬品として許容可能な担体を含む。望ましくは、眼用溶液は、医薬品の通常の分配チャンネルを介した眼用溶液の分配を可能にするために、良好な保存安定性を示す。特定の実施形態では、医薬品として許容可能な担体は、水である。眼用溶液の性能特性を最適化するために、追加の成分が眼用溶液に添加され得る。例示的な追加の成分には、例えば、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、ポリオール化合物、ポリ（Ｃ２～４アルキレン）グリコールポリマー、デキストラン、セルロース剤、緩衝剤、浸透張力調整剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）、防腐剤、抗酸化剤、粘度調整剤、角膜浸透促進剤、可溶化剤、安定剤、界面活性剤、粘滑ポリマー（ｄｅｍｕｌｃｅｎｔ ｐｏｌｙｍｅｒ）、湿潤剤、および他の材料が含まれる。
眼用水溶液は、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、ポリオール化合物、ポリ（Ｃ２～４アルキレン）グリコールポリマー、デキストラン、セルロース剤、緩衝剤、浸透張力調整剤、防腐剤、抗酸化剤、粘度調整剤、角膜透過促進剤、可溶化剤、安定剤、界面活性剤、粘滑ポリマー、湿潤剤、およびその他の材料のうちの１つ以上の存在または不在に従ってさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態では、眼用溶液は、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）を含まない。特定の実施形態では、眼用溶液は、防腐剤を含まない。
上記の様々な治療方法は、フェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩の投与量を患者に投与することを含む。フェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩の投与量は、望ましくは、眼用溶液の形態である。眼用溶液は、患者の眼への投与に好適になるように処方され、望ましくは、フェントラミンの即時放出を提供し、すなわち、眼用溶液は、フェントラミンを数時間、数日、または数週間などの長期間にわたって送達する徐放性製剤ではない。
眼用溶液は、望ましくは、水性の医薬品として許容可能な担体およびフェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩を含む。眼用溶液は、眼への投与に好適な賦形剤を含み得る。様々な医薬品として許容可能な塩が文献に記載されている。フェントラミンの好ましい塩形態は、メシル酸フェントラミンである。したがって、方法は、水性の医薬品として許容可能な担体およびメシル酸フェントラミンを含む眼用溶液を使用し得る。
したがって、特定の実施形態では、方法で利用される投与量は、水性の医薬品として許容可能な担体およびフェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩を含む眼用溶液である。特定の他の実施形態では、投与量は、水性の医薬品として許容可能な担体およびメシル酸フェントラミンを含む眼用溶液である。特定の他の実施形態では、投与量は、水、ポリオール、およびフェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩を含む眼用溶液である。特定の他の実施形態では、投与量は、水、マンニトール、およびメシル酸フェントラミンを含む眼用溶液である。特定の他の実施形態では、投与量は、水、ポリオール、アルカリ金属カルボン酸塩、およびフェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩を含む眼用溶液である。特定の他の実施形態では、投与量は、水、マンニトール、酢酸ナトリウム、およびメシル酸フェントラミンを含む眼用溶液である。
本発明での使用が企図される他の眼用水溶液には、例えば、（ｉ）キレート剤を含まない眼用溶液、および（ｉｉ）ポリビニルピロリドン人工涙液製剤が含まれ、これらのそれぞれを以下でより詳細に記載する。
眼用溶液は、溶液の粘度に従ってさらに特徴付けされ得る。特定の実施形態では、約２５℃の温度の眼用溶液は、０．９ｃＰ～約１．１ｃＰの範囲の粘度を有する。特定の実施形態では、約２５℃の温度での眼用溶液は、約１ｃＰの粘度を有する。
キレート剤を含まない眼用水溶液
特定の実施形態では、方法で利用される投与量は、キレート剤を含まない眼用水溶液であり、上記溶液は、（ａ）フェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩、（ｂ）２５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有するポリオール化合物などの少なくとも１つのポリオール化合物、（ｃ）少なくとも１つの緩衝剤、および（ｄ）水を含み、該溶液は、キレート剤を含まない。眼用水溶液中の成分の量は、保存に対する安定性などの特定の性能特性を達成し、患者の眼への刺激を最小限に抑え、患者の眼へのフェントラミンの浸透を促進するように選択され得る。
１つの例示的な好ましい溶液は、（ａ）約０．１％（ｗ／ｖ）～約４％（ｗ／ｖ）のフェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩、（ｂ）約１％（ｗ／ｖ）～約６％（ｗ／ｖ）の、２５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する少なくとも１つのポリオール化合物、（ｃ）約０．１ｍＭ～約１０ｍＭの少なくとも１つの緩衝剤、および（ｄ）水を含む、キレート剤を含まない眼用水溶液であり、該溶液は、４．０～７．５の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含まない。
眼用水溶液の例示的な成分および特徴は、以下により詳細に記載される。
フェントラミンおよび医薬品として許容可能な塩
眼用水溶液は、フェントラミンまたはフェントラミンの医薬品として許容可能な塩を含む。例示的な医薬品として許容可能な塩には、例えば、塩酸塩およびメシル酸塩が含まれる。したがって、特定の実施形態では、溶液は、フェントラミン（すなわち、遊離塩基として）を含む。特定の他の実施形態では、溶液は、フェントラミン塩酸塩を含む。特定のさらに他の実施形態では、溶液は、メシル酸フェントラミンを含む。
眼用水溶液中のフェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩の量は、所望の性能特性を達成するために調整され得る。例えば、眼用水溶液の単回投与で患者に大量のフェントラミン（またはその医薬品として許容可能な塩）を提供することが望まれる場合、フェントラミン（またはその医薬品として許容可能な塩）の濃度は、眼用水溶液中で増加される。より高濃度のフェントラミン（またはその医薬品として許容可能な塩）を有する眼用水溶液の単回投与は、より多くのフェントラミン（またはその医薬品として許容可能な塩）が患者に投与されるため、より長い期間にわたる眼内圧の低下を患者に提供し得る。
したがって、特定の実施形態では、眼用水溶液は、約０．１％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）のフェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩を含む。特定の実施形態では、眼用水溶液は、約０．１％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）のフェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩、約１％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩、約２％（ｗ／ｖ）～約３％（ｗ／ｖ）のフェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩、約３％（ｗ／ｖ）～約４％（ｗ／ｖ）のフェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩、約４％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）のフェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩を含む。特定の実施形態では、眼用水溶液は、約０．１％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩を含む。特定の実施形態では、眼用水溶液は、約０．２５％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩を含む。特定の他の実施形態では、眼用水溶液は、約０．５％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩を含む。特定の他の実施形態では、眼用水溶液は、約０．２５％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）のフェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩を含む。特定の他の実施形態では、眼用水溶液は、約１％（ｗ／ｖ）のフェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩を含む。特定の他の実施形態では、眼用水溶液は、約０．１％（ｗ／ｖ）～約４％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミンを含む。特定の他の実施形態では、眼用水溶液は、約０．１％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミンを含む。特定の他の実施形態では、眼用水溶液は、約０．２５％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミンを含む。特定の他の実施形態では、眼用水溶液は、約０．５％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミンを含む。特定の他の実施形態では、眼用水溶液は、約０．２５％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミンを含む。特定の他の実施形態では、眼用水溶液は、約１％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミンを含む。特定の他の実施形態では、眼用水溶液は、約０．２５％（ｗ／ｖ）または約０．５％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミンを含む。
ポリオール化合物
眼用水溶液は、１つ以上のポリオール化合物を含む。ポリオール化合物は、少なくとも２つのヒドロキシル基（例えば、２～約６個のヒドロキシル基）を有する有機化合物である。例えば、ポリオール化合物は、保存に対する眼用水溶液の安定性を増加させ、および／または眼用水溶液の浸透張力を改変することができるので、ポリオール化合物は眼用水溶液に有益である。例示的なポリオール化合物には、例えば、マンニトール、グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ソルビトール、およびキシリトールが含まれる。
眼用水溶液は、単一のポリオール化合物または１つ以上のポリオール化合物の混合物を含み得る。別言すれば、眼用水溶液は、少なくとも１つのポリオール化合物を含む。特定の実施形態では、眼用水溶液は、マンニトール、グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ソルビトール、またはキシリトールである少なくとも１つのポリオール化合物を含む。特定の他の実施形態では、少なくとも１つのポリオール化合物は、マンニトールである。特定の他の実施形態では、少なくとも１つのポリオール化合物は、グリセロールである。特定の他の実施形態では、少なくとも１つのポリオール化合物は、プロピレングリコールである。特定の他の実施形態では、少なくとも１つのポリオール化合物はマンニトールであり、溶液はグリセロールをさらに含む。特定の他の実施形態では、少なくとも１つのポリオール化合物はマンニトールであり、溶液はプロピレングリコールをさらに含む。特定の他の実施形態では、少なくとも１つのポリオール化合物はグリセロールであり、溶液はプロピレングリコールをさらに含む。特定の他の実施形態では、上記の実施形態で記載されるマンニトールは、Ｄ－マンニトールである。
眼用水溶液中の少なくとも１つのポリオール化合物の量は、溶液の所望の性能特性を達成するように選択され得る。ポリオール化合物は、例えば、保存に対する溶液の安定性を増加させ、および／または溶液の浸透張力を改変して、患者の眼への投与により好適にし得る。特定の実施形態では、眼用水溶液は、約２％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）の少なくとも１つのポリオール化合物を含む。特定の他の実施形態では、眼用水溶液は、約３．５％（ｗ／ｖ）～約４．５％（ｗ／ｖ）の少なくとも１つのポリオール化合物を含む。特定の他の実施形態では、眼用水溶液は、約４％（ｗ／ｖ）の少なくとも１つのポリオール化合物を含む。特定の他の実施形態では、眼用水溶液は、約２％（ｗ／ｖ）～約３％（ｗ／ｖ）のマンニトール、および約０．５％（ｗ／ｖ）～約１．５％（ｗ／ｖ）のグリセリンを含む。特定の他の実施形態では、上記の実施形態で記載されるマンニトールは、Ｄ－マンニトールである。
特定の実施形態では、眼での浸透張力を達成するために、フェントラミン（またはその医薬品として許容可能な塩）の量とポリオールとの間に反比例の関係があるように、ポリオールの量は、フェントラミン（またはその医薬品として許容可能な塩）の量に基づいて選択され得る。例えば、眼用水溶液が約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンを含む実施形態では、マンニトールは、約３％（ｗ／ｖ）の濃度で溶液中に存在する。眼用水溶液が約１％（ｗ／ｖ）のフェントラミンを含む実施形態では、マンニトールは、約４％（ｗ／ｖ）の濃度で溶液中に存在する。この原理をさらに説明するために、眼用水溶液が約０．５％（ｗ／ｖ）のフェントラミンを含む実施形態では、マンニトールが、約４．５％（ｗ／ｖ）の濃度で溶液中に存在し得る。特定の実施形態では、上記の実施形態で記載されるマンニトールは、Ｄ－マンニトールである。
眼用水溶液は、様々なポリマー材料などの本明細書に記載の追加の成分を含むことができることが理解される。そのような一実施形態は、例えば、プロピレングリコールである少なくとも１つのポリオール化合物を含み、さらに、約５０００ｇ／ｍｏｌ～約１００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量を有するポリプロピレングリコールなどのポリプロピレングリコールを含む眼用水溶液である。
ポリ（Ｃ２～４アルキレン）グリコールポリマー
眼用水溶液は、ポリ（Ｃ２～４アルキレン）グリコールポリマーを任意選択的に含み得る。例示的なポリ（Ｃ２～４アルキレン）グリコールポリマーは、約５０００ｇ／ｍｏｌ～約１００，０００ｇ／ｍｏｌ、約１０，０００ｇ／ｍｏｌ～約５０，０００ｇ／ｍｏｌ、または約５０，０００ｇ／ｍｏｌ～約１００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量を有するポリプロピレングリコールなどのポリプロピレングリコールである。
デキストラン
眼用水溶液は、デキストランを任意選択的に含み得る。デキストランは、グルコース分子を含む市販の分枝状多糖類である。眼用水溶液中のデキストランの量は、特定の性能特性を達成するように選択され得る。特定の実施形態では、眼用水溶液は、約０．０１％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のデキストランを含む。特定の他の実施形態では、眼用水溶液は、約０．０１％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）のデキストランを含む。
デキストランは、その重量平均分子量に従ってさらに特徴付けされ得る。特定の実施形態では、デキストランは、約６５，０００ｇ／ｍｏｌ～約７５，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量を有する。特定の他の実施形態では、デキストランは、約７０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する。さらに他の実施形態では、デキストランは、約５０００ｇ／ｍｏｌ～約１００，０００ｇ／ｍｏｌ、約１０，０００ｇ／ｍｏｌ～約５０，０００ｇ／ｍｏｌ、または約５０，０００ｇ／ｍｏｌ～約１００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量を有する。
セルロース剤
眼用水溶液は、セルロース剤を任意選択的に含み得る。例示的なセルロース剤には、例えば、セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。特定の実施形態では、セルロース剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。特定の他の実施形態では、セルロース剤は、セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロースである。眼用水溶液中のセルロース剤の量は、所望の性能特性を達成するように選択され得る。例えば、特定の実施形態では、眼用水溶液は、約０．０１％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のセルロース剤を含む。
セルロース剤は、その重量平均分子量に従ってさらに特徴付けされ得る。特定の実施形態では、セルロース剤は、約５０００ｇ／ｍｏｌ～約１００，０００ｇ／ｍｏｌ、約１０，０００ｇ／ｍｏｌ～約５０，０００ｇ／ｍｏｌ、または約５０，０００ｇ／ｍｏｌ～約１００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量を有する。
緩衝剤
眼用水溶液は、少なくとも１つの緩衝剤を含む。緩衝剤は、緩衝能力、すなわち、元のｐＨを比較的にほとんどまたは全く変化させずに、酸または塩基（アルカリ）のいずれかを適度に中和する能力を溶液に与える。緩衝剤は、酸、塩基、または酸と塩基との組み合わせであり得る。緩衝剤は、有機、無機、または有機成分と無機成分との組み合わせであり得る。緩衝剤は水溶液中で少なくとも部分的に分離して、例えば、酸および共役塩基の混合物または塩基および共役酸の混合物を形成することを理解されたい。例えば、緩衝剤は、カルボン酸とそのカルボン酸塩との組み合わせ（例えば、酢酸と酢酸ナトリウムとの組み合わせ）であり得る。別の実施形態では、緩衝剤は、酸と塩基との組み合わせであり得るが、酸および塩基は共役体ではない。例えば、酸はホウ酸であり得、塩基はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）であり得る。
例示的な緩衝剤には、有機酸（例えば、酢酸、ソルビン酸、およびシュウ酸）、ホウ酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、過ホウ酸塩、トリス－（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、ビス（２－ヒドロキシエチル）－イミノ－トリス－（ヒドロキシメチル）アミノアルコール（ビス－トリス）、Ｎ－［２－ヒドロキシ－１，１－ビス（ヒドロキシメチル）エチル］グリシン（トリセン）、Ｎ－［２－ヒドロキシ－１，１－ビス（ヒドロキシメチル）エチル］グリシン、３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸、Ｎ－（カルバモイルメチル）タウリン（ＡＣＥＳ）、アミノ酸、それらの塩、およびそれらの組み合わせが含まれる。緩衝剤の塩形態は、任意の好適な対イオンを含み得ることを理解されたい。例えば、酸の塩形態は、アルカリまたはアルカリ土類金属対イオンを含み得る。
緩衝剤は、その強度、すなわち緩衝能力に従って特徴付けされ得る。緩衝能力は、例えば、１リットル（標準単位）の緩衝剤に添加したときに緩衝剤のｐＨを１単位変化させるのに必要な強酸または強塩基（またはそれぞれ水素もしくは水酸化物イオン）のミリモル（ｍＭ）を決定することによって試験することができる。緩衝能力は、一般に、緩衝剤成分の種類および濃度に依存し、特定のｐＨ範囲でより大きくなり得る。例えば、緩衝剤は、緩衝剤のｐＫａ付近のｐＨ範囲で、例えば、緩衝剤のｐＫａの約１ｐＨ単位以内または約２ｐＨ単位以内で、最適な緩衝能力を有し得る。特定の実施形態では、緩衝剤は、アルカリ金属カルボン酸塩（例えば、酢酸ナトリウム）などの弱い緩衝剤である。
特定の実施形態では、緩衝剤は、以下の特徴：（ａ）約４．０～約６．０、より好ましくは、約４．５～約５．５のｐＫａ、（ｂ）約－０．５０～約１．５、より好ましくは、約－０．２５～約１．３５の親油性値ＬｏｇＰ、のうちの１つ以上を有する弱酸緩衝剤である。
緩衝剤の量は、眼用水溶液の所望の性能特性を達成するために調整することができる。例えば、特定の実施形態では、緩衝剤は、約１０ｍＭ未満、約７ｍＭ未満、約５ｍＭ未満、約３ｍＭ未満、または約２ｍＭ未満の濃度で存在し得る。いくつかの実施形態では、緩衝剤は、約１ｍＭ～約１０ｍＭ、約１ｍＭ～約７ｍＭ、約１ｍＭ～約５ｍＭ、約１ｍＭ～約３ｍＭ、約１ｍＭ～約２ｍＭ、約２ｍＭ～約５ｍＭ、または約２ｍＭ～約３ｍＭの濃度で存在し得る。さらに他の実施形態では、緩衝剤は、約３ｍＭの濃度で存在する。
緩衝剤の量および独自性は、眼用水溶液の特定の性能特性を達成するように選択され得る。例えば、緩衝剤の量は、眼用水溶液のｐＨが実質的に変化する前に中和され得る酸の量に影響を及ぼし得る。緩衝剤の量はまた、眼用水溶液の浸透張力に影響を及ぼし得る。望ましくは、緩衝剤の量および独自性は、患者の眼への眼用水溶液の投与によって引き起こされ得るいずれかの刺激を最小限に抑えるために選択される必要がある。したがって、特定の実施形態では、緩衝剤は、約２ｍＭ～約４ｍＭの範囲の濃度で存在する。さらに他の実施形態では、緩衝剤は、約３ｍＭの濃度で存在する。特定の実施形態では、緩衝剤は、アルカリ金属アルキルカルボン酸塩を含む。特定の他の実施形態では、緩衝剤は、アルカリ金属酢酸塩を含む。さらに他の実施形態では、緩衝剤は、酢酸ナトリウムを含む。
溶液のｐＨ
眼用水溶液は、溶液のｐＨに従って特徴付けされ得る。望ましくは、眼用水溶液は、４．０～７．５の範囲のｐＨを有する。特定の実施形態では、眼用水溶液は、４．５～７．５の範囲のｐＨを有する。特定の実施形態では、溶液は、４．５～６．０の範囲のｐＨを有する。特定の他の実施形態では、溶液は、４．５～５．５の範囲のｐＨを有する。さらに他の実施形態では、溶液は、４．７～５．１の範囲のｐＨを有する。
眼用水溶液のための追加材料
眼用水溶液は、組成物を患者の眼への投与により好適にするために、追加の材料を含み得る。例示的な追加の材料が、以下に記載され、例えば、浸透張力調整剤、防腐剤、抗酸化剤、粘度変更剤、安定剤、角膜浸透促進剤、および界面活性剤を含む。
Ａ．浸透張力調整剤
眼用水溶液は、１つ以上の浸透張力調整剤を任意選択的に含み得る。浸透張力調整剤は、イオン性または非イオン性であり得る。特定の実施形態では、浸透張力調整剤は、塩、炭水化物、またはポリオールであり得る。例示的な浸透張力調整剤には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ハロゲン化物（ＬｉＢｒ、ＬｉＣｌ、ＬｉＩ、ＫＢｒ、ＫＣｌ、ＫＩ、ＮａＢｒ、ＮａＣｌ、ＮａＩ、ＣａＣｌ２、およびＭｇＣｌ２など）、ホウ酸、デキストラン（例えば、デキストラン７０）、シクロデキストリン、デキストロース、マンニトール、グリセリン、尿素、ソルビトール、プロピレングリコール、またはそれらの組み合わせが含まれる。
浸透張力調整剤は、所望の浸透圧を提供するのに十分な量で眼用水溶液に添加され得ることが理解される。特定の実施形態では、浸透張力調整剤は、眼用水溶液が約５０～約１０００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１００～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約２８０～約３８０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の浸透圧を有するように、十分な量で眼用水溶液中に存在する。特定の実施形態では、浸透張力調整剤は、眼用水溶液の約０．０１％（ｗ／ｖ）～約７％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）、約０．０５％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）、約０．０５％（ｗ／ｖ）～約０．５％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）～約３％（ｗ／ｖ）、または約２％（ｗ／ｖ）～約４％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在し得る。
Ｂ．防腐剤
眼用水溶液は、例えば、微生物汚染を低減または防止するために、任意選択的に１つ以上の防腐剤を含み得る。例示的な防腐剤には、第四級アンモニウム塩、例えば、ポリクアテルニウム－１、セトリミド、塩化ベンザルコニウム、または塩化ベンゾキソニウム；チオサリチル酸のアルキル水銀塩、例えば、チオメルサール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、またはホウ酸フェニル水銀；パラベン、例えば、メチルパラベンまたはプロピルパラベン；アルコール、例えば、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、またはレゾルシノール；過酸化物；二酸化塩素またはＰＵＲＩＴＥ；グアニジン誘導体、例えば、グルコン酸クロルヘキシジンまたはポリアミノプロピルビグアニド；およびそれらの組み合わせが含まれる。
防腐剤の量は、眼用水溶液に所望の性能特性を達成するために調整することができる。特定の実施形態では、防腐剤は、眼用水溶液の約５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、または０．１％（ｗ／ｖ）未満の量で存在する。特定の他の実施形態では、防腐剤は、眼用水溶液の約０．０１％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）、約０．０５％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）、または約０．０５％（ｗ／ｖ）～約０．５％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する。
Ｃ．酸化防止剤
眼用水溶液は、１つ以上の抗酸化剤を任意選択的に含み得る。本明細書に記載の眼用水溶液で使用するための例示的な抗酸化剤には、水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど、および油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ－トコフェロールなどが含まれる。
抗酸化剤の量は、眼用水溶液に所望の性能特性を達成するために調整することができる。特定の実施形態では、抗酸化剤は、眼用水溶液の約５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、または０．１％（ｗ／ｖ）未満の量で存在する。特定の他の実施形態では、抗酸化剤は、眼用水溶液の約０．０１％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）の、約０．１％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）、約０．０５％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）、または約０．０５％（ｗ／ｖ）～約０．５％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する。
Ｄ．粘度調整剤
眼用水溶液は、１つ以上の粘度調整剤を任意選択的に含み得る。粘度調整剤は、例えば、活性剤の吸収を増加させるため、または眼における眼用水溶液の保持時間を増加させるために使用され得る。例示的な粘度調整剤には、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびその塩（例えば、ＣＭＣナトリウム塩）、ゼラチン、グリコール酸セルロース、ソルビトール、ナイアシンアミド、アルファ－シクロデキストラン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸、多糖類、単糖類、およびそれらの組み合わせが含まれる。
粘度調整剤の量は、眼用水溶液に所望の性能特性を達成するために調整することができる。特定の実施形態では、粘度調整剤は、眼用水溶液の約１０％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、または０．１％（ｗ／ｖ）未満の量で存在する。特定の他の実施形態では、粘度調整剤は、眼用水溶液の約０．０１％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）、約０．０５％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）、または約０．０５％（ｗ／ｖ）～約０．５％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する。特定の他の実施形態では、粘度調整剤は、約３０センチポアズ～約１００センチポアズの範囲の粘度を有する眼用水溶液を提供するのに十分な量で存在する。
粘度調整剤は、溶液中の１つ以上の治療剤の遅延放出をもたらすポリマーであり得る。ポリマーの独自性は、１つ以上の治療剤の所望の徐放プロファイルを達成するように選択され得る。
Ｅ．角膜浸透促進剤
眼用水溶液は、フェントラミン（またはその医薬品として許容可能な塩）の角膜透過を促進するための１つ以上の薬剤を任意選択的に含み得る。角膜透過を促進するための例示的な薬剤には、ポリマー、有機酸、有機酸のエステル（例えば、８～１２個の炭素原子を有する脂肪酸のモノグリセリド）、シクロデキストリン、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）、ＥＤＴＡ、カプリリン酸、クエン酸、ホウ酸、ソルビン酸、ポリオキシエチレン－２０－ステアリルエーテル（ＰＳＥ）、ポリエトキシル化ヒマシ油（ＰＣＯ）、デオキシコール酸ナトリウム塩（ＤＣ）、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、ラウロカプラム、ヘキサメチレンラウラミド、ヘキサメチレンオクタンアミド、デシルメチルスルホキシド、メチルスルホン、ジメチルスルホキシド、およびそれらの組み合わせが含まれる。
角膜浸透促進剤の量は、眼用水溶液に所望の性能特性を達成するために調整することができる。特定の実施形態では、角膜浸透促進剤は、眼用水溶液の約１０％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、または０．１％（ｗ／ｖ）未満の量で存在する。特定の他の実施形態では、角膜浸透促進剤は、眼用水溶液の約０．０１％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）、約０．０５％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）、約０．０５％（ｗ／ｖ）～約０．５％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）～約３％（ｗ／ｖ）、または約２％（ｗ／ｖ）～約４％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する。
Ｆ．可溶化剤
眼用水溶液は、眼用水溶液中のフェントラミン（またはその医薬品として許容可能な塩）の溶解度を改善するために、１つ以上の可溶化剤を任意選択的に含み得る。例示的な可溶化剤には、例えば、脂肪酸グリセロールポリ低級アルキレン（すなわち、Ｃ１～Ｃ７の直鎖状または分枝状）グリコールエステル、脂肪酸ポリ低級アルキレングリコールエステル、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）、ビタミンＥのグリセロールエーテル、トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）、チロキサポール、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン界面活性剤（例えば、プルロニックＦ－６８、Ｆ－８４、およびＰ－１０３）、シクロデキストリン、およびそれらの組み合わせが含まれる。
可溶化剤の量は、眼用水溶液に所望の性能特性を達成するために調整することができる。特定の実施形態では、可溶化剤は、眼用水溶液の約１０％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、または０．１％（ｗ／ｖ）未満の量で存在する。特定の他の実施形態では、可溶化剤は、眼用水溶液の約０．０１％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）、約０．０５％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）、または約０．０５％（ｗ／ｖ）～約０．５％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する。
Ｇ．安定剤
眼用水溶液は、保存等に対する眼用水溶液の安定性を改善するために、１つ以上の安定剤を任意選択的に含み得る。医薬文献に記載の安定剤は、本明細書に記載の眼用水溶液での使用に好ましいことが企図される。例示的な安定剤には、アルコール（例えば、ポリオール、例えば、マンニトール、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、およびキシリトール）、ポリアルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール－ノンフェノールエーテル、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート、ポリエチレングリコールソルビタンモノオレート、ポリエチレングリコールソルビタンモノオレート、ポリエチレングリコールステアレート、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールエーテル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリジン、アスコルビン酸、ビタミンＥ、Ｎ－アセチルカルノシン（ＮＡＣ）、ソルビン酸、およびそれらの組み合わせが含まれる。特定の実施形態では、安定剤は、上記のポリマーのうちの１つなどのポリマーである。
安定剤の量は、眼用水溶液に所望の性能特性を達成するために調整することができる。特定の実施形態では、安定剤は、眼用水溶液の約１０％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）、または１％（ｗ／ｖ）未満の量で存在する。特定の他の実施形態では、安定剤は、眼用水溶液の約０．０１％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）、または約０．０１％（ｗ／ｖ）～約０．１％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する。
Ｈ．界面活性剤
眼用水溶液は、１つ以上の界面活性剤を任意選択的に含み得る。例示的な界面活性剤には、ポリソルベート２０（すなわち、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、ポリソルベート４０（すなわち、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、ポリソルベート６０（すなわち、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート）、ポリソルベート８０（すなわち、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレート）、グリセリルステアレート、イソプロピルステアレート、ポリオキシルステアレート、プロピレングリコールステアレート、スクロースステアレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリプロピレンオキシドコポリマー、プルロニックＦ６８、プルロニックＦ－８４、プルロニックＰ－１０３、アルコールエトキシレート、アルキルフェノールエトキシレート、アルキルグリコシド、アルキルポリグリコシド、脂肪アルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、シクロデキストリン、ポリアクリル酸、ホスファチジルクロリン、ホスファチジルセリン、およびそれらの組み合わせが含まれる。
界面活性剤の量は、眼用水溶液に所望の性能特性を達成するために調整することができる。特定の実施形態では、界面活性剤は、眼用水溶液の約１０％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、または０．１％（ｗ／ｖ）未満の量で存在する。特定の他の実施形態では、界面活性剤は、眼用水溶液の約０．０１％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）、約０．０５％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）、または約０．０５％（ｗ／ｖ）～約０．５％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する。
Ｉ．粘滑ポリマー
眼用水溶液は、１つ以上の粘滑ポリマーを任意選択的に含み得る。粘滑ポリマーは、大量の水を保持する能力があるため、眼の角膜を被覆し、湿気を与えるのに役立つ。例示的な粘滑ポリマーには、セルロース誘導体、デキストラン４０、デキストラン７０、ゼラチン、および液体ポリオールが含まれる。
Ｊ．湿潤剤
眼用水溶液は、１つ以上の湿潤剤を任意選択的に含み得る。湿潤剤は、眼の表面を濡らすために使用することができる。例示的な湿潤剤には、ポリソルベート、ポロキサマー、チロキサポール、およびレシチンが含まれる。
Ｋ．追加の材料
眼用水溶液は、１つ以上の追加の材料、例えば、アセチルシステイン、システイン、亜硫酸水素ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、アルファ－トコフェロールアセテート、チオ尿素、チオソルビトール、ナトリウムジオクチルスルホスクシネート、モノチオグリセロール、ラウリン酸ソルビトールエステル、トリエタノールアミンオレエート、またはパルミチン酸エステルを任意選択的に含み得る。
さらに、眼用水溶液は、担体を含み得、例えば、１つ以上の例示的な担体は、例えば、Ｍａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ［１９７５］）に記載されている。担体は、例えば、水と水混和性溶媒（例えば、グリセリン、植物油、または鉱油などのアルコール）との混合物であり得る。他の例示的な担体には、水と以下の材料のうちの１つ以上との混合物が含まれる：ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩、ヒドロキシメチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、オレイン酸エチル、ポリビニルピロリドン、アクリレートポリマー、メタクリレートポリマー、ポリアクリルアミド、ゼラチン、アルギン酸塩、ペクチン、トラガント、カラヤガム、キサンタンガム、カラゲニン、寒天、アカシア、デンプン（酢酸デンプンまたはヒドロキシプロピルデンプンなど）、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、または架橋結合ポリアクリル酸。
例示的な眼用水溶液
以下のより具体的な例を参照することにより、上記で一般的に記載した眼用水溶液をここでより具体的に記載する。以下のより具体的な例は、単なる例示であり、本発明の範囲を限定することを何ら意図するものではない。
かかる例示的な溶液の１つは、（ａ）約０．１％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、（ｂ）約１％（ｗ／ｖ）～約６％（ｗ／ｖ）の、マンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つのポリオール化合物、（ｃ）約１ｍＭ～約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩、および（ｄ）水を含む、キレート剤を含まない眼用水溶液であり、該溶液は、４～６の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含まない。
眼用水溶液は、以下の実施形態に従ってより具体的に定義され得る。例えば、特定の実施形態では、眼用水溶液は、約０．２５％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミンを含む。特定の実施形態では、眼用水溶液は、約１％（ｗ／ｖ）～約４％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む。特定の他の実施形態では、眼用水溶液は、４％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む。特定の実施形態では、アルカリ金属酢酸塩は、酢酸ナトリウムである。特定の他の実施形態では、眼用水溶液は、３ｍＭの酢酸ナトリウムを含む。さらに他の実施形態では、眼用水溶液は、（ｉ）約０．２５％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、（ｉｉ）約１％（ｗ／ｖ）～約６％（ｗ／ｖ）の、マンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される１つ以上のポリオール化合物、（ｉｉｉ）約１ｍＭ～約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩、（ｉｖ）酢酸、および（ｖ）水からなり、該溶液は、４～６の範囲のｐＨを有する。
別のかかる例示的な溶液は、（ａ）約０．５％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、（ｂ）約１％（ｗ／ｖ）～約６％（ｗ／ｖ）の、マンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つのポリオール化合物、（ｃ）約１ｍＭ～約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩、および（ｄ）水を含む、キレート剤を含まない眼用水溶液であり、該溶液は、４．５～５．５の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含まない。
眼用水溶液は、以下の実施形態に従ってより具体的に定義され得る。例えば、特定の実施形態では、少なくとも１つのポリオールは、マンニトールである。特定の実施形態では、眼用水溶液は、約１％（ｗ／ｖ）～約４％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む。特定の他の実施形態では、眼用水溶液は、４％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む。特定の実施形態では、アルカリ金属酢酸塩は、酢酸ナトリウムである。特定の他の実施形態では、眼用水溶液は、３ｍＭの酢酸ナトリウムを含む。さらに他の実施形態では、眼用水溶液は、（ｉ）約０．５％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、（ｉｉ）約１％（ｗ／ｖ）～約６％（ｗ／ｖ）の、マンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される１つ以上のポリオール化合物、（ｉｉｉ）約１ｍＭ～約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩、（ｉｖ）酢酸、および（ｖ）水からなり、該溶液は、４．５～５．５の範囲のｐＨを有する。
別のかかる例示的な溶液は、（ａ）約０．２５％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、（ｂ）約１％（ｗ／ｖ）～約６％（ｗ／ｖ）の、マンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つのポリオール化合物、（ｃ）約１ｍＭ～約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩、および（ｄ）水を含む、キレート剤を含まない眼用水溶液であり、該溶液は、４．５～５．５の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含まない。
眼用水溶液は、以下の実施形態に従ってより具体的に定義され得る。例えば、特定の実施形態では、眼用水溶液は、約０．２５％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミンを含む。特定の他の実施形態では、眼用水溶液は、約１％（ｗ／ｖ）～約４％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む。特定の他の実施形態では、眼用水溶液は、４％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む。特定の実施形態では、アルカリ金属酢酸塩は、酢酸ナトリウムである。特定の他の実施形態では、眼用水溶液は、３ｍＭの酢酸ナトリウムを含む。さらに他の実施形態では、眼用水溶液は、（ｉ）約０．５％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、（ｉｉ）約１％（ｗ／ｖ）～約６％（ｗ／ｖ）の、マンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される１つ以上のポリオール化合物、（ｉｉｉ）約１ｍＭ～約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩、（ｉｖ）酢酸、および（ｖ）水からなり、該溶液は、４．５～５．５の範囲のｐＨを有する。
さらなる例示的な眼用水溶液が以下の表１～３に提供され、各場合において、該溶液は、４．７～５．１の範囲のｐＨを有する。
Figure 2022508715000002
Figure 2022508715000003
Figure 2022508715000004
別の例示的な眼用水溶液は、メシル酸フェントラミン（例えば、１％ｗ／ｖ）、マンニトール（例えば、４％ｗ／ｖ）、約７０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有するデキストラン（例えば、０．１％ｗ／ｖ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、０．３％ｗ／ｖ）、塩化カリウム、精製水、ホウ酸ナトリウム、および塩化ナトリウムを含み、該溶液は、約４～約６の範囲のｐＨを有する。特定の実施形態では、溶液は、４．５～５．１の範囲のｐＨを有する。特定の実施形態では、眼用水溶液は、メシル酸フェントラミン（例えば、１％ｗ／ｖ）、マンニトール（例えば、４％ｗ／ｖ）、約７０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有するデキストラン（例えば、０．１％ｗ／ｖ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、０．３％ｗ／ｖ）、塩化カリウム、精製水、ホウ酸ナトリウム、および塩化ナトリウムから本質的になり、該溶液は、４～６の範囲のｐＨを有する。特定の他の実施形態では、眼用水溶液は、メシル酸フェントラミン（例えば、１％ｗ／ｖ）、マンニトール（例えば、４％ｗ／ｖ）、約７０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有するデキストラン（例えば、０．１％ｗ／ｖ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、０．３％ｗ／ｖ）、塩化カリウム、精製水、ホウ酸ナトリウム、および塩化ナトリウムからなり、該溶液は、４．５～５．１の範囲のｐＨを有する。
別の例示的な眼用水溶液は、メシル酸フェントラミン（例えば、１％ｗ／ｖ）、マンニトール（例えば、４％ｗ／ｖ）、酢酸ナトリウム（例えば、３ｍＭで）、および水を含み、該溶液は、約４～約６の範囲のｐＨを有する。特定の実施形態では、溶液は、４．５～５．１の範囲のｐＨを有する。特定の実施形態では、眼用水溶液は、本質的にメシル酸フェントラミン（例えば、１％ｗ／ｖ）、マンニトール（例えば、４％ｗ／ｖ）、酢酸ナトリウム（例えば、３ｍＭ）、および水から本質的になり、該溶液は、４～６の範囲のｐＨを有する。特定の実施形態では、眼用水溶液は、１％ｗ／ｖのメシル酸フェントラミン、４％ｗ／ｖのマンニトール、３ｍＭの酢酸ナトリウム、および水を含み、該溶液は、４．５～５．１の範囲のｐＨを有する。特定の他の実施形態では、眼用水溶液は、メシル酸フェントラミン（例えば、１％ｗ／ｖ）、マンニトール（例えば、４％ｗ／ｖ）、酢酸ナトリウム（例えば、３ｍＭ）、および水からなり、該溶液は、４．５～５．１の範囲のｐＨを有する。特定の実施形態では、眼用水溶液は、１％ｗ／ｖのメシル酸フェントラミン、４％ｗ／ｖのマンニトール、３ｍＭの酢酸ナトリウム、および水から本質的になり、該溶液は、４．５～５．１の範囲のｐＨを有する。
さらに別の例示的な溶液は、（ａ）約０．１％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、（ｂ）約１％（ｗ／ｖ）～約６％（ｗ／ｖ）の、マンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つのポリオール化合物、（ｃ）約１ｍＭ～約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩、および（ｄ）水を含む、キレート剤を含まない眼用水溶液であり、該溶液は、４～６の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含まない。
さらに別の例示的な溶液は、（ａ）約０．２５％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、（ｂ）約３％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）のマンニトール、（ｃ）約２ｍＭ～約４ｍＭの酢酸ナトリウム、および（ｄ）水を含む、キレート剤を含まない眼用水溶液であり、該溶液は、４．６～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含まない。
さらに別の例示的な溶液は、（ａ）約０．１％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、（ｂ）約３％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）のマンニトール、（ｃ）約２ｍＭ～約４ｍＭの酢酸ナトリウム、および（ｄ）水を含む、キレート剤を含まない眼用水溶液であり、該溶液は、４．６～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含まない。特定の実施形態では、約０．２５％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミンを含む、キレート剤を含まない眼用水溶液。
さらに別の例示的な溶液は、（ａ）約０．２５％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、（ｂ）約３％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）のマンニトール、（ｃ）約２ｍＭ～約４ｍＭの酢酸ナトリウム、および（ｄ）水を含む、キレート剤を含まない眼用水溶液であり、該溶液は、４．５～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含まない。
さらに別の例示的な溶液は、（ａ）約０．５％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、（ｂ）約３％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）のマンニトール、（ｃ）約２ｍＭ～約４ｍＭの酢酸ナトリウム、および（ｄ）水を含む、キレート剤を含まない眼用水溶液であり、該溶液は、４．６～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含まない。
さらに別の例示的な溶液は、（ａ）約０．５％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、（ｂ）約３％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）のマンニトール、（ｃ）約１ｍＭ～約４ｍＭの酢酸ナトリウム、および（ｄ）水を含む、キレート剤を含まない眼用水溶液であり、該溶液は、４．６～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含まない。
さらに別の例示的な溶液は、（ａ）約０．１％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、（ｂ）約４％のマンニトール、（ｃ）約３ｍＭの酢酸ナトリウム、および（ｄ）水を含む、キレート剤を含まない眼用水溶液であり、該溶液は、４．６～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含まない。特定の実施形態では、約０．２５％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミンを含む、キレート剤を含まない眼用水溶液。
さらに別の例示的な溶液は、（ａ）約０．５％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、（ｂ）約４％のマンニトール、（ｃ）約３ｍＭの酢酸ナトリウム、および（ｄ）水を含む、キレート剤を含まない眼用水溶液であり、該溶液は、４．６～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含まない。
さらに別の例示的な溶液は、（ａ）約０．２５％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、（ｂ）約３％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）のマンニトール、（ｃ）酢酸ナトリウムを含む約２ｍＭ～約４ｍＭの緩衝剤、および（ｄ）水を含む、キレート剤を含まない眼用水溶液であり、該溶液は、４．５～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含まない。
さらに別の例示的な溶液は、（ａ）約０．５％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、（ｂ）約３％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）のマンニトール、（ｃ）酢酸ナトリウムを含む約２ｍＭ～約４ｍＭの緩衝剤、および（ｄ）水を含む、キレート剤を含まない眼用水溶液であり、該溶液は、４．６～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含まない。
さらに別の例示的な溶液は、（ａ）約０．５％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、（ｂ）約３％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）のマンニトール、（ｃ）酢酸ナトリウムを含む約１ｍＭ～約４ｍＭの緩衝剤、および（ｄ）水を含む、キレート剤を含まない眼用水溶液であり、該溶液は、４．６～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含まない。
さらに別の例示的な溶液は、（ａ）約０．１％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、（ｂ）約４％のマンニトール、（ｃ）酢酸ナトリウムを含む約３ｍＭの緩衝剤、および（ｄ）水を含む、キレート剤を含まない眼用水溶液であり、該溶液は、４．６～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含まない。特定の実施形態では、約０．２５％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミンを含む、キレート剤を含まない眼用水溶液。
さらに別の例示的な溶液は、（ａ）約０．５％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、（ｂ）約４％のマンニトール、（ｃ）酢酸ナトリウムを含む約３ｍＭの緩衝剤、および（ｄ）水を含む、キレート剤を含まない眼用水溶液であり、該溶液は、４．６～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含まない。
眼用水溶液の安定性の特徴
本明細書に記載の眼用水溶液は、一定の期間にわたって保存した後に眼用水溶液中に存在するフェントラミン（またはその医薬品として許容可能な塩）の割合などの安定性の特徴に従ってさらに特徴付けされ得る。上で説明したように、本発明の眼用水溶液の利益の１つは、該眼用水溶液が、キレート剤を有さなくても長期間にわたって良好な安定性を有することである。
したがって、特定の実施形態では、眼用水溶液は、２５℃で１２週間の溶液の保存時に、２重量％未満のフェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩が分解することを特徴とする。特定の他の実施形態では、眼用水溶液は、２５℃で２４週間（または３６週間または４８週間）の保存時に、２重量％未満のフェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩が分解することを特徴とする。さらに他の実施形態では、４０℃で１２週間（または２４、３６、または４８週間）の保存時に、フェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩の７重量％未満が分解する。さらに他の実施形態では、眼用水溶液は、２５℃で１８ヶ月、２４ヶ月、または３６ヶ月の保存時に、１０重量％未満のフェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩が分解することを特徴とする。さらに他の実施形態では、眼用水溶液は、２～８℃の範囲の温度で１８ヶ月、２４ヶ月、または３６ヶ月の保存時に、１０重量％未満のフェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩が分解することを特徴とする。さらに他の実施形態では、眼用水溶液は、２５℃で１８ヶ月、２４ヶ月、または３６ヶ月の保存時に、フェントラミンの４重量％未満（または好ましくは３重量％未満）またはその医薬品として許容可能な塩が分解することを特徴とする。さらに他の実施形態では、４０℃で４、５、または６ヶ月間の保存時に、１０重量％未満のフェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩が分解する。
ポリビニルピロリドン人工涙液製剤
本発明での使用が企図される別の眼用溶液は、アルファアドレナリン拮抗薬（例えば、フェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩）およびポリビニルピロリドン人工涙液組成物を含む眼用溶液である。例示的なポリビニルピロリドン人工涙液組成物は、例えば、米国特許第５，８９５，６５４号、同第５，６２７，６１１号、および同第５，５９１，４２６号、ならびに米国特許出願公開第２００２／００８２２８８号に記載され、これらはすべて参照により本明細書に組み込まれる。人工涙液組成物は、湿潤性および拡散性を増強し、眼における良好な保持性および安定性を有し、望ましくは、使用者にいかなる重大な不快感を引き起こさないことが理解されている。したがって、例示的なポリビニルピロリドン人工涙液組成物は、（１）好ましくは溶液の約０．１～５重量％の量の、ポリビニルピロリドン、（２）好ましくは溶液の約０．０１～０．１０重量％の量の、塩化ベンザルコニウム、（３）好ましくは溶液の約０．２～１．５重量％の量の、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、（４）好ましくは溶液の約０．２～１．０重量％の量の、グリセリン、および（５）水を含み、該組成物は、等張特性を有する水溶液である。
徐放性送達システム
１つ以上の治療剤を患者に徐放させることが望ましい場合、治療剤は、徐放性送達システムの形態で患者に投与され得る。徐放性送達システムは、公開された文献に記載されている。例示的な徐放性送達システムには、管内挿入物、遅延放出コンタクトレンズ、生体分解可能なＩＶＴ挿入物、および前房内挿入物が含まれる。挿入物は、生分解性または非生分解性であり得る。徐放性送達システムで使用するための文献に記載される例示的な材料には、ＥＶＡおよびＰＶＡポリマーの混合物、シリコーンおよびＰＶＡポリマーの混合物、ポリイミドおよびＰＶＡポリマーの混合物、ＰＭＭＡおよびＥＶＡポリマーの混合物、ＰＬＧＡポリマー、およびポリイミドが含まれる。
ＩＶ．医療用キット
本発明の別の態様は、例えば、（ｉ）本明細書に記載の治療剤、ならびに（ｉｉ）本明細書に記載の方法に従って緑内障、高眼圧症、および／または他の眼障害を処置するための説明書を含む、医療キットを提供する。
以下の実施例を参照することにより、ここで一般的に説明した本発明はより容易に理解されるであろうが、該実施例は、本発明の特定の態様および実施形態を例示す目的でのみ含まれ、本発明を限定することを意図するものではない。
実施例１－正常な眼内圧を有する健康なヒト対象におけるメシル酸フェントラミンによる眼内圧の低下
メシル酸フェントラミンを含む水溶液を正常な眼内圧を有する健康なヒト対象の眼に点眼剤として適用し、眼の眼内圧の低下を測定した。実験手順および結果を以下に説明する。
パートＩ－実験手順
表１の試験物の１つを正常な眼内圧を有する健康なヒト対象の眼に点眼剤の形態で投与した。対象の眼の眼内圧を試験物の投与前に測定し、その後、試験物の投与の２～３時間後に再び測定した。
Figure 2022508715000005
パートＩＩ－結果
結果を以下の表２および３に提供する。略語ＩＯＰは眼内圧を指す。
Figure 2022508715000006
Figure 2022508715000007
実施例２－少なくとも２２ｍｍＨＧの眼内圧を有するヒト対象におけるメシル酸フェントラミンによる眼内圧の低下
メシル酸フェントラミンを含む眼用水溶液を患者の眼に投与し、次いで、メシル酸フェントラミンを含む眼用水溶液を受けた眼の眼内圧の低下について患者を評価する臨床研究に従って、ＩＯＰ≧２２ｍｍＨｇを有するヒト対象の眼の眼内圧（ＩＯＰ）を低下させるメシル酸フェントラミンの能力を評価し得る。実験手順および結果を以下に説明する。
パートＩ－実験手順
ヒト対象を潜在的な登録についてスクリーニングし、資格認定された場合は、研究のために登録される。研究の組入れ基準および除外基準を以下に示す。対象が組入れ／除外基準を満たしていないが、研究員が対象が研究に参加すべきであると信じる場合、主任研究員と研究依頼者との間の話し合いの後に離脱が許容され得る。
組入れ基準
●本治験に参加するための書面によるインフォームドコンセント。
●４５歳超の男性または女性。
●良好な全身健康状態。
●ベースラインＩＯＰ≧２２ｍｍＨＧ。
●少なくとも片方の眼で２０／４０以上のＢＣＤＶＡ。
●インフォームドコンセントを行い、プロトコルで義務付けられている手順をすべて順守することが可能であり、その意思があること。
除外基準
●白内障。
●過去６か月以内の眼の外傷、または過去３か月以内の眼科手術もしくはレーザー処置。
●どちらかの眼における屈折矯正手術または白内障手術。
●訪問１から４週間以内の眼薬の使用。
●研究に支障をきたし得る臨床的に重大な眼疾患（例えば、角膜浮腫、ブドウ膜炎、重度の乾性角結膜炎、網膜変性疾患）。
●どちらかの眼の信頼できる圧平眼内圧測定を妨げる任意の異常。
●メシル酸フェントラミンもしくは製剤の任意の成分または局所麻酔薬に対する既知の過敏症またはそれらの禁忌。
●フェントラミンの禁忌（心筋梗塞、脳血管攣縮、脳血管閉塞、冠状動脈不全、狭心症、または冠状動脈疾患を示唆する他の証拠の病歴を含む）。
●低血圧－収縮期＜１００ｍｍＨｇまたは拡張期＜６０ｍｍＨｇ。
●頻脈または不整脈などの心拍数異常の病歴。
●研究に支障をきたし得る臨床的に重要な全身性疾患（例えば、制御不能な糖尿病、重症筋無力症、肝障害、腎臓障害、心血管障害、または内分泌障害）。
●スクリーニングの最大３０日前までまたは試験中の任意の局所または全身のアルファアドレナリン拮抗薬またはコリン性薬物の使用。
●スクリーニングの４週間前の、または研究中に予想される、眼の自律神経瞳孔緊張度に実質的な影響を与え得る全身薬の変更。
●過去３０日以内の任意の調査研究への参加。
研究に登録されたヒト対象は、１：１の無作為化で２つ（またはそれ以上）の処置群に無作為化される。処置群は、以下のいずれかの単回用量を受ける：
●プラセボ眼用溶液、
●１％ｗ／ｗメシル酸フェントラミン眼用溶液、または
●２％ｗ／ｗメシル酸フェントラミン眼用溶液。
研究薬の説明を表１に提供する。
Figure 2022508715000008
研究薬の用量を１日１回１週間以上与える。各対象はすべての処置を受ける。眼内圧、瞳孔直径、最良矯正遠見視力（Ｂｅｓｔ Ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ Ｄｉｓｔａｎｃｅ Ｖｉｓｕａｌ Ａｃｕｉｔｙ）（ＢＣＤＶＡ）、距離矯正近見視力（Ｄｉｓｔａｎｃｅ Ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ Ｎｅａｒ Ｖｉｓｉｏｎ Ａｃｕｉｔｙ）（ＤＣＮＶＡ）、視力質問票、および近見視力（ＮＶＡ）のうちの１つ以上が、スクリーニング訪問時および研究全体を通して測定される。
実施例３－両側性開放隅角緑内障または高眼圧症を有するヒト対象におけるメシル酸フェントラミンによる眼内圧の低下
メシル酸フェントラミンを含む眼用水溶液を患者の眼に投与し、次いで、メシル酸フェントラミンを含む眼用水溶液を受けた眼の眼内圧の低下について患者を評価する臨床研究に従って、両側性開放隅角緑内障または高眼圧症を有するヒト対象の眼の眼内圧を低下させるメシル酸フェントラミンの能力を評価し得る。実験手順および結果を以下に説明する。
パートＩ－実験手順
ヒト対象を潜在的な登録についてスクリーニングし、資格認定された場合は、研究のために登録される。研究の組入れ基準および除外基準を以下に示す。
組入れ基準
●年齢１８歳以上。
●両側性原発性開放隅角緑内障または高眼圧症の診断。
●ウォッシュアウト後の１つのＩＯＰ資格認定基準：●Ｔ０時のベースライン（０日目）（Ｔ０＝午前８時±３０分）研究用の眼のＩＯＰ≧２３ｍｍＨｇ。
●ウォッシュアウト後のＩＯＰ基準≦すべての時点で３２ｍｍＨｇＯＵ。
●＋１．０ｌｏｇＭａｒに相当する、スネレンでの２０／２００以上の両眼の最良矯正視力（ＢＣＶＡ）。
●インフォームドコンセントに署名し、研究指示に従い、すべての研究訪問を完了することが可能であり、その意思があること。
●必要に応じて、研究薬を受ける前および研究の全期間中に両眼のすべての眼圧降下薬の使用を中止する意思があることが必要である。
●研究用点眼剤を自分で投与することが可能であるか、または管理者が投与させることが可能であること。
除外基準
●スクリーニング訪問前の６か月以内に隅角鏡検査により、どちらかの眼における、閉塞隅角もしくは非常に狭隅角（等級０～１）、または閉塞可能であるおよび／もしくは周辺虹彩前癒着（ＰＡＳ）≧１８０度の証拠があると調査員が判断したもの。（ＰＡＳ基準が未だ満たされている場合、等級１～２での隅角の特許レーザー虹彩切開術がどちらの眼でも許容される）。
●どちらかの眼における以前の緑内障眼内手術。どちらかの眼における事前のレーザー線維柱帯形成術（ＡＬＴまたはＳＬＴ）が、スクリーニング訪問の６か月以上前に行われた場合は許可される。
●どちらかの眼におけるスクリーニング訪問前３ヶ月以内の任意の非緑内障眼内手術。
●どちらかの眼におけるスクリーニング訪問前１か月以内の眼内レーザー手術、例えば、レーザー嚢切開、レーザー虹彩切開、および／または網膜レーザー。
●どちらかの眼における、適切な後眼部検査を妨げるであろう著しい内側混濁。
●どちらかの眼における瞳孔散大の禁忌。
●どちらかの眼における、他の形態の緑内障、例えば、原発性先天性、若年性発症、慢性閉塞隅角、およびステロイド誘発性、炎症誘発性、または落屑緑内障を含む、任意の種類の続発性緑内障。色素散乱症候群／緑内障がどちらかの眼に認められる。
●研究者の判断において、研究用の眼におけるＩＯＰの正確な測定または眼内解剖学の視覚化を妨げるであろう、臨床的に重大な角膜ジストロフィー、上皮または内皮疾患、角膜不整形または瘢痕。
●どちらかの眼における屈折矯正手術（すなわち、放射状角膜切開術、レーザー屈折矯正角膜切除術（ｐｈｏｔｏｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ ｋｅｒａｔｅｃｔｏｍｙ）、レーシック（ＬＡＳＩＫ））の病歴。
●どちらかの眼における角膜架橋手術の病歴。
●研究参加中にコンタクトレンズの不使用が不本意であること。
●どちらかの眼におけるブドウ膜炎、角膜炎、または強膜炎の任意の病歴。
●どちらかの眼における穿通性眼外傷の任意の病歴。
●どちらかの眼における臨床的に重大な中等度もしくは重度の慢性もしくは活動性眼瞼炎、眼皮膚炎、もしくは最近の眼結膜炎、および／または眼の炎症のスクリーニング前３か月以内の病歴。軽度の眼瞼炎、充血（プロスタグランジンの使用による）および／または眼瞼炎、および／または軽度の不活発な季節性アレルギー性結膜炎、ならびに非感染性皮膚炎は許容される。
●研究用の眼における角膜の厚さ＜４８０または＞６２０μｍ。スクリーニング訪問前６ヶ月以内の厚度測定が許容される。
●研究者の最良の判断において、このプロトコルで必要な期間にわたる処置からの安全な脱落を妨げる、どちらかの眼における、進行性の視野喪失および／または視神経変化を伴う進行性または重度の緑内障。
●進行性網膜（加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）の悪化、活発な滲出型ＡＭＤの存在、または不安定な糖尿病性網膜症を含むがこれらに限定されない）、またはどちらかの眼における緑内障以外の任意の原因による視神経疾患。
●どちらかの眼における任意の以前の硝子体内ステロイド注射。
●スクリーニング訪問前６か月以内のどちらかの眼におけるテノン嚢下、結膜下、または眼周囲のステロイド注射。
●ベースラインおよびその後の試験参加前７日以内のどちらかの眼における眼局所コルチステロイドの任意の使用、または２８日以内の慢性（研究者により決定される）局所ステロイドの使用。
●研究薬の任意の成分または治験中に使用される局所麻酔薬もしくは診断薬に対する、既知の過敏症。
●調査員の判断において、対象が研究に安全に参加できなくなり得る任意眼の状態。
●研究参加中のどちらかの眼における予定された眼科手術または眼内注射手順。
●ベースライン前３０日以内（０日目）に任意の治験薬または治療を使用した臨床試験への参加。
●スクリーニング訪問時の臨床検査、身体検査、バイタルサイン、および／またはＥＣＧの臨床的に重大な異常。研究員の判断において、臨床的に重大な異常を有する対象が研究における登録に適切である場合、研究員と医療監視者との間の話し合いが行われ、この対象を研究に登録する前に文書化する必要がある。
●研究員の判断において、安全性がなく、かつ、研究結果の解釈または研究要件を遵守する対象の能力に支障をきたすであろう、臨床的に重大な全身性の精神的もしくは心理的疾患（例えば、腎性、肝臓、制御不能な糖尿病、制御不能な血圧、自己免疫障害、精神障害、内分泌障害、または他の障害）または依存症。
●ベースライン前７日以内／０日目における、ＩＯＰおよび／または全身血圧に影響を与え得る薬の予想される変更または開始（例えば、経口降圧薬、例えば、交感神経刺激薬、ベータアドレナリン遮断薬、アルファ作動薬、アルファアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤；［利尿薬は許可される］）、ならびにコルチコステロイド（すなわち、経口、経鼻、局所［皮膚、粘膜］および／または吸入コルチコステロイド）ではベースライン前２か月／０日目におけるもの。ＩＯＰおよび／または全身血圧に影響を与え得る薬の変更が予想されない場合、対象が、必要な期間にわたって新しい薬用量で安定したら、該対象は、他のすべてのスクリーニング要件が満たされていると仮定して、ベースライン訪問を完了し得る。試験結果に基づいて調整可能または変動スケールで使用される薬が許可される。
●Ｂ＋Ｃ型肝炎、ＨＩＶ＋、もしくはＡＩＤＳの既知の病歴、および／または不十分な静脈アクセス。
●妊娠中である、授乳中である、妊娠を計画している、または医学的に許容される避妊形態を使用していない、出産の可能性のある女性。成人女性は、閉経後１年または外科的不妊手術後３か月でない限り、出産の可能性があるとみなす。出産の可能性のあるすべての女性は、スクリーニング訪問時での陰性の血清妊娠検査結果、および研究における無作為化前のベースライン（０日目）時での陰性の尿および血清妊娠検査を有することが必要であり、研究中に妊娠する意図はないことが必要である。
●過去５年以内の薬物またはアルコール乱用の病歴。
●現場研究員および／または現場職員に関連する。
研究に登録されたヒト対象について、ヒト対象を無作為の順序で処置群に割り当てる。以下の表１に示すように、２つ以上の処置群がある。研究に登録された対象は、ウォッシュアウト期間中、眼圧降下治療の使用を中止する。ウォッシュアウト期間の持続は、対象の研究前の眼圧降下治療に依存する。
ヒトの対象は、対象が割り当てられた処置群に従って表１に記載の研究薬を受ける。研究薬を表２に列挙する。ヒト対象の評価は、スクリーニング訪問時、任意選択的に、研究０、７、１４、および２１日目、その後の２８日目の処置前に行う。フォローアップ評価のために、すべてのヒト対象を最後の投与から７日後に検査する。
Figure 2022508715000009
Figure 2022508715000010
研究中のヒト対象の評価には、眼内圧、眼の赤み、心拍数、血圧、および任意の有害事象の測定が含まれる。主要有効性エンドポイントは、プラセボ対照と比較した、試験の２８日目に測定された患者の眼の眼内圧の低下である。
研究中、ヒト対象は、全身性アルファアドレナリン拮抗薬である任意の追加の薬剤を摂ることを禁じられる。研究薬以外のすべての点眼剤は、２８日間の投与中禁止される。登録目標は、少なくとも４０人の患者を登録することであり、該患者は２つ以上の処置群の間でほぼ均等に分けられる。
実施例４－両側性開放隅角緑内障または高眼圧症のヒト対象におけるメシル酸フェントラミンによる眼内圧の低下
メシル酸フェントラミンを含む眼用水溶液を患者の眼に投与し、次いで、メシル酸フェントラミンを含む眼用水溶液を受けた眼の眼内圧（ＩＯＰ）の低下について患者を評価する臨床研究に従って、両側性開放隅角緑内障または高眼圧症を有するヒト対象の眼の眼内圧を低下させるメシル酸フェントラミンの能力を評価し得る。実験手順および結果を以下に説明する。
パートＩ－実験手順
ヒト対象を潜在的な登録についてスクリーニングし、資格認定された場合は、研究のために登録される。研究の組入れ基準および除外基準を以下に示す。
組入れ基準
●両眼において開放隅角緑内障または高眼圧症と診断される。
●該当する場合、以前のＩＯＰ低下薬からのウォッシュアウト後のＩＯＰは、０８：００時間で＞２０ｍｍＨｇ、１０：００および１６：００時間で＞１７ｍｍＨｇである必要がある。
●ＩＯＰは、すべての認定時点で両眼において＜２７ｍｍＨｇである必要がある。
除外基準
●患者の開放隅角緑内障または高眼圧症は、偽落屑または色素分散成分を有する。
●患者は、どちらかの眼において、閉塞隅角もしくは狭隅角の病歴があるか、または以前に緑内障眼内手術または緑内障レーザー処置を受けたことがある。
●アルファアドレナリン受容体拮抗薬に対する既知の過敏症またはその禁忌がある。
研究に登録されたヒト対象について、ヒト対象を無作為の順序で処置群に割り当てる。以下の表１に示すように、２つの処置群がある。ヒトの対象は、対象が割り当てられている処置群に従って、表１に記載の研究薬を受ける。研究薬を表２に列挙する。試験開始前の眼圧降下薬のウォッシュアウト期間には、３０日の期間が必要である。ヒト対象の評価は、スクリーニング、資格認定＃１、１日目／資格認定＃２、１５日目、４３日目、および９０日目に行い得る。１日目、１５日目、４３日目、および９０日目の訪問では、対象は、訪問日内の０８：００、１０：００、および１６：００時間に評価され得る。
Figure 2022508715000011
Figure 2022508715000012
研究中のヒト対象の評価には、眼内圧、眼の赤み、心拍数、血圧、および任意の有害事象の測定が含まれ得る。主要有効性エンドポイントは、以下の時点：２週目（１５日目）、６週目（４３日目）、および３か月目（９０日目）の０８：００、１０：００、および１６：００時間のうちの１つ以上の時点での平均ＩＯＰである。
研究中、ヒト対象は、全身性アルファアドレナリン受容体拮抗薬である任意の追加の薬剤を摂ることを禁じられる。研究薬以外のすべての点眼剤は、９０日間の投与中禁止される。登録目標は、少なくとも２００人の患者を登録することであり、該患者は、処置群間でほぼ均等に分けられる。
実施例５－開放隅角緑内障または高眼圧症のヒト対象におけるメシル酸フェントラミンによる眼内圧の低下
メシル酸フェントラミンを含む眼用水溶液を患者の眼に投与し、次いで、メシル酸フェントラミンを含む眼用水溶液を受けた眼の眼内圧の低下について患者を評価する臨床試験により、両側性開放隅角緑内障（ＯＡＧ）または高眼圧症（ＯＨＴ）を有する対象の眼の眼内圧を低下させるメシル酸フェントラミンの能力を評価した。３６人の完了した対象の目標に対して、ＯＡＧまたはＯＨＴのいずれかを有する約４０人の対象を無作為化した。対象は、１日目の午後８時から午後１０時までに開始し、１４日間を通し継続する、１４日間１日１回の１％ｗ／ｗメシル酸フェントラミン眼用溶液またはプラセボを受けるように、１：１の比率で無作為化された。眼内圧（ＩＯＰ）の有効性評価は、ベースラインおよび処置研究訪問日（８日目±１日目および１５日目±１日目）の午前８時、午前１０時、および午後４時に行った。すべてのＩＯＰ測定は、午前８時から午前１０時までの評価の間の少なくとも２時間で、±１５分の時間枠を有した。１６日目の午前８時±１５分にフォローアップ訪問があり、２２日目（最後の処置研究訪問から７日後）に電話での訪問があった。さらなる実験手順および結果を以下に説明する。
パートＩ－実験手順
以下に要約するように、対象の参加の合計期間は約７～８週間であり、６回の診療所訪問および１回の電話によるフォローアップを行った。
●スクリーニング訪問（１日）。
●ウォッシュアウト訪問／期間（必要に応じて）（４～５週間、２週目で安全性チェック訪問）。
●資格認定／ベースライン訪問（１日）。
●処置研究訪問８日目（１週間）。
●処置研究訪問１５日目（１週間）。
●１６日目（１日）におけるフォローアップクリニック訪問。
●２２日目（１週間）におけるフォローアップ電話。
ヒト対象を潜在的な登録についてスクリーニングし、資格認定された場合、研究に登録した。研究の組入れ基準および除外基準を以下に示す。ヒト対象はどちらの眼でも資格を得ることができる。午前８時の資格認定訪問時に眼内圧（ＩＯＰ）が高い眼を、主要エンドポイン有効性分析のための研究用の眼として指定した。両眼が同じＩＯＰを有する場合、研究用の眼は右眼とした。
組入れ基準
●年齢１８歳以上。
●ＯＡＧまたはＯＨＴの診断。ＯＨＴの診断は両眼におけるものである必要がある。ＯＡＧの場合、診断はどちらかの眼で行われ、ＯＨＴは僚眼で行われた。ＩＯＰ≧２２ｍｍＨｇおよび≦３０ｍｍＨｇである未処置ＯＨＴの報告病歴が好ましい。
●未処置または２回以下の低血圧薬で処置されたＯＡＧ／ＯＨＴ。
●未処置（ウォッシュアウト後）は、資格認定訪問時（午前８時）での研究用の眼の平均ＩＯＰ≧２２ｍｍＨｇおよび≦３０ｍｍＨｇを意味する。
●スクリーニング訪問時および資格認定訪問時の各眼の早期処置糖尿病性網膜症研究（ＥＴＤＲＳ）（２０／２００以上に相当）による、＋１．０ｌｏｇＭＡＲ以上の各眼の矯正視力。
●それ以外の場合は、健康で良好に管理された対象。
●インフォームドコンセントに署名し、研究指示に従うことが可能であり、その意思があること。
●治験期間全体を通して、研究用薬を自分で投与することが可能であるか、または研究用薬を管理者が投与させることが可能であること。
除外基準
●スクリーニング訪問前６か月以内に隅角鏡検査により、どちらかの眼における、閉塞隅角もしくは非常に狭隅角（等級０～１、Ｓｈａｆｆｅｒ）、または閉塞可能であるおよび／もしくは周辺虹彩前癒着（ＰＡＳ）≧１８０度の証拠があると調査員が判断した隅角。
●緑内障：偽落屑または色素分散成分、閉塞隅角または狭隅角の病歴。注：以前のレーザー末梢虹彩切開術は許容されなかった。
●α－アドレナリン受容体拮抗薬に対する既知の過敏症。
●どちらかの眼における以前のレーザーおよび／または非レーザー緑内障手術または処置。
●どちらかの眼における屈折矯正手術（例えば、放射状角膜切開術、レーザー屈折矯正角膜切除術（ＰＲＫ）、レーザー支援インサイチュー角膜切開術（ＬＡＳＩＫ）、または角膜架橋）の病歴。
●スクリーニング前６ヶ月以内のどちらかの眼における眼外傷、またはスクリーニング前３ヶ月以内の眼科手術もしくは非屈折矯正レーザー処置。
●どちらかの眼における眼の感染または炎症の最近または現在の証拠。スクリーニング時でのどちらかの眼における、臨床的に重大な眼瞼炎、結膜炎、または単純ヘルペスもしくは帯状疱疹角膜炎の病歴の現在の証拠。
●研究全体を通して使用することができた、Ａ）眼圧降下薬（ウォッシュアウトしないといけなかったもの）、ｂ）眼瞼スクラブ（スクリーニング前に使用することができたが、スクリーニング後には使用することができなかったもの）、またはｃ）ドライアイ用に潤いを与えるための点眼剤（防腐剤を含まない人工涙液）を除く、スクリーニングの３０日以内のどちらかの眼における眼薬。
●１か月間の眼圧降下薬のウォッシュアウトが安全であると判断されなかったほどの重度の緑内障性損傷を含む（すなわち、陥凹／乳頭径比＞０．８、重度の視野欠損）を含む、研究に支障をきたし得ると研究者によってみなされる、どちらかの眼における臨床的に重大な眼疾患（例えば、角膜浮腫、ブドウ膜炎、または重度の乾性角結膜炎）。
●糖尿病性網膜症の病歴。
●研究前３日以内および研究期間中のコンタクトレンズの装着。
●スクリーニング時のどちらかの眼の中心角膜厚＞６００μｍ。
●どちらかの眼における信頼できる圧平眼内圧測定を妨げる任意の異常（例えば、中心角膜の瘢痕）。
●α－および／またはβ－アドレナリン受容体拮抗薬に対する既知の過敏症またはその禁忌（例えば、慢性閉塞性肺疾患もしくは気管支喘息、異常な低血圧もしくは心拍数、２度もしくは３度心臓ブロックもしくはうっ血性心不全、または重度の糖尿病）。
●研究に支障をきたし得る臨床的に重要な全身性疾患（例えば、制御不能な糖尿病、重症筋無力症、癌、肝臓、腎臓、内分泌、または心血管障害）。
●スクリーニング前３０日以内の任意の調査研究への参加。
●薬物、用量、およびレジメンがスクリーニング前３０日間一貫していない場合、スクリーニング前の最大３０日または研究中の任意の局所または全身のアドレナリン性またはコリン性薬物の使用。
●スクリーニング前３０日以内または研究中に予想される、ＩＯＰに影響を与え得る全身薬の変更。
●妊娠中である、授乳中である、妊娠を計画している、または医学的に許容される避妊形態を使用していない、出産の可能性のある女性。成人女性は、閉経後１年または外科的不妊手術後３か月でない限り、出産の可能性があるとみなした。出産の可能性のあるすべての女性は、スクリーニングおよび資格検査時に陰性の尿妊娠検査結果を有し、研究中に妊娠する意図はないことが必要である。
●スクリーニングまたは資格認定訪問時に、心拍数（ＨＲ）が通常の範囲（１分あたり５０～１１０拍）外にあること。心拍数は、通常の範囲外の場合、座位で少なくとも５分間休憩した後、１回だけ繰り返すことができる。
●スクリーニングまたは資格認定訪問時に、安静時拡張期血圧（ＢＰ）＞１０５ｍｍＨｇまたは収縮期血圧＞１６０ｍｍＨｇの高血圧。血圧は、指定範囲外の場合、座位で少なくとも５分間休憩した後、１回だけ繰り返すことができた。
増加したＩＯＰ（２２ｍｍＨｇ以上および３０ｍｍＨｇ以下）の眼科歴のある対象を研究参加のために選択し、研究適格性についてスクリーニングした。
スクリーニング後、適格のある対象は、その時点で緑内障治療剤で処置されている場合、少なくとも２８日間、かつ、資格認定訪問前の３５日以内の間ウォッシュアウトし、いずれの緑内障治療剤の投与も控えることが必要であった。ウォッシュアウト対象者は、ＩＯＰ安全性チェックのために、ウォッシュアウト期間の開始から約２週間後に戻された。研究員の判断において、対象の眼に任意のリスクがあった場合、またはウォッシュアウト中のどちらかの眼の平均ＩＯＰが＞３０ｍｍＨｇであった場合、適切な救助または事前の投薬が行われ、対象はスクリーニング不成功とみなされる。ウォッシュアウト期間中に生じた有害事象もこの訪問時に評価した。ウォッシュアウト後、該当する場合には、１日目の投与前に資格認定訪問を行った。
以前に任意の緑内障治療剤で処置されたことがない対象は、ウォッシュアウト期間を必要とせず、資格認定／ベースライン訪問に翌日または最大３５日後に戻ることができた。
資格認定訪問時では、ＩＯＰ適格性を午前８時、午前１０時、および午後４時に２人による方法（１人は身体的に眼圧計を適用し、もう１人は結果を読み取る）を使用してＧｏｌｄｍａｎｎ眼圧計で決定した（午前８時の平均ＩＯＰは≧２２ｍｍＨｇである必要があり、午前１０時および午後４時では≦３０ｍｍＨｇおよび、≧１９ｍｍＨｇである必要がある）。ＩＯＰを各時点で両眼で２回測定し、適格性評価に平均値を使用した。すべてのＩＯＰ測定は、午前８時から午前１０時までの評価の間の少なくとも２時間で、±１５分の時間枠を有した。
午前８時における資格認定訪問でＩＯＰが高い眼を、主要エンドポント有効性分析のための研究用の眼として指定した。両眼が同じＩＰＯを有する場合、研究用の眼は右眼とした。すべての処置を両眼（ＯＵ）に投与した。
資格認定／ベースライン訪問時：
●出産の可能性のある女性は午前８時に尿妊娠検査を受けた。
●併用薬のレビューを午前８時に行った。
●ベースライン訪問時および処置研究訪問時でのＧｏｌｄｍａｎｎ圧平眼圧計を使用したＩＯＰ測定を午前８時、午前１０時、および午後４時に行った。すべてのＩＯＰ測定は、午前８時から午前１０時までの評価の間に少なくとも２時間で、±１５分の時間枠を有した。ＩＯＰを各時点で両眼において２回測定した。研究用の眼の各時点での平均値を有効性評価に使用した。２つのＩＯＰ測定値の差が＞５ｍｍＨｇの場合、第３の測定値を取得し、３つの値を平均化した。
●Ｎｅｕｒｏｐｔｉｃｓ瞳孔計を使用した瞳孔直径、１４インチで保持された標準視標を使用した近見視力、およびＥＴＤＲＳによる遠見視力を午前８時に測定した。
●安静時心拍数および血圧を午前８時および午後４時に測定した。座位で少なくとも３分間休ませた後、研究全体を通して同じ腕、腕周囲に適した同じ袖口サイズを使用して血圧および心拍数を測定した。心拍数または血圧が正常範囲外であった場合（１分間あたり心拍数＜５０拍または＞１１０拍、安静時拡張期血圧（ＢＰ）＞１０５ｍｍＨｇまたは収縮期血圧＞１６０ｍｍＨｇ）、座位での少なくとも５分間の休息期間後、該心拍数または血圧を１回だけ繰り返すことができた。
●ＣＣＬＲＵ眼球赤み尺度を使用して、眼の赤み（結膜充血）を午前８時、午前１０時、午後４時に目視で確認した。
●有害事象を各時点でレビューした。
対象が、３つの時点すべてのＩＯＰ測定値を含む、すべての組入れ基準を満たし、除外基準のいずれも満たさなかった場合、この資格認定訪問はベースライン訪問になり、対象番号を割り当て、該対象を研究へと無作為化した。研究薬の初回投与は、ベースライン訪問（１日目）での午後８時から午後１０時に行った。
現場の担当者は、資格認定／ベースライン訪問時（１日目）に対象に適切な点眼技術を示し、対象は、１回の用量の人工涙液を研究部位に自分で投与し、単位用量ボトルから各眼に１滴を点眼した（注：１滴が眼に点眼されなかった場合、対象は、約１０～１５秒待ってから、２滴目を投与するように指示された）。対象は、適切な点眼技術に関して以下の指示を受けた：
対象は、座位とし、研究薬の投与のために頭を後ろに傾ける必要がある。下眼瞼をやさしく引き下げながら、研究薬のボトルを眼の上でほぼ垂直な位置に保持する必要があり、結膜円蓋に１滴入れる。ボトルの先端を眼に接触させない必要がある。各眼に１滴点眼した後、対象は、約３０秒間眼をやさしく閉じたままにする必要がある。各眼に１滴を点眼することが上手くいった後、対象は、指示に従って任意の残りの内容物を注意深く空にする必要がある。
対象には、研究薬点眼ボトル、点眼剤を投与する時期（午後８時から午後１０時）、および診療所に戻る時期についての指示が与えられた。
対象は、新しい単回用量ボトルから各眼に１滴を投与し、毎夕方投与し、３０秒間やさしく眼を閉じ、次いで、残りのボトルの中身を空にする（かつ、開封したボトルを提供された袋に保存し、８日目の訪問時に研究場所に戻すために、それを薬箱に入れる）ように指示された。対象は、その後の夕方の投与（投与間の約２４時間）ごとに同じ手順に従うように指示された。８日目の訪問時に、開封したボトルおよび任意の未開封の研究薬を備えた薬箱を研究場所に戻し、開封した薬の袋を除去し、研究薬箱に未開封の薬を再分配した。第２週の処置中、対象は、新しいボトルを使用して、毎晩、各眼に１滴の研究薬を投与し続け、次いで、そのボトルの残りの内容物を空にする（かつ、開封したボトルを袋中に保存し、それらを箱に戻し、１５日目の訪問時に研究場所に戻す）ように指示された。１５日目の訪問は、研究処置の最終日であり、その訪問時には、さらなる研究薬を分配しなかった。
対象は、懸案の有害事象（例えば、息切れ、失神など）が発生した場合は調査員に連絡するか、または事象が生命にかかわる場合は緊急処置室に行く必要があることを指示された。
処置研究の訪問は、－８日目±１日および１５日目±１日に２回行った。これらの各日の午前８時、午前１０時、および午後４時に、ＩＯＰ評価を行った。研究８日目に、以下を行った。：
●併用薬のレビューを午前８時に行った。
●ＩＯＰ測定を午前８時、午前１０時、および午後４時に行った。すべてのＩＯＰ測定は、午前８時から午前１０時までの評価の間に少なくとも２時間、±１５分の時間枠を有した。ＩＯＰを各時点で両眼において２回測定した。研究用の眼の各時点での平均値を有効性評価に使用した。２つのＩＯＰ測定値の差が＞５ｍｍＨｇの場合、第３の測定値を取得し、３つの値を平均化した。
●瞳孔直径、近見および遠見視力、安静時心拍数および血圧を午前８時および午後４時に測定した。座位で少なくとも３分間休ませた後、研究全体を通して同じ腕、腕周囲に適した同じ袖口サイズを使用して血圧および心拍数を測定した。心拍数または血圧が正常範囲外であった場合（１分間あたり心拍数＜５０拍または＞１１０拍、安静時拡張期血圧（ＢＰ）＞１０５ｍｍＨｇまたは収縮期血圧＞１６０ｍｍＨｇ）、座位での少なくとも５分間の休息期間後、該心拍数または血圧を１回だけ繰り返すことができた。
●ＣＣＬＲＵ眼球赤み尺度を使用して、眼の赤み（結膜充血）を各時点で視覚的に調べた。
研究１５日目に以下を行った。：
●対象は、薬物の説明責任のために、使用済みの点滴瓶および未使用の薬を持参することとした。
●前回の来院時から眼に任意の問題がないか、または前回の来院時から病状もしくは併用薬に任意の変化がないかを対象に尋ねた。対象の状態の任意の変化を有害事象として記録した。
●出産の可能性のある女性は午前８時に尿妊娠検査を受けた。
●併用薬のレビューを午前８時に行った。
●ＩＯＰ測定を午前８時、午前１０時、および午後４時に行った。すべてのＩＯＰ測定は、午前８時から午前１０時までの評価の間に少なくとも２時間、±１５分の時間枠を有した。ＩＯＰを各時点で両眼において２回測定した。研究用の眼の各時点での平均値を有効性評価に使用した。２つのＩＯＰ測定値の差が＞５ｍｍＨｇの場合、第３の測定値を取得し、３つの値を平均化した。
●瞳孔直径、近見視力、遠方視力、安静時心拍数、血圧を午前８時に測定した。座位で少なくとも３分間休ませた後、研究全体を通して同じ腕、腕周囲に適した同じ袖口サイズを使用して血圧および心拍数を測定した。心拍数または血圧が正常範囲外であった場合（１分間あたり心拍数＜５０拍または＞１１０拍、安静時拡張期血圧（ＢＰ）＞１０５ｍｍＨｇまたは収縮期血圧＞１６０ｍｍＨｇ）、座位での少なくとも５分間の休息期間後、該心拍数または血圧を１回だけ繰り返すことができた。
●ＣＣＬＲＵ眼球赤み尺度を用いて、各時点で眼の赤み（結膜充血）を目視で確認した。
●有害事象を各時点でレビューした。
●午後４時に遠見および近見視力、瞳孔直径、ならびに生体顕微鏡検査を含む完全な眼科検査も行った。
●１５日目の訪問を完了した対象は、２２日目のフォローアップ電話の完了まで、元の緑内障薬を再開しないように指示された。
フォローアップ訪問を１６日目の午前８時±１５分に行った。今回の訪問時に行った評価には、午前８時±１５分でのＩＯＰ測定、視力、瞳孔直径、および安全対策が含まれた。より具体的には、以下を行った：
●前回の来院時から眼に任意の問題がないか、または前回の来院時から病状もしくは併用薬に任意の変化がないかを対象に尋ねた。対象の状態の任意の変化を有害事象として記録した。
●併用薬のレビューを午前８時に行った。
●ＩＯＰを午前８時±１５分に研究用の眼で２回測定し、２つの値を平均した。２つのＩＯＰ測定値の差が＞５ｍｍＨｇの場合、第３の測定値を取得し、３つの値を平均化した。
●瞳孔直径、近見視力、遠方視力、安静時心拍数、血圧を午前８時に測定した。座位で少なくとも３分間休ませた後、研究全体を通して同じ腕、腕周囲に適した同じ袖口サイズを使用して血圧および心拍数を測定した。心拍数または血圧が正常範囲外であった場合（１分間あたり心拍数＜５０拍または＞１１０拍、安静時拡張期血圧（ＢＰ）＞１０５ｍｍＨｇまたは収縮期血圧＞１６０ｍｍＨｇ）、座位での少なくとも５分間の休息期間後、該心拍数または血圧を１回だけ繰り返すことができた。
●ＣＣＬＲＵ眼球赤み尺度を使用して、眼の赤み（結膜充血）を各時点で視覚的に調べた。
●有害事象を午前８時にレビューした。
●１６日目の訪問を完了した対象は、２２日目のフォローアップ電話の完了まで、元の緑内障薬を再開しないように再認識させられた。
フォローアップ訪問の電話は、最後の投与から７日後の２２日目に行った。任意の併用薬、対象から報告された結膜の赤み、および有害事象（ＡＥ）を収集した。
８日目および１５日目の訪問は、１日早くまたは遅くすることが許容された。訪問が遅れた場合、対象は、訪問の前夜に研究薬箱中に提供された２本の予備の滴瓶のうちの１つから追加の用量を摂るようにアドバイスされた。次いで、対象は、残りの内容物を空にし、開封したボトルを提供された袋に保存し、次の訪問時に研究場所に戻すために薬箱に入れるように指示された。１５日目の訪問が１日早くまたは遅くなった場合、１６日目の訪問および２２日目の電話はそれに従って調整された。
任意の対象は、偏見なくいつでも自発的に研究から脱落することが許可された。未完了の対象は、プロトコルで必要なすべての研究手順を完了する前に、自らの意志でまたは研究員および／もしくは医療監視者の裁量で研究を終了した対象として定義された。
研究対象は、対象が割り当てられた処置群に従って表１に記載される研究薬を受けた。研究薬を表２に列挙する。
Figure 2022508715000013
Figure 2022508715000014
有効性および安全性の評価－エンドポイントおよび測定手順
研究中のヒト対象の評価には、眼内圧、眼の赤み、心拍数、血圧、および任意の有害事象の測定が含まれた。主要有効性エンドポイントは、研究用の眼における平均日内ＩＯＰのベースラインから１５日目までの変化とした。平均日内ＩＯＰは、３つの時点（午前８時、午前１０時、午後４時）のすべてにおけるＩＯＰ測定値の平均とした。ベースライン訪問時および両方の処置研究訪問時のＩＯＰ測定を午前８時、午前１０時、および午後４時に行った。すべてのＩＯＰ測定は、午前８時から午前１０時までの評価の間に少なくとも２時間、±１５分の時間枠を有した。ＩＯＰを各時点で両眼において２回測定した。研究用の眼の各時点での平均値を有効性評価に使用した。２つのＩＯＰ測定値の差が＞５ｍｍＨｇの場合、３つの測定値を取得し、３つの値を平均化した。
副次的有効性エンドポイントは、研究用の眼、僚眼、およびすべての眼（特に明記しない限り）によって分析され、以下を含んだ：
●僚眼およびすべての眼における平均日内ＩＯＰのベースラインから１５日目までの変化。
●平均日内ＩＯＰのベースラインから８日目までの変化。
●各処置後の時点（８日目および１５日目での午前８時、午前１０時、午後４時）での平均ＩＯＰ。
●ＩＯＰのベースラインから８日目および１５日目までの各時点（午前８時、午前１０時、午後４時）、ならびに１６日目の午前８時での変化および変化率。
●ＩＯＰでベースラインから８日目および１５日目までの午前８時に、１０％、１５％、２０％、２５％、および３０％以上の低下を達成した対象の割合。
●８日目、１５日目、１６日目の午前８時に１６ｍｍＨｇ、１８ｍｍＨｇ、２０ｍｍＨｇ、および２２ｍｍＨｇ以下のＩＯＰレベルを達成した対象の割合。
●ベースラインから８日目、１５日目、および１６日目までの午前８時でのＩＯＰの変化および変化率。
●８、１５、１６日目の午前８時での瞳孔直径の変化および変化率。
●ベースラインから８日目、１５日目、１６日目までの午前８時で１０％、１５％、２０％、２５％、３０％以上の瞳孔直径の縮小を達成した対象の割合。
●午前８時の最適矯正距離視力（ＢＣＤＶＡ）（ＥＴＤＲＳ高コントラスト）（明所視および薄明視）におけるベースラインから８日目、１５日目、および１６日目への変化および変化率。
●午前８時のベースラインから８日目、１５日目、１６日目までの距離矯正近見視力（ＤＣＮＶＡ）（ＥＴＤＲＳ高コントラスト）（明所視および薄明視）の変化および変化率。
●ベースラインから８日目、１５日目、および１６日目までのＢＣＤＶＡおよびＤＣＮＶＡ（明所視および薄明視）の１行目、２行目、３行目以上の改善を達成した対象の割合。
ＩＯＰに関連するすべての副次的エンドポイントを、ベースラインＩＯＰ＜２５ｍｍＨｇおよび≧２５ｍｍＨｇを有する亜集団でさらに分析した。
各時点（午前８時、午前１０時、午後４時）での各対象の場合、ＩＯＰ値は、研究用の眼または僚眼における平均ＩＯＰ（その時点で行われた２回の測定から）とした。照明条件は訪問ごとに同じに保持した。同じ臨床医がすべての時点およびすべての訪問時にＩＯＰ測定を行うようにあらゆる努力をした。
スクリーニング訪問、資格認定／ベースライン訪問、処置研究訪問、およびフォローアップ訪問時に有効性エンドポイントを測定するための標準的な手順は、以下の表３に記載されている機器および手順を利用した。
Figure 2022508715000015
この研究では、明所視および薄明視の光条件は、「光がオンまたは光がオフ」であるとみなした。研究全体を通して同じ光条件を使用することを除いて、必要な特定の光条件はなかった。
主要な安全対策は、客観的な生体顕微鏡検査および眼底検査、主観的な眼の耐容性、ならびにＡＥであった。他の安全対策は、心拍数および血圧で測定される全身の安全性であった。出産の可能性のある女性では尿妊娠検査を行った。ＣＣＬＲＵカードの４ポイント尺度で結膜充血を測定した：
●なし（０）＝正常に見える白色、少数の結膜血管が容易に観察される。
●軽度（＋１）＝眼球結膜および眼瞼結膜の両方の眼立つピンクがかった赤色。
●中程度（＋２）＝眼球結膜および眼瞼結膜の明るい深紅色。
●重度（＋３）＝結膜下出血の証拠を伴う、点状出血によるビーフィーレッド（ｂｅｅｆｙ ｒｅｄ）、暗赤色の眼球結膜および瞼結膜。
角膜、結膜、および前房の評価を含む、前眼部の生体顕微鏡検査を行った。フルオレセイン染色を使用した。眼底検査では、視神経、黄斑、血管および末梢の検査を含む散瞳眼底検査を行った。研究全体を通して、同じ腕、腕の周囲に適した同じ袖口を使用して血圧を測定した。座位で少なくとも３分間休息した後、血圧および心拍数を測定した。心拍数または血圧が正常範囲外であった場合（１分間あたり心拍数＜５０拍または＞１１０拍、安静時拡張期血圧（ＢＰ）＞１０５ｍｍＨｇまたは収縮期血圧＞１６０ｍｍＨｇ）、座位での少なくとも５分間の休息期間後、該心拍数または血圧を１回だけ繰り返すことができた。
有効性の評価－分析手順
有効性は、実際に受けた処置に関係なく無作為化された処置群に含まれる対象を含む完全分析セット（ＦＡＳ）を使用して評価された。主要有効性エンドポイントの分析では、観察された症例データを主要分析のために使用した（欠落した有効性データについての代入は行わなかった）。確認分析をすべての無作為化（ＡＲ）集団を使用して行い、欠落データについて代入した。副次的有効性エンドポイントの分析では、観察された症例データのみを使用した。正当な場合、欠落データを代入して、ＡＲ集団を使用した確認分析を副次的有効性エンドポイントについても行った。
すべての有効性エンドポイントについて、ベースラインをベースライン訪問／１日目の投与前の値として定義した。１日目からの投与前の値がなかった場合、ベースラインをスクリーニング訪問の値とした。
ＩＯＰを各時点で両眼において２回測定した。研究用の眼の各時点での平均値を有効性評価に使用した。２つのＩＯＰ測定値の差が＞５ｍｍＨｇの場合、第３の測定値を取得し、３つの値を平均化した。照明条件は訪問ごとに同じに保持した。
日内ＩＯＰは、特定の日の３つの測定値すべて（午前８時、午前１０時、および午後４時）の平均とした。
すべての有効性データは、必要に応じて、処置群、研究日、および時点（午前８時、午前１０時、午後４時）ごとにまとめた。
主要有効性エンドポイントは、ベースラインから１５日目までの平均日内ＩＯＰの変化とした。主要有効性エンドポイントは、従属変数としてベースラインから１５日目までの日内ＩＯＰの変化、ファクターとしての処置、および共変量としてのベースライン日内ＩＯＰを用いて、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を使用して分析した。ＡＮＣＯＶＡは、実際に受けた処置に関係なく無作為化処置群に含まれる対象で、ＦＡＳを使用して行った。観察された症例データのみを使用した。すなわち、任意の欠落している１５日目の日内ＩＯＰを入力しなかった。最小二乗平均（ＬＳＭ）および標準誤差（ＳＥ）を、プラセボ補正ＬＳＭ、その９５％信頼区間（ＣＩ）、および関連するｐ値とともに用いて、両方の処置群について決定した。１５日目の値の入力が欠落しているＡＲ集団を使用して、主要有効性エンドポイントの確認分析を行った。
連続的な副次的有効性エンドポイントの各々のために、主要有効性エンドポイント用の同じＡＮＣＯＶＡを使用し、それぞれのベースラインを共変量として含めた。各ＡＮＣＯＶＡは、実際に受けた処置に関係なく無作為化処置群に含まれる対象で、ＦＡＳを使用して行った。観察された症例データのみを使用した。すなわち、無作為化後の訪問についての欠落値を入力しなかった。各ＡＮＣＯＶＡからの出力には、プラセボ補正ＬＳＭ、その９５％ＣＩ、および関連するｐ値とともに、両方の処置群についてのＬＳＭおよびＳＥが含まれた。
特定の基準を満たす対象の割合（または眼の割合）に関する副次的有効性エンドポイントの各々のために、処置およびベースラインを独立したファクターとして含むロジスティック回帰を使用して分析を行った。各分析のために、基準を満たす各処置群における対象（または眼）の割合、９５％ＣＩおよびｐ値を用いたオッズ比（ＯＲ）を決定した。これらすべてのエンドポイントのために、実際に受けた処置に関係なく無作為化された処置群に含まれる対象で、ＦＡＳを使用した。
安全性の評価－分析手順
無作為化された処置に関係なく、実際に受けた処置群に含まれる対象を有する安全集団（ＳＰ）を使用して、安全性を評価した。観察された症例データを使用した。欠落した安全性データについて、代入を行わなかった。
すべての安全性エンドポイントでは、ベースラインは、ベースライン訪問／日からの投与前の値として定義された。１日目からの投与前の値がなかった場合、ベースラインは、スクリーニング訪問からの値とした。
生体顕微鏡検査の結果および眼底検査の結果を、ＳＰを使用した処置群ごとにまとめた。研究では両眼を処置したため、視力、生体顕微鏡検査、および眼底検査のまとめでは両眼を含んだ。研究用の眼および僚眼に対して別々のまとめ表を作成した。
心拍数および血圧の値ならびにベースラインからの値の変化を、処置群および時点（８日目、１５日目、および１６日目の午前８時；１５日目の午後４時）ごとにまとめた。
ＡＥの逐語的な説明は、ＭｅｄＤＲＡを使用してコード化された。処置により発現したＡＥ（ＴＥＡＥ；研究薬の初回投与後に発生したもの、または研究薬の開始後に重症度が増加したもの）のみをまとめた。ＴＥＡＥおよび重篤なＡＥ（ＳＡＥ）を、処置群、器官別大分類（ＳＯＣ）、重症度、および研究薬との関係ごとにまとめた。
パートＩＩ－結果
ヒト対象の分類での観察されたＩＯＰの低下は、表４Ａおよび４Ｂに提供される。表４Ａの結果は、１％ｗ／ｗメシル酸フェントラミン眼用溶液を受けたヒト対象からのものである。表４Ｂの結果は、プラセボを受けたヒト対象からのものである。
表４Ａに示すように、１％ｗ／ｗのメシル酸フェントラミン眼用溶液を受けたヒト対象におけるＩＯＰの低下は、高いベースラインＩＯＰを有するヒト対象の分類（例えば、ＩＯＰ＜２６ｍｍＨｇを有する分類Ａの患者）で観察されたＩＯＰの低下と比較して、低いベースラインＩＯＰを有する（例えば、ＩＯＰ＜２３ｍｍＨｇ）ヒト対象における方が大きかった。
ベースラインＩＯＰ≧２６ｍｍＨｇを有し、かつ、投与プロトコルに従って１％ｗ／ｗのメシル酸フェントラミン眼用溶液を受けたこの研究に登録されたヒト対象の場合、ベースラインと比較した１５日目のＩＯＰの観察された変化は、プラセボ群で観察されたものと同様であった。
Figure 2022508715000016
Figure 2022508715000017
ヒト対象において１５日目に明所視条件下で観察された瞳孔直径の変化を表５Ａおよび５Ｂに列挙する。ヒト対象において１６日目に明所視条件下で観察された瞳孔直径の変化を表６Ａおよび６Ｂに列挙する。ヒト対象において１５日目に薄明視条件下で観察された瞳孔直径の変化を表７Ａに列挙する。ヒト対象において１６日目に薄明視条件下で観察された瞳孔直径の変化を表７Ｂに列挙する。
Figure 2022508715000018
Figure 2022508715000019
Figure 2022508715000020
Figure 2022508715000021
Figure 2022508715000022
Figure 2022508715000023
１５日目および１６日目に測定されたヒト対象における観察された近見視力の変化を表８および９に列挙する。
Figure 2022508715000024
Figure 2022508715000025
１５日目と１６日目に測定されたヒト対象における観察された眼の赤みの変化を表１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ、および１０Ｄに示す。研究中に観察された処置の緊急有害事象の全体的なまとめを表１１に提供する。
Figure 2022508715000026
Figure 2022508715000027
Figure 2022508715000028
Figure 2022508715000029
Figure 2022508715000030
実施例６－ヒト対象におけるメシル酸フェントラミンによる眼内圧の低下 薬理学的に誘発された瞳孔散大
プラセボまたはメシル酸フェントラミンを含む眼用溶液を薬理学的に誘発された瞳孔散大を有する患者の眼に投与し、次いで、眼の眼内圧の低下について患者を評価する臨床研究に従って、薬理学的に誘発された瞳孔散大を有するヒト対象の眼の眼内圧を低下させるメシル酸フェントラミンの能力を評価した。手順では、１滴の試験物（すなわち、プラセボまたは１％ｗ／ｗメシル酸フェントラミン眼用溶液）を患者の眼に投与した。臨床研究は、３２人の無作為化ヒト対象におけるプラセボ対照無作為化二重盲検２群交差第２ｂ相試験として行った。無作為化された対象のうちの半分は、１％ｗ／ｗメシル酸フェントラミン眼用溶液による処置の１時間前にフェニレフリンを受け、約半分は、１％ｗ／ｗメシル酸フェントラミン眼用溶液による処置の１時間前にトロピカミドを受けた。各対象は、研究全体を通して同じ瞳孔散大剤を受けた。対象の眼内圧（ＩＯＰ）を試験物（すなわち、プラセボまたは１％ｗ／ｗメシル酸フェントラミン眼用溶液）の投与前に測定し、次いで、試験物の投与の２～３時間後および６時間後に再度測定した。以下の表１に、研究薬をさらに記載する。
Figure 2022508715000031
ＩＯＰ測定の観察された実験結果を以下の表２および３に提供する。
Figure 2022508715000032
Figure 2022508715000033
実施例７－開放隅角緑内障または高眼圧症のヒト対象におけるラタノプロストと組み合わせたメシル酸フェントラミンによる眼内圧の低下
メシル酸フェントラミンをラタノプロストと組み合わせて患者の眼に投与し、次いで、メシル酸フェントラミンおよびラタノプロストを受けた眼の眼内圧の低下について患者を評価する臨床研究に従って、両側性開放隅角緑内障（ＯＡＧ）または高眼圧症（ＯＨＴ）を有するヒト対象の眼の眼内圧を、単独でまたはラタノプロストとの組み合わせで低下させる、メシル酸フェントラミンの能力を評価し得る。ＯＡＧまたはＯＨＴのいずれかを有する対象は、１：１：１の比率で無作為化され、（ｉ）０．００５％ｗ／ｗラタノプロストを含む１％ｗ／ｗメシル酸フェントラミン眼用溶液、（ｉｉ）ちょうど１％ｗ／ｗメシル酸フェントラミン眼用溶液、または（ｉｉｉ）ちょうど０．００５％ｗ／ｗのラタノプロスト眼用溶液を１日１回夕方に受けた。眼内圧（ＩＯＰ）の有効性評価をベースラインおよび処置研究訪問日（２週目、６週目、および３か月目）の午前８時、午前１０時、および午後４時に行った。０．００５％ｗ／ｗラタノプロストを含む１％ｗ／ｗメシル酸フェントラミン眼用溶液を投与する代わりに、研究では、（ａ）１％ｗ／ｗメシル酸フェントラミン眼用溶液および（ｂ）０．００５％ｗ／ｗラタノプロスト眼用溶液が投与され得る。さらなる実験手順を以下に提供する。
パートＩ－実験手順
この研究は、二重盲検陽性対照並行群間無作為化臨床試験として構成される。ヒト対象を潜在的な登録についてスクリーニングし、資格認定された場合は、研究に登録される。適格患者は、両側性開放隅角緑内障または高眼圧症を有し、１８歳以上であり、２回の資格認定訪問時（２～７日間隔）の午前８時に両眼に２０～３６ｍｍＨｇ（すなわち、＞２０ｍｍＨｇおよび＜３６ｍｍＨｇ）および２回目の資格認定訪問時の午前１０時および午後４時に両眼で１７ｍｍＨｇ～３６ｍｍＨｇ（すなわち、ＩＯＰ＞１７ｍｍＨｇおよび＜３６ｍｍＨｇ）の非投薬ＩＯＰを有する。眼圧降下薬を使用している患者は、試験開始前にウォッシュアウトを受ける必要がある：プロスタグランジン類似体およびβ－アドレナリン拮抗薬の場合は４週間、アドレナリン作動薬の場合は２週間、ならびにムスカリン作動薬および炭酸脱水酵素阻害剤の場合は５日。糖尿病性網膜症の早期処置研究測定により、各眼の最良矯正視力は＋１．０ｌｏｇＭＡＲである。
除外基準には、スクリーニングの３０日以内に３つ以上の眼圧降下薬で処置された個人、偽落屑もしくは色素分散緑内障、虹彩角膜閉塞隅角または狭隅角（以前の周辺虹彩切開術を含む）の病歴、以前の緑内障切開もしくはレーザー手術、以前の屈折矯正手術、中心角膜厚＞６２０μｍ、またはメシル酸フェントラミンもしくはラタノプロスト（またはそれらの賦形剤）に対する既知の過敏症またはその禁忌が含まれる。研究に支障をきたし得る眼または全身性疾患のいずれかにおける緑内障以外の臨床的に重大な眼疾患を有する患者、および妊娠中である、授乳中である、妊娠を計画している、または医学的に許容可能な避妊形態を使用していない、妊娠の可能性のある女性も除外される。
登録された患者は、インタラクティブなＷｅｂベースの応答システムを介して無作為化（１：１：１）され、０．００５％ｗ／ｗラタノプロスト０．００５％を含む１％ｗ／ｗメシル酸フェントラミン眼用溶液、僅か１％ｗ／ｗメシル酸フェントラミン眼用溶液、または僅か０．００５％ｗ／ｗラタノプロスト眼用溶液を受け取る。各試験処置は、１日１回夕方に投与される。無作為化は、最大ベースラインＩＯＰ（＜２５ｖｓ≧２５ｍｍＨｇ）によって階層化される。処置の割り当ては、研究員、臨床研究チーム、および患者に対してマ盲検化される。研究手順の実施に対して責任を負わない調査サイトの独立した人物が、研究処置の分配、収集、および保存に割り当てられる。０．００５％ｗ／ｗラタノプロストを含む１％ｗ／ｗメシル酸フェントラミン眼用溶液を投与する代わりに、研究は（ａ）１％ｗ／ｗメシル酸フェントラミン眼用溶液および（ｂ）０．００５％ｗ／ｗラタノプロスト眼用溶液を投与することができる。例示的な研究薬は、以下の表にさらに記載されている。
Figure 2022508715000034
例示的な０．００５％ｗ／ｗラタノプロスト眼用溶液は、例えば、商品名ＸＡＬＡＴＡＮ（登録商標）で市販されているラタノプロスト眼用溶液であり、これは、約６．７のｐＨを有し、かつ、約２６７ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧を有する無菌等張緩衝水溶液として０．００５％ｗ／ｗラタノプロストを含む。１ｍＬのＸＡＬＡＴＡＮ（登録商標）溶液は、５０マイクログラムのラタノプロストを含む。ＸＡＬＡＴＡＮ（登録商標）溶液中の活性成分は、塩化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、無水リン酸水素二ナトリウム、注射用水、および防腐剤として機能する塩化ベンザルコニウム（０．０２％ｗ／ｗ）である。１滴のＸＡＬＡＴＡＮ（登録商標）溶液は、約１．５マイクログラムのラタノプロストを含む。
有効性の分析
主要有効性エンドポイントは、２週目、６週目、および３か月目の午前８時、午前１０時、および午後４時の平均ＩＯＰである。副次的有効性エンドポイントには、平均日内ＩＯＰ、日内調整された（時間整合性のある）ベースラインＩＯＰからの平均変化および平均変化率、ならびに平均日内ＩＯＰの平均、平均変化、および平均変化率の事前に特定された閾値を達成した患者の割合が含まれる。両方の眼を処置する；研究用の眼は、１日目の午前８時にＩＯＰが高い眼であり、またはＩＯＰが両眼で同じである場合はＯＤ眼である。治療の意図による集団は、１用量以上の研究薬を投与されたすべての無作為化患者を含み、有効性分析の主要な集団である。パープロトコル（ｐｅｒ－ｐｒｏｔｏｃｏｌ）集団は、主要なプロトコル違反がない治療の意図による集団における患者のサブセットであり、有効性分析の副次的集団である。
安全性の分析
安全性の主要評価項目は、３か月の処置期間中の眼および全身の有害事象（ＡＥ）である。総試験期間（３か月）での安全性評価項目は別々に報告される。安全性および忍容性は、自由回答式の質問（「気分はどうであるか？」など）に対する患者の回答、ならびに眼および全身検査を使用して評価される。すべての研究時点で実施される眼の安全性評価には、症状およびＡＥ、最良矯正視力（糖尿病性網膜症の早期処置研究測定）、瞳孔サイズ、生体顕微鏡検査、厚測定、視野および陥凹／乳頭径比測定、ならびに眼底検査が含まれる。両眼のまぶた、結膜、角膜、前眼房、水晶体、虹彩、および瞳孔の生体顕微鏡検査は、すべての研究訪問で実施される。全身の安全性評価には、心拍数および血圧の測定が含まれる。さらに安全性暴露データを得るために、試験を最大１２か月まで延長することができる。
参照による組み込み
本明細書において参照される特許文書および科学論文の各々の全体の開示は、すべての目的のために参照により組み込まれる。
均等物
本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化され得る。したがって、前述の実施形態は、本明細書で説明される本発明を限定するよりもむしろすべての点で例示的であると考えられるべきである。そのため本発明の範囲は、前述の説明によるよりもむしろ添付の請求項の範囲によって示され、請求項の意味および同等性範囲の内にあるすべての変更は、そこに包含されることが意図される。

Claims (144)

  1. 患者における緑内障、高眼圧症、および非動脈炎性前部虚血性視神経症からなる群から選択される状態を、前記患者の覚醒時間中の眼の赤みを最小限に抑えながら処置する方法であって、それを必要とする患者の眼に、前記患者の就寝時刻または就寝時刻近くで、有効量の、１日１回投与量のフェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩を投与して、それにより前記状態を処置することを含む、方法。
  2. 前記投与量が、前記患者の就寝時刻刻の１時間以内に投与される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記投与量が、少なくとも３日間連続して投与される、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記投与量が、少なくとも７日間連続して投与される、請求項１または２に記載の方法。
  5. 前記投与量が、３日の期間のうちの１日に投与される、請求項１または２に記載の方法。
  6. 前記患者が、前記投与量を受けていない前記患者の眼の赤みのレベルと比較して、前記患者の覚醒時間中にＣＣＬＲＵ赤み等級付け尺度を使用して測定された２等級以下の眼の赤みの増加を経験する、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記患者が、前記投与量を受けていない前記患者の眼の赤みのレベルと比較して、前記患者の覚醒時間中にＣＣＬＲＵ赤み等級付け尺度を使用して測定された１等級以下の眼の赤みの増加を経験する、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記投与量が、フェントラミンの医薬品として許容可能な塩を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記投与量が、メシル酸フェントラミンを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  10. 患者における緑内障、高眼圧症、および非動脈炎性前部虚血性視神経症からなる群から選択される状態を単剤治療処置レジメンに従って処置する方法であって、それを必要とする患者の眼に、前記状態の処置に有効な量の、単一の治療剤の投与量を投与することを含み、前記単一の治療剤が、フェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩である、方法。
  11. 前記投与量が、前記患者の前記眼に、前記患者の就寝時刻または就寝時刻近くで投与される、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記投与量が、前記患者の前記眼に、前記患者の就寝時刻の１時間以内に投与される、請求項１０に記載の方法。
  13. 前記投与量が、少なくとも１日１回、少なくとも３日間連続して投与される、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記投与量が、少なくとも１日１回、少なくとも７日間連続して投与される、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記投与量が、３日の期間のうちの１日に投与される、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記投与量が、１日１回投与される、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記投与量が、１日２回、３回、または４回投与される、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記患者が、前記投与量を受けていない前記患者の眼の赤みのレベルと比較して、前記患者の覚醒時間中にＣＣＬＲＵ赤み等級付け尺度を使用して測定された２等級以下の眼の赤みの増加を経験する、請求項１０～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記患者が、前記投与量を受けていない前記患者の眼の赤みのレベルと比較して、前記患者の覚醒時間中にＣＣＬＲＵ赤み等級付け尺度を使用して測定された１等級以下の眼の赤みの増加を経験する、請求項１０～１７のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記単一の治療剤が、フェントラミンの医薬品として許容可能な塩である、請求項１０～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記単一の治療剤が、メシル酸フェントラミンである、請求項１０～１９のいずれか一項に記載の方法。
  22. 患者における緑内障、高眼圧症、および非動脈炎性前部虚血性視神経症からなる群から選択される状態を処置する方法であって、それを必要とする患者の眼に、少なくとも８時間の持続時間にわたって前記状態の症状または特徴の軽減を達成するのに十分な量の、アルファアドレナリン拮抗薬の投与量を投与し、それにより、以下の有害事象：
    （ａ）前記アルファアドレナリン拮抗薬を前記眼に投与したときに前記患者が経験する刺痛もしくは灼熱感、または
    （ｂ）前記量のアルファアドレナリン拮抗薬を受けていない前記患者の眼の赤みのレベルと比較して、ＣＣＬＲＵ赤み等級付け尺度を使用して測定された２等級を超える眼の赤みの増加、のうちの少なくとも１つなしに、前記状態を処置することを含む、方法。
  23. 前記アルファアドレナリン拮抗薬が、前記患者の前記眼に、前記患者の就寝時刻または就寝時刻近くで投与される、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記アルファアドレナリン拮抗薬が、前記患者の前記眼に、前記患者の就寝時刻の１時間以内に投与される、請求項２２に記載の方法。
  25. 前記アルファアドレナリン拮抗薬が、少なくとも１日１回、少なくとも３日間連続して投与される、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記アルファアドレナリン拮抗薬が、少なくとも１日１回、少なくとも７日間連続して投与される、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記アルファアドレナリン拮抗薬が、３日の期間のうちの１日に投与される、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記投与量が、１日１回投与される、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記投与量が、１日２回、３回、または４回投与される、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記患者が、前記投与量を受けていない前記患者の眼の赤みのレベルと比較して、前記患者の覚醒時間中にＣＣＬＲＵ赤み等級付け尺度を使用して測定された２等級以下の眼の赤みの増加を経験する、請求項２２～２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記患者が、前記投与量を受けていない前記患者の眼の赤みのレベルと比較して、前記患者の覚醒時間中にＣＣＬＲＵ赤み等級付け尺度を使用して測定された１等級以下の眼の赤みの増加を経験する、請求項２２～２９のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記アルファアドレナリン拮抗薬の投与量が、少なくとも１２時間の持続時間にわたって前記状態の症状または特徴の軽減を達成するのに十分な量であり、それにより、以下の有害事象：（ａ）前記アルファアドレナリン拮抗薬を前記眼に投与したときに前記患者が経験する刺痛または灼熱感、および（ｂ）前記量のアルファアドレナリン拮抗薬を受けていない前記患者の眼の赤みのレベルと比較して、ＣＣＬＲＵ赤み等級付け尺度を使用して測定された２等級を越える眼の赤みの増加、のうちのいずれもなしに、前記状態を処置する、請求項２２～３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記アルファアドレナリン拮抗薬の投与量が、少なくとも２４時間の持続時間にわたって前記状態の症状または特徴の軽減を達成するのに十分な量であり、それにより、以下の有害事象：（ａ）前記アルファアドレナリン拮抗薬を前記眼に投与したときに前記患者が経験する刺痛または灼熱感、および（ｂ）前記量のアルファアドレナリン拮抗薬を受けていない前記患者の眼の赤みのレベルと比較して、ＣＣＬＲＵ赤み等級付け尺度を使用して測定された２等級を越える眼の赤みの増加、のうちのいずれもなしに、前記状態を処置する、請求項２２～３１のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記アルファアドレナリン拮抗薬が、フェントラミン、フェノキシベンザミン、トラゾリン、トラゾドン、アルフゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、テラゾシン、シロドシン、アチパメゾール、イダゾキサン、ミルタザピン、ヨヒンビン、フェノルドパム、チモキサミン、または上記のうちのいずれかの医薬品として許容可能な塩である、請求項２２～３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記アルファアドレナリン拮抗薬が、フェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩である、請求項２２～３３のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記アルファアドレナリン拮抗薬が、フェントラミンの医薬品として許容可能な塩である、請求項２２～３３のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記アルファアドレナリン拮抗薬が、メシル酸フェントラミンである、請求項２２～３３のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記患者の前記眼に、プロスタグランジン類似体、ベータ遮断薬、アルファアドレナリン作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、コリン作動薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、アデノシン受容体作動薬、５－ＨＴ２Ａ受容体作動薬、およびＲｈｏキナーゼ阻害剤からなる群から選択される第２の治療剤を投与することをさらに含む、請求項１～７または２２～３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記患者の前記眼に、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ラタノプロステンブノド、チモロール、ブリモニジン、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド、ピロカルピン、ネタルスジル、リパスジル、ＡＭＡ００７６、トラボデノソン、ＢＯＬ－３０３２５９－Ｘ、ＯＮＯ－９０５４、カルバコール、アセクリジン、オキソトレモリン、または上記のうちのいずれか１つの医薬品として許容可能な塩からなる群から選択される第２の治療剤を投与することをさらに含む、請求項１～７または２２～３７のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記第２の治療剤が、ラタノプロストである、請求項３９に記載の方法。
  41. 第２の治療剤が、約１．５マイクログラムの１日用量で投与されるラタノプロストである、請求項３９に記載の方法。
  42. 前記患者の前記眼に、ベタキソロール、アプラクロニジン、ブリンゾラミド、ウノプロストン、レボブノロール、カルテオロール、メチプラノロール、カルバコール、ヨウ化エコチオフェート、オミデネパグイソプロピル、セペタプロスト、ＮＯ－ビマトプロスト、およびＨ－１３３７、または上記のうちのいずれか１つの医薬品として許容可能な塩からなる群から選択される第２の治療剤を投与することをさらに含む、請求項１～７または２２～３７のいずれか一項に記載の方法。
  43. アルファアドレナリン拮抗薬である追加の治療剤を前記患者の前記眼に投与することをさらに含む、請求項１～７または２２～４３のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記追加の治療剤が、ブナゾシンまたはその医薬品として許容可能な塩である、請求項４３に記載の方法。
  45. 患者における緑内障、高眼圧症、および非動脈炎性前部虚血性視神経症からなる群から選択される状態を処置する方法であって、それを必要とする患者の眼に、治療有効投与量のアルファアドレナリン拮抗薬と、プロスタグランジン類似体、ベータ遮断薬、アルファアドレナリン作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、コリン作動薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、アデノシン受容体作動薬、５－ＨＴ２Ａ受容体作動薬、およびＲｈｏキナーゼ阻害剤からなる群から選択される第２の治療剤と、を投与し、それにより、前記状態を処置することを含む、方法。
  46. 前記アルファアドレナリン拮抗薬が、１日１回投与される、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記アルファアドレナリン拮抗薬が、１日２回、３回、または４回投与される、請求項４５に記載の方法。
  48. 前記第２の治療剤が、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ラタノプロステンブノド、チモロール、ブリモニジン、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミド、メタゾールアミド、ピロカルピン、ネタルスジル、リパスジル、ＡＭＡ００７６、トラボデノソン、ＢＯＬ－３０３２５９－Ｘ、ＯＮＯ－９０５４、カルバコール、アセクリジン、およびオキソトレモリン、または上記のうちのいずれか１つの医薬品として許容可能な塩からなる群から選択される、請求項４５～４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. 前記第２の治療剤が、ラタノプロスト、チモロール、ネタルスジル、リパスジル、ＡＭＡ００７６、トラボデノソン、ＢＯＬ－３０３２５９－Ｘ、ＯＮＯ－９０５４、カルバコール、アセクリジン、およびオキソトレモリン、または上記のうちのいずれか１つの医薬品として許容可能な塩からなる群から選択される、請求項４５～４７のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記第２の治療剤が、ベタキソロール、アプラクロニジン、ブリンゾラミド、ウノプロストン、レボブノロール、カルテオロール、メチプラノロール、カルバコール、ヨウ化エコチオフェート、オミデネパグイソプロピル、セペタプロスト、ＮＯ－ビマトプロスト、Ｈ－１３３７、または上記のうちのいずれか１つの医薬品として許容可能な塩である、請求項４５～４７のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記第２の治療剤が、ラタノプロストである、請求項４５～４７のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記第２の治療剤が、約１．５マイクログラムの１日用量で投与されるラタノプロストである、請求項４５～４７のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記アルファアドレナリン拮抗薬が、フェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩である、請求項４５～５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記アルファアドレナリン拮抗薬が、メシル酸フェントラミンである、請求項４５～５２のいずれか一項に記載の方法。
  55. 前記投与量が、約０．１ｍｇ～約２．０ｍｇのフェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩を含む、請求項１～７、１０～１９、２２～３５、または４５～５２のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記投与量が、約０．５ｍｇ～約１．０ｍｇのフェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩を含む、請求項１～７、１０～１９、２２～３５、または４５～５２のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記投与量が、約０．１ｍｇ～約２．０ｍｇのメシル酸フェントラミンを含む、請求項１～７、１０～１９、２２～３５、または４５～５２のいずれか一項に記載の方法。
  58. 前記投与量が、約０．３ｍｇ～約０．７ｍｇのメシル酸フェントラミンを含む、請求項１～７、１０～１９、２２～３５、または４５～５２のいずれか一項に記載の方法。
  59. 前記投与量が、約０．５ｍｇのメシル酸フェントラミンを含む、請求項１～７、１０～１９、２２～３５、または４５～５２のいずれか一項に記載の方法。
  60. 前記投与量が、約０．８ｍｇ～約１．２ｍｇのメシル酸フェントラミンを含む、請求項１～７、１０～１９、２２～３５、または４５～５２のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記投与量が、約１ｍｇのメシル酸フェントラミンを含む、請求項１～７、１０～１９、２２～３５、または４５～５２のいずれか一項に記載の方法。
  62. 前記投与量が、水性の医薬品として許容可能な担体およびフェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩を含む眼用溶液である、請求項１～７、１０～１９、２２～３５、または４５～５２のいずれか一項に記載の方法。
  63. 前記投与量が、水性の医薬品として許容可能な担体およびメシル酸フェントラミンを含む眼用溶液である、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記投与量が、水、ポリオール、およびフェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩を含む眼用溶液である、請求項６２に記載の方法。
  65. 前記投与量が、水、マンニトール、およびメシル酸フェントラミンを含む眼用溶液である、請求項６２に記載の方法。
  66. 前記投与量が、水、ポリオール、アルカリ金属カルボン酸塩、およびフェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩を含む眼用溶液である、請求項６２に記載の方法。
  67. 前記投与量が、水、マンニトール、酢酸ナトリウム、およびメシル酸フェントラミンを含む眼用溶液である、請求項６２に記載の方法。
  68. 前記投与量が、
    （ａ）約０．１％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、
    （ｂ）約１％（ｗ／ｖ）～約６％（ｗ／ｖ）の、マンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つのポリオール化合物、
    （ｃ）約１ｍＭ～約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩、および
    （ｄ）水
    を含む、キレート剤を含まない眼用水溶液であり、前記溶液は、４～６の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含まない、請求項６２に記載の方法。
  69. 前記投与量が、
    （ａ）約０．５％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、
    （ｂ）約１％（ｗ／ｖ）～約６％（ｗ／ｖ）の、マンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つのポリオール化合物、
    （ｃ）約１ｍＭ～約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩、および
    （ｄ）水
    を含む、キレート剤を含まない眼用水溶液であり、前記溶液は、４．５～５．５の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含まない、請求項６２に記載の方法。
  70. 前記少なくとも１つのポリオールが、マンニトールである、請求項６８または６９に記載の方法。
  71. 前記溶液が、４％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、請求項６８または６９に記載の方法。
  72. 前記アルカリ金属酢酸塩が、酢酸ナトリウムである、請求項６８～７１のいずれか一項に記載の方法。
  73. 前記溶液が、３ｍＭの酢酸ナトリウムを含む、請求項６８～７１のいずれか一項に記載の方法。
  74. 前記投与量が、
    （ａ）約０．２５％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、
    （ｂ）約３％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）のマンニトール、
    （ｃ）約２ｍＭ～約４ｍＭの酢酸ナトリウム、および
    （ｄ）水
    を含む、キレート剤を含まない眼用水溶液であり、前記溶液は、４．５～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含まない、請求項６２に記載の方法。
  75. 前記投与量が、
    （ａ）約０．５％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、
    （ｂ）約３％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）のマンニトール、
    （ｃ）約２ｍＭ～約４ｍＭの酢酸ナトリウム、および
    （ｄ）水
    を含む、キレート剤を含まない眼用水溶液であり、前記溶液は、４．６～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含まない、請求項６２に記載の方法。
  76. 前記投与量が、
    （ａ）約０．５％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、
    （ｂ）約４％のマンニトール、
    （ｃ）約３ｍＭ酢酸ナトリウム、および
    （ｄ）水
    を含む、キレート剤を含まない眼用水溶液であり、前記溶液は、４．６～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含まない、請求項６２に記載の方法。
  77. 前記投与量が、
    （ａ）約０．２５％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、
    （ｂ）約３％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）のマンニトール、
    （ｃ）約１ｍＭ～約６ｍＭの酢酸ナトリウム、および
    （ｄ）水
    を含む眼用水溶液であり、前記溶液が、４．５～５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤であるいかなる追加の成分を含まない、請求項６２に記載の方法。
  78. 前記投与量が、（ａ）約１％（ｗ／ｖ）のメシル酸フェントラミン、（ｂ）約４％（ｗ／ｖ）のマンニトール、（ｃ）酢酸ナトリウムを含む約３ｍＭの緩衝剤、および（ｄ）水を含む眼用水溶液であり、前記溶液は、４．５～５．５の範囲のｐＨを有し、キレート剤であるいかなる追加の成分を含まない、請求項６２に記載の方法。
  79. 前記患者が、前記投与により、前記眼の眼内圧の少なくとも５％の低下を経験する、請求項１～７８のいずれか一項に記載の方法。
  80. 前記患者が、前記投与により、前記眼の眼内圧の少なくとも１０％の低下を経験する、請求項１～７８のいずれか一項に記載の方法。
  81. 前記患者が、前記投与により、前記眼の眼内圧の少なくとも１５％の低下を経験する、請求項１～７８のいずれか一項に記載の方法。
  82. 前記患者が、前記投与により、前記眼の眼内圧の少なくとも２０％の低下を経験する、請求項１～７８のいずれか一項に記載の方法。
  83. 前記患者が、前記投与により、前記眼の眼内圧の少なくとも２５％の低下を経験する、請求項１～７８のいずれか一項に記載の方法。
  84. 前記患者が、前記投与により、前記眼の眼内圧の少なくとも３０％の低下を経験する、請求項１～７８のいずれか一項に記載の方法。
  85. 前記患者が、前記投与により、前記眼内の眼内圧の少なくとも１ｍｍＨｇの低下を経験する、請求項１～８４のいずれか一項に記載の方法。
  86. 前記患者が、前記投与により、前記眼内の眼内圧の少なくとも２ｍｍＨｇの低下を経験する、請求項１～８４のいずれか一項に記載の方法。
  87. 前記患者が、前記投与により、前記眼内の眼内圧の少なくとも３ｍｍＨｇの低下を経験する、請求項１～８４のいずれか一項に記載の方法。
  88. 前記患者が、前記投与により、前記眼内の眼内圧の少なくとも４ｍｍＨｇの低下を経験する、請求項１～８４のいずれか一項に記載の方法。
  89. 前記患者が、前記投与により、前記眼内の眼内圧の少なくとも５ｍｍＨｇの低下を経験する、請求項１～８４のいずれか一項に記載の方法。
  90. 前記患者が、前記投与により、前記眼内の眼内圧の少なくとも６ｍｍＨｇの低下を経験する、請求項１～８４のいずれか一項に記載の方法。
  91. 前記患者が、前記投与により、前記眼内の眼内圧の少なくとも７ｍｍＨｇの低下を経験する、請求項１～８４のいずれか一項に記載の方法。
  92. 前記患者が、前記投与により、前記眼内の眼内圧の少なくとも８ｍｍＨｇの低下を経験する、請求項１～８４のいずれか一項に記載の方法。
  93. 前記低下が、少なくとも１２時間の持続時間にわたって持続する、請求項７９～９２のいずれか一項に記載の方法。
  94. 前記低下が、少なくとも２４時間の持続時間にわたって持続する、請求項７９～９２のいずれか一項に記載の方法。
  95. 前記低下が、少なくとも２日間の持続時間にわたって持続する、請求項７９～９２のいずれか一項に記載の方法。
  96. 前記低下が、少なくとも５日間の持続時間にわたって持続する、請求項７９～９２のいずれか一項に記載の方法。
  97. 前記低下が、少なくとも７日間の持続時間にわたって持続する、請求項７９～９２のいずれか一項に記載の方法。
  98. 前記状態が、緑内障である、請求項１～９７のいずれか一項に記載の方法。
  99. 前記緑内障が、先天性緑内障である、請求項９８に記載の方法。
  100. 前記緑内障が、開放隅角緑内障である、請求項９８に記載の方法。
  101. 前記緑内障が、閉塞隅角緑内障である、請求項９８に記載の方法。
  102. 前記緑内障が、原発性緑内障である、請求項９８、１００、または１０１のいずれか一項に記載の方法。
  103. 前記緑内障が、続発性緑内障である、請求項９８、１００、または１０１のいずれか一項に記載の方法。
  104. 前記緑内障が、色素性緑内障、偽落屑緑内障、外傷性緑内障、血管新生緑内障、ブドウ膜炎性緑内障、または虹彩角膜内皮症候群による緑内障である、請求項９８に記載の方法。
  105. 前記緑内障が、正常眼圧緑内障である、請求項９８に記載の方法。
  106. 前記状態が、高眼圧症である、請求項１～９７のいずれか一項に記載の方法。
  107. 前記患者の眼が、約２２ｍｍＨｇより大きい眼内圧を有する、請求項１～１０４または１０６のいずれか一項に記載の方法。
  108. 処置を開始する前記患者が、約２０ｍｍＨｇ～約３０ｍｍＨｇの範囲の眼内圧を有することを特徴とする、請求項１～１０４または１０６のいずれか一項に記載の方法。
  109. 処置を開始する前記患者が、約２０ｍｍＨｇ～約２５ｍｍＨｇの範囲の眼内圧を有することを特徴とする、請求項１～１０４または１０６のいずれか一項に記載の方法。
  110. 処置を開始する前記患者が、約２５ｍｍＨｇ～約３０ｍｍＨｇの範囲の眼内圧を有することを特徴とする、請求項１～１０４または１０６のいずれか一項に記載の方法。
  111. 処置を開始する前記患者が、２６ｍｍＨｇ未満の眼内圧を有することを特徴とする、請求項１～１０４または１０６のいずれか一項に記載の方法。
  112. 処置を開始する前記患者が、２４ｍｍＨｇ未満の眼内圧を有することを特徴とする、請求項１～１０４または１０６のいずれか一項に記載の方法。
  113. 処置を開始する前記患者が、２２ｍｍＨｇ未満の眼内圧を有することを特徴とする、請求項１～１０４または１０６のいずれか一項に記載の方法。
  114. 処置を開始する前記患者が、２０ｍｍＨｇ未満の眼内圧を有することを特徴とする、請求項１～１０４または１０６のいずれか一項に記載の方法。
  115. 処置を開始する前記患者が、１８ｍｍＨｇ未満の眼内圧を有することを特徴とする、請求項１～１０４または１０６のいずれか一項に記載の方法。
  116. 処置を開始する前記患者が、１６ｍｍＨｇ未満の眼内圧を有することを特徴とする、請求項１～１０４または１０６のいずれか一項に記載の方法。
  117. 前記患者が、ヒトである、請求項１～１１６のいずれか一項に記載の方法。
  118. アルファアドレナリン拮抗薬と、プロスタグランジン類似体、ベータ遮断薬、アルファアドレナリン作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、コリン作動薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、アデノシン受容体作動薬、５－ＨＴ２Ａ受容体作動薬、およびＲｈｏキナーゼ阻害剤からなる群から選択される第２の治療剤と、を含む、医薬組成物。
  119. 前記アルファアドレナリン拮抗薬が、フェントラミンまたはその医薬品として許容可能な塩である、請求項１１２に記載の医薬組成物。
  120. 前記アルファアドレナリン拮抗薬が、メシル酸フェントラミンである、請求項１１２に記載の医薬組成物。
  121. 前記第２の治療剤が、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ラタノプロステンブノド、チモロール、ブリモニジン、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミド、メタゾールアミド、ピロカルピン、ネタルスジル、リパスジル、ＡＭＡ００７６、トラボデノソン、ＢＯＬ－３０３２５９－Ｘ、ＯＮＯ－９０５４、カルバコール、アセクリジン、およびオキソトレモリン、または上記のうちのいずれか１つの医薬品として許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１１８～１２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  122. 前記第２の治療剤が、ベタキソロール、アプラクロニジン、ブリンゾラミド、ウノプロストン、レボブノロール、カルテオロール、メチプラノロール、カルバコール、ヨウ化エコチオフェート、オミデネパグイソプロピル、セペタプロスト、ＮＯ－ビマトプロスト、Ｈ－１３３７、または上記のうちのいずれか１つの医薬品として許容可能な塩である、請求項１１８～１２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  123. 前記第２の治療剤が、ラタノプロスト、チモロール、ネタルスジル、または上記のうちのいずれか１つの医薬品として許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１１８～１２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  124. 前記第２の治療剤が、ラタノプロストである、請求項１１８～１２０のいずれか一項に記載の方法。
  125. 前記医薬組成物が、点眼用に処方されている、請求項１１８～１２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  126. 患者における円錐角膜を処置する方法であって、それを必要とする患者の眼に、治療有効投与量のアルファアドレナリン拮抗薬を投与して、前記円錐角膜を処置することを含む、方法。
  127. 前記投与量が、前記患者の前記眼に、前記患者の就寝時刻または就寝時刻近くで投与される、請求項１２６に記載の方法。
  128. 前記投与量が、前記患者の前記眼に、前記患者の就寝時刻の１時間以内に投与される、請求項１２６に記載の方法。
  129. 前記アルファアドレナリン拮抗薬が、フェントラミンの医薬品として許容可能な塩である、請求項１２６～１２８のいずれか一項に記載の方法。
  130. 前記アルファアドレナリン拮抗薬が、メシル酸フェントラミンである、請求項１２６～１２８のいずれか一項に記載の方法。
  131. 前記方法が、視機能の改善を提供する、請求項１～１１７または１２６～１３０のいずれか一項に記載の方法。
  132. 円錐角膜に罹患している患者における視機能を改善する方法であって、それを必要とする患者の眼に、有効量のアルファアドレナリン拮抗薬を投与し、それにより、視機能を改善することを含む、方法。
  133. 前記アルファアドレナリン拮抗薬が、フェントラミンの医薬品として許容可能な塩である、請求項１３２に記載の方法。
  134. 前記アルファアドレナリン拮抗薬が、メシル酸フェントラミンである、請求項１３２に記載の方法。
  135. 前記視機能の改善が、近視性能の改善である、請求項１３１～１３４のいずれか一項に記載の方法。
  136. 前記視機能の改善が、ある距離での視機能の改善である、請求項１３１～１３４のいずれか一項に記載の方法。
  137. 前記視機能の改善が、低照度条件下での視機能の改善である、請求項１３１～１３４のいずれか一項に記載の方法。
  138. 前記視機能の改善が、視力の改善である、請求項１３１～１３４のいずれか一項に記載の方法。
  139. 前記視機能の改善が、コントラスト感度の改善である、請求項１３１～１３４のいずれか一項に記載の方法。
  140. 前記方法が、前記患者の前記眼の瞳孔直径の少なくとも１０％の縮小を提供する、請求項１～１１７または１２６～１３９のいずれか一項に記載の方法。
  141. 前記方法が、前記患者の前記眼の瞳孔直径の少なくとも１５％の縮小を提供する、請求項１～１１７または１２６～１３９のいずれか一項に記載の方法。
  142. 前記方法が、前記患者の前記眼の瞳孔直径の少なくとも２０％の縮小を提供する、請求項１～１１７または１２６～１３９のいずれか一項に記載の方法。
  143. 前記方法が、前記患者の前記眼の瞳孔直径の少なくとも２５％の縮小を提供する、請求項１～１１７または１２６～１３９のいずれか一項に記載の方法。
  144. 前記方法が、前記患者の前記眼の瞳孔直径の少なくとも３０％の縮小を提供する、請求項１～１１７または１２６～１３９のいずれか一項に記載の方法。
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