JP2024506872A - Ｅｐ２受容体アゴニストの眼窩周囲投与のための組成物および方法 - Google Patents
Ｅｐ２受容体アゴニストの眼窩周囲投与のための組成物および方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024506872A JP2024506872A JP2023547431A JP2023547431A JP2024506872A JP 2024506872 A JP2024506872 A JP 2024506872A JP 2023547431 A JP2023547431 A JP 2023547431A JP 2023547431 A JP2023547431 A JP 2023547431A JP 2024506872 A JP2024506872 A JP 2024506872A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- micrograms
- fluorobiphenyl
- fluoro
- carbonyl
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 222
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 102
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 title abstract description 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 title abstract description 5
- 102100028654 Sperm-associated antigen 11B Human genes 0.000 title abstract 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims abstract description 49
- KWSBJDFUFKXKNW-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-[3-[[2-fluoro-5-(3-fluorophenyl)benzoyl]amino]phenoxy]acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)COC1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=C(C=2)C=2C=C(F)C=CC=2)F)=C1 KWSBJDFUFKXKNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 173
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 90
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 77
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 62
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 claims description 58
- -1 3'-fluoro-4-fluorobiphenyl-3-carbonyl Chemical group 0.000 claims description 42
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 claims description 38
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 claims description 38
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims description 38
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 claims description 37
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 claims description 36
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 32
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 32
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 32
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 25
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 21
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical class CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxy-acetic acid Natural products OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- HZJWJNHYKNSGAT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[2-fluoro-5-(3-fluorophenyl)benzoyl]amino]phenoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=C(C=2)C=2C=C(F)C=CC=2)F)=C1 HZJWJNHYKNSGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 3
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 abstract 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 28
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 8
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 8
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 8
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 7
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 7
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- HTHFAKBMZASBKM-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)OC(C(OC1=CC=CC=C1)NC(=O)C=1C=C(C=CC=1F)C1=CC(=CC=C1)F)=O Chemical compound C(C)(C)OC(C(OC1=CC=CC=C1)NC(=O)C=1C=C(C=CC=1F)C1=CC(=CC=C1)F)=O HTHFAKBMZASBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 5
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 5
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 description 5
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 description 5
- 230000004493 normal intraocular pressure Effects 0.000 description 5
- ZUGZAGVRSXHCOA-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-phenoxyacetate Chemical compound CC(C)OC(=O)COC1=CC=CC=C1 ZUGZAGVRSXHCOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001179 pupillary effect Effects 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 4
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 3
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 3
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 3
- 102100024448 Prostaglandin E2 receptor EP2 subtype Human genes 0.000 description 3
- 206010053262 Skin swelling Diseases 0.000 description 3
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- OURRXQUGYQRVML-AREMUKBSSA-N [4-[(2s)-3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl]phenyl]methyl 2,4-dimethylbenzoate Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=C([C@@H](CN)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C=C1 OURRXQUGYQRVML-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 2
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940112534 lumigan Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229950009210 netarsudil Drugs 0.000 description 2
- 230000036439 ocular surface hyperemia Effects 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 201000006366 primary open angle glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 230000004478 pupil constriction Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical class CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N Alphagan Chemical compound C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 206010061323 Optic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 108050008995 Prostaglandin F receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091006335 Prostaglandin I receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940127473 Prostaglandin Receptor Agonists Drugs 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001384 anti-glaucoma Effects 0.000 description 1
- 239000000030 antiglaucoma agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000004509 aqueous humor production Effects 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960003679 brimonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000722 brinzolamide Drugs 0.000 description 1
- HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N brinzolamide Chemical compound CCN[C@H]1CN(CCCOC)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013135 deep learning Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 description 1
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 210000000554 iris Anatomy 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 231100001032 irritation of the eye Toxicity 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 231100000062 no-observed-adverse-effect level Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000020911 optic nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003169 prostaglandin F2α derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 108050007059 prostanoid receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000017953 prostanoid receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000191 repeated dose toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003994 retinal ganglion cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003590 rho kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229960004458 tafluprost Drugs 0.000 description 1
- WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N tafluprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\C(F)(F)COC1=CC=CC=C1 WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 210000001585 trabecular meshwork Anatomy 0.000 description 1
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 description 1
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
【解決手段】本明細書には、眼窩周囲皮膚を介したＥＰ２受容体アゴニストのプロドラッグの局所投与のための組成物および方法が記載される。そのような組成物および方法は、緑内障を含む様々な疾患および障害を処置するのに有用である。【選択図】図１
Description
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２１年２月５日に出願された米国仮特許出願第６３／１４６，２７２号の利益を主張し、この文献は、その全体が参照により本明細書に援用される。
本出願は、２０２１年２月５日に出願された米国仮特許出願第６３／１４６，２７２号の利益を主張し、この文献は、その全体が参照により本明細書に援用される。
緑内障は、世界中で不可逆的失明の主な原因となっている。これは世界人口の３．５％に影響を及ぼし、２０４０年までに世界的におよそ１．１１億の人々に影響を及ぼすと予測されている。現在の緑内障処置は、製剤中の刺激物による眼および周囲組織の刺激を含む多くの副作用に苦しみ、場合によっては、患者が処置を中止しなければならないほど重症になる。改善された緑内障処置の必要性が存在する。
一実施形態は、眼内圧亢進（ｅｌｅｖａｔｅｄ ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）に罹患している患者の眼内圧を低下させる方法を提供し、該方法は、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む組成物を治療有効量で、患者の眼の眼窩周囲皮膚（ｐｅｒｉｏｒｂｉｔａｌ ｓｋｉｎ）に投与する工程を含み、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、投与ごとに眼１つにつき約０．０００５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル～投与ごとに眼１つにつき約５．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するための局所組成物として投与される。
一実施形態は、緑内障に罹患している患者の緑内障を処置する方法を提供し、該方法は、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む組成物を治療有効量で、患者の眼の眼窩周囲皮膚に投与する工程を含み、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、投与ごとに眼１つにつき約０．０００５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル～投与ごとに眼１つにつき約５．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するための局所組成物として投与される。
一実施形態は、緑内障に罹患している患者の眼内圧を低下させる方法を提供し、該方法は、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む組成物を治療有効量で患者の眼の眼窩周囲皮膚に投与する工程を含み、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、投与ごとに眼１つにつき約０．０００５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル～投与ごとに眼１つにつき約５．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するための局所組成物として投与される。
別の実施形態は、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む組成物が、患者の各眼の眼窩周囲皮膚に、１日２回、１日１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、または７日に１回投与される、方法を提供する。別の実施形態は、局所組成物が１日１回投与される方法を提供する。
別の実施形態は、組成物が軟膏の形態である、方法を提供する。別の実施形態は、軟膏がワセリンを含む、方法を提供する。別の実施形態は、軟膏が、ワセリンおよび中鎖トリグリセリドを含む、方法を提供する。別の実施形態は、中鎖トリグリセリドが、Ｃ６脂肪酸、Ｃ８脂肪酸、Ｃ１０脂肪酸、およびＣ１２脂肪酸の混合物を含む、方法を提供する。別の実施形態は、中鎖トリグリセリドが、カプリル酸およびカプリン酸の混合物を含む、方法を提供する。
別の実施形態は、軟膏が、ワセリンおよび中鎖トリグリセリドを約１：１（ｖ／ｖ）、約２：１（ｖ／ｖ）、約３：１（ｖ／ｖ）、約４：１（ｖ／ｖ）、約５：１（ｖ／ｖ）、または約６：１（ｖ／ｖ）の比で含む、方法を提供する。別の実施形態は、軟膏が、ワセリンおよび中鎖トリグリセリドを約４：１（ｖ／ｖ）の比で含む、方法を提供する。
別の実施形態は、組成物が、予め選択された投与量を患者の眼窩周囲皮膚上に均一に放出するデバイスから投与される、方法を提供する。別の実施形態は、組成物を、上眼瞼の上方、下眼瞼の下方、または上眼瞼の上方および下眼瞼の下方の両方の眼窩周囲皮膚に投与する工程を含む、方法を提供する。別の実施形態は、組成物を上眼瞼の上方の眼窩周囲皮膚に投与する工程を含む、方法を提供する。別の実施形態は、組成物を下眼瞼の下方の眼窩周囲皮膚に投与する工程を含む、方法を提供する。別の実施形態は、上眼瞼の上方および下眼瞼の下方の両方の眼窩周囲皮膚に組成物を投与する工程を含む、方法を提供する。
別の実施形態は、組成物が、投与ごとに眼１つにつき約０．０００５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル～投与ごとに眼１つにつき約０．００５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するための局所組成物として投与される、方法を提供する。別の実施形態は、組成物が、投与ごとに眼１つにつき約０．００５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル～投与ごとに眼１つにつき約０．０５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するための局所組成物として投与される、方法を提供する。別の実施形態は、組成物が、投与ごとに眼１つにつき約０．０５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル～投与ごとに眼１つにつき０．５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するための局所組成物として投与される、方法を提供する。別の実施形態は、組成物が、投与ごとに眼１つにつき約０．５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル～投与ごとに眼１つにつき約５．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するための局所組成物として投与される、方法を提供する。別の実施形態は、組成物が、投与ごとに眼１つにつき約０．３マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するための局所組成物として投与される、方法を提供する。別の実施形態は、組成物が、投与ごとに眼１つにつき約０．６マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するための局所組成物として投与される、方法を提供する。別の実施形態は、組成物が、投与ごとに眼１つにつき約１．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するための局所組成物として投与される、方法を提供する。
一実施形態は、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルおよび薬学的に許容される賦形剤を含む、局所的な眼窩周囲投与に適した医薬組成物を提供し、該医薬組成物は、投与ごとに眼１つにつき約０．０００５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル～投与ごとに眼１つにつき約５．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを投薬するように構成される。
別の実施形態は、組成物が軟膏の形態である、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、軟膏がワセリンを含む、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、軟膏が、ワセリンおよび中鎖トリグリセリドを含む、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、中鎖トリグリセリドが、Ｃ６脂肪酸、Ｃ８脂肪酸、Ｃ１０脂肪酸、もしくはＣ１２脂肪酸、またはこれらの任意の組み合わせを含む、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、中鎖トリグリセリドが、カプリル酸およびカプリン酸の混合物を含む、医薬組成物を提供する。
別の実施形態は、軟膏が、ワセリンおよび中鎖トリグリセリドを約１：１（ｖ／ｖ）、約２：１（ｖ／ｖ）、約３：１（ｖ／ｖ）、約４：１（ｖ／ｖ）、約５：１（ｖ／ｖ）、または約６：１（ｖ／ｖ）の比で含む、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、軟膏が、ワセリンおよび中鎖トリグリセリドを約４：１（ｖ／ｖ）の比で含む、医薬組成物を提供する。
別の実施形態は、組成物が、予め選択された投与量を患者の眼窩周囲皮膚上に均一に放出するデバイスから投与される、医薬組成物を提供する。
別の実施形態は、組成物が、投与ごとに眼１つにつき０．０００５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル～投与ごとに眼１つにつき約０．００５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するよう構成される、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、組成物が、投与ごとに眼１つにつき約０．００５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル～投与ごとに眼１つにつき約０．０５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するよう構成される、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、組成物が、投与ごとに眼１つにつき約０．０５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル～投与ごとに眼１つにつき約０．５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するように構成される、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、組成物が、投与ごとに眼１つにつき約０．５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル～投与ごとに眼１つにつき約５．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するよう構成される、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、組成物が、投与ごとに眼１つにつき約０．３マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するように構成される、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、組成物が、投与ごとに眼１つにつき約０．６マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するように構成される、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、組成物が、投与ごとに眼１つにつき約１．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するように構成される、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、組成物が、投与ごとに眼１つにつき約２．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するように構成される、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、組成物が、投与ごとに眼１つにつき約３．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するように構成される、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、組成物が、投与ごとに眼１つにつき約４．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するように構成される、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、組成物が、投与ごとに眼１つにつき約５．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するように構成される、医薬組成物を提供する。
参照による援用
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、または特許出願がそれぞれ参照により援用されることが具体的かつ個別に示されるのと同程度に、参照により本明細書に援用される。
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、または特許出願がそれぞれ参照により援用されることが具体的かつ個別に示されるのと同程度に、参照により本明細書に援用される。
本明細書には、緑内障を処置すること、および／または眼内圧亢進を軽減することに有用な方法および組成物が記載される。いくつかの実施形態では、上述の方法および組成物は、対象の眼窩周囲皮膚に局所製剤として投与される［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル（別名ＪＶ－ＧＬ１）を利用する。
驚くべきことに、本明細書において、患者の眼窩周囲皮膚への低用量（例えば、眼あたり５マイクログラム以下）の［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルの眼窩周囲投与は、緑内障に関連する眼内圧を軽減するのに有効であることが示された。低用量の［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを眼窩周囲へ適用することはまた、［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを局所眼用点眼薬として投与した場合に観察される眼充血を除去する。
さらに、本明細書に記載される低用量は、眼窩周囲皮膚の腫脹ならびに眼窩周囲皮膚および眼表面の充血を含む、より高い用量の［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルおよび緑内障の他の処置に関連する副作用の多くを除去する。したがって、これらの副作用の緩和は、患者が、処置を中断する必要なく、［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルの毎日のもしくは他の頻回の投与レジメンを継続することを可能にする。したがって、例えば、１日１回または１日２回など、有害作用を伴わずに、化合物を低用量で繰り返し投与する能力は、処置を停止して再開するか、またはより少ない頻度で投与することで処置の有効性を低下させる場合がある、患者における眼内圧の振動（いわゆる「ヨーヨー効果」）を除去する。
一実施形態は、眼内圧亢進に罹患している患者の眼内圧を低下させる方法を提供し、該方法は、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む組成物を治療有効量で、患者の眼の眼窩周囲皮膚に投与する工程を含み、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルが、投与ごとに眼１つにつき約０．０００５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル～投与ごとに眼１つにつき約５．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するための局所組成物として投与される。
一実施形態は、緑内障に罹患している患者の緑内障を治療する方法を提供し、該方法は、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む組成物を治療有効量で、患者の眼の眼窩周囲皮膚に投与する工程を含み、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、投与ごとに眼１つにつき約０．０００５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル～投与ごとに眼１つにつき約５．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するための局所組成物として投与される。
一実施形態は、緑内障に罹患している患者の眼内圧を低下させる方法を提供し、該方法は、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む組成物を治療有効量で、患者の眼の眼窩周囲皮膚に投与する工程を含み、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、投与ごとに眼１つにつき約０．０００５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル～投与ごとに眼１つにつき約５．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するための局所組成物として投与される。
別の実施形態は、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む組成物が、患者の各眼の眼窩周囲皮膚に、１日２回、１日１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、または７日に１回投与される方法を提供する。別の実施形態は、局所組成物が１日１回投与される方法を提供する。
別の実施形態は、組成物が軟膏の形態である方法を提供する。別の実施形態は、軟膏がワセリンを含む、方法を提供する。別の実施形態は、軟膏が、ワセリン、および中鎖トリグリセリドを含む、方法を提供する。別の実施形態は、中鎖トリグリセリドが、Ｃ６脂肪酸、Ｃ８脂肪酸、Ｃ１０脂肪酸、およびＣ１２脂肪酸の混合物を含む、方法を提供する。別の実施形態は、中鎖トリグリセリドが、カプリル酸およびカプリン酸の混合物を含む、方法を提供する。
別の実施形態は、軟膏が、ワセリンおよび中鎖トリグリセリドを約１：１（ｖ／ｖ）、約２：１（ｖ／ｖ）、約３：１（ｖ／ｖ）、約４：１（ｖ／ｖ）、約５：１（ｖ／ｖ）、または約６：１（ｖ／ｖ）の比で含む、方法を提供する。別の実施形態は、軟膏が、ワセリンおよび中鎖トリグリセリドを約４：１（ｖ／ｖ）の比で含む、方法を提供する。
別の実施形態は、組成物が、予め選択された投与量を患者の眼窩周囲皮膚上に均一に放出するデバイスから投与される、方法を提供する。別の実施形態は、組成物を、上眼瞼の上方、下眼瞼の下方、または上眼瞼の上方および下眼瞼の下方の両方の眼窩周囲皮膚に投与する工程を含む、方法を提供する。別の実施形態は、組成物を、上眼瞼の上の眼窩周囲皮膚に投与する工程を含む、方法を提供する。別の実施形態は、組成物を、下眼瞼の下の眼窩周囲皮膚に投与する工程を含む、方法を提供する。別の実施形態は、組成物を、上眼瞼の上および下眼瞼の下の両方の眼窩周囲皮膚に投与する工程を含む、方法を提供する。
別の実施形態は、組成物が、投与ごとに眼１つにつき約０．０００５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル～投与ごとに眼１つにつき約０．００５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するための局所組成物として投与される、方法を提供する。別の実施形態は、組成物が、投与ごとに眼１つにつき約０．００５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル～投与ごとに眼１つにつき０．０５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するための局所組成物として投与される、方法を提供する。別の実施形態は、組成物が、投与ごとに眼１つにつき約０．０５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル～投与ごとに眼１つにつき約０．５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するための局所組成物として投与される、方法を提供する。別の実施形態は、組成物が、投与ごとに眼１つにつき約０．５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル～投与ごとに眼１つにつき約５．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するための局所組成物として投与される、方法を提供する。別の実施形態は、組成物が、投与ごとに眼１つにつき約０．３マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するための局所組成物として投与される、方法を提供する。別の実施形態は、組成物が、投与ごとに眼１つにつき約０．６マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するための局所組成物として投与される、方法を提供する。別の実施形態は、組成物が、投与ごとに眼１つにつき約１．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するための局所組成物として投与される、方法を提供する。
一実施形態は、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルおよび薬学的に許容される賦形剤を含む、局所的な眼窩周囲の投与に適した医薬組成物を提供し、該医薬組成物は、投与ごとに眼１つにつき約０．０００５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル～投与ごとに眼１つにつき約５．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを投与するように構成される。
別の実施形態は、組成物が軟膏の形態である、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、軟膏がワセリンを含む、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、軟膏が、ワセリンおよび中鎖トリグリセリドを含む、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、中鎖トリグリセリドが、Ｃ６脂肪酸、Ｃ８脂肪酸、Ｃ１０脂肪酸、もしくはＣ１２脂肪酸、またはこれらの任意の組み合わせを含む、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、中鎖トリグリセリドが、カプリル酸およびカプリン酸の混合物を含む、医薬組成物を提供する。
別の実施形態は、軟膏が、ワセリンおよび中鎖トリグリセリドを約１：１（ｖ／ｖ）、約２：１（ｖ／ｖ）、約３：１（ｖ／ｖ）、約４：１（ｖ／ｖ）、約５：１（ｖ／ｖ）、または約６：１（ｖ／ｖ）の比で含む、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、軟膏が、ワセリンおよび中鎖トリグリセリドを約４：１（ｖ／ｖ）の比で含む、医薬組成物を提供する。
別の実施形態は、組成物が、予め選択された投与量を患者の眼窩周囲皮膚上に均一に放出するデバイスから投与される、医薬組成物を提供する。
別の実施形態は、組成物が、投与ごとに眼１つにつき約０．０００５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル～投与ごとに眼１つにつき約０．００５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するよう構成される、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、組成物が、投与ごとに眼１つにつき約０．００５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル～投与ごとに眼１つにつき約０．０５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するように構成される、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、組成物が、投与ごとに眼１つにつき約０．０５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル～投与ごとに眼１つにつき約０．５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するように構成される、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、組成物が、投与ごとに眼１つにつき約０．５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル～投与ごとに眼１つにつき約５．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するように構成される、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、組成物が、投与ごとに眼１つにつき約０．３マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するように構成される、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、組成物が、投与ごとに眼１つにつき約０．６マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するように構成される、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、組成物が、投与ごとに眼１つにつき約１．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するように構成される、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、組成物が、投与ごとに眼１つにつき約２．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するように構成される、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、組成物が、投与ごとに眼１つにつき約３．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するように構成される、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、組成物が、投与ごとに眼１つにつき約４．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するように構成される、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、組成物が、投与ごとに眼１つにつき約５．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するように構成される、医薬組成物を提供する。
緑内障
緑内障は、網膜神経節細胞死および視野への有害作用を伴う、視神経への進行性傷害をもたらし得る慢性および進行性眼神経障害の異種群である（Ｃｖｅｎｋｅｌ Ｂ ａｎｄ Ｋｏｌｋｏ Ｍ．Ｃｕｒｒｅｎｔ ｍｅｄｉｃａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｇｌａｕｃｏｍａ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２０２０；Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ６１３８１３２，ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１５５／２０２０／６１３８１３２）。正常なヒトの眼と緑内障を有する眼との比較を図１に示す。
緑内障は、網膜神経節細胞死および視野への有害作用を伴う、視神経への進行性傷害をもたらし得る慢性および進行性眼神経障害の異種群である（Ｃｖｅｎｋｅｌ Ｂ ａｎｄ Ｋｏｌｋｏ Ｍ．Ｃｕｒｒｅｎｔ ｍｅｄｉｃａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｇｌａｕｃｏｍａ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２０２０；Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ６１３８１３２，ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１５５／２０２０／６１３８１３２）。正常なヒトの眼と緑内障を有する眼との比較を図１に示す。
緑内障は、世界中で不可逆的失明の主な原因となっている。これは世界人口の３．５％に影響を及ぼし、２０４０年までに世界的におよそ１．１１億の人々に影響を及ぼすと予測されている（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＡＣ， Ｊａｍｍａｌ ＡＡ ａｎｄ Ｍｅｄｅｉｒｏｓ ＦＡ． Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｄｅｅｐ ｌｅａｒｎｉｎｇ ｆｏｒ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ａｎｄ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌａｕｃｏｍａ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．Ｔｒａｎｓ Ｖｉｓ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈ，２０２０；９（２）：４２，ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１６７／ｔｖｓｔ．９．２．４２；Ｔｒｉｖｌｉ Ａ，Ｚｅｒｖｏｕ Ｍ，Ｇｏｕｌｉｅｌｍｏｓ ＧＮ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｉｍａｒｙ ｏｐｅｎ ａｎｇｌｅ ｇｌａｕｃｏｍａ ｇｅｎｅｔｉｃｓ：Ｔｈｅ ｃｏｍｍｏｎ ｖａｒｉａｎｔｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ（ｒｅｖｉｅｗ）．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ，２０２０；２２：１１３０－１１１０）。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｙｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｙｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．Ｇｌａｕｃｏｍａ Ｄａｔａ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ．Ｕｐｄａｔｅｄ Ｊｕｌｙ １９，２０１９．ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｅｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｌｅａｒｎ－ａｂｏｕｔ－ｅｙｅ－ｈｅａｌｔｈ／ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ－ｆｏｒ－ｈｅａｌｔｈ－ｅｄｕｃａｔｏｒｓ／ｅｙｅ－ｈｅａｌｔｈ－ｄａｔａ－ａｎｄ－ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ／ｇｌａｕｃｏｍａ－ｄａｔａ－ａｎｄ－ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ）は、２０１０年に米国の４０歳以上の個体の１．９％が緑内障に罹患し、２０３０年に米国人口の４％が緑内障に罹患すると予測されることを報告した。ＤｏｕｃｅｔｔｅおよびＷａｌｔｅｒ（Ｄｏｕｃｅｔｔｅ ＬＰ ａｎｄ Ｗａｌｔｅｒ ＭＡ． Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｙｅ： Ｆｕｎｃｔｉｏｎ， ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ， ａｎｄ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｇｌａｕｃｏｍａ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ２０１７； ３８：２： １０８－１１６．ｄｏｉ：１０．３１０９／１３８１６８１０．２０１６．１１６４１９３）は、２０２０年に世界中でおよそ８０００万人が緑内障に罹患するであろうと予測した。
緑内障の正確な病因は大部分が不明のままあるが、この疾患の主要な修正可能な危険因子は眼内圧（ＩＯＰ）である。毛様体上皮による房水の分泌と、２つの独立した経路、すなわち小柱網（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｍｅｓｈｗｏｒｋ）（従来型）およびブドウ膜強膜（非従来型）流出経路を通じたその排液との間のバランスがＩＯＰを決定する。ブドウ膜強膜経路は、ＩＯＰ調節の５～１５％を占めると報告されており、従来の経路が優勢であり、残りを占める（Ａｎｇｅｌｉ Ａ ａｎｄ Ｓｕｐｕｒａｎ ＣＴ．Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｓ ａｎｔｉｇｌａｕｃｏｍａ ａｇｅｎｔｓ（ａ ｐａｔｅｎｔ ｒｅｖｉｅｗ ２０１３－２０１８）．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ，２０１９；２９（１０）：７９３－８０３．ｄｏｉ：１０．１０８０／１３５４３７７６．２０１９．１６６１９９２；Ｄｏｕｃｅｔｔｅ ａｎｄ Ｗａｌｔｅｒ，２０１７）。開放隅角緑内障を有する患者では、従来の流出経路を通る房水流出に対する抵抗が増加する（Ａｓｃｏｔｔ ＴＳ，Ｖｒａｎｋａ ＪＡ，Ｋｅｌｌｅｒ ＫＥ ｅｔ ａｌ．Ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ ｇｌａｕｃｏｍａｔｏｕｓ ｆｌｏｗ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｒｅｔｉｎａｌ ａｎｄ Ｅ ｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０２０．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｐｒｅｔｅｙｅｒｅｓ．２０２０．１００８９７）。緑内障は通常、症状を引き起こすことなく進行するので、疾患は概して進行し、診断される時にはかなりの量の神経損傷を伴う（Ａｎｇｅｌｉ ａｎｄ Ｓｕｐｕｒａｎ，２０１９；Ｄｉｅｔｚｅ Ｊ，Ｂｌａｉｒ Ｋ ａｎｄ Ｈａｖｅｎｓ ＳＪ．Ｇｌａｕｃｏｍａ．２０２０ Ｊｕｎ ３０．Ｉｎ：ＳｔａｔＰｅａｒｌｓ ［Ｉｎｔｅｒｎｅｔ］．Ｔｒｅａｓｕｒｅ Ｉｓｌａｎｄ （ＦＬ）：ＳｔａｔＰｅａｒｌｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ；２０２０ Ｊａｎ－．ＰＭＩＤ：３０８５５８０５）。その結果は、視力喪失ならびに付随する生活の質および日常活動を行う能力の低下である。
緑内障性視神経症がさらに進行するリスクを軽減するための、唯一証明され、一般に受け入れられている処置は、ＩＯＰを低下させることであり続けている（Ａｓｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，２０２０；Ｃｖｅｎｋｅｌ ａｎｄ Ｋｏｌｋｏ ２０２０；Ｇａｒｗａｙ－Ｈｅａｔｈ ＤＦ，Ｃｒａｂｂ ＤＰ，Ｂｕｎｃｅ Ｃ ｅｔ ａｌ．Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ ｆｏｒ ｏｐｅｎ－ａｎｇｌｅ ｇｌａｕｃｏｍａ（ＵＫＧＴＳ）：Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ，２０１５；３８５：１２９５－１３０４；Ｈｅｉｊｌ Ａ，Ｌｅｓｋｅ ＭＣ，Ｂｅｎｇｔｓｓｏｎ Ｂ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ａｎｄ ｇｌａｕｃｏｍａ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｅａｒｌｙ Ｍａｎｉｆｅｓｔ Ｇｌａｕｃｏｍａ Ｔｒｉａｌ．Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，２００２；１２０：１２６８－１２７９；Ｋａｓｓ ＭＡ，Ｈｅｕｅｒ ＤＫ，Ｈｉｇｇｉｎｂｏｔｈａｍ ＥＪ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｏｃｕｌａｒ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｓｔｕｄｙ：Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓ ｔｈａｔ ｔｏｐｉｃａｌ ｏｃｕｌａｒ ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ ｄｅｌａｙｓ ｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｔｈｅ ｏｎｓｅｔ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ｏｐｅｎ－ａｎｇｌｅ ｇｌａｕｃｏｍａ．Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，２００２；１２０：７０１－７１３；Ｔｒｉｖｌｉ ｅｔ ａｌ．２０２０）。米国には緑内障を処置するために使用される承認された薬物の４つの主なクラスがある。プロスタグランジンＦ２α類似体（例えば、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト）は緑内障の医学的処置の第一選択である（Ｄｏｕｃｅｔｔｅ ａｎｄ Ｗａｌｔｅｒ，２０１７）。他の薬物クラスには、βアドレナリン遮断薬（例えば、チモロール、ベタキソロール）、炭酸脱水酵素阻害薬（例えば、ドルゾラミド、ブリンゾラミド）、およびα－２アドレナリンアゴニスト（例えば、ブリモニジン）が含まれる。ラタノプロステンブノド（プロスタグランジンＦ２α類似体）およびネタルスジル（Ｒｈｏキナーゼ阻害剤）について２０１７年に最新のＦＤＡ承認がなされ、２０１９年に、ネタルスジル／ラタノプロストで固定された組合せが開始された。プロスタグランジン類似体が、ブドウ膜強膜および圧力依存性流出を改善する一方、βアドレナリン作動性遮断薬および炭酸脱水酵素阻害剤は、房水の産生を減少させ、α－２アドレナリンアゴニストは、房水の分泌を抑制し、ブドウ膜強膜流出を増加させることによって作用する（Ｃｖｅｎｋｅｌ ａｎｄ Ｋｏｌｋｏ ２０２０；Ｗａｎｇ Ｈ，Ｄｅｎｇ Ｙ，Ｗａｎ Ｌ ａｎｄ Ｈｕａｎｇ Ｌ．Ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｍａｐ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ ｎｅｔｗｏｒｋｓ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｅｓ ｆｏｒ ｇｌａｕｃｏｍａ．Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ，２０２０；１０：９７１９．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１５９８－０２０－６６３５０－ｗ）。伝統的な緑内障処置には、有害な全身作用をしばしば伴うため、制限がある（Ａｓｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，２０２０）。この疾患を処置するためのいくつかの外科的介入が存在する。したがって、緑内障に対する改善された代替処置の選択肢に対する医学的必要性が引き続き存在する。
［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル
化合物３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル（ＪＶ－ＧＬ１としても知られる）は、ＥＰ２受容体アゴニストのプロドラッグである（Ｃｏｌｅｍａｎ ＲＡ，Ｗｏｏｄｒｏｏｆｆｅ ＡＪ，Ｗｏｏｄｗａｒｄ ＤＦ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ａｆｆｉｎｉｔｙ， ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ａ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙ ｎｏｖｅｌ ＥＰ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ａｔ ｈｕｍａｎ ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１９；１７６：６８７－９８）。これは、高い効力および延長された作用持続時間を表す（Ｗｏｏｄｗａｒｄ ＤＦ，Ｗａｎｇ ＪＷ，Ｃｏｌｅｍａｎ ＲＡ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｈｉｇｈｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ ｕｌｔｒａ－ｌｏｎｇ－ａｃｔｉｎｇ ａｎｔｉ－ｇｌａｕｃｏｍａ ｄｒｕｇ ｗｉｔｈ ａ ｎｅｗ ｐｅｒｉｏｒｂｉｔａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｍｅｔｈｏｄ．Ｊ Ｏｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ，２０１９；３５：２６５－２７７）。さらに、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、他の緑内障薬のように点眼薬を介して眼に直接投与されるのではなく、局所的な眼の刺激を最小限に抑えることを意図した経路である眼窩周囲の皮膚に局所的に適用される（ＵＳ９，８２０，９５４を参照）。最後に、関連する有害な全身作用を有する現在の薬学的緑内障製品とは異なり、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、低用量で眼科的有効性（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｅｆｆｉｃａｃｙ）をもたらすこと、ならびに予想されるプロドラッグおよび活性部分の予想される循環レベルが非常に低いことにより、全身作用をもたらすとは予想されない。これらの因子のため、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、眼窩周囲領域に投与される場合、緑内障の処置選択肢の潜在的な進歩を表す。
化合物３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル（ＪＶ－ＧＬ１としても知られる）は、ＥＰ２受容体アゴニストのプロドラッグである（Ｃｏｌｅｍａｎ ＲＡ，Ｗｏｏｄｒｏｏｆｆｅ ＡＪ，Ｗｏｏｄｗａｒｄ ＤＦ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ａｆｆｉｎｉｔｙ， ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ａ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙ ｎｏｖｅｌ ＥＰ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ａｔ ｈｕｍａｎ ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１９；１７６：６８７－９８）。これは、高い効力および延長された作用持続時間を表す（Ｗｏｏｄｗａｒｄ ＤＦ，Ｗａｎｇ ＪＷ，Ｃｏｌｅｍａｎ ＲＡ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｈｉｇｈｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ ｕｌｔｒａ－ｌｏｎｇ－ａｃｔｉｎｇ ａｎｔｉ－ｇｌａｕｃｏｍａ ｄｒｕｇ ｗｉｔｈ ａ ｎｅｗ ｐｅｒｉｏｒｂｉｔａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｍｅｔｈｏｄ．Ｊ Ｏｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ，２０１９；３５：２６５－２７７）。さらに、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、他の緑内障薬のように点眼薬を介して眼に直接投与されるのではなく、局所的な眼の刺激を最小限に抑えることを意図した経路である眼窩周囲の皮膚に局所的に適用される（ＵＳ９，８２０，９５４を参照）。最後に、関連する有害な全身作用を有する現在の薬学的緑内障製品とは異なり、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、低用量で眼科的有効性（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｅｆｆｉｃａｃｙ）をもたらすこと、ならびに予想されるプロドラッグおよび活性部分の予想される循環レベルが非常に低いことにより、全身作用をもたらすとは予想されない。これらの因子のため、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、眼窩周囲領域に投与される場合、緑内障の処置選択肢の潜在的な進歩を表す。
３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルの化学構造が以下に示される。
Ｉｎ ｓｉｔｕでは、ＪＶ－ＧＬ１は、眼組織における酵素加水分解後にその活性型３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸に変換される。その構造を以下に示す。
酸形態である３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸は、ヒト組換えＥＰ２受容体において選択的かつ高親和性（ｐＫｉ８．５）リガンドであることが示された（Ｃｏｌｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１９）。高親和性結合に加えて、これは、ＥＰ１受容体、ＥＰ３受容体、ＥＰ４受容体、ＤＰ受容体、ＦＰ受容体、ＩＰ受容体、およびＴＰ受容体に対して高レベルの選択性および無視できる親和性を有する強力かつ完全なＥＰ２受容体アゴニストであった（Ｗｏｏｄｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，２０１９）。ヒト組換えＥＰ２受容体を過剰発現するＨＥＫ細胞では、ＪＶ－ＧＬ１遊離酸は、ｐＥＣ５０ ９．９の効力を示し、内因性アゴニストＰＧＥ２のものに匹敵するｃＡＭＰレベルの最大上昇をもたらした。
製剤
本開示の特定の態様は、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、局所および／または経皮投与／適用に充分な担体である。
本開示の特定の態様は、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、局所および／または経皮投与／適用に充分な担体である。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、局所または経皮適用／投与に適している。局所または経皮適用／投与における使用に適した担体の例としては、軟膏、ペースト、クリーム、懸濁液、エマルジョン、脂肪軟膏、ゲル、粉末、ローション、溶液、スプレー、パッチ、マイクロニードルアレイ、および吸入剤が挙げられ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、軟膏、ペースト、クリーム、懸濁液、エマルジョン、脂肪軟膏、ゲル、粉末、ローション、溶液、スプレー剤、および吸入剤のうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は軟膏を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体はペーストを含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体はクリームを含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は懸濁液を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体はエマルジョンを含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体はゲルを含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は粉末を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体はローションを含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は溶液を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体はスプレーを含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は吸入剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬担体は、パッチ（例えば、皮膚に接着するパッチ）を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、局所または経皮適用／投与に適した２つ、３つ、４つ、５つまたはそれ以上の異なる薬学的に許容される担体の組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、１つ以上の追加成分をさらに含む。追加成分の例としては、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、充填剤（例えば、ラクトースおよび他の糖、微結晶性セルロース、ペクチン、ゼラチン、硫酸カルシウム、エチルセルロース、ポリアクリレート、またはリン酸水素カルシウムなど）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、コロイドシリコンジオキシド、ステアリン酸、金属ステアレート、水素化植物油、コーンスターチ、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど）、崩壊剤（例えば、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムなど）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等）、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、甘味料、香味料、香料、着色剤、保湿剤、日焼け止め剤、抗菌剤、ポリヌクレオチドを安定化するかまたはそれらの分解を防止することができる薬剤などを挙げることができるが、これらに限定されない。
本明細書には、いくつかの実施形態では、対象の眼の眼窩周囲皮膚領域への適用に適した３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む組成物が提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、軟膏、クリーム、またはローションの形態である。
いくつかの実施形態では、組成物は軟膏の形態である。いくつかの実施形態では、軟膏は、半固体の油性基剤材料を含む。いくつかの実施形態では、軟膏は、石油基剤、鉱油、ポリオール、トリグリセリド、またはこれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、軟膏は石油基剤を含む。いくつかの実施形態では、軟膏はワセリンを含む。いくつかの実施形態では、軟膏は、ワセリン、トリグリセリド、またはこれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、軟膏は、ワセリンおよびトリグリセリドを含む。
いくつかの実施形態では、軟膏はトリグリセリドを含む。いくつかの実施形態では、トリグリセリドは中鎖または長鎖トリグリセリドである。いくつかの実施形態では、トリグリセリドは中鎖トリグリセリドである。いくつかの実施形態では、中鎖トリグリセリドは、２または３の中長脂肪酸を含む。いくつかの実施形態では、中鎖トリグリセリドは、Ｃ６以上の脂肪酸を含む。いくつかの実施形態では、中鎖トリグリセリドは、Ｃ６～Ｃ１２脂肪酸を含む。いくつかの実施形態では、中鎖トリグリセリドは、Ｃ６～Ｃ１２脂肪酸の混合物を含む。いくつかの実施形態では、中鎖トリグリセリドは、Ｃ６脂肪酸、Ｃ８脂肪酸、Ｃ１０脂肪酸、およびＣ１２脂肪酸から選択される脂肪酸、またはそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態では、中鎖トリグリセリドは、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、またはこれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、中鎖トリグリセリドは、カプリル酸、カプリン酸またはその組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、中鎖トリグリセリドはカプリル酸およびカプリン酸を含む。いくつかの実施形態では、中鎖トリグリセリドは、約４：１（ｗ／ｗ）、約４：３（ｗ／ｗ）、約３：１（ｗ／ｗ）、約３：２（ｗ／ｗ）、約１：１（ｗ／ｗ）、約２：３（ｗ／ｗ）、約１：３（ｗ／ｗ）、約３：４（ｗ／ｗ）、または約１：４（ｗ／ｗ）の比でカプリル酸およびカプリン酸を含む。いくつかの実施形態では、この比は約１：１（ｗ／ｗ）～約４：１（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、この比は約３：２（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、中鎖トリグリセリドは、他の脂肪酸（ｗ／ｗ）と比較して、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、または少なくとも９５％のＣ６～Ｃ１２脂肪酸を含む。
いくつかの実施形態では、中鎖トリグリセリドは天然源に由来する。いくつかの実施形態では、中鎖トリグリセリドは、ココナッツ、パーム、もしくはパーム核、またはこれらの組み合わせに由来する。いくつかの実施形態では、中鎖トリグリセリドは、ココナッツまたはパームに由来する。いくつかの実施形態では、中鎖トリグリセリドは、ココナッツまたはパームの胚乳から抽出された油である。いくつかの実施形態では、中鎖トリグリセリドは、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｏｄ（ＮＦ）グレード（ＮＦ）または ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ）グレードである。
いくつかの実施形態では、軟膏は、ワセリンと中鎖トリグリセリドとの混合物を含む。いくつかの実施形態では、ワセリン対中鎖トリグリセリドの比は、約１０：１（ｖ／ｖ）～約１：２（ｖ／ｖ）である。いくつかの実施形態では、ワセリン対中鎖トリグリセリドの比は、約６：１（ｖ／ｖ）～約１：１（ｖ／ｖ）である。いくつかの実施形態では、ワセリン対中鎖トリグリセリドの比は、約６：１（ｖ／ｖ）～約１：１（ｖ／ｖ）、約５：１（ｖ／ｖ）～約１：１（ｖ／ｖ）、約４：１（ｖ／ｖ）～約１：１（ｖ／ｖ）、約３：１（ｖ／ｖ）～約２：１（ｖ／ｖ）、または約３：２（ｖ／ｖ）～約１：１（ｖ／ｖ）である。いくつかの実施形態では、ワセリン対中鎖トリグリセリドの比は、約１：１（ｖ／ｖ）、約２：１（ｖ／ｖ）、約３：１（ｖ／ｖ）、約４：１（ｖ／ｖ）、約５：１（ｖ／ｖ）、または約６：１（ｖ／ｖ）である。いくつかの実施形態では、ワセリン対中鎖トリグリセリドの比は、約１：１（ｖ／ｖ）である。いくつかの実施形態では、ワセリン対中鎖トリグリセリドの比は、約２：１（ｖ／ｖ）である。いくつかの実施形態では、ワセリン対中鎖トリグリセリドの比は、約４：１（ｖ／ｖ）である。いくつかの実施形態では、組成物は、最大０．０１％（ｗ／ｗ）、最大０．００９％（ｗ／ｗ）、最大０．００８％（ｗ／ｗ）、最大０．００７％（ｗ／ｗ）、最大０．００６％（ｗ／ｗ）、または最大０．００５％（ｗ／ｗ）の量の３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．０００００１％（ｗ／ｗ）～０．０１％（ｗ／ｗ）の量で３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．０００００１％（ｗ／ｗ）～０．００８％（ｗ／ｗ）の量の３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．０００００１％（ｗ／ｗ）～０．００７％（ｗ／ｗ）の量の３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．０００００１％（ｗ／ｗ）～０．００６％（ｗ／ｗ）の量の３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．０００００１％（ｗ／ｗ）～約０．００５％（ｗ／ｗ）の量の３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．００００１％（ｗ／ｗ）～０．０１％（ｗ／ｗ）の量の３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．００００１％（ｗ／ｗ）～約０．００５％（ｗ／ｗ）の量の３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．０００１％（ｗ／ｗ）～０．０１％（ｗ／ｗ）の量の３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．０００１％（ｗ／ｗ）～約０．００５％（ｗ／ｗ）の量の３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．００１％（ｗ／ｗ）～０．０１％（ｗ／ｗ）の量の３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．００５％（ｗ／ｗ）の量の３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．０００００１％（ｗ／ｗ）～約０．００９％（ｗ／ｗ）、０．００００１％（ｗ／ｗ）～約０．００９％（ｗ／ｗ）、０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．００９％（ｗ／ｗ）、０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．００８％（ｗ／ｗ）、０．０００１％（ｗ／ｗ）～約０．００７％（ｗ／ｗ）、０．０００１％（ｗ／ｗ）～約０．００６％（ｗ／ｗ）、０．０００１％（ｗ／ｗ）～約０．００５％（ｗ／ｗ）、または０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．００５％（ｗ／ｗ）の量の３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．００１％（ｗ／ｗ）、約０．００２％（ｗ／ｗ）、約０．００３％（ｗ／ｗ）、約０．００４％（ｗ／ｗ）、約０．００５％（ｗ／ｗ）、約０．００６％（ｗ／ｗ）、約０．００７％（ｗ／ｗ）、約０．００８％（ｗ／ｗ）、または約０．００９％（ｗ／ｗ）の量の３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．０００１％（ｗ／ｗ）、約０．０００２％（ｗ／ｗ）、約０．０００３％（ｗ／ｗ）、約０．０００４％（ｗ／ｗ）、約０．０００５％（ｗ／ｗ）、約０．０００６％（ｗ／ｗ）、約０．０００７％（ｗ／ｗ）、約０．０００８％（ｗ／ｗ）、または約０．０００９％（ｗ／ｗ）の量の３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、約０．０１％～約０．０２５％（ｗ／ｗ）の量で３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．０１％～約０．０５％（ｗ／ｗ）の量の３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む。
いくつかの実施形態では、組成物は防腐剤を含まない。いくつかの実施形態では、組成物は塩化ベンザルコニウムを含まない。いくつかの実施形態では、組成物は水を含まない。
処置方法
本明細書には、いくつかの実施形態では、眼内圧亢進に罹患している患者の眼内圧を低下させる方法が提供される。いくつかの実施形態では、緑内障に罹患している患者の眼内圧を下げる方法が提供される。また、いくつかの実施形態では、緑内障に罹患している患者の緑内障を処置する方法も本明細書に提供される。
本明細書には、いくつかの実施形態では、眼内圧亢進に罹患している患者の眼内圧を低下させる方法が提供される。いくつかの実施形態では、緑内障に罹患している患者の眼内圧を下げる方法が提供される。また、いくつかの実施形態では、緑内障に罹患している患者の緑内障を処置する方法も本明細書に提供される。
本明細書には、眼内圧亢進に罹患している患者の眼内圧を低下させる方法が提供され、該方法は、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む組成物を治療有効量で、患者の眼窩周囲皮膚に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、投与ごとに眼１つにつき約０．０００５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル～投与ごとに眼１つにつき約５．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するための局所組成物として患者の眼窩周囲皮膚に投与される。
本明細書には、緑内障に罹患している患者の緑内障を処置する方法が提供され、該方法は、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む組成物を治療上有効量で患者の眼窩周囲の皮膚に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、投与ごとに眼１つにつき約０．０００５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル～投与ごとに眼１つにつき約５．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するための局所組成物として患者の眼窩周囲皮膚に投与される。
本明細書には、緑内障に罹患している患者の眼内圧を低下させる方法が提供され、該方法は、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む組成物を治療上有効で患者の眼窩周囲の皮膚に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、投与ごとに眼１つにつき約０．０００５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル～投与ごとに眼１つにつき約５．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するための局所組成物として患者の眼窩周囲皮膚に投与される。
いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、約０．０００５マイクログラム～約５．０マイクログラム、約０．００１マイクログラム～約５．０マイクログラム、約０．００２マイクログラム～約５．０マイクログラム、約０．００５マイクログラム～約５．０マイクログラム、０．００５マイクログラム～約２．０マイクログラム、０．００５マイクログラム～約１．５マイクログラム、約０．０１マイクログラム～約５．０マイクログラム、約０．０５マイクログラム～約５．０マイクログラム、約０．０７５マイクログラム～約５．０マイクログラム、約０．１マイクログラム～約５．０マイクログラム、約０．０１マイクログラム～約３．０マイクログラム、約０．０５マイクログラム～約３．０マイクログラム、約０．０７５マイクログラム～約３．０マイクログラム、約０．１マイクログラム～約３．０マイクログラム、約０．０１マイクログラム～約２．０マイクログラム、約０．０５マイクログラム～約２．０マイクログラム、約０．０７５マイクログラム～約２．０マイクログラム、約０．１マイクログラム～約２．０マイクログラム、約０．０１マイクログラム～約１．０マイクログラム、約０．０５マイクログラム～約１．０マイクログラム、約０．０７５マイクログラム～約１．０マイクログラム、約０．１マイクログラム～約１．０マイクログラム、約０．０００５マイクログラム～約０．５マイクログラム、１投与につき約０．０００５マイクログラム～約０．０５マイクログラム、約０．０００５マイクログラム～約０．００５マイクログラム、約０．００５マイクログラム～約０．５マイクログラム、約０．００５マイクログラム～約０．０５マイクログラム、または約０．０５マイクログラム～約０．５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを各眼に送達するための局所組成物として患者の眼窩周囲皮膚に投与される。いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、約０．０００５マイクログラム、約０．００１マイクログラム、約０．００２５マイクログラム、約０．００５マイクログラム、約０．００７５マイクログラム、約０．０１マイクログラム、約０．０２５マイクログラム、約０．０５マイクログラム、約０．０７マイクログラム、約０．０８マイクログラム、約０．０９マイクログラム、約０．１マイクログラム、約０．２マイクログラム、約０．３マイクログラム、約０．４マイクログラム、約０．５マイクログラム、約０．６マイクログラム、約０．７マイクログラム、約０．８マイクログラム、約０．９マイクログラム、約１．０マイクログラム、約１．１マイクログラム、約１．２マイクログラム、約１．３マイクログラム、約１．４マイクログラム、約１．５マイクログラム、約１．７５マイクログラム、約２．０マイクログラム、約２．２５マイクログラム、約２．５マイクログラム、約３．０マイクログラム、約３．５マイクログラム、約４．０マイクログラム、約４．５マイクログラム、または約５．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達する患者の眼窩周囲皮膚に局所組成物として投与される。
いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、各眼に約１マイクログラム～約２マイクログラムを送達するための局所組成物として患者の眼窩周囲皮膚に投与される。いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、約１マイクログラム～約１．１マイクログラム、約１マイクログラム～約１．２マイクログラム、約１マイクログラム～約１．３マイクログラム、約１マイクログラム～約１．４マイクログラム、約１マイクログラム～約１．５マイクログラム、約１マイクログラム～約１．６マイクログラム、約１マイクログラム～約１．７マイクログラム、約１マイクログラム～約１．８マイクログラム、約１マイクログラム～約１．９マイクログラム、約１マイクログラム～約２マイクログラム、約１．１マイクログラム～約１．２マイクログラム、約１．１マイクログラム～約１．３マイクログラム、約１．１マイクログラム～約１．４マイクログラム、約１．１マイクログラム～約１．５マイクログラム、約１．１マイクログラム～約１．６マイクログラム、約１．１マイクログラム～約１．７マイクログラム、約１．１マイクログラム～約１．８マイクログラム、約１．１マイクログラム～約１．９マイクログラム、約１．１マイクログラム～約２マイクログラム、約１．２マイクログラム～約１．３マイクログラム、約１．２マイクログラム～約１．４マイクログラム、約１．２マイクログラム～約１．５マイクログラム、約１．２マイクログラム～約１．６マイクログラム、約１．２マイクログラム～約１．７マイクログラム、約１．２マイクログラム～約１．８マイクログラム、約１．２マイクログラム～約１．９マイクログラム、約１．２マイクログラム～約２マイクログラム、約１．３マイクログラム～約１．４マイクログラム、約１．３マイクログラム～約１．５マイクログラム、約１．３マイクログラム～約１．６マイクログラム、約１．３マイクログラム～約１．７マイクログラム、約１．３マイクログラム～約１．８マイクログラム、約１．３マイクログラム～約１．９マイクログラム、約１．３マイクログラム～約２マイクログラム、約１．４マイクログラム～約１．５マイクログラム、約１．４マイクログラム～約１．６マイクログラム、約１．４マイクログラム～約１．７マイクログラム、約１．４マイクログラム～約１．８マイクログラム、約１．４マイクログラム～約１．９マイクログラム、約１．４マイクログラム～約２マイクログラム、約１．５マイクログラム～約１．６マイクログラム、約１．５マイクログラム～約１．７マイクログラム、約１．５マイクログラム～約１．８マイクログラム、約１．５マイクログラム～約１．９マイクログラム、約１．５マイクログラム～約２マイクログラム、約１．６マイクログラム～約１．７マイクログラム、約１．６マイクログラム～約１．８マイクログラム、約１．６マイクログラム～約１．９マイクログラム、約１．６マイクログラム～約２マイクログラム、約１．７マイクログラム～約１．８マイクログラム、約１．７マイクログラム～約１．９マイクログラム、約１．７マイクログラム～約２マイクログラム、約１．８マイクログラム～約１．９マイクログラム、約１．８マイクログラム～約２マイクログラム、または約１．９マイクログラム～約２マイクログラムを各眼に送達するための局所組成物として患者の眼窩周囲皮膚に投与される。いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、約１マイクログラム、約１．１マイクログラム、約１．２マイクログラム、約１．３マイクログラム、約１．４マイクログラム、約１．５マイクログラム、約１．６マイクログラム、約１．７マイクログラム、約１．８マイクログラム、約１．９マイクログラム、または約２マイクログラムである。いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、少なくとも約１マイクログラム、約１．１マイクログラム、約１．２マイクログラム、約１．３マイクログラム、約１．４マイクログラム、約１．５マイクログラム、約１．６マイクログラム、約１．７マイクログラム、約１．８マイクログラム、または約１．９マイクログラムを各眼に送達するための局所組成物として患者の眼窩周囲皮膚に投与される。いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、最大で約１．１マイクログラム、約１．２マイクログラム、約１．３マイクログラム、約１．４マイクログラム、約１．５マイクログラム、約１．６マイクログラム、約１．７マイクログラム、約１．８マイクログラム、約１．９マイクログラム、または約２マイクログラムで各眼に送達するための局所組成物として患者の眼窩周囲皮膚に投与される。
いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、眼１つにつき約０．１マイクログラムを送達するための局所組成物として患者の眼窩周囲皮膚に投与される。
いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、眼１つにつき約０．２マイクログラムを送達するための局所組成物として患者の眼窩周囲皮膚に投与される。
いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、眼１つにつき約０．３マイクログラムを送達するための局所組成物として患者の眼窩周囲皮膚に投与される。
いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、眼１つにつき約０．４マイクログラムを送達するための局所組成物として患者の眼窩周囲皮膚に投与される。
いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、眼１つにつき約０．５マイクログラムを送達するための局所組成物として患者の眼窩周囲皮膚に投与される。
いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、眼１つにつき約０．６マイクログラムを送達するための局所組成物として患者の眼窩周囲皮膚に投与される。
いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、眼１つにつき約０．７マイクログラムを送達するための局所組成物として患者の眼窩周囲皮膚に投与される。
いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、眼１つにつき約０．８マイクログラムを送達するための局所組成物として患者の眼窩周囲皮膚に投与される。
いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、眼１つにつき約０．９マイクログラムを送達するための局所組成物として患者の眼窩周囲皮膚に投与される。
いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、眼１つにつき約１．０マイクログラムを送達するための局所組成物として患者の眼窩周囲皮膚に投与される。
いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、眼１つにつき約１．１マイクログラムを送達するための局所組成物として患者の眼窩周囲皮膚に投与される。
いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、眼１つにつき約１．２マイクログラムを送達するための局所組成物として患者の眼窩周囲皮膚に投与される。
いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、眼１つにつき約１．３マイクログラムを送達するために、局所組成物として患者の眼窩周囲皮膚に投与される。
いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、眼１つにつき約１．４マイクログラムを送達するための局所組成物として患者の眼窩周囲皮膚に投与される。
いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、眼１つにつき約１．５マイクログラムを送達するための局所組成物として患者の眼窩周囲皮膚に投与される。
いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、眼１つにつき約１．６マイクログラムを送達するための局所組成物として患者の眼窩周囲皮膚に投与される。
いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、眼１つにつき約１．７マイクログラムを送達するための局所組成物として患者の眼窩周囲皮膚に投与される。
いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、眼１つにつき約１．８マイクログラムを送達するための局所組成物として患者の眼窩周囲皮膚に投与される。
いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、眼１つにつき約１．９マイクログラムを送達するための局所組成物として患者の眼窩周囲皮膚に投与される。
いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、眼１つにつき約２．０マイクログラムを送達するための局所組成物として患者の眼窩周囲皮膚に投与される。
いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、眼１つにつき約２．５マイクログラムを送達するための局所組成物として患者の眼窩周囲皮膚に投与される。
いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、眼１つにつき約３．０マイクログラムを送達するための局所組成物として患者の眼窩周囲皮膚に投与される。
いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、眼１つにつき約３．５マイクログラムを送達するための局所組成物として患者の眼窩周囲皮膚に投与される。
いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、眼１つにつき約４．０マイクログラムを送達するための局所組成物として患者の眼窩周囲皮膚に投与される。
いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、眼１つにつき約４．５マイクログラムを送達するための局所組成物として患者の眼窩周囲皮膚に投与される。
いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、眼１つにつき約５．０マイクログラムを送達するための局所組成物として患者の眼窩周囲皮膚に投与される。
いくつかの実施形態では、眼１つにつき約１０マイクログラム～眼１つにつき約３０マイクログラムの組成物を患者の眼窩周囲皮膚に投与する。いくつかの実施形態では、眼１つにつき約３マイクログラム、眼１つにつき約５マイクログラム、眼１つにつき約１０マイクログラム、眼１つにつき約１５マイクログラム、眼１つにつき約２０マイクログラム、眼１つにつき約２５マイクログラム、または眼１つにつき約３０マイクログラムの組成物が、患者の眼窩周囲皮膚に投与される。
いくつかの実施形態では、患者の眼窩周囲皮膚に送達される軟膏の量は、約５ミリグラム～約３０ミリグラムである。いくつかの実施形態では、患者の眼窩周囲皮膚に送達される軟膏の量は、約５ミリグラム～約８ミリグラム、約５ミリグラム～約１０ミリグラム、約５ミリグラム～約１２ミリグラム、約５ミリグラム～約１５ミリグラム、約５ミリグラム～約１７ミリグラム、約５ミリグラム～約２０ミリグラム、約５ミリグラム～約２５ミリグラム、約５ミリグラム～約３０ミリグラム、約８ミリグラム～約１０ミリグラム、約８ミリグラム～約１２ミリグラム、約８ミリグラム～約１５ミリグラム、約８ミリグラム～約１７ミリグラム、約８ミリグラム～約２０ミリグラム、約８ミリグラム～約２５ミリグラム、約８ミリグラム～約３０ミリグラム、約１０ミリグラム～約１２ミリグラム、約１０ミリグラム～約１５ミリグラム、約１０ミリグラム～約１７ミリグラム、約１０ミリグラム～約２０ミリグラム、約１０ミリグラム～約２５ミリグラム、約１０ミリグラム～約３０ミリグラム、約１２ミリグラム～約１５ミリグラム、約１２ミリグラム～約１７ミリグラム、約１２ミリグラム～約２０ミリグラム、約１２ミリグラム～約２５ミリグラム、約１２ミリグラム～約３０ミリグラム、約１５ミリグラム～約１７ミリグラム、約１５ミリグラム～約２０ミリグラム、約１５ミリグラム～約２５ミリグラム、約１５ミリグラム～約３０ミリグラム、約１７ミリグラム～約２０ミリグラム、約１７ミリグラム～約２５ミリグラム、約１７ミリグラム～約３０ミリグラム、約２０ミリグラム～約２５ミリグラム、約２０ミリグラム～約３０ミリグラム、または約２５ミリグラム～約３０ミリグラムである。いくつかの実施形態では、患者の眼窩周囲皮膚に送達される軟膏の量は、約５ミリグラム、約８ミリグラム、約１０ミリグラム、約１２ミリグラム、約１５ミリグラム、約１７ミリグラム、約２０ミリグラム、約２５ミリグラム、または約３０ミリグラムである。いくつかの実施形態では、患者の眼窩周囲皮膚に送達される軟膏の量は、少なくとも約５ミリグラム、約８ミリグラム、約１０ミリグラム、約１２ミリグラム、約１５ミリグラム、約１７ミリグラム、約２０ミリグラム、または約２５ミリグラムである。いくつかの実施形態では、患者の眼窩周囲皮膚に送達される軟膏の量は、最大で約８ミリグラム、約１０ミリグラム、約１２ミリグラム、約１５ミリグラム、約１７ミリグラム、約２０ミリグラム、約２５ミリグラム、または約３０ミリグラムである。
いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、患者の各眼の眼窩周囲皮膚に、１日２回、１日１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、または７日に１回、またはそれらの任意の組み合わせ（例えば、可変投与プロトコル）で投与される。いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、患者の各眼の眼窩周囲皮膚に、週に１回、週に２回、週に３回、２週に１回、または３週に１回投与される。いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、患者の各眼の眼窩周囲皮膚に１日１回投与される。
いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、患者の片眼の眼窩周囲皮膚に、１日２回、１日１回、１回、３日に１回、４日に１回、または７日に１回、またはそれらの任意の組み合わせ（例えば、可変投与プロトコル）で投与される。いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、患者の片眼の眼窩周囲皮膚に、週に１回、週に２回、週に３回、週に１回、２週に１回、または３週に１回投与される。いくつかの実施形態では、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルは、患者の片眼の眼窩周囲皮膚に１日１回投与される。
いくつかの実施形態では、組成物は、デバイスを使用して眼窩周囲皮膚に適用される。いくつかの実施形態では、デバイスは、予め選択された投与量を患者の眼窩周囲皮膚上に均一に放出する。いくつかの実施形態では、組成物は、ローラーデバイスまたは綿棒によって眼窩周囲の皮膚に適用される。いくつかの実施形態では、組成物は、ローラーデバイスによって眼窩周囲の皮膚に適用される。いくつかの実施形態では、組成物は、綿棒によって眼窩周囲の皮膚に適用される。いくつかの実施形態では、組成物は、スパチュラによって眼窩周囲の皮膚に適用される。
いくつかの実施形態では、組成物は、上眼瞼の上方、下眼瞼の下方、または上眼瞼の上方と下眼瞼の下方の両方の眼窩周囲皮膚に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は上眼瞼の上方に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、下眼瞼の下方に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、上眼瞼の上方と下眼瞼の下方の両方に投与される。
いくつかの実施形態では、組成物は、患者の眼内圧を低下させるのに有効である。いくつかの実施形態では、組成物は、患者の眼内圧を、少なくとも１ｍｍＨｇ、少なくとも２ｍｍＨｇ、少なくとも３ｍｍＨｇ、少なくとも４ｍｍＨｇ、少なくとも５ｍｍＨｇ、少なくとも６ｍｍＨｇ、少なくとも７ｍｍＨｇ、少なくとも８ｍｍＨｇ、少なくとも９ｍｍＨｇ、少なくとも１０ｍｍＨｇ、少なくとも１１ｍｍＨｇ、少なくとも１２ｍｍＨｇ、少なくとも１３ｍｍＨｇ、少なくとも１４ｍｍＨｇ、少なくとも１５ｍｍＨｇ、少なくとも１６ｍｍＨｇ、少なくとも１７ｍｍＨｇ、または少なくとも１８ｍｍＨｇ低下させるのに有効である。いくつかの実施形態では、眼内圧の低下は、組成物の単回投与後に測定される。いくつかの実施形態では、眼内圧の低下は、組成物の１日１回の投与を、２回、３回、４回、５回、６回、または７回行った後に測定される。
特定の定義
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎｄ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに別段の指示がない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「薬剤」への言及は、複数のそのような薬剤を含み、「細胞」への言及は、１つ以上の細胞（または複数の細胞）への言及および当業者に周知のその等価物などを含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性について、範囲が本明細書で使用される場合、範囲およびその中の特定の実施形態の、すべての組み合わせおよび部分的組み合わせが含まれることが意図される。用語「約」は、数または数値範囲に言及する場合、言及される数または数値範囲が、実験的ばらつき以内（または統計的実験誤差内）の近似値であることを意味し、したがって、数または数値範囲は、記載される数または数値範囲の１％～１５％の間で変動し得る。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有している（ｈａｖｉｎｇ）」または「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連する用語）は、他の特定の実施形態では、例えば、本明細書に記載される任意の組成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載される特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」か、または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」可能性を除外することを意図しない。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎｄ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに別段の指示がない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「薬剤」への言及は、複数のそのような薬剤を含み、「細胞」への言及は、１つ以上の細胞（または複数の細胞）への言及および当業者に周知のその等価物などを含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性について、範囲が本明細書で使用される場合、範囲およびその中の特定の実施形態の、すべての組み合わせおよび部分的組み合わせが含まれることが意図される。用語「約」は、数または数値範囲に言及する場合、言及される数または数値範囲が、実験的ばらつき以内（または統計的実験誤差内）の近似値であることを意味し、したがって、数または数値範囲は、記載される数または数値範囲の１％～１５％の間で変動し得る。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有している（ｈａｖｉｎｇ）」または「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連する用語）は、他の特定の実施形態では、例えば、本明細書に記載される任意の組成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載される特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」か、または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」可能性を除外することを意図しない。
本明細書で使用される場合、「処置する」または「処置」は、臨床結果を含む、対象の疾病における有益なまたは所望の結果を得るための任意のアプローチを含む。有益なまたは所望の臨床結果には、１つ以上の症状または疾病の緩和または改善、疾患の程度の減少、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化させない）、疾患進行の遅延または減速、改善、疾患の再発の減少が含む場合があるが、これらに限定されない。処置は、疾患の発生を予防し、疾患の症状を軽減する、疾患の根底にある原因を完全にまたは部分的に除去する、疾患の持続期間を短縮する、または上記の組み合わせを行い得る。
本明細書で使用される場合、「処置する」および「処置」はまた、予防的処置を含み得る。処置方法は、活性剤を治療有効量で対象に投与する工程を含む。投与する工程は、単回投与からなり得るか、または連続した投与を含み得る。処置期間の長さは、疾病の重症度、患者の年齢、活性剤の濃度、処置に使用される組成物の活性、またはそれらの組み合わせなどの様々な因子に依存する。処置または予防に使用される薬剤の有効投与量は、特定の処置または予防レジメンの過程にわたって増加または減少し得ることも理解されるであろう。投与量の変化は、当該技術分野で周知の標準的な診断アッセイによって生じ得、かつ明らかになり得る。いくつかの場合では、慢性投与が必要とされ得る。例えば、組成物は、患者を処置するのに充分な量および期間で対象に投与される。
用語「眼窩周辺」は、眼窩（ｔｈｅ ｓｏｃｋｅｔ）または眼窩（ｔｈｅ ｏｒｂｉｔ）を取り囲む領域を指す（モスビー医学辞書を参照されたい）。
用語「眼窩前」は、眼窩または眼窩の前方の領域を指す。
用語「眼瞼」は、眼の上の皮膚の可動性のある襞を指す（モスビー医学辞書を参照されたい）。
「ＯＤ」は右眼を指す。
「ＯＳ」は左眼を指す。
「ＯＵ」は両眼を指す。
「眼窩周囲投与」は、眼窩周囲皮膚への投与を含み、具体的には、上眼瞼、下眼瞼、および眼瞼縁への投与を除外する。
用語「眼内圧亢進」は、正常な眼内圧を上回る眼内圧を指す。いくつかの実施形態では、眼内圧亢進は、約２１ｍｍＨｇを超える眼内圧である。いくつかの実施形態では、眼内圧亢進は、約２０ｍｍＨｇ超、約２１ｍｍＨｇ超、約２２ｍｍＨｇ超、約２３ｍｍＨｇ超、または約２４ｍｍＨｇ超の眼内圧である。
用語「正常な眼内圧」は、健康な個体における眼内圧を指す。いくつかの実施形態では、正常な眼内圧は、約２０ｍｍＨｇ、約１９ｍｍＨｇ、約１８ｍｍＨｇ、約１７ｍｍＨｇ、約１６ｍｍＨｇ、約１５ｍｍＨｇ、約１４ｍｍＨｇ、約１３ｍｍＨｇ、約１２ｍｍＨｇ、約１１ｍｍＨｇ、または約１０ｍｍＨｇである。いくつかの実施形態では、正常な眼内圧は、約１０ｍｍＨｇ～約２１ｍｍＨｇ、約１０ｍｍＨｇ～約２０ｍｍＨｇ、または約１２ｍｍＨｇ～約２０ｍｍＨｇである。
用語「ローション」は、エマルジョン液体剤形を記載する。この剤形は、概して皮膚への外部適用のためのものである（ＵＳ ＦＤＡ Ｄｒｕｇ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ、ｎｕｍｂｅｒ Ｃ－ＤＲＧ－００２０１）。
用語「クリーム」は、通常、水２０％超および揮発性物質および／または炭化水素５０％未満、ビヒクルとしてワックスまたはポリオール、を含有するエマルジョン半固形剤形を記載する。クリームはローションよりも粘性が高い。この剤形は、概して皮膚への外部適用のためのものである（ＵＳ ＦＤＡ Ｄｒｕｇ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ、ｎｕｍｂｅｒ Ｃ－ＤＲＧ－００２０１）。
用語「軟膏」は、通常、水２０％未満および揮発性物質および／または炭化水素５０％超、ビヒクルとしてワックスまたはポリオールを含有する半固形剤形を記載する。この剤形は、概して皮膚または粘膜への外部適用のためのものである（ＵＳ ＦＤＡ Ｄｒｕｇ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ、ｎｕｍｂｅｒ Ｃ－ＤＲＧ－００２０１）。
用語「溶液」は、溶媒または相互混和性溶媒の混合物に溶解した１つ以上の化学物質を含有する、透明で均質な液体剤形を記載する（ＵＳ ＦＤＡ Ｄｒｕｇ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ、ｎｕｍｂｅｒ Ｃ－ＤＲＧ－００２０１）。
用語「懸濁液」は、沈降に充分に大きい固体粒子を含有する不均質な混合物を指す。
用語「血清」は、高濃度の特定の活性成分を皮膚に送達するように設計された透明な、ゲルベースまたは液体製剤を指す。
実施例１：単回眼窩周囲用量（ｓｉｎｇｌｅ ｐｅｒｉｏｒｂｉｔａｌ ｄｏｓｅ）として投与されるＪＶ－ＧＬ１の眼内圧（ＩＯＰ）に対する効果
正常眼圧カニクイザルに、ＪＶ－ＧＬ１軟膏（中鎖トリグリセリド２０％およびワセリン８０％（ｖ／ｖ））の単回用量を、１０マイクログラム、２０マイクログラム、および３０マイクログラムのＪＶ－ＧＬ１用量で右眼の眼窩周囲皮膚（ＯＤ）に投与し、ＩＯＰを測定し、Ｌｕｉｇａｎ（登録商標）点眼剤を比較として使用した。単回眼窩周囲用量として投与されたＪＶ－ＧＬ１軟膏は、正常眼圧カニクイザルにおいて、有意かつ長時間作用型（性）のＩＯＰ低下効果を有した（図２）。ベースラインと比較して、ＩＯＰは、１０マイクログラム、２０マイクログラム、および３０マイクログラムのＪＶＧＬ－１で処置した動物の眼（ＯＤ）において同様の程度（およそ６０％）まで減少した一方、Ｌｕｍｉｇａｎ（登録商標）でははるかに低い減少が生じた（およそ３０％）。
正常眼圧カニクイザルに、ＪＶ－ＧＬ１軟膏（中鎖トリグリセリド２０％およびワセリン８０％（ｖ／ｖ））の単回用量を、１０マイクログラム、２０マイクログラム、および３０マイクログラムのＪＶ－ＧＬ１用量で右眼の眼窩周囲皮膚（ＯＤ）に投与し、ＩＯＰを測定し、Ｌｕｉｇａｎ（登録商標）点眼剤を比較として使用した。単回眼窩周囲用量として投与されたＪＶ－ＧＬ１軟膏は、正常眼圧カニクイザルにおいて、有意かつ長時間作用型（性）のＩＯＰ低下効果を有した（図２）。ベースラインと比較して、ＩＯＰは、１０マイクログラム、２０マイクログラム、および３０マイクログラムのＪＶＧＬ－１で処置した動物の眼（ＯＤ）において同様の程度（およそ６０％）まで減少した一方、Ｌｕｍｉｇａｎ（登録商標）でははるかに低い減少が生じた（およそ３０％）。
眼窩周囲皮膚の発赤、腫脹、および瞳孔収縮が、投与の２～３時間後に３つのＪＶ－ＧＬ１処置群の動物のＯＤにおいて観察された。３つの試験項目群全てにおける眼窩周囲皮膚の発赤の発生率は、投与後２～３時間で１００％であり、２日目までに完全に回復した。眼窩周囲皮膚の腫脹は５日目までに消失し、発生率は、試験中に特定の用量依存的関係を示した。３つの試験項目群における瞳孔収縮の発生率は、投与後２～３時間で１００％であった。高用量群の単一の動物を除いて、他の動物の瞳孔収縮は１５日目までに回復した。
実施例２：軟膏として、０．２μｇ／日／眼の眼窩周囲投与後のＩＯＰ
正常眼圧カニクイザル（群１、ｎ＝３）を、試験の１５～２１日目に、ＪＶ－ＧＬ１軟膏の眼窩周囲皮膚投与により、０．２μｇの量で１日１回、右眼一方を処置し、その結果を図３に示す。ＪＶ－ＧＬ１を軟膏（中鎖トリグリセリド２０％およびワセリン８０％（ｖ／ｖ））として投与した。動物は、８～１４日目において未処置であり、ＩＯＰを毎日モニタリングした。群２（ｎ＝３）には、ビヒクル軟膏のみを８～１４日目に投与し、その後、試験の１５～２１日目には処置を行わなかった。
正常眼圧カニクイザル（群１、ｎ＝３）を、試験の１５～２１日目に、ＪＶ－ＧＬ１軟膏の眼窩周囲皮膚投与により、０．２μｇの量で１日１回、右眼一方を処置し、その結果を図３に示す。ＪＶ－ＧＬ１を軟膏（中鎖トリグリセリド２０％およびワセリン８０％（ｖ／ｖ））として投与した。動物は、８～１４日目において未処置であり、ＩＯＰを毎日モニタリングした。群２（ｎ＝３）には、ビヒクル軟膏のみを８～１４日目に投与し、その後、試験の１５～２１日目には処置を行わなかった。
図３の群２のデータに示されるように、ビヒクル単独で処置された動物は、未処置状態からの変化を示さなかった。逆に、群１において、１５～２１日目にわたって０．２μｇ／眼（ＯＤ）を毎日投与すると、動物は処置開始後早くも１日でＩＯＰの著しい低下を示し、開始点である約２５ｍｍＨｇから低下し、試験の終了までに約１０ｍｍＨｇに達した。これらの結果は、驚くべきことに低用量のＪＶ－ＧＬ１が、軟膏として眼窩周囲皮膚に投与された場合に眼内圧の低減に有効である可能性があることを示唆する。
別個に、眼の正常な眼内圧カニクイザルに、眼１つにつき、０．６マイクログラム、２．０マイクログラムまたは５．０マイクログラムで軟膏の単回用量を投与した。皮膚の発赤および腫脹は、投与後数時間から一晩かけて消失した。投与期間中、持続的な瞳孔収縮が、点眼薬または軟膏のいずれかで処置された眼において観察された。このデータは、特に毎日の投与について、より高い単回用量で見られる副作用を回避するために、低用量のＪＶ－ＧＬ１が好ましい可能性があることを示唆する。
実施例３：カニクイザルの眼窩周囲皮膚に投与されたＪＶ－ＧＬ１の毒性試験
カニクイザルの包括的なＧＬＰ、４週間の反復投与毒性試験（ｎ＝６／性別／群）において、ＪＶ－ＧＬ１軟膏（０．０５８、０．１４５、および０．２９０ｍｇ／ｇ）を、眼窩周囲適用を介して、１、２．５、および５マイクログラム／眼／日（２、５、１０マイクログラム／日）のそれぞれのＪＶ－ＧＬ１用量で両眼に投与した。４匹のサル／性別それぞれの群を２９日目に終了させ、１４日間の回復後に回復動物（ｎ＝２／性別／群）を４３日目に終了させた。
カニクイザルの包括的なＧＬＰ、４週間の反復投与毒性試験（ｎ＝６／性別／群）において、ＪＶ－ＧＬ１軟膏（０．０５８、０．１４５、および０．２９０ｍｇ／ｇ）を、眼窩周囲適用を介して、１、２．５、および５マイクログラム／眼／日（２、５、１０マイクログラム／日）のそれぞれのＪＶ－ＧＬ１用量で両眼に投与した。４匹のサル／性別それぞれの群を２９日目に終了させ、１４日間の回復後に回復動物（ｎ＝２／性別／群）を４３日目に終了させた。
全ての動物は予定された剖検まで生存し、軟膏は良好に耐容された。
細隙灯および角膜フルオレセイン染色を用いた検眼鏡検査は、いずれのサル（対照またはＪＶ－ＧＬ１軟膏処置）の前眼部（眼瞼、角膜、強膜、結膜、虹彩および水晶体）または眼底における異常所見を示さず、眼機能に対する有害作用も示さなかった。
眼窩周囲の皮膚発赤（適用部位）および瞳孔収縮のみが生存中の所見であった。両方とも、軟膏濃度の増加に伴って発生率および／または重症度が増加した。局所刺激は１日目に始まり、翌日の投与前に消散し、処置開始の５～６日以内に発生率が減少した。瞳孔収縮も試験の初期に始まり（１～３日目）、翌日の投与前には消散しなかった。回復期間中、これらの所見は消散した。
ＮＯＡＥＬ（無毒性量）は、試験した最高用量である５マイクログラム／眼／日であった。
ＪＶ－ＧＬ１の眼窩周囲皮膚投与は、実質的に等しい用量を用いたサル試験において、点眼薬と同程度に有効であることが証明された。最初の眼窩周囲投与薬力学的試験（ｐｅｒｉｏｒｂｉｔａｌ ｄｏｓｉｎｇ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ｓｔｕｄｙ）において、１０～３０マイクログラム／眼の範囲のＪＶ－ＧＬ１（軟膏中）の用量は、中程度の瞳孔収縮、眼表面および眼窩周囲皮膚の紅斑、ならびに眼窩周囲皮膚の腫脹をもたらした。０．２～５マイクログラム／眼というより低い用量を投与した場合、ＪＶ－ＧＬ１の有効な効果は、サルの明らかな眼窩周囲皮膚の腫脹ならびに眼窩周囲皮膚および眼表面の充血を伴わずに保持された。
実施例４：開放隅角緑内障または高眼圧症を有する対象の眼窩周囲皮膚に適用されたＪＶ－ＧＬ１のヒト安全性および有効性試験
ＪＶ－ＧＬ１を含有する実験的試験用軟膏を使用して、眼内圧を低下させる安全性、耐容性および実行可能性を評価するための試験を行う。試験は２つのパートを含み、パート１は安全性および耐容性を評価し、パート２はＪＶ－ＧＬ１の安全性および有効性を評価する。試験の説明を以下の表１に示す。
ＪＶ－ＧＬ１を含有する実験的試験用軟膏を使用して、眼内圧を低下させる安全性、耐容性および実行可能性を評価するための試験を行う。試験は２つのパートを含み、パート１は安全性および耐容性を評価し、パート２はＪＶ－ＧＬ１の安全性および有効性を評価する。試験の説明を以下の表１に示す。
これは、開放隅角緑内障または高眼圧症を有する成人対象における、ヒト初回非盲検第１／２相試験（ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｈｕｍａｎ，ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，Ｐｈａｓｅ １／２ ｓｔｕｄｙ）である。試験を２つのパートに分ける。
パート１は、最大５用量を試験する用量漸増である。パート１における対象に、９日間毎日１回投与し、１５日目に離脱させる。
試験のパート２は、無作為化実験用量Ａ 実験用量Ｂ 実薬対照であり、選択されたＪＶ－ＧＬ１用量またはラタノプロストで追加の対象を２８日間処置する。
パート２のＪＶ－ＧＬ１アームに登録された１０人の対象には、１日目および２８日目に薬物動態学的評価（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）を実施する。
用量漸増試験は、様々なアームに分けられ、それぞれが、以下の表２に示されるように、異なる介入を有する。
本試験の一次転帰は、安全性および耐容性（治療下で発生した有害事象の発生を含む）、ならびにＧｏｌｄｍａｎ圧平眼圧計で測定される、ベースライン（ｍｍＨｇ）からの眼内圧（ＩＯＰ）変化である。
本試験の二次転帰測定は、ラタノプロストに対するＪＶ－ＧＬ１によるＩＯＰ低下を含む。
本試験は、１８歳以上の両性の個体に利用可能である。健常人（ｈｅａｌｔｈｙ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒ）は受け入れられていない。適格な個体は、インフォームドコンセントを与える意志も能力もあり、治験責任医師の判断で試験プロトコルに従うことができる、少なくとも１８歳の成人である。適格な個体はまた、両側開放隅角緑内障または高眼圧症の診断を有していなければならない。
実施例５：ＪＶ－ＧＬ１を含む軟膏の適用
ＪＶ－ＧＬ１軟膏チューブは、直射日光を避けて室温で保存する必要がある。軟膏剤を処方した対象は、１日１回、２８日間、毎日ほぼ同時刻に薬物を使用するように指示される。
ＪＶ－ＧＬ１軟膏チューブは、直射日光を避けて室温で保存する必要がある。軟膏剤を処方した対象は、１日１回、２８日間、毎日ほぼ同時刻に薬物を使用するように指示される。
軟膏剤の各投与を以下のように実施する。
対象は、眼の周りの皮膚に化粧を施しておらず、清潔で乾燥していることを確実にする。患者は、投与に必要とされる材料の全てを手元に有することを確実にする（無菌綿棒、軟膏を含むチューブ、軟膏を測定しながら綿棒を清潔にするための清潔なティッシュまたはペーパータオル、および鏡）。次いで、対象は、軟膏を投与している日時を記録する。対象は、彼または彼女の手を洗浄し、乾燥させる。
対象は、利用可能な小包から１つの綿棒を取り出し、ティッシュまたはペーパータオル上に置く。次いで、軟膏を含有するチューブを緩める。片手でチューブを圧迫し、定規で測定することによって、チューブから出る１．５ｃｍの軟膏を測定する。次いで、１．５ｃｍの軟膏を綿棒の先端に置く。
次いで、綿棒の先端を、対象の、鼻の隣の右まぶたの上部に適用する。次いで、軟膏を、眼の上部および下部の眼窩周囲皮膚領域に均等に広げる。対象は、ミラーの前でこの過程をモニタリングすることができ、均等な広がりを確実にする。次いで、綿棒を捨て、この過程を左眼について繰り返す。
次いで、蓋を軟膏チューブにねじ戻す。次いで、対象は、彼または彼女の手を洗浄する。対象は、適用後２時間の間、眼の周りの皮膚を擦らず、洗浄せず、いかなる化粧品、ローション、または他の製品も適用もしない。
実施例６：０．３μｇ／日／眼～４μｇ／日／眼のＪＶ－ＧＬ１の眼窩周囲投与後のヒト対象におけるＩＯＰ
ヒト対象を、１日１回、ＪＶ－ＧＬ１軟膏（中鎖トリグリセリド２０％およびワセリン８０％（ｖ／ｖ））で、両眼への眼窩周囲皮膚投与により処置した。ヒト対象を９日間毎日モニタリングし、０、１、および９日目に用量を投与して０時間、０．５時間、２時間、および８時間後にＩＯＰ測定を行った。４日目および７日目の用量の投与から０時間後にＩＯＰ測定を行った。結果を図５に示す。
ヒト対象を、１日１回、ＪＶ－ＧＬ１軟膏（中鎖トリグリセリド２０％およびワセリン８０％（ｖ／ｖ））で、両眼への眼窩周囲皮膚投与により処置した。ヒト対象を９日間毎日モニタリングし、０、１、および９日目に用量を投与して０時間、０．５時間、２時間、および８時間後にＩＯＰ測定を行った。４日目および７日目の用量の投与から０時間後にＩＯＰ測定を行った。結果を図５に示す。
群１（ｎ＝６）の対象を、１７ｍｇ軟膏（０．００１８％ｗ／ｗ）中の０．３０μｇ／眼／日のＪＶ－ＧＬ１で処置した。９日間にわたって０．３０μｇ／眼を毎日投与したところ、用量投与の０時間後、０．５時間後、２時間後、および８時間後のＩＯＰの平均変化は、それぞれ－６％、－３％、０％、および－４％であった。
群２（ｎ＝６）の対象を、１７ｍｇ軟膏（０．００３５％ｗ／ｗ）中の０．５９μｇ／眼／日のＪＶ－ＧＬ１で処置した。９日間にわたって０．５９μｇ／眼を毎日投与したところ、用量投与の０時間後、０．５時間後、２時間後、および８時間後のＩＯＰの平均変化は、それぞれ、－１４％、－１０％、－１６％、および－１２％であった。
群３（ｎ＝６）の対象を、１７ｍｇ軟膏（０．００５８％ｗ／ｗ）中の０．９９μｇ／眼／日のＪＶ－ＧＬ１で処置した。９日間にわたって０．９９μｇ／眼を毎日投与したところ、用量投与の０時間後、０．５時間後、２時間後、および８時間後のＩＯＰの平均変化は、それぞれ－１１％、－１６％、－１６％、および－１５％であった。
群４（ｎ＝６）の対象を、１２ｍｇ軟膏（０．０１６０％ｗ／ｗ）中の１．９２μｇ／眼／日のＪＶ－ＧＬ１で処置した。９日間にわたって１．９２μｇ／眼を毎日投与したところ、用量投与の０時間後、０．５時間後、２時間後、および８時間後のＩＯＰの平均変化は、それぞれ、－１９％、－２２％、－２０％、および－１４％であった。
群５（ｎ＝６）の対象を、８．５ｍｇ軟膏（０．０４６９％ｗ／ｗ）中の３．９９μｇ／眼／日のＪＶ－ＧＬ１で処置した。９日間にわたって３．９９μｇ／眼を毎日投与したところ、用量投与の０時間後、０．５時間後、２時間後、および８時間後のＩＯＰの平均変化は、それぞれ、－１３％、－１３％、－１８％、および－１８％であった。
図５に示すように、群１、２、３、および４ではＩＯＰ低下に用量依存的傾向がある。投与期間中、群１～４の対象は、軽度眼窩周囲紅斑のＡＥに関連するいかなる刺激または不快感も報告しなかった。これらの結果は、驚くべきことに低用量のＪＶ－ＧＬ１が、軟膏として眼窩周囲皮膚に投与された場合に眼内圧の低減に有効であり得ることを示唆する。
Claims (44)
- 眼内圧亢進に罹患している患者の眼内圧を低下させる方法であって、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む組成物を治療有効量で前記患者の眼の眼窩周囲皮膚に投与する工程を含み、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルが、投与ごとに眼１つにつき約０．０００５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル～投与ごとに眼１つにつき約５．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するための局所組成物として投与される、方法。
- 緑内障に罹患している患者の緑内障を処置する方法であって、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む組成物を治療有効量で前記患者の眼の眼窩周囲皮膚に投与する工程を含み、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルが、投与ごとに眼１つにつき約０．０００５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル～投与ごとに眼１つにつき約５．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するための局所組成物として投与される、方法。
- 緑内障に罹患している患者の眼内圧を低下させる方法であって、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む組成物を治療有効量で前記患者の眼の眼窩周囲皮膚に投与する工程を含み、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルが、投与ごとに眼１つにつき約０．０００５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル～投与ごとに眼１つにつき約５．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するための局所組成物として投与される、方法。
- ３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを含む前記組成物が、前記患者の各眼の眼窩周囲皮膚に、１日２回、１日１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、または７日に１回投与される、請求項１、２、または３に記載の方法。
- 前記局所組成物が１日１回投与される、請求項４に記載の方法。
- 前記組成物が軟膏の形態である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記軟膏がワセリンを含む、請求項６に記載の方法。
- 前記軟膏が、ワセリンおよび中鎖トリグリセリドを含む、請求項６に記載の方法。
- 中鎖トリグリセリドが、Ｃ６脂肪酸、Ｃ８脂肪酸、Ｃ１０脂肪酸、およびＣ１２脂肪酸の混合物を含む、請求項６に記載の方法。
- 前記中鎖トリグリセリドが、カプリル酸およびカプリン酸の混合物を含む、請求項９に記載の方法。
- 前記軟膏が、ワセリンおよび中鎖トリグリセリドを約１：１（ｖ／ｖ）、約２：１（ｖ／ｖ）、約３：１（ｖ／ｖ）、約４：１（ｖ／ｖ）、約５：１（ｖ／ｖ）、または約６：１（ｖ／ｖ）の比で含む、請求項６～１０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記軟膏が、ワセリンおよび中鎖トリグリセリドを約４：１（ｖ／ｖ）の比で含む、請求項１１に記載の方法。
- 前記組成物が、予め選択された投与量を前記患者の眼窩周囲皮膚上に均一に放出するデバイスから投与される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物を上眼瞼の上方、下眼瞼の下方、または前記上眼瞼の上方および前記下眼瞼の下方の両方の眼窩周囲皮膚に投与する工程を含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物を前記上眼瞼の上方の眼窩周囲皮膚に投与する工程を含む、請求項１４に記載の方法。
- 前記組成物を前記下眼瞼の下方の眼窩周囲皮膚に投与する工程を含む、請求項１４に記載の方法。
- 前記組成物を前記上眼瞼の上方および前記下眼瞼の下方の両方の眼窩周囲皮膚に投与する工程を含む、請求項１４に記載の方法。
- 前記組成物が、投与ごとに眼１つにつき約０．０００５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル～投与ごとに眼１つにつき約０．００５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するための局所組成物として投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、投与ごとに眼１つにつき約０．００５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル～投与ごとに眼１つにつき約０．０５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するための局所組成物として投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、投与ごとに眼１つにつき約０．０５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル～投与ごとに眼１つにつき０．５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するための局所組成物として投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、投与ごとに眼１つにつき約０．５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル～投与ごとに眼１つにつき約５．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するための局所組成物として投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、投与ごとに眼１つにつき約０．３マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するための局所組成物として投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、投与ごとに眼１つにつき約０．６マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するための局所組成物として投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、投与ごとに眼１つにつき約１．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するための局所組成物として投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
- 局所眼窩周囲投与に適した医薬組成物であって、３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル、および薬学的に許容される賦形剤を含み、前記医薬組成物が、投与ごとに眼１つにつき約０．０００５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル～投与ごとに眼１つにつき約５．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを投与するように構成される、医薬組成物。
- 前記組成物が軟膏の形態である、請求項２５に記載の医薬組成物。
- 前記軟膏がワセリンを含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
- 前記軟膏が、ワセリンおよび中鎖トリグリセリドを含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
- 前記中鎖トリグリセリドが、Ｃ６脂肪酸、Ｃ８脂肪酸、Ｃ１０脂肪酸、もしくはＣ１２脂肪酸、またはこれらのいずれかの組合せを含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
- 前記中鎖トリグリセリドが、カプリル酸およびカプリン酸の混合物を含む、請求項２９に記載の医薬組成物。
- 前記軟膏が、ワセリンおよび中鎖トリグリセリドを約１：１（ｖ／ｖ）、約２：１（ｖ／ｖ）、約３：１（ｖ／ｖ）、約４：１（ｖ／ｖ）、約５：１（ｖ／ｖ）、または約６：１（ｖ／ｖ）の比で含む、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記軟膏が、ワセリンおよび中鎖トリグリセリドを約４：１（ｖ／ｖ）の比で含む、請求項３１に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、予め選択された投与量を前記患者の眼窩周囲皮膚上に均一に放出するデバイスから投与される、請求項２５～３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、投与ごとに眼１つにつき約０．０００５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル～投与ごとに眼１つにつき約０．００５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するように構成される、請求項２５～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、投与ごとに眼１つにつき約０．００５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル～投与ごとに眼１つにつき約０．０５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するように構成される、請求項２５～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、投与ごとに眼１つにつき約０．０５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル～投与ごとに眼１つにつき約０．５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するように構成される、請求項２５～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、投与ごとに眼１つにつき約０．５マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステル～投与ごとに眼１つにつき約５．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するように構成される、請求項２５～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、投与ごとに眼１つにつき約０．３マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するように構成される、請求項２５～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、投与ごとに眼１つにつき約０．６マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するように構成される、請求項２５～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、投与ごとに眼１つにつき約１．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するように構成される、請求項２５～３３に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、投与ごとに眼１つにつき約２．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するように構成される、請求項２５～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、投与ごとに眼１つにつき約３．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するように構成される、請求項２５～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、投与ごとに眼１つにつき約４．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するように構成される、請求項２５～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、投与ごとに眼１つにつき約５．０マイクログラムの３－［（３’－フルオロ－４－フルオロビフェニル－３－カルボニル）アミノ］フェノキシ酢酸イソプロピルエステルを送達するように構成される、請求項２５～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202163146272P | 2021-02-05 | 2021-02-05 | |
| US63/146,272 | 2021-02-05 | ||
| PCT/US2022/015339 WO2022170112A1 (en) | 2021-02-05 | 2022-02-04 | Compositions and methods for periorbital administration of ep2 receptor agonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2024506872A true JP2024506872A (ja) | 2024-02-15 |
Family
ID=82741808
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2023547431A Pending JP2024506872A (ja) | 2021-02-05 | 2022-02-04 | Ｅｐ２受容体アゴニストの眼窩周囲投与のための組成物および方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230372274A1 (ja) |
| EP (1) | EP4288043A1 (ja) |
| JP (1) | JP2024506872A (ja) |
| KR (1) | KR20230142749A (ja) |
| CN (1) | CN117062602A (ja) |
| AU (1) | AU2022215614A1 (ja) |
| CA (1) | CA3206609A1 (ja) |
| WO (1) | WO2022170112A1 (ja) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005080367A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-09-01 | Pharmagene Laboratories Limited | Ep2 receptor agonists |
| US20100247606A1 (en) * | 2009-03-25 | 2010-09-30 | Allergan, Inc. | Intraocular sustained release drug delivery systems and methods for treating ocular conditions |
| US9820954B2 (en) * | 2015-08-19 | 2017-11-21 | Jenivision Inc. | Quantitative peri-orbital application of ophthalmology drugs |
| US9827225B2 (en) * | 2016-01-25 | 2017-11-28 | Jenivision Inc. | Use of prostacyclin antagonists for treating ocular surface nociception |
-
2022
- 2022-02-04 CN CN202280024222.XA patent/CN117062602A/zh active Pending
- 2022-02-04 CA CA3206609A patent/CA3206609A1/en active Pending
- 2022-02-04 KR KR1020237029353A patent/KR20230142749A/ko unknown
- 2022-02-04 WO PCT/US2022/015339 patent/WO2022170112A1/en active Application Filing
- 2022-02-04 AU AU2022215614A patent/AU2022215614A1/en active Pending
- 2022-02-04 JP JP2023547431A patent/JP2024506872A/ja active Pending
- 2022-02-04 EP EP22750477.6A patent/EP4288043A1/en active Pending
-
2023
- 2023-08-01 US US18/363,537 patent/US20230372274A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA3206609A1 (en) | 2022-08-11 |
| US20230372274A1 (en) | 2023-11-23 |
| CN117062602A (zh) | 2023-11-14 |
| KR20230142749A (ko) | 2023-10-11 |
| EP4288043A1 (en) | 2023-12-13 |
| WO2022170112A1 (en) | 2022-08-11 |
| AU2022215614A1 (en) | 2023-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Holló et al. | Preservative-free prostaglandin analogs and prostaglandin/timolol fixed combinations in the treatment of glaucoma: efficacy, safety and potential advantages | |
| JP7042274B2 (ja) | 眼内炎症性眼疾患の治療のためのタクロリムスを含む組成物 | |
| US6225348B1 (en) | Method of treating macular degeneration with a prostaglandin derivative | |
| US9579328B2 (en) | Prostaglandin and vasoconstrictor pharmaceutical compositions and methods of use | |
| US20230398065A1 (en) | Ophthalmic compositions comprising latanoprost for use in the treatment of ocular diseases | |
| US20210228595A1 (en) | Ophthalmic compositions comprising tafluprost for the treatment of glaucoma | |
| AU2011282681A1 (en) | Preservative free bimatoprost and timolol solutions | |
| WO2018033854A1 (en) | Ophthalmic composition and a method for treating ocular hypertension and glaucoma | |
| US20020193441A1 (en) | Prostanoid therapies for the treatment of glaucoma | |
| Weinreb et al. | Latanoprostene bunod, a dual-acting nitric oxide donating prostaglandin analog for lowering of intraocular pressure | |
| US20230372274A1 (en) | Compositions and methods for periorbital administration of ep2 receptor agonists | |
| EP3220905A1 (en) | Combinations of prostaglandins and nitric oxide donors | |
| US20230414573A1 (en) | Synergistic ophthalmological composition in a low-concentration dose that is effective in the prevention, control and eradication of presbyopia | |
| Sorbera et al. | Bimatoprost | |
| US20240041832A1 (en) | Methods and compositions for treating eye diseases | |
| WO2020166679A1 (ja) | 眼圧下降用医薬組成物 | |
| CN117320714A (zh) | 用于治疗眼部疾病的方法和组合物 | |
| JP2023157012A (ja) | 防腐剤無添加の眼科用薬エマルション及びその応用 | |
| Williamson et al. | 14 Medical Therapy for Glaucoma | |
| Muñoz-Negrete et al. | Preservative-free Bimatoprost 0.01% Ophthalmic Gel for Glaucoma Therapy. A Phase III Randomized Controlled Trial | |
| TR201606768A1 (tr) | Oftalmi̇k farmasöti̇k terki̇pler |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240110 |