CN117062602A - 用于ep2受体激动剂的眶周施用的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本文描述了经由眶周皮肤局部施用EP2受体激动剂的前药的组合物和方法。这样的组合物和方法可用于治疗各种疾病和病症，包括青光眼。
Description
交叉引用
本申请要求2021年2月5日提交的美国临时申请第63/146,272号的权益，所述美国临时申请通过引用以其整体并入本文。
发明背景
青光眼是世界范围内不可逆性失明的主要原因。它影响着全球人口的3.5％，预计到2040年将影响全球约1.11亿人。青光眼的当前治疗有许多副作用，包括由于制剂中的刺激物引起的对眼睛和周围组织的刺激，这在一些情况下变得如此严重以致患者必须停止治疗。需要改善的青光眼的治疗。
发明内容
一个实施方案提供了降低患有升高的眼内压的患者的眼内压的方法，其包括将治疗有效量的包含3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯的组合物施用至所述患者的眼睛的眶周皮肤，其中所述3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用，以递送每次施用约0.0005微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯至每次施用约5.0微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
一个实施方案提供了治疗患有青光眼的患者的青光眼的方法，其包括将治疗有效量的包含3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯的组合物施用至所述患者的眼睛的眶周皮肤，其中所述3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用，以递送每次施用约0.0005微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯至每次施用约5.0微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
一个实施方案提供了降低患有青光眼的患者的眼内压的方法，其包括将治疗有效量的包含3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯的组合物施用至所述患者的眼睛的眶周皮肤，其中所述3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用，以递送每次施用约0.0005微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯至每次施用约5.0微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
另一个实施方案提供了方法，其中将所述包含3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯的组合物每天两次、每天一次、每隔一天一次、每三天一次、每四天一次或每七天一次施用至所述患者的每只眼睛的眶周皮肤。另一个实施方案提供了方法，其中所述局部组合物每天施用一次。
另一个实施方案提供了方法，其中所述组合物为软膏剂形式。另一个实施方案提供了方法，其中所述软膏剂包含凡士林。
另一个实施方案提供了方法，其中所述软膏剂包含凡士林和中链甘油三酯。另一个实施方案提供了方法，其中所述中链甘油三酯包含C6、C8、C10和C12脂肪酸的混合物。另一个实施方案提供了方法，其中所述中链甘油三酯包含辛酸和癸酸的混合物。
另一个实施方案提供了方法，其中所述软膏剂包含比例为约1:1(v/v)、约2:1(v/v)、约3:1(v/v)、约4:1(v/v)、约5:1(v/v)或约6:1(v/v)的凡士林和中链甘油三酯。另一个实施方案提供了方法，其中所述软膏剂包含比例为约4:1(v/v)的凡士林和中链甘油三酯。
另一个实施方案提供了方法，其中所述组合物从以均匀方式将预选剂量释放至所述患者的眶周皮肤上的装置施用。另一个实施方案提供了方法，其中所述方法包括将所述组合物施用至上眼睑上方、下眼睑下方或上眼睑上方和下眼睑下方的眶周皮肤。另一个实施方案提供了方法，其中所述方法包括将所述组合物施用至上眼睑上方的眶周皮肤。另一个实施方案提供了方法，其中所述方法包括将所述组合物施用至下眼睑下方的眶周皮肤。另一个实施方案提供了方法，其中所述方法包括将所述组合物施用至上眼睑上方和下眼睑下方的眶周皮肤。
另一个实施方案提供了方法，其中所述组合物作为局部组合物施用，以递送每次施用约0.0005微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯至每次施用约0.005微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。另一个实施方案提供了方法，其中所述组合物作为局部组合物施用，以递送每次施用约0.005微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯至每次施用约0.05微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。另一个实施方案提供了方法，其中所述组合物作为局部组合物施用，以递送每次施用约0.05微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯至每次施用约0.5微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。另一个实施方案提供了方法，其中所述组合物作为局部组合物施用，以递送每次施用约0.5微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯至每次施用约5.0微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。另一个实施方案提供了方法，其中所述组合物作为局部组合物施用，以递送每次施用约0.3微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。另一个实施方案提供了方法，其中所述组合物作为局部组合物施用，以递送每次施用约0.6微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。另一个实施方案提供了方法，其中所述组合物作为局部组合物施用，以递送每次施用约1.0微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
一个实施方案提供了适于局部眶周施用的药物组合物，其包含3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯和药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物被配置成分配每次施用约0.0005微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯至每次施用约5.0微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
另一个实施方案提供了药物组合物，其中所述组合物为软膏剂形式。另一个实施方案提供了药物组合物，其中所述软膏剂包含凡士林。另一个实施方案提供了药物组合物，其中所述软膏剂包含凡士林和中链甘油三酯。另一个实施方案提供了药物组合物，其中所述中链甘油三酯包含C6、C8、C10或C12脂肪酸或以上的任意组合。另一个实施方案提供了药物组合物，其中所述中链甘油三酯包含辛酸和癸酸的混合物。
另一个实施方案提供了药物组合物，其中所述软膏剂包含比例为约1:1(v/v)、约2:1(v/v)、约3:1(v/v)、约4:1(v/v)、约5:1(v/v)或约6:1(v/v)的凡士林和中链甘油三酯。另一个实施方案提供了药物组合物，其中所述软膏剂包含比例为约4:1(v/v)的凡士林和中链甘油三酯。
另一个实施方案提供了药物组合物，其中所述组合物从以均匀方式将预选剂量释放至所述患者的眶周皮肤上的装置施用。
另一个实施方案提供了药物组合物，其中所述组合物被配置为每次施用递送约0.0005微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯至每次施用递送约0.005微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。另一个实施方案提供了的药物组合物，其中所述组合物被配置为每次施用递送约0.005微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯至每次施用递送约0.05微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。另一个实施方案提供了药物组合物，其中所述组合物被配置为每次施用递送约0.05微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯至每次施用递送约0.5微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。另一个实施方案提供了药物组合物，其中所述组合物被配置为每次施用递送约0.5微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯至每次施用递送约5.0微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。另一个实施方案提供了药物组合物，其中所述组合物被配置为每次施用递送约0.3微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。另一个实施方案提供了药物组合物，其中所述组合物被配置为每次施用递送约0.6微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。另一个实施方案提供了药物组合物，其中所述组合物被配置为每次施用递送约1.0微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。另一个实施方案提供了药物组合物，其中所述组合物被配置为每次施用递送约2.0微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。另一个实施方案提供了药物组合物，其中所述组合物被配置为每次施用递送约3.0微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。另一个实施方案提供了药物组合物，其中所述组合物被配置为每次施用递送约4.0微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。另一个实施方案提供了药物组合物，其中所述组合物被配置为每次施用递送约5.0微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
通过引用并入
本说明书中提到的所有出版物，专利和专利申请都通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指出通过引用并入本文一样。
附图简述
图1显示了具有正常视力的眼睛和具有青光眼的眼睛的图示。
图2比较了9微克比马前列素(30μl的0.03％眼科溶液)局部眼部表面施用(每只眼睛一次)持续4天以及单剂量眶周皮肤施用[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯软膏剂(10微克、20微克或30微克的[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯)对眼部血压正常的食蟹猴(Cynomolgus monkey)(平均±SEM,n＝4/只组)的眼内压(IOP)的效果。
图3显示了每只眼睛每天一次0.2微克的JV-GL1软膏剂对眼部血压正常食蟹猴的IOP的影响(在第15-21天第1组的OD，平均值±SEM，n＝3)。在第15-21天，每天一次经由眶周皮肤施用[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯软膏剂而单侧处理动物。对照组(第2组)的右眼在第8-14天每天接受一次软膏剂媒介物并且在第15-21天不进行处理。OD＝右眼。
图4显示了眼睛的眶周区域的解剖结构。
图5显示了在双眼中每天一次施用不同浓度的JV-GL1软膏剂后对人类对象的IOP的影响。
发明详述
本文描述了可用于治疗青光眼和/或缓解升高的眼内压的方法和组合物。在一些实施方案中，所述方法和组合物利用作为局部制剂施用至对象的眶周皮肤的[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯(a.k.a.JV-GL1)。
令人惊讶的是，本文已经显示向患者的眶周皮肤眶周施用低剂量(例如，每只眼睛5微克或更少)的[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯有效缓解与青光眼相关的眼内压。低剂量的[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯的眶周应用也消除了当[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部眼科滴眼剂施用时观察到的眼部充血。
另外，本文所述的低剂量消除了与较高剂量的[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯和青光眼的其它治疗相关的许多副作用，包括眶周皮肤肿胀以及眶周皮肤和眼部表面的充血。因此，减轻这些副作用使得患者能够继续[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯的每天或其他频繁给药方案，而不需要停止治疗。因此，在没有副作用的情况下重复施用(诸如例如每日一次或两次)低剂量的化合物的能力消除了停止和重新开始治疗或较不频繁地施用的患者的眼内压波动(所谓的“溜溜球效应(yo-yoeffect)”)，这可降低治疗的功效。
一个实施方案提供了降低患有升高的眼内压的患者的眼内压的方法，其包括将治疗有效量的包含3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯的组合物施用至所述患者的眼睛的眶周皮肤，其中所述3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用，以递送每次施用约0.0005微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯至每次施用约5.0微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
一个实施方案提供了治疗患有青光眼的患者的青光眼的方法，其包括将治疗有效量的包含3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯的组合物施用至所述患者的眼睛的眶周皮肤，其中所述3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用，以递送每次施用约0.0005微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯至每次施用约5.0微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
一个实施方案提供了降低患有青光眼的患者的眼内压的方法，其包括将治疗有效量的包含3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯的组合物施用至所述患者的眼睛的眶周皮肤，其中所述3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用，以递送每次施用约0.0005微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯至每次施用约5.0微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
另一个实施方案提供了所述方法，其中将所述包含3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯的组合物每天两次、每天一次、每隔一天一次、每三天一次、每四天一次或每七天一次施用至所述患者的每只眼睛的眶周皮肤。另一个实施方案提供了方法，其中所述局部组合物每天施用一次。
另一个实施方案提供了所述方法，其中所述组合物为软膏剂形式。另一个实施方案提供了所述方法，其中所述软膏剂包含凡士林。
另一个实施方案提供了所述方法，其中所述软膏剂包含凡士林和中链甘油三酯。另一个实施方案提供了所述方法，其中所述中链甘油三酯包含C6、C8、C10和C12脂肪酸的混合物。另一个实施方案提供了所述方法，其中所述中链甘油三酯包含辛酸和癸酸的混合物。
另一个实施方案提供了所述方法，其中所述软膏剂包含比例为约1:1(v/v)、约2:1(v/v)、约3:1(v/v)、约4:1(v/v)、约5:1(v/v)或约6:1(v/v)的凡士林和中链甘油三酯。另一个实施方案提供了所述方法，其中所述软膏剂包含比例为约4:1(v/v)的凡士林和中链甘油三酯。
另一个实施方案提供了所述方法，其中所述组合物从以均匀方式将预选剂量释放至患者的眶周皮肤上的装置施用。另一个实施方案提供了所述方法，其中所述方法包括将所述组合物施用至上眼睑上方、下眼睑下方或上眼睑上方和下眼睑下方的眶周皮肤。另一个实施方案提供了所述方法，其中所述方法包括将所述组合物施用至上眼睑上方的眶周皮肤。另一个实施方案提供了所述方法，其中所述方法包括将所述组合物施用至下眼睑下方的眶周皮肤。另一个实施方案提供了所述方法，其中所述方法包括将所述组合物施用至上眼睑上方和下眼睑下方的眶周皮肤。
另一个实施方案提供了所述方法，其中所述组合物作为局部组合物施用，以递送每次施用约0.0005微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯至每次施用约0.005微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。另一个实施方案提供了所述方法，其中所述组合物作为局部组合物施用，以递送每次施用约0.005微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯至每次施用约0.05微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。另一个实施方案提供了所述方法，其中所述组合物作为局部组合物施用，以递送每次施用约0.05微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯至每次施用约0.5微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。另一个实施方案提供了所述方法，其中所述组合物作为局部组合物施用，以递送每次施用约0.5微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯至每次施用约5.0微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。另一个实施方案提供了所述方法，其中所述组合物作为局部组合物施用，以递送每次施用约0.3微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。另一个实施方案提供了所述方法，其中所述组合物作为局部组合物施用，以递送每次施用约0.6微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。另一个实施方案提供了所述方法，其中所述组合物作为局部组合物施用，以递送每次施用约1.0微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
一个实施方案提供了适于局部眶周施用的药物组合物，其包含3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯和药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物被配置成分配每次施用约0.0005微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯至每次施用约5.0微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
另一个实施方案提供了药物组合物，其中所述组合物为软膏剂形式。另一个实施方案提供了药物组合物，其中所述软膏剂包含凡士林。另一个实施方案提供了药物组合物，其中所述软膏剂包含凡士林和中链甘油三酯。另一个实施方案提供了药物组合物，其中所述中链甘油三酯包含C6、C8、C10或C12脂肪酸或其任何组合。另一个实施方案提供了药物组合物，其中所述中链甘油三酯包含辛酸和癸酸的混合物。
另一个实施方案提供了药物组合物，其中软膏剂包含比例为约1:1(v/v)、约2:1(v/v)、约3:1(v/v)、约4:1(v/v)、约5:1(v/v)或约6:1(v/v)的凡士林和中链甘油三酯。另一个实施方案提供了药物组合物，其中所述软膏剂包含比例为约4:1(v/v)的凡士林和中链甘油三酯。
另一个实施方案提供了药物组合物，其中所述组合物从以均匀方式将预选剂量释放至所述患者的眶周皮肤上的装置施用。
另一个实施方案提供了药物组合物，其中所述组合物被配置为每次施用递送约0.0005微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯至每次施用递送约0.005微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。另一个实施方案提供了药物组合物，其中所述组合物被配置为每次施用递送约0.005微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯至每次施用递送约0.05微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。另一个实施方案提供了药物组合物，其中所述组合物被配置为每次施用递送约0.05微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯至每次施用递送约0.5微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。另一个实施方案提供了药物组合物，其中所述组合物被配置为每次施用递送约0.5微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯至每次施用递送约5.0微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。另一个实施方案提供了药物组合物，其中所述组合物被配置为每次施用递送每约0.3微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。另一个实施方案提供了药物组合物，其中所述组合物被配置为每次施用递送约0.6微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。另一个实施方案提供了药物组合物，其中所述组合物被配置为每次施用递送约1.0微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。另一个实施方案提供了药物组合物，其中所述组合物被配置为每次施用递送约2.0微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。另一个实施方案提供了药物组合物，其中所述组合物被配置为每次施用递送约3.0微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。另一个实施方案提供了药物组合物，其中所述组合物被配置为每次施用递送约4.0微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。另一个实施方案提供了药物组合物，其中所述组合物被配置为每次施用递送约5.0微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
青光眼
青光眼是一个异质组别的慢性和进行性眼部神经病，其可导致对视神经的进行性损伤，伴随视网膜神经节细胞死亡和对视野的不良影响(Cvenkel B和Kolko M.Currentmedical therapy and future trends in the management of glaucoma treatment.JOphthalmology,2020；Article ID 6138132,https://doi.org/10.1155/2020/6138132)。正常人眼与患有青光眼的人眼的比较显示在图1中。
青光眼是世界范围内不可逆性失明的主要原因。它已经影响了世界人口的3.5％，预计到2040年，它将影响全球约1.11亿人(Thompson AC,Jammal AA and Medeiros FA.Areview of deep learning for screening,diagnosis,and detection of glaucomaprogression.Trans Vis Sci Tech,2020；9(2):42,https://doi.org/10.1167/tvst.9.2.42；Trivli A,Zervou M,Goulielmos GN等人,Primary open angle glaucomagenetics:The common variants and their clinical associations(review).Molecular Medicine Reports,2020；22:1130-1110)。国家眼睛研究所(National EyeInstitute.Glaucoma Data and Statistics.National Institutes of Health.更新于2019年7月19日.https://www.nei.nih.gov/learn-about-eye-health/resources-for-health-educators/eye-health-data-and-statistics/glaucoma-data-and-statistics)报道，在2010年中，青光眼影响了美国1.9％的40岁及以上的个体，并且预计在2030年将影响4％的美国人口。Doucette和Walter(Doucette LP and Walter MA.Prostaglandins inthe eye:Function,expression,and roles in glaucoma.Ophthalmic Genetics 2017；38:2:108-116.doi:10.3109/13816810.2016.1164193)预计，在2020年，全世界约8000万人将受到青光眼的影响。
青光眼的确切病因学在很大程度上是未知的，但这种疾病的主要可变危险因素是眼内压(IOP)。睫状上皮分泌房水与其通过两个独立的途径(小梁网(常规)和葡萄膜巩膜(非常规)流出途径)排出之间的平衡决定了IOP。据报道，葡萄膜巩膜途径占IOP调节的5-15％，而常规途径占优势，并占其余部分(Angeli A和Supuran CT.Prostaglandinreceptor agonists as antiglaucoma agents(a patent review 2013–2018).ExpertOpinion on Therapeutic Patents,2019；29(10):793-803.doi:10.1080/13543776.2019.1661992；Doucette and Walter,2017)。在患有开角型青光眼的患者中，通过常规流出途径的房水流出阻力增加(Ascott TS,Vranka JA,Keller KE等人,Normal andglaucomatous outflow regulation.Progress in Retinal and Eye Research,2020.https://doi.org/10.1016/j.preteyeres.2020.100897)。因为青光眼通常在没有引起症状的情况下发展，所以当诊断出该疾病时，通常是晚期的以及具有大量的神经损伤(Angeli和Supuran,2019；Dietze J,Blair K and Havens SJ.Glaucoma.2020Jun 30.In:StatPearls[Internet].Treasure Island(FL):StatPearls Publishing；2020Jan–.PMID:30855805)。结果是视力丧失和伴随的生活质量以及进行日常活动的能力的降低。
为了降低青光眼性视神经病变的进一步发展的风险的唯一被证实和普遍接受的治疗继续降低IOP(Ascott等人,2020；Cvenkel和Kolko 2020；Garway-Heath DF,Crabb DP,Bunce C等人,Latanoprost for open-angle glaucoma(UKGTS):A randomized,multicentre,placebo-controlled trial.Lancet,2015；385:1295-1304；Heijl A,LeskeMC,Bengtsson B等人,Reduction of intraocular pressure and glaucomaprogression:results from the Early Manifest Glaucoma Trial.Arch Ophthalmol,2002；120:1268-1279；Kass MA,Heuer DK,Higginbotham EJ等人,The OcularHypertension Treatment Study:A randomized trial determines that topicalocular hypotensive medication delays or prevents the onset of primary open-angle glaucoma.Arch Ophthalmol,2002；120:701-713；Trivli等人,2020)。在美国，用于治疗青光眼的批准药物主要有四类。前列腺素F2α类似物(例如比马前列素、拉坦前列素、曲伏前列素、他氟前列素)是青光眼的一线医学治疗(Doucette和Walter,2017)。其它药物类别包括β肾上腺素能阻断剂(例如噻吗洛尔、倍他洛尔)、碳酸酐酶抑制剂(例如多佐胺、布林佐胺)和α-2肾上腺素能激动剂(例如溴莫尼定)。对于拉坦前列素硝酸酯(latanoprostenebunod)(前列腺素F2α类似物)和奈舒地尔(netarsudil)(Rho激酶抑制剂)，最新的FDA批准发生在2017年，并且在2019年，固定的奈舒地尔/拉坦前列素的组合上市。前列腺素类似物改善葡萄膜巩膜和压力依赖性流出，而β肾上腺素能阻断剂和碳酸酐酶抑制剂降低房水产生，并且α-2肾上腺素能激动剂通过抑制房水分泌和增加葡萄膜巩膜流出而起作用(Cvenkel和Kolko 2020；Wang H,Deng Y,Wan L和Huang L.A comprehensive map of diseasenetworks and molecular drug discoveries for glaucoma.Scientific Reports,2020；10:9719.https://doi.org/10.1038/s41598-020-66350-w)。存在与传统青光眼治疗相关的限制，这是因为它们经常与不良的全身作用相关(Ascott等人,2020)。存在用于治疗这种疾病的一些外科手术干预。因此，在医学上仍然需要对青光眼进行改进的替代治疗选择。
[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯
化合物3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯(也称为JV-GL1)是EP2受体激动剂的前药(Coleman RA,Woodrooffe AJ,Woodward DF等人,The affinity,intrinsic activity and selectivity of astructurally novel EP2 receptoragonist at human prostanoid receptors.Br J Pharmacol,2019；176:687-98)。它表现出高效力和延长的作用持续时间(Woodward DF,Wang JW,Coleman RA等人,A highlyeffective and ultra-long acting anti-glaucoma drug with a new periorbitaldelivery method.J Ocular Pharmacol Ther,2019；35:265-277)。此外，3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯不像其它青光眼药物那样经由滴眼剂直接施用至眼睛，而是局部应用至眼眶周皮肤，这是旨在使局部眼部刺激最小化的途径(参见US 9,820,954)。最后，与具有相关不良全身作用的当前药物青光眼产品不同，预期3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯不会产生全身作用，这是由于产生眼科功效所需的剂量较低以及前药和活性部分的预期非常低的循环水平。由于这些因素，当施用至眶周区域时，3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯代表了青光眼治疗选择的潜在进步。
以下显示了3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯的化学结构。
在眼部组织中进行酶水解之后，JV-GL1原位转化为其活性形式3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸。其结构如下所示。
酸形式3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸被证明是人重组EP2受体的选择性和高亲和性(pKi 8.5)配体(Coleman等人,2019)。除了高亲和力结合之外，它还是一种有效且完全的EP2受体激动剂，对EP1、EP3、EP4、DP、FP、IP和TP受体具有高水平的选择性和可忽略不计的亲和力(Woodward等人,2019)。在过表达人重组EP2受体的HEK细胞中，JV-GL1游离酸显示出pEC50 9.9的效力，产生与内源性激动剂PGE2相当的cAMP水平的最大升高。
制剂
本公开内容的某些方面涉及包含药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施方案中，药学上可接受的载体是足以局部和/或透皮施用/应用的载体。
在一些实施方案中，药学上可接受的载体适于局部或透皮应用/施用。适用于局部或透皮应用/施用的载体的实例可以包含但不限于软膏剂、糊剂、霜剂、混悬剂、乳剂、脂肪软膏剂、凝胶、粉末、洗剂、溶液、喷雾剂、贴剂、微针阵列和吸入剂。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包含软膏剂、糊剂、霜剂、混悬剂、乳剂、脂肪软膏剂、凝胶、粉末、洗剂、溶液、喷雾剂和吸入剂中的一种或多种。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包含软膏剂。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包含糊剂。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包含霜剂。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包含混悬剂。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包含乳剂。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包含凝胶。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包含粉末。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包含洗剂。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包含溶液。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包含喷雾剂。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包含吸入剂。在一些实施方案中，药物载体包括贴剂(例如粘附到皮肤的贴剂)。
在一些实施方案中，药学上可接受的载体包含适于局部或透皮应用/施用的两种、三种、四种、五种或更多种不同的药学上可接受的载体的组合。
在一些实施方案中，药学上可接受的载体还包含一种或多种另外的组分。另外的组分的实例可以包括但不限于粘合剂(例如，预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素等)；填充剂(例如乳糖和其它糖、微晶纤维素、果胶、明胶、硫酸钙、乙基纤维素、聚丙烯酸酯或磷酸氢钙等)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石、二氧化硅、胶体二氧化硅、硬脂酸、金属硬脂酸盐、氢化植物油、玉米淀粉、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠等)；崩解剂(例如淀粉、羟基乙酸淀粉钠等)；润湿剂(例如十二烷基硫酸钠等)；盐溶液；醇；聚乙二醇；明胶；乳糖；淀粉酶；硬脂酸镁；滑石；硅酸；粘性石蜡；羟甲基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮；甜味剂；调味剂；芳香剂；着色剂；保湿剂；防晒剂；抗菌剂；能够稳定多核苷酸或防止其降解的试剂等。
在一些实施方案中，本文提供了适于应用至对象的眼睛的眶周皮肤区域的包含3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯的组合物。在一些实施方案中，所述组合物为软膏剂、霜剂或洗剂的形式。
在一些实施方案中，所述组合物为软膏剂形式。在一些实施方案中，软膏剂包含半固体油质基质材料。在一些实施方案中，软膏剂包含石油基料、矿物油、多元醇、甘油三酯或其任何组合。在一些实施方案中，软膏剂包含石油基料。在一些实施方案中，软膏剂包含凡士林。在一些实施方案中，软膏剂包含凡士林、甘油三酯或其任何组合。在一些实施方案中，软膏剂包含凡士林和甘油三酯。
在一些实施方案中，软膏剂包含甘油三酯。在一些实施方案中，甘油三酯是中链或长链甘油三酯。在一些实施方案中，甘油三酯是中链甘油三酯。在一些实施方案中，中链甘油三酯包含2或3种中等长度的脂肪酸。在一些实施方案中，中链甘油三酯包含C6或更大的脂肪酸。在一些实施方案中，中链甘油三酯包含C6至C12脂肪酸。在一些实施方案中，中链甘油三酯包含C6至C12脂肪酸的混合物。在一些实施方案中，中链甘油三酯包含选自C6、C8、C10和C12脂肪酸或其混合物的脂肪酸。在一些实施方案中，中链甘油三酯包含己酸、辛酸、癸酸、月桂酸或其任何组合。在一些实施方案中，中链甘油三酯包含辛酸、癸酸或其组合。在一些实施方案中，中链甘油三酯包含辛酸和癸酸。在一些实施方案中，中链甘油三酯包含比例为约4:1(w/w)、约4:3(w/w)、约3:1(w/w)、约3:2(w/w)、约1:1(w/w)、约2:3(w/w)、约1:3(w/w)、约3:4(w/w)或约1:4(w/w)的辛酸和癸酸。在一些实施方案中，所述比例为约1:1(w/w)至约4:1(w/w)。在一些实施方案中，所述比例为约3:2(w/w)。在一些实施方案中，与其它脂肪酸(w/w)相比，中链甘油三酯包含至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％或至少95％的C6至C12脂肪酸。
在一些实施方案中，中链甘油三酯衍生自天然来源。在一些实施方案中，中链甘油三酯衍生自椰子、棕榈或棕榈仁或其组合。在一些实施方案中，中链甘油三酯衍生自椰子或棕榈。在一些实施方案中，中链甘油三酯是从椰子或棕榈的胚乳中提取的油。在一些实施方案中，中链甘油三酯是国家食品(NF)级(NF)或美国药典(USP)级。
在一些实施方案中，软膏剂包含凡士林和中链甘油三酯的混合物。在一些实施方案中，凡士林与中链甘油三酯的比例为约10:1(v/v)至约1:2(v/v)。在一些实施方案中，凡士林与中链甘油三酯的比例为约6:1(v/v)至约1:1(v/v)。在一些实施方案中，凡士林与中链甘油三酯的比例为约6:1(v/v)至约1:1(v/v)、约5:1(v/v)至约1:1(v/v)、约4:1(v/v)至约1:1(v/v)、约3:1(v/v)至约2:1(v/v)或约3:2(v/v)至约1:1(v/v)。在一些实施方案中，凡士林与中链甘油三酯的比例为约1:1(v/v)、约2:1(v/v)、约3:1(v/v)、约4:1(v/v)、约5:1(v/v)或约6:1(v/v)。在一些实施方案中，凡士林与中链甘油三酯的比例为约1:1(v/v)。在一些实施方案中，凡士林与中链甘油三酯的比例为约2:1(v/v)。在一些实施方案中，凡士林与中链甘油三酯的比例为约4:1(v/v)。
在一些实施方案中，所述组合物包含高达0.01％(w/w)、高达0.009％(w/w)、高达0.008％(w/w)、高达0.007％(w/w)、高达0.006％(w/w)或高达0.005％(w/w)的量的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。在一些实施方案中，所述组合物包含约0.000001％(w/w)至0.01％(w/w)的量的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。在一些实施方案中，组合物包含约0.000001％(w/w)至0.008％(w/w)的量的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。在一些实施方案中，所述组合物包含约0.000001％(w/w)至0.007％(w/w)的量的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。在一些实施方案中，所述组合物包含约0.000001％(w/w)至0.006％(w/w)的量的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。在一些实施方案中，所述组合物包含约0.000001％(w/w)至约0.005％(w/w)的量的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。在一些实施方案中，组合物包含约0.00001％(w/w)至0.01％(w/w)的量的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。在一些实施方案中，所述组合物包含约0.00001％(w/w)至约0.005％(w/w)的量的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。在一些实施方案中，所述组合物包含约0.0001％(w/w)至0.01％(w/w)的量的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。在一些实施方案中，所述组合物包含约0.0001％(w/w)至约0.005％(w/w)的量的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。在一些实施方案中，所述组合物包含约0.001％(w/w)至0.01％(w/w)的量的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。在一些实施方案中，所述组合物包含约0.001％(w/w)至约0.005％(w/w)的量的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。在一些实施方案中，所述组合物包含约0.000001％(w/w)至约0.009％(w/w)、0.00001％(w/w)至约0.009％(w/w)、0.001％(w/w)至约0.009％(w/w)、0.001％(w/w)至约0.008％(w/w)、0.0001％(w/w)至约0.007％(w/w)、0.0001％(w/w)至约0.006％(w/w)、0.0001％(w/w)至约0.005％(w/w)或0.001％(w/w)至约0.005％(w/w)的量的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。在一些实施方案中，所述组合物包含约0.001％(w/w)、约0.002％(w/w)、约0.003％(w/w)、约0.004％(w/w)、约0.005％(w/w)、约0.006％(w/w)、约0.007％(w/w)、约0.008％(w/w)或约0.009％(w/w)的量的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。在一些实施方案中，所述组合物包含约0.0001％(w/w)、约0.0002％(w/w)、约0.0003％(w/w)、约0.0004％(w/w)、约0.0005％(w/w)、约0.0006％(w/w)、约0.0007％(w/w)、约0.0008％(w/w)或约0.0009％(w/w)的量的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
在一些实施方案中，所述组合物包含约0.01％至约0.025％(w/w)的量的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。在一些实施方案中，所述组合物包含约0.01％至约0.05％(w/w)的量的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
在一些实施方案中，所述组合物不含防腐剂。在一些实施方案中，所述组合物不含苯扎氯铵。在一些实施方案中，所述组合物不含水。
治疗方法
在一些实施方案中，本文提供了降低患有升高的眼内压的患者的眼内压的方法。在一些实施方案中，其是一种降低患有青光眼的患者的眼内压的方法。在一些实施方案中，本文还提供了治疗患有青光眼的患者的青光眼的方法。
本文提供了降低患有升高的眼内压的患者的眼内压的方法，其包括将治疗有效量的包含3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯的组合物施用至所述患者的眶周皮肤。在一些实施方案中，所述3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用至所述患者的眶周皮肤以递送每次施用约0.0005微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯至每次施用约5.0微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
本文提供了治疗患有青光眼的患者的青光眼的方法，其包括将治疗有效量的包含3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯的组合物施用至所述患者的眶周皮肤。在一些实施方案中，所述3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用至所述患者的眶周皮肤以递送每次施用约0.0005微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯至每次施用约5.0微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
本文提供了降低患有青光眼的患者的眼内压的方法，其包括将治疗有效量的包含3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯的组合物施用至所述患者的眶周皮肤。在一些实施方案中，所述3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用至所述患者的眶周皮肤以递送每次施用约0.0005微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯至每次施用约5.0微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
在一些实施方案中，将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用至所述患者的眶周皮肤以向每只眼睛递送每次施用约0.0005微克至约5.0微克、约0.001微克至约5.0微克、约0.002微克至约5.0微克、约0.005微克至约5.0微克、0.005微克至约2.0微克、0.005微克至约1.5微克、约0.01微克至约5.0微克、约0.05微克至约5.0微克、约0.075微克至约5.0微克、约0.1微克至约5.0微克、约0.01微克至约3.0微克、约0.05微克至约3.0微克、约0.075微克至约3.0微克、约0.1微克至约3.0微克、约0.01微克至约2.0微克、约0.05微克至约2.0微克、约0.075微克至约2.0微克、约0.1微克至约2.0微克、约0.01微克至约1.0微克、约0.05微克至约1.0微克、约0.075微克至约1.0微克、约0.1微克至约1.0微克、约0.0005微克至约0.5微克、约0.0005微克至约0.05微克、约0.0005微克至约0.005微克、约0.005微克至约0.5微克、约0.005微克至约0.05微克或约0.05微克至约0.5微克的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。在一些实施方案中，3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用至所述患者的眶周皮肤以递送每次施用约0.0005微克、约0.001微克、约0.0025微克、约0.005微克、约0.0075微克、约0.01微克、约0.025微克、约0.05微克、约0.07微克、约0.08微克、约0.09微克、约0.1微克、约0.2微克、约0.3微克、约0.4微克、约0.5微克、约0.6微克、约0.7微克、约0.8微克、约0.9微克、约1.0微克、约1.1微克、约1.2微克、约1.3微克、约1.4微克、约1.5微克、约1.75微克、约2.0微克、约2.25微克、约2.5微克、约3.0微克、约3.5微克、约4.0微克、约4.5微克或约5.0微克的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
在一些实施方案中，将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用至所述患者的眶周皮肤以向每只眼睛递送约1微克至约2微克。在一些实施方案中，将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用至所述患者的眶周皮肤以向每只眼睛递送约1微克至约1.1微克、约1微克至约1.2微克、约1微克至约1.3微克、约1微克至约1.4微克、约1微克至约1.5微克、约1微克至约1.6微克、约1微克至约1.7微克、约1微克至约1.8微克、约1微克至约1.9微克、约1微克至约2微克、约1.1微克至约1.2微克、约1.1微克至约1.3微克、约1.1微克至约1.4微克、约1.1微克至约1.5微克、约1.1微克至约1.6微克、约1.1微克至约1.7微克、约1.1微克至约1.8微克、约1.1微克至约1.9微克、约1.1微克至约2微克、约1.2微克至约1.3微克、约1.2微克至约1.4微克、约1.2微克至约1.5微克、约1.2微克至约1.6微克、约1.2微克至约1.7微克、约1.2微克至约1.8微克、约1.2微克至约1.9微克、约1.2微克至约2微克、约1.3微克至约1.4微克、约1.3微克至约1.5微克、约1.3微克至约1.6微克、约1.3微克至约1.7微克、约1.3微克至约1.8微克、约1.3微克至约1.9微克、约1.3微克至约2微克、约1.4微克至约1.5微克、约1.4微克至约1.6微克、约1.4微克至约1.7微克、约1.4微克至约1.8微克、约1.4微克至约1.9微克、约1.4微克至约2微克、约1.5微克至约1.6微克、约1.5微克至约1.7微克、约1.5微克至约1.8微克、约1.5微克至约1.9微克、约1.5微克至约2微克、约1.6微克至约1.7微克、约1.6微克至约1.8微克、约1.6微克至约1.9微克、约1.6微克至约2微克、约1.7微克至约1.8微克、约1.7微克至约1.9微克、约1.7微克至约2微克、约1.8微克至约1.9微克、约1.8微克至约2微克或约1.9微克至约2微克。在一些实施方案中，将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用至所述患者的眶周皮肤以向每只眼睛递送约1微克、约1.1微克、约1.2微克、约1.3微克、约1.4微克、约1.5微克、约1.6微克、约1.7微克、约1.8微克、约1.9微克或约2微克。在一些实施方案中，将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用至所述患者的眶周皮肤以向每只眼睛递送至少约1微克、约1.1微克、约1.2微克、约1.3微克、约1.4微克、约1.5微克、约1.6微克、约1.7微克、约1.8微克或约1.9微克。在一些实施方案中，将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用至所述患者的眶周皮肤以向每只眼睛递送多达约1.1微克、约1.2微克、约1.3微克、约1.4微克、约1.5微克、约1.6微克、约1.7微克、约1.8微克、约1.9微克或约2微克。
在一些实施方案中，将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用至所述患者的眶周皮肤以向每只眼睛递送约0.1微克。
在一些实施方案中，将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用至所述患者的眶周皮肤以向每只眼睛递送约0.2微克。
在一些实施方案中，将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用至所述患者的眶周皮肤以向每只眼睛递送约0.3微克。
在一些实施方案中，将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用至所述患者的眶周皮肤以向每只眼睛递送约0.4微克。
在一些实施方案中，将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用至所述患者的眶周皮肤以向每只眼睛递送约0.5微克。
在一些实施方案中，将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用至所述患者的眶周皮肤以向每只眼睛递送约0.6微克。
在一些实施方案中，将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用至所述患者的眶周皮肤以向每只眼睛递送约0.7微克。
在一些实施方案中，将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用至所述患者的眶周皮肤以向每只眼睛递送约0.8微克。
在一些实施方案中，将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用至所述患者的眶周皮肤以向每只眼睛递送约0.9微克。
在一些实施方案中，将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用至所述患者的眶周皮肤以向每只眼睛递送约1.0微克。
在一些实施方案中，将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用至所述患者的眶周皮肤以向每只眼睛递送约1.1微克。
在一些实施方案中，将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用至所述患者的眶周皮肤以向每只眼睛递送约1.2微克。
在一些实施方案中，将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用至所述患者的眶周皮肤以向每只眼睛递送约1.3微克。
在一些实施方案中，将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用至所述患者的眶周皮肤以向每只眼睛递送约1.4微克。
在一些实施方案中，将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用至所述患者的眶周皮肤以向每只眼睛递送约1.5微克。
在一些实施方案中，将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用至所述患者的眶周皮肤以向每只眼睛递送约1.6微克。
在一些实施方案中，将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用至所述患者的眶周皮肤以向每只眼睛递送约1.7微克。
在一些实施方案中，将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用至所述患者的眶周皮肤以向每只眼睛递送约1.8微克。
在一些实施方案中，将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用至所述患者的眶周皮肤以向每只眼睛递送约1.9微克。
在一些实施方案中，将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用至所述患者的眶周皮肤以向每只眼睛递送约2.0微克。
在一些实施方案中，将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用至所述患者的眶周皮肤以向每只眼睛递送约2.5微克。
在一些实施方案中，将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用至所述患者的眶周皮肤以向每只眼睛递送约3.0微克。
在一些实施方案中，将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用至所述患者的眶周皮肤以向每只眼睛递送约3.5微克。
在一些实施方案中，将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用至所述患者的眶周皮肤以向每只眼睛递送约4.0微克。
在一些实施方案中，将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用至所述患者的眶周皮肤以向每只眼睛递送约4.5微克。
在一些实施方案中，将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用至所述患者的眶周皮肤以向每只眼睛递送约5.0微克。
在一些实施方案中，将约10微克/只眼睛至约30微克/只眼睛的组合物施用至所述患者的眶周皮肤。在一些实施方案中，将约3微克/只眼睛、约5微克/只眼睛、约10微克/只眼睛、约15微克/只眼睛、约20微克/只眼睛、约25微克/只眼睛或约30微克/只眼睛的组合物施用至所述患者的眶周皮肤。
在一些实施方案中，递送至所述患者的眶周皮肤的软膏剂的量为约5毫克至约30毫克。在一些实施方案中，递送至所述患者的眶周皮肤的软膏剂的量为约5毫克至约8毫克、约5毫克至约10毫克、约5毫克至约12毫克、约5毫克至约15毫克、约5毫克至约17毫克、约5毫克至约20毫克、约5毫克至约25毫克、约5毫克至约30毫克、约8毫克至约10毫克、约8毫克至约12毫克、约8毫克至约15毫克、约8毫克至约17毫克、约8毫克至约20毫克、约8毫克至约25毫克、约8毫克至约30毫克、约10毫克至约12毫克、约10毫克至约15毫克、约10毫克至约17毫克、约10毫克至约20毫克、约10毫克至约25毫克、约10毫克至约30毫克、约12毫克至约15毫克、约12毫克至约17毫克、约12毫克至约20毫克、约12毫克至约25毫克、约12毫克至约30毫克、约15毫克至约17毫克、约15毫克至约20毫克、约15毫克至约25毫克、约15毫克至约30毫克、约17毫克至约20毫克、约17毫克至约25毫克、约17毫克至约30毫克、约20毫克至约25毫克、约20毫克至约30毫克或约25毫克至约30毫克。在一些实施方案中，递送至所述患者的眶周皮肤的软膏剂的量为约5毫克、约8毫克、约10毫克、约12毫克、约15毫克、约17毫克、约20毫克、约25毫克或约30毫克。在一些实施方案中，递送至所述患者的眶周皮肤的软膏剂的量为至少约5毫克、约8毫克、约10毫克、约12毫克、约15毫克、约17毫克、约20毫克或约25毫克。在一些实施方案中，递送至所述患者的眶周皮肤的软膏剂的量为多达约8毫克、约10毫克、约12毫克、约15毫克、约17毫克、约20毫克、约25毫克或约30毫克。
在一些实施方案中，将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯每天两次、每天一次、每隔一天一次、每三天一次、每四天一次或每七天一次或以上的任意组合(例如可变给药方案)施用至患者的每只眼睛的眶周皮肤。在一些实施方案中，将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯每周一次、每周两次、每周三次、每两周一次或每三周一次施用至患者的每个眼睛的眶周皮肤。在一些实施方案中，将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯每天一次施用至患者的每个眼睛的眶周皮肤。
在一些实施方案中，将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯每天两次、每天一次、每隔一天一次、每三天一次、每四天一次或每七天一次或以上的任意组合(例如可变给药方案)施用至患者的一只眼睛的眶周皮肤。在一些实施方案中，将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯每周一次、每周两次、每周三次、一周一次、每两周一次或每三周一次施用至患者的一只眼睛的眶周皮肤。在一些实施方案中，将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯每天一次施用至患者的一只眼睛的眶周皮肤。
在一些实施方案中，使用装置将组合物施用至眶周皮肤。在一些实施例中，装置以均匀的方式将预选剂量释放至患者的眶周皮肤上。在一些实施方案中，所述组合物通过辊装置或棉签应用至眶周皮肤。在一些实施方案中，所述组合物通过辊装置应用至眶周皮肤。在一些实施方案中，所述组合物通过棉签应用至眶周皮肤。在一些实施方案中，所述组合物通过抹刀应用至眶周皮肤。
在一些实施方案中，将组合物施用至上眼睑上方、下眼睑下方或上眼睑上方和下眼睑下方的眶周皮肤。在一些实施方案中，在上眼睑上方施用所述组合物。在一些实施方案中，在下眼睑下方施用所述组合物。在一些实施方案中，在上眼睑上方和下眼睑下方施用所述组合物。
在一些实施方案中，所述组合物有效降低患者的眼内压。在一些实施方案中，所述组合物将患者的眼内压有效降低至少1mmHg、至少2mmHg、至少3mmHg、至少4mmHg、至少5mmHg、至少6mmHg、至少7mmHg、至少8mmHg、至少9mmHg、至少10mmHg、至少11mmHg、至少12mmHg、至少13mmHg、至少14mmHg、至少15mmHg、至少16mmHg、至少17mmHg或至少18mmHg。在一些实施方案中，在单次施用组合物之后测量降低的眼内压。在一些实施方案中，在每日两次、三次、四次、五次、六次或七次、一次施用组合物之后测量降低的眼内压。
特定定义
如本文和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”和“所述/该(the)”包括复数指示物，除非上下文另外明确规定。因此，例如，提及“一种试剂”包括多种这样的试剂，并且提及“所述/该细胞”包括提及一种或多种细胞(或提及多个细胞)及本领域技术人员已知的其等同物等等。当本文针对物理特性(如分子量)或化学特性(如化学式)使用范围时，旨在包括范围的所有组合和子组合以及其中的具体实施方案。当涉及数字或数值范围时，术语“约”意指所提及的数字或数值范围是在实验可变性内(或在统计实验误差内)的近似值，因此该数字或数值范围可以在所述数字或数值范围的1％至15％变化。术语“包含(comprising)”(以及相关术语如“包含(comprise)”或“包含(comprises)”或“具有(having)”或“包括(including)”)不旨在排除在其它某些实施方案中的那些，例如，本文所述的物质、组合物、方法或过程等的任何组成的实施方案可以“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”。
本文所用的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括用于在对象的病况中获得有益或期望的结果(包括临床结果)的任何方法。有益的或期望的临床结果可以包括但不限于缓解或改善一种或多种症状或病况，减少疾病的程度，稳定(即不恶化)疾病的状态，延迟或减缓疾病进展，改善、减少疾病的复发。治疗可以防止疾病的发生，减轻疾病的症状，完全或部分地消除疾病的潜在原因，缩短疾病的持续时间或进行上述的组合。
本文所用的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”也可以包括预防性治疗。治疗方法包括向对象施用治疗有效量的活性剂。施用步骤可以由单次施用组成或可以包括一系列施用。治疗周期的长度取决于多种因素，如病况的严重程度、患者的年龄、活性剂的浓度、用于治疗的组合物的活性或其组合。还应理解，用于治疗或预防的试剂的有效剂量可以在特定治疗或预防方案的过程中增加或减少。剂量的变化可以通过本领域已知的标准诊断测定产生并变得明显。在一些情况下，可能需要长期施用。例如，将组合物以足以治疗患者的量和持续时间施用至对象。
术语“眶周”是指围绕眼窝或眼眶的区域(参见莫斯比医学词典(Mosby’s medicaldictionary))。
术语“眶前”是指眼眶或眼窝前方的区域。
术语“眼睑”是指眼睛上方皮肤的可移动褶皱(参见莫斯比医学词典)。
“OD”是指右眼。
“OS”是指左眼。
“OU”是指双眼。
“眶周施用”涉及对眶周皮肤的施用，并且明确排除对上眼睑、下眼睑和眼睑边缘的施用。
术语“升高的眼内压”是指高于正常眼内压的眼内压。在一些实施方案中，升高的眼内压是高于约21mmHg的眼内压。在一些实施方案中，升高的眼内压是高于约20mmHg、高于约21mmHg、高于约22mmHg、高于约23mmHg或高于约24mmHg的眼内压。
术语“正常眼内压”是指健康个体的眼内压。在一些实施方案中，正常眼内压为约20mmHg、约19mmHg、约18mmHg、约17mmHg、约16mmHg、约15mmHg、约14mmHg、约13mmHg、约12mmHg、约11mmHg或约10mmHg。在一些实施方案中，正常眼内压为约10mmHg至约21mmHg、约10mmHg至约20mmHg或约12mmHg至约20mmHg。
术语“洗剂”描述了乳液液体剂型。该剂型通常用于皮肤的外用(US FDA药品命名专论(US FDA Drug Nomenclature Monograph)，编号C-DRG-00201)。
术语“霜剂”描述了乳液半固体剂型，其通常含有>20％的水和挥发物和/或<50％的烃、蜡或多元醇作为媒介物。霜剂比洗剂更粘稠。这种剂型通常用于皮肤的外用(US FDA药品命名专论，编号C-DRG-00201)。
术语“软膏剂”描述了半固体剂型，其通常含有<20％的水和挥发物和/或>50％的烃、蜡或多元醇作为媒介物。这种剂型通常用于皮肤或粘膜的外用(US FDA药品命名专论，编号C-DRG-00201)。
术语“溶液”描述了一种透明均匀的液体剂型，其含有一种或多种溶解在溶剂或互溶溶剂的混合物中的化学物质(US FDA药品命名专论，编号C-DRG-00201)。
术语“混悬剂”是指含有足够大的用于沉降的固体颗粒的非均匀混合物。
术语“血清”是指设计用于向皮肤递送高浓度的特定活性成分的透明的基于凝胶或液体的制剂。
实施例
实施例1：作为单次眶周剂量施用的JV-GL1对眼内压(IOP)的影响
在10微克、20微克和30微克的JV-GL1剂量下，将单剂量的JV-GL1软膏剂(20％中链甘油三酯和80％凡士林(v/v))施用至眼部血压正常的食蟹猴的右眼(OD)的眶周皮肤，并测量IOP；将滴眼剂用作比较物。作为单一眶周剂量施用的JV-GL1软膏剂在眼部血压正常的食蟹猴中具有显著的和长效的IOP降低作用(图2)。与基线相比，用10微克、20微克和30微克JVGL-1处理的动物的眼睛(OD)中的IOP降低至类似程度(大约60％)，然而对于发生低得多的降低(大约30％)。
在给药之后2-3小时，在三个JV-GL1处理组的动物的OD中观察到眶周皮肤发红、肿胀和瞳孔收缩。在给药后2-3小时，所有三个测试制品组中的眶周皮肤发红的发生率为100％，并且在第2天完全恢复。第5天眶周围皮肤肿胀消失，在研究期间，发生率显示出一定的剂量依赖性关系。在给药后2-3小时之后，三个测试制品组中瞳孔收缩的发生率为100％。除高剂量组中的单个动物外，其他动物的瞳孔收缩在第15天恢复。
实施例2：作为软膏剂的0.2μg/天/眼睛的眶周施用之后的IOP
在研究的第15-21天，经由每日一次在右眼中以0.2μg的量经眶周皮肤施用JV-GL1软膏剂单侧治疗眼部血压正常的食蟹猴(第1组，n＝3)，其结果显示在图3中。将JV-GL1作为软膏剂(20％中链甘油三酯和80％凡士林(v/v))施用。在第8-14天未处理动物，每天监测IOP。在第8-14天，向第2组(n＝3)施用单独的媒介物软膏剂，然后在研究的第15-21天不进行处理。
如图3的第2组数据所示，用单独的媒介物处理的动物与未处理状态相比未显示出变化。相反，在第1组中的第15-21天内每日施用0.2μg/眼(OD)时，动物在开始治疗后早至一天表现出IOP的显著降低，从～25mmHg的起始点下降并在研究结束时达到～10mmHg。这些结果表明，当以软膏剂施用至眶周皮肤时，令人惊奇地低剂量的JV-GL1可以有效地降低眼内压。
向眼部血压正常的食蟹猴的每只眼睛分别施用单剂量的0.6微克、2.0微克或5.0微克的软膏剂。给药后几小时至过夜皮肤发红和肿胀消失。在给药期间，在用滴眼剂或软膏剂治疗的眼睛中观察到持续的瞳孔收缩。该数据表明，低剂量的JV-GL1可能是优选的以避免在较高的单一剂量下看到的副作用，特别是对于每日施用而言。
实施例3：施用至食蟹猴的眶周皮肤的JV-GL1的毒理学研究
在食蟹猴(n＝6只/性别/组)的综合性，GLP，4周重复剂量毒理学研究中，以1、2.5和5微克/只眼睛/天的相应JV-GL1剂量经由眶周应用向双眼施用JV-GL1软膏剂(0.058、0.145和0.290mg/g)(2、5、10微克/天)。在第29天终止各组4只猴子/性别，并且在14天恢复之后在第43天终止恢复动物(n＝2只/性别/组)
所有动物均存活至其预定的尸检，并且软膏剂耐受性良好。
使用裂隙灯和角膜荧光素染色的检眼镜检查显示在任何猴子(对照或JV-GL1软膏剂处理的)的前段(眼睑、角膜、巩膜、结膜、虹膜和晶状体)或眼底中没有异常发现，并且对眼部功能没有不良影响。
生活中唯一的发现是眶周围皮肤发红(应用部位)和瞳孔收缩。随着软膏剂浓度的增加，两者的发生率和/或严重程度都增加。局部刺激在第1天开始，在第二天的给药之前消退，并且在治疗开始的5-6天内发生率降低。瞳孔收缩也在研究的早期开始(第1-3天)，并且在第二天的给药之前没有消退。在恢复期，这些发现消退。
NOAEL(未观察到不良影响水平)是5微克/只眼睛/天(测试的最高剂量)。
在使用基本相等剂量的猴子研究中，经证实，JV-GL1的眶周皮肤施用与滴眼剂一样有效。在最初的眶周给药药效学研究中，范围为10-30微克/只眼睛的JV-GL1(在软膏剂中)剂量导致中度的瞳孔收缩，眼部表面和眶周皮肤的红斑以及眶周皮肤的肿胀。当施用0.2-5微克/只眼睛的较低剂量时，在猴子中保留了JV-GL1的有效作用，而没有明显的眶周皮肤肿胀以及眶周皮肤和眼部表面的充血。
实施例4：应用至患有开角型青光眼或高眼压症的对象的眶周皮肤的JV-GL1的人
类安全性和功效研究
使用实验研究进行含有JV-GL1的软膏剂的评估降低眼内压的安全性、耐受性和可行性的研究。该研究包括两部分：第1部分评估安全性和耐受性以及第2部分评估JV-GL1的安全性和有效性。本研究的描述显示在下表1中。
表1：测量JV-GL1软膏剂在人中的安全性和功效的研究设计的描述
这是患有开角型青光眼或高眼压症的成年对象中的首次人类开放标签1/2期研究。将该研究分为2个部分。
第1部分是剂量递增，其中测试多达5个剂量。第1部分中的对象每天给药一次，持续9天，并且在第15天退出。
研究的第2部分是随机化的实验剂量A：实验剂量B：主动对照，以选定的JV-GL1剂量或拉坦前列素治疗另外的对象，持续28天。
在第1天和第28天进行第2部分JV-GL1组中登记的10名对象的药代动力学评估。
将剂量递增研究分成多个组，每组具有不同的干预，如下表2所示。
表2：测量JV-GL1软膏剂的眶周施用的安全性和功效的研究组
本研究的主要结果是安全性和耐受性(包括治疗突发不良事件的发生率)和眼内压(IOP)相对于基线的变化(mmHg)(用Goldman压平式眼压计测量)。
本研究的二级结果测量包括JV-GL1相对于拉坦前列素的IOP降低。
该研究可用于18岁及以上的男性和女性个体。不接受健康志愿者。合格的个体是至少18岁，愿意且能够给予知情同意，以及在研究者的判断中能够遵循研究方案的成年人。合格的个体还必须具有双侧开角型青光眼或高眼压症的诊断。
实施例5：包含JV-GL1的软膏剂的应用
JV-GL1软膏剂管应储存在室温下，避免阳光直射。指示开出软膏剂处方的对象在每天大约相同的时间时每天使用药物一次，持续28天。
软膏剂的每次施用如下进行：
对象确保眼睛周围的皮肤没有化妆，清洁和干燥。患者确保他或她手边具有施用所需的所有材料(无菌棉签、装有软膏剂的管、在测量软膏剂时清洁棉签的清洁面巾纸或纸巾和镜子)。然后对象记录施用软膏剂的日期和时间。对象洗手并擦干。
对象从可用的包装中取出一个棉签，并将其放置在面巾纸或纸巾上。然后旋开含有软膏剂的管。通过用一只手挤压管并用尺子测量，从管中测量出1.5cm的软膏剂。然后将1.5cm的软膏剂放置在在棉签的尖端。
然后将棉签的尖端应用到对象的右眼睑的靠近鼻子的顶部。然后将软膏剂均匀地铺展到眼睛的上和下眶周皮肤区域。对象可以在镜子前监控这一过程以确保均匀展开。然后扔掉棉签，并对左眼重复该过程。
然后将盖子旋回到软膏剂管上。然后，对象洗手。对象在应用后2小时内不要揉擦眼睛周围的皮肤、洗涤眼睛周围的皮肤或向眼睛周围的皮肤应用任何化妆品洗剂或其它产品。
实施例6：在眶周施用0.3μg/天/眼睛-4μg/天/眼睛的JV-GL1之后人类对象的IOP
用JV-GL1软膏剂(20％中链甘油三酯和80％凡士林(v/v))经由眶周皮肤施用至双眼一天一次来治疗人类对象。每日监测人类对象持续9天，其中在第0天、第1天和第9天从施用剂量的0时、0.5小时、2小时和8小时进行IOP测量。在第4天和第7天从施用剂量的0时进行IOP测量。结果显示在图5中。
用0.30μg/只眼睛/天的17mg软膏剂中的JV-GL1(0.0018％w/w)治疗第1组中的对象(n＝6)。在历经9天每天施用0.30μg/只眼睛后，在剂量施用之后0小时、0.5小时、2小时和8小时的IOP的平均变化分别为-6％、-3％、0％和-4％。
用0.59μg/只眼睛/天的17mg软膏剂中的JV-GL1(0.0035％w/w)治疗第2组中的对象(n＝6)。在历经9天每天施用0.59μg/只眼睛后，在剂量施用之后0小时、0.5小时、2小时和8小时的IOP的平均变化分别为-14％、-10％、-16％和-12％。
用0.99μg/只眼睛/天的17mg软膏剂中的JV-GL1(0.0058％w/w)治疗第3组中的对象(n＝6)。在历经9天每天施用0.99μg/只眼睛后，在剂量施用之后0小时、0.5小时、2小时和8小时的IOP的平均变化分别为-11％、-16％、-16％和-15％。
用1.92μg/只眼睛/天的12mg软膏剂中的JV-GL1(0.0160％w/w)治疗第4组中的对象(n＝6)。在历经9天每天施用1.92μg/只眼睛后，在剂量施用之后0小时、0.5小时、2小时和8小时的IOP的平均变化分别为-19％、-22％、-20％和-14％。
用3.99μg/只眼睛/天的8.5mg软膏剂中的JV-GL1(0.0469％w/w)治疗第5组中的对象(n＝6)。在历经9天每天施用3.99μg/只眼睛后，在剂量施用之后0小时、0.5小时、2小时和8小时的IOP的平均变化分别为-13％、-13％、-18％和-18％。
如图5所示，在第1组、第2组、第3组和第4组中，IOP降低存在剂量依赖性趋势。在给药期间，第1-4组中的对象没有报告与轻度眶周红斑的AE相关的任何刺激或不适。这些结果表明，当以软膏剂施用至眶周皮肤时，令人惊奇地低剂量的JV-GL1可以有效地降低眼内压。
Claims (44)
1.降低患有升高的眼内压的患者的眼内压的方法，其包括将治疗有效量的包含3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯的组合物施用至所述患者的眼睛的眶周皮肤，其中所述3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用，以递送每次施用约0.0005微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯至每次施用约5.0微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
2.治疗患有青光眼的患者的青光眼的方法，其包括将治疗有效量的包含3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯的组合物施用至所述患者的眼睛的眶周皮肤，其中所述3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用，以递送每次施用约0.0005微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯至每次施用约5.0微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
3.降低患有青光眼的患者的眼内压的方法，其包括将治疗有效量的包含3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯的组合物施用至所述患者的眼睛的眶周皮肤，其中所述3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯作为局部组合物施用，以递送每次施用约0.0005微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯至每次施用约5.0微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
4.如权利要求1、2或3所述的方法，其中将所述包含3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯的组合物每天两次、每天一次、每隔一天一次、每三天一次、每四天一次或每七天一次施用至所述患者的每只眼睛的眶周皮肤。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述局部组合物每天施用一次。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述组合物为软膏剂形式。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述软膏剂包含凡士林。
8.如权利要求6所述的方法，其中所述软膏剂包含凡士林和中链甘油三酯。
9.如权利要求6所述的方法，其中所述中链甘油三酯包含C6、C8、C10和C12脂肪酸的混合物。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述中链甘油三酯包含辛酸和癸酸的混合物。
11.如权利要求6-10中任一项所述的方法，其中所述软膏剂包含比例为约1:1(v/v)、约2:1(v/v)、约3:1(v/v)、约4:1(v/v)、约5:1(v/v)或约6:1(v/v)的凡士林和中链甘油三酯。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述软膏剂包含比例为约4:1(v/v)的凡士林和中链甘油三酯。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述组合物从以均匀方式将预选剂量释放至所述患者的眶周皮肤上的装置施用。
14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述方法包括将所述组合物施用至上眼睑上方、下眼睑下方或上眼睑上方和下眼睑下方的眶周皮肤。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述方法包括将所述组合物施用至上眼睑上方的眶周皮肤。
16.如权利要求14所述的方法，其中所述方法包括将所述组合物施用至下眼睑下方的眶周皮肤。
17.如权利要求14所述的方法，其中所述方法包括将所述组合物施用至上眼睑上方和下眼睑下方的眶周皮肤。
18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述组合物作为局部组合物施用，以递送每次施用约0.0005微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯至每次施用约0.005微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
19.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述组合物作为局部组合物施用，以递送每次施用约0.005微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯至每次施用约0.05微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
20.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述组合物作为局部组合物施用，以递送每次施用约0.05微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯至每次施用约0.5微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
21.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述组合物作为局部组合物施用，以递送每次施用约0.5微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯至每次施用约5.0微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
22.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述组合物作为局部组合物施用，以递送每次施用约0.3微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
23.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述组合物作为局部组合物施用，以递送每次施用约0.6微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
24.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述组合物作为局部组合物施用，以递送每次施用约1.0微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
25.适于局部眶周施用的药物组合物，其包含3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯和药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物被配置为每次施用分配约0.0005微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯至每次施用分配约5.0微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
26.如权利要求25所述的药物组合物，其中所述组合物为软膏剂形式。
27.如权利要求26所述的药物组合物，其中所述软膏剂包含凡士林。
28.如权利要求26所述的药物组合物，其中所述软膏剂包含凡士林和中链甘油三酯。
29.如权利要求28所述的药物组合物，其中所述中链甘油三酯包含C6、C8、C10或C12脂肪酸或以上的任意组合。
30.如权利要求29所述的药物组合物，其中所述中链甘油三酯包含辛酸和癸酸的混合物。
31.如权利要求28-30中任一项所述的药物组合物，其中所述软膏剂包含比例为约1:1(v/v)、约2:1(v/v)、约3:1(v/v)、约4:1(v/v)、约5:1(v/v)或约6:1(v/v)的凡士林和中链甘油三酯。
32.如权利要求31所述的药物组合物，其中所述软膏剂包含比例为约4:1(v/v)的凡士林和中链甘油三酯。
33.如权利要求25-32中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物从以均匀方式将预选剂量释放至所述患者的眶周皮肤上的装置施用。
34.如权利要求25-33中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配置为每次施用递送约0.0005微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯至每次施用递送约0.005微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
35.如权利要求25-33中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配置为每次施用递送约0.005微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯至每次施用递送约0.05微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
36.如权利要求25-33中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配置为每次施用递送约0.05微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯至每次施用递送约0.5微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
37.如权利要求25-33中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配置为每次施用递送约0.5微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯至每次施用递送约5.0微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
38.如权利要求25-33中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配置为每次施用递送约0.3微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
39.如权利要求25-33中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配置为每次施用递送约0.6微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
40.如权利要求25-33中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配置为每次施用递送约1.0微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
41.如权利要求25-33中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配置为每次施用递送约2.0微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
42.如权利要求25-33中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配置为每次施用递送约3.0微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
43.如权利要求25-33中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配置为每次施用递送约4.0微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
44.如权利要求25-33中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配置为每次施用递送约5.0微克/只眼睛的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧基乙酸异丙酯。
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