MX2015005426A - Compuestos de [3-heteroaril-2-trifluorometil-propil]-piperidin-1-i lo o morfolin-4-ilo como antagonista del receptor de potencial transitorio a1 para el tratamiento de enfermedades respiratorias. - Google Patents

Compuestos de [3-heteroaril-2-trifluorometil-propil]-piperidin-1-i lo o morfolin-4-ilo como antagonista del receptor de potencial transitorio a1 para el tratamiento de enfermedades respiratorias.

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Shawn David Erickson
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Abstract

La invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, la presente invención se relaciona con métodos de manufactura y el uso de los compuestos de fórmula (I), así como composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. Los compuestos de fórmula (I) son antagonistas del canal TRPA1 y pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y trastornos asociados con ese canal.

Description

COMPUESTOS DE [3-HETEROARIL-2-TRIFLUOROMETIL-PROPIL]- PIPERIDIN-1-IL0 0 MORFOLIN-4-ILO COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE POTENCIAL TRANSITORIO Al PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES RESPIRATORIAS Campo de la Invención La presente invención se relaciona con compuestos orgánicos útiles para la terapia y/o profilaxis en un mamífero de una enfermedad o trastorno inflamatorio y en particular con compuestos sustituidos de carbamato, su manufactura, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como antagonistas de los canales de receptor de potencial transitorio (TRP, por sus siglas en inglés) Todos los documentos citados o mencionados a continuación se incorporan expresamente en este documento por referencia.
Antecedentes de la Invención Los canales TRP son una clase de canales iónicos que se encuentran en la membrana plasmática de una variedad de tipos de células humanas (y otros animales). Existen por lo menos 28 canales TRP humanos conocidos los cuales se dividen en un número de familias o grupos basados en la homología y función de secuencia. El TRPA 1 es un canal conductor catiónico no selectivo que modula el potencial de membrana a través del flujo de sodio, potasio y calcio. El TRPA 1 ha mostrado que es altamente expresado en las neuronas ganglionares de raíz Ref.: 255165 dorsal y nervios sensoriales periféricos humanos. En los humanos, el TRPA1 se activa por un número de compuestos reactivos, tales como acroleína, alilisotiocianato, ozono, así como compuestos no reactivos tales como la nicotina y mentol y por lo tanto se considera que actúa como un "sensor químico". Muchos de los agonistas de TRPA 1 conocidos son irritantes que causan dolor, irritación e inflamación neurogénica en humanos y otros animales. Por lo tanto, se esperaría que los antagonistas de TRPA 1 o agentes que bloquean el efecto biológico de activadores de canales TRPA1 sean útiles en el tratamiento de enfermedades tales como asma y sus exacerbaciones, tos crónica y enfermedades relacionadas, también es útil para el tratamiento de dolores agudos y crónicos. Recientemente, también se ha mostrado que produce daño de tejido y estrés oxidativo, por ejemplo, los compuestos 4-hidroxinonenal y afines, activan el canal TRPA1. Este hallazgo proporciona una justificación adicional para la utilidad de los antagonistas de TRPA1 de molécula pequeña en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el daño de tejidos, estrés oxidativo y contracción del músculo liso bronquial, tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma ocupacional, e inflamación pulmonar inducida viralmente.
Breve Descripción de la Invención La invención proporciona un compuesto de la fórmula (I): en donde X es -C¾- u oxígeno; y R1 es benzoimidazolilo, anillo de bencimidazol sustituido con un halógeno, benzooxazolilo, anillo de benzoxazol sustituido con un halógeno, anillo de heteroarilo de 5 miembros no sustituido o un anillo de heteroarilo de 5 miembros sustituido con halo-fenilo, metil-piridinilo o halo-piridinilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, métodos para utilizar los compuestos y métodos para preparar los compuestos.
Todos los documentos citados o invocados adelante se incorporan expresamente aquí como referencia.
Descripción Detallada de la Invención A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos y frases específicas utilizadas en la descripción y reivindicaciones se definen como sigue: El término "resto" se refiere a un átomo o grupo de átomos unidos químicamente que está acoplado a otro átomo o molécula por uno o más enlaces químicos con ello formando parte de una molécula. Por ejemplo, las variables R de la fórmula I se relacionan a restos que se unen a la estructura de núcleo de la fórmula I mediante un enlace covalente.
Con referencia a un resto particular, con uno o más átomos de hidrógeno, el término "sustituido" se refiere al hecho de que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno de ese resto se sustituye por otro sustituyente o resto. Por ejemplo, el término "alquilo inferior sustituido por halógeno" se refiere al hecho de que uno o más átomos de hidrógeno de un alquilo inferior (como se define adelante) se sustituye por uno o más átomos de halógeno (por ejemplo, trifluoro etilo, difluorometilo, fluorometilo, clorometilo, etc.).
El término "alquilo" se refiere a un resto de hidrocarburo de cadena lineal o cadena ramificada saturado que tiene de 1 a 20 átomos de carbono. En modalidades particulares el alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono.
El término "alquilo inferior" se refiere a un resto de alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono. En modalidades particulares, el alquilo inferior tiene de 1 a 4 átomos de carbono y en otras modalidades particulares, el alquilo inferior tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilos inferiores incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y tere-butilo.
"Arilo" significa un resto de hidrocarburo aromático monovalente cíclico que tiene un anillo aromático mono-, bi- o tricíclico. El grupo arilo puede ser opcionalmente sustituido de acuerdo a lo aquí definido. Los ejemplos de restos de arilo incluyen, pero no se limitan al, fenilo, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilendifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilendioxifenilo, etilenodioxifenilo, y similares, que incluyen los derivados parcialmente hidrogenados de los mismos, que son cada uno opcionalmente sustituidos.
El término "heteroarilo" indica un sistema de anillo mono- o bicíclico heterocíclico aromático monovalente de 5 a 12 átomos en anillo, que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, los átomos de anillo restantes son carbono. Los ejemplos de restos de heteroarilo incluyen al pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, azepinilo, diazepinilo, isoxazolilo, benzofuranilo, isotiazolilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, isobenzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo.
Los términos "halo", "halógeno" y "haluro", los cuales se pueden usar indistintamente, se refieren a un sustituyente fluoro, cloro, bromo, o yodo.
A menos que se indique lo contrario, el término "hidrógeno" o "hidro" se refiere al resto de un átomo de hidrógeno (-H) y no a ¾ .
A menos que se indique lo contrario, el término "un compuesto de la fórmula" o "un compuesto de fórmula" o "compuestos de la fórmula" o "compuestos de fórmula" se refiere a cualquier compuesto seleccionado del género de compuestos de acuerdo a lo definido por la fórmula (incluyendo cualquier sal o éster farmacéuticamente aceptable de tal compuesto si no se indica lo contrario).
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad y propiedades biológicas de las bases libres o ácidos libres, las cuales no son biológicamente o de otra manera indeseables. Las sales pueden ser formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, preferiblemente ácido clorhídrico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico ácido maleico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, W-acetilcisteína y similares. Además, las sales se pueden preparar por la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, y magnesio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen a las aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanola ina, U sina, arginina, W-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliamina y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden estar presentes en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la presente invención también pueden estar presentes en la forma de ásteres farmacéuticamente aceptables (en este caso, los ásteres de metilo y etilo de los ácidos de fórmula I para ser utilizados como profármacos). Los compuestos de la presente invención también pueden estar solvatados, es decir, hidratados. La solvatación se puede efectuar en el curso del proceso de manufacturación o puede tomar lugar, en este caso como una consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de fórmula I (hidratación).
Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero que difieren en la naturaleza o secuencia de unión de sus átomos o el arreglo de sus átomos en espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en el arreglo de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los diastereómeros son estereoisómeros con una configuración opuesta en uno o más centros quirales los cuales no son enantiómeros. Los estereoisómeros que portan uno o más centros asimétricos que son imágenes en espejo no superponibles uno con otro se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, si un átomo de carbono está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de su centro o centros asimétricos y se describe por las reglas de Cahn, Ingold y Prelog de secuencia-R y -S, o por la manera en la cual la molécula gira el plano de luz polarizada y se designa como dextrógiro o levógiro (es decir, como isómeros-(+) o (-) respectivamente). Un compuesto quiral puede existir ya sea como un enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se llama "mezcla racémica". Todos estos isómeros, estereoisómeros, enantiómeros, compuestos quirales y mezclas racémicas se encuentran dentro del alcance de la invención aquí descrita.
El término "una cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto significa una cantidad de compuesto que es eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de una enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que está siendo tratado. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz se encuentra dentro de las habilidades en la téenica. La cantidad o dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con esta invención puede variar dentro de límites amplios y puede determinarse de una manera conocida en la técnica. Tal dosificación será ajustada a los requerimientos individuales en cada caso particular, que incluyen al compuesto(s) específico que se administrará, la vía de administración, la afección que se está tratando, así como el paciente que está siendo tratado. En general, en el caso de una administración oral o parenteral a humanos adultos que pesan aproximadamente 70 Kg, una dosificación diaria de aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 5,000 mg, 1 mg hasta aproximadamente 1,000 mg, ó 1 mg hasta 100 mg puede ser apropiada, aunque los límites inferior y superior pueden superarse cuando sea indicado. La dosis diaria se puede administrar como una dosis única o en dosis divididas, o para una administración parenteral, puede proporcionarse como infusión continua.
El término "portador farmacéuticamente aceptable" tiene previsto incluir cualquiera y la totalidad de material compatible con la administración farmacéutica que incluye solventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes de retraso isotónicos y absorción, y otros materiales y compuestos compatibles con la administración farmacéutica. Excepto, en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea inconpatible con el compuesto activo, se contempla el uso del mismo en las composiciones de la invención. Los compuestos activos suplementarios también se pueden incorporar en las composiciones.
Los portadores farmacéuticos útiles para la preparación de las composiciones de los mismos, pueden ser sólidos, líquidos o gases; de esa manera, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, píldoras, cápsulas, supositorios, polvos, revestidas entéricamente u otras formulaciones protegidas (por ejemplo, aglomerado en resinas de intercambio iónico o empacadas en vesículas de lípido-proteína), las formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles, y similares. El portador puede ser seleccionado de diferentes aceites, que incluyen a los de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de ajonjolí, y similares. Los portadores líquidos preferidos son agua, solución salina, dextrosa acuosa, y los glicoles, particularmente (cuando es isotónica con la sangre) para soluciones inyectables. Por ejemplo, las formulaciones para una administración intravenosa comprenden las soluciones acuosas estériles del ingrediente(s) activo las cuales se preparan al disolver el ingrediente(s) activo sólido en agua para producir una solución acuosa, y hacer la solución estéril. Los excipientes farmacéuticos adecuados incluyen al almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, talco, gelatina, malta, arroz, harina, carbonato de calcio, sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche descremada en polvo, glicerol, propilenglicol, agua , etanol, y similares. Las composiciones pueden ser sometidas a aditivos farmacéuticos convencionales tales como conservadores, agentes de estabilización, agentes humectantes o emulsionantes, sales para ajustar la presión osmótica, soluciones amortiguadoras y similares. Los portadores farmacéuticos adecuados y su formulación se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences por EW Martin. Tales composiciones, en cualquier caso, contendrán una cantidad eficaz del compuesto activo junto con un portador adecuado para preparar la forma de dosificación adecuada para una administración apropiada al receptor.
En la práctica del método de la presente invención, una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos de esta invención o una combinación de cualquiera de los compuestos de esta invención o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra a través de cualquiera de los métodos comunes y aceptables conocidos en la téenica, ya sea solos o en combinación. Los compuestos o composiciones, de este modo, se pueden administrar oralmente (por ejemplo, cavidad bucal), sublingual, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosamente, o subcutánea), rectalmente (por ejemplo, mediante supositorios o lavados), transdérmicamente (por ejemplo, electroporación de piel) o por inhalación (por ejemplo, mediante aerosol), y en la forma de dosificaciones sólidas, líquidas o gaseosas, que incluyen tabletas y suspensiones. La administración se puede realizar en una forma de dosis de una sola unidad con terapia continua o en una terapia de dosis única ad libitum. La composición terapéutica también puede encontrarse en la forma de una emulsión o dispersión de aceite en conjunto con una sal lipófila tal como ácido pamoico, o en la forma de una composición de liberación sostenida biodegradable para su administración subcutánea o intramuscular.
En detalle, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I): en donde: X es -CH2- u oxígeno; y R1 es benzoimidazolilo, un anillo de bencimidazol sustituido con un halógeno, benzooxazolilo, anillo de benzooxazol sustituido con un halógeno, un anillo de heteroarilo de 5 miembros no sustituido o un anillo de heteroarilo de 5 miembros sustituido con halo-fenilo, metil-piridinilo o halo-piridinilo, o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo.
En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en donde X es -CH2-.
En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en donde X es carbono u oxígeno.
En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en donde X es carbono.
En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en donde el anillo de heteroarilo de 5 miembros es imidazolilo, oxazolilo u oxadiazolilo.
En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en donde el resto de halo es flúor o cloro.
En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en donde el compuesto es: Hidrocloruro de 5-cloro-2-{3,3,3-trifluoro-2-[3-(3-trifluorometilfenil)-piperidin-1-ilmetil]-propil}-1H-benzoimidazol,- Hidrocloruro de 1-{2- [5-(4-clorofenil)-1H-imidazol-2-ilmetil]-3,3,3-trifluoropropil}-3-(3-trifluorometil-fenil)piperidina; Hidrocloruro de 1-{2-[5-(4-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]-3,3,3-trifluoropropil}-3-(3-trifluorometilfenil)-piperidina; Hidrocloruro de 6-cloro-2-{3,3,3-trifluoro-2-[3-(3-trifluorometilfenil)-piperidin-1-ilmetil]-propil}-benzooxazol; Hidrocloruro de 3-(3-trifluorometilfenil)-1-[3,3,3-trifluoro-2-(5-fenil-lH-imidazol-2-ilmetil)propil]-piperidina; Hidrocloruro de 1-{2- [5-(3-clorofenil)-lH-imidazol-2-ilmetil]-3,3,3-trifluoropropil}-3-(3-trifluorometil fenil)piperidina; Hidrocloruro de 1-{3,3,3-trifluoro-2-[5-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-ilmetil]-propil}-3-(3-trifluorometilfenil)-piperidina; Hidrocloruro de 1-{3,3,3-trifluoro-2-[5-(4-fluorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]-propil}-3-(3-trifluorometilfenil)-piperidina; Hidrocloruro de 1-{2-[5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]-3,3,3-trifluoro-propil}-3-(3-trifluorometilfenil)-piperidina; 2-metil-5-(5-{3,3,3-trifluoro-2-[3-(3-trifluorometilfenil)piperidin-l-ilmetil]propil}-[1, 3,4]oxadiazol-2-il)-piridina; Hidrocloruro de 5-cloro-2- (5-{3,3,3-trifluoro-2-[3-(3-trifluorometilfenil)-piperidin-1-ilmetil]-propil}- [1.3.4]oxadiazol-2-il)-piridina; Hidrocloruro de 4-{3,3,3-Trifluoro-2-[5-(4-fluoro-fenil)- [1.3.4]oxadiazol-2-ilmetil]-propil}-2-(3-trifluororaetilfenil)-morfolina; Hidrocloruro de l-{2-[5-(4-clorofenil)-oxazol-2-ilmetil]-3,3,3-trifluoro-propil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-piperidina; Hidrocloruro de 1-{2-[3-(4-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]-3,3,3-trifluoropropil}-3-(3-trifluorometilfenil)-piperidina; Hidrocloruro de 1-{3,3,3-trifluoro-2-[5-(4-fluoro-fenil)- [1.2.4]oxadiazol-3-ilmetil]-propil}-3-(3-trifluorometilfenil)-piperidina; Hidrocloruro de 4-{2-[5-(4-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]-3,3,3-trifluoropropil}-2-(3-trifluorometilfenil)-morfolina; Hidrocloruro de 4-{3,3,3-trifluoro-2-[5-(4-fluorofenil)- [1.3.4]oxadiazol-2-ilmetil]-propil}-2-(4-trifluorometilfenil)-morfolina, o Hidrocloruro de 4-{2-[5-(4-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]-3,3,3-trifluoropropil}-2-(4-trifluorometilfenil)-morfolina.
En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) para su uso como una sustancia terapéuticamente activa.
En otra modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) para el tratamiento o profilaxis de un trastorno respiratorio.
En otra modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un trastorno respiratorio.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) para el tratamiento o profilaxis de un trastorno respiratorio.
En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar un trastorno respiratorio seleccionado de trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD, por sus siglas en inglés), asma, rinitis alérgica y broncoespasmos, que comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) a un sujeto en necesidad del mismo.
Los compuestos representativos de la invención han mostrado que modulan la actividad de TRPA 1. Por consiguiente, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por la actividad TRPA 1. Tales enfermedades y afecciones incluyen, pero no se limitan al: dolor (agudo, crónico, inflamatorio, o dolor neuropático); comezón o diversos trastornos inflamatorios; trastornos del oído interno; fiebre u otros trastornos de la terorregulación; disfunción traqueobronquial o diafragmática; trastornos gastrointestinales o del tracto urinario; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; incontinencia; y trastornos asociados con el flujo de sangre reducido al CNS o hipoxia CNS.
En una modalidad específica, los compuestos de la invención se pueden administrar para tratar el dolor, que incluye pero no se limita al dolor neuropático e inflamatorio, entre otros. Ciertos tipos de dolor se pueden considerar una enfermedad o trastorno, mientras que otros tipos pueden ser considerados síntomas de diversas enfermedades o trastornos, y el dolor pueden incluir diversas etiologías. Los tipos ejemplares de dolor que se puede tratar con un agente de modulación de TRPA 1 de acuerdo con la invención incluyen el dolor asociado con, que surge de, o causado por: Osteoartritis, trastornos del manguito rotatorio, artritis (por ejemplo, artritis reumatoide o artritis inflamatoria; ver, Barton et al Exp. Mol Pathol 2006, 81(2), 166-170), fibromialgia, migraña y dolor de cabeza (por ejemplo, cefalea en racimo, dolor de cabeza sinusal, o dolor de cabeza por tensión; ver, Reportes de dolor de cabeza de Goadsby Curr 2004, 8, 393), sinusitis, mucositis oral, dolor de muela, traumatismos dentales, extracciones dentales, infecciones dentales, quemaduras (Bolcskei et al.. Dolor 2005, 117 (3), 368-376), quemaduras solares, dermatitis, psoriasis, eczema, picadura o mordedura de insecto, trastornos musculoesqueléticos , fracturas óseas, esguinces de ligamentos, fascitis plantar, costocondritis, tendinitis, bursitis, codo de tenista, codo del lanzador, tendinitis rotuliana, lesiones por esfuerzo repetitivo, síndrome miofascial, distensiones musculares, miositis, trastorno de articulación temporomandibular, amputación, dolor de espalda baja, lesiones de médula espinal , dolor de cuello, latigazo cervical, espasmos de vejiga, trastornos del tracto gastrointestinal, cistitis, cistitis intersticial, colecistitis, infección del tracto urinario, cólico uretral, cólico renal, faringitis, úlceras bucales, estomatitis, otitis externa, otitis media (Chan et al., Lancet, 2003, 361, 385), síndrome de boca ardiente, mucositis, dolor esofágico, espasmos esofágicos, trastornos abdominales, enfermedad de reflujo gastroesofágico, pancreatitis, enteritis, trastorno del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, distensión de colon, constricción abdominal, diverticulosis, diverticulitis, gases intestinales, hemorroides, fisuras anales, trastornos anorrectales, prostatitis, epididimitis, dolor testicular, proctitis, dolor rectal, parto, alumbramiento, endometriosis, dolores menstruales, dolor pélvico, vulvodinia, vaginitis, infecciones orolabial y genitales (por ejemplo, herpes simple), pleuresía, pericarditis, dolor de pecho no cardíaco, contusiones, abrasiones, incisión de piel (Honore, P. et al., J Pharmacal Exp Ther., 2005, 314, 410-21), dolor postoperatorio, neuropatía periférica, neuropatía central, neuropatía diabética, neuralgia herpética aguda, neuralgia post-herpética, neuralgia del trigémino, neuralgia glosofaríngea, dolor facial atípico, gradiculopatía, neuropatía asociada a V1H, daño nervioso físico, causalgia, distrofia simpática refleja, ciática, radiculopatía cervical, torácica o lumbar, plexopatía braquial, plexopatía lumbar, trastornos neurodegenerativos, neuralgia occipital, neuralgia intercostal, neuralgia supraorbital, neuralgia inguinal, meralgia parestésica, neuralgia genitofemoral, síndrome de túnel carpiano, neuroma de Morton, síndrome de post-mastectomía, síndrome de post-toracotomía, síndrome de post polio, síndrome de Guillain-Barre, síndrome de Raynaud, espasmo de arteria coronaria (angina de Printzmetal o variante), hiperalgesia visceral (Pomonis, JD et al J. Pharmacal Exp Ther 2003, 306, 387; Walker, KM et al, J. Pharmacal Exp Ther 2003, 304(1), 56-62), dolor talámico, cáncer (por ejemplo, dolor causado por cáncer, que incluye sarcoma osteolítica, por tratamiento de cáncer por radiación o quimioterapia, o por lesiones de nervios o huesos asociadas con cáncer (ver, Menéndez, L. et al., Neurosci . Lett . 2005, 393 (1), 70-73; Asai, H. et al, Pain 2005, 117, 19-29), o dolor por destrucción ósea (ver, Ghilardi, JR et al, J.
Neurosci . 2005, 25, 3126-31)), infección o enfermedad metabólica. Adicionalmente, los compuestos pueden usarse para tratar señales de dolor tales como dolor visceral, dolor ocular, dolor térmico, dolor dental, dolor inducido por capsaicina (así como otras afecciones sintomáticas inducidas por la capsaicina tales como tos, lagrimeo, y broncoespasmos).
En otra modalidad específica, los compuestos de la invención pueden administrarse para tratar comezón, la cual puede surgir de varias fuentes, tales como trastornos dermatológicos o inflamatorios.
En otra modalidad específica, los compuestos de la invención se pueden administrar para tratar trastornos inflamatorios, que incluyen los trastornos seleccionados del grupo que consiste de: trastornos renales o hepatobiliares, trastornos inmunológicos, reacciones a una medicación y afecciones desconocidas/idiopáticas. Los trastornos inflamatorios que se pueden tratar con un agente de la invención incluyen, por ejemplo, enfermedad inflamatoria del intestino (IBO), enfermedad de Crohn, y colitis ulcerosa (Geppetti, P. et al, Br J. Pharmacal, 2004, 141, 1313-1320; Yiangou, Y. et al, Lancet2001 , 357, 1338-1339; Kimball, E.S. et al, Neurogastroenterol Motif, 2004,16, 811), osteoartritis (Szabo, A. et al, J. Pharmacal Exp . Ther. 2005, 314, 111-119), psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, miastenia gravis, esclerosis múltiple, esclerodermia, glomerulonefritis, pancreatitis, hepatitis inflamatoria, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis alérgica, uveítis, y manifestaciones de inflamación cardiovasculares, que incluyen la aterosclerosis, miocarditis, pericarditis, y vasculitis.
En otra modalidad específica, los conpuestos de la invención se pueden administrar para tratar trastornos del oído interno. Tales trastornos incluyen, por ejemplo, hiperacusia, tinnitus, hipersensibilidad vestibular y vértigo episódico.
En otra modalidad específica, los compuestos de la invención se pueden administrar para tratar disfunciones traqueobronquiales y diafragmáticas que incluyen, por ejemplo, el asma y respuestas inmunes relacionadas con alergias (Agopyan, N. et al., Am . J. Physiol . Lung Cell Mol. Physiol 2004, 286, L563-72;.Agopyan,N.et al, Toxicol Appl. Pharmacal 2003, 192, 21- 35), tos (por ejemplo, tos aguda o crónica, o tos causada por irritación de la enfermedad por reflujo gastroesofágico; ver, Lalloo, U.G. et al., J. Appl Physiol 1995, 79 (4), 1082-7), broncoespasmos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis crónica, enfisema, e hipo (hipo, singultus).
En otra modalidad específica, los compuestos de la invención se pueden administrar para tratar trastornos gastrointestinales y del tracto urinario tales como, hiperactividad de vejiga, hiperalgesia inflamatoria, hiperreflexia visceral de la vejiga urinaria, cistitis hemorrágica (Dinis, P. et al., J Neurosci . , 2004, 24, 11253- 11263), cistitis intersticial (Sculptoreanu, A. et al., Neurosci Lett . , 2005, 381, 42-46), enfermedad inflamatoria de próstata, prostatitis (Sánchez, M. et al., Eur J Pharmacal . , 2005, 515, 20-27), náuseas, vómitos, cólicos intestinales, distensión intestinal, espasmos de vejiga, urgencia urinaria, urgencia defecatoria e incontinencia de urgencia.
En otra modalidad específica, los compuestos de la invención se pueden administrar para tratar trastornos asociados con la reducción de flujo de sangre a la CNS o hipoxia CNS.Tales trastornos incluyen, por ejemplo, traumatismo craneal, lesión medular, accidente cerebrovascular tromboembólico o heorrágico, ataques isquémicos transitorios, vasoespasmos cerebrales, hipoglucemia, paro cardíaco, estado epiléptico, asfixia perinatal, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington.
En otras modalidades, los compuestos de la invención se pueden administrar para tratar otras enfermedades, trastornos o afecciones mediadas a través de la actividad de TRPA 1, tales como: ansiedad; trastornos de aprendizaje o memoria; trastornos relacionado con los ojos (tal como, glaucoma, pérdida de visión, presión intraocular incrementada, y conjuntivitis); calvicie (por ejemplo, al estimular el crecimiento de pelo); diabetes (incluye diabetes de resistencia a insulina o afecciones diabéticas mediadas por sensibilidad o secreción a insulina); obesidad (por ejemplo, a través de la supresión de apetito); dispepsia; cólico biliar; cólico renal; síndrome de vejiga dolorosa; inflamación de esófago; enfermedad de vías respiratorias superiores; incontinencia urinaria; cistitis aguda; y envenenamientos (tal como picaduras o mordeduras de especies marinas, serpientes, o insectos, que incluyen envenenamientos por medusas, arañas, o rayas).
En una modalidad específica, los compuestos de la invención se administran para tratar el dolor (que incluye pero no se limita al, dolor agudo, crónico, neuropático e inflamatorio), artritis, comezón, tos, asma o enfermedad inflamatoria de intestino.
En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar el dolor neuropático o dolor inflamatorio, que comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) a un sujeto en necesidad del mismo.
En otra modalidad, se proporciona una invención como se describió anteriormente.
Los materiales y reactivos de partida utilizados en preparar estos compuestos generalmente se encuentran ya sea disponibles de proveedores comerciales, tal como Aldrich Chemical Co., o se preparan por métodos conocidos por los téenicos expertos en el campo siguiendo los procedimientos establecidos en referencias tales como Fieser y Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wilcy & Sons: Nueva York, 1991, volúmenes 1-15; Rodd' s Chemistry of Carbón Compounds , Elsevier Science Publishers, 1989, Volúmenes 1-5 y Suplementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volúmenes 1-40.
Los siguientes esquemas de reacción sintética son simplemente ilustraciones de algunos métodos mediante los cuales los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados, y varias modificaciones a estos esquemas de reacción sintética pueden ser realizadas y serán sugeridas por un técnico experto en la materia que tenga de referencia la descripción contenida en esta solicitud.
Los materiales de partida y los intermediarios de los esquemas de reacción sintética pueden ser aislados y purificados si se desea con el uso de técnicas convencionales, que incluyen pero no se limita a, filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y similares. Tales materiales pueden caracterizarse utilizando medios convencionales, que incluyen constantes físicas y datos de espectros.
A menos que se especifique lo contrario, las reacciones aquí descritas preferiblemente se realizan bajo una atmósfera inerte a presión atmosférica en un intervalo de temperatura de reacción desde aproximadamente -78°C a aproximadamente 150°C, más preferiblemente desde aproximadamente 0°C a aproximadamente 125°C, y lo más preferiblemente y convenientemente a aproximadamente temperatura ambiente (o ambiental), por ejemplo, aproximadamente 20°C.
Los compuestos de la invención se pueden preparar por cualquier número de medios convencionales. Por ejemplo, se pueden elaborar de acuerdo con los procesos señalados en los Esquemas de reacción siguientes: Esquema de reacción 1 De acuerdo con el Esquema de reacción 1, el aminoéster 1 se puede preparar por la reacción de una morfolina o piperidina sustituida de fórmula 2 como una base libre con metil éster de ácido 2-trifluorometil-acrílico bajo condiciones estándares de reacción de Michael. Esta transformación está suficientemente documentada en la literatura química y es familiar para los expertos en la téenica. Se procede bajo diferentes condiciones de reacción, por ejemplo, la amina y el éster insaturado -a, b se pueden combinar en un solvente aprótico tal como diclorometano, tetrahidrofurano o acetonitrilo o puro a temperatura ambiente o con calefacción. El metil éster del ácido 2-trifluorometil-acrílico está disponible comercialmente. Una gran variedad y número de morfolinas sustituidas y piperidinas sustituidas se pueden comprar a partir de fuentes comerciales o prepararse mediante procedimientos conocidos. Ejemplos de aminas cíclicas comercialmente disponibles incluyen al: hidrocloruro de 3-(3-trifluorometilfenil) iperidina, hidrocloruro de 2-(3-trifluorometil-fenil)-morfolina,2-(3-trifluorometil-fenil)morfolina, y oxalato de 2-[4- (trifluoro etil)fenil]morfolina. El éster intermediario 1 después puede ser reaccionado con un agente reductor tal como hidruro de litio aluminio, borohidruro de litio o hidruro de diisobutil aluminio para producir un alcohol intermediario de fórmula 3. Esta transformación está suficientemente documentada en la literatura química y es familiar para los expertos en la téenica. Se procede bajo diferentes condiciones de reacción, por ejemplo, el alcohol se puede combinar en un solvente no reductor tal como tetrahidrofurano, tolueno, éter o dioxano y se trata con un agente de reducción tal como hidruro de litio aluminio. Los intermediarios de la estructura general 3 se pueden convertir a intermediarios de fórmula 5 por métodos suficientemente establecidos. Por ejemplo, el alcohol intermediario 3 se puede combinar en un solvente aprótico tal como diclorometano o dicloroetano y se trata con un cloruro de sulfonilo tal como cloruro de metano sulfonilo en la presencia de una base tal como diisopropiletilamina o trietilamina para proporcionar un intermediario de éster sulfonato tal como fórmula 4 el cual se reaccionaría con una fuente de cianuro tal como cianuro de sodio, cianuro de potasio, o cianuro de tetra n-butilamonio en un solvente tal como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, acetronitrilo o DMSO para proporcionar los compuestos intermediarios de fórmula 5, los intermediarios de fórmula 5 se pueden combinar con hidrocloruro de hidroxilamina o hidroxilamina mediante una variedad de métodos suficientemente establecidos para producir compuestos de fórmula 6. Esta transformación se encuentra suficientemente documentada en la literatura de química y es familiar para las personas experimentadas en la técnica. Se procede bajo diferentes condiciones de reacción, por ejemplo, un compuesto de la fórmula 5 se puede combinar con hidroxilamina o hidrocloruro de hidroxilamina en un solvente apropiado tal como metanol, etanol, isopropanol, agua y una mezcla de los mimos, con o sin una base apropiada tal como hidróxido, carbonato o acetato o diisopropiletilamina a temperatura ambiente o con calefacción. El intermediario de fórmula 6 se puede combinar con cloruros ácidos sustituidos de la fórmula 7 en un solvente aprótico tal como diclorometano con una base apropiada tal como diisopropiletilamina. La ciclodeshidratación de la amida intermedia resultante para formar un oxadiazol de la fórmula 8 se puede llevar a cabo en la amida cruda por evaporación y reemplazo del solvente con un solvente de alto punto de ebullición tal como N,N-dimetilformamida y la ciclización se puede conseguir por calentamiento convencional (100-180°C) o por irradiación por microondas o porcualquier otro método de la literatura conocido apropiado.
Alternativamente el intermediario de fórmula 5 se puede reaccionar bajo condiciones de hidrólisis para producir un intermediario de fórmula 9. Esta transformación se encuentra suficientemente documentada en la literatura de química y es familiar para los expertos en la téenica. Se procede bajo diversas condiciones de reacción, por ejemplo, el nitrilo intermediario se puede combinar en un solvente tal como etanol o metanol con agua o puro y se calienta en ácido clorhídrico acuoso concentrado o, alternativamente, el nitrilo intermediario podría ser disuelto en un solvente polar tal como etanol, isopropanol, metanol, tetrahidrofurano, etilenglicol o dioxano y se trata con una base acuosa tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.
El intermediario de fórmula 9 se puede convertir a heterociclos de las fórmulas 10-13 mediante una variedad de métodos suficientemente establecidos [por ejemplo: Basu, S.; et al. Bioorg . and Med. Chem . Letters 2008, 18, 3695; Basu, S.; et al. Bioorg. and Med. Chem. Letters 2012, 22, 2843; Bessis, A-S.; et al. WO 2005-IB2390; Chan, W. N.; et al. US 2003-481083; Changkun, L.; et al; Bioorg. and Med. Chem. Letters 2003, 13, 3817; Dickson, H. D. Tetrahedron Lett . 2009, 50, 6435; DiMauro, E. F.; et al. Bioorg. and Med. Chem. Letters 2008.18. 4267; Dutta. M. M.; Goswami. B. N.; Kataky. J.C.S. J. Heterocyclic Chemistry 1984.21, 1225: Edwards, L.; et al. US 2005-53752; Hobson, A. D.; et al. US 2006-875251P; Kangani, C. O.; Kellcy, D. E.; Day, B. W. Tetrahedron Lett . 2006, 47, 6497; Kangani, C.0 .; Día, B. W. Tetrahedron Lett . 2009, 50, 5332; Kaul, S; Kuraar. A.; Saín. B. y Bhatnagar, A.K. Syn. Comm. 2007, 37, 2457; Liberatore. A-M.; et al. Bioorg. and Med. Chem. Letters 2004, 14, 3521; Mjalli, Adnan M. M.; et al.; US 2005-56498; Página, D. et al. Bioorg. y Med. Chem. Letters 2012, 22, 2843; Sharma, S.; et al. Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, 1751; Stabile, P.; et al. Tetrahedron Lett . 2010, 51, 4801; Walter, M.; et al. Bioorg. and Med. Chem. Letters 2010, 20, 5883; Wen, X.; et al. Tetrahedron Lett . 2012, 53, 2440; Wensbo. D.; et al. US 2002-402040P y las referencias citadas en el mismo.
Por ejemplo, los intermediarios de fórmula 9 se pueden combinar con benceno-1,2-diaminas de la fórmula 14 (Z=NH2) mediante una variedad de métodos suficientemente establecidos para producir compuestos de la fórmula 10 (Z=NH). Por ejemplo, la diamina de ácido y de benceno se puede combinar en un solvente tal como N,N-dimetilformamida, diclorometano o acetonitrilo y ser tratada con cualquier número de reactivos de acoplamiento de péptido tales como uronio hexafluorofosfato metanaminio de 2-(IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilo, fosfoniohexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino, hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida o carbodiimida de diciclohexilo, con o sin diisopropiletilamina y con o sin 1-benztriazol para producir la amida la cual puede experimentar una ciclodeshidratación mediante la combinación con una solución de ácido tal como ácido acético o ácido clorhídrico en diclorometano o dicloroetano o trifluoruro eterato de boro en dioxano con calentamiento para producir el benzimidazol de la fórmula 10 (Z=NH) o alternativamente el intermediario 9 se puede convertir al intermediario 10 (Z=NH) mediante cualquier otro método conocido adecuado de la literatura. Una variedad y el número de benceno-1,2-diamina sustituido se pueden adquirir de fuentes comerciales o prepararse mediante procedimientos conocidos. Los ejemplos de benceno-1,2-diaminas comercialmente disponibles incluyen: 4-clorobenceno-1,2-diamina y 4-fluorobenceno-1,2-diamina.
Alternativamente, el intermediario de fórmula 9 se puede combinar con 2-aminofenoles de fórmula 14 (Z=OH) mediante una variedad de métodos suficientemente establecidos para producir los compuestos de fórmula 10 (Z=0). Por ejemplo, el ácido carboxílico se puede combinar con un aminofenol sustituido en un disolvente aprótico tal como tolueno en presencia de un ácido tal un ácido p-toluenosulfónico por calentamiento con calentamiento convencional o bajo condiciones de microondas o alternativamente el ácido carboxílico y el aminofenol pueden combinarse en un solvente aprótico tal como acetato de etilo y se hace reaccionar con un reactivo tal como anhídrido propilfosfónico con calentamiento convencional o bajo condiciones de microondas para proporcionar el benzoxazol de fórmula 10 (Z=0). Una variedad y número de 2-aminofenoles sustituidos se pueden adquirir de fuentes comerciales o prepararse mediante procedimientos conocidos. Los ejemplos de 2-amino-fenoles comercialmente disponibles incluyen al: 2-amino-5-clorofenol y 2-amino-5-fluorofenol.
Alternativamente el intermediario de fórmula 9 se puede combinar con una hidrazida del ácido aromático o una hidrazida del ácido heteroaromático de fórmula 15 mediante una variedad de métodos suficientemente establecidos para proporcionar compuestos de la fórmula 11. Esta transformación se encuentra suficientemente documentada en la literatura química familiar para las personas experimentadas en la téenica. Se procede bajo diferentes condiciones de reacción, por ejemplo, una hidrazida de ácido aromático o una hidrazida de ácido heteroaromático se pueden combinar con un ácido carboxílico en un solvente de condensación tal como oxicloruro de fósforo con calor. Alternativamente, una hidrazida de ácido aromático o una hidrazida de ácido heteroaromático se puede combinar con un ácido carboxílico con un reactivo de acoplamiento tal como anhídrido propilfosfónico, uronio hexafluorofosfato metanaminio de 2-(IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil, fosfoniohexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino, hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), o tetrafluoroborate de O-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU), y con bases tales como diisopropiletilamina y trietilamina en solventes tales como diclorometano, tetrahidrof rano, o acetonitrilo y después posteriormente se hace reaccionar bajo condiciones de ciclodeshidratación tal como cloruro cianúrico e indio en piridina o reactivo de Burgess en un solvente tal como tetrahidrofurano con una base tal como diisopropiletilamina o sulfonilcloruro de p-tolueno en un solvente tal como acetonitrilo, diclorometano o acetona con una base tal como carbonato de potasio, trietilamina o diisopropiletilamina o por cualquier otro método conocido apropiado de la literatura. Una variedad y un número de hidracidas de ácido aromático sustituidas o hidracidas de ácido heteroaromático se pueden adquirir de fuentes comerciales o ser preparadas mediante procedimientos conocidos. Los ejemplos de hidracidas de ácido aromático disponibles comercialmente e hidracidas de ácido heteroaromático incluyen: 4-clorobenzhidracida, 4-fluorobenzhidracida, 3-clorobenzhidracida, hidracida de 6-metilnicotinoilo y 5-cloro-2-piridinacarbohidracida.
Alternativamente, el compuesto de fórmula 9 se puede activar como sigue: conforme el cloruro de ácido formado a partir del ácido con el uso de un reactivo apropiado tal como cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo; o alternativamente, como un anhídrido o anhídrido mezclado formado a partir de tratamiento con un reactivo tal como cloroformato de alquilo en un solvente adecuado tal como el tetrahidrofurano con una base adecuada tal como trietilamina; o alternativamente con el uso de métodos tradicionales para activar los ácidos en reacciones de acoplamiento de amida tal como EDCI con HOBT o sales de uranio como HBTU o DCC con HOBT o HOAT con una base apropiada tal como diisopropiletilamina en un disolvente apropiado tal como dioxano de acetonitrilo o N,N-dimetilformamida. Esta forma activada del intermediario 9 se puede combinar con un compuesto de la fórmula 17 para producir un áster intermediario. La ciclodeshidratación de este áster intermediario para formar un oxadiazol de la fórmula 12 se puede llevar a cabo en el áster crudo con la evaporación y sustitución del solvente con un solvente de mayor punto de ebullición y la ciclización se puede llevar a cabo mediante calentamiento convencional o por irradiación de microondas en un solvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida (100-180°C) o por cualquier otro método adecuado conocido de la literatura. Un compuesto de la fórmula 17 se puede preparar a partir de un nitrilo adecuado 16 mediante la adición de la hidroxilamina o hidrocloruro de hidroxilamina en un solvente adecuado tal como metanol, etanol, agua o una mezcla de los mismos, con o sin una base apropiada tal como hidróxido, carbonato o acetato. Una variedad y número de nitrilos de ácidos aromáticos sustituidos pueden ser adquiridos de fuentes comerciales o prepararse mediante procedimientos conocidos. Ejemplos de los nitrilos disponibles comercialmente incluyen al: 4-clorobenzonitrilo, y 4-fluorbenzonitrilo.
Alternativamente, el intermediario de la fórmula 9 se puede combinar con bromuros de aril acilo de la fórmula 18 (X=Br) mediante una variedad de métodos suficientemente establecidos para proporcionar compuestos de la fórmula 13 (Z=NH). Por ejemplo, un ácido carboxílico se puede reaccionar con un bromuro de arilo acilo en la presencia de una base tal como diispropiletilamina, trietilamina, DBU, carbonato de potasio o carbonato de cesio en un solvente polar tal como tetrahidrofurano o formamida de N,N-dimetilo o metanol, etanol, agua o una mezcla de los mismos para proporcionar un cetoéster intermediario, que se puede cielar por calentamiento convencional o por irradiación de microondas con una sal de acetato, tal como acetato de amonio o acetato de sodio en un solvente de alto punto de ebullición apropiado tal como ácido acético, N,N-dimetilformamida o xileno o una mezcla de los mismos para producir un imidazol de fórmula 13 (Z=NH) o por cualquier otro método conocido adecuado de la literatura. Una variedad y un número de bromuro de arilo acilo sustituido se pueden adquirir de fuentes comerciales o ser preparados mediante procedimientos conocidos. Ejemplos de bromuro de arilo acilo disponibles comercialmente incluyen: 2-bromo-1-feniletanona, 2-bromo-l-(4-clorofenil)etanona, 2-bromo-1-(4-fluorofenil)etanona y 2-bromo-l-(3-clorofenil)etanona.
Alternativamente, el intermediario de fórmula 9 se puede combinar con una 2-aminoacetofenona sustituida o una sal de la misma de la fórmula 18 (X=NH2) mediante una variedad de métodos suficientemente establecidos para proporcionar los compuestos de fórmula 13 (Z=0). Por ejemplo, el ácido carboxílico y la 2-aminoacetofenona sustituida se pueden combinar para formar una amida intermedia la cual podría experimentar una reacción de ciclodeshidratación para producir un oxazol de fórmula 13 (Z=0). Este procedimiento de dos pasos podría llevarse a cabo como sigue: En el primer paso, el ácido carboxílico sustituido se podría combinar con la 2-aminoacetofenona sustituida o sal de la misma en un solvente tal como N,N-dimetilformamida, diclorometano o acetonitrilo y es tratado con cualquier número de reactivos de acoplamiento de péptidos tales como el uronio hexafluorofosfato metanaminio de 2-(IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil, fosfoniohexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino, hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hidrocloruro o diciclohexil carbodiimida de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida con o sin una base tal como diispropiletilamina o con o sin 1-benzotriazol para producir una amida intermedia. Alternativamente, en el primer paso, el intermediario de fórmula 9 se puede convertir al cloruro de ácido usando reactivos tales como cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo en un disolvente tal como diclorometano con N,N-dimetilformamida y después el cloruro de ácido intermediario se puede combinar con la 2-aminoacetofenona sustituida en un solvente tal como dioxano o diclorometano para proporcionar la amida intermedia. En el segundo paso esta amida intermedia podría experimentar una ciclodeshidratación por calentamiento convencional o por irradiación de microondas con un reactivo deshidratante tal como P0Cl3 o P2O5 puro o en un solvente de alto punto de ebullición tal como cloroformo, tolueno o xileno para producir un oxazol de fórmula 13 (Z=0) o por cualquier otro método conocido adecuada de la literatura. Una variedad y número de 2-aminoacetofenonas sustituidas se pueden adquirir de fuentes comerciales o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos. Ejemplos de 2-aminoacetofenonas comercialmente disponibles sustituidas incluyen: 2-aminoacetofenona, hidrocloruro de 2-amino-4'-cloroacetofenona e hidrocloruro de 2-amino-4'-fluoroacetofenona.
Ejemplos Aunque ciertas modalidades ejemplares se representan y se describen aquí, los compuestos de la presente invención se pueden preparar usando materiales de partida apropiados de acuerdo con los métodos descritos aquí de manera general y/o por métodos disponibles para una persona experimentada en la téenica.
Los compuestos intermediarios y finales se purificaron por ya sea cromatografía flash y/o por HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento) preparativa de fase inversa. A menos que se indique lo contrario, se realizó una cromatografía flash con el uso de (1) el sistema Biotage SP1™ y el módulo de Cartucho Quad 12/25 (de Biotage AB), (2) el instrumento de cromatografía ISCO CombiFlash® (de Teledyne Isco, Inc.), o (3) un instrumento de cromatografía Analogix® IntelliFlash280 ™ (de Analogix Inc., una subsidiaria de Varían Inc.). A menos que se indique lo contrario, la marca y tamaño de poro de gel de sílice utilizados fueron: (1) KP-SIL™ 60 Á, tamaño de partícula: 40-60 mieras (de Biotage AB); (2) No. de registro CAS de Gel de sílice: 63231-67-4, tamaño de partícula: 47-60 mieras; o (3) ZCX de Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd, tamaño de poro: malla 200-300 o malla 300-400. El HPLC de fase inversa preparativa se realizó con el uso de un sistema de HPLC de Waters® Delta-Prep™ 3000 de Waters Corporation con el uso de una o más de las siguientes columnas: una columna Varían Pursuit® C-18 (10 mm, 20 x 150 mm) de Varían, Inc., una columna XBridge™ Prep C18 (5 mm, OBD™ 20 x 100 mm) de Waters Corporation, o una columna SunFire™ Prep C18 (5 pm, OBD™ 30 x 100 mm) de Waters Corporation.
La espectrometría de masa (MS) o espectrometría de masa de alta resolución (HRMS) se realizó con el uso de un equipo Waters® ZQ™ 4000 (de Waters Corporation), un Waters® Quattro micro™ API (de Waters Corporation), un Micromass® Platform II (de Micromass, una división de Waters Corporation), un Bruker® Apex®II FTICR con un imán de 4.7 Tesla (de Bruker Corporation), un Waters® Alliance® 2795-ZQ™ 2000 (de Waters Corporation), o un MDS Sciex™ API-2000™n API (de MDS Inc.). Los datos de espectro de masa generalmente sólo indican los iones precursores a menos que se indique lo contrario. Los datos MS o HRMS se proporcionan para un intermediario o compuesto particular, en donde se indique.
Se realizó una espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN) con el uso de un espectrómetro de Varían® Mercury300 NMR (para los espectros adquiridos de 1H NMR a 300 MHz) y un espectrómetro de Varían® Inova400 NMR (para el espectro de ¾ NMR adquirido a 400 MHz) ambos de Varían Inc. Los datos RMN se proporcionan para un intermediario o compuesto particular, en donde se indique.
Todas las reacciones que implican reactivos sensibles al aire se llevaron a cabo bajo una atmósfera inerte. Se utilizaron reactivos tal como se recibieron de los proveedores comerciales a menos que se indique lo contrario.
I. Preparación de ciertos intermediarios Intermediario A Hidrocloruro del ácido 4,4,4-trifluoro-3-((3-(3- (trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)metil)butanoico Paso 1 En un matraz de fondo redondo de 5 mL, 2-(3-(trifluorometil)fenil)morfolina (650 mg, 2.81 mmol) se combinó con 2-(trifluorometil)acrilato (650 mg, 4.22 mmol; agregado lentamente) para proporcionar una solución incolora y se agitó a temperatura ambiente durante 50 min. La mezcla de reacción cruda se concentró en vacío para proporcionar un aceite. El material crudo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 40+S, 0% a 30% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 850 mg (78%) (3,3,3-trifluoro-2-((2-(3- (trifluorometil)fenil)morfolino)-metil)propanoato de metilo como un líquido claro. MH+ = 386.
Paso 2 En un matraz en forma de pera de 20 mL, el 3,3,3-trifluoro-2-((2-(3-(trifluorometil)fenil)morfolino)-metil)propanoato de metilo (840 mg, 2.18 mmol) se combinó con éter (30 mi) para proporcionar una solución incolora y se enfrió a 0°C. El hidruro de litio aluminio (1.31 mi de una solución 2M en THF, 2.62 mmol) se agregó por goteo durante 10 min y la reacción se agitó a 0°C por 30 min y a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se trató con ¾0 (0.5 mi), 2N NaOH acuoso (0.5 mi) y ¾0 (2 mi) y se agitó por 20 min. La capa etérea se lavó con salmuera y H2O, se secó con MgSO, se filtró y se concentró bajo vacío para proporcionar 760 mg (98%) de 3,3,3-trifluoro-2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-morfolin-4-ilmetil]-propan-1-olanol como un aceite. MH + = 358.
Paso 3 En un matraz de fondo redondo de 50 mi, el 3,3,3-trifluoro-2-((2-(3-(trifluorometil)fenil)morfolino)metil)propan-l-ol (760 mg, 2.13 mmol) se combinó con CH2CI2 (10.0 mi) para proporcionar una solución incolora y después se enfrió a 0°C. El DIPEA (412 mg, 557 ml, 3.19 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (244 mg, 166 ml, 2.13 mmol) se agregaron por goteo y la mezcla de reacción resultante se agitó por 30 min. La reacción se diluyó con CH2CI2 (30 mi), se lavó con una solución de NaHC03 sat. seguido por un lavado con ¾0, se secaron con MgSO4/ se filtró y concentró para proporcionar 880 mg (95%) de 3,3,3-trifluoro-2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-morfolin-4 ilmetil]-propil éster del ácido metanosulfónico como un aceite incoloro. MH+ = 436.
Paso 4 En un matraz de fondo redondo de 20 mi, el metanosulfonato de 3,3,3-trifluoro-2-((2-(3-(trifluorometil)fenil)morfolino)-metil)propilo (850 mg, 1.95 mmol) y cianuro de sodio (957 mg, 19.5 mmol) se combinaron con DMF (30 mi) para proporcionar una solución de color amarillo claro. La mezcla de reacción se calentó a 60°C y se agitó por 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter (60 mi), se lavó con salmuera y H2O, se secó con MgS04, se filtró y se concentró para proporcionar el producto crudo como un aceite. El material crudo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 40 g, 0% a 60% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 400 mg (56%) de 4,4,4-trifluoro-3- [2- (3-trifluorometilfenil) morfolin-4- ilmetil] butironitrilo como un aceite incoloro. MH + = 367.
Paso 5 El 4,4,4-trifluoro-3-((2-(3- (trifluorometil)fenil)morfolino)metil)butanonitrilo (100 mg, 273 mhio?) se combinó en una solución de HCl 6N y la mezcla de reacción se calentó a 110°C y se agitó por 4h. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío para proporcionar 100 mg (95%) hidrocloruro del ácido 4,4,4-trifluoro-3-[2-(3 trifluorometil-fenil)-morfolin-4-ilmetil]butírico como un sólido espumoso de color blanco. MH+ = 386.
Intermediarlo B 4,4,4-trifluoro-3-[3-(3-trifluorometilfenil)piperidin-1- ilmetil]butironitrilo El 4,4,4-trifluoro-3-[3-(3-trifluorometilfenil)-piperidin-1-ilmetil]butironitrilo se preparó como un aceite incoloro mediante un procedimiento similar al del Intermediario A (pasos 1-4) excepto que sustituye 3-(3-trifluorometilfenil)-piperidina para la 2-(3-(trifluorometil)fenil)morfolina en el paso 1. MH+ = 365.
II. Preparación de Ciertas Modalidades de la Invención Ejeplo 1 Hidrocloruro de 5-cloro-2-{3,3,3-trifluoro-2-[3-(3- trifluorometil-fenil)-piperidin-l-ilmetil]-propil}-1H- benzoimidazol Paso 1 Una mezcla de 4.203 g (25 mmol) de 4,4,4-trifluorocrotonato de etilo, 20 mL de nitrometano y ca 0.576 g (5 mmol) de guanidina de tetrametilo se agitó por 13 horas a temperatura ambiente, y después se diluyó con agua y se acidificó por la adición de ácido sulfúrico 0.5 M. La mezcla se extrajo tres veces con dietil éter. Los extractos de éter combinados se lavaron con agua, y después con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar 5.601 g (98%) de etil éster de ácido 4,4,4-trifluoro-3-nitrometil-butírico como un aceite ámbar.
Paso 2 En un matraz de fondo redondo de 100 mL, el KOH (356 mg, 5.45 mmol) se combinó con H2O (50 mi) para proporcionar una solución incolora y se enfrió a 0°C. Se agregó el etil éster del ácido 4,4,4-trifluoro-3-nitrometil-butírico (1.25 g, 5.45 mmol) en 10 mi de THF y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 20 min. Esto fue seguido por la adición de MgSO4 (657 mg, 5.45 mmol) en 5 mi de H20 después por KMn04 (862 mg, 5.45 mmol) en 30 mi de H20. La mezcla de reacción resultante se agitó por 30 min, se filtró a través de celita y la torta de celita se lavó con CH2CI2. El combinado se filtró y lavó con salmuera, se secó con Na2S04, se filtró y concentró para producir el etil éster del ácido 4,4,4-trifluoro-3-formil- butírico como un líquido el cual se utilizó sin purificación.
Paso 3 En un matraz de fondo redondo de 200 mL, el etil áster del ácido 4,4,4-trifluoro-3-formil-butírico (260 mg, 1.31 mmol) y 3-(3-(trifluorometil)fenil)piperidina (301 mg , 1.31 mmol) se combinaron con CH2CI2 (20 mi) para proporcionar una solución incolora y se enfrió a 0°C. El ácido acético (158 mg, 150 ml, 2.62 mmol) fue agregado seguido por la adición por goteo de triacetoxiborohidruro de sodio (556 mg, 2.62 mmol) en 30 mi de CH2CI2. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se apagó con una solución de Na2CÜ3 saturada (30 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera y H2O, se secó con MgSO4, se filtró y concentró bajo vacío para proporcionar un líquido el cual se purificó en una columna de sílice (hexano al 30% acetato/hexano de etilo) para proporcionar 136 mg (25%) de etil éster como un líquido claro. MH+ = 412.
Paso 4 En un matraz en forma de pera de 10 mL, el etil éster del ácido 4,4,4-trifluoro-3-[3-(3-trifluorometil-fenil)-piperidin-1-ilmetil]-butírico (130 mg, 316 pmol) y NaOH (237 mL, 474 pinol) se combinaron con etanol (6 mi) para proporcionar una solución incolora. La mezcla de reacción se calentó a 90°C y se agitó por 30 min. La mezcla de reacción se concentró y se trató con una solución saturada de NaH2P04 (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2x30 mi). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y ¾0, se secó con MgSC>4, se filtró y se concentró para proporcionar 120 mg (99%) de 4,4,4-trifluoro-3-[3-(3-trifluorometil-fenil)-piperidin-1-ilmetil]-butírico como un sólido ceroso. MH+ = 384.
Paso 5 En un matraz en forma de pera de 10 mL, el ácido 4,4,4-trifluoro-3-((3-(3-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)metil)butanoico (50 mg, 130 pmol , Eq.: 1.00) y HATU (49.6 mg, 130 mmo?, Eq.: 1.00) se combinaron con DMF (2 mi) para proporcionar una solución incolora y se agitó durante 10 min. El 4-clorobenceno-1,2-diamina (18.6 mg, 130 mmo?, Eq.: 1.00) y DIPEA (50.6 mg, 68,3 ml, 391 mmo?, Eq.: 3) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Se diluyó con acetato de etilo (30 mi) y se lavó con salmuera y H20, se secaron con MgS04, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar 65 mg (98%) de una mezcla de N-(2-amino-4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-((3-(3-(trifluorometil)fenil)piperidin-l-il)metil)butanamide y N-(2-amino-5-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-((3-(3-(trifluorometil)fenil)piperidin-l-il)metil)butanamide como un aceite viscoso de color rojo. MH + = 508.
En un matraz en forma de pera 5 de mi, la mezcla anterior (60 mg, 118 miho?) se combinó con ácido acético (1000 mg, 953 ml, 16.7 mmol) para proporcionar una solución roja. La mezcla de reacción se calentó a 80°C y se agitó por 30 min. La mezcla de reacción cruda se concentró en vacío, se disolvió en acetato de etilo (30 mi), se lavó con una solución de Na2CC>3 saturada y H2O. La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró, concentró y después se purificó en una columna de sílice (CH2Cl2 a 30% de acetato de etilo/eluyente CH2C12) para proporcionar el 5-cloro-2-{3,3,3-trifluoro-2-[3-(3-trifluorometil-fenil)-piperidin-1-ilmetil]-propil}-1H-benzoimidazol como un aceite. El aceite se disolvió en éter y hexano. Se añadió una solución de HCl 4N en dioxanos (0.15 mi) y la mezcla se concentró para proporcionar 52 mg de hidrocloruro de 5-cloro-2-{3,3,3-trifluoro-2-[3-(3-trifluorometil-fenil)-piperidin-l-ilmetil]-propil}-1H-benzoimidazol como un sólido blanco. MH+ 490.
Ejemplo 2 Hidrocloruro de l-{2-[5-(4-clorofenil)-1H-imidazol-2-ilmetil]- 3,3,3-trifluoro-propil}-3-(3-trifluorometil-fenil)piperidina En un matraz en forma de pera de 10 mL, el ácido 4,4,4-trifluoro-3-((3-(3-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)metil)butanoico (50 mg, 130 pmol ) y DIEA (50.6 mg, 68.3 ml, 391 pmol) se combinaron con DMF (2 mi) para proporcionar una solución incolora. Se agregó 2-bromo-1-(4-clorofenil)etanona (60.9 mg, 261 mmo?) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera y H2O, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó en una columna de sílice (100% de hexano a 30% de acetato de etilo/eluyente hexano) para proporcionar 54 mg (77%) de 2-(4-clorofenil)-2-oxoetil 4,4,4-trifluoro-3-((3-(3-(trifluorometil)-fenil)piperidin-l-il)metil)butanoato como un aceite. MH+ = 536.
A un frasco para microondas de 5 mi se añadió 2-(4-clorofenil)-2-oxoetil 4,4,4-trifluoro-3-((3-(3- (trifluorometil)fenil)piperidin-l-il)metil)butanoato (20 mg, 37.3 pmol), acetato de amonio (57.5 mg, 746 pmol) y ácido acético (1.5 mi). El frasco se tapó y calentó en el microondas a 120°C por 30 min. Se concentró para retirar el ácido acético, se diluyó con acetato de etilo (15 mi), se lavó con una solución de Na2CO3 saturada y H2O, se secó con MgS04, se filtró y se concentró para proporcionar un aceite. El aceite se purificó en una columna de sílice (100% CH2Cl2 al 40% de acetato de etilo/eluyente CH2C12) para proporcionar un aceite el cual se disolvió en éter/hexano (lml/lml). Se añadió una solución de HCl 4N en dioxanos (3 gotas) y la mezcla se concentró para proporcionar 8 mg (39%) de hidrocloruro de l-{2-[5-(4-clorofenil)-1H-imidazol-2-ilmetil]-3,3,3-trifluoro-propil}-3-(3-trifluorometil-fenil)piperidina como un sólido. MH+ = 516.
Ejemplo 3 Hidrocloruro de l-{2-[5-(4-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2 ilmetil]-3,3,3-trifluoro-propil}-3-(3-trifluorometil-fenil) piperidina A un matraz de fondo redondo (5 i) se le agregó el ácido 4,4,4-trifluoro-3-((3-(3-(trifluorometil)fenil)-piperidin-1-il)metil)butanoico (50 g , 130 mmo?), 4-clorobenzohidracida (22.3 mg, 130 mmo?,) y POCI3 (1.64 g, 1 mL, 10.7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 110°C por 4 h. La mezcla de reacción cruda se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió en hielo/agua y se volvió básica con una solución saturada de Na2CÜ3. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y H2O, se secó con MgSC>4, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó en una columna de sílice (100% CH2CI2 a 40% acetato de etilo/eluyente CH2CI2) para proporcionar un aceite. El aceite se disolvió en éter/hexano, se trató con HCl 4N en dioxano (0.2 mi) y se concentró para proporcionar 40 mg (56%) de hidrocloruro de 1-{2-[5-(4-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]-3,3,3-trifluoro-propil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-piperidina como un sólido blanco. MH+ = 518.
Ejemplo 4 Hidrocloruro de 6-cloro-2-{3,3,3-trifluoro-2-[3-(3- rifluorometil-fenil)-piperidin-1-ilmetil]propil}-benzooxazol En un frasco para microondas de 5 mL, el ácido 4,4,4-trifluoro-3-((3-(3-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)metil)butanoico (50 mg, 130 mmo?), 2-amino-5-clorofenol (28.1 mg, 196 mmo?) y el ácido p-toluenosulfónico (4.96 mg, 26.1 mtho?) se combinaron en tolueno (1.00 mi) para proporcionar una suspensión de color marrón oscuro. El tubo se selló y se calentó en un horno de microondas a 135°C por 2 h, se diluyó con acetato de etilo (30 mi), se lavó con una solución saturada de Na2CÜ3 (30 mi) y H2O (30 mi), se secó con MgSO4, se filtró y se concentró en vacío para proporcionar un aceite. El aceite se purificó en una columna de sílice (100% CH2CI2 a 50% de acetato de etilo/ gradiente CH2Cl2) para proporcionar un aceite el cual se disolvió en eter/hexano (lml/lml), se trató con una solución de HCl 4N en dioxanos (0.02 mi) y se concentró para proporcionar 25 mg (37%) de hidrocloruro de 6-cloro-2-{3,3,3-trifluoro-2-[3-(3-trifluorometil-fenil)-piperidin-l-ilmetil]-propil}-benzooxazol como un sólido rojo claro. MH+ = 491.
Ejemplo 5 Hidrocloruro de 3-(3-trifluorometil-fenil)-1-[3,3,3-trifluoro 2- (5-fenil-1H-imidazol-2-ilmetil)-propil]-piperidina Se preparó por un procedimiento similar al del ejemplo 2 excepto que sustituye el 2-bromo-1-feniletanona por 2-bromo-l-(4-clorofenil)etanona, proporcionó 15 mg de hidrocloruro de 3-(3-trifluorometil-fenil)-1-[3,3,3-trifluoro-2-(5-fenil-lH-imidazol-2-ilmetil)-propil]-piperidina como un sólido blanquecino. LCMS MH+ = 482.
Ejemplo 6 Hidrocloruro de l-{2-[5-(3-(3-clorofenil)-lH-imidazol-2- il etil]-3,3,3-trifluoro-propil}-3-(3-trifluorometil- fenil)piperidina Se preparó mediante un procedimiento similar al del ejemplo 2 excepto que sustituye 2-bromo-l- (3-clorof enil ) etanona por 2-brcmo-l- (4-clorofenil) etanona, proporcionó 12 mg de hidrocloruro de l-{2- [5- (3-clorofenil) -1H-imidazol-2-ilmetil] -3,3,3-trifluoro-propil} -3- (3-trif luorometil-f enil) piperidina como un sólido blanco mate. LCMS MH+ = 516.
Ejemplo 7 Hidrocloruro de l-{3,3,3-trifluoro-2-[5-(4-fluoro-fenil)-1H- imidazol-2-ilmetil]-propil}-3-(3-trifluorometil-fenil)- piperidina Se preparó mediante un procedimiento similar al del ejemplo 2 excepto que sustituye 2-bromo-l- (4-fluorof enil) etanona por 2 -bromo-1- (4-clorofenil) etanona, proporcionó 9 g de hidrocloruro de l-{3,3,3-trifluoro-2- [5- (4-fluorofenil) -lH-imidazol-2-ilmetil] -propil}-3- (3-trif luorometil-fenil) -piperidina como un sólido blanco opaco. LCMS MH+ = 500.
Ejemplo 8 Hidrocloruro de l-{3,3,3-trifluoro-2-[5-(4-fluorofenil)- [1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]propil}-3-(3-trifluorometil-fenil)- piperidina Se preparó mediante un procedimiento similar al del ejemplo 3 excepto que sustituye el 4-fluorobenzohidracida para 4-clorobenzohidracida, proporcionó 58 mg de hidrocloruro de 1-{3,3,3-trifluoro-2-[5-(4-fluorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]-propil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-piperidina como un sólido blanco. LCMS MH+ 502.
Ejemplo 9 Hidrocloruro de l-{2-[5-(3-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2- ilmetil]-3,3,3-trifluoro-propil}-3-(3-trifluorometil- fenil)piperidina Se preparó mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 3, excepto que sustituye 3-clorobenzohidracida por 4- clorobenzohidracida, proporcionó 32 mg de hidrocloruro de 1-{2-[5-(3-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]-3,3,3-trifluoro-propil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-piperidina como un sólido blanco. LCMS MH+ = 518.
Ejemplo 10 2-metil-5-(5-{3,3,3-trifluoro-2-[3-(3-trifluorometil-fenil)- piperidin-1-ilmetil]-propil}-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piridina A un matraz de fondo redondo (5 mi) se le agregó el ácido 4,4,4-trifluoro-3-((3-(3-(trifluorometil)fenil)-piperidin-1-il)metil)butanoico (60 mg, 157 pmol), 6-metilnicotinohidracida (23.7 mg, 157 pmol) y POCI3 (1.64 g, 1 mL, 10.7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 110°C por 4 h. La mezcla de reacción cruda se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió en hielo/agua y volvió básica con una solución saturada de Na2CO3. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y H2O, se secó con MgSO4, se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó en una columna de sílice (100% hexano al 60% acetato de etilo/gradiente de hexano) para proporcionar 12 mg (15%) de 2-metil-5-(5-{3,3,3-trifluoro-2-[3-(3-trifluorometil-fenil)-piperidin-l-ilmetil]-propil}-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piridina como un sólido blanco opaco. MH+ = 499.
Ejemplo 11 Hidrocloruro de 5-cloro-2-(5-{3,3,3-trifluoro-2-[3-(3 trifluorometil-fenil)-piperidin-1-ilmetil]-propil}- [1,3,4]oxadiazol-2-il)-piridina Se preparó mediante un procedimiento similar al del ejemplo 3 excepto que sustituye 5-cloropicolinohidracida por 4-clorobenzohidracida, proporcionó 12 mg de hidrocloruro de 5-cloro-2-(5-{3,3,3-trifluoro-2-[3-(3-trifluorometil-fenil)-piperidin-1-ilmetil]-propil}-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piridina como un sólido amarillo. LCMS MH+ = 519.
Ejemplo 12 Hidrocloruro de 4-{3,3,3-trifluoro-2-[5-(4-fluoro-fenil) [1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]-propil}-2-(3-trifluorometil fenil)-morfolina A un matraz de fondo redondo de 5 mi se agregó hidrocloruro del ácido 4,4,4-trifluoro- 3-((2-(3- (trifluoromet il)fenil)-morfolinomet il)butanoico (100 mg, 260 mmo?), 4-fluorobenzohidrac ida (40.0 mg, 260 mmo?) y POCI3 (1.99 g, 1.21 mi, 13.0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo (110°C) por 4 h. La mezcla de reacción cruda se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió en hielo/agua y se volvió básica con una solución saturada de Na2CC>3. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y H2O, se secó con MgSO4, se filtró y concentró. El material crudo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 12 g, 0% a 40% acetato de etilo en CH2Cl2/hexano (1:1) para proporcionar 4-{3,3,3-trif luoro-2-[5-(4-fluoro- fenil)- [1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil ]propil}-2-(3-trifluoromet il-fenil)morf olina como un aceite (93 mg, 67%). El 4-{3,3,3-trifluoro-2- [5-(4-fluoro-fenil )-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil ]-propil}-2-(3-trifluoromet il-fenil)morfol ina (45 mg) se disolvió en éter/hexano, se trató con HCl 4N en dioxano (0.2 mi) y se concentró para proporcionar 48 mg de hidrocloruro de 4-{3,3,3-1rif luoro-2-[5-(4-fluoro- fenil)- [1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil] -propil}-2-(3-trifluoromet il-fenil)morfolina como un sólido blanco. LCMS MH+ = 504.
Ejemplo 13 Hidrocloruro de l-{2-[5-(4-cloro-fenil)-oxazol-2-ilmetil]- 3,3,3-trifluoro-propil}-3-(3-trifluorometil fenil)-piperidina El ácido 4,4,4-trifluoro-3- ((3-(3-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)metil)butanoico se preparó por un procedimiento similar al del Intermediario A, excepto que sustituye 3-(3-trifluorometilfenil)-piperidina por 2-(3-(trifluorometil)fenil)morfolina en el paso 1.
En un matraz en forma de pera de 10 mi, el ácido 4,4,4-trifluoro-3-((3- (3-(trifluorometil)fenil) iperidin-l-il)metil)butanoico (40 mg, 104 pmol ) y HATU (39.7 mg, 104 pmol) se combinaron con DMF (1 mi) para proporcionar una solución incolora. Después de 5 min de agitación, se agregó el 2-amino-l- (4-clorofenil)etanona HCl (21.5 mg, 104 g ol) seguido por la adición por goteo de DIEA (47.2 mg, 63.8 ml, 365 gmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 mi), se lavó con salmuera y H20, se secó con MgSO4, se filtró y concentró en vacío para proporcionar un aceite. El material crudo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 12 g, 0% a 50% acetato de etilo en CH2CI2) para proporcionar 36 mg (65%) de N-(2-(4-clorofenil)-2-oxoetil)-4,4,4-trifluoro-3-((3-(3- (trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)metil)butanamida como un aceite. MH+ = 535.
En un matraz de fondo redondo de 5 mL, el N-(2-(4-clorofenil)-2-oxoetil)-4,4,4-trifluoro-3-((3-(3-(trifluorometil)fenil)piperidin-l-il)metil)butanamide (30 mg, 56.1 mmo?) y POCI3 (51.6 mg, 336 pmol) se combinaron con tolueno (1 mi) para proporcionar una solución incolora. La mezcla de reacción se calentó a 100°C y se agitó por 4h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 mi), se vertió en hielo-agua y se hizo básica con una solución saturada de Na2C03. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera y H2O, se secó con MgSO4, se filtró y concentró en vacío para proporcionar un aceite. El aceite resultante se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 12 g, 0% a 50% acetato de etilo en gradiente de hexano) para proporcionar la 1-{2- [5-(4-cloro-fenil)-oxazol-2-ilmetil]-3,3,3-trifluoro-propil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-piperidina como un aceite. Se disolvió en Et20/Hexano, se trató con HCl 4 N en dioxano (0.1 mi) y se concentró en vacío para proporcionar 23 mg (76%) de hidrocloruro de 1-{2-[5-(4-cloro-fenil)-oxazol-2-ilmetil]-3,3,3-trifluoro-propil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-piperidina como un sólido blanco. MH+ 517.
Ejemplo 14 Hidrocloruro de 1-{2-[3-(4-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5- il etil]-3 , 3,3-trifluoro-propil}-3-(3-trifluoro etil-fenil)- piperidina Paso 1 En un matraz de fondo redondo de 100 mi, el 4-clorobenzonitrilo (2 g, 14.5 rranol) e hidrocloruro de hidroxilamina (1.00 g, 14.5 mmol) se combinaron con EtOH (20 mi) para proporcionar una solución incolora. Se agregó DIEA (2.82 g, 3.81 mi, 21.8 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C y se agitó por 6 h. La mezcla de reacción cruda se diluyó con acetato de etilo (100 mi) y se filtró. El sólido fue recolectado, se lavó con acetato de etilo y se secó para proporcionar 1.6 g (64%) de 4-cloro-N'-hidroxibenzimidamida como un sólido blanco.
Paso 2 En un matraz de fondo redondo de 10 mL, el ácido 4,4,4-trifluoro-3-((3-(3-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)metil)butanoico (27 mg, 70.4 mmo? ) y HATU (26.8 mg, 70.4 ol) se combinaron con DMF (1 mi) para proporcionar una solución incolora. Se agregó DIEA (27.3 mg, 36.9 ml, 211 mtho?) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 10 min. Se agregó el 4-cloro-N'-hidroxibenzimidamida (12.0 mg, 70.4 pmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 4 hr. La mezcla de reacción se vertió en 50 mL de NaCl saturada/H2<0 (1:1) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NaCl saturado (1 x 20 mL), ¾0 (2 x 50 mL), se secó con MgSOi, se filtró y concentró en vacío para proporcionar la N-((4-clorofenil)-(hidroxiimino)metil)-4,4,4-trifluoro-3-((3-(3-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)metil)butanamida como un aceite, el cual se utilizó como se encontraba para la siguiente reacción.
Paso 3 En un tubo sellado 5 mi, la N-((4-clorofenil)(hidroxiimino)metil)-4,4,4-trifluoro-3-((3-(3- (trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)metil)butanamide (30 mg, 56.0 mol) se combinó con DMF (2 mi) y se calentó a 120°C por 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 30 mi de salmuera/agua (1:1) y se extrajo con éter (2x30 mi). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y agua, se secó con MgSO4, se filtró y concentró en vacío para proporcionar un aceite. Este material crudo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 12 g, 0% a 30% acetato de etilo en gradiente de hexanos) para proporcionar un aceite. Este aceite se trató con 4NHCl en dioxano y hexano y concentró para proporcionar 14 mg (41%) de hidrocloruro de l-{2-[3-(4-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]-3,3,3-trifluoro-propil}-3- (3-trifluorometil-fenil)-piperidina como un sólido viscoso. Este sólido es una mezcla 1:1 de diastereómeros por LCMS (el MS de cada pico mosto MH+ = 518).
Ejemplo 15 Hidrocloruro de l-{3,3,3-trifluoro-2-[ -(4-fluoro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]propil}-3- 3-trifluorameti1- fenil)piperidina Paso 1 En un matraz de fondo redondo de 50 mi, el 4,4,4-trifluoro-3-((3-(3-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)metil)butanonitrilo (200 mg, 549 pmol) y el hidrocloruro de hidroxilamina (37,9 mg, 549 mmo?) se combinaron con EtOH (2 mi) para proporcionar una suspensión incolora. Se agregó DIEA (106 mg, 144 ml, 823 mmo?) y la mezcla resultante se agitó a 100°C por 6 horas. La mezcla de reacción cruda se concentró en vacío para proporcionar (Z)-4,4,4-trifluoro-N'-hidroxi-3-((3-(3-(trifluorometil)fenil)-piperidin-1-il)metil)butanimidamida como un aceite viscoso.85% puro por LC-MS. MH+ = 398.
Paso 2 En un matraz de fondo redondo de 10 mL, la (Z)-4,4,4- trifluoro-N'-hidroxi-3-((3-(3-(trifluorometil)fenil)-piperidin-1-il)metil)butanimidamida (120 mg, 302 mmol) y DIEA (117 mg, 158 ml, 906 mmo?) se combinaron con CH2CI2 (2.00 mi) para proporcionar una solución incolora. El cloruro de 4-fluorobenzoílo (47.9 mg, 302 miho?) en CH2CI2 (1 mi) se agregó por goteo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción cruda se concentró en vacío para proporcionar 120 mg (38%) de (Z)-4-fluoro-N-(4,4,4-trifluoro-1-(hidroxiimino)-3-((3- (3-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)metil)butil)benzamide y se utiliza como se encontraba. MH+ = 520.
Paso 3 En un matraz de fondo redondo de 10 mi, (Z)-4-fluoro-N-(4,4,4-trifluoro-l-(hidroxiimino)-3-((3-(3- (trifluorometil)fenil)piperidin-l-il)metil)butil)benzamida (60 mg, 116 pmol) se combinó con DMF (2 mi) para proporcionar una solución de color amarillo claro. La mezcla de reacción se calentó a 120°C y se agitó por 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 mi), se lavó con salmuera (20 mi) y H2O (2x50 mi), se secó con MgSO4, se filtró y concentró en vacío. El material crudo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 12 g, 0% a 40% de acetato de etilo en gradiente de hexanos) para proporcionar un aceite. Este aceite se disolvió en éter/hexano, se trató con HCl 4N en dioxano (0.2 mi) y se concentró para proporcionar 48 mg (79%) de hidrocloruro de 1-{3,3,3-trifluoro-2-[5-(4-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-propil}-3-(3-trifluorometil- fenil)piperidina como un sólido blanco.
Ejemplo 16 Hidrocloruro de 4-{2-[5-(4-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2 ilmetil]-3,3,3-trifluoropropil}-2-(3-trifluorometil-fenil) morfolina Se preparó con un procedimiento similar al del ejemplo 12, excepto que sustituye 4-clorobenzohidracida por 4-fluorobenzohidracida, proporcionó 23 g (54%) de hidrocloruro de 4-{2-[5-(4-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]-3,3,3-trifluoropropil}-2-(3-trifluorometil-fenil)-morfolina como un sólido blanco. LCMS MH+ = 520.
Ejemplo 17 Hidrocloruro de 4-{3,3,3-trifluoro-2-[5-(4-fluoro-fenil)- [1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]-propil}-2-(4-trifluorometil- fenil)-morfolina — El ácido 4,4,4-trif luoro-3-((2-(4- (trifluorometil) fenil)morfolino)metil )butanoico se preparó mediante un procedimiento similar al del Intermediario A excepto que sustituye 2-(4-trifluorometil-fenil) -morfolina por 2-(3-(trifluorometil)fenil)morfolina en el paso 1.
A un matraz de fondo redondo (5 mi) se agregó el ácido 4,4,4-trif luoro-3-((2-(4- (trifluorometil )fenil)morfolino)metil )butanoico (50 mg, 130 mmo?) , 4-fluorobenzohidracida (20.0 mg, 130 pmol) y POCI3 (995 mg, 605 ml, 6.49 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo (110°C) por 4h. La mezcla de reacción cruda se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió en hielo/agua y se volvió básica con una solución saturada de Na2C03. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y H2O, se secó con MgSCU, se filtró y concentró. El material crudo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 12 g, 0% a 40% de acetato de etilo/gradiente de hexano) para proporcionar un aceite (28 mg). El aceite se disolvió en éter/hexano, se trató con HCl 4N en dioxano (0.2 mi) y se concentró para proporcionar 26 mg (38%) de hidrocloruro de 4-{3,3,3-trifluoro-2- [5-(4-fluoro-fenil)- [1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil] -propil}-2-(4-trifluorometil -fenil)-morfolina como un sólido blanco. MH+ 504.
Ejemplo 18 Hidrocloruro de 4-{2-[5(4-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2- ilmetil]-3,3,3-trifluoro-propil}-2-(4-trifluorometil-fenil)· orfolina Se prepara por un procedimiento similar al del ejemplo 17, excepto que sustituye 4-clorobenzohidracida por 4-fluorobenzohidracida, proporcionó 24 mg (34%) de hidrocloruro de 4-{2- [5-(4-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]-3,3,3-trifluoro-propil}-2-(4-trifluorometil-fenil)-morfolina como un sólido blanco. LCMS MH+ = 520.
Ejemplo 19 Determinación de IC50 de los Compuestos Ejemplificados Ensayo de Respuesta a Dosis: Línea de Celulas Transfectadas de Forma Estable hTRPAl-CHO de Prueba de Chan Cultivo de células y Reactivos de ensayo - F12 de Ham (GIBCO #11765-047) - Suero fetal bovino libre de (ClonTech #631106, Lot tetracielina A301097018) - Blasticidina (10 mg/ml de sol. (GIBCO #A11139-02 concentrada) - Zeocina (100 mg/ml concentrada) (GIBCO #R250-01) - Doxicielina (SIGMA #D9891) - Solución de penicilina- (GIBCO #15140-122) espreptomicina (100X) - GlutaMAX (100X) (GIBCO #35050) - Tripsina-EDTA (GIBCO #25200-056) - PBS (sin calcio y magnesio) (GIBCO #14190) - HBSS (GIBCO #14025) - Hepes (GIBCO #15630 - BSA (sin ácidos grasos, bajo en (SIGMA #A8806-5G) endotoxina) - DMSO (SIGMA #D2650 - AP-18 (SIGMA #A7232) - Cinamaldehído (SIGMA #W228613) - ATP (Sigma #A-6419) - 2-aminoetil difenilborinato (SIGMA #D9754) - Mentol (Sigma # M2772) - kit de ensayo Calcio FLIPR 3 (Molecular Devices #R8108) - Probenecid (INVITROGEN #36400) Placas BD # 35-3962) Clon 20 CHO-K1 Tet-On HOMSA TRPA1 Las células de ovario de hámster chino, expresión inducible Clon #20, recibido en el pasaje #26 El canal de expresión en esta línea celular ha mostrado ser estable por al menos 80 pasajes Sin micoplasma Verificada con el Kit de MycoAlert La línea celular se expandió y depositó Condiciones de crecimiento : Medio de desarrollo para CH0-K1 Tet-On_HOMSA_TRPAl _Clon_20 - F-12 de Ham con 10% de FBS sin tetracielina - IX penicilina-estreptomicina - IX glutamax - 0.01 mg/ml blasticidina - 0.40 mg/ml de zeocina • El índice La tasa de duplicación de línea celular fue -15 horas. Las placas de cultivo no superan el 80% de confluencia.
• Para inducir la expresión, se agregó tetraciclina al medio libre de-blasticidina/zeocina en una concentración final de 1 ug/ml. Los experimentos se realizaron en 24 horas después de la inducción.
Condiciones de formación de placas células CHOK1/TRPA1: - Células cosechadas con 0.025% de tripsina/EDTA.
Células resuspendidas en un medio de crecimiento sin antibióticos de selección.
- Densidad celular medida y diluida a 2.4xl05 células/ml en un medio que contienen 1 ug/ml de Placa de doxiciclina 25 ul/pozo en 384 placas tratadas de pozo oscuro/cultivo de tejido claro.
Se incubaron durante la noche a 37°C.
Ensayo de Flujo de Calcio: Día del ensayo: Reactivos: - Solución amortiguadora de sustitución: solución salina equilibrada de Hank, HEPES 20M junto con 0.005% de BSA y probenecida 2x Solución amortiguadora de carga de colorante: el colorante de calcio Cal-3 NW se preparó al disolver el contenido de un frasco con 500 mi solución salina equilibrada de Hank que contiene HEPES 20mM.
Compuestos de Control para células CH0K1/TRPA1: El AP-18, concentrada lOmM, preparar una dilución de compuesto 3.5X en una solución amortiguadora (HBSS/HEPES 20mM/0.005% BSA)-concentración final lOuM.
Preparación de cinamaldehído (adición de agonista): FW = 132.16 - Gravedad específica = 1.046 gm/cc - 1.32 gm/1.046 gm/cc = 1.26 mi concentrada - Agregar 1.74 mi de DMSO = 3.3 M concentrada Solución de trabajo 4.5X (final lOOuM en Solución amortiguadora de compuesto: HBSS/ HEPES 20mM/0.005% de BSA) Las diluciones de compuestos se prepararon a partir de 5 o lOmM concentrada (100% DMSO): • Los ajustes de los volúmenes y concentraciones se realizaron en el momento de la titulación para reflejar las concentraciones de ensayo deseadas finales.
• Los compuestos fueron probados en ya sea tres veces una dilución 20mM de 11 pasos prescindidos o dos veces dilución 30 mM de 11 pasos prescindidos. · 3m1 de compuesto diluido fueron transferidos en placas de 384 pozos de Weidmann por duplicado de lado a lado.
• Las placas de compuestos se volvieron a suspender con lOOul de HBSS/HEPES 20mM/0.005 % Solución amortiguadora BSA (Solución amortiguadora de Compuesto): columna 1A-H:Solución amortiguadora/DMSO (bk) columna 2A-H:AP-18 (antagonista de control para células CHOK1 TRPA1) columna II-P: ATP (control para células CH0K1 tetón) columna 2 I-P: 2APB (antagonista de control para células CHOK1/TRPM8).
El medio de crecimiento fue retirado de las placas de células (20ul) y se agregaron 20ul de Solución amortiguadora de reemplazo seguido de la adición de 25ul de colorante diluido. Las tres etapas completas se realizaron con el uso una Lavadora de placas BioTek 407. Las placas se incubaron por 30' a TA.
Después de la incubación, tanto las placas de células y compuestos fueron llevados al FLIPR y 20ul de los compuestos diluidos/antagonista/bk se transfirieron a las placas de células por el FLIPR. Las placas fuero incubadas después por 30' a temperatura ambiente. Después de 30' de incubación, las placas se regresaron al FLIPR y 20ul de cinamaldehído 4.5X se agregaron a las placas de células. Durante la adición de compuesto así como la adición de agonista, se tomaron las lecturas de fluorescencia simultáneamente de todos los 384 pozos de la placa de células cada 1.5 segundos. Se tomaron cinco lecturas para establecer una línea base estable, después 20ul de muestra fueron agregados rápidamente (30 ul/seg) y simultáneamente a cada pozo de la placa de células. La fluorescencia fue monitoreada de forma continua antes, durante y después de la adición de muestra/agonista por un tiempo total transcurrido de 100 segundos (adición de compuesto) y 120 segundos (adición de agonista). Las respuestas se determinaron (aumento en fluorescencia pico) en cada pozo tras la adición del agonista. La lectura de fluorescencia inicial de cada pozo, antes de la estimulación de ligando, se utilizó un valor de línea base cero para los datos de ese pozo. Las respuestas se expresaron como % de inhibición del control de inhibidor de acuerdo a lo mostrado en la Tabla 1 siguiente: Tabla 1 Se debe comprender que la invención no se limita a las modalidades particulares de la invención descritas anteriormente, puesto que variaciones de las modalidades particulares se pueden realizar y todavía encontrarse dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (11)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de fórmula (I): caracterizado porque: X es -CH2- u oxígeno; y R1 es benzoimidazolilo o un anillo de bencimidazol sustituido con un halógeno, benzooxazolilo, anillo de benzooxazol sustituido con un halógeno, un anillo de heteroarilo de 5 miembros no sustituido o un anillo de heteroarilo de 5 miembros sustituido con halo-fenilo, metil-piridinilo o halo-piridinilo , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -CH2-.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo de heteroarilo de 5 miembros es imidazolilo, oxazolilo u oxadiazolilo.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el resto de halo es flúor o cloro.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es: Hidrocloruro de 5-cloro-2-{3,3,3-trif luoro-2-[3-(3 trifluoromet ilfenil)-piperidin-1-ilmetil] -propil}-1H-benzoimidazol ; Hidrocloruro de 1-{2-[5-(4-clorofenil )-1H-imidazol-2 ilmetil] -3 , 3 , 3-trifluoropropil}-3-(3-trifluorometil fenil)piperidina ; Hidrocloruro de 1-{2- [5-(4-clorofenil) [1,3,4]oxadiazol-2 -ilmetil]-3,3,3-trif luoro-propil}-3-(3-trifluoromet ilfenil)-piperidina ; Hidrocloruro de 6-cloro-2-{3,3,3-trifluoro-2 -[3-(3 trifluorometilfenil) -piperidin-l-ilmetil] -propil}-benzooxazol ; Hidrocloruro de 3-(3-trifluorometilfenil )-1-[3,3,3 trifluoro-2- (5-fenil-lH-imidazol-2-ilmetil) propil]-piperidina ,- Hidrocloruro de 1-{2-[5-(3-clorofenil)-1H- imidazol-2 ilmetil] -3,3,3-trifluoro-propil}-3- (3-trifluorometil-fenil)piperidina; Hidrocloruro de 1-{3,3,3-trifluoro-2 -[5-(4 fluorofenil )-1H-imidazol-2-ilmetil] -propil}-3-(3-trifluoromet ilfenil)-piperidina; Hidrocloruro de 1-{3,3,3-trifluoro- 2-[5-(4 fluorofenil) -[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil] -propil}-3-(3-trifluoromet ilfenil)-piperidina; Hidrocloruro de 1-{2- [5-(3-clorofenil) [1.3.4]oxadiazol-2 -ilmetil]-3,3,3-trif luoro-propil}-3-(3-trifluorometilf enil)-piperidina; 2-metil-5- (5-{3,3,3-trifluoro-2- [3-(3-trifluorometilf enil)piperidin-1-ilmet il]propil}- [1.3.4]oxadiazol-2 -il)-piridina; Hidrocloruro de 5-cloro-2-(5-{3,3,3-trif luoro-2-[3-(3 trifluorometilfenil) -piperidin-1-ilmetil] -propil}- [1.3.4]oxadiazol-2 -il)-piridina; Hidrocloruro de 4-{3,3,3-trifluoro- 2-[5-(4 fluorofenil) -[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil] -propil}-2-(3-trifluorometilf enil)-morfolina; Hidrocloruro de 1-{2-[5-(4-clorofenil) -oxazol-2 ilmetil] -3,3,3-trifluoropropil}-3- (3-trifluorometil-fenil)-piperidina ; Hidrocloruro de 1-{2- [3-(4-clorofenil) [1.2.4]oxadiazol-5 -ilmetil]-3,3,3-trif luoropropil}-3-(3-trifluorometilf enil)-piperidina; Hidrocloruro de 1-{3,3,3-trifluoro-2 -[5-(4 fluo ofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil] -pro il}-3-(3-trifluorometilf enil)-piperidina; Hidrocloruro de 4-{2- [5-(4-clorofenil) [1.3.4]oxadiazol -2-ilmetil]-3,3,3-trif luoropropil}-2-(3-trifluorometilf enil)-morfolina; Hidrocloruro de 4-{3,3,3-trifluoro-2 -[5-(4 fluorofenil) -[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil] -propil}-2-(4-trifluorometilf enil)-morfolina, o Hidrocloruro de 4- {2-[5-(4-clorofenil)- [1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]-3,3,3 -trifluoropropil}-2- (4-trifluorometilf enil)-morfolina.
6. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un portador farmacéuticamente aceptable .
7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque es para uso como una sustancia terapéuticamente activa.
8. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para el tratamiento o profilaxis de un trastorno respiratorio.
9. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un trastorno respiratorio.
10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque es para el tratamiento o profilaxis de un trastorno respiratorio.
11. Un método para tratar un trastorno respiratorio caracterizado porque es seleccionado del trastorno pulmonar obstructivo crónico (EPOL), aassmmaa,, rinitis alérgica y broncoespasmos , caracterizado porque comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 a un sujeto en necesidad del mismo.
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