CN104768947A - 作为trpa1拮抗剂用于治疗呼吸系统疾病的[3-杂芳基-2-三氟甲基-丙基]-哌啶-1-基或-吗啉-4-基化合物 - Google Patents

作为trpa1拮抗剂用于治疗呼吸系统疾病的[3-杂芳基-2-三氟甲基-丙基]-哌啶-1-基或-吗啉-4-基化合物 Download PDF

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肖恩·戴维·埃里克森
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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物和其药用盐。此外，本发明涉及制备和使用式(I)的化合物的方法以及含有这种化合物的药物组合物。式(I)的化合物是TRPA1通道的拮抗剂并且可以用于治疗与该通道相关的炎性疾病和病症。

Description

作为TRPA1拮抗剂用于治疗呼吸系统疾病的[3-杂芳基-2-三氟甲基-丙基]-哌啶-1-基或-吗啉-4-基化合物
发明领域
本发明涉及用于治疗和/或预防哺乳动物中炎性疾病或病症的有机化合物，并且尤其是涉及取代的氨基甲酸酯化合物、它们的制造、含有它们的药物组合物和它们作为瞬时受体电位(TRP)通道拮抗剂的用途。
下文引用或依赖的所有文件明确通过参考并入本文。
发明背景
TRP通道是一类在多种人(或其它动物)细胞类型的质膜上发现的离子通道。存在至少28种已知的人TRP通道，基于序列同源性和功能，其分成很多家族或组。TRPA1是非选择性阳离子传导通道，其通过钠、钾和钙流调节膜电位。已经显示TRPA1在人背根神经节神经元和外周感觉神经中高度表达。在人中，TRPA1被很多反应性化合物比如丙烯醛，异硫氰酸烯丙酯，臭氧以及非反应性化合物比如烟碱和薄荷醇激活并且因此被认为充当‘化学传感器’。许多已知TRPA1激动剂是在人和其它动物中引起疼痛，刺激和神经原性感染的刺激物。因此，将预期TRPA1拮抗剂或阻断TRPA1通道激活剂的生物学效应的试剂在疾病比如哮喘及其恶化，久咳和相关疾病的治疗中会是有用的，以及在急性和慢性疼痛的治疗中是有用的。近来，也已经表明，组织损伤和氧化应激的产物，例如4-羟基壬烯醛和相关化合物激活TRPA1通道。该发现提供了小分子TRPA1拮抗剂在与组织损伤、氧化应激和支气管平滑肌收缩相关的疾病比如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、职业性哮喘和病毒引起的肺部炎症的治疗中的功效的另外的理论基础。
发明概述
本发明提供式(I)的化合物：
其中：
X是-CH2-或氧；并且
R1是苯并咪唑基，被卤素取代的苯并咪唑环，苯并唑基，被卤素取代的苯并唑环，未取代的5-元杂芳环或被卤代-苯基、甲基-吡啶基或卤代-吡啶基取代的5-元杂芳环，
或其药用盐。
本发明还提供包含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物的方法和制备所述化合物的方法。
下文引用或依赖的所有文件明确通过参考并入本文。
发明详述
除非另有说明，用于本说明书和权利要求书的以下具体术语和措辞定义如下：
术语“部分”是指原子或化学键合的原子的基团，其通过一个或多个化学键连接于另一原子或分子，从而形成分子的部分。例如，式I的R变量是指通过共价键连接于式I的核心结构的部分。
关于具有一个或多个氢原子的特定部分，术语“取代的”是指该部分的至少一个氢原子被另一个取代基或部分替代的事实。例如，术语“被卤素取代的低级烷基”是指低级烷基(如下文定义)的一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子替代的事实(例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基等)。
术语“烷基”是指具有1至20个碳原子的脂肪族直链或支链饱和烃部分。在特定实施方案中烷基具有1至10个碳原子。
术语“低级烷基”是指具有1至7个碳原子的烷基部分。在特定实施方案中，低级烷基具有1至4个碳原子并且在其他特定实施方案中，低级烷基具有1至3个碳原子。低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
“芳基”意为具有单-、双-或三环芳环的单价环芳烃部分。芳基可以任选地如上文所定义的被取代。芳基部分的实例包括，但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧基二苯基、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫醚基、二苯基磺酰基、二苯基异丙亚基、苯并二烷基、苯并呋喃基、苯并二氧基(benzodioxylyl)、苯并吡喃基、苯并嗪基、苯并嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基等，包括它们的部分氢化衍生物，各自任选地被取代。
术语“杂芳基”表示5至12个环原子的单价芳族杂环单-或双环环体系，其包含选自N、O和S的1，2，3或4个杂原子，剩余的环原子是碳。杂芳基部分的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂基、二氮杂基、异唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。
术语“卤代”、“卤素”和″卤化物″，其可以交替使用，是指取代基氟、氯、溴、或碘。
除非另有说明，术语“氢(hydrogen)”或“氢(hydro)”是指氢原子(-H)的部分而不是H2。
除非另有说明，术语“所述式的化合物”或“某式的化合物”或“所述式的多个化合物”或“某式的多个化合物”是指选自由该式限定的一类化合物的任意化合物(如果不另外说明，包括任何此种化合物的任意药用盐或酯)。
术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物学效用和性质的那些盐，其不是生物学上或另外不适宜的。盐可以由无机酸比如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸，和有机酸比如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、水杨酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、N-乙酰基半胱氨酸等形成。此外，盐可以通过将无机碱或有机碱加入至游离酸来制备。源自无机碱的盐包括，但不限于钠、钾、锂、铵、钙和镁盐等。源自有机碱的盐包括，但不限于伯、仲、叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，比如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂等的盐。
本发明的化合物可以以药用盐的形式存在。本发明的化合物还可以以药用酯(即，要用作前药的式I的酸的甲酯和乙酯)的形式存在。本发明的化合物还可以被溶剂化，即水合。溶剂化可以在制备方法的过程中进行或可以例如作为起初无水的式I的化合物的吸湿性质的结果而发生(水合)。
具有相同分子式但性质或它们的原子的结合的顺序不同或它们的原子在空间的排列不同的化合物被称为“异构体”。其原子在空间上的排布不同的异构体被称为“立体异构体”。非对映异构体是在一个或多个手性中心处具有相反构型的立体异构体，其不是对映异构体。带有一个或多个不对称中心的、彼此为不能重叠的镜像的立体异构体被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，如果碳原子结合于四个不同基团上，对映异构体对是可能的。对映异构体可以由其一个不对称中心或多个不对称中心的绝对构型表征并且用Cahn，Ingold和Prelog的R-和S排序规则描述，或用其中分子使偏振光平面旋转的方式描述，并且称为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为个体对映异构体或作为其混合物存在。含有等比例对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。所有这种异构体、立体异构体、对映异构体、手性化合物和外消旋混合物落在本文描述的本发明的范围内。
术语“治疗有效量”的化合物意为有效预防、减轻或改善疾病的症状或延长要治疗的受试者的存活的化合物量。治疗有效量的确定在本领域技术内。根据本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在限度内改变并且可以以本领域已知的方式确定。将在各个特定情况中对个体需求调节该剂量，所述特定情况包括施用的特定化合物，施用途径，治疗的病症，以及治疗的患者。通常，在口服或肠胃外施用于重约70Kg的成人的情况中，约0.1mg至约5,000mg，1mg至约1,000mg，或1mg至100mg的每日剂量可以是适当的，尽管当有迹象表明必要时可以超过下限和上限。可以以单个剂量或分开的剂量施用每日剂量，或对于肠胃外施用，可以以连续注入施用它。
术语“药用载体”意在包括与药物施用相容的任意和所有物质，包括溶剂，分散介质，包衣，抗细菌和抗真菌剂，等渗和吸收延缓剂，和与药物施用相容的其它物质和化合物。除非到了某一常规介质或试剂与活性化合物不相容的程度，否则考虑其在本发明组合物中的用途。补充的活性化合物也可以整合入组合物。
用于制备其组合物的有用的药物载体可以是固体，液体或气体；因此，所述组合物可以采用片剂、丸剂、胶囊、栓剂、粉末剂、肠包衣的或其它保护的制剂(例如结合于离子交换树脂或包装在脂蛋白泡囊中)、缓释制剂、溶液、混悬剂、酏剂、气溶胶等的形式。所述载体可以选自不同油，包括石油、动物油、植物油或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、含水葡萄糖和二元醇是优选的液体载体，特别是(当与血液等渗时)用于可注射溶液。例如，用于静脉施用的制剂包括活性成分的无菌水溶液，其通过将固体活性成分溶解于水来产生水溶液，并使得所述溶液无菌来制备。合适的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅石、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、无水脱脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可以加入常规药物添加剂比如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂等。合适的药物载体和它们的制剂在E.W.Martin的Remington′s Pharmaceutical Sciences中描述。在任何情况中，这种组合物将含有与合适的载体一起的有效量活性化合物，以制备适当剂型用于适当施用于接受者。
在本发明方法的实践中，有效量的本发明化合物中任一个或任何本发明化合物的组合或其药用盐或酯，通过本领域已知的任何常用和可接受方法，或者单独或者组合施用。所述化合物或组合物可以因此口服(例如，口腔)，舌下，肠胃外(例如，肌肉内、静脉内、或皮下)，经直肠(例如，通过栓剂或洗剂)，经皮(例如，皮肤电穿孔)或通过吸入(例如，通过气溶胶)，并且以固体、液体或气体剂型，包括片剂和悬浮液施用。所述施用可以以单个单位剂型以连续治疗或以单个剂量随意治疗进行。治疗组合物也可以是连同亲脂性盐比如扑酸的油乳状液或分散液的形式，或是用于皮下或肌肉内施用的可生物降解的缓释组合物的形式。
详细地，本发明提供式(I)的化合物：
其中：
X是-CH2-或氧；并且
R1是苯并咪唑基，被卤素取代的苯并咪唑环，苯并唑基，被卤素取代的苯并唑环，未取代的5-元杂芳环或被卤代-苯基、甲基-吡啶基或卤代-吡啶基取代的5-元杂芳环。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中X是-CH2-。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中X是碳或氧。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中X是碳。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中所述5-元杂芳环是咪唑基、唑基或二唑基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中所述卤代部分是氟或氯。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中所述化合物是：
5-氯-2-{3，3，3-三氟-2-[3-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基甲基]-丙基}-1H-苯并咪唑盐酸盐；
1-{2-[5-(4-氯苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-3，3，3-三氟丙基}-3-(3-三氟甲基-苯基)哌啶盐酸盐；
1-{2-[5-(4-氯苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲基]-3，3，3-三氟丙基}-3-(3-三氟甲基苯基)-哌啶盐酸盐；
6-氯-2-{3，3，3-三氟-2-[3-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基甲基]-丙基}-苯并唑盐酸盐；
3-(3-三氟甲基苯基)-1-[3，3，3-三氟-2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基甲基)-丙基]-哌啶盐酸盐；
1-{2-[5-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-3，3，3-三氟丙基}-3-(3-三氟甲基-苯基)哌啶盐酸盐；
1-{3，3，3-三氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-丙基}-3-(3-三氟甲基苯基)-哌啶盐酸盐；
1-{3，3，3-三氟-2-[5-(4-氟苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲基]-丙基}-3-(3-三氟甲基苯基)-哌啶盐酸盐；
1-{2-[5-(3-氯苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲基]-3，3，3-三氟-丙基}-3-(3-三氟甲基苯基)-哌啶盐酸盐；
2-甲基-5-(5-{3，3，3-三氟-2-[3-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基甲基]-丙基}-[1，3，4]二唑-2-基)-吡啶；
5-氯-2-(5-{3，3，3-三氟-2-[3-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基甲基]-丙基}-[1，3，4]二唑-2-基)-吡啶盐酸盐；
4-{3，3，3-三氟-2-[5-(4-氟-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲基]-丙基}-2-(3-三氟甲基苯基)-吗啉盐酸盐；
1-{2-[5-(4-氯苯基)-唑-2-基甲基]-3，3，3-三氟-丙基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶盐酸盐；
1-{2-[3-(4-氯苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲基]-3，3，3-三氟丙基}-3-(3-三氟甲基苯基)-哌啶盐酸盐；
1-{3，3，3-三氟-2-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-丙基}-3-(3-三氟甲基苯基)-哌啶盐酸盐；
4-{2-[5-(4-氯苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲基]-3，3，3-三氟丙基}-2-(3-三氟甲基苯基)-吗啉盐酸盐；
4-{3，3，3-三氟-2-[5-(4-氟苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲基]-丙基}-2-(4-三氟甲基苯基)-吗啉盐酸盐；或
4-{2-[5-(4-氯苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲基]-3，3，3-三氟丙基}-2-(4-三氟甲基苯基)-吗啉盐酸盐。
在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据式(I)的化合物和药用载体。
在另一个实施方案中，本发明提供根据式(I)的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
在另一个实施方案中，本发明提供根据式(I)的化合物用于治疗或预防呼吸系统疾病的用途。
在另一个实施方案中，本发明提供根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防呼吸系统疾病。
在另一个实施方案中，本发明提供根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防呼吸系统疾病。
在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗选自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、变应性鼻炎和支气管痉挛的呼吸系统疾病的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的根据式(I)的化合物的步骤。
代表性的本发明的化合物已经显示出调节TRPA1活性。因此，本发明的化合物可用于治疗TRPA1活性介导的疾病和病症。这种疾病或病症包括但不限于：疼痛(急性、慢性、炎性、或神经性疼痛)；痒病或不同炎性疾病；内耳疾病；发烧或其它体温调节病症；气管支气管或膈功能障碍；胃肠或尿道疾病；慢性阻塞性肺病；失禁；和与向CNS的血流量减少或CNS缺氧相关的疾病。
在特定实施方案中，可以施用本发明的化合物，以治疗疼痛，包括但不限于神经性和炎性疼痛等。疼痛的某些类型可以被认为是疾病或病症，而其它类型可以被认为是不同疾病或病症的症状，并且疼痛可以包括不同病因学。根据本发明可用TRPA1-调节剂治疗的示例性疼痛类型包括与以下疾病相关，由以下疾病引起，或由以下疾病导致的疼痛：骨关节炎，肌腱套疾病(rotator cuff disorders)，关节炎(例如，类风湿性关节炎或炎性关节炎；参见，Barton等人Exp.Mol.Pathol.2006，81(2)，166-170)，纤维肌痛(fibromyalgia)，偏头痛(migraine)和头痛(例如丛集性头痛(clusterheadache)，窦性头痛(sinus headache)，或紧张性头痛(tension headache)；参见，Goadsby Curr.Pain Headache Reports2004，8，393)，鼻窦炎(sinusitis)，口腔黏膜炎(oral mucositis)，牙痛，牙外伤(dental trauma)，拔牙，牙感染，烧伤(Bolcskei等人，Pain 2005，117(3)，368-376)，晒伤，皮炎(dermatitis)，银屑病(psoriasis)，湿疹(eczema)，昆虫叮咬，肌骨骼病症，骨折，韧带扭伤(ligamentous sprains)，足底筋膜炎(plantar fasciitis)，肋软骨炎(costochondritis)，腱炎(tendonitis)，滑液囊炎(bursitis)，网球肘(tennis elbow)，投掷肘(pitcher′s elbow)，髌腱炎(patellar tendonitis)，重复性劳损(repetitivestrain injury)，肌筋膜综合征(myofascial syndrome)，肌肉劳损(muscle strain)，肌炎(myositis)，颞颌关节疾病(temporomandibular joint disorder)，截肢(amputation)，腰痛(low back pain)，脊髓损伤，颈痛，急性颈部扭伤(whiplash)，膀胱痉挛(bladder spasms)，Gl道疾病，膀胱炎(cystitis)，间质性膀胱炎(interstitial cystitis)，胆囊炎(cholecystitis)，尿道感染，尿道绞痛(urethralcolic)，肾绞痛(renal colic)，咽炎(pharyngitis)，唇疱疹(cold sores)，口腔炎(stomatitis)，外耳炎(external otitis)，中耳炎(otitis media)(Chan等人，Lancet，2003，361，385)，口腔烧灼综合征(burning mouth syndrome)，粘膜炎(mucositis)，食管痛(esophageal pain)，食管痉挛(esophageal spasms)，腹部疾病，胃食管返流疾病(gastroesophageal reflux disease)，胰腺炎(pancreatitis)，肠炎(enteritis)，肠易激症(irritable bowel disorder)，炎性肠病，克罗恩病(Crohn′s disease)，溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)，结肠肿胀(colondistension)，腹缢(abdominal constriction)，肠憩室病(diverticulosis)，憩室炎(diverticulitis)，肠积气(intestinal gas)，痔疮(hemorrhoids)，肛裂(anal fissures)，肛门直肠疾病，前列腺炎(prostatitis)，附睾炎(epididymitis)，睾丸痛(testicularpain)，直肠炎(proctitis)，直肠痛，分娩(labor)，生产(childbirth)，子宫内膜异位(endometriosis)，经期痉挛(menstrual cramps)，骨盆痛(pelvic pain)，外阴痛(vulvodynia)，阴道炎(vaginitis)，口唇及生殖器感染(orolabial and genitalinfections)(例如单纯疱疹)，胸膜炎(pleurisy)，心包炎(pericarditis)，非心脏胸部疼痛(non-cardiac chest pain)，挫伤(contusions)，擦伤(abrasions)，皮肤切口(skin incision)(Honore，P.等人，JPharmacal Exp Ther.，2005，314，410-21)，术后痛(postoperative pain)，外周神经病(peripheral neuropathy)，中枢神经病(central neuropathy)，糖尿病神经病变(diabetic neuropathy)，急性带状疱疹神经痛(acute herpetic neuralgia)，疱疹后神经痛(post-herpeticneuralgia)，三叉神经痛(trigeminal neuralgia)，舌咽神经痛(glossopharyngealneuralgia)，非典型面部疼痛，神经根病(gradiculopathy)，HIV相关神经病，物理神经损伤，灼痛(causalgia)，反射交感性营养不良(reflex sympatheticdystrophy)，坐骨神经痛(sciatica)，颈椎、胸椎或腰椎神经根病(radiculopathy)，臂丛病(brachial plexopathy)，腰丛病(lumbar plexopathy)，神经变性病症，枕神经痛(occipital neuralgia)，肋间神经痛(intercostal neuralgia)，眶上神经痛(supraorbital neuralgia)，腹股沟神经痛(inguinal neuralgia)，感觉异常性股痛(meralgia paresthetica)，生殖股神经痛(genitofemoral neuralgia)，腕管综合征(carpal tunnel syndrome)，莫顿神经瘤(Morton′s neuroma)，乳房切除术后综合征(post-mastectomy syndrome)，开胸术后综合征(post-thoracotomysyndrome)，小儿麻痹症后期综合症(post-polio syndrome)，古兰-巴雷综合征(Guillain-Barre syndrome)，雷诺综合征(Raynaud′s syndrome)，冠状动脉痉挛(coronary artery spasm)(Printzmetal′s或变异型心绞痛(variant angina))，内脏痛觉过敏(visceral hyperalgesia)(Pomonis，J.D.等人J.Pharmacal.Exp.Ther.2003，306，387；Walker，K.M.等人，J.Pharmacal.Exp.Ther.2003，304(1)，56-62)，丘脑性疼痛(thalamic pain)，癌症(例如由癌症引起的疼痛，包括溶骨肉瘤(osteolytic sarcoma)，由放射或化疗的癌症治疗引起的疼痛，或与癌症相关的神经或骨损伤引起的疼痛(参见，Menendez，L.等人，Neurosci.Lett.2005，393(1)，70-73；Asai，H.等人，Pain 2005，117，19-29)，或骨破坏疼痛(参见，Ghilardi，J.R.等人，J.Neurosci.2005，25，3126-31))，感染，或代谢疾病。此外，所述化合物可以用于治疗疼痛适应症比如内脏痛(visceral pain)，眼痛(ocular pain)，热痛(thermal pain)，牙痛(dental pain)，辣椒素引起的疼痛(以及其它由辣椒素引起的有症状的病症比如咳嗽，流泪，和支气管痉挛)。
在另一特定实施方案中，可以施用本发明的化合物用于治疗痒病，所述痒病可以由多种来源产生，比如皮肤病或炎性疾病。
在另一特定实施方案中，可以施用本发明的化合物以治疗炎性疾病，包括选自由以下各项组成的组的病症：肾脏或肝胆病症，免疫病症，药物反应和未知的/突发病症。可用本发明药剂治疗的炎性疾病包括，例如，炎性肠病(lBO)，克罗恩病，和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)(Geppetti，P.等人，Br.J.Pharmacal.2004，141，1313-20；Yiangou，Y.等人，Lancet2001，357，1338-39；Kimball，E.S.等人，Neurogastroenterol.Motif.，2004，16，811)，骨关节炎(Szabo，A.等人，J.Pharmacal.Exp.Ther.2005，314，111-119)，银屑病，银屑病关节炎，类风湿关节炎，重症肌无力(myastheniagravis)，多发性硬化(multiple sclerosis)，硬皮病(scleroderma)，肾小球性肾炎(glomerulonephritis)，胰腺炎，炎性肝炎，哮喘，慢性阻塞性肺病，变应性鼻炎，葡萄膜炎(uveitis)，和炎症的心血管表现包括动脉粥样硬化(atherosclerosis)，心肌炎，心包炎，和脉管炎(vasculitis)。
在另一特定实施方案中，可以施用本发明的化合物以治疗内耳疾病。这种病症包括，例如，听觉过敏(hyperacusis)，耳鸣(tinnitus)，前庭超敏性(vestibular hypersensitivity)，和发作性眩晕(episodic vertigo)。
在另一特定实施方案中，可以施用本发明的化合物以治疗气管支气管和膈功能障碍，包括，例如，哮喘和过敏相关的免疫应答(Agopyan，N.等人，Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.2004，286，L563-72；Agopyan，N.等人，Toxicol.Appl.Pharmacal.2003，192，21-35)，咳嗽(例如，急性或慢性咳嗽，或来自胃食管返流疾病的刺激引起的咳嗽；参见，Lalloo，U.G.等人，J.Appl.Physiol.1995，79(4)，1082-7)，支气管痉挛(bronchospasm)，慢性阻塞性肺病，慢性支气管炎，肺气肿(emphysema)，和嗝(打嗝，呃逆(singultus))。
在另一特定实施方案中，可以施用本发明的化合物以治疗胃肠和尿道疾病比如，膀胱过度活动症(bladder overactivity)，炎性痛觉过敏(inflammatory hyperalgesia)，膀胱的内脏反射亢进(visceral hyperreflexia ofthe urinary bladder)，出血性膀胱炎(hemorrhagic cystitis)(Dinis，P.等人，JNeurosci.，2004，24，11253-11263)，间质性膀胱炎(Sculptoreanu，A.等人，Neurosci Lett.，2005，381，42-46)，炎性前列腺疾病，前列腺炎(prostatitis)(Sanchez，M.等人，EurJPharmacal.，2005，515，20-27)，恶心(nausea)，呕吐，肠痉挛(intestinal cramping)，肠胀气(intestinal bloating)，膀胱痉挛(bladder spasms)，尿急(urinary urgency)，排便急迫(defecation urgency)和欲望性尿失禁(urge incontinence)。
在另一特定实施方案中，可以施用本发明的化合物以治疗与向CNS的血流量减少或CNS缺氧相关的病症。这种病症包括，例如，头部创伤(head trauma)，脊髓损伤(spinal injury)，血栓栓塞或出血性中风(thromboembolic or hemorrhagic stroke)，短暂性脑缺血发作(transientischaemic attacks)，脑血管痉挛(cerebral vasospasm)，低血糖(hypoglycaemia)，心脏停搏(cardiac arrest)，癫痫持续状态(status epilepticus)，围产期窒息(perinatal asphyxia)，阿尔茨海默病，和亨廷顿病。
在其它实施方案中，可以施用本发明的化合物以治疗通过TRPA1活性介导的其它疾病，病症，或病状，比如：焦虑症(anxiety)；学习或记忆病症；眼相关病症(比如青光眼(glaucoma)，视力丧失(vision loss)，眼内压增加(increased intraocular pressure)，和结膜炎(conjunctivitis))；秃发(例如，通过刺激毛发生长)；糖尿病(包括胰岛素抗性糖尿病或由胰岛素敏感性或分泌介导的糖尿病)；肥胖症(例如，通过食欲抑制)；消化不良(dyspepsia)；胆绞痛；肾绞痛；膀胱疼痛综合征(painful bladder syndrome)；食管炎(inflamed esophagus)；上呼吸道疾病；尿失禁；急性膀胱炎；和毒液螫入(比如海物、蛇、或昆虫叮或咬，包括水母，蜘蛛，或黄貂鱼(stingray)毒液螫入)。
在一个特定实施方案中，施用本发明的化合物以治疗疼痛(包括但不限于急性、慢性、神经性和炎性疼痛)，关节炎，痒病，咳嗽，哮喘，或炎性肠病。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗神经性疼痛或炎性疼痛的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的根据式(I)的化合物的步骤。
在另一个实施方案中，提供的是上文描述的发明。
用于制备这些化合物的起始材料和试剂通常可以从商业供应商比如Aldrich Chemical Co.获得，或由本领域技术人员已知的方法，按照在参考文献比如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis；Wiley&Sons：New York，1991，第1-15卷；Rodd’s Chemistry ofCarbon Compounds，ElsevierScience Publishers，1989，第1-5卷和增干；和Organic Reactions，Wiley&Sons：New York，1991，第1-40卷中阐述的步骤制备。
以下合成反应方案仅说明一些可以合成本发明的化合物的方法，并且这些合成反应方案的各种改进是可以进行的并且将对参考本申请中含有的公开内容的本领域技术人员是有暗示的。
如果需要，可以使用常规技术，包括但不限于，过滤，蒸馏，结晶，色谱等来分离和纯化合成反应方案的起始材料和中间体。这种物质可以使用常规方法表征，所述常规方法包括物理常数和光谱数据。
除非有相反指示，本文所述反应优选在惰性气氛下在大气压，在约-78℃至约150℃，更优选约0℃至约125℃，并且最优选和方便地在约室温(或环境温度)，例如，约20℃的反应温度进行。
本发明的化合物可以通过任意数量的常规方法制备。例如，它们可以根据在下述方案1中概述的过程制备。
方案1
根据方案1，氨基酯1可以通过式2的取代的吗啉或哌啶作为游离碱与2-三氟甲基-丙烯酸甲酯在标准迈克尔反应条件的反应制备。该转化在化学文献中有大量记载并且对于本领域技术人员而言是熟悉的。其在不同反应条件下进行，例如，可以在室温或在加热下将胺和α，β-不饱和酯在非质子溶剂比如二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈中或在无溶剂下(neat)合并。起始2-三氟甲基-丙烯酸甲酯是可市购的。多种和大量的取代的吗啉和取代的哌啶可以购自商业来源或通过已知工艺制备。可市购的环胺的实例包括：3-(3-三氟甲基苯基)-哌啶盐酸盐、2-(3-三氟甲基-苯基)-吗啉、2-(3-三氟甲基-苯基)-吗啉盐酸盐和2-[4-(三氟甲基)苯基]吗啉草酸盐。可以随后将中间体酯1与还原剂比如氢化铝锂、硼氢化锂或氢化二异丁基铝反应，获得式3的醇中间体。该转化在化学文献中有大量记载并且对于本领域技术人员而言是熟悉的。其在不同反应条件下进行，例如，可以将醇合并于非还原溶剂比如四氢呋喃、甲苯、乙醚或二烷中并用还原剂比如氢化铝锂处理。可以通过已建立的方法将通用结构3的中间体转化为式5的中间体。例如，可以将中间体醇3合并在非质子溶剂比如二氯甲烷或二氯乙烷中并在碱比如二异丙基乙胺或三乙胺的存在下用磺酰氯比如甲磺酰氯处理，产生磺酸酯酯中间体比如式4，其能够与氰化物源比如氰化钠、氰化钾或四正丁基氰化铵在溶剂比如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或DMSO中反应，提供式5的中间体。可以通过多种已建立的方法将式5的中间体与羟胺或盐酸羟胺合并，获得式6的化合物。该转化在化学文献中有大量记载并且对于本领域技术人员而言是熟悉的。其在不同反应条件下进行，例如，可以在有或没有适当碱比如氢氧化物、碳酸盐或醋酸盐或二异丙基乙胺的情况下，在室温或在加热下，将式5的化合物与羟胺或盐酸羟胺在合适的溶剂比如甲醇、乙醇、异丙醇、水或其混合物中合并。可以在有合适的碱比如二异丙基乙胺的情况下，将式6的中间体与式7的取代的酰氯在非质子溶剂比如二氯甲烷中合并。产生的中间体酰胺的环化脱水作用以形成式8的二唑可以在粗制的酰胺上通过蒸发进行，并且用更高沸点溶剂比如N，N-二甲基甲酰胺替代溶剂和环化可以通过常规加热(100-180℃)或通过微波辐射或通过任何其它合适的已知文献方法完成。
备选地，可以将式5的中间体在水解条件下反应，获得式9的中间体。该转化在化学文献中有大量记载并且对于本领域技术人员而言是熟悉的。其在不同反应条件下进行，例如，可以将中间体腈合并在溶剂比如乙醇或甲醇与水或在纯状态下合并并在浓盐酸水溶液中加热，或备选地可以将中间体腈溶解在极性溶剂比如乙醇、异丙醇、甲醇、四氢呋喃、乙二醇或二烷中并用碱比如氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液处理。
可以通过多种已建立的方法将式9的中间体转化为式10-13的杂环：[例如：Basu，S.；等人Bioorg.and Med.Chem.Letters 2008，18，3695；Basu，S.；等人Bioorg.and Med.Chem.Letters 2012，22，2843；Bessis，A-S.；等人WO 2005-IB2390；Chan，W.N.；等人US 2003-481083；Changkun，L.；等人；Bioorg.and Med.Chem.Letters 2003，13，3817；Dickson，H.D.Tetrahedron Lett.2009，50，6435；DiMauro，E.F.；等人Bioorg.andMed.Chem.Letters 2008，18，4267；Dutta，M.M.；Goswami，B.N.；Kataky，J.C.S.J.Heterocyclic Chemistry 1984，21，1225；Edwards，L.；等人US 2005-53752；Hobson，A.D.；等人US 2006-875251P；Kangani，C.O.；Kelley，D.E.；Day，B.W.Tetrahedron Lett.2006，47，6497；Kangani，C.O.；Day，B.W.Tetrahedron Lett.2009，50，5332；Kaul，S；Kumar，A.；Sain，B.和Bhatnagar，A.K.Syn.Comm.2007，37，2457；Liberatore，A-M.；等人Bioorg.and Med.Chem.Letters 2004，14，3521；Mjalli，AdnanM.M.；等人；US 2005-56498；Page，D.等人Bioorg.and Med.Chem.Letters2012，22，2843；Sharma，S.；等人Eur.J.Med.Chem.2009，44，1751；Stabile，P.；等人Tetrahedron Lett.2010，51，4801；Walter，M.；等人Bioorg.andMed.Chem.Letters 2010，20，5883；Wen，X.；等人Tetrahedron Lett.2012，53，2440；Wensbo，D.；等人US 2002-402040P和其中引用的参考文献。]
例如，可以通过多种已建立的方法将式9的中间体与式14的苯-1，2-二胺(Z＝NH2)合并，获得式10的化合物(Z＝NH)。例如，可以将酸和苯二胺在溶剂比如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或乙腈中合并，并在有或没有二异丙基乙胺和有或没有1-苯并三唑的情况下，用任意数量的肽偶联试剂比如2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸甲铵、溴-三-吡咯烷子基六氟磷酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐或二环己基碳二亚胺处理，获得酰胺，所述酰胺可以通过与酸溶液比如在二氯甲烷或二氯乙烷中的乙酸或盐酸或在二烷中的三氟化硼合乙醚中在加热下合并来经历环化脱水作用，获得式10的苯并咪唑(Z＝NH)，或备选地，可以通过任何其它适当的已知文献方法将中间体9转化为中间体10(Z＝NH)。多种和大量的取代的苯-1，2-二胺可以购自商业来源或通过已知工艺制备。可市购的苯-1，2-二胺的实例包括：4-氯苯-1，2-二胺和4-氟苯-1，2-二胺。
备选地，可以通过多种已建立的方法将式9的中间体与式14的2-氨基酚(Z＝OH)合并，获得式10的化合物(Z＝O)。例如，可以在酸比如对甲苯磺酸的存在下，通过常规加热或在微波条件下加热，将羧酸与取代的氨基酚在非质子溶剂比如甲苯中合并，或备选地，可以将羧酸和氨基酚在非质子溶剂比如乙酸乙酯中合并，并在常规加热或在微波条件下与试剂比如丙基膦酸酐反应，获得式10的苯并唑(Z＝O)。多种和大量的取代的2-氨基酚可以购自商业来源或通过已知工艺制备。可市购的2-氨基酚的实例包括：2-氨基-5-氯酚和2-氨基-5-氟苯酚。
备选地，可以通过多种已建立的方法将式9的中间体与式15的芳香酰肼或杂芳香酰肼合并，获得式11的化合物。该转化在化学文献中有大量记载，本领域技术人员熟悉。其在不同反应条件下进行，例如，可以将芳香酰肼或杂芳香酰肼与羧酸在缩合溶剂比如磷酰氯在加热下合并。备选地，可以将芳香酰肼或杂芳香酰肼与羧酸在有偶联试剂比如丙基膦酸酐、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸甲铵、溴-三-吡咯烷子基六氟磷酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)的情况下，和在有碱比如在溶剂比如二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈中的二异丙基乙胺和三乙胺的情况下合并，并随后在环化脱水作用条件比如吡啶中的氰尿酰氯和铟或溶剂比如四氢呋喃中的Burgess试剂，与碱比如二异丙基乙胺或对甲苯磺酰氯，在溶剂比如乙腈、二氯甲烷或丙酮中，在有碱比如碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺的情况下反应，或通过任何其它的合适的已知文献方法反应。多种和大量取代的芳香酰肼或杂芳香酰肼可以购自商业来源或通过已知工艺制备。可市购的芳香酰肼和杂芳香酰肼的实例包括：4-氯苯酰肼、4-氟苯酰肼、3-氯苯酰肼、6-甲基烟酰肼和5-氯-2-吡啶甲酰肼。
备选地，式9的化合物可以如下激活：作为使用适当的试剂比如草酰氯或亚硫酰氯从酸形成的酰氯；或备选地，作为在有合适的碱比如三乙胺的情况下，在合适的溶剂比如四氢呋喃中用试剂比如氯甲酸烷基酯处理形成的酐或混合酐；或备选地，使用常规方法在有合适的碱比如二异丙基乙胺的情况下，在适当的溶剂比如乙腈二烷或N，N-二甲基甲酰胺中激活酰胺偶联反应中的酸，比如EDCI与HOBT或脲盐如HBTU或DCC与HOBT或HOAT。可以将中间体9的该激活形式与式17的化合物合并，获得中间体酯。该中间体酯的环化脱水以形成式12的二唑可以在粗制酯上以蒸发和用较高沸点溶剂替代所述溶剂来进行，并且环化可以通过常规加热或通过微波辐射在溶剂比如N，N-二甲基甲酰胺(100-180℃)中或通过任意其它合适的已知文献方法完成。式17的化合物可以在有或无适当的碱比如氢氧化物、碳酸盐或醋酸盐的情况下，通过添加在适当的溶剂比如甲醇、乙醇、水或其混合物中的羟胺或盐酸羟胺从适当的腈16制备。多种和大量的取代的芳香酸腈可以购自商业来源或通过已知工艺制备。可市购的腈的实例包括：4-氯苯甲腈和4-氟苯甲腈。
备选地，可以通过多种已建立的方法将式9的中间体与式18的芳基酰溴(X＝Br)合并，获得式13的化合物(Z＝NH)。例如，可以将羧酸与芳基酰溴在碱比如二异丙基乙胺、三乙胺、DBU、碳酸钾或碳酸铯的存在下，在极性溶剂比如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺或甲醇、乙醇、水或其混合物中反应，提供中间体酮酯，其可以在有乙酸盐比如乙酸铵或乙酸钠的情况下，在适当的高沸点溶剂比如乙酸、N，N-二甲基甲酰胺或二甲苯或其混合物中，通过常规加热或通过微波辐射而环化，获得式13的咪唑(Z＝NH)，或通过任何其它合适的已知文献方法环化。多种和大量的取代的芳基酰溴可以购自商业来源或通过已知工艺制备。可市购的芳基酰溴的实例包括：2-溴-1-苯基乙酮，2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮，2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮和2-溴-1-(3-氯苯基)乙酮。
备选地，可以通过多种已建立的方法将式9的中间体与式18的取代的2-氨基乙酰苯或其盐(X＝NH2)合并，获得式13的化合物(Z＝O)。例如，可以将羧酸和取代的2-氨基乙酰苯合并，形成中间体酰胺，其可以经历环化脱水反应，获得式13的唑(Z＝O)。该两-步骤工艺可以如下进行：在第一步骤，可以将取代的羧酸与取代的2-氨基乙酰苯或其盐在溶剂比如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或乙腈中合并，并在有或没有碱比如二异丙基乙胺或有或没有1-苯并三唑的情况下，用任意数量的肽偶联试剂比如2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐甲铵、溴-三-吡咯烷子基六氟磷酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐或二环己基碳二亚胺处理，获得中间体酰胺。备选地在第一步骤中，可以在有N，N-二甲基甲酰胺的情况下，在溶剂比如二氯甲烷中，将式9的中间体使用试剂比如草酰氯或亚硫酰氯转化为酰氯，并随后可以将中间体酰氯与取代的2-氨基乙酰苯在溶剂比如二烷或二氯甲烷中合并，获得中间体酰胺。在第二步骤中，可以将该中间体酰胺通过常规加热或通过微波辐射用脱水试剂比如POCl3或P2O5，在纯状态或在高沸点溶剂比如氯仿、甲苯或二甲苯中进行环化脱水，获得式13的唑(Z＝O)，或通过任何其它合适的已知文献方法环化脱水。多种和大量的取代的2-氨基乙酰苯可以购自商业来源或通过已知工艺制备。可市购的取代的2-氨基乙酰苯的实例包括：2-氨基乙酰苯、2-氨基-4′-氯乙酰苯盐酸盐和2-氨基-4′-氟乙酰苯盐酸盐。
实施例
尽管在本文描述和叙述了某些示例性实施方案，本发明的化合物可以使用适当的起始材料根据本文中一般性描述的方法和/或通过本领域普通技术人员可获得的方法制备。
中间体和最终化合物通过急骤色谱和/或通过反相制备型HPLC(高效液相色谱)纯化。除非另有说明，使用(1)Biotage SP1TM系统和Quad 12/25Cartridge模块(来自Biotage AB)，(2)ISCO色谱仪器(来自Teledyne Isco，Inc.)，或(3)IntelliFlash280TM色谱仪器(来自Analogix Inc.，Varian Inc.的子公司)进行急骤色谱。除非另有说明，使用的硅胶品牌和孔径是：(1)KP-SILTM 粒径：40-60微米(来自Biotage AB)；(2)硅胶CAS登记号：63231-67-4，粒径：47-60微米；或(3)来自QingdaoHaiyang Chemical Co.，Ltd的ZCX，孔径：200-300目或300-400目。使用来自Waters公司的Delta-PrepTM 3000HPLC系统用一个或多个以下柱进行反相制备型HPLC：来自Varian，Inc.的VarianC-18柱(10μm，20 x 150mm)，来自Waters公司的XbridgeTM Prep C18柱(5μm，OBDTM 20×100mm)，或来自Waters公司的SunFireTM Prep C18柱(5μm，OBDTM 30×100mm)。
使用ZQTM 4000(来自Waters公司)，Quattro microTMAPI(来自Waters公司)，Platform II(来自Micromass，Waters公司的分公司)，FTICR，具有4.7特斯拉磁铁(来自Bruker公司)，2795-ZQTM2000(来自Waters公司)，或MDSSciexTM API-2000TMn API(来自MDS Inc.)进行质谱(MS)或高分辨率质谱(HRMS)。除非另有陈述，质谱数据通常仅表明母离子。对表明的特定中间体或化合物提供MS或HRMS数据。
使用均来自Varian Inc.的Mercury300 NMR谱仪(在300MHz获得的1H NMR谱)和[nova400 NMR谱仪(在400MHz获得的1HNMR谱)进行核磁共振谱(NMR)。对表明的特定中间体或化合物提供NMR数据。
所有涉及空气敏感试剂的反应在惰性气氛下进行。除非另有陈述，如从商业供应商收到的使用试剂。
I.某些中间体的制备
中间体A
4，4，4-三氟-3-((3-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲基)丁酸盐酸盐
步骤1
在5mL圆底烧瓶中，将2-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉(650mg，2.81mmol)与2-(三氟甲基)丙烯酸甲酯(650mg，4.22mmol；缓慢添加)合并，产生无色溶液并在室温搅拌50min。将粗制的反应混合物在真空中浓缩，产生油状物。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，40+S，己烷中0％至30％乙酸乙酯)纯化，提供850mg(78％)(3，3，3-三氟-2-((2-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉代)-甲基)丙酸甲酯，为澄清液体。MH+＝386。
步骤2
在20mL梨形烧瓶中，将3，3，3-三氟-2-((2-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉代)-甲基)丙酸甲酯(840mg，2.18mmol)与乙醚(30ml)合并，产生无色溶液并冷却到0℃。经10min逐滴添加氢化铝锂(1.31ml的THF中的2M溶液，2.62mmol)并将反应在0℃搅拌30min并在室温搅拌20min。将反应混合物冷却到0℃，用H2O(0.5ml)、2N NaOH水溶液(0.5ml)和H2O(2ml)处理并搅拌20min。将乙醚层用盐水和H2O洗涤，经MgSO4干燥、过滤并在真空中浓缩，提供760mg(98％)的3，3，3-三氟-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-吗啉-4-基甲基]-丙-1-醇，为油状物。MH+＝358。
步骤3
在50mL圆底烧瓶中，将3，3，3-三氟-2-((2-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉代)-甲基)丙-1-醇(760mg，2.13mmol)与CH2Cl2(10.0ml)合并，产生无色溶液并随后冷却到0℃。逐滴加入DIPEA(412mg，557μl，3.19mmol)和甲磺酰氯(244mg，166μl，2.13mmol)并将产生的反应混合物搅拌30min。将反应用CH2Cl2(30ml)稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤，接着用H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，产生880mg(95％)的甲磺酸3，3，3-三氟-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-吗啉-4-基甲基]-丙酯，为无色油状物。MH+＝436。
步骤4
在20mL圆底烧瓶中，将甲磺酸3，3，3-三氟-2-((2-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉代)-甲基)丙酯(850mg，1.95mmol)和氰化钠(957mg，19.5mmol)与DMF(30ml)合并，产生浅黄色溶液。将反应混合物在60℃加热并搅拌2h。将反应混合物用乙醚(60ml)稀释，用盐水和H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，产生粗产物，为油状物。将粗制材料通过急骤色谱纯化(硅胶，40g，己烷中0％至60％的乙酸乙酯)，提供400mg(56％)的4，4，4-三氟-3-[2-(3-三氟甲基苯基)-吗啉-4-基甲基]-丁腈，为无色油状物。MH+＝367。
步骤5
将4，4，4-三氟-3-((2-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉代)甲基)丁腈(100mg，273μmol)合并在6N HCl溶液中并将反应混合物在110℃加热并搅拌4h。将反应混合物在真空中浓缩，提供100mg(95％)的4，4，4-三氟-3-[2-(3-三氟甲基-苯基)-吗啉-4-基甲基]-丁酸盐酸盐，为白色发泡固体。MH+＝386。
中间体B
4，4，4-三氟-3-[3-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基甲基]丁腈
通过与中间体A(步骤1-4)类似的步骤(除了步骤1中用3-(3-三氟甲基苯基)-哌啶替代2-(3-(三氟甲基)苯基)-吗啉)，制备4，4，4-三氟-3-[3-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基甲基]丁腈，为无色油状物。MH+＝365。
II.制备本发明的某些实施方案
实施例1
5-氯-2-{3，3，3-三氟-2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-丙基}-1H-苯并咪唑盐酸盐
步骤1
将4.203g(25mmol)的4，4，4-三氟巴豆酸乙酯，20mL的硝基甲烷和约0.576g(5mmol)的四甲基胍的混合物在室温搅拌13小时，并随后用水稀释并通过添加0.5M硫酸酸化。将混合物用二乙醚萃取三次。将合并的乙醚萃取物用水洗涤并随后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，产生5.601g(98％)的4，4，4-三氟-3-硝基甲基-丁酸乙酯，为琥珀色油状物。
步骤2
在100mL圆底烧瓶中，将KOH(356mg，5.45mmol)与H2O(50ml)合并，产生无色溶液并冷却到0℃。将10ml THF中的4，4，4-三氟-3-硝基甲基-丁酸乙酯(1.25g，5.45mmol)加入并将产生的反应混合物搅拌20min。之后接着加入5ml H2O中的MgSO4(657mg，5.45mmol)，然后加入30mlH2O中的KMnO4(862mg，5.45mmol)。将产生的反应混合物搅拌30min，经C盐过滤并将C盐饼用CH2Cl2洗涤。将合并的滤液和洗涤液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，提供4，4，4-三氟-3-甲酰基-丁酸乙酯，为液体，其无需纯化即使用。
步骤3
在200mL圆底烧瓶中，将4，4，4-三氟-3-甲酰基-丁酸乙酯(260mg，1.31mmol)和3-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶(301mg，1.31mmol)与CH2Cl2(20ml)合并，产生无色溶液并冷却到0℃。添加乙酸(158mg，150μl，2.62mmol)，接着逐滴添加30ml CH2Cl2中的三乙酰氧基硼氢化钠(556mg，2.62mmol)。将产生的反应混合物在室温搅拌过夜并随后用Na2CO3饱和溶液(30ml)淬灭。将有机层用盐水和H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，产生液体，将其在二氧化硅柱(己烷到30％乙酸乙酯/己烷)上纯化，提供136mg(25％)的乙酯，为澄清液体。MH+＝412。
步骤4
在10mL梨形烧瓶中，将4，4，4-三氟-3-[3-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-丁酸乙酯(130mg，316μmol)和NaOH(237μl，474μmol)与乙醇(6ml)合并，产生无色溶液。将反应混合物在90℃加热并搅拌30min。将反应混合物浓缩并用饱和NaH2PO4溶液(20ml)处理，并用乙酸乙酯(2x30ml)萃取。将合并的有机物用盐水和H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，产生120mg(99％)的4，4，4-三氟-3-[3-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-丁酸，为蜡状固体。MH+＝384。
步骤5
在10mL梨形烧瓶中，将4，4，4-三氟-3-((3-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲基)丁酸(50mg，130μmol，Eq：1.00)和HATU(49.6mg，130μmol，Eq：1.00)与DMF(2ml)合并，产生无色溶液并搅拌10min。添加4-氯苯-1，2-二胺(18.6mg，130μmol，Eq：1.00)和DIPEA(50.6mg，68.3μl，391μmol，Eq：3)并在室温搅拌1hr。将其用乙酸乙酯(30ml)稀释并用盐水和H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，产生65mg(98％)的N-(2-氨基-4-氯苯基)-4，4，4-三氟-3-((3-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲基)丁酰胺和N-(2-氨基-5-氯苯基)-4，4，4-三氟-3-((3-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲基)丁酰胺的混合物，为红色粘性油状物。MH+＝508。
在5mL梨形烧瓶中，将上述混合物(60mg，118μmol)与乙酸(1000mg，953μl，16.7mmol)合并，产生红色溶液。将反应混合物在80℃加热并搅拌30min。将粗制的反应混合物在真空中浓缩，溶解在乙酸乙酯(30ml)中，用饱和Na2CO3溶液和H2O洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并且然后在二氧化硅柱(CH2Cl2至30％乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱液)上纯化，提供5-氯-2-{3，3，3-三氟-2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-丙基}-1H-苯并咪唑，为油状物。将该油状物溶解在乙醚和己烷中。加入4NHCl在二烷(0.15ml)中的溶液并将混合物浓缩，提供52mg的5-氯-2-{3，3，3-三氟-2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-丙基}-1H-苯并咪唑盐酸盐，为灰白色固体。MH+＝490。
实施例2
1-{2-[5-(4-氯苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-3，3，3-三氟-丙基}-3-(3-三氟甲基-苯基)哌啶盐酸盐
在10mL梨形烧瓶中，将4，4，4-三氟-3-((3-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲基)丁酸(50mg，130μmol)和DIEA(50.6mg，68.3μl，391μmol)与DMF(2ml)合并，产生无色溶液。加入2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(60.9mg，261μmol)并将产生的混合物在室温搅拌过夜。将反应物用乙酸乙酯稀释，用盐水和H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗制残留物在二氧化硅柱(100％己烷到30％乙酸乙酯/己烷洗脱液)上纯化，提供54mg(77％)的4，4，4-三氟-3-((3-(3-(三氟甲基)-苯基)哌啶-1-基)甲基)丁酸2-(4-氯苯基)-2-氧代乙酯，为油状物。MH+＝536。
向5mL微波瓶加入4，4，4-三氟-3-((3-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲基)丁酸2-(4-氯苯基)-2-氧代乙酯(20mg，37.3μmol)，醋酸铵(57.5mg，746μmol)和乙酸(1.5ml)。将瓶加盖并在微波中在120℃加热30min。将其浓缩以去除乙酸，用乙酸乙酯(15ml)稀释，用饱和Na2CO3溶液和H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，产生油状物。将该油状物在二氧化硅柱(100％CH2Cl2至40％乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱液)上纯化，提供油状物，将其溶解在乙醚/己烷(1ml/1ml)中。加入二烷中的4N HCl溶液(3滴)并将混合物浓缩，提供8mg(39％)的1-{2-[5-(4-氯苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-3，3，3-三氟-丙基}-3-(3-三氟甲基-苯基)哌啶盐酸盐，为固体。MH+＝516。
实施例3
1-{2-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲基]-3，3，3-三氟-丙基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶盐酸盐
向圆底烧瓶(5ml)加入4，4，4-三氟-3-((3-(3-(三氟甲基)苯基)-哌啶-1-基)甲基)丁酸(50mg，130μmol)，4-氯苯甲酰肼(22.3mg，130μmol，)和POCl3(1.64g，1mL，10.7mmol)。将反应混合物在110℃加热至回流4hr。让粗制的反应混合物冷却至室温，倒入冰/水中并用饱和Na2CO3溶液使其变为碱性。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水和H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将产生的残留物在二氧化硅柱(100％CH2Cl2至40％乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱液)上纯化，产生油状物。将该油溶解在乙醚/己烷中，用二烷(0.2ml)中4N HCl处理并浓缩，提供40mg(56％)的1-{2-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲基]-3，3，3-三氟-丙基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶盐酸盐，为白色固体。MH+＝518。
实施例4
6-氯-2-{3，3，3-三氟-2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-丙基}-苯并唑盐酸盐
在5mL微波瓶中，将4，4，4-三氟-3-((3-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲基)丁酸(50mg，130μmol)，2-氨基-5-氯酚(28.1mg，196μmol)和对甲苯磺酸(4.96mg，26.1μmol)合并在甲苯(1.00ml)中，产生深棕色悬浮液。将管密封并在微波中在135℃加热2h，用乙酸乙酯(30ml)稀释，用饱和Na2CO3溶液(30ml)和H2O(30ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，产生油状物。将该油状物在二氧化硅柱(100％CH2Cl2至50％乙酸乙酯/CH2Cl2梯度)上纯化，提供油状物，将其溶解在乙醚/己烷(1ml/1ml)中，用二烷(0.02ml)中的4N HCl溶液处理并浓缩，提供25mg(37％)的6-氯-2-{3，3，3-三氟-2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-丙基}-苯并唑盐酸盐，为浅红色固体。MH+＝491。
实施例5
3-(3-三氟甲基-苯基)-1-[3，3，3-三氟-2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基甲基)-丙基]-哌啶盐酸盐
通过与实施例2类似的步骤(除了用2-溴-1-苯基乙酮替代2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮)制备，提供15mg的3-(3-三氟甲基-苯基)-1-[3，3，3-三氟-2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基甲基)-丙基]-哌啶盐酸盐，为灰白色固体。LCMS MH+＝482。
实施例6
1-{2-[5-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-3，3，3-三氟-丙基}-3-(3-三氟甲基-苯基)哌啶盐酸盐
通过与实施例2类似的步骤(除了用2-溴-1-(3-氯苯基)乙酮替代2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮)制备，提供12mg的1-{2-[5-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-3，3，3-三氟-丙基}-3-(3-三氟甲基-苯基)哌啶盐酸盐，为灰白色固体。LCMS MH+＝516。
实施例7
1-{3，3，3-三氟-2-[5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-丙基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶盐酸盐
通过与实施例2类似的步骤(除了用2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮替代2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮)制备，提供9mg的1-{3，3，3-三氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-丙基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶盐酸盐，为灰白色固体。LCMS MH+＝500。
实施例8
1-{3，3，3-三氟-2-[5-(4-氟苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲基]-丙基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶盐酸盐
通过与实施例3类似的步骤(除了用4-氟苯甲酰肼替代4-氯苯甲酰肼)制备，提供58mg的1-{3，3，3-三氟-2-[5-(4-氟苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲基]-丙基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶盐酸盐，为白色固体。LCMS MH+＝502。
实施例9
1-{2-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲基]-3，3，3-三氟-丙基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶盐酸盐
通过与实施例3类似的步骤(除了用3-氯苯甲酰肼替代4-氯苯甲酰肼)，提供32mg的1-{2-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲基]-3，3，3-三氟-丙基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶盐酸盐，为白色固体。LCMS MH+＝518。
实施例10
2-甲基-5-(5-{3，3，3-三氟-2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-丙基}-[1，3，4]二唑-2-基)-吡啶
向圆底烧瓶(5ml)加入4，4，4-三氟-3-((3-(3-(三氟甲基)苯基)-哌啶-1-基)甲基)丁酸(60mg，157μmol)，6-甲基烟酰肼(23.7mg，157μmol)和POCl3(1.64g，1mL，10.7mmol)。将反应混合物在110℃加热至回流4hr。让粗制的反应混合物冷却至室温，倒入冰/水并用饱和Na2CO3溶液使其变为碱性。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水和H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将产生的残留物通过二氧化硅柱(100％己烷至60％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化，提供12mg(15％)的2-甲基-5-(5-{3，3，3-三氟-2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-丙基}-[1，3，4]二唑-2-基)-吡啶，为灰白色固体。MH+＝499。
实施例11
5-氯-2-(5-{3，3，3-三氟-2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-丙基}-[1，3，4]二唑-2-基)-吡啶盐酸盐
通过与实施例3类似的步骤(除了用5-氯皮考林基酰肼替代4-氯苯甲酰肼)制备，提供12mg的5-氯-2-(5-{3，3，3-三氟-2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-丙基}-[1，3，4]二唑-2-基)-吡啶盐酸盐，为黄色固体。LCMS MH+＝519。
实施例12
4-{3，3，3-三氟-2-[5-(4-氟-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲基]-丙基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-吗啉盐酸盐
向5mL圆底烧瓶加入4，4，4-三氟-3-((2-(3-(三氟甲基)苯基)-吗啉代甲基)丁酸盐酸盐(100mg，260μmol)，4-氟苯甲酰肼(40.0mg，260μmol)和POCl3(1.99g，1.21ml，13.0mmol)。将反应混合物在回流下(110℃)加热4hr。让粗制的反应混合物冷却至室温，倒入冰/水并用饱和Na2CO3溶液使其变为碱性。将产生的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水和H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，12g，CH2Cl2/己烷(1∶1)中0％至40％的乙酸乙酯)纯化，提供4-{3，3，3-三氟-2-[5-(4-氟-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲基]-丙基}-2-(3-三氟甲基-苯基)吗啉，为油状物(93mg，67％)。将4-{3，3，3-三氟-2-[5-(4-氟-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲基]-丙基}-2-(3-三氟甲基-苯基)吗啉(45mg)溶解在乙醚/己烷中，用二烷(0.2ml)中4N HCl处理并浓缩，提供48mg的4-{3，3，3-三氟-2-[5-(4-氟-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲基]-丙基}-2-(3-三氟甲基-苯基)吗啉盐酸盐，为白色固体。LCMS MH+＝504。
实施例13
1-{2-[5-(4-氯-苯基)-唑-2-基甲基]-3，3，3-三氟-丙基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶盐酸盐
通过与中间体A类似的步骤(除了步骤1中用3-(3-三氟甲基苯基)-哌啶替代2-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉)制备4，4，4-三氟-3-((3-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲基)丁酸。
在10mL梨形烧瓶中，将4，4，4-三氟-3-((3-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲基)丁酸(40mg，104μmol)和HATU(39.7mg，104μmol)与DMF(1ml)合并，产生无色溶液。5min的搅拌后，加入2-氨基-1-(4-氯苯基)乙酮HCl(21.5mg，104μmol)，接着逐滴加入DIEA(47.2mg，63.8μl，365μmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(30ml)稀释，用盐水和H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，产生油状物。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，12g，CH2Cl2中0％至50％乙酸乙酯)纯化，提供36mg(65％)的N-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-4，4，4-三氟-3-((3-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲基)丁酰胺，为油状物。MH+＝535。
在5mL圆底烧瓶中，将N-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-4，4，4-三氟-3-((3-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲基)丁酰胺(30mg，56.1μmol)和POCl3(51.6mg，336μmol)与甲苯(1ml)合并，产生无色溶液。将反应混合物加热至100℃并搅拌4h。将反应混合物用乙酸乙酯(30ml)稀释，倒入冰-水并且用饱和Na2CO3溶液使其变为碱性。分离有机层并用盐水和H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，产生油状物。将产生的油状物通过急骤色谱(硅胶，12g，己烷中0％至50％乙酸乙酯的梯度)纯化，提供1-{2-[5-(4-氯-苯基)-唑-2-基甲基]-3，3，3-三氟-丙基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶，为油状物。将其溶解在Et2O/己烷中，用二烷(0.1ml)中的4N HCl处理并在真空中浓缩，提供23mg(76％)的1-{2-[5-(4-氯-苯基)-唑-2-基甲基]-3，3，3-三氟-丙基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶盐酸盐，为白色固体。MH+＝517。
实施例14
1-{2-[3-(4-氯苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲基]-3，3，3-三氟-丙基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶盐酸盐
步骤1
在100mL圆底烧瓶中，将4-氯苯甲腈(2g，14.5mmol)和盐酸羟胺(1.00g，14.5mmol)与EtOH(20ml)合并，产生无色溶液。加入DIEA(2.82g，3.81ml，21.8mmol)并将反应混合物在100℃加热并搅拌6h。将粗制的反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释并过滤。收集固体，用乙酸乙酯洗涤并干燥，提供1.6g(64％)的4-氯-N′-羟基苯甲亚氨酰胺(benzimidamide)，为白色固体。
步骤2
在10mL圆底烧瓶中，将4，4，4-三氟-3-((3-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲基)丁酸(27mg，70.4μmol)和HATU(26.8mg，70.4μmol)与DMF(1ml)合并，产生无色溶液。加入DIEA(27.3mg，36.9μl，211μmol)并且将产生的混合物在室搅拌温10min。加入4-氯-N′-羟基苯甲亚氨酰胺(12.0mg，70.4μmol)并且将产生的混合物在室温搅拌4hr。将反应混合物倒入50mL饱和NaCl/H2O(1∶1)中并用乙酸乙酯萃取(2 x 25mL)。合并有机层，用饱和NaCl(1 x 20mL)，H2O(2 x 50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，产生N-((4-氯苯基)-(肟基)甲基)-4，4，4-三氟-3-((3-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲基)丁酰胺，为油状物，其原样用于下一反应。
步骤3
在5mL密封管中，将N-((4-氯苯基)(肟基)甲基)-4，4，4-三氟-3-((3-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲基)丁酰胺(30mg，56.0μmol)与DMF(2ml)合并，并在120℃加热3hr。将反应混合物用30ml的盐水/水(1∶1)稀释并用乙醚萃取(2x30ml)。将合并的有机层用盐水和水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，产生油状物。将该粗制材料通过急骤色谱(硅胶，12g，己烷中0％至30％乙酸乙酯的梯度)纯化，提供油状物。将此油状物用二烷和己烷中4NHCl处理并浓缩，产生14mg(41％)的1-{2-[3-(4-氯苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲基]-3，3，3-三氟-丙基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶盐酸盐，为粘性固体。通过LCMS，该固体为非对映异构体的1∶1混合物(各个峰的MS显示MH+＝518)。
实施例15
1-{3，3，3-三氟-2-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-丙基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶盐酸盐
步骤1
在50mL圆底烧瓶中，将4，4，4-三氟-3-((3-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲基)丁腈(200mg，549μmol)和盐酸羟胺(37.9mg，549μmol)与EtOH(2ml)合并，产生无色悬浮液。加入DIEA(106mg，144μl，823μmol)并将产生的混合物在100℃搅拌6hr。将粗制的反应混合物在真空中浓缩，产生(Z)-4，4，4-三氟-N′-羟基-3-((3-(3-(三氟甲基)苯基)-哌啶-1-基)甲基)丁亚氨酰胺(butanimidamide)，为粘性油状物。通过LC-MS，为85％纯度。MH+＝398。
步骤2
在10mL圆底烧瓶中，将(Z)-4，4，4-三氟-N′-羟基-3-((3-(3-(三氟甲基)苯基)-哌啶-1-基)甲基)丁亚氨酰胺(120mg，302μmol)和DIEA(117mg，158μl，906μmol)与CH2Cl2(2.00ml)合并，产生无色溶液。逐滴加入CH2Cl2(1ml)中的4-氟苯甲酰氯(47.9mg，302μmol)并将产生的混合物在室温搅拌过夜。将粗制的反应混合物在真空中浓缩，提供120mg(38％)的(Z)-4-氟-N-(4，4，4-三氟-1-(肟基)-3-((3-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲基)丁基)苯甲酰胺并原样使用。MH+＝520。
步骤3
在10mL圆底烧瓶中，将(Z)-4-氟-N-(4，4，4-三氟-1-(肟基)-3-((3-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲基)丁基)苯甲酰胺(60mg，116μmol)与DMF(2ml)合并，产生浅黄色溶液。将反应混合物在120℃加热并搅拌4h。将反应混合物用乙酸乙酯(30ml)稀释，用盐水(20ml)和H2O(2x50ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，12g，己烷中0％至40％乙酸乙酯的梯度)纯化，提供油状物。将该油溶解在乙醚/己烷中，用二烷(0.2ml)中的4N HCl并浓缩，提供48mg(79％)的1-{3，3，3-三氟-2-[5-(4-氟苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-丙基}-3-(3-三氟甲基-苯基)哌啶盐酸盐，为白色固体。
实施例16
4-{2-[5-(4-氯苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲基]-3，3，3-三氟丙基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-吗啉盐酸盐
通过与实施例12类似的步骤(除了用4-氯苯甲酰肼替代4-氟苯甲酰肼)制备，提供23mg(54％)的4-{2-[5-(4-氯苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲基]-3，3，3-三氟丙基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-吗啉盐酸盐，为白色固体。LCMSMH+＝520。
实施例17
4-{3，3，3-三氟-2-[5-(4-氟-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲基]-丙基}-2-(4-三氟甲基-苯基)-吗啉盐酸盐
4，4，4-三氟-3-((2-(4-(三氟甲基)苯基)吗啉代)甲基)丁酸通过与中间体A类似的步骤(除了步骤1中用2-(4-三氟甲基-苯基)-吗啉替代2-(3-(三氟甲基)苯基)吗啉)制备。
向圆底烧瓶(5ml)加入4，4，4-三氟-3-((2-(4-(三氟甲基)苯基)-吗啉代)甲基)丁酸(50mg，130μmol)，4-氟苯甲酰肼(20.0mg，130μmol)和POCl3(995mg，605μl，6.49mmol)。将反应混合物在回流下(110℃)加热4h。让粗制的反应混合物冷却至室温，倒入冰/水并用饱和Na2CO3溶液使其变为碱性。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水和H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，12g，0％至40％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化，产生油状物(28mg)。将该油溶解在乙醚/己烷中，用二烷(0.2ml)中4N HCl处理并浓缩，提供26mg(38％)的4-{3，3，3-三氟-2-[5-(4-氟-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲基]-丙基}-2-(4-三氟甲基-苯基)-吗啉盐酸盐，白色固体。MH+＝504。
实施例18
4-{2-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲基]-3，3，3-三氟-丙基}-2-(4-三氟甲基-苯基)-吗啉盐酸盐
通过与实施例17类似的步骤(除了用4-氯苯甲酰肼替代4-氟苯甲酰肼)制备，提供24mg(34％)的4-{2-[5-(4-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲基]-3，3，3-三氟-丙基}-2-(4-三氟甲基-苯基)-吗啉盐酸盐，为白色固体。LCMS MH+＝520。
实施例19
示例化合物的IC50确定
剂量反应测定：Chan Test hTRPA1-CHO稳定转染的细胞系
细胞培养和测定试剂：
■Ham’s F12                    (GIBCO#11765-047)
■无四环素胎牛血清              (ClonTech#631106，LotA301097018)
■杀稻瘟素(10mg/ml储液)         (GIBCO#A11139-02)
■Zeocin(100mg/ml储液)          (GIBCO#R250-01)
■多西环素                      (SIGMA#D9891)
■青霉素-链霉素溶液(100X)        (GIBCO#15140-122)
■GlutaMAX(100X)                (GIBCO#35050)
■胰蛋白酶-EDTA                 (GIBCO#25200-056)
■PBS(无钙和镁)                 (GIBCO#14190)
■HBSS                          (GIBCO#14025)
■Hepes                         (GIBCO#15630)
■BSA(无脂肪酸，低内毒素)        (SIGMA#A8806-5G)
■DMSO                          (SIGMA#D2650)
■AP-18                         (SIGMA#A7232)
■桂皮醛                        (SIGMA#W228613)
■ATP                         (SIGMA#A-6419)
■2-氨基乙基二苯硼酸酯         (SIGMA#D9754)
■薄荷醇                       (Sigma#M2772)
■FLIPR Calcium 3测定试剂盒    (Molecular Devices#R8108)
■丙磺舒                       (INVITROGEN#36400)
■板                           (BD#35-3962)
CHO-K1 Tet-On HOMSA TRPA1 克隆 20
中国仓鼠卵巢细胞，可诱导表达
克隆#20，在第#26代接收
已经显示该细胞系中的通道表达对于至少80代是稳定的
以MycoAlert试剂盒证明无支原体
扩增细胞系并储存
生长条件：
对于CHO-K1Tet-On_HOMSA_TRPA1_克隆_20的生长培养基
-Ham’s F-12，含有10％无四环素FBS
-1X青霉素-链霉素
-1X glutamax
-0.01mg/ml杀稻瘟素
-0.40mg/ml Zeocin
●细胞系加倍速率是～15小时。培养板不超过80％融合状态。
●为了诱导表达，以1ug/ml的终浓度将四环素加入无杀稻瘟素/zeocin培养基。在诱导后24小时进行实验。
铺板条件CHOK1/TRPA1细胞：
●用0.025％胰蛋白酶/EDTA收获细胞。
●在无选择抗生素的生长培养基中重悬细胞。
●测量细胞密度并在含有1ug/ml多西环素的培养基中稀释至2.4x105细胞/ml，铺板25ul/孔入384孔黑色/透明组织培养处理的板。
●在37℃孵育过夜。
钙流测定：
测定日：
试剂：
-替代缓冲液：Hank’s平衡盐溶液，20mM HEPES以及0.005％BSA和2x丙磺舒
-染料上样缓冲液：通过将一小瓶内容物溶解在500ml含有20mMHEPES的Hank’s平衡盐溶液中制备Cal-3NW钙染料
-CHOK1/TRPA1细胞的对照化合物：
AP-18，储液10mM，在化合物缓冲液(HBSS/20mM HEPES/0.005％BSA)中制备3.5X化合物稀释物-终浓度10uM。
桂皮醛的制备(激动剂添加)：FW＝132.16
-比重＝1.046gm/cc
-1.32gm/1.046gm/cc＝1.26ml的储液
-加入1.74ml DMSO＝3.3M储液
-工作溶液4.5X(最终100uM于化合物缓冲液中：HBSS/20mMHEPES/0.005％BSA)
从5或10mM储液(100％DMSO)制备化合物稀释物：
●在滴定时对体积和浓度进行调节，以反映所需最终测定浓度。
●以20μM三倍稀释11步测或30μM两倍稀释11步测测试化合物。
●以一式两份平行将3μl的稀释化合物转移至Weidmann 384-孔板中。
●将化合物板用100ul的HBSS/20mM HEPES/0.005％BSA缓冲液(化合物缓冲液)重悬：
柱1A-H：缓冲液/DMSO(bk)
柱2A-H：AP-18(CHOK1 TRPA1细胞的对照拮抗剂)
柱1I-P：ATP(CHOK1 teton细胞的对照)
柱2I-P：2APB(CHOK1/TRPM8细胞的对照拮抗剂)。
从细胞平板去除生长培养基(20ul)并且将20ul的替代缓冲液加入，接着加入25ul的稀释染料。使用Plate Washer BioTek 407进行所有三个步骤。将板随后在RT孵育30’。
孵育后，将细胞和化合物板带到FLIPR并将20ul的稀释化合物/拮抗剂/bk通过FLIPR转移入细胞板。随后将板在室温孵育30’。30’孵育后，将板返回FLIPR并将20ul的4.5X桂皮醛加入细胞板。在化合物添加以及激动剂添加过程中，每1.5秒同时从细胞板的所有384个孔进行荧光读取。取五个读值来建立稳定基线，随后将20ul样品快速(30ul/sec)和同时加入细胞板的各个孔。在样品/激动剂添加之前、过程中和之后连续监测荧光达100秒(化合物添加)和120秒(激动剂添加)的总逝去时间。确定激动剂添加后各孔中的响应(峰荧光的增加)。使用在配体刺激之前各孔的初始荧光读值作为来自该孔的数据的零基线值。响应表达为抑制剂对照的％抑制，如下表1所示：
表1
要理解，本发明不限于上文描述的本发明的特定实施方案，可以进行特定实施方案的改变并仍然落在所附权利要求的范围内。

Claims (12)

1.式(I)的化合物：
其中：
X是-CH2-或氧；并且
R1是苯并咪唑基，被卤素取代的苯并咪唑环，苯并唑基，被卤素取代的苯并唑环，未取代的5-元杂芳环或被卤代-苯基、甲基-吡啶基或卤代-吡啶基取代的5-元杂芳环，
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X是-CH2-。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述5-元杂芳环是咪唑基、唑基或二唑基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述卤代部分是氟或氯。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
5-氯-2-{3，3，3-三氟-2-[3-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基甲基]-丙基}-1H-苯并咪唑盐酸盐；
1-{2-[5-(4-氯苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-3，3，3-三氟丙基}-3-(3-三氟甲基-苯基)哌啶盐酸盐；
1-{2-[5-(4-氯苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲基]-3，3，3-三氟-丙基}-3-(3-三氟甲基苯基)-哌啶盐酸盐；
6-氯-2-{3，3，3-三氟-2-[3-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基甲基]-丙基}-苯并唑盐酸盐；
3-(3-三氟甲基苯基)-1-[3，3，3-三氟-2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基甲基)-丙基]-哌啶盐酸盐；
1-{2-[5-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-3，3，3-三氟-丙基}-3-(3-三氟甲基-苯基)哌啶盐酸盐；
1-{3，3，3-三氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-丙基}-3-(3-三氟甲基苯基)-哌啶盐酸盐；
1-{3，3，3-三氟-2-[5-(4-氟苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲基]-丙基}-3-(3-三氟甲基苯基)-哌啶盐酸盐；
1-{2-[5-(3-氯苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲基]-3，3，3-三氟-丙基}-3-(3-三氟甲基苯基)-哌啶盐酸盐；
2-甲基-5-(5-{3，3，3-三氟-2-[3-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基甲基]-丙基}-[1，3，4]二唑-2-基)-吡啶；
5-氯-2-(5-{3，3，3-三氟-2-[3-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基甲基]-丙基}-[1，3，4]二唑-2-基)-吡啶盐酸盐；
4-{3，3，3-三氟-2-[5-(4-氟苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲基]-丙基}-2-(3-三氟甲基苯基)-吗啉盐酸盐；
1-{2-[5-(4-氯苯基)-唑-2-基甲基]-3，3，3-三氟丙基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶盐酸盐；
1-{2-[3-(4-氯苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲基]-3，3，3-三氟丙基}-3-(3-三氟甲基苯基)-哌啶盐酸盐；
1-{3，3，3-三氟-2-[5-(4-氟苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-丙基}-3-(3-三氟甲基苯基)-哌啶盐酸盐；
4-{2-[5-(4-氯苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲基]-3，3，3-三氟丙基}-2-(3-三氟甲基苯基)-吗啉盐酸盐；
4-{3，3，3-三氟-2-[5-(4-氟苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲基]-丙基}-2-(4-三氟甲基苯基)-吗啉盐酸盐；或
4-{2-[5-(4-氯苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲基]-3，3，3-三氟丙基}-2-(4-三氟甲基苯基)-吗啉盐酸盐。
6.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至5任一项所述的化合物和药用载体。
7.根据权利要求1至5任一项所述的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
8.根据权利要求1至5任一项所述的化合物用于治疗或预防呼吸系统疾病的用途。
9.根据权利要求1至5任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防呼吸系统疾病。
10.根据权利要求1至5任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防呼吸系统疾病。
11.一种治疗选自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、变应性鼻炎和支气管痉挛的呼吸系统疾病的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至6任一项所述的化合物的步骤。
12.如上文所述的本发明。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013108857A1 (ja) 2012-01-17 2013-07-25 味の素株式会社 複素環アミド誘導体及びそれを含有する医薬
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Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05191578A (ja) 1990-07-26 1993-07-30 Ricoh Co Ltd プリンタコントローラシステム
US5470189A (en) 1994-04-19 1995-11-28 Mi-Jack Products, Inc. Side latch assembly for lifting trailers and containers
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
US7375125B2 (en) 1999-08-04 2008-05-20 Ore Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
JP2004517803A (ja) 2000-06-21 2004-06-17 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー ケモカイン受容体活性調節剤としてのｎ−ウレイドアルキル−ピペリジン
US7709645B2 (en) 2004-07-27 2010-05-04 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
EP1940785A2 (en) 2005-09-08 2008-07-09 SmithKline Beecham Corporation Acyclic 1,4-diamines and uses thereof
WO2011132017A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Pyrido[3,4-d]pyrimidinyl acetamide derivatives as trpa1 modulators

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DELIA PRETI ET AL.: "TRP channels as therapeutic targets in airway disorders: a patent review", 《EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS》 *
XUEQING WANG ET AL.: "Synthesis and evaluation of 3-aryl piperidine analogs as potent and efficacious dopamine D4 receptor agonists", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *

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