CN105209461A - 咪唑并吡啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的化合物,其中R1,R2,R2’,R3,R3’如说明书和权利要求中所定义。式(I)的化合物可以用作药物。
Description
本发明涉及用于治疗和/或预防哺乳动物中炎性疾病或病症的有机化合物,并且尤其涉及取代的咪唑并吡啶化合物、它们的制备、含有它们的药物组合物和它们作为瞬时受体电位(TRP)通道拮抗剂的用途。
本发明尤其涉及式(I)的化合物:
其中
R1是低级烷基、环烷基或-CH2C(O)OCH3;
R2和R2′,彼此独立地是氢、卤素、低级烷基或低级卤代烷基;并且
R3和R3′,彼此独立地是氢、卤素、氰基或乙炔基;
或其药用盐。
TRP通道是一类在多种人(或其它动物)细胞类型的质膜上发现的离子通道。存在至少28种已知的人TRP通道,基于序列同源性和功能,其分成很多家族或组。TRPA1是非选择性阳离子传导通道,其通过钠、钾和钙流调节膜电位。已经显示TRPA1在人背根神经节神经元和外周感觉神经中高度表达。在人中,TRPA1被很多反应性化合物比如丙烯醛,异硫氰酸烯丙酯,臭氧以及非反应性化合物比如烟碱和薄荷醇激活并且因此被认为充当‘化学传感器’。许多已知TRPA1激动剂是在人和其它动物中引起疼痛,刺激和神经原性感染的刺激物。因此,将预期TRPA1拮抗剂或阻断TRPA1通道激活剂的生物学效应的试剂在疾病比如哮喘及其恶化,久咳和相关疾病的治疗中会是有用的,以及在急性和慢性疼痛的治疗中是有用的。近来,也已经表明,组织损伤和氧化应激的产物,例如4-羟基壬烯醛和相关化合物激活TRPA1通道。该发现提供了小分子TRPA1拮抗剂在与组织损伤、氧化应激和支气管平滑肌收缩相关的疾病比如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、职业性哮喘和病毒引起的肺部炎症的治疗中的功效的另外的理论基础。
本发明还提供包含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物的方法和制备所述化合物的方法。
除非另有说明,用于本说明书和权利要求书的以下具体术语和措辞定义如下:
术语“部分”是指原子或化学键合的原子的基团,其通过一个或多个化学键连接于另一原子或分子,从而形成分子的部分。例如,式(I)的变量R1至R3’是指通过共价键连接于式(I)的核心结构的部分。
关于具有一个或多个氢原子的特定部分,术语“取代的”是指该部分的至少一个氢原子被另一个取代基或部分替代的事实。例如,术语“被卤素取代的低级烷基”是指低级烷基(如下文定义)的一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子替代的事实(例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基等)。
术语“烷基”是指具有1至20个碳原子的脂肪族直链或支链饱和烃部分。在特定实施方案中烷基具有1至10个碳原子。
术语“低级烷基”是指具有1至7个碳原子的烷基部分。在特定实施方案中,低级烷基具有1至4个碳原子并且在其他特定实施方案中,低级烷基具有1至3个碳原子。低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。特定的低级烷基是甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”,其可以交替使用,是指取代基氟、氯、溴、或碘。特定卤素是氟、氯和溴。
术语“卤代烷基”,单独或组合,表示被至少一个卤素取代的,特别是被一至五个卤素,特别是一至三个卤素取代的烷基基团。特定的“卤代烷基”是三氟甲基。
“环烷基”意为具有单-或双环的单价饱和碳环部分。环烷基部分可以任选地被一个或多个取代基取代。环烷基部分的实例包括,但不限于,环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等,包括其部分不饱和(环烯基)衍生物。特定的环烷基是环丙基。
除非另有说明,术语“氢(hydrogen)”或“氢(hydro)”是指氢原子(-H)的部分而不是H2。
除非另有说明,术语“所述式的化合物”或“某式的化合物”或“所述式的多个化合物”或“某式的多个化合物”是指选自由该式限定的一类化合物的任意化合物(如果不另外说明,包括任何此种化合物的任意药用盐或酯)。
术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物学效用和性质的那些盐,其不是生物学上或另外不适宜的。盐可以由无机酸比如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等,优选盐酸,和有机酸比如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、水杨酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、N-乙酰基半胱氨酸等形成。此外,盐可以通过将无机碱或有机碱加入至游离酸来制备。源自无机碱的盐包括,但不限于钠、钾、锂、铵、钙和镁盐等。源自有机碱的盐包括,但不限于伯、仲、叔胺,取代的胺包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂,比如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂等的盐。
本发明的化合物可以以药用盐的形式存在。本发明的化合物还可以以药用酯(即,要用作前药的式(I)的酸的甲酯和乙酯)的形式存在。本发明的化合物还可以被溶剂化,即水合。溶剂化可以在制备方法的过程中进行或可以例如作为起初无水的式(I)的化合物的吸湿性质的结果而发生(水合)。
具有相同分子式但性质或它们的原子的结合的顺序不同或它们的原子在空间的排列不同的化合物被称为“异构体”,并且落在本发明的范围内。其原子在空间上的排布不同的异构体被称为“立体异构体”。非对映异构体是在一个或多个手性中心处具有相反构型的立体异构体,其不是对映异构体。带有一个或多个不对称中心的、彼此为不能重叠的镜像的立体异构体被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时,例如,如果碳原子结合于四个不同基团上,对映异构体对是可能的。对映异构体可以由其一个不对称中心或多个不对称中心的绝对构型表征并且用Cahn,Ingold和Prelog的R-和S排序规则描述,或用其中分子使偏振光平面旋转的方式描述,并且称为右旋或左旋(即,分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为个体对映异构体或作为其混合物存在。含有等比例对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
术语“治疗有效量”的化合物意为有效预防、减轻或改善疾病的症状或延长要治疗的受试者的存活的化合物量。治疗有效量的确定在本领域技术内。根据本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在限度内改变并且可以以本领域已知的方式确定。将在各个特定情况中对个体需求调节该剂量,所述特定情况包括施用的特定化合物,施用途径,治疗的病症,以及治疗的患者。通常,在口服或肠胃外施用于重约70Kg的成人的情况中,约0.1mg至约5,000mg,1mg至约1,000mg,或1mg至100mg的每日剂量可以是适当的,尽管当有迹象表明必要时可以超过下限和上限。可以以单个剂量或分开的剂量施用每日剂量,或对于肠胃外施用,可以以连续注入施用它。
术语“药用载体”意在包括与药物施用相容的任意和所有物质,包括溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延缓剂、和与药物施用相容的其它物质和化合物。除非到了某一常规介质或试剂与活性化合物不相容的程度,否则考虑其在本发明组合物中的用途。补充的活性化合物也可以整合入组合物。
用于制备其组合物的有用的药物载体可以是固体,液体或气体;因此,所述组合物可以采用片剂、丸剂、胶囊、栓剂、粉末剂、肠包衣的或其它保护的制剂(例如结合于离子交换树脂或包装在脂蛋白泡囊中)、缓释制剂、溶液、混悬剂、酏剂、气溶胶等的形式。所述载体可以选自不同油,包括石油、动物油、植物油或合成来源的油,例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、含水葡萄糖和二元醇是优选的液体载体,特别是(当与血液等渗时)用于可注射溶液。例如,用于静脉施用的制剂包括活性成分的无菌水溶液,其通过将固体活性成分溶解于水来产生水溶液,并使得所述溶液无菌来制备。合适的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅石、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、无水脱脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可以加入常规药物添加剂比如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂等。合适的药物载体和它们的制剂在E.W.Martin的Remington′sPharmaceuticalSciences中描述。在任何情况中,这种组合物将含有与合适的载体一起的有效量活性化合物,以制备适当剂型用于适当施用于接受者。
在本发明方法的实践中,有效量的本发明化合物中任一个或任何本发明化合物的组合或其药用盐或酯,通过本领域已知的任何常用和可接受方法,或者单独或者组合施用。所述化合物或组合物可以因此口服(例如,口腔),舌下,肠胃外(例如,肌肉内、静脉内、或皮下),经直肠(例如,通过栓剂或洗剂),经皮(例如,皮肤电穿孔)或通过吸入(例如,通过气溶胶),并且以固体、液体或气体剂型,包括片剂和悬浮液施用。所述施用可以以单个单位剂型以连续治疗或以单个剂量随意治疗进行。治疗组合物也可以是连同亲脂性盐比如扑酸的油乳状液或分散液的形式,或是用于皮下或肌肉内施用的可生物降解的缓释组合物的形式。
本发明还尤其涉及:
式(I)的化合物,其中R2和R2′,彼此独立地是氢、卤素、低级烷基或低级卤代烷基;
根据式(I)的化合物,其中R1是低级烷基;
根据式(I)的化合物,其中R1是乙基、丙基、叔丁基、-CH2C(O)OCH3或环丙基;
根据式(I)的化合物,其中R1是乙基或叔丁基;
根据式(I)的化合物,其中R1是环烷基;
根据式(I)的化合物,其中R1是环丙基;
根据式(I)的化合物,其中R2和R2′,彼此独立地是氢、溴、氯、氟、-CF3或甲基;
根据式(I)的化合物,其中R2和R2′中的一个是氢并且另一个是溴、氯、氟、-CF3或甲基;
根据式(I)的化合物,其中R3和R3′,彼此独立地是氢、溴、氯、氟、氰基或乙炔基;以及
根据式(I)的化合物,其中R3或R3′中的一个是氢并且另一个是溴、氯、氟、氰基或乙炔基。
本发明还尤其涉及式(I)的化合物,所述化合物选自:
6-溴-2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-异丙基-胺;
[6-氯-2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-异丙基-胺;
[6-氟-2-(3-氟-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基氨基]-乙酸甲酯;
叔丁基-[2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-胺;
3-(3-叔丁基氨基-6-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苄腈;
3-(3-叔丁基氨基-6-氯-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苄腈;
[6-氯-2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-环丙基-胺;
[8-溴-6-氯-2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-叔丁基-胺;
[6-溴-2-(3-氯-苯基)-7-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-叔丁基-胺;
[6-溴-2-(3-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-叔丁基-胺;
叔丁基-[2-(3,5-二氯-苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-胺;
叔丁基-[2-(3-乙炔基-苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-胺;
叔丁基-[2-(3-氯-苯基)-7-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-胺;
[2-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-乙基-胺;
[2-(3-乙炔基-苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-异丙基-胺;
[2-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-异丙基-胺;
[2-(3-溴-苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-叔丁基-胺;或
3-(3-叔丁基氨基-6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苄腈。
本发明还尤其涉及式(I)的化合物,所述化合物选自
6-溴-2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-异丙基-胺;
[6-氯-2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-异丙基-胺;
叔丁基-[2-(3-乙炔基-苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-胺;
[2-(3-乙炔基-苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-异丙基-胺;和
[2-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-异丙基-胺。
本发明还涉及:
一种药物组合物,所述药物组合物包含治疗有效量的根据式(I)的化合物和药用载体;
根据式(I)的化合物,所述化合物用作治疗活性物质;
根据式(I)的化合物,所述化合物用作呼吸系统疾病的治疗或预防中的治疗活性物质;
根据式(I)的化合物用于制备药物的用途,所述药物用于治疗或预防呼吸系统疾病;
一种治疗选自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、变应性鼻炎和支气管痉挛的呼吸系统疾病的方法,所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的根据式(I)的化合物的步骤。
呼吸系统疾病的实例是例如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、变应性鼻炎和支气管痉挛。
用于制备这些化合物的起始材料和试剂通常可以从商业供应商比如AldrichChemicalCo.获得,或由本领域技术人员已知的方法,按照在参考文献比如FieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis;Wiley&Sons:NewYork,1991,第1-15卷;Rodd’sChemistryofCarbonCompounds,ElsevierSciencePublishers,1989,第1-5卷和增刊;和OrganicReactions,Wiley&Sons:NewYork,1991,第1-40卷中阐述的步骤制备。
以下合成反应方案仅说明一些可以合成本发明的化合物的方法,并且这些合成反应方案的各种改进是可以进行的并且将对参考本申请中含有的公开内容的本领域技术人员是有暗示的。
如果需要,可以使用常规技术,包括但不限于,过滤,蒸馏,结晶,色谱等来分离和纯化合成反应方案的起始材料和中间体。这种物质可以使用常规方法表征,所述常规方法包括物理常数和光谱数据。
除非有相反指示,本文所述反应优选在惰性气氛下在大气压,在约-78℃至约150℃,更优选约0℃至约125℃,并且最优选和方便地在约室温(或环境温度),例如,约20℃的反应温度进行。
本发明的化合物可以通过任意数量的常规方法制备。例如,它们可以根据在方案1中概述的过程制备。
方案1
如方案1中所示,所需的咪唑并吡啶可以在Groebke-Blackburn-Bienayme反应条件下制备。在酸催化,比如对甲苯磺酸的存在下,取代的2-氨基吡啶(1)、取代的苯甲醛(2)和烷基异氰化物(3)之间的多组分反应(MCR)可以提供所需的咪唑并吡啶类似物(4)。
本发明还涉及制备式(I)的化合物的方法,所述方法包括:式(A)的化合物
在式(B)的化合物
式(C)的化合物
R1-N≡(C)
和酸的存在下的反应,其中R1至R3’如上文所定义。
上述方法的酸可以是例如对甲苯磺酸。所述酸可以例如以催化量使用。
本发明还涉及根据本发明的方法制备的根据式(I)的化合物。
本发明现在将通过以下实施例来说明,所述实施例不具有限制特性。
实施例
尽管在本文描述和叙述了某些示例性实施方案,本发明的化合物可以使用适当的起始材料根据本文中一般性描述的方法和/或通过本领域普通技术人员可获得的方法制备。
中间体和最终化合物通过急骤色谱和/或通过反相制备型HPLC(高效液相色谱)纯化。除非另有说明,使用(1)BiotageSP1TM系统和Quad12/25Cartridge模块(来自BiotageAB),(2)ISCO色谱仪器(来自TeledyneIsco,Inc.),或(3)IntelliFlash280TM色谱仪器(来自AnalogixInc.,VarianInc.的子公司)进行急骤色谱。除非另有说明,使用的硅胶品牌和孔径是:(1)KP-SILTM 粒径:40-60微米(来自BiotageAB);(2)硅胶CAS登记号:63231-67-4,粒径:47-60微米;或(3)来自QingdaoHaiyangChemicalCo.,Ltd的ZCX,孔径:200-300目或300-400目。使用来自Waters公司的Delta-PrepTM3000HPLC系统用一个或多个以下柱进行反相制备型HPLC:来自Varian,Inc.的VarianC-18柱(10μm,20x150mm),来自Waters公司的XbridgeTMPrepC18柱(5μm,OBDTM20×100mm),或来自Waters公司的SunFireTMPrepC18柱(5μm,OBDTM30×100mm)。
使用ZQTM4000(来自Waters公司),QuattromicroTMAPI(来自Waters公司),PlatformII(来自Micromass,Waters公司的分公司),FTICR,具有4.7特斯拉磁铁(来自Bruker公司),2795-ZQTM2000(来自Waters公司),或MDSSciexTMAPI-2000TMnAPI(来自MDSInc.)进行质谱(MS)或高分辨率质谱(HRMS)。除非另有陈述,质谱数据通常仅表明母离子。对表明的特定中间体或化合物提供MS或HRMS数据。
使用均来自VarianInc.的Mercury300NMR谱仪(在300MHz获得的1HNMR谱)和Inova400NMR谱仪(在400MHz获得的1HNMR谱)进行核磁共振谱(NMR)。对表明的特定中间体或化合物提供NMR数据。
所有涉及空气敏感试剂的反应在惰性气氛下进行。除非另有陈述,如从商业供应商收到的使用试剂。
指认的绝对立体化学基于与从已知绝对构型的手性构建单元制备的类似物的生物学效力和/或在硅胶TLC和色谱上的相对保留时间的比较。
实施例1
6-溴-2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-异丙基-胺
将5-溴吡啶-2-胺(340mg,1.97mmol),3-氯苯甲醛(290mg,2.06mmol),和一水合对甲苯磺酸(110mg,0.58mmol)合并在3mL的甲醇中。向该溶液加入2-异氰基丙烷(140mg,2.03mmol)。将产生的绿色溶液(澄清)在室温搅拌1.5h。将混合物过滤并将固体用无水甲醇冲洗三次,产生灰白色固体,为6-溴-2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-异丙基-胺(318mg,44.4%)。MS:365.8[M+H]+;1H-NMR(DMSO-d6):δ8.59(s,1H),8.23(s,1H),8.13(d,1H),7.45(m,2H),7.32(m,2H),4.91(d,1H),3.20(m,1H),1.04(d,6H)。
实施例2
[6-氯-2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-异丙基-胺
将5-氯吡啶-2-胺(130mg,1.01mmol),3-氯苯甲醛(171mg,1.21mmol)和一水合对甲苯磺酸(77mg,0.40mmol)合并在2mL甲醇中,产生澄清溶液。向该溶液添加2-异氰基丙烷(78mg,1.13mmol)并将产生的澄清溶液在室温搅拌45分钟。将混合物过滤并将白色固体用甲醇冲洗三次。将白色固体干燥,提供[6-氯-2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-异丙基-胺(48mg,15%)。MS:320.0和322.0[M+H]+;1H-NMR(DMSO-d6):δ8.53(s,1H),8.23(s,1H),8.13(d,1H),7.52(d,1H),7.46(t,1H),7.32(d,1H),7.20(d,1H),4.92(d,1H),3.20(m,1H),1.04(d,6H)。
实施例3
[6-氟-2-(3-氟-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基氨基]-乙酸甲酯
将5-氟吡啶-2-胺(200mg,1.78mmol,Eq:1.00),3-氟苯甲醛(240mg,205μL,1.87mmol,Eq:1.05)和一水合对甲苯磺酸(102mg,535μmol,Eq:0.3)溶解在MeOH(2.5mL)中并将黄色溶液搅拌10min。向该黄色溶液逐滴加入2-异氰基乙酸甲酯(182mg,167μL,1.78mmol,Eq:1.00)并且将相应棕色溶液搅拌90min。加入己烷(2mL)并将溶剂去除,产生米色粘性残留物。向该残留物加入MeOH(2mL)并将沉淀过滤出,用MeOH(4mL)洗涤并在真空下干燥,产生产物,为灰白色固体(172mg,30.4%)。MS:318.2[M+H]+;1H-NMR(CDCl3):δ8.23(m,1H),7.78-7.75(m,2H),7.54(m,1H),7.43(m,1H),7.15-7.00(m,2H),3.84(d,2H),3.77(s,3H),3.73(m,1H)。
实施例4
叔丁基-[2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-胺
将5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(200mg,1.23mmol,Eq:1.00),3-氟苯甲醛(161mg,137μL,1.3mmol,Eq:1.05)和一水合对甲苯磺酸(70.4mg,370μmol,Eq:0.3)溶解在MeOH(2.00mL)中并且将该强黄色溶液搅拌20min。向该黄色溶液逐滴加入2-异氰基-2-甲基丙烷(103mg,140μL,1.23mmol,Eq:1.00)并且将相应的浅黄色溶液搅拌90min。将溶剂去除,将剩余固体用MeOH处理,将沉淀过滤出,用MeOH(2mL)洗涤并在真空下干燥,产生产物,为白色固体(42mg,9.7%)。MS:352.2[M+H]+;1H-NMR(CDCl3):δ8.53(s,1H),7.67-7.53(m,3H),7.35(m,1H),7.24(dd,1H),6.98(ddd,1H),3.06(s,1H),1.01(s,9H)。
实施例5
3-(3-叔丁基氨基-6-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苄腈
将5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(200mg,1.23mmol,Eq:1.00),3-甲酰基苄腈(170mg,1.3mmol,Eq:1.05)和一水合对甲苯磺酸(70.4mg,370μmol,Eq:0.3)溶解在MeOH(2.00mL)中并将该强黄色溶液搅拌20min。向该黄色溶液逐滴加入2-异氰基-2-甲基丙烷(103mg,140μL,1.23mmol,Eq:1.00)并且将相应黄色溶液搅拌1h,随之形成白色沉淀。将沉淀过滤出,用MeOH(4mL)洗涤并在真空下干燥,产生产物,为灰白色固体(120mg,27.1%)。MS:359.2[M+H]+;1H-NMR(D6-DMSO):δ8.91(s,1H),8.64(s,1H),8.54(d,1H),7.81(d,1H),7.74(d,1H),7.68(t,1H),7.48(dd,1H),5.03(s,1H),1.03(s,9H)。
实施例6
3-(3-叔丁基氨基-6-氯-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苄腈
将5-氯吡啶-2-胺(200mg,1.56mmol,Eq:1.00),3-甲酰基苄腈(214mg,1.63mmol,Eq:1.05)和一水合对甲苯磺酸(88.8mg,467μmol,Eq:0.3)溶解在MeOH(2.00mL)中并将该强黄色溶液搅拌10min。向该黄色溶液逐滴加入2-异氰基-2-甲基丙烷(129mg,177μL,1.56mmol,Eq:1.00)并且将相应黄色溶液搅拌80min,随之形成白色沉淀。将沉淀过滤出,用MeOH(4mL)洗涤并在真空下干燥,产生产物,为白色固体(351mg,69.5%)。MS:325.2[M+H]+;1H-NMR(D6-DMSO):δ8.59(m,2H),8.49(d,1H),7.78(d,1H),7.65(t,1H),7.58(d,1H),7.29(dd,1H),4.88(s,1H),1.02(s,9H)。
实施例7
[6-氯-2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-环丙基-胺
将5-氯吡啶-2-胺(100mg,778μmol,Eq:1.00),3-氯苯甲醛(115mg,93.0μl,817μmol,Eq:1.05)和一水合对甲苯磺酸(44.4mg,233μmol,Eq:0.3)溶解在MeOH(1.00mL)中并将该强黄色溶液搅拌10min。向该黄色溶液逐滴加入异氰基环丙烷(52.2mg,47.4μL,778μmol,Eq:1.00)并且将相应黄色溶液搅拌2h。将溶剂去除并将深红色油状物通过急骤柱色谱(己烷中乙酸乙酯)纯化两次,产生产物,黄色固体(45mg,18.2%)。LC/MS(酸极性):318.1[M+H]+;1H-NMR(CDCl3):δ8.50(s,1H),8.21(s,1H),8.14(d,1H),7.58(d,1H),7.49(t,1H),7.38(d,1H),7.28(d,1H),5.44(s,1H),2.70(m,1H),0.46-0.39(m,4H)。
实施例8
[8-溴-6-氯-2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-叔丁基-胺
将3-溴-5-氯吡啶-2-胺(200mg,964μmol,Eq:1.00),3-氯苯甲醛(142mg,115μl,1.01mmol,Eq:1.05)和一水合对甲苯磺酸(55.0mg,289μmol,Eq:0.3)溶解在MeOH(1.5mL)中并将该强黄色溶液搅拌5min。向该黄色溶液逐滴加入2-异氰基-2-甲基丙烷(80.1mg,110μL,964μmol,Eq:1.00)并且将相应黄色溶液搅拌3h。将溶剂去除并将油状残留物用二氯甲烷处理并经过滤筒过滤。获得两个级分。用DMSO-d6处理后从级分1结晶出产物。将晶体过滤出,用水洗涤并在高真空下干燥,获得产物(48mg,12.1%)。LC/MS(酸极性):413.0[M]+;1H-NMR(CDCl3):δ8.62(s,1H),8.26(s,1H),8.17(d,1H),7.65(s,1H),7.43(t,1H),7.34(d,1H),4.91(s,1H),1.03(s,9H)。
实施例9
[6-溴-2-(3-氯-苯基)-7-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-叔丁基-胺
将5-溴-4-甲基吡啶-2-胺(200mg,1.07mmol,Eq:1.00),3-氯苯甲醛(158mg,128μL,1.12mmol,Eq:1.05)和一水合对甲苯磺酸(61.0mg,321μmol,Eq:0.3)溶解在MeOH(1.5mL)中并将该强黄色溶液搅拌5min。向该黄色溶液逐滴加入2-异氰基-2-甲基丙烷(88.9mg,122μL,1.07mmol,Eq:1.00)并且将相应黄色溶液搅拌3h。向反应溶液逐滴加入水,产生乳白色悬浮液(产物油化出)。将水/MeOH相去除并将油状残留物用MeOH(1mL)处理并且逐滴加入水。再次形成乳白色悬浮液并且产物油化出。经静置一小时,晶体从油相形成。将晶体过滤出并用水和MeOH洗涤,在高真空下干燥,获得产物(148mg,35.2%)。MS:394.1[M+H]+;1H-NMR(D6-DMSO):δ8.62(s,1H),8.27(s,1H),8.16(d,1H),7.51(s,1H),7.44(t,1H),7.34(d,1H),4.77(s,1H),2.40(s,3H),1.03(s,9H)。
实施例10
[6-溴-2-(3-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-叔丁基-胺
将5-溴-3-甲基吡啶-2-胺(200mg,1.07mmol,Eq:1.00),3-氯苯甲醛(158mg,128μL,1.12mmol,Eq:1.05)和一水合对甲苯磺酸(61.0mg,321μmol,Eq:0.3)溶解在MeOH(1.5mL)中并将该强黄色溶液搅拌5min。向该黄色溶液逐滴加入2-异氰基-2-甲基丙烷(88.9mg,122μL,1.07mmol,Eq:1.00)并且将相应黄色溶液搅拌2h。将沉淀过滤出,用MeOH(4mL)洗涤并在真空下干燥,产生产物,为白色固体(130mg,31.0%)。MS:394.1[M+H]+;1H-NMR(D6-DMSO):δ8.48(s,1H),8.27(s,1H),8.17(d,1H),7.46(t,1H),7.36(d,1H),7.22(s,1H),4.81(s,1H),3.34(s,3H),1.03(s,9H)。
实施例11
叔丁基-[2-(3,5-二氯-苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-胺
将5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(200mg,1.23mmol,Eq:1.00),3,5-二氯苯甲醛(227mg,1.3mmol,Eq:1.05)和一水合对甲苯磺酸(70.4mg,370μmol,Eq:0.3)溶解在MeOH(1.5mL)中。将产生的无色溶液在室温搅拌。向该溶液逐滴加入2-异氰基-2-甲基丙烷(103mg,140μL,1.23mmol,Eq:1.00)并且将相应黄色溶液搅拌2h。向黄色澄清溶液逐滴加入水,直到混合物变浑浊。在另外搅拌几分钟后,产物沉淀。将固体过滤出,用MeOH/水(1∶1)和用己烷洗涤,并且将晶体在真空下干燥,获得白色固体(231mg,46.5%)。MS:402[M]+;1H-NMR(D6-DMSO):δ8.91(s,1H),8.30(d,2H),7.73(d,1H),7.57(t,1H),7.49(d,1H),5.05(s,1H),1.07(s,9H)。
实施例12
叔丁基-[2-(3-乙炔基-苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-胺
将5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(100mg,617μmol,Eq:1.00),3-乙炔基苯甲醛(84.3mg,648μmol,Eq:1.05)和一水合对甲苯磺酸(35.2mg,185μmol,Eq:0.3)溶解在MeOH(1.00mL)中并将该强黄色溶液搅拌5min。向该黄色溶液逐滴加入2-异氰基-2-甲基丙烷(51.3mg,70.2μL,617μmol,Eq:1.00)并且将相应黄色溶液搅拌2h。加入水,将油从水/MeOH相分离并通过急骤柱色谱(40gSiO2,Hex/EtOAc100∶0至0∶100)纯化,获得黄色固体(120mg,54.4%)。MS:357.0[M]+;1H-NMR(D6-DMSO):δ8.89(s,1H),8.38(s,1H),8.27(d,1H),7.72(d,1H),7.52-7.40(m,3H),4.94(s,1H),4.22(s,1H),1.04(s,9H)。
实施例13
叔丁基-[2-(3-氯-苯基)-7-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-胺
将4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(200mg,1.23mmol,Eq:1.00),3-氯苯甲醛(182mg,147μl,1.3mmol,Eq:1.05)和一水合对甲苯磺酸(70.4mg,370μmol,Eq:0.3)溶解在MeOH(2.00mL)中。将产生的无色溶液在室温搅拌。向该溶液逐滴加入2-异氰基-2-甲基丙烷(103mg,140μL,1.23mmol,Eq:1.00)并且将相应黄色溶液搅拌2h。向黄色澄清溶液逐滴加入水,直到混合物变浑浊并且产物从MeOH/水混合物沉淀。将固体过滤出,用MeOH/水(1∶1)和己烷洗涤并在真空下干燥,产生黄色固体(238mg,52.5%)。MS:367.0[M]+;1H-NMR(D6-DMSO):δ8.63(d,1H),8.29(s,1H),8.18(d,1H),8.00(s,1H),7.49(t,1H),7.40(d,1H),7.15(d,1H),4.95(s,1H),1.04(s,9H)。
实施例14
[2-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-乙基-胺
将5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(100mg,617μmol,Eq:1.00),3-氯苯甲醛(91.0mg,73.7μl,648μmol,Eq:1.05)和一水合对甲苯磺酸(35.2mg,185μmol,Eq:0.3)溶解在MeOH(2.00mL)中。将产生的无色溶液在室温搅拌。向该溶液逐滴加入异氰基乙烷(34.0mg,45.9μl,617μmol,Eq:1.00)并且将相应黄色溶液搅拌2h。向黄色澄清溶液逐滴加入水,直到混合物变浑浊并且产物从MeOH/水混合物沉淀。将固体过滤出,用MeOH/水(1∶1)和己烷洗涤并在真空下干燥,产生黄色固体(111mg,53.0%)。MS:339.0[M]+;1H-NMR(D6-DMSO):δ8.90(s,1H),8.23(s,1H),8.15(d,1H),7.71(d,1H),7.52(t,1H),7.47-7.36(m,2H),5.17(t,1H),3.02(m,2H),1.12(t,3H)。
实施例15
[2-(3-乙炔基-苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-异丙基-胺
将5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(100mg,617μmol,Eq:1.00),3-乙炔基苯甲醛(84.3mg,648μmol,Eq:1.05)和一水合对甲苯磺酸(35.2mg,185μmol,Eq:0.3)溶解在MeOH(1.00mL)中并将该强黄色溶液搅拌5min。向该黄色溶液逐滴加入2-异氰基丙烷(42.6mg,58.2μL,617μmol,Eq:1.00)并且将相应黄色溶液搅拌2h。加入水时,形成黄色沉淀。将固体过滤出,用MeOH/水(1∶1)洗涤并在真空下干燥,获得产物,为黄色固体(153mg,72.2%)。MS:344.0[M+H]+;1H-NMR(D6-DMSO):δ8.90(s,1H),8.36(s,1H),8.25(d,1H),7.71(d,1H),7.50(t,1H),7.46-7.39(m,2H),5.10(d,1H),4.24(s,1H),3.25(m,1H),1.08(d,6H)。
实施例16
[2-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-异丙基-胺
将5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(100mg,617μmol,Eq:1.00),3-氯苯甲醛(86.7mg,70.2μl,617μmol,Eq:1.00)和一水合对甲苯磺酸(35.2mg,185μmol,Eq:0.3)溶解在MeOH(1.00mL)中并将该强黄色溶液搅拌5min。向该黄色溶液逐滴加入2-异氰基丙烷(42.6mg,58.2μL,617μmol,Eq:1.00)并且将相应黄色溶液搅拌90min。向黄色溶液逐滴加入水并且形成油状物。从油状物分离水/MeOH并且将黄色油状残留物通过急骤柱色谱(40gSiO2,己烷/AcOEt100∶0至0∶100)纯化,获得黄色固体(178mg,78.3%)。MS:354.0[M+H]+;1H-NMR(D6-DMSO):δ8.92(s,1H),8.29(s,1H),8.19(d,1H),7.72(d,1H),7.51(t,1H),7.47-7.36(m,2H),5.13(d,1H),3.26(m,1H),1.08(d,6H)。
实施例17
[2-(3-溴-苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-叔丁基-胺
将5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.5g,3.08mmol,Eq:1.00),3-溴苯甲醛(599mg,378μL,3.24mmol,Eq:1.05)和一水合对甲苯磺酸(176mg,925μmol,Eq:0.3)溶解在MeOH(4mL)中并将该强黄色溶液搅拌10min。向该黄色溶液逐滴加入2-异氰基-2-甲基丙烷(256mg,351μL,3.08mmol,Eq:1.00)并且将相应黄色溶液搅拌14h。将溶剂去除并且将粗产物通过急骤柱色谱(己烷/AcOEt100/0至0/100)纯化,获得浅黄色固体(865mg,68.0%)。MS:414.0[M+H]+;1H-NMR(D6-DMSO):δ8.90(s,1H),8.48(s,1H),8.26(d,1H),7.72(d,1H),7.53(d,1H),7.46(d,1H),7.40(t,1H),4.96(s,1H),1.05(s,9H)。
实施例18
3-(3-叔丁基氨基-6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苄腈
将5-氟吡啶-2-胺(200mg,1.78mmol,Eq:1.00),3-甲酰基苄腈(246mg,1.87mmol,Eq:1.05)和一水合对甲苯磺酸(102mg,535μmol,Eq:0.3)溶解在MeOH(2.00mL)中并将该强黄色溶液搅拌20min。向该黄色溶液逐滴加入2-异氰基-2-甲基丙烷(148mg,203μL,1.78mmol,Eq:1.00)并且将相应黄色溶液搅拌1h,随之形成白色沉淀。将沉淀过滤出,用MeOH(4mL)洗涤并在真空下干燥,产生产物,为灰白色固体(323mg,58.7%)。MS:308.0[M]+;1H-NMR(CDCl3):δ8.35(s,1H),8.26(d,1H),8.14(m,1H),7.63(d,1H),7.60-7.52(m,2H),7.13(ddd,1H),3.01(s,1H),1.10(s,9H)。
实施例19
示例化合物的IC50确定
剂量反应测定:ChanTesthTRPA1-CHO稳定转染的细胞系
细胞培养和测定试剂:
CHO-K1Tet-OnHOMSATRPA1克隆20
中国仓鼠卵巢细胞,可诱导表达
克隆#20,在第#26代接收
已经显示该细胞系中的通道表达对于至少80代是稳定的
以MycoAlert试剂盒证明无支原体
扩增细胞系并储存
生长条件:
对于CHO-K1Tet-OnHOMSATRPA1克隆20的生长培养基
Ham’sF-12,含有10%无四环素FBS
1X青霉素-链霉素
1Xglutamax
0.01mg/ml杀稻瘟素
0.40g/mlZeocin
细胞系加倍速率是~15小时。培养板不超过80%融合状态。
为了诱导表达,以1ug/ml的终浓度将四环素加入无杀稻瘟素/zeocin培养基。在诱导后24小时进行实验。
铺板条件CHOK1/TRPA1细胞:
用0.025%胰蛋白酶/EDTA收获细胞。
在无选择抗生素的生长培养基中重悬细胞。
测量细胞密度并在含有1ug/ml多西环素的培养基中稀释至2.4x105细胞/ml,铺板25ul/孔入384孔黑色/透明组织培养处理的平板。
在37℃孵育过夜。
钙流测定:
测定日:
试剂:
替代缓冲液:Hank’s平衡盐溶液,20mMHEPES以及0.005%BSA和2x丙磺舒
染料上样缓冲液:通过将一小瓶内容物溶解在500ml含有20mMHEPES的Hank’s平衡盐溶液中制备Cal-3NW钙染料。
-CHOK1/TRPA1细胞的对照化合物:
AP-18,储液10mM,在化合物缓冲液(HBSS/20mMHEPES/0.005%BSA)中制备3.5X化合物稀释物-终浓度10uM。
桂皮醛的制备(激动剂添加):
FW=132.16
比重=1.046gm/cc
1.32gm/1.046gm/cc=1.26ml的储液
加入1.74mlDMSO=3.3M储液
工作溶液4.5X(最终100uM于化合物缓冲液中:HBSS/20mMHEPES/0.005%BSA)
从5或10mM储液(100%DMSO)制备化合物稀释物:
在滴定时对体积和浓度进行调节,以反映所需最终测定浓度。
以20μM三倍稀释11步测或30μM两倍稀释11步测测试化合物。
以一式两份平行将3μl的稀释化合物转移至Weidmann384-孔板中。
将化合物板用100ul的HBSS/20mMHEPES/0.005%BSA缓冲液(化合物缓冲液)重悬:
柱1A-H:缓冲液/DMSO(bk)
柱2A-H:AP-18(CHOK1TRPA1细胞的对照拮抗剂)
柱1I-P:ATP(CHOK1teton细胞的对照)
柱2I-P:2APB(CHOK1/TRPM8细胞的对照拮抗剂)。
从细胞板去除生长培养基(20ul)并且将20ul的替代缓冲液加入,接着加入25ul的稀释染料。使用PlateWasherBioTek407进行所有三个步骤。将板随后在RT孵育30’。
孵育后,将细胞和化合物板带到FLIPR并将20ul的稀释化合物/拮抗剂/bk通过FLIPR转移入细胞板。随后将板在室温孵育30’。30’孵育后,将板返回FLIPR并将20ul的4.5X桂皮醛加入细胞板。在化合物添加以及激动剂添加过程中,每1.5秒同时从细胞板的所有384个孔进行荧光读取。取五个读值来建立稳定基线,随后将20ul样品快速(30ul/sec)和同时加入细胞板的各个孔。在样品/激动剂添加之前、过程中和之后连续监测荧光达100秒(化合物添加)和120秒(激动剂添加)的总逝去时间。确定激动剂添加后各孔中的响应(峰荧光的增加)。使用在配体刺激之前各孔的初始荧光读值作为来自该孔的数据的零基线值。响应表示为抑制剂对照的%抑制,如下表1所示:
表1
实施例 | h-TRPA1 IC50(μM) | 抑制%浓度(μM) |
1 | 0.132 | 100%1.0 |
2 | 0.195 | 100%30 |
3 | 3.295 | 74.3%30 |
4 | 1.326 | 100%3.0 |
5 | 0.854 | 100%30 |
6 | 2.133 | 90%10.0 |
7 | 1.586 | 100%10.0 |
8 | 1.086 | 100%3.0 |
9 | 0.229 | 100%30 |
10 | 0.221 | 100%10.0 |
11 | 1.33 | 98%30.0 |
12 | 0.110 | 100%1.0 |
13 | 1.115 | 100%30 |
14 | 2.067 | 100%30 |
15 | 0.082 | 100%10.0 |
16 | 0.143 | 100%3.0 |
17 | 0.264 | 100%10.0 |
18 | 20.42 | 80.9%30 |
要理解,本发明不限于上文描述的本发明的特定实施方案,可以进行特定实施方案的改变并仍然落在所附权利要求的范围内。
Claims (20)
1.式(I)的化合物:
其中
R1是低级烷基、环烷基或-CH2C(O)OCH3;
R2和R2’彼此独立地是氢、卤素、低级烷基或低级卤代烷基;并且
R3和R3’彼此独立地是氢、卤素、氰基或乙炔基;
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中R1是低级烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物,其中R1是乙基或叔丁基。
4.根据权利要求1所述的化合物,其中R1是环烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物,其中R1是环丙基。
6.根据权利要求1至5任一项所述的化合物,其中R2和R2’彼此独立地是氢、溴、氯、氟、-CF3或甲基。
7.根据权利要求1至6任一项所述的化合物,其中R2或R2’中的一个是氢并且另一个是溴、氯、氟、-CF3或甲基。
8.根据权利要求1至6任一项所述的化合物,其中R3和R3’彼此独立地是氢、溴、氯、氟、氰基或乙炔基。
9.根据权利要求1至8任一项所述的化合物,其中R3或R3’中的一个是氢并且另一个是溴、氯、氟、氰基或乙炔基。
10.根据权利要求1至9任一项所述的化合物,所述化合物选自
6-溴-2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-异丙基-胺;
[6-氯-2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-异丙基-胺;
[6-氟-2-(3-氟-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基氨基]-乙酸甲酯;
叔丁基-[2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-胺;
3-(3-叔丁基氨基-6-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苄腈;
3-(3-叔丁基氨基-6-氯-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苄腈;
[6-氯-2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-环丙基-胺;
[8-溴-6-氯-2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-叔丁基-胺;
[6-溴-2-(3-氯-苯基)-7-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-叔丁基-胺;
[6-溴-2-(3-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-叔丁基-胺;
叔丁基-[2-(3,5-二氯-苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-胺;
叔丁基-[2-(3-乙炔基-苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-胺;
叔丁基-[2-(3-氯-苯基)-7-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-胺;
[2-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-乙基-胺;
[2-(3-乙炔基-苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-异丙基-胺;
[2-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-异丙基-胺;
[2-(3-溴-苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-叔丁基-胺;和
3-(3-叔丁基氨基-6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苄腈。
11.根据权利要求1至10任一项所述的化合物,所述化合物选自
6-溴-2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-异丙基-胺;
[6-氯-2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-异丙基-胺;
叔丁基-[2-(3-乙炔基-苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-胺;
[2-(3-乙炔基-苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-异丙基-胺;和
[2-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-异丙基-胺。
12.一种制备根据权利要求1至11任一项所述的化合物的方法,所述方法包括:式(A)的化合物
在式(B)的化合物
式(C)的化合物
R1-N≡(C)
和酸的存在下的反应,其中R1至R3’如权利要求1至10中任一项中所定义。
13.根据权利要求12所述的方法制备的根据权利要求1至11任一项所述的化合物。
14.一种药物组合物,所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至11任一项所述的化合物和药用载体。
15.根据权利要求1至11任一项所述的化合物,所述化合物用作治疗活性物质。
16.根据权利要求1至11任一项所述的化合物,所述化合物用作呼吸系统疾病治疗中的治疗活性物质。
17.根据权利要求1至11任一项所述的化合物用于治疗或预防呼吸系统疾病的用途。
18.根据权利要求1至11任一项所述的化合物用于制备药物的用途,所述药物用于治疗或预防呼吸系统疾病。
19.一种治疗选自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、变应性鼻炎和支气管痉挛的呼吸系统疾病的方法,所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至11任一项所述的化合物的步骤。
20.如上文所述的本发明。
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