NL1010018C2 - Chinoline en chinazoline derivaten met corticotropine releasing factor (CRF) antagonistische werking. - Google Patents
Chinoline en chinazoline derivaten met corticotropine releasing factor (CRF) antagonistische werking. Download PDFInfo
- Publication number
- NL1010018C2 NL1010018C2 NL1010018A NL1010018A NL1010018C2 NL 1010018 C2 NL1010018 C2 NL 1010018C2 NL 1010018 A NL1010018 A NL 1010018A NL 1010018 A NL1010018 A NL 1010018A NL 1010018 C2 NL1010018 C2 NL 1010018C2
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- ethyl
- group
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Description
CH1N0LINE EN CHINAZQLINE DERIVATEN MET CORTICOTROPINE RELEASING FACTOR fCRFI ANTAGONISTISCHE WERKING
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe verbindingen, op een 5 werkwijze voor de bereiding van deze nieuwe verbindingen, op farmaceutische preparaten die een of meer van deze verbindingen als werkzame component bevatten en op werkwijzen voor de toepassing van deze verbindingen bij de behandeling van een breed scala van door stress veroorzaakte ziekten. De verbindingen hebben corticotropine releasing factor 10 (CRF) antagonistische werking.
CRF, een uit 41 aminozuren bestaand peptide, is de primaire fysiologische regulator van de uitscheiding van “pro-opiomelanocortin (POMC)-afgeleid peptide” uit het voorste gedeelte van de hypofyse (Proc.Nat.Acad.Sci (USA)
15 80:4851 (1983); Science 213:1394 (1981)). Naast de endocriene rol van CRF
in de hypofyse is door middel van immunohistochemische technieken aangetoond dat het hormoon in het gehele centrale zenuwstelsel voorkomt.
Het is bekend dat CRF een breed spectrum van autonome, electrofysiologische en gedragseffecten produceert welke wijzen op een rol als 20 neurotransmitter of neuromodulator in de hersenen. Zowel pre-klinische als klinische gegevens (welke betrekking hebben op CRF spiegels, effecten van exogeen toegediend CRF, en CRF receptor dichtheid) ondersteunen de hypothese dat CRF een belangrijke rol speelt in een breed scala van ziekten die verband houden met stress (zie: Exp. & Clin Endocrinology & Diabetes 25 105(2):65 (1997); en Proc.Soc.Exp.Biol&Med 215(1):1 (1997)).
Er zijn aanwijzingen dat CRF antagonisten en preparaten met een CRF antagonistische werking die de fysiologische reacties op stress gerelateerde verschijnselen afzwakken, potentiële therapeutische toepassings-30 mogelijkheden hebben voor de behandeling van een breed scala van met * stress samenhangende ziekten, zoals depressie, angst gerelateerde ziekten, post-traumatische stress, obsessive compulsive disorder (OCD), hoofdpijn, ziekten die samenhangen met eten en voeding, anorexia nervosa, gastrointestinale ziekten, irritable bowel syndroom (IBS), inflammatoire mi nm « 2 ziekten, immuno supressie, HIV infecties, de ziekte van Alzheimer, hemorragische stress, symptomen veroorzaakt door onthouding van alcohol en drugs, drugsverslaving en vruchtbaarheids-problemen.
5 Gevonden werd nu dat de verbindingen volgens de uitvinding met de algemene formule (I): R1'm'R2
N
<R5>—1 10 waarin: A de betekenis CH of N heeft, ring Q fenyl, pyridyl, pyrimidinyl of pyridazinyl voorstelt, welke 15 groepen gesubstitueerd kunnen zijn met 1 of 2 groepen R4, ring Y fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl of pyrazinyl is, R1 en R2 eventueel vertakt C^-alkyl, C^-alkenyl, C3.6-alkynyl, C3.6-cycloalkyl-CM-alkyl, fenyl-C^-alkyl, een uit 5-of 6-ring atomen bestaande verzadigde of onverzadigde heterocyclyl-C^-alkyl 20 voorstellen , welke groepen R1 and R2 gesubstitueerd kunnen zijn met OH, C^-alkoxy, Cτ,3-aIkoxycarbonyl, eventueel mono- of di-(C,.3-alkyl)gesubstitueerd amino, halogeen of cyaan, R3 H, C^-alkyl is welke eventueel gesubstitueerd is met één of meer fluor atomen, of halogeen, methoxy of ethoxy is, 25 - R4 een C,.3-alkyl groep is welke eventueel gesubstitueerd is met één of meer fluor atomen, of halogeen, methoxy, ethoxy, amino, mono- of di-gesubstitueerd amino, of cyaan voorstelt, R5 halogeen, eventueel vertakt C^-alkyl, C^-alkenyl, C3_6-alkynyl, C3.6-cycloalkyl -C^-alkyl, CHC^-alkyl), S-fC^-alkyl), 1010018 3 S02-(C1^-alkyl), hydroxy, cyaan, nitro, trifluormethyl, S02NH2, S02N(mono- or di-C1_4-alkyI), formyl, CO-iC^-alkyl), COOH, COO-(C^e-alkyl), CONH2, CON(mono- ordi-C14-alkyl), amino, N(mono of di-C14-alkyl), NHCO(C14- alkyl), NHSCViC^-alkyl) is, welke groepen 5 R5 gelijk of verschillend kunnen zijn, en n de waarde 0 tot 4 heeft, met dien verstande dat wanneer A de groep CH, Q niet gesubstitueerd fenyl, R3 methyl, en substituent Y met de groep(en) R5 de groep 2,4,6- trimethylfenyl voorstellen, dat dan de groep NR,R2 geen diëthylamino, 10 ethyl,n-propylamino of ethyl,n-butylamino mag zijn, en de zouten daarvan goede CRF antagonistische werking hebben.
In vitro receptor binding test 15 Van de verbindingen volgens de uitvinding werd de affiniteit voor CRF receptoren bepaald door middel van bindingsstudies waarbij membraan preparaten van CC7-cellen worden gebruikt die de humane CRF receptor bevatten, en [125l]-schapen-CRF als het ligand.
Het scheiden van gebonden en vrij ligand wordt uitgevoerd door te filtreren 20 over glasvezel filters, in hoofdzaak volgens de methode zoals die is beschreven door H. Herdon et al, Soc. Neurosci. Abstracts 21(2), 1349,1995.
De radioactiviteit op het filter wordt gemeten met behulp van liquid scintilation counting.
De verkregen resultaten worden uitgedrukt in IC50 waarden en omgezet in 25 inhibitie contanten (Ki).
Test voor functioneel CRF antagonisme
De antagonistische werking van de verbindingen volgens de uitvinding werd 30 bepaald door functionele studies waarbij LVIP cellen worden gebruikt die de ? CRF receptor van de rat bevatten (Mol. and Cell Neuroscience 2:331,1991).
De herkomst van deze cellen is de L-cel-lijn van de muis welke het cAMP responsive reporter gen construct bevat dat codeert voor het enzym β- ' - = :K) 1 a 4 galactosidase, dat vervolgens getransfecteerd wordt met het plasmide dat de genen bevat die coderen voor ratten CRF.
Vorming van cAMP wordt gestimuleerd met ratten CRF (lO^M) gedurende 3 uren. De toename van cAMP resulteert in een toename van de productie van 5 β-D-Galactosidase door stimulering van het reporter gen. Het gele produkt dat gevormd wordt na toediening van het substraat O-nitrofenyl-ft-D-Galactopyranoside wordt spectrofotometrisch (405 nm) gemeten.
Antagonistische activiteit kan bepaald worden door een pre-incubatie van 30 minuten met potentiële antagonisten gevolgd door incubatie met de 10 (referentie) agonist CRF gedurende 3 uren, en wordt uitgedrukt in een pA2 waarde.
De nieuwe chinoline en chinazoline derivaten volgens de uitvinding kunnen verkregen worden volgens een van de methoden zoals die zijn weergegeven 15 in de onderstaande schema’s (Schema 1-2).
Essentiële stap in de bereiding van de gewenste 8-aryl gesubstitueerde chin(az)oline derivaten is de door Pd gecataliseerde Suzuki-Miyaura kruis-koppelings reactie (Chem.Rev. 95:2457,1995). Deze door Pd gekataliseerde 20 C-C kruiskoppeling van relevante arylbromide precursors met aryi-boorzuur derivaten verschaft op unieke wijze toegang tot chin(az)oline derivaten welke het voor CRF antagonistische activiteit vereiste substitutiepatroon hebben.
Ook andere kruiskoppelingsmethoden kunnen worden toegepast zoals de door Pd gekataliseerde Stille (Sn(alkyl)3) reactie (Synthesis, 803,1992; Advances in 25 Metal-Organic Chemistry 5:1,1996).
Verbindingen met formule I waarin A de groep CH is, kunnen verkregen worden zoals is weergegeven in Schema 1: 30 * 10I001 8
•V
i 5 Y RU ,R2 R3 N Gr RZ^tr^c/ RZ^U^O^
B' ^xRS ^VRS
(R5)^yJ (R5yr-{^yJ
(II) (lil) (IV)
Schema 1
Uitgaande van 4-hydroxy-8-broom-chinoline derivaten (II), (X=OH) kan de 5 substituent op plaats 4 omgezet worden in een geschikte leaving group zoals Cl, 0S02CH3 of 0S02C6H4-CH3 door behandeling met fosforoxychloride, methaansulfonylchloride of p-toluenesulfonylchloride. Dit tussenproduct kan vervolgens omgezet worden in een (eventueel gesubstitueerd) fenolaat (X=OPhe) door reactie met een (gesubstitueerd) fenol. Verbindingen met 10 formule (II) zijn bekend of kunnen volgens bekende methoden worden verkregen.
In de volgende reactie stap wordt een aryl-aryl koppeling uitgevoerd tussen 8-broom-chinoline derivaten (II) en het geschikte boorzuur Y’-B(OH)2, waarin Y dezelfde betekenis heeft als Y, gesubstitueerd met R5 en (R5)n. Afhankelijk 15 van de betekenis van groep Q en/of Y, kan de Suzuki-kruiskoppeling ook op omgekeerde wijze worden uitgevoerd, dat wil zeggen door toepassing van een chinoline boorzuur en een bromide Y’-Br.
Verder kan de gewenste C-C bindingsvorming uitgevoerd worden door toepassing van de Stille ((Sn(alkyl)3) kruiskoppelingsmethode.
20 In de laatste reactie stap wordt de leaving group X vervangen door NR1R2 door toepassing van het vrije amine NHR1R2 of het overeenkomstig acetaat als zodanig of door toepassing daarvan in een hoogkokend oplosmiddel zoals ? ethyleenglycol, of in een aprotisch oplosmiddel zoals DMSO, THF, dioxaan of DMF, welke reactiestap bevorderd wordt door de eventuele toepassing van 25 een base zoals K2C03.
' Ί "·· r\ ^ 'Ö ·, ,. ’ C: 6
De laatste omzetting van tussenprodukten (III) waarin X chloor is, kan ook uitgevoerd worden door toepassing van een door palladium gekataliseerde Buchwald-Hartwig reactie (J.Am.Chem.Soc 118, 1996, pg 7215; J.Am.Chem.Soc. 118,1996, pg 7217; J.Am.Chem.Soc 119, 1997, pg 8451) 5 door toepassing van het (secundaire) amine NHR1R2 als reagens in een aprotisch oplosmiddel zoals tolueen, onder toepassing van een katalysator zoals Pd2(dibenzylideenaceton)3, een base zoals natrium tertiair butoxide en een additioneel ligande zoals 2,2’-bis(difenylfosfino)-1,1’-binaftyl [BINAP].
Bij deze laatste reactie kan ook het (primaire) amine NH2R, worden gebruikt, 10 gevolgd door een additionele alkyleringsstap met een halogenide zoals R2-CI, R2-Br of R2-l teneinde verbindingen met formule (IV) te verkrijgen.
Tussenprodukten met formule (III) waarin R3, Q, Rs, Y en n de bovengenoemde betekenis hebben, X chloor of een eventueel gesubstitueerde 15 fenoxy groep is, zijn nieuwe verbindingen welke geschikt zijn voor de bereiding van andere belangrijke chemische verbindingen.
Verbindingen met formule I waarin A stikstof voorstelt, kunnen verkregen worden volgens de in Schema 2 weergegeven methode: 20 x RUn.R2 R1'N'R2 -W-jÓG) —JÓ£>
Br Br /-<VR5
(R5)n-^YJ
(V) (VI) (VII)
Schema 2
Uitgaande van 4-hydroxy-8-broom-chinazoline derivaten (V), (X=OH) kan de substituent op plaats 4 omgezet worden in een geschikte leaving group zoals 25 Cl, 0S02CH3 or 0S02C6H4-CH3 door reactie met fosforoxychloride,
methaansulfonylchloride of p-toluenesulfonylchloride. Uitgangsstoffen (X=OH) of tussenproducten (X=CI) zijn bekend of kunnen volgens bekende methoden worden verkregen. In de volgende reactiestap wordt de leaving groep X
' . 1 Λ λ q .· J 9 C: 7 vervangen door NR1R2 door toepassing van het vrije amine NHR1R2 of het overeenkomstige acetaat als zodanig, of door dit in een hoog kokend oplosmiddel toe te passen zoals ethyleenglycol, of in een aprotisch oplosmiddel zoals DMSO.THF, dioxaan of DMF, welke reactie bevorderd 5 wordt door de eventuele toepassing van een base zoals K2C03.
In de laatste reactiestap wordt een aryl-aryl koppeling uitgevoerd tussen 8-broom-chinazoline derivaten (VI) en geschikte boronzuren, Y’-B(OH)2, waarin Y’ dezelfde betekenis heeft als Y gesubstitueerd met R5 en (R5)n. Afhankelijk van de betekenis van groep Q en/of Y, kan de Suzuki kruiskoppeling ook 10 uitgevoerd worden op de omgekeerde manier, d.w.z. een door een chinazolineboorzuur en het bromide Y’-Br te gebruiken. Ook kan de Stille (Sn(alkyl)3), kruiskoppelingsmethode toegepast worden om de gewenste C-C binding tot stand te brengen.
15 De uitvinding wordt toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden. Voorbeeld I
2-Methyl-4-(N-ethyl, N-n-butyl)amino-8-(2,4,6-trï-methylfenyl)-chïnoline 20
Deel A: Aan een hoeveelheid van 4,76 g(20 mmol) 2-methyi-4-hydroxy-8-broom-chinoline (J.Org.Chem. 1964, pg 3548) werd 15 ml fosforoxychloride toegevoegd onder koeling met ijs. Na 30 minuten verwarmen op 100°C en vervolgens afkoelen werd het overgebleven fosforoxycloride verwijderd door 25 verdamping. Na toevoeging van ijswater aan het residu werd het mengsel geneutraliseerd met ammonia en geëxtraheerd met CH2CI2. De organische laag werd gedroogd op magnesium sulfaat en onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen produkt werd gezuiverd op een kolom van silicagel waarbij ethylacetaat als eiuens werd gebruikt. Er werd 5,0 g 30 2-methyl-4-chloor-8-broom-chinoline verkregen (opbrengst 97%). r
Deel B: Een mengsel van 5,0 g (19,5 mmol) 2-methyl-4-chloor-8-broom-chinoline, 18,3 g (195 mmol) fenol and 2,5 g (87%, 39 mmol) KOH werd gedurende 30 minuten onder stikstof verwarmd op 120°C. Na afkoeling werd ioiooia 8 500 ml CH2CI2 toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met 250 ml 1N NaOH. Nadat de organische laag onder verminderde druk was ingedampt werd deze opgelost in ether en opnieuw geëxtraheerd met 50 ml 1N NaOH en 50 ml zoutoplossing. De organische laag werd gedroogd op magnesium 5 sulfaat en onder verminderde druk ingedampt. Op deze wijze werd 5,2 g 2-methyl-4-fenoxy-8-broom-chinoline verkregen in de vorm van een vaste witte stof (opbrengst 85%).
10 Deel C: Aan een oplossing van 5,2 g (16,5 mmol) 2-methyl-4-fenoxy-8-broom-chinoline in 175 ml DME-water (6:1), werd 3,3 g (20 mmol) 2,4,6-tri-methyl-fenyl-boorzuur, 12,6 g(40 mmol) Ba(0H)2.8H20 en 0,46 g(0,4 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium toegevoegd. Na 16 uur verwarmen op 80eC werd het mengsel afgekoeld tot kamertemperatuur en werd water toegevoegd.
15 Het mengsel werd geëxtraheerd met CH2CI2. De organische laag werd gedroogd op magnesiumsulfaat en ingedampt onder verminderde druk. Het produkt werd gezuiverd op een kolom van silicagel onder toepassing van CH2CI2 als eluens. Op deze wijze werd 4,2 g 2-methyI-4-fenoxy-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-chlnoline verkregen( opbrengst 73% ).
20
Deel D: Een mengsel van 4,2 g (12 mmol) 2-methyl-4-fenoxy-8-(2,4,6-tri-methylfenyl)-chinoline and 29 g (180 mmol) of N-ethyl,N-n-butyl-ammonium acetaat werd al roerend onder stikstof gedurende 6 uren verwarmd op 160°C. Nadat het mengsel was afgekoeld werd het opgelost in ether en geëxtraheerd 25 met 1N NaOH. De organische laag werd gedroogd op magnesiumsulfaat en onder verminderde druk ingedampt. Het verkregen produkt werd 2 maal gezuiverd op een kolom van silicagel waarbij respectievelijk CH2CI2/MeOH 95:5 en CH2CI2/aceton 85:5 als eluens werd gebruikt. In het totaal werd 2,0 g 2-methyl-4-(N-ethyl, N-n-butyl)amino-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-chinoline 30 verkregen (opbrengst 46 % ). '
Voorbeeld II
1010018 9 2-Methyl-4-(N-2-morfolinoethyl,N-cycIopropylmethyl)amIno-8-(2,4,6-tri- methyl)fenyI)-chinoIme 5 Deel A: Onder koeling met ijs werd 15 ml fosforoxychloride toegevoegd aan een hoeveelheid van 4,76 g (20 mmol) 2-methyl-4-hydroxy-8-broom-chinoline (J.Org.Chem. 1964, pg 3548). Na 30 minuten verwarmen op 100°C en vervolgens afkoelen werd de rest van het fosforoxychloride verwijderd door verdamping. Na toevoegen van ijswater aan het residu werd het mengsel 10 geneutraliseerd met ammonia en geëxtraheerd met CH2CI2. De organische laag werd gedroogd op magnesiumsulfaat en onder verminderde druk ingedampt. Het verkregen produkt werd gezuiverd op een kolom van silicagel waarbij ethylacetaat werd gebruikt als eluens. Er werd 5, 0 g 2-methyl-4-chloor-8-broom-chinoline verkregen (opbrengst 97%).
15
Deel B: Door een mengsel van 270 ml dimethoxyethaan en 45 ml water werd gedurende 30 minuten stikstofgas geleid. Daarna werd hierin achtereenvolgens een hoeveelheid van 5.0 g (19,5 mmol) 2-methyl-4-chloor-8-broom-chinoline, 3,5 g (21 mmol) 2,4,6-trimethyl fenylboorzuur, 13,2g (42 20 mmol) Ba(0H)2.8H20 and 0,69g (0,6mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium opgelost. Het mengsel werd gedurende 16 uren verwarmd op 80°C en vervolgens afgekoeld. Daarna werd 250 ml water en 500 ml CH2CI2 toegevoegd. Na afscheiding werd de organische laag gedroogd op natriumsulfaat en onder verminderde druk ingedampt. Het produkt werd 25 gezuiverd op een kolom van silicagel waarbij dichloormethaan als eluens werd gebruikt. Op deze wijze werd 5,1 g 2-methyl-4-chloor-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-chinoline verkregen (opbrengst 88% ).
Deel C: Door een oplossing van 5,1 g (17, 1 mmol) 2-methyl-4-chloor-8-(2,4,6-30 trimethylfenyl)-chinoline and 2,68 g (20,6 mmol) 2-morfolinoethylamine in 150 * ml tolueen, werd gedurende 30 minuten stikstofgas geleid. Daarna werd achtereenvolgens een hoeveelheid van 2,29 g (23,9 mmol) natrium tertiair butoxide, 0,16 g (0,26 mmol) 2,2’-bis(difenylfosfino)-1,1’-binaftyl (BINAP) en 0.082g (0.09 mmol) Pd2(dibenzylideenaceton)3 toegevoegd. Na 16 uren
.10H)0:S
10 verwarmen op 100°C en vervolgens afkoelen werd het reactie mengsel gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt. Het produkt werd gezuiverd op een kolom van silicagel waarbij CH2CI2/MeOH/NH4OH 93:7:0.5 als eluens werd gebruikt. Op deze wijze werd in totaal 2,65 g 2-methyl-4-(N-2-5 morfolinoethyl)amino-8-(2,4,6-tri-methylfenyl)-chinoline verkregen (opbrengst 40%).
Deel D: Aan een oplossing van 2,65 g (6,8 mmol) 2-methyl-4-(N-2-morfolinoethyl)amino-8-(2,4,6-tri-methylfenyl)-chinoline in 60 ml 10 dimethylformamide werd een hoeveelheid van 0,33 g (7,5 mmol:55%) natrium-hydride toegevoegd. Na 30 minuten roeren werd een hoeveelheid van 1,0 g (7,5 mmol) cyclopropylmethyl bromide toegevoegd en werd het reactie-mengsel gedurende 3 uren op 50ÖC verwarmd. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd het mengsel uitgegoten in water en geëxtraheerd met 15 ethylacetaat. De organische laag werd geëxtraheerd met zoutoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en onder verminderde druk ingedampt. Het produkt werd gezuiverd op een kolom van silicagel waarbij CH2CI2/MeOH/NH4OH 93:7:0.5 als eluens werd gebruikt. Op deze wijze werd in totaal 1, 77 g 2-methyl-4-(N-2-morfolinoethyl,N-cyclopropylmethyl)amino-8-20 (2,4,6-trimethylfenyl)-chinoline verkregen (opbrengst 60 %).
Op analoge wijze werden de in tabel 1 weergegeven verbindingen verkregen.
De formules (a) - (o) zoals deze in de tabellen 1-3 voor R6 zijn gebruikt hebben de onderstaande structuur.
25 30 * 11
""ψ·' “ψ" (V
ch3 Cl Cl (a) (b) (c) CHjO^Js^-OCHj CH3'V^jj\^CH3 CH3\^\^CH3
XJ v V
OCH, CN C0NH* (d) (e) ^ CH3\J\^CH3 CH3XJX/CH3 ^JyCH,
Χγ XX
so2nh2 no2 nh2
(g) (b) (O
CH.'VjJy™. OH,-vJyCH, J-yOCH, nhcoch3 ch3 och, Ü) (k) (I)
Cl\^j\/Cl 0Η*γΧγ™* ΟΗ,γΙγΟΟΗ, kNJ ΝγΝ ΝγΝ CH3 och, (m) (n) (o) fr 101001 δ 12
R1V ,R2 N
R3 N
R6
Tabel 1
Verb.no. R1 R2 I R3 I R6 1 __n-propyl__cyclopropylmethyl__methyl form, (a) 2 __2-CH,O-ethyl__2-CH,O-ethyl__“__“ 3 __2-N(CH,),-ethyl__2-N(CH,),-ethyl__‘__“ 4 __*__cyclopropylmethyl__*__*_ 5 __“__ethyl__“__*_ 6 __2-piperidino-ethyl__cyclopropylmethyl__’__“_ 7 __4-pyridylmethyl__ethyl__"__*_ 8 __n-butyl__ethyl__“__form, (b) 9 __n-propyl__cyclopropylmethyl__“__*_ 10 __2-CH,0-ethyl__2-CmQ-ethyl__'__* 11 __2-N(CH,),-ethyl__2-N(CH,),-ethyl__^__' 12 __“__cyclopropylmethyl__'__“_ 13 __“__ethyl__*__“ 14 __2-morfolinoethyl__cyclopropylmethyl__*__*_ 15 __n-butyl__ethyl__H__form, (a) 16 __*__*__H__form, (b) 17 __n-propyl__cyclopropylmethyl__H__form, (a) 18 __“__"__ H__form, (b) 19 n-butyl ethyl CF, form, (a) ~20~ ~ " ......“ -form.lb) 21 __n-propyl__cyclopropylmethyl__*__form, (a) 22 __^__I__:__form, (b) 23 __n-butyl__ethyl__CHj__form, (c) 24 __n-propyl__cyclopropylmethyl__'__*_ 25 __n-butyl__ethyl____form, (d) 26 __n-propyl__cyclopropylmethyl__“__"_ 27 __n-butyl__ethyl__*__form, (e) 28 __n-propyl__cyclopropylmethyl__*__“_ 29 __n-butyl__ethyl__*__form, (f) 30 __n-propyl__cyclopropylmethyl__“___“_ 31 __n-butyl__ethyl__“__form, (g) 32 __n-propyl__cyclopropylmethyl__‘__‘_ 33 __n-butyl__ethyl_ “__form (h) 34 __n-propyl__cyclopropylmethyl__*__“_ 35 __n-butyl__ethyl__‘__form (i) 36 __n-propyl__cyclopropylmethyl__*__‘_ 37 __n-butyl__ethyl '__form (j) 38 __n-propyl__cyclopropylmethyl__*__“_ 39 __n-butyl__ethyl____*__form (k) „ 40 __n-propyl__cyclopropylmethyl__"__“_ 41 __n-butyl__ethyl __form (I) 42 __n-propyl__cyclopropylmethyl__“__“_ 43 __n-butyl__ethyl__"__form (m) 44 __n-propyl__cyclopropylmethyl__“__“_ 45 __n-butyl__ethyl__*___form (n) 46 __n-propyl__cyclopropylmethyl__"__"_ 47 __n-butyl__ethyl__*__form (o) 48 __n-propyl cyclopropylmethyl__" _ i λ,1 oni p 5 13
Voorbeeld 111 2-Methyl-4-(N-n«propyl,N-cyclopropylmethyl)aiTiJno-8-(2>4I6- trimethylfenyl)-chinazoline
Deel A: Een mengsel van 19,2 g (89 mmol) 2-amino-3-broom benzoëzuur (Beilstein vol 14,369,vol IV,pg 1080) en 75 ml (0,79 mol) azijnzuur anhydride werd al roerend onder stikstof gedurende 3 uren verwarmd op 110°C. Na afkoelen werd het mengsel onder verminderde druk ingedampt en tezamen 10 met tolueen afgedampt. Het produkt werd gezuiverd op een kolom van silicagel waarbij CH2CI2 als eluens werd gebruikt. Op deze wijze werd 17,0 g 2-methyl-8-broom-3,1-benzoxazin-4-on verkregen (opbrengst 80 %).
Deel B: Een mengsel van 17,0 (71 mmol) 2-methyl-8-broom-3,1-benzoxazin-4-15 on en 84,8 g (1,1 mol) ammoniumacetaat werd al roerend gedurende 2 uren op 140°C verwarmd. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd onder krachtig roeren 250 ml water aan het mengsel toegevoegd. Het verkregen neerslag werd verzameld door filtreren en 3 maal gewassen met 50 ml water. Het verkregen produkt werd onder verminderde druk gedroogd, gesuspendeerd in 20 150 ml diisopropylether, 30 minuten geroerd en verzameld door filtreren. Het produkt werd 3 maal gewassen met diisopropylether en onder verminderde druk gedroogd, waardoor in het totaal 14,2 g 2-methyl-4-hydroxy-8-broom-chinazoline (opbrengst 84%) werd verkregen.
25 Deel C: Aan een suspensie van 14,2 g (59,5 mmol) 2-methyl-4-hydroxy-8-broom-chinazoline in 300 ml benzeen werd onder stikstof 16 ml (120 mmol) dimethylaniline en 6 ml (64 mmol) fosforoxychioride toegevoegd. De licht gele oplossing die verkregen werd na verwarmen bij 80eC werd onder roeren nog 3 uren verwarmd bij 80°C. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd 500 ml 30 benzeen toegevoegd. De oplossing werd 3 maal geëxtraheerd met 300 ml van * een 20% oplossing van NaOH in water en vervolgens met 200 ml water. De organische laag werd gedroogd op magnesiumsuifaat en onder verminderde druk ingedampt. Het produkt werd gezuiverd door kolomchromatografie op een silicagel kolom waarbij ether/petroleum ether 1:9 als eluens werd gebruikt. Op 1010018 14 deze wijze werd in het totaal 12,3 g 2-methyl-4-chloor-8-broom-chinazoiine in de vorm van een witte vaste stof verkregen (opbrengst 80 %).
Deel D: Een oplossing van 12,3 g (48 mmol) 2-methyl-4-chloor-8-broom-5 chinazoline, 8,0 ml (57 mmol) N-n-propyl,N-cyclopropylmethyl-amine en 7,5 g (57 mmol) K2C03 in 100 ml DMSO werd gedurende 16 uren onder stikstof bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd uitgegoten in water en 3 maal geëxtraheerd met ether. Na extractie met water werd de organische laag gedroogd op magnesiumsulfaat en onder verminderde druk ingedampt. Het 10 produkt werd gezuiverd op een silicagel kolom waarbij ether/petroleum ether 1:1 als eluens werd gebruikt. Op deze wijze werd 15,4 g 2-methyl-4-(N-n-propyl,N-cyclopropylmethyl)amino-8-broom-chinazoline als een kleurloze olie verkregen (opbrengst 95%).
15 Deel E: Aan een oplossing van 15,4 g (46 mmol) 2-methyl-4-(N-n-propyl,N-cyclopropylmethyl)amino-8-broom-chinazoline in 400 ml DME-water (7:1) werd 8,9 g (54 mmol) 2,4,6-trimethyl-fenyl-boorzuur, 34,0 g (108 mmol) Ba(0H)2.8H20 and 1,3 g (1,1 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium toegevoegd. Na 21 uren verhitten bij 85°C werd het mengsel afgekoeld tot 20 kamertemperatuur, water werd toegevoegd en het mengsel werd 3 maal geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd geëxtraheerd met zoutoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en onder verminderde druk ingedampt. Het produkt werd gezuiverd op silicagel waarbij CH2CI2/MeOH 95:5 als eluens werd gebruikt. Op deze wijze werd 7,1 g 2-methyl-4-(N-n-propyl,N-25 cyclopropylmethyl)amino-8-(2,4,6-trimethylfenyl)-chinazoline verkregen in de vorm van een witte vaste stof (opbrengst 42%).
Op analoge wijze werden de in Tabel 2 weergegeven verbindingen verkregen.
RVra R6 30 Tabel 2 ij >i Ü w I V- 15
Verb, no. I R1 R2 I R3 I R6 49 __n-butyl__ethyl__methyl form, (a) 50 __2-CH,0-ethyl__2-CH,O-ethyl__*__‘ 51 __2-N(CHO,-ethyl__2-N(CHQ, -ethyl__'__“ 52 __*__cyclopropylmethyl__'__*_ 53 __‘__ethyj__“__“ 54 __2-morfolinoethyl__cyclopropylmethyl__*__*_ 55 __n-propyl__2-cyaanethyl__*__*_ 56 __n-butyl__ethyl__*__form, (b) 57 __n-propyl__cyclopropylmethyl__'__*_ 58 __2-CH,O-ethyl__2-CH^O-ethyl__*__ 59 __2-NKCH·,),-ethyl__2-N(CH,),-ethyl__*__ 60 __*__cyclopropylmethyl__*__“_ 61 __‘__ethyj____* 62 __2-morfolinoethyl__cyclopropylmethyl__*__*_ 63 __n-butyl__ethyl__H__form, (a) 64 __‘__ “__H__form, (b) 65 __n-propyl__cyclopropylmethyl__H__form, (a) 66 __:__I__H form, (b) 67 __n-butyl__ethyl__CFj__form, (a) 68 __"__’__’__form, (b) 69 __n-propyl__cyclopropylmethyl__’__form, (a) 70 __“__*__‘__form, (b) 71 __n-butyl__ethyl__CH,__form, (c) 72 __n-propyl__cyclopropylmethyl__'__*_ 73 __n-butyl__ethyl__*__form, (d) 74 __n-propyl__cyclopropylmethyl__'__“_ 75 __n-butyl__ethyl__“__form, (e) 76 __n-propyl__cyclopropylmethyl__"__“_ 77 __n-butyl__ethyl__“__form, (f) 78 __n-propyl__cyclopropylmethyl__'___ 79 __n-butyl__ethyl__ form, (g) 80 __n-propyl__cyclopropylmethyl__“__“_ 81 __n-butyl__ethyl___form (h) 82 __n-propyl__cyclopropylmethyl__*__*_ 83 __n-butyl__ethyl___form (i) 84 __n-propyl__cyclopropylmethyl__*__‘_ 85 __n-butyl__ethyl___form (j) 86 __n-propyl__cyclopropylmethyl__“__"_ 87 __n-butyl__ethyl___form (k) 88 __n-propyl__cyclopropylmethyl__*__“_ 89 __n-butyl__ethyl___form (I) 90 __n-propyl__cyclopropylmethyl__ ’_ 91 __n-butyl__ethyl___form (m) 92 __n-propyl__cyclopropylmethyl__*__“_ 93 __n-butyl__ethyl___form (n) 94 __n-propyl__cyclopropylmethyl__“__*_ 95 n-butyl__ethyl___form (o) 96 n-propyl cyclopropylmethyl “__*_ n
Uitgaande van soortgelijke verbindingen met analoge functionaliteit als in het bovenstaande beschreven zijn de volgende verbindingen gesynthetiseerd: \ Λ1 '[{' "\ £ 16 R1'm'R2D R1' 'R2r, R1'k,'R2
N R4 N R4 N
a"^V^| A^V"*,
Ra^N^V" R3An<JYn R6 R6 R6 (P) (q) (r)
Tabel 3
Verb, no. formula A__R1__R2__R4 R6 97 __(g)__CH ethyl__n-butyl__H (a) 98 __(g}__CH n-propyl__cyclopropylmethyl CH, (a) 99 __(g)__CH__ethyl__n-butyl__CH, (b) 100 __(g)__CH n-propyl__cyclopropylmethyl__H (b) 101 __(g]__N__ethyl__n-butyl__CH, (a) 102 __(g]__N n-propyl cyclopropylmethyl__H (a) 103 __(g)__N__ethyl__n-butyl__H (b) 104 __(g]__N n-propyl__cyclopropylmethyl CH·, (b) 105 __(q) CH ethyl__n-butyl__CH, (a) 106 __{g}__CH n-propyl__cyclopropylmethyl__H (a) 107 __(q) CH ethyl__n-butyl__H (b) 108 __(g)__CH n-propyl__cyclopropylmethyl CH, (b) 109 __(g)__N__ethyl__n-butyl__H (a) 110 __(g)__N n-propyl__cyclopropylmethyl CH^ (a) 111 __(q) N ethyl__n-butyl__CH, (b) 112 __(g)__N n-propyl cyclopropylmethyl__H (b) 113 __(r)__CH__ethyl__n-butyl__(a) 114 __(r)__CH n-propyl__cyclopropylmethyl__(a) 115 __(r)__CH__ethyl__n-butyl__(b) 116 __(r)__CH n-propyl__cyclopropylmethyl__(b) 117 __(r)__N__ethyl__n-butyl__(a) 118 ___(r)__N n-propyl__cyclopropylmethyl__(a) 119 __(r)__N__ethyl__n-butyl__(b) 120 (r) | N | n-propyl cyclopropylmethyl__(b)
7T
ioltv
Claims (7)
1. Verbindingen met formule 1 5 R1'm'R2 N Ar*R5 (R5)„— \yj waarin: A de betekenis CH of N heeft, ring Q fenyl, pyridyl, pyrimidinyl of pyridazinyl voorstelt, welke 10 groepen gesubstitueerd kunnen zijn met 1 of 2 groepen R4, ring Y fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl of pyrazinyl is, R1 en R2 eventueel vertakt C^-alkyl, C^-alkenyl, C3_e-alkynyl, C3-6-cycloalkyl-CM-alkyl, fenyl-CM-alkyl, een uit 5-of 6-ring atomen bestaande verzadigde of onverzadigde heterocyclyl-C^-alkyl 15 voorstellen , welke groepen R1 and R2 gesubstitueerd kunnen zijn met OH, C^-alkoxy, C,,3-alkoxycarbonyl, eventueel mono- of di-iC,^-alkyljgesubstitueerd amino, halogeen of cyaan, R3 H, C^-alkyl is welke eventueel gesubstitueerd is met één of meer fluor atomen, of halogeen, methoxy of ethoxy is,
20. R4 een C^-alkyl groep is welke eventueel gesubstitueerd is met één of meer fluor atomen, of halogeen, methoxy, ethoxy, amino, mono- of di-gesubstitueerd amino, of cyaan voorstelt, R5 halogeen, eventueel vertakt C^-alkyl, C3^-aIkenyl, C3.e-alkynyl, C3.e-cycloalkyl -C^-alkyl, O-iC^-alkyl), S-(Ct^-alkyl),
25 SOs-iC^e-alkyl), hydroxy, cyaan, nitro, trifluormethyl, S02NH2, S02N(mono- or di-C^-alkyl), formyl, CO-iC^-alkyl), COOH, COO-(C^-alkyl), CONH2, CON(mono- or di-C^-alkyl), amino, N(mono of di-CM-alkyl), NHCO(C^- alkyl), NHSOHC^-alkyl) is, welke groepen R5 gelijk of verschillend kunnen zijn, en 30 n de waarde 0 tot 4 heeft, 101 on i« met dien verstande dat wanneer A de groep CH, Q niet gesubstitueerd fenyl, R3 methyl, en substituent Y met de groep(en) R5 de groep 2,4,6-trimethylfenyl voorstellen, dat dan de groep NR^2 geen diëthylamino, ethyl,n-propylamino of ethylfn-butylamino mag zijn, 5 en de zouten daarvan.
2. Werkwijze ter bereiding van verbindingen van conclusie 1, waarin A de groep CH voorstelt, met het kenmerk, dat a) een verbinding met formule II
10 Br II waarin R3 en Q de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben en X een zogenaamde leaving groep is, omgezet wordt met een boorzuur derivaat met de algemene formule Y’-B(OH)2 waarin Y’dezelfde betekenis heeft als Y 15 gesubstitueerd met R5 en (R5)„, en Y, R5 en n de in conclusie 1 gegeven betekenissen hebben, of b) in plaats van het broom derivaat (II) het overeenkomstige boorzuur derivaat wordt omgezet met een verbinding met de formule Y’-Br, en omzetting van de verkregen verbinding (III) 20 x R3^N^C^ mr&f in Tl a) met een amine met de formule HNR1R2, of b) met een amine met de formule R1-NH2 gevolgd door alkylering met een verbinding R2-CI, R2-Br of R2-25 I, in een verbinding met de formule (IV): 101001 6 9 RU -R2 N .RS (R5)r-f Y Ί IV
3. Verbindingen met de formule III x R5 (R5H-Y ƒ III 5 waarin R3f Q, R5, Y en n een in conclusie 1 gegeven betekenis hebben, en X de groep Cl of een eventueel gesubstitueerde fenoxy groep is.
4. Werkwijze ter bereiding van verbindingen van conclusie 1, waarin A stikstof 10 is, met het kenmerk, dat a) een verbinding met formule VI RU ,R2 Br VI waarin R1-R3 en Q de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben, omgezet 15 wordt met een boorzuur derivaat met de formule Y’-B(OH)2, of b) in plaats van het broom derivaat VI het overeenkomstige boorzuur derivaat wordt omgezet met een verbinding met de formule Y’-Br, in welke formules Y’ de in conclusie * 2 betekenis heeft, ter bereiding van een verbinding met formule VII: UjH)01 8 v RK ^R2 „ie <2 R5 Y J ^ VII
5. Farmaceutische preparaten welke als werkzame stof tenminste één verbinding volgens conclusie 1 bevatten. 5
6. Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten met het kenmerk, dat een werkzame hoeveelheid van tenminste één van de verbindingen volgens conclusie 1 in een voor toediening geschikte toedieningsvorm wordt gebracht. 10
7. Werkwijze voor het verminderen van de fysiologische reeponsen op stress gerelateerde verschijnselen, met het kenmerk, dat men een preparaat volgens conclusie 5 toepast. Ti IQtOOU
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97202762 | 1997-09-09 | ||
| EP97202762 | 1997-09-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL1010018C2 true NL1010018C2 (nl) | 1999-03-10 |
Family
ID=8228716
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL1010018A NL1010018C2 (nl) | 1997-09-09 | 1998-09-04 | Chinoline en chinazoline derivaten met corticotropine releasing factor (CRF) antagonistische werking. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6350750B1 (nl) |
| EP (1) | EP0966442B1 (nl) |
| JP (1) | JP4276703B2 (nl) |
| AT (1) | ATE348812T1 (nl) |
| AU (1) | AU9624198A (nl) |
| CA (1) | CA2270777C (nl) |
| DE (1) | DE69836678T2 (nl) |
| NL (1) | NL1010018C2 (nl) |
| WO (1) | WO1999012908A1 (nl) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT977737E (pt) * | 1997-04-22 | 2004-02-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quino- e quinazolinas antagonistas de crf |
| US6432989B1 (en) | 1999-08-27 | 2002-08-13 | Pfizer Inc | Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders |
| HUP0202636A3 (en) | 1999-09-30 | 2004-06-28 | Pfizer | Certain alkylene diamine-substituted heterocycles |
| AU2001234180A1 (en) * | 2000-02-25 | 2001-09-03 | Japan Tobacco Inc. | Benzamide derivative and use thereof |
| US6670362B2 (en) | 2000-09-20 | 2003-12-30 | Pfizer Inc. | Pyridazine endothelin antagonists |
| SG182004A1 (en) | 2003-01-14 | 2012-07-30 | Arena Pharm Inc | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
| BRPI0412689A (pt) * | 2003-07-14 | 2006-10-03 | Arena Pharm Inc | derivados de heteroarila e arila fundida como moduladores de metabolismo e a profilaxia e tratamento de distúrbios relacionados a ele |
| ATE374190T1 (de) * | 2003-08-12 | 2007-10-15 | Hoffmann La Roche | Tetrahydrochinazolinderivate als cfr-antagonisten |
| CN1835753A (zh) * | 2003-08-12 | 2006-09-20 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为促皮质释放素(cfr)拮抗剂的螺－取代的四氢喹唑啉 |
| CN108558740B (zh) | 2010-01-27 | 2021-10-19 | 艾尼纳制药公司 | S1p1受体调节剂及其盐的制备方法 |
| SG188548A1 (en) | 2010-09-22 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| MX2017008925A (es) | 2015-01-06 | 2017-10-11 | Arena Pharm Inc | Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1. |
| KR102603199B1 (ko) | 2015-06-22 | 2023-11-16 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | Ｓ1ｐ1 수용체-관련 장애에서의 사용을 위한 (ｒ)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 결정성 ｌ-아르기닌 염 |
| WO2018151873A1 (en) | 2017-02-16 | 2018-08-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis |
| EP3601267A1 (en) | 2017-03-21 | 2020-02-05 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 2-methyl-quinazolines |
| EP3781565A1 (en) | 2018-04-18 | 2021-02-24 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 2-methyl-aza-quinazolines |
| US20230365563A1 (en) * | 2020-09-30 | 2023-11-16 | Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd. | Quinazoline compound and application thereof |
| WO2022228543A1 (zh) * | 2021-04-30 | 2022-11-03 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 桥环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| CN115504932B (zh) * | 2022-08-12 | 2024-01-26 | 河南师范大学 | 一种3-取代喹啉类化合物的合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE182332T1 (de) | 1994-06-16 | 1999-08-15 | Pfizer | Pyrazolo und pyrrolopyridine |
| TR199800792T2 (xx) | 1996-02-07 | 1998-07-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | CRF resept�r antagonistleri olarak pirazolopirimidinler. |
| TW477787B (en) * | 1996-08-27 | 2002-03-01 | Pfizer | Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same |
| WO1998029397A1 (fr) | 1996-12-27 | 1998-07-09 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Composes pyrimidine a anneaux condenses et leur utilisation medicinale |
| EP0970082A2 (en) | 1997-02-18 | 2000-01-12 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Biazacyclic crf antagonists |
| PT977737E (pt) * | 1997-04-22 | 2004-02-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quino- e quinazolinas antagonistas de crf |
-
1998
- 1998-09-04 NL NL1010018A patent/NL1010018C2/nl not_active IP Right Cessation
- 1998-09-07 WO PCT/EP1998/005726 patent/WO1999012908A1/en active IP Right Grant
- 1998-09-07 CA CA002270777A patent/CA2270777C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-07 DE DE69836678T patent/DE69836678T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-07 AT AT98950008T patent/ATE348812T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-09-07 AU AU96241/98A patent/AU9624198A/en not_active Abandoned
- 1998-09-07 US US09/297,837 patent/US6350750B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-07 JP JP51510099A patent/JP4276703B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-07 EP EP98950008A patent/EP0966442B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2001505226A (ja) | 2001-04-17 |
| JP4276703B2 (ja) | 2009-06-10 |
| DE69836678T2 (de) | 2007-04-05 |
| EP0966442B1 (en) | 2006-12-20 |
| WO1999012908A1 (en) | 1999-03-18 |
| US6350750B1 (en) | 2002-02-26 |
| CA2270777A1 (en) | 1999-03-18 |
| CA2270777C (en) | 2008-04-22 |
| ATE348812T1 (de) | 2007-01-15 |
| DE69836678D1 (de) | 2007-02-01 |
| EP0966442A1 (en) | 1999-12-29 |
| AU9624198A (en) | 1999-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL1010018C2 (nl) | Chinoline en chinazoline derivaten met corticotropine releasing factor (CRF) antagonistische werking. | |
| KR100256707B1 (ko) | 데아자푸린 유도체; 새로운 부류의 crf1 특이 리간드 | |
| KR102366670B1 (ko) | O-아미노헤테로아릴알키닐기를 함유한 화합물 및 이의 제조 방법과 용도 | |
| CN1315809C (zh) | 喹啉衍生物和其作为5－ht6配体的用途 | |
| KR0173172B1 (ko) | Crf 길항제로서의 피롤로피리미딘 | |
| US8299092B2 (en) | Derivatives of 2-phenyl-3-hydroxyquinoline-4(1H)-one and methods of their preparation and utilization | |
| AU2010202009A1 (en) | Quinoxaline compounds | |
| IL125076A (en) | Aza compounds, diazole cycloheptane and converted cyclooctane compounds and pharmaceutical preparations containing them | |
| FI100530B (fi) | Menetelmä substituoitujen diaminoftaali-imidien ja niiden analogien va lmistamiseksi | |
| JPH0232058A (ja) | ４―アミノ―３―カルボキシキノリン類およびナフチリジン類、製法および医薬用途 | |
| TWI781607B (zh) | 一種免疫抑制劑、其製備方法和應用 | |
| JP4199668B2 (ja) | Ｓｓｔ１アンタゴニスト活性を有するピペラジン誘導体 | |
| Snyder et al. | Synthesis of 4-Hydroxyquinolines. VIII. Some Halogen Containing 4-Aminoquinoline Derivatives1 | |
| EP0650964A1 (en) | 1 2H-1-benzopyran-2-one-8-yl -piperazine derivatives | |
| DeWald et al. | Synthesis and Potential Antipsychotic Activity of 1H-Imidazo [1, 2-c] pyrazolo [3, 4-e] pyrimidines | |
| EP0093521B1 (en) | Quinoline derivatives | |
| US5804685A (en) | Deazapurine derivatives: a new class of CRF1 specific ligands | |
| JPS5838277A (ja) | スピロチアゾリジニルピペラジン誘導体 | |
| CS202069B2 (en) | Method of preparing 2-/4-substituted piperazine-1-yl/-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolines | |
| JPS6229585A (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| CN105209461A (zh) | 咪唑并吡啶衍生物 | |
| JP4477010B2 (ja) | タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤としてのジアミノピロロキナゾリン化合物 | |
| Nasr et al. | Synthesis of pyrimido [5, 4-c] quinolines and related quinolines as potential antimalarials | |
| CN117486782A (zh) | 一种n-取代咔唑衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN115340499A (zh) | Bcl-xl抑制剂及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD2A | A request for search or an international type search has been filed | ||
| VD1 | Lapsed due to non-payment of the annual fee |
Effective date: 20090401 |