DE69836678T2 - Chinolin- und chinazolinderivate als antagonisten des corticotropin freisetzenden faktors (crf) - Google Patents

Chinolin- und chinazolinderivate als antagonisten des corticotropin freisetzenden faktors (crf) Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Verbindungen, ein Verfahren zur Herstellung dieser neuartigen Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine oder mehrere dieser Verbindungen als wirksamen Bestandteil enthalten und Verfahren, diese bei der Behandlung einer großen Bandbreite von stressbezogenen Störungen zu verwenden. Die Verbindungen haben Corticotropin-Releasing-Faktor (CRF) Antagonistwirksamkeit.
  • CRF, ein 41-Aminosäurepeptid, ist der primäre physiologische Regulator von Proopiomelanocortin(POMC)-abgeleiteter Peptidsekretion aus dem Hypophysenvorderlappen (Proc. Nat. Acad. Sci (USA) 80:4851 (1983); Science 213:1394 (1981)). Zusätzlich zu seiner endokrinen Rolle an der Hypophyse hat immun-histochemische Lokalisierung von CRF gezeigt, dass das Hormon eine breite extrahypothalamische Verteilung im Zentralnervensystem hat. von CRF ist bekannt, dass es ein weites Spektrum an autonomen, elektrophysiologischen und verhaltensbezogenen Wirkungen erzeugt, welche mit einer Neurotransmitter- oder Neuromodulatorrolle im Gehirn konsistent sind. Sowohl vorklinische, als auch klinische Daten (bezogen auf CRF-Grade, Wirkungen von exogen verabreichtem CRF und CRF-Rezeptordichte) unterstützen die Hypothese, dass CRF eine wichtige Rolle in einer größeren Bandbreite von stressbezogenen Störungen hat (siehe: Exp. & Clin Endocrinology & Diabetes 105 (2):65 (1997); und Proc. Soc. Exp. Biol. & Med 215 (1):1 (1997)).
  • Es gibt Anhaltspunkte, dass CRF-Antagonistverbindungen und Zusammensetzungen, welche die physiologischen Antworten auf stressbezogene Phänomene abschwächen können, potentiellen therapeutischen Nutzen für die Behandlung einer großen Bandbreite an stressbezogenen Störungen haben, wie Depression, angstbezogene Störungen, Posttraumatische Belastungsstörung, Zwangsstörung, Kopfschmerz, Ess- und Ernährungsstörungen, Anorexia nervosa, gastrointestinale Störungen, entzündliches Darmsyndrom, Entzündungserkrankungen, Immunsuppression, HIV-Infektionen, Alzheimer-Krankheit, hämorrhagischer Stress, Symptome von Drogen- oder Alkoholentzug, Drogenabhängigkeit und Fruchtbarkeitsprobleme.
  • Eine Folge von 6,5-hetero-bicyclischen Pyrazolo- und Pyrrolopyridinen mit CRF-antagonistischer Wirksamkeit, von welchen angenommen wird, dass sie bei der Behandlung einer großen Bandbreite an stressbezogenen Krankheiten wirksam sind, wurde in WO- 95/34563 beschrieben, eingereicht am 18. Mai 1995 und veröffentlicht am 21. Dezember 1995. Substituierte 6,6-hetero-bicyclische Derivate als CRF-Antagonisten sind der Gegenstand von WO-98/08846, eingereicht am 21. Juli 1997 und veröffentlicht am 5. März 1998. Verwandte heterobicyclische Verbindungen als CRF-Rezeptorantagonisten und damit verwandte Verfahren wurden am 20. August 1998 in WO-98/35967 veröffentlicht, eingereicht am 17. Februar 1998, und Chinolin- und Chinazolinderivate als CRF-Antagonisten wurden in WO-98/47874 beansprucht, eingereicht am 15. April 1998 und veröffentlicht am 29. Oktober 1998. Die letzten drei sind unter Art. 54(3) EPU angeführte Dokumente.
  • Es ist nun gefunden worden, dass die neuartigen Verbindungen mit der Formel (Ia):
    Figure 00020001
    worin:
    R1 für 2-Morpholinoethyl steht, R2 für Cyclopropylmethyl steht und die R5 Substituenten Methylgruppen darstellen,
    R1 für 2-N(CH3)2-Ethyl steht, R2 für Cyclopropylmethyl steht und die R5 Substituenten Methylgruppen darstellen,
    R1 für 2-N(CH3)2-Ethyl steht, R2 für Ethyl steht und die R5 Substituenten Methylgruppen darstellen,
    R1 für 2-Piperidino-ethyl steht, R2 für Cyclopropylmethyl steht und die R5 Substituenten Methylgruppen darstellen,
    R1 für 4-Pyridylmethyl steht, R2 für Ethyl steht und die R5 Substituenten Methylgruppen darstellen,
    R1 für Ethyl steht, R2 für n-Butyl steht und die R5 Substituenten Chloratome darstellen,
    R1 für 2-Morpholinoethyl steht, R2 für Cyclopropylmethyl steht und die R5 Substituenten Chloratome darstellen, und die neuartigen Verbindungen mit der Formel (Ib)
    Figure 00030001
    worin:
    R1 für 2-Morpholinoethyl steht, R2 für Cyclopropylmethyl steht und R5, R6 und R7 Methylgruppen darstellen,
    R1 für 2-Cyanoethyl steht, R2 für n-Propyl steht und R5, R6 und R7 Methylgruppen darstellen,
    R1 für n-Propyl steht, R2 für Cyclopropylmethyl steht und R5, R6 und R7 Chloratome darstellen,
    R1 für n-Propyl steht, R2 für Cyclopropylmethyl steht und R5, R6 und R7 Methoxygruppen darstellen,
    R1 für n-Propyl steht, R2 für Cyclopropylmethyl steht, R5 und R7 Methylgruppen darstellen und R6 für eine Cyanogruppe steht,
    R1 für n-Propyl steht, R2 für Cyclopropylmethyl steht, R5 und R7 Methylgruppen darstellen und R6 für eine C(O)NH2-Gruppe steht,
    R1 für n-Propyl steht, R2 für Cyclopropylmethyl steht, R5 und R7 Methylgruppen darstellen und R6 für eine Nitrogruppe steht,
    R1 für n-Propyl steht, R2 für Cyclopropylmethyl steht, R5 und R7 Methylgruppen darstellen und R6 für eine -NHC(O)CH3-Gruppe steht
    und Salze davon gute CRF-Antagonistwirksamkeit haben.
  • In vitro Rezeptorbindungstest
  • Die Affinität der Verbindungen der Erfindung für den CRF-Rezeptor wurde durch Bindungsstudien unter Verwendung von Membranpräparaten von CC7-Zellen bestimmt, welche den humanen CRF-Rezeptor und [125I]-Schaf-CRF als Ligand enthalten. Trennung von gebundenem und freiem Ligand wird durch Filtration über Glasfaserfilter im Wesentlichen wie durch H. Herdon et al., Soc.
  • Neurosci. Abstracts 21(2), 1349, 1995 beschrieben durchgeführt.
  • Radioaktivität an dem Filter wird durch Flüssigkeits-Szintillationszählung gemessen. Ergebnisse werden als IC50-Werte ausgedrückt und in inhibierende Konstanten (Ki) umgewandelt.
  • Test für funktionalen CRF-Antagonismus
  • Die antagonistische Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung wurde durch funktionale Studien unter Verwendung von LVIP-Zellen (Mol. and Cell Neuroscience 2:331, 1991) bestimmt, welche den Ratten CRF-Rezeptor enthalten. Der Ursprung dieser Zellen ist die Maus L-Zelllinie, welche das cAMP responsive Reportergenkonstrukt enthält, welches für das Enzym β-Galactosidase codiert, welches nachfolgend mit dem Plasmid transfiziert wird, welches die Gene enthält, welche für Ratten-CRF codieren.
  • Bildung von cAMP wird mit Ratten-CRF (10–8M) für 3 Stunden stimuliert. Der Anstieg an cAMP ergibt einen Anstieg bei der Produktion von β-Galactosidase durch Stimulation des Reportergens. Das nach Verabreichung des Substrats O-Nitrophenyl-β-D-Galactopyranosid gebildete gelbe Produkt wird spektralphotometrisch gemessen (405 nm). Antagonistische Wirksamkeit kann nach einer 30-minütigen Vorinkubation mit putativen Antagonisten und nachfolgender Inkubation mit dem (Referenz)-Antagonisten CRF für 3 Stunden erhalten werden und wird als pA2-Werte ausgedrückt.
  • Die neuartigen Chinolin- und Chinazolinderivate der vorliegenden Erfindung können durch eines der unten skizzierten allgemeinen Schemata (Schema 1-2) hergestellt werden.
  • Schlüsselschritt bei der Konstruktion der gewünschten 8-Aryl-substituierten Chin(az)olinderivate ist die Pd-katalysierte Suzuki-Miyaura Kreuzkupplungsreaktion (Chem. Rev. 95:2457, 1995). Diese Pd-katalysierte C-C-Kreuzkupplung von relevanten Arylbromid-Vorläufern mit Arylboronsäurederivaten sieht einzigartigen Zugang zu Chin(az)olinderivaten mit dem für CRF-antagonistische Wirksamkeit erforderlichen Substitutionsmuster vor.
  • Alternativ kann andere Kreuzkupplungsmethodik wie die Pd-katalysierte Stille(Sn(Alkyl3)-Reaktion ebenfalls angewendet werden (Synthesis, 803, 1992; Advances in Metal-Organic Chemistry 5:1, 1996).
  • Verbindungen der Formel (Ia) können wie in Schema 1 gezeigt hergestellt werden.
  • Figure 00050001
    Schema 1
  • Ausgehend von 4-Hydroxy-8-brom-chinolinderivaten (II), (X= OH) kann der 4-Substituent in eine passende Abgangsgruppe wie X=Cl, OSO2CH3 oder OSO2C6H4-CH3 durch Behandlung mit Phosphoroxychlorid, Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid umgewandelt werden. Diese Zwischenverbindung kann weiter in ein (gegebenenfalls substituiertes) Phenolat (X=OPhe) durch Behandlung mit (substituiertem) Phenol umgewandelt werden. Verbindungen mit der Formel (II) sind bekannt oder können unter Verwendung bekannter Verfahren hergestellt werden.
  • Im nächsten Schritt wird eine Aryl-Aryl-Kupplung zwischen 8-Bromchinolinderivaten (II) und den passenden Boronsäuren:
    Figure 00050002
    durchgeführt.
  • Die Suzuki-Kreuzkupplung kann auch auf umgekehrte Weise durchgeführt werden, also unter Verwendung einer Chinolinboronsäure und dem Bromid:
    Figure 00050003
  • Auf noch einem anderen Weg kann Stille(Sn(Alkyl)3)-Kreuzkupplungsmethodik angewendet werden, um die gewünschte C-C Bindungsbildung zu bewirken.
  • Im letzten Schritt wird die Abgangsgruppe X unter Verwendung des freien Amins NHR1R2 oder des entsprechenden Acetats als solchem, oder unter Verwendung desselben in einem hoch siedenden Lösungsmittel wie Ethylenglycol oder in einem aprotischen Lösungsmittel wie DMSO, THF, Dioxan oder DMF mit NR1R2 substituiert, erleichtert durch die optionale Verwendung einer Base wie K2CO3.
  • Die letzte Umwandlung von Zwischenverbindungen (III), worin X für Cl steht, kann ebenfalls durch Anwendung einer Palladiumkatalysierten Buchwald-Hartwig Reaktion (J. Am. Chem. Soc 118, 1996, p. 7215; J. Am. Chem. Soc. 118, 1996, p. 7217; J. Am. Chem. Soc. 119, 1997, p. 8451) unter Verwendung des (sekundären) Amins NHR1R2 als Reagens in einem aprotischen Lösungsmittel wie Toluol unter Verwendung eines Katalysators wie Pd2(Dibenzylidenaceton)3, einer Base wie Natrium-tert-butoxid und einem zusätzlichen Ligand wie 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphtyl [BINAP] durchgeführt werden. Alternativ kann in der letzteren Umsetzung das (primäre) Amin NH2R1 verwendet werden, gefolgt von einem zusätzlichen Alkylierungsschritt mit einem Halogenid R2-Cl, R2-Br oder R2-I, um Verbindungen der Formel (Ia) zu ergeben.
  • Zwischenverbindungen mit der Formel III, worin X für Cl oder eine gegebenenfalls substituierte Phenoxygruppe steht, sind neuartige Verbindungen, welche für die Herstellung von weiteren interessanten chemischen Verbindungen geeignet sind.
  • Verbindungen der Formel (Ib) können wie in Schema 2 gezeigt hergestellt werden.
  • Figure 00060001
    Schema 2
  • Ausgehend von 4-Hydroxy-8-brom-chinazolinderivaten (V), (X=OH) kann der 4-Substituent durch Behandlung mit Phosphoroxychlorid, Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid in eine passende Abgangsgruppe wie X=Cl, OSO2CH3 oder OSO2C6H4-CH3 umgewandelt werden. Ausgangsmaterialien (X=OH) oder Zwischenverbindungen (X=Cl) sind bekannt oder können unter Verwendung von bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Im nächsten Schritt wird die Abgangsgruppe X unter Verwendung des freien Amins NHR1R2 oder des entsprechenden Acetats als solchem, oder unter Verwendung desselben in einem hoch siedenden Lösungsmittel wie Ethylenglycol oder in einem aprotischen Lösungsmittel wie DMSO, THF, Dioxan oder DMF mit NR1R2 substituiert, erleichtert durch die optionale Verwendung einer Base wie K2CO3.
  • Im letzten Schritt wird Aryl-Aryl-Kupplung zwischen 8-Bromchinazolinderivaten (VI) und den passenden Boronsäuren:
    Figure 00070001
    durchgeführt.
  • Die Suzuki-Kreuzkupplung kann auch auf umgekehrte Weise durchgeführt werden, also unter Verwendung einer Chinazolinboronsäure und dem Bromid:
    Figure 00070002
  • Auf noch eine andere Weise kann Stille(Sn(Alkyl)3)Kreuzkupplungsmethodik angewendet werden, um die gewünschte C-C Bindungbildung zu bewirken.
  • Die Erfindung wird mittels der folgenden Beispiele veranschaulicht.
  • Beispiel I
  • 2-Methyl-4-(N-2-morpholinoethyl,N-cyclopropylmethyl)amino-8-(2,4,6-trimethylphenyl)-chinolin
    • Teil A: Zu einer Menge von 4,76 g (20 mmol) 2-Methyl-4-hydroxy- 8-bromchinolin (J. Org. Chem. 1964, p. 3548) wurden 15 ml Phosphoroxychlorid unter Eiskühlung zugegeben. Nach Erhitzen auf 100°C für 30 Minuten und nachfolgendem Kühlen wurde rückständiges Phosphoroxychlorid durch Abdampfen entfernt. Nach Zugabe von Eiswasser zum Rückstand wurde das Gemisch mit Ammoniak neutralisiert und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Das sich ergebende Produkt wurde an einer Silicagel-Säule unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent gereinigt. Es wurden ingesamt 5,0 g 2-Methyl-4-chlor-8-brom-chinolin erhalten (97% Ausbeute).
    • Teil B: In einem Gemisch aus 270 ml Dimethoxyethan und 45 ml Wasser wurden nach Durchperlen von Stickstoffgas für 30 Minuten nachfolgend eine Menge von 5,0 g (19,5 mmol) 2-Methyl-4-chlor-8-brom-chinolin, 3,5 g (21 mmol) 2,4,6-Trimethylphenylboronsäure, 13,2 g (42 mmol) Ba(OH)2·8H2O und 0,69 g (0,6 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium gelöst. Nach Erhitzen auf 80°C für 16 Stunden und nachfolgendem Kühlen wurden 250 ml Wasser und 500 ml CH2Cl2 zugegeben. Nach Abtrennung wurde die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Das Produkt wurde an einer Silicagel-Säule unter Verwendung von Dichlormethan als Eluent gereinigt. Es wurden insgesamt 5,1 g 2-Methyl-4-chlor-8-(2,4,6-trimethylphenyl)-chinolin erhalten (88% Ausbeute).
    • Teil C: Zu einer Lösung aus 5,1 g (17,1 mmol) 2-Methyl-4-chlor-8-(2,4,6-trimethylphenyl)-chinolin und 2,68 g (20,6 mmol) 2-Morpholinoethylamin in 150 ml Toluol wurden nach Durchperlen von Stickstoffgas für 30 Minuten eine Menge von 2,29 g (23,9 mmol) Natrium-tert-butoxid, 0,16 g (0,26 mmol) 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphtyl (BINAP) und 0,082 g (0,09 mmol) Pd2(Dibenzylidenaceton)3 nachfolgend zugegeben. Nach Erhitzen auf 100°C für 16 Stunden und nachfolgendem Kühlen wurde das Umsetzungsgemisch filtriert und in vacuo konzentriert. Das Produkt wurde an einer Silicagel-Säule unter Verwendung von CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93:7:0,5 als Eluent gereinigt. Es wurden insgesamt 2,65 g 2-Methyl-4-(N-2-morpholinoethyl)amino-8-(2,4,6-tri-methylphenyl)chinolin erhalten (40% Ausbeute).
    • Teil D: Zu einer Lösung aus 2,65 g (6,8 mmol) 2-Methyl-4-(N-2-morpholinoethyl)amino-8-(2,4,6-tri-methylphenyl)-chinolin in 60 ml Dimethylformamid wurde eine Menge von 0,33 g (7,5 mmol; 55%) Natriumhydrid zugegeben. Nach Rühren für 30 Minuten wurde eine Menge von 1,0 g (7,5 mmol) Cyclopropylmethylbromid zugegeben und das Umsetzungsgemisch wurde für 3 Stunden auf 50°C erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert.
  • Das Produkt wurde über Silicagel unter Verwendung von CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93:7:0,5 als Eluent gereinigt. Es wurden insgesamt 1,77 g 2-Methyl-4-(N-2-morpholinoethyl,N-cyclopropylmethyl)amino-8-(2,4,6-trimethylphenyl)-chinolin erhalten (60% Ausbeute).
  • Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
    Figure 00090001
    • (b) die Verbindung, in welcher R1 für 2-N(CH3)2-Ethyl steht, R2 für Cyclopropylmethyl steht und die R5 Substituenten Methylgruppen darstellen,
    • (c) die Verbindung, in welcher R1 für 2-N(CH3)2-Ethyl steht, R2 für Ethyl steht und die R5 Substituenten Methylgruppen darstellen,
    • (d) die Verbindung, in welcher R1 für 2-Piperidino-ethyl steht, R2 für Cyclopropylmethyl steht und die R5 Substituenten Methylgruppen darstellen,
    • (e) die Verbindung, in welcher R1 für 4-Pyridylmethyl steht, R2 für Ethyl steht und die R5 Substituenten Methylgruppen darstellen,
    • (f) die Verbindung, in welcher R1 für Ethyl steht, R2 für n- Butyl steht und die R5 Substituenten Chloratome darstellen,
    • (g) die Verbindung, in welcher R1 für 2-Morpholinoethyl steht, R2 für Cyclopropylmethyl steht und die R5 Substituenten Chloratome darstellen.
  • Beispiel II
  • 2-Methyl-4-(N-n-propyl,N-cyclopropylmethyl)amino-8-(2,4,6-trimethylphenyl)-chinazolin (nicht Teil der Ansprüche)
    • Teil A: Ein Gemisch aus 19,2 g (89 mmol) 2-Amino-3-brombenzoesäure (Beilstein Vol. 14,369, Vol. IV, p. 1080) und 75 ml (0,79 mol) Essigsäureanhydrid wurde unter Stickstoff mit Rühren für 3 Stunden auf 110°C erhitzt. Nach Kühlen wurde das Gemisch in vacuo konzentriert und zweimal mit Toluol co-eingedampft. Das Produkt wurde über Silicagel unter Verwendung von CH2Cl2 als Eluent gereinigt. Es wurden insgesamt 17,0 g 2-Methyl-8-brom-3,1-benzoxazin-4-on erhalten (80% Ausbeute).
    • Teil B: Ein Gemisch aus 17,0 g (71 mmol) 2-Methyl-8-brom-3,1-benzoxazin-4-on und 84,8 g (1,1 mol) Ammoniumacetat wurde unter Rühren für 2 Stunden auf 140°C erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurden 250 ml Wasser unter intensivem Rühren zum Gemisch zugegeben. Der sich ergebende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und dreimal mit 50 ml Wasser gewaschen. Das Produkt wurde in vacuo getrocknet, in 150 ml Diisopropylether suspendiert, für 30 Minuten gerührt und durch Filtration gesammelt. Das Produkt wurde dreimal mit Diisopropylether gewaschen und in vacuo getrocknet, was insgesamt 14,2 g 2-Methyl-4-hydroxy-8-brom-chinazolin (84% Ausbeute) ergab.
    • Teil C: Zu einer Suspension aus 14,2 g (59,5 mmol) 2-Methyl-4-hydroxy-8-bromchinazolin in 300 ml Benzol wurden 16 ml (120 mmol) Dimethylanilin und 6 ml (64 mmol) Phosphoroxychlorid unter Stickstoff zugegeben. Die hellgelbe Lösung, welche sich nach Erhitzen auf 80°C unter Rühren ergab, wurde bei 80°C für 3 Stunden weiter erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurden 500 ml Benzol zugegeben. Die Lösung wurde dreimal mit 300 ml von 20% NaOH/Wasser und 200 ml Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von Ether/Petroleumether 1:9 als Eluent gereinigt. Es wurden insgesamt 12,3 g 2-Methyl-4-chlor-8-brom-chinazolin als weißer Feststoff (80% Ausbeute) erhalten.
    • Teil D: Eine Lösung aus 12,3 g (48 mmol) 2-Methyl-4-chlor-8- brom-chinazolin, 8,0 ml (57 mmol) N-n-Propyl,N-cyclopropylmethylamin und 7,5 g (57 mmol) K2CO3 in (100 ml) DMSO wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und dreimal mit Ether extrahiert. Nach Extraktion mit Wasser wurde die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Das Produkt wurde über Silicagel unter Verwendung von Ether/Petroleumether 1:1 als Eluent gereinigt. Es wurden insgesamt 15,4 g 2-Methyl-4-(N-n-propyl,N-cyclopropylmethyl)amino-8-brom-chinazolin als ein farbloses Öl (95% Ausbeute) erhalten.
    • Teil E: Zu einer Lösung aus 15,4 g (46 mmol) 2-Methyl-4-(N-n-propyl,N-cyclopropylmethyl)amino-8-brom-chinazolin in 400 ml DME-Wasser (7:1) wurden 8,9 g (54 mmol) 2,4,6-Trimethyl-phenylboronsäure, 34,0 g (108 mmol) Ba(OH)2·8H2O und 1,3 g (1,1 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium zugegeben. Nach Erhitzen bei 85°C für 21 Stunden wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt, Wasser wurde zugegeben und das Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Das Produkt wurde über Silicagel unter Verwendung von CH2Cl2/MeOH 95:5 als Eluent gereinigt. Es wurden insgesamt 7,1 g 2-Methyl-4-(N-n-propyl,N-cyclopropylmethyl)amino-8-(2,4,6-trimethylphenyl)-chinazolin als weißer Feststoff (42% Ausbeute) erhalten.
  • Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
    Figure 00110001
    • (a) die Verbindung, in welcher R1 für 2-Morpholinoethyl steht, R2 für Cyclopropylmethyl steht und R5, R6 und R7 Methylgruppen darstellen,
    • (b) die Verbindung, in welcher R1 für 2-Cyanoethyl steht, R2 für n-Propyl steht und R5, R6 und R7 Methylgruppen darstellen,
    • (c) die Verbindung, in welcher R1 für n-Propyl steht, R2 für Cyclopropylmethyl steht und R5, R6 und R7 Chloratome darstellen,
    • (d) die Verbindung, in welcher R1 für n-Propyl steht, R2 für Cyclopropylmethyl steht und R5, R6 und R7 Methoxygruppen darstellen,
    • (e) die Verbindung, in welcher R1 für n-Propyl steht, R2 für Cyclopropylmethyl steht, R5 und R7 Methylgruppen darstellen und R6 für eine Cyanogruppe steht,
    • (f) die Verbindung, in welcher R1 für n-Propyl steht, R2 für Cyclopropylmethyl steht, R5 und R7 Methylgruppen darstellen und R6 für eine C(O)NH2-Gruppe steht,
    • (g) die Verbindung, in welcher R1 für n-Propyl steht, R2 für Cyclopropylmethyl steht, R5 und R7 Methylgruppen darstellen und R6 für eine Nitrogruppe steht,
    • (h) die Verbindung, in welcher R1 für n-Propyl steht, R2 für Cyclopropylmethyl steht, R5 und R7 Methylgruppen darstellen und R6 für eine -NHC(O)CH3-Gruppe steht.

Claims (8)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel (Ia):
    Figure 00130001
    ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: (a) der Verbindung, in welcher R1 für 2-Morpholinoethyl steht, R2 für Cyclopropylmethyl steht und die R5 Substituenten Methylgruppen darstellen, (b) der Verbindung, in welcher R1 für 2-N(CH3)2-Ethyl steht, R2 für Cyclopropylmethyl steht und die R5 Substituenten Methylgruppen darstellen, (c) der Verbindung, in welcher R1 für 2-N(CH3)2-Ethyl steht, R2 für Ethyl steht und die R5 Substituenten Methylgruppen darstellen, (d) der Verbindung, in welcher R1 für 2-Piperidino-ethyl steht, R2 für Cyclopropylmethyl steht und die R5 Substituenten Methylgruppen darstellen, (e) der Verbindung, in welcher R1 für 4-Pyridylmethyl steht, R2 für Ethyl steht und die R5 Substituenten Methylgruppen darstellen, (f) der Verbindung, in welcher R1 für Ethyl steht, R2 für n-Butyl steht und die R5 Substituenten Chloratome darstellen, (g) der Verbindung, in welcher R1 für 2-Morpholinoethyl steht, R2 für Cyclopropylmethyl steht und die R5 Substituenten Chloratome darstellen.
  2. Verbindung der allgemeinen Formel:
    Figure 00140001
    ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: (a) der Verbindung, in welcher R1 für 2-Morpholinoethyl steht, R2 für Cyclopropylmethyl steht und R5, R6 und R7 Methylgruppen darstellen, (b) der Verbindung, in welcher R1 für 2-Cyanoethyl steht, R2 für n-Propyl steht und R5, R6 und R7 Methylgruppen darstellen, (c) der Verbindung, in welcher R1 für n-Propyl steht, R2 für Cyclopropylmethyl steht und R5, R6 und R7 Chloratome darstellen, (d) der Verbindung, in welcher R1 für n-Propyl steht, R2 für Cyclopropylmethyl steht und R5, R6 und R7 Methoxygruppen darstellen, (e) der Verbindung, in welcher R1 für n-Propyl steht, R2 für Cyclopropylmethyl steht, R5 und R7 Methylgruppen darstellen und R6 für eine Cyanogruppe steht, (f) der Verbindung, in welcher R1 für n-Propyl steht, R2 für Cyclopropylmethyl steht, R5 und R7 Methylgruppen darstellen und R6 für eine C(O)NH2-Gruppe steht, (g) der Verbindung, in welcher R1 für n-Propyl steht, R2 für Cyclopropylmethyl steht, R5 und R7 Methylgruppen darstellen und R6 für eine Nitrogruppe steht, (h) der Verbindung, in welcher R1 für n-Propyl steht, R2 für Cyclopropylmethyl steht, R5 und R7 Methylgruppen darstellen und R6 für eine -NHC(O)CH3-Gruppe steht.
  3. Verfahren für die Herstellung von Verbindungen wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass a) eine Verbindung mit der Formel (II)
    Figure 00140002
    worin X eine sogenannte Abgangsgruppe darstellt, umgesetzt wird mit einem Boronsäurederivat der Formel:
    Figure 00150001
    worin alle drei R5 Substituenten gleich sind und entweder Methylgruppen oder Chloratome darstellen, oder dadurch, dass b) anstelle des Bromderivats (II) das entsprechende Boronsäurederivat mit einer Verbindung der Formel:
    Figure 00150002
    umgesetzt wird und Umwandeln der erhaltenen Verbindung (III)
    Figure 00150003
    a) mit einem Amin der Formel HNR1R2 oder b) mit einem Amin der Formel R1-NH2, gefolgt von Alkylierung mit einer Verbindung R2-Cl, R2-Br oder R2-I, in eine Verbindung mit der Formel (Ia):
    Figure 00160001
    ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Verbindungen, in welchen: (a) R1 für 2-Morpholinoethyl steht, R2 für Cyclopropylmethyl steht und die R5 Substituenten Methylgruppen darstellen, (b) R1 für 2-N(CH3)2-Ethyl steht, R2 für Cyclopropyl-methyl steht und die R5 Substituenten Methylgruppen darstellen, (c) R1 für 2-N(CH3)2-Ethyl steht, R2 für Ethyl steht und die R5 Substituenten Methylgruppen darstellen, (d) R1 für 2-Piperidino-ethyl steht, R2 für Cyclopropyl-methyl steht und die R5 Substituenten Methylgruppen darstellen, (e) R1 für 4-Pyridylmethyl steht, R2 für Ethyl steht und die R5 Substituenten Methylgruppen darstellen, (f) R1 für Ethyl steht, R2 für n-Butyl steht und die R5 Substituenten Chloratome darstellen, (g) R1 für 2-Morpholinoethyl steht, R2 für Cyclopropyl-methyl steht und die R5 Substituenten Chloratome darstellen.
  4. Verfahren für die Herstellung von Verbindungen wie in Anspruch 2 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, a) dass eine Verbindung mit der Formel (VI)
    Figure 00160002
    worin R1 und R2 unabhängig 2-Morpholinoethyl, Cyclopropyl-methyl, 2-Cyanoethyl oder n-Propyl darstellen, umgesetzt wird mit einem Boronsäurederivat der Formel
    Figure 00170001
    oder b) dass anstelle des Bromderivats (VI) das entsprechende Boronsäurederivat umgesetzt wird mit einer Verbindung der Formel:
    Figure 00170002
    um eine Verbindung mit der Formel (Ib):
    Figure 00170003
    zu ergeben, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Verbindungen, in welchen: (a) R1 für 2-Morpholinoethyl steht, R2 für Cyclopropyl-methyl steht und R5, R6 und R7 Methylgruppen darstellen, (b) R1 für 2-Cyanoethyl steht, R2 für n-Propyl steht und R5, R6 und R7 Methylgruppen darstellen, (c) R1 für n-Propyl steht, R2 für Cyclopropylmethyl steht und R5, R6 und R7 Chloratome darstellen, (d) R1 für n-Propyl steht, R2 für Cyclopropylmethyl steht und R5, R6 und R7 Methoxygruppen darstellen, (e) R1 für n-Propyl steht, R2 für Cyclopropylmethyl steht, R5 und R7 Methylgruppen darstellen und R6 für eine Cyanogruppe steht, (f) R1 für n-Propyl steht, R2 für Cyclopropylmethyl steht, R5 und R7 Methylgruppen darstellen und R6 für eine C(O)NH2-Gruppe steht, (g) R1 für n-Propyl steht, R2 für Cyclopropylmethyl steht, R5 und R7 Methylgruppen darstellen und R6 für eine Nitrogruppe steht, (h) R1 für n-Propyl steht, R2 für Cyclopropylmethyl steht, R5 und R7 Methylgruppen darstellen und R6 für eine -NHC(O)CH3-Gruppe steht.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche mindestens eine Verbindung wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 beansprucht als wirksamen Bestandteil enthalten.
  6. Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass eine wirksame Menge von mindestens einer Verbindung wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 beansprucht in eine für Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
  7. Verbindung wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 beansprucht, oder ein Salz davon, zur Verwendung als Medikament.
  8. Verwendung einer Verbindung wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 beansprucht für die Herstellung einer Zusammensetzung zum Schwächen der physiologischen Antworten auf stressbezogene Phänomene.
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