JP2001505226A - 副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ｃｒｆ）アンタゴニスト活性を有するキノリンおよびキナゾリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト活性を有する新規キノリンおよびキナゾリン誘導体に関する。式（Ｉ）（式中、ＡはＣＨもしくはＮであり、環Ｑは、場合によっては１もしくは２個の基Ｒ４で置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニルもしくはピリダジニルであり；環Ｙはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルもしくはピラジニルであり；Ｒ１およびＲ２は、場合によっては分枝状のＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ｃ_3-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル、フェニル−Ｃ_1-4アルキル、５もしくは６員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリル−Ｃ_1-4アルキルであり、この基Ｒ１およびＲ２は、ＯＨ、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、場合によってはモノもしくはジ（Ｃ_1-3アルキル）置換されたアミノ、ハロゲンまたはシアノで置換され得；Ｒ３はＨ、場合によっでは１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されたＣ_1-3アルキルであるか、または、Ｒ３はハロゲン、メトキシもしくはエトキシであり；Ｒ４は場合によっては１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されたＣ_1-3アルキルであるか、あるいは、Ｒ４はハロゲン、メトキシ、エトキシ、アミノ、モノもしくはジ置換アミノまたはシアノであり；Ｒ５は、ハロゲン、場合によっては分枝状のＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ｃ_3-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル、Ｏ−（Ｃ_1-6アルキル）、Ｓ−（Ｃ_1-6アルキル）、ＳＯ₂−（Ｃ_1-6アルキル）、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂Ｎ（モノもしくはジＣ_1-4アルキル）、ホルミル、ＣＯ−（Ｃ_1-6アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ_1-6アルキル）、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮ（モノもしくはジＣ_1-4アルキル）、アミノ、Ｎ（モノもしくはジＣ_1-4アルキル）、ＮＨＣＯ（Ｃ_1-6アルキル）、ＮＨＳＯ₂−（Ｃ_1-6アルキル）であり、この基Ｒ５は同一もしくは異なり得；そしてｎは値０ないし４を有するが；ただし、基ＮＲ₁Ｒ₂はジエチルアミノ、エチル、ｎ−プロピルアミノもしくはエチル、ｎ−ブチルアミノでなく、ＡがＣＨである場合はＱは未置換のフェニルであり、Ｒ₃はメチルであり、そして基（１個もしくは複数）Ｒ₅をもつ置換基Ｙは２，４，６−トリメチルフェニルである）を有する化合物およびそれらの塩が良好なＣＲＦアンタゴニスト活性を有することが見出された。

Description

【発明の詳細な説明】 副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト活性を有するキノリン およびキナゾリン誘導体 本発明は、新規化合物、これらの新規化合物の製造方法、有効成分としてこれ らの化合物の１種もしくはそれ以上を含有する製薬学的組成物、および広範なス トレス関連障害の治療でのこれらの使用方法に関する。当該化合物は副腎皮質刺 激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト活性を有する。 41アミノ酸のペプチドＣＲＦは、脳下垂体前葉からのプロオピオメラノコルチ ン（ＰＯＭＣ）由来ペプチドの分泌の主要な生理学的調節体(regulator)である （Proc．Natl．Acad．Sci（USA）80:4851(1983)；Science 213:1394(1981)）。 脳下垂体でのその内分泌の役割に加え、ＣＲＦの免疫組織化学的局在化は、この ホルモンが中枢神経系において幅広い視床下部外の分布を有することを立証した 。ＣＲＦは、脳の神経伝達物質もしくは神経修飾物質の役割と矛盾しない、幅広 いスペクトルの自律性、電気生理学的および行動的効果を生じることが知られて いる。前臨床および臨床双方のデータ（ＣＲＦレベル、外因性に投与されたＣＲ Ｆの効果およびＣＲＦレセプター密度に関する）は、ＣＲＦが広範なストレス関 連障害で重要な役割を有するという仮説を支持する（Exp．& Clin Endocrinolog y & Diabetes 105(2):65(1997)；およびProc．Soc．Exp．Biol．& Med．215(1): 1(1997)を参照）。 ストレスに関連する現象に対する生理学的応答を弱め得るＣＲＦアンタゴニス ト化合物および組成物が、うつ、不安関連疾患、心的外傷後ストレス障害、強迫 性障害、頭痛、摂食障害、神経性食思不振、消化器疾 患、過敏性腸症候群、炎症性疾患、免疫抑制、ＨＩＶ感染、アルツハイマー病、 出血性ストレス、薬物およびアルコールの禁断症状、薬物嗜癖ならびに生殖能の 問題のような広範なストレス関連障害の治療のための潜在的な治療上の有用性を 有するという証拠が存在する。 今や、式（Ｉ）式中、 −ＡはＣＨもしくはＮであり、 −環Ｑは、場合によっては１もしくは２個の基Ｒ４で置換されたフェニル、ビリ ジル、ピリミジニルもしくはピリダジニルであり、 −環Ｙはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルもしくはピラジニル であり、 −Ｒ１およびＲ２は、場合によっては分枝状のＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニル 、Ｃ_3-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル、フェニル−Ｃ_1-4ア ルキル、５もしくは６員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリル−Ｃ_1-4アルキ ルであり、この基Ｒ１およびＲ２は、ＯＨ、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルコキシ カルボニル、場合によってはモノもしくはジ（Ｃ_1-3アルキル）置換されるアミ ノ、ハロゲンまたはシアノで置換されることができ、 −Ｒ３はＨ、場合によっては１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されたＣ_1-3 アルキルであるか、まだは、Ｒ３はハロゲン、メトキシも しくはエトキシであり、 −Ｒ４は場合によっては１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されたＣ_1-3 アルキルであるか、あるいは、Ｒ４はハロゲン、メトキシ、エトキシ、アミノ、 モノもしくはジ置換アミノまたはシアノであり、 −Ｒ５は、ハロゲン、場合によっては分枝状のＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニル 、Ｃ_3-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル、Ｏ−（Ｃ_1-6アルキ ル）、Ｓ−（Ｃ_1-6アルキル）、ＳＯ₂−（Ｃ_1-6アルキル）、ヒドロキシ、シア ノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂Ｎ（モノもしくはジＣ_1-4 アルキル）、ホルミル、ＣＯ−（Ｃ_1-6アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ_1-6 アルキル）、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮ（モノもしくはジＣ_1-4アルキル）、アミノ、Ｎ （モノもしくはジＣ_1-4アルキル）、ＮＨＣＯ（Ｃ_1-6アルキル）、ＮＨＳＯ₂− （Ｃ_1-6アルキル）であり、この基Ｒ５は同一もしくは異なることができ、そし て −ｎは値０ないし４を有するが、 −ただし、基ＮＲ₁Ｒ₂はジエチルアミノ、エチル，ｎ−プロピルアミノもしくは エチル，ｎ−ブチルアミノでなく、ＡがＣＨである場合にはＱは未置換のフェニ ルであり、Ｒ₃はメチルであり、そして基（１個もしくは複数）Ｒ₅をもっ置換基 Ｙは２，４，６−トリメチルフェニルである、 を有する新規化合物およびそれらの塩が良好なＣＲＦアンタゴニスト活性を有す ることが見出された。インビトロレセプター結合アッセイ ＣＲＦレセプターに対する本発明の化合物の親和性を、ヒトＣＲＦレ セプターを含有するＣＣ７細胞の膜調製物およびリガンドとして［¹²⁵Ｉ］−ヒ ツジＣＲＦを使用する結合研究により測定した。 結合および遊離のリガンドの分離を、本質的にヘルドン(H．Herdon)ら、Soc． Neurosci．Abstracts 21(2)、1349、1995により記述されたように、ガラス繊維 フィルターでの濾過により実施する。 フィルター上の放射活性を液体シンチレーション計数により測定する。結果を ＩＣ₅₀値として表現し、そして阻害定数（Ｋ_i）に変換する。機能性ＣＲＦ拮抗作用についてのアッセイ 本発明の化合物の拮抗活性を、ラットＣＲＦレセプターを含有するＬＶＩＰ細 胞（Mol．and Cell Neuroscience 2:331、1991）を使用する機能性研究により測 定した。これらの細胞の起源は、酵素β−ガラクトシダーゼをコードするｃＡＭ Ｐ応答性レポーター遺伝子構築物を含有するマウスＬ細胞系であり、それがその 後ラットＣＲＦをコードする遺伝子を含有するプラスミドでトランスフェクショ ンされる。 ｃＡＭＰの形成を、ラットＣＲＦ（１０^-8M）で３時間刺激する。ｃＡＭＰの 増大は、レポーター遺伝子の刺激によるβ−ガラクトシダーゼの産生の増大をも たらす。基質ｏ−ニトロフェニル−β−ガラクトピラノシドの投与後に形成され る黄色生成物を分光測光的に（405nm）測定する。拮抗活性を、推定のアンタゴ ニストとの30分のプレインキュベーション、および（参照）アンタゴニストＣＲ Ｆとの３時間のその後のインキュベーション後に得ることができ、そしてｐＡ₂ 値として表現する。 本発明の新規キノリンおよびキナゾリン誘導体は、下に概説された一般的スキ ーム（スキーム１〜２）の一つにより製造され得る。 所望の８−アリール置換キノリン（キナゾリン）誘導体の構築で重要 な段階は、Ｐｄに触媒されるスズキ−ミヤウラ(Suzuki-Miyaura)の交差カップリ ング反応である（Chem．Rev．95:2457、1995）。適切な臭化アリール前駆体のア リールホウ素酸(aryl-boronic acid)誘導体とのこのＰｄに触媒されるＣ−Ｃ交 差カップリングは、ＣＲＦ拮抗活性に必要とされる置換パターンをもつキノリン （キナゾリン）誘導体への唯一の道筋を提供する。 あるいは、Ｐｄに触媒されるスタイル(Stille)（Ｓｎ（アルキル）₃）反応の ような他の交差カップリングの方法論もまた適用されうる（Synthesis、803、19 92；Advances in Metal-Organic Chemistry 5:1、1996）。 ＡがＣＨである式Ｉの化合物はスキーム１に示されるように製造され得る。 スキーム１ ４−ヒドロキシ−８−ブロモキノリン誘導体（II）（Ｘ＝ＯＨ）から出発して 、４−置換基が、オキシ塩化リン、塩化メタンスルホニルもしくは塩化ｐ−トル エンスルホニルでの処理により、Ｘ＝Ｃｌ、ＯＳＯ₂ＣＨ₃もしくはＯＳＯ₂Ｃ₆Ｈ₄ −ＣＨ₃のような適切な脱離基に転化され得る。この中間体は、（置換）フェノ ールでの処理により、（場合によっては置換された）フェノラート（Ｘ＝ＯＰｈ ｅ）にさらに転化されうる。 式（II）を有する化合物は既知であるか、もしくは既知の方法を使用して製造さ れ得る。 次の段階において、アリール−アリールカップリングが、８−ブロモキノリン 誘導体（II）と適切なホウ素酸Ｙ’−Ｂ（ＯＨ）₂（式中Ｙ’はＲ５および（Ｒ ５）_nで置換されたＹと同一の意味を有する）との間で実施される。基Ｑおよび ／もしくはＹの意味に依存して、スズキ(Suzuki)の交差カップリングが逆の様式 すなわちキノリンホウ素酸および臭化物Ｙ’−Ｂｒを使用してもまた実施されう る。 さらに別の方法において、スタイル（Ｓｎ（アルキル）₃）交差カップリング の方法論が所望のＣ−Ｃ結合形成を果たすのに適用されうる。 最後の段階において、脱離基Ｘが、炭酸カリウムのような塩基の任意の使用に より促進される、遊離アミンＮＨＲ１Ｒ２もしくは対応する酢酸塩それ自体を使 用して、あるいはエチレングリコールのような高沸点溶媒またはＤＭＳＯ、ＴＨ Ｆ、ジオキサンもしくはＤＭＦのような非プロトン性溶媒中でそれを使用してＮ Ｒ１Ｒ２で置換される。 中間体（III）（式中ＸはＣｌである）の最後の転化は、Ｐｄ₂（ジベンジリデ ンアセトン）₃のような触媒、ナトリウムtert−ブトキシドのような塩基、およ び２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル［ＢＩＮＡ Ｐ］のような付加的リガンドを使用して、トルエンのような非プロトン性溶媒中 、試薬として（二級）アミンＮＨＲ₁Ｒ₂を使用するパラジウムに触媒されるブッ フバルト−ハルトヴィッヒ(Buchwald-Hartwig)反応（J．Am．Chem．Soc 118、19 96、7215ページ；J．Am．Chem．Soc．118、1996、7217ページ；J．Am．Chem．So c 119、1997、8451ページ）の応用によってもまた実施されうる。あるいは、後 者の反応においては、（一級）アミンＮＨ₂Ｒ₁を使用し、次いでハライドＲ₂− Ｃｌ、Ｒ₂−ＢｒもしくはＲ₂−Ｉを用いる付加的アルキル化段階で、式IVの化合 物を与えうる。 式III（式中Ｒ₃、Ｑ、Ｒ₅、Ｙおよびｎは上の意味を有し、そしてＸはＣｌも しくは場合によっては置換されたフェノキシ基である）を有する中間体は、さら に興味深い化合物の製造に適する新規化合物である。 ＡがＮを表す式Ｉの化合物はスキーム２に示されるように製造され得る。 スキーム２ ４−ヒドロキシ−８−ブロモキナゾリン誘導体（Ｖ）（Ｘ＝ＯＨ）から出発し て、４−置換基は、オキシ塩化リン、塩化メタンスルホニルもしくは塩化ｐ−ト ルエンスルホニルでの処理により、Ｘ＝Ｃｌ、ＯＳＯ₂ＣＨ₃もしくはＯＳＯ₂Ｃ₆ Ｈ₄−ＣＨ₃のような適切な脱離基に転化され得る。出発原料（Ｘ＝ＯＨ）もしく は中間体（Ｘ＝Ｃｌ）は既知であるか、もしくは既知の方法を使用して製造され 得る。次の段階において、脱離基Ｘは、炭酸カリウムのような塩基の任意の使用 により促進される、遊離アミンＮＨＲ１Ｒ２もしくは対応する酢酸塩それ自体を 使用して、あるいはエチレングリコールのような高沸点溶媒またはＤＭＳＯ、Ｔ ＨＦ、ジオキサンもしくはＤＭＦのような非プロトン性溶媒中でそれを使 用してＮＲ１Ｒ２で置換される。 最後の段階において、アリール−アリールカップリングが、８−ブロモキナゾ リン誘導体（VI）と適切なホウ素酸Ｙ’−Ｂ（ＯＨ）₂（式中Ｙ’はＲ５および （Ｒ５）_nで置換されたＹと同一の意味を有する）との間で実施される。基Ｑお よび／もしくはＹの意味に依存して、スズキ(Suzuki)の交差カップリングが逆の 様式すなわちキナゾリンホウ素酸および臭化物Ｙ’−Ｂｒを使用してもまた実施 されうる。さらに別の方法において、スタイル（Ｓｎ（アルキル）₃）交差カッ プリングの方法論が所望のＣ−Ｃ結合形成を果たすのに適用されうる。 本発明は以下の実施例によって具体的に説明される。 実施例Ｉ ２−メチル−４−（Ｎ−エチル，Ｎ−ｎ−ブチル）アミノ−８−（２，４，６− トリメチルフェニル）キノリン Ａ部：4.76g（20mmol）の量の２−メチル−４−ヒドロキシ−８−ブロモキノリ ン（J．Org．Chem．1964、3548ページ）に15mlのオキシ塩化リンを氷冷下に添加 した。100℃に30分間加熱しそしてその後冷却した後に残余のオキシ塩化リンを 蒸発ｊこより除去した。残渣への氷水の添加後に混合物をアンモニアで中和し、 そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして 真空中で濃縮した。生じる生成物を、溶離液として酢酸エチルを使用するシリカ ゲルカラムで精製した。5.0gの総量の２−メチル−４−クロロ−８−ブロモキノ リンを得た（97％収率）。 Ｂ部：5.0g（19.5mmol）の２−メチル−４−クロロ−８−ブロモキノリン、18.3 g（195mmol）のフェノールおよび2.5g（87％、39mmol）の水酸 化カリウムの混合物を窒素下に120℃で30分間加熱した。冷却後、500mlのジクロ ロメタンを添加し、そして混合物を250mlの１N水酸化ナトリウムで抽出した。真 空中での有機層の濃縮後に残渣をエーテルに溶解し、そして再度50mlの１N水酸 化ナトリウムおよび50mlの食塩水で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥 し、そして真空中で濃縮した。5.2gの総量の２−メチル−４−フェノキシ−８− ブロモキノリンを白色固形物として得た（85％収率）。 Ｃ部：175mlのＤＭＥ−水（６：１）中の5.2g（16.5mmol）の２−メチル−４− フェノキシ−８−ブロモキノリンの溶液に、3.3g（20mmol）の２，４，６−トリ メチルフェニルホウ素酸、12.6g（40mmol）の水酸化バリウム８水和物および0.4 6g（0.4mmol）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加した 。80℃で16時間加熱した後に混合物を室温に冷却し、水を添加し、そして混合物 をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空 中で濃縮した。生成物を、溶離液としてジクロロメタンを使用するシリカゲルカ ラムで精製した。4.2gの総量の２−メチル−４−フェノキシ−８−（２，４，６ −トリメチルフェニル）キノリンを得た（73％収率）。 Ｄ部：4.2g（12mmol）の２−メチル−４−フェノキシ−８−（２，４，６−トリ メチルフェニル）キノリンおよび29g（180mmol）の酢酸Ｎ−エチル，Ｎ−ｎ−ブ チルアンモニウムの混合物を攪拌しながら窒素下で160℃で６時間加熱した。冷 却した後、混合物をエーテルに溶解し、そして１N水酸化ナトリウムで抽出した 。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。 生成物を、溶離液としてそれぞれジクロロメタン／メタノール95：５ およびジクロロメタン／アセトン85：５を使用してシリカゲルで２回精製した。 2.0gの総量の２−メチル−４−（Ｎ−エチル，Ｎ−ｎ−ブチル）アミノ−８−（ ２，４，６−トリメチルフェニル）キノリンを得た（46％収率）。 実施例II ２−メチル−４−（Ｎ−２−モルホリノエチル，Ｎ−シクロプロピルメチル）ア ミノ−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）キノリン Ａ部：4.76g（20mmol）の量の２−メチル−４−ヒドロキシ−８−ブロモキノリ ン（J．Org．Chem．1964、3548ページ）に15mlのオキシ塩化リンを氷冷下に添加 した。100℃に30分間加熱しそしてその後冷却した後に残余のオキシ塩化リンを 蒸発により除去した。残渣への氷水の添加の後に混合物をアンモニアで中和し、 そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして 真空中で濃縮した。生じる生成物を、溶離液として酢酸エチルを使用するシリカ ゲルカラムで精製した。 5.0gの総量の２−メチル−４−クロロ−８−ブロモキノリンを得た（97％収率 ）。 Ｂ部：270mlのジメトキシエタンおよび45mlの水の混合物に、30分間窒素ガスに より泡立たせた後、5.0g（19.5mmol）の量の２−メチル−４−クロロ−８−ブロ モキノリン、3.5g（21mmol）の２，４，６−トリメチルフェニルホウ素酸、13.2 g（42mmol）の水酸化バリウム８水和物および0.69g（0.6mmol）のテトラキス（ トリフェニルホスフィン）パラジウムをその後溶解した。80℃に16時間加熱しそ してその後冷却した後に250mlの水および500mlのジクロロメタンを添加した。分 離後、有機層を硫 酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。生成物を、溶離液としてジク ロロメタンを使用するシリカゲルカラムで精製した。5.1gの総量の２−メチル− ４−クロロ−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）キノリンを得た（88％収 率）。 Ｃ部：150mlのトルエン中の5.1g（17.lmmol）の２−メチル−４−クロロ−８− （２，４，６−トリメチルフェニル）キノリンおよび2.68g（20.6mmol）の２− モルホリノエチルアミンの溶液に、窒素ガスにより30分間泡立たせた後、2.29g （23.9mmol）の量のナトリウムtert−ブトキシド、0.16g（0.26mmol）の２，２ ’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）およ び0.082g（0.09mmol）のＰｄ₂（ジベンジリデンアセトン）₃をその後添加した。 100℃に16時間加熱しそしてその後冷却した後に反応混合物を濾過し、そして真 空中で濃縮した。生成物を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール／水酸化 アンモニウム93：７：0.5を使用するシリカゲルカラムで精製した。2.65gの総量 の２−メチル−４−（Ｎ−２−モルホリノエチル）アミノ−８−（２，４，６− トリメチルフェニル）キノリンを得た（40％収率）。 Ｄ部：60mlのジメチルホルムアミド中の2.65g（6.8mmol）の２−メチル−４−（ Ｎ−２−モルホリノエチル）アミノ−８−（２，４，６−トリメチルフェニル） キノリンの溶液に、0.33g（7.5mmol；55％）の量の水素化ナトリウムを添加した 。30分間攪拌した後に1.0g（7.5mmol）の量の臭化シクロプロピルメチルを添加 し、そして反応混合物を50℃に３時間加熱した。室温に冷却した後に混合物を水 中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で抽出し、硫酸マグネ シウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。 生成物を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム93 ：７：0.5を使用するシリカゲルで精製した。1.77gの総量の２−メチル−４−（ Ｎ−２−モルホリノエチル，Ｎ−シクロプロピルメチル）アミノ−８−（２，４ ，６−トリメチルフェニル）キノリンを得た（60％収率）。 類似の様式で表１に示される化合物を得る。Ｒ６について表１〜３で使用され るような式（ａ）ないし（ｏ）は以下の構造を有する。すなわち、 実施例III ２−メチル−４−（Ｎ−ｎ−プロピル，Ｎ−シクロプロピルメチル）アミノ−８ −（２，４，６−トリメチルフェニル）キナゾリン Ａ部：19.2g（89mmol）の２−アミノ−３−ブロモ安息香酸（Beilstein vol 14, 369、vol IV、1080ページ）および75ml（0.79mol）の無水酢酸の混合物を窒素下 に攪拌しながら110℃に３時間加熱した。冷却した後に混合物を真空中で濃縮し 、そしてトルエンとともに２回共蒸発させた(co-evaporated)。生成物を、溶離 液としてジクロロメタンを使用してシリカゲルで精製した。17.0gの総量の２− メチル−８−ブロモ−３，１−ベンゾキサジン−４−オンを得た（80％収率）。 Ｂ部：17.0g（71mmol）の２−メチル−８−ブロモ−３，１−ベンゾキサジン− ４−オンおよび84.8g（1.1mol）の酢酸アンモニウムの混合物を攪拌しながら140 ℃に２時間加熱した。室温に冷却した後に250mlの水を激しい攪拌下に混合物に 添加した。生じる沈殿物を濾過により収集し、そして50mlの水で３回洗浄した。 生成物を真空中で乾燥し、150mlのジイソプロピルエーテル中に懸濁し、30分間 攪拌し、そして濾過により収集した。生成物をジイソプロピルエーテルで３回洗 浄し、そして真空中で乾燥して、14.2gの総量の２−メチル−４−ヒドロキシ− ８−ブロモキナゾリンをもたらした（84％収率）。 Ｃ部：300mlのベンゼン中の14.2g（59.5mmol）の２−メチル−４−ヒドロキシ− ８−ブロモキナゾリンの懸濁液に、16ml（120mmol）のジメチルアニリンおよび ６ml（64mmol）のオキシ塩化リンを窒素下に添加した。 攪拌しながら80℃に加熱した後に生じる淡黄色の溶液を80℃で３時間さらに加 熱した。室温に冷却した後に500mlのベンゼンを添加した。溶 液を300mlの20％水酸化ナトリウム／水および200mlの水で３回抽出した。有機層 を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。生成物を、溶離液とし てエーテル／石油エーテル１：９を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラ フィーにより精製した。12.3gの総量の２−メチル−４−クロロ−８−ブロモキ ナゾリンを白色固形物として得た（80％収率）。 Ｄ部：100mlのＤＭＳＯ中の12.3g（48mmol）の２−メチル−４−クロロ−８−ブ ロモキナゾリン、8.0ml（57mmol）のＮ−ｎ−プロピル，Ｎ−シクロプロピルメ チルアミンおよび7.5g（57mmol）の炭酸カリウムの溶液を、窒素下に室温で16時 間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、そしてエーテルで３回抽出した。水での抽出 後に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。生成物を、 溶離液としてエーテル／石油エーテル１：１を使用するシリカゲルで精製した。 15.4gの総量の２−メチル−４−（Ｎ−ｎ−プロピル，Ｎ−シクロプロピルメチ ル）アミノ−８−ブロモキナゾリンを無色油状物として得た（95％収率）。 Ｅ部：400mlのＤＭＥ−水（７：１）中の15.4g（46mmol）の２−メチル−４−（ Ｎ−ｎ−プロピル，Ｎ−シクロプロピルメチル）アミノ−８−ブロモキナゾリン の溶液に、8.9g（54mmol）の２，４，６−トリメチルフェニルホウ素酸、34.0g （108mmol）の水酸化バリウム８水和物および1.3g（1.1mmol）のテトラキス（ト リフェニルホスフィン）パラジウムを添加した。85℃で21時間加熱した後に混合 物を室温に冷却し、水を添加し、そして混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有 機層を食塩水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。 生成物を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール95：５を使用するシリカゲ ル で精製した。7.1gの総量の２−メチル−４−（Ｎ−ｎ−プロピル，Ｎ−シクロプ ロピルメチル）アミノ−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）キナゾリンを 白色固形物として得た（42％収率）。 類似の様式で表２に示された化合物を得る。 上述されたような類似の機能性をもつ類似の化合物から出発して、以下の化合 物を合成する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/519 Ａ６１Ｋ 31/519 Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 239/94 Ｃ０７Ｄ 239/94 401/12 401/12 471/04 １１３ 471/04 １１３ １１７ １１７Ｎ １１７Ｚ 487/04 １４８ 487/04 １４８ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ビサー，ゲルベン・エム オランダ・エヌエル―1381 シーピー ウ エースプ・シージエイバンホウテンラーン 36 (72)発明者 トーロプ，ゲリツト・ピー オランダ・エヌエル―1381 シーピー ウ エースプ・シージエイバンホウテンラーン 36 (72)発明者 ジヤンセン，ヨハネス・ダブリユー・シ ー・エム オランダ・エヌエル―1381 シーピー ウ エースプ・シージエイバンホウテンラーン 36 (72)発明者 ロンケン，エリク オランダ・エヌエル―1381 シーピー ウ エースプ・シージエイバンホウテンラーン 36 (72)発明者 トウルプ，マルテイヌス・テイ・エム オランダ・エヌエル―1381 シーピー ウ エースプ・シージエイバンホウテンラーン 36 (72)発明者 レインダース，ジヤン・エイチ オランダ・エヌエル―1381 シーピー ウ エースプ・シージエイバンホウテンラーン 36 【要約の続き】 る）を有する化合物およびそれらの塩が良好なＣＲＦア ンタゴニスト活性を有することが見出された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ 式中、 −ＡはＣＨもしくはＮであり、 −環Ｑは、場合によっては１もしくは２個の基Ｒ４で置換されたフェニル、ピリ ジル、ピリミジニルもしくはピリダジニルであり、 −環Ｙはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルもしくはピラジニル であり、 −Ｒ１およびＲ２は、場合によっては分枝状のＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニル 、Ｃ_3-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル、フェニル−Ｃ_1-4ァ ルキル、５もしくは６員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリル−Ｃ_1-4アルキ ルであり、この基Ｒ１およびＲ２は、ＯＨ、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルコキシ カルボニル、場合によってはモノもしくはジ（Ｃ_1-3アルキル）置換されたアミ ノ、ハロゲンまたはシアノで置換されることができ、 −Ｒ３はＨ、場合によっては１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されたＣ_1-3 アルキルであるか、または、Ｒ３はハロゲン、メトキシもしくはエトキシで あり、 −Ｒ４は、場合によっては１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されたＣ_{1- 3} アルキルであるか、あるいは、Ｒ４はハロゲン、メトキシ、 エトキシ、アミノ、モノもしくはジ置換アミノまたはシアノであり、 −Ｒ５は、ハロゲン、場合によっては分枝状のＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニル 、Ｃ_3-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル、Ｏ−（Ｃ_1-6アルキ ル）、Ｓ−（Ｃ_1-6アルキル）、ＳＯ₂−（Ｃ_1-6アルキル）、ヒドロキシ、シア ノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂Ｎ（モノもしくはジＣ_1-4 アルキル）、ホルミル、ＣＯ−（Ｃ_1-6アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ_1-6 アルキル）、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮ（モノもしくはジＣ_1-4アルキル）、アミノ、Ｎ （モノもしくはジＣ_1-4アルキル）、ＮＨＣＯ（Ｃ_1-6アルキル）、ＮＨＳＯ₂− （Ｃ_1-6アルキル）であり、この基Ｒ５は同一もしくは異なることができ、そし て −ｎは値０ないし４を有するが、 ただし、基ＮＲ₁Ｒ₂はジエチルアミノ、エチル、ｎ−プロピルアミノもしくはエ チル、ｎ−ブチルアミノでなく、ＡがＣＨである場合にはＱは未置換のフェニル であり、Ｒ₃はメチルであり、そして基（１個もしくは複数）Ｒ₅をもつ置換基Ｙ は２，４，６−トリメチルフェニルである、 を有する化合物、およびその塩。 ２．ａ）式II 式中、Ｒ３およびＱは請求の範囲１で示された意味を有し、また、Ｘはいわゆる 脱離基である、 を有する化合物を、式Ｙ’−Ｂ（ＯＨ）₂（式中Ｙ’はＲ５および（Ｒ ５）_nで置換されたＹと同一の意味を有し、そしてＹ、Ｒ５およびｎは請求の範 囲１で示された意味を有する）のホウ素酸誘導体と反応させるか、または、ｂ） 臭素誘導体（II）の代わりに、対応するホウ素酸誘導体を式Ｙ’−Ｂｒの化合物 と反応させ、そして得られた化合物（III）を、ａ）式ＨＮＲ₁Ｒ₂のアミンもしくはｂ）式Ｒ₁−ＮＨ₂のアミンを用い、次い で化合物Ｒ₂−Ｃｌ、Ｒ₂−ＢｒもしくはＲ₂−Ｉでのアルキル化で、式IV を有する化合物に転化することを特徴とする、ＡがＣＨである請求の範囲１に記 載された化合物の製造方法。 ３．式III 式中、Ｒ₃、Ｑ、Ｒ₅、Ｙおよびｎは請求の範囲１で示された意味を有し、 そしてＸはＣｌもしくは場合によっては置換されたフェノキシ基である、 を有する化合物。 ４．ａ）式VI 式中、Ｒ１〜Ｒ３およびＱは請求の範囲１で示された意味を有する、 を有する化合物を、式Ｙ’−Ｂ（ＯＨ）₂のホウ素酸誘導体と反応させること、 または、ｂ）臭素誘導体(VI)の代わりに、対応するホウ素酸誘導体を式Ｙ’−Ｂ ｒ（式中、式Ｙ’は請求の範囲２で与えられた意味を有する）の化合物と反応さ せ、式VII を有する化合物を与えることを特徴とする、Ａが窒素である請求の範囲１に記載 された化合物の製造方法。 ５．有効成分として請求の範囲１に記載された最低１種の化合物を含有する製薬 学的組成物。 ６．請求の範囲１に記載された最低１種の化合物の有効量を投与に適する形態に することを特徴とする、製薬学的組成物の製造方法。 ７．請求の範囲５に記載された組成物が使用されることを特徴とする、ストレス に関連した現象に対する生理学的応答を弱める方法。