JPS59167592A - 含窒素複素環で置換されたトリアゾロ〔４，３−ｃ〕ピリミジンおよびトリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、トリアゾロ［４，、？−ｃ〕ピリミジンおよ
びｌ・リアゾロ［／、ｒ−ｃｌピリミジンに関Ｕ７、特
に／、２．グートリアゾロ〔り、３−ｃｌピリミジンお
よび／、、；ｉ、４ｔ−）リアゾロ〔／。

５−ｃｌピリミジンに関する。本発明の化合物の気管支
拡張剤としての薬理的使用ならびに本発明の化合物を含
む製剤組成物も本発明の範囲内にある。

幾つかの／、　、２．グートリアゾロ〔弘、３−ｃ’Ｊ
ピリミジンおよび／、２，４ｔ−トリアゾロ〔／。

５−ｃ〕ピリミジンは技術上公知である。ある種の／、
２．グートリアゾロ〔り、３−ｃ〕ピリミジンおよび／
、、２．グートリアゾロ［／　、　Ｓ　−ｃｌピリミジ
ンは下記の特許中で気管支拡張剤として記載されてお９
、／、２．４ｔ−）リアゾロ〔／。

５−ｃ〕ピ１７ミジンは、その中でトリアゾロ〔２゜３
−ｃ〕ピリミジンと呼ばれている。

英国特許第ｇり９．２ｇ’７号は、化合物３−アミノ−
クーメチル　Ｓ−メチルチオ−／、、２．４−）リアゾ
ロ［４，３−ｃ］ピリミジンおよび３−アミノ−７−ク
ロロ−５−メチル−／、、２．グートリアゾロ［４，３
−ｃ］ピリミジンと思われるものを記載している。英国
特許第ｇ、ｓ９．．２ｇ’７号は、水素、アルキル、ハ
ロゲン置換アルキル、アルケニル、／クロアルキル、ア
ミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニル、
アルキルチオ、アルコキシ、ハロゲン置換基から選ばれ
る置換基のある種の組み合わせによってピリミジン環上
の５゜７、ｇ位に於て置換されているスーアミノー／。

β、クートリアゾロ［／、Ｊ−ｃｌピリミジンをも記載
している。

英国特許第ｇｑｇ、　１１．ｏｇ号は、　ピリミジン環
上の５位に於てアルキル又はアルキルチオ又はアミノ置
換基で、かつ７位に於てアルキル又はハロゲン置換アル
キル又はハロゲン置換基で、かつｇ位に於て水素又はア
ルキル又はアルクニル置換基で置換されている３−アミ
ノ−ｉ、ｘ、ｑ−トリアゾロ［４，３−ｃｌピリミジン
を記載している。

英国特許第ｇ’／３，２２３号は、ピリミジン環上のＳ
、７２ｇ位に於て、水素、アルキル、ハロゲン置換アル
キル、アルコキシ置換アルキル、アルケニル、シクロア
ルギル、アルキルチオ、ハロゲン置換基から選ばれるあ
る種の組み合わせによって置換されているコーアミノー
又はコーアセトアミ　ド　−　／、　　２．　４ｔ　−
ト　リ　ア　ソ゛口　〔／　、Ｓ−Ｃ：］　　ピリミジ
ンを記載している。

英国特許第ｇ９り２ｇ７０号は、Ω−アルキルアミノ−
／、２．グートリアゾロ［／、５−ｃ］ピリミジンおよ
びコージアルキルアミノー／、　、２．４＝トリアゾロ
Ｃ／、３−ｃｌピリミジン、ならびに２位に於て窒素原
子を通して結合したピペリジノ又はモルホリノ置換基を
含みかつピリミジン環上のＳ、り２ｇ位に於て、水素、
アルキル、ノ・ロゲン置換アルキル、ヒドロキシ置換ア
）ｂキル、アルクニル、ハロゲン置換基から選ばれる置
換基のある種の組み合わせによって置換されている／。

Ω、４１．−トリアゾロ（／、、ｙ−ｃ：）ピリミジン
を記載している。

下記の関連論文は、有力な気管支拡張剤とじてのある種
の／、２．弘−トリアゾロ〔グ、３−Ｃ〕ピリミジンお
よびある種の／、２．’ｌ−トリアゾｏ［／、３−ＣＪ
ピリミジンを記載している。

Ｇ、Ｍ、　　ミラー（Ｇ、Ｍ、〜’ｌｉ　ｌ　Ｉｅｒｌ
ら、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ　。

／９ろ３，５乙１１．２は、３位に於てアミノ又はイミ
ノ置換基で置換されておりかつピリミジン環上に於てア
ルキル置換基あるいはアルキルおよびアルケニル置換基
で置換されている／、２．’Ｉ−−トリアゾロＣ４ｔ、
３−ｃ〕ピリミジンを記載している。この論文に、ピリ
ミジン環上に於て例えば水素およびアルキル置換基で置
換されているλ−アミノ又ｎ２−アセトアミドー／、、
２．４を一トリアゾｏ［／、ｊ−ｃ〕ピリミジン（該論
文中ではトリアゾロ〔λ、　３−Ｃ：］ピリミジンと呼
ばれている）を記載している。これらの後者の化合物の
あるものは気管支拡張剤であると言われている。

Ｇ、Ｍ、ミラー（Ｇ、Ｍ、Ｍｉ　ｌ　１ｅｒ）ら、Ｊ、
Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、　、　／　９１ｙ　３　、３　、？　Ｓりは、
化合物３−ヒドロキシ−クーメチル−３−、ｎ−プロピ
ル−／、２゜グートリアゾロ［４ｔ、３−ｃ〕ピリミジ
ンを記載している。この論文は、２位に於て、ヒドロキ
シ又はハロゲン又はアルコキシ又にニアミノ又は置換ア
ミノ置換基で置換されておりかつピリミジン環上に於て
、アルキル置換基あるいはアルキルおよびハロゲン置換
アルキル置換基で置換されている／、２．’ｌ−トリア
ゾロ［／、５−Ｃ〕ピリミジン（該論文中ではトリアゾ
ロＣ２，３−ｃ：］ピリミジンと呼ばれている）をも記
載している。

Ｗ、ブロードベント（Ｗ、　Ｂｒｏａｄｂｅｎｔ　ｉら
、Ｊ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　、　／　９６３．３３６９は、化
合物３−メルカプト−クーメチル−５−ｎ−プロピル−
／。

２．４を一トリアゾロ〔ＩＩ、　　３−ｃ：］ピリミジ
ンを記載している。この論文は、２位に於て、メルカプ
ト又はアルキルチオ又はアルキルスルホニル又はジアル
キルアミノ置換基で置換され、−かつピリミジン環上に
於て、アルキル置換基あるいはアルキルおよびハロゲン
置換プルキル置換基で置換されている／、２．４’−ト
リアゾロＣ１，５−ｃ）ピリミジン（該論文中ではトリ
アゾロＣ２，３−Ｃ〕ピリミジンと呼ばれている）をも
記載している。

さらに他の／９，２，４を一トリアゾロ〔グ、３−Ｃ〕
ピリミジンおよび／、２．４−トリアゾロ［／、５−ｃ
］ピリミジンは、下記の論文および特許に記載されてい
る。

シホ（５ｈｉｈｏ　ｌら、薬学雑誌、／９３ろ、りろ。

ｇ０４ｔｌｒ！、３位に於てアルキル又はフェニル置換
基で置換され、かつピリミジン環上に於てメチルおよび
メトキシの両置換基で置換されている／。

２、’Ｉ−トリアゾロ［’ｌ、３−ｃ〕ピリミジンを記
載している。

テンプルｉ　Ｔｅｍｐｌｅ　ｌら、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃ
ｈｅｍ、　、’　／　９ろ３゜３３．３３０は、化合物
ｇ−アミノ−７−クロロ−５−トリアゾロ［ダ、　３−
ｃ］ピリミジン−３（２日）−オンおよびｇ−アミノ−
７−クロロ−５−）リアゾロ−〔ｉ、ｓ−ｃ〕ピリミジ
ンーコ（３Ｈ）−オンを記載している。

Ｄ、Ｊ、ブラウン（Ｄ、Ｊ、Ｂｒｏｗｎ　ｌら、Ａｕｓ
　ｔ、　Ｊ、Ｃｈｅｒｎ　。

／９’／ｇ、３／、２３０５は、３位に於て水素又はア
ルキル置換基で置換されており、かつビリミジン環上に
於て水素および（又は）アルキル置換基で置換されてい
る／、、２．４−トリアゾロ〔り。

３−ｃ〕ピリミジンを記載している。この論文は、コ位
に於て水素又はアルキル置換基で置換されており、かつ
ピリミジン環上に於て水素および（又は）アルキル置換
基で置換されている／、、２．’１−トリアゾロＣＩ、
Ｓ−ｃ〕ピリミジンをも記載している。

Ｄ、Ｊ、ブラウン（Ｄ、Ｊ、Ｂｒｏｗｎ　ｌら、　Ａｕ
５ｔ、Ｊ。

Ｃｈｅｍ　、、’　／　９り９，３．２．／ＳｇＳは、
３位に於て水素又はアルキル置換基で置換されており、
かつピリミジン環上の５位に於てハロゲン又はヒドラジ
／又はメチルチオ又はメチル置換基で置換されており、
かつり位に於てメチル置換基で置換されているハλ、り
〜トリアゾロＣ’Ｉ’　、−３−Ｃ）ピリミジンを記載
している。この論文は、２位に於て水素又はアルキル置
換基で置換されており、かつピリミジン環上の５位に於
てハロゲン又はヒドラジノ又はアルキル又はアルキルチ
オ置換基で置換されており、かつ７位に於てアルキル置
換基で置換されている／、２．＜？−トリアゾロ〔／。

５−Ｃ〕ピリミジンをも記載し７ている。

Ｄ、Ｊ、ブラウン（Ｄ、Ｊ、Ｂｒｏｗｎ　Ｊら、Ａｕｓ
　ｔ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ　。

／９ｇＯ，３３，／／ダ７は、２位に於て水素又はアル
キル又はフェニル置換基で置換されており、ピリミジン
環上の５位に於てハロゲン又はジメチルアミノメチレン
アミノ又はヒドロキシアミノメチレンアミノ又はＳ−ア
セトキシアミノメチレンアミノで置換されており、かつ
７位に於て水素又はアルキル置換基で置換されているビ
ＩＪ　ミジンを記載している。

米国特許第ダ、　２６９．９ｇＯ号は、３位に於て水素
又はアルモル置換基で置換されていてもよいＳ−。

クー１ｇ−（随意置換フェニルｌ　−／、　２．４ｔ−
トリアゾロＣ４’、３−ｃ：］ピリミジンを記載してい
る。この論文ニ、２位に於て水素又はアルキル置換基で
置換されていてもよいｓ−、、ｑ−、ｇ−（随意置換フ
ェニル＋−１，２，’ｌ−トリアゾロ［／、ｊ−ｃ〕ピ
リミジンをも記載している。これらの化合物は、すべて
アンクシヨリティック（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ　）剤で
ある。

本発明は、気管支拡張剤である／、１ｙａ−トリアゾＯ
〔’ｌ−、３”Ｃ〕ピリミジ／および／、２゜クートリ
アゾロ［／、ｓ−Ｃ］ピリミジンに関する。本発明は、
また、本発明の／、、２．４−）リアゾロ〔ｌｌ、３−
ｃ）ピリミジン又は／、、２．４−トリアゾロ［／、５
−ｃ〕ピリミジンを用いて哺乳動物に気管支拡張を誘起
させる方法ならびに本発明の／、２．グートリアゾロ〔
グ、３−ｃ〕ピリミジン又は／、２．！−トリアゾロ［
／、５−ｃ］ピリミジンの有効量と薬学的に受容できる
担体とからなる製剤組成物にも関する。

特に、本発明は、式Ｉ八 〔上記式ＩＡ中、Ｒ３は水素又は低級アルキルであシ；
Ｒ５およびＲ７の１つは複素環式置換基ル又はスルホニ
ル又（グメチレン（−ＣＨ２−］又はイミド（−ＮＨ−
１又ｆｌＮ−低級アルキルイミドアルキル （−Ｎ−，１である）であり；Ｒ５が上記複素環式置換
基であるときには、Ｒ７は水素又は低級アルギル基であ
り；Ｒ７が上記複素環式置換基であるときには、Ｒ５は
水素又は低級アルキルチオ又はフェニル又は低級アルキ
ルでありＳＲ８は水素又はフェニル又は低級アルキルで
ある〕の化合物およびその薬学的に受容できる塩に関す
る。

本発明は、式ＩＢ 脳 ｌ（８ 〔上記式ＩＢ　　中、Ｒ２は水素又は低級アルキル基で
ありＳＲ５およびＲ７の少なくとも７つははスルフィニ
ル又はスルホニル又はメチレン（−ＣＨ２−１又はイミ
ド（−ＮＨ−１又はＮ−低級アアルキル ルキルイミド（−Ｎ　−１であり；Ｒ５およびＲ７の１
つは水素又は低級アルキル又はフェニルであることもで
き、ＲＢ　ｕ水素又は低級アルキル又はフェニルである
〕 の化合物およびその薬学的に受容できる塩に関する。

本明細書ならびに特許請求の範囲中で用いるゝ低級アル
キル”とは、／〜約を個の炭素原子を含む、直鎖又は分
枝鎖のアルキル基を意味する。

好ましい低感アルキル置換基はメチル、エチルである。

式ＩＡおよびＩＢの現在好ましい化合物は、Ｘが硫黄又
は酸素であシかつＲ８が水素である化合物である。これ
らの化合物は、隔離されたモルモット気管組織のヒスタ
ミンで誘起された収縮に対して一般に高い保護効力を有
するので好ましい。この試験は、下で詳しく説明する。

式ＩＢ　の化合物は、隔離されたモルモット気管組織の
ヒスタミンで誘起された収縮に対する保護の効率が一般
に高いので好ましい。

／θμｇ／コ又はそれ以下の濃度で上記試験に於て活性
である式ＩＡ　　の好捷しい化合物の特別な例は下記の
通りである。

３、Ｓ−ビス（ｎ−プロピル）−クー（グーチオモルホ
リノ）−／、、２．４−）リアゾロ〔り。

３−Ｃ〕ピリミジン ５−エチル−３メチル−’７−（４Ｌ−チオモルホリノ
］−／、、２．　グートリアゾロ〔グ、３−ｃ）ピリミ
ジン ３−、ｌチル−５−メチルチオ〜ｇ−フェニルークー（
ｌＩ−−チオモルホリノｌ　−／、　、２．グートリア
ゾロ〔グ、、？−ｃ）ピリミジン ５−エチル−３−イソプロピル−クー（４’−チオモル
ホリノ）−／、、！、４ｔ−トリアゾロ〔グ。

３−ｃ〕ピリミジン ３−エチル−５−メチル−クー（１１ｔ−チオモルホリ
ノ）−／、２，４１−トリアゾロ〔グ、、３−ｃ〕ピリ
ミジン ３．３−ビス（ｎ−プロピル）−’７’−（ダーモルホ
リノｌ−／、、２．４’−トリフ゛ゾロ〔グ、３−Ｃ〕
ピリミジン ３．５−ジエチル−クー（／−ピペリジノ）−／。

、２’、４−）リアゾｏｃ１１．３−ｃｌピリミジンコ
一エチルークー（グーモルホリノ）−５−ｎ−プロピル
−／、２．グートリアゾロ〔ゲ、３−Ｃ〕ピリミジン ？−（４を一モルホリノ１−５−メチルチオー／。

２．４を一トリアゾロ［１１，３−ｃ］ピリミジン３−
エチル−５−ｎ−プロピル−クー（４１−チオモルホリ
ノｌ　−／、　、２．４１−トリアゾロ〔ゲ。

３−Ｃ〕ピリミジン ？−１４ｔ−メチルー／−ピペラジノ）−５−（ｎ−プ
ロピル）−／、λ、クートリアゾロ〔り。

３−Ｃ〕ピリミジン ５−ｎ−プロピル−７−（ｌｌ−チオモルホリノ）−／
、２．４ｔ−トリアゾロ〔グ、３−ｃ〕ピリミジン Ｓ−エチル−ｑ−＜ｑ−モルホリノ）−／、２゜グート
リアゾロ［’４．３−ｃ〕ピリミジン５−エチル−３−
メチル−ター（１１，−モルホリノ）−／、２．ＩＩ−
トリアゾロ［’ｌ、３−ｃ］ピリミジン ３、Ｓ−ジエチル−７−（グーチオモルホリノ）−／、
２．’ｌ−トリアゾロ［グ、３−ｃ”Ｊピリミジン 上記試験に於てＳμｇ／ｍｌ又はそれ以下の濃度で活性
である式ＩＢ　の好ましい化合物の特別な例は下記の通
りである。

λ−メチルー５−（４−チオモルホリノ）−／。

−，４−トリアゾロ［／、Ｓ−ｃ〕ピリミジンコ−エチ
ル−クーメチル−５−ｆｌ／ｌ−チオモルホリノｌ　　
−／、　、２．４ｔ−トリアゾロＣ１，５−ｃ〕ピリミ
ジン ｓ、ｑ−ビス（４ｔ−モルホリノ）　−／、　、２．１
１ｔ−トリアゾロ［／、　５−ｃ］ピリミジンＪ−（４
Ｌ−モルホリノ）−７−（１１ｔ−チオモルホυノ）−
／、、２．グートリアゾロＣＩ、５−ｃＪピリミジン ２−エチル−５−メチル−クー（４ｔ−チオモルホリノ
）−／、２，４Ｌ−トリアゾロ［／、’５−ｃｌピリミ
ジン λ−エチルー５−メチルークー（４を一モルホリノ）−
ｉ、２．　　ゲートリアゾロＣＩ、Ｓ−ｃ〕ピリミジン ２．３−ジエチル−７−（グーチオモルホリノ）−／、
、、２．　ダートリアゾロＣ１，３−ｃ〕ピリミジン λ−エチル−７−（グーモルホリノ）−５−ｎ−プロピ
ル−／、２，４ｔ７トリアゾロ［／、５−Ｃ〕ピリミジ
ン ’７−（４ｔ−モルホリノｌ−３−ｎ−プロピル−ムコ
、ｌ／を一トリアゾロ〔ｉ、５−ｃｌピリミジン、２＝
−１−チル−３−ｎ−プロピル−’７−１１１−チオモ
ルホリノ）−／、、２．’４−トリアゾロ〔／。

５−ｃ：］ピリミジン ５−ｎ−プロピル−’１−（４ｔ−チオモルホリノ）−
／、２，４１−トリアゾＯｒ／、！−ｃ〕ピリミジン Ｓ−エチル−７−（クーモルホリノｌ　−／、　２゜ダ
ートリアゾロＣ１，３−ｃ）ピリミジンＳ−エチル−λ
−メチルーフー（クーモルホリノ）−／、２．４ｔ−ト
リアゾロ’７．５−ｃ”Ｊピリミジン 記、Ｓ−ジエチル−７−（クーモルホリノ）−／。

認、グートリアゾロ！’／、３−ｃ〕ビリミジンコ、Ｓ
−ジエチル−クーＣ’！＜／−ジオキンチオモルホリノ
１〕−／、、２．＋−トリアゾロ〔１，ｓ−ｃ〕ピリミ
ジン 認、５−ジエチル−’７−［４−（’／−オキソチオモ
モルリノｌ］−／、Ω、ダグ−リアゾロ〔／。

５−ｃ〕ピリミジン 式ＩＡおよびＩＢの化合物の気管支拡張活性は、隔離さ
れた気管らせん（ｔｒａｃｈｅａｌ　５ｐｉｒａｌｓ）
　Ｉｃ及ぼす影響の測定によって試験された。この試験
方法は、公知の方法であり、長い間確立されている試験
管内試験方法である。気管支拡張剤活性は、下記の操作
に従って測定された。雌モルモットを殺し、各気管を取
り出し、切断してらせんストリップにした。このストリ
ップを、容Ｒ約’／　Ｓ　ｍ１２　（７）恒温（３７℃
）前浴（ｍｕｓｃｈｅ　ｂａｔｂ　）中に装着した。溶
媒質はクレブス・ヘンセライ）　（Ｋｒｅｂｓ　−Ｈｅ
ｎｓｅｌｅｉｔ　）溶液であった。この気管ス）　ＩＪ
ツフ゛の運動を、電気式記録計に接続されたアイソメト
リンク・トランスデユーサ−（ｉｓｏｍｅｔｒｉｃｔｒ
ａｎｓｄｕｃｅｒ　ｌで測定した。二酸化炭素９５襲と
酸素Ｓ％との混合物で浴を曝気Ｌ２、ヒスタミン又はア
セチルコリン又は塩化バリウムの適当量を添加すること
によって、ス）　ＩＪツブに収縮を誘起させた。この薬
剤誘起収縮の７５％以上の弛緩を与えるために所要な式
１の与えられた化合物の量（μｇ／ゴで測定した）を有
効濃度と考入る。比較として、公知の標準気管支拡張剤
アミノフィリンは、７５襲以上の弛緩を与えるために、
ヒスタミンに対して、５′θμ９／、ｌ　、アセチルコ
リンに対して／θθμ９７ｍ１　、塩化バリウムに対し
て１０μｇ／１ｒ＝ｔｔの濃度が所要である。

好ましい化合物として上に挙げた化合物のほとんどを含
む、上記試験管内試験で最も活性であった式ＩＡおよび
ＩＢの化合物を、米国特許第３、．２１．．２９２号記
載のいわゆるヒスタミンエアロゾル法（ｈｉｓｔａｍｉ
ｎｅ　ａｅｒｏｓｏｌ　ｍｅｔｈｏｄｌで、経口活性の
ためのモルモットに於ける生体内試験を行った。この試
験を僅かに変更して、ヒスタミンのθ／襲氷水溶液気管
支収縮誘起剤として用いた。

経口投与量は、モルモットの体重／〜当たりの〜で測定
した。

若干の式ＩＡおよびＩＢの化合物は、殺す前にラットに
化合物を経口投与する粘液製造のだめの試験管内試験で
、粘液溶解剤として活性であることもわかった。次に、
気管を隔離し、放射能標識グルコサミンと共にインキュ
ベーションし、細胞外粘液中へのグルコサミンの取り込
みに及はす化合物の影響を測定する。活性化合物は、グ
ルコサミンの取り込みを減少さぜる。この試験で活性な
好ましい化合物の特別な例はＳ−メチル−７−チオモル
ホリノ−／、２．’ｌ−トリアゾロＣ’ｌ、３−Ｃ〕ピ
リミジン ７−メチル−，５−（グーモルホリノ）−／１．２゜弘
−トリアゾロ〔ｉ、５−ｃｌビリミジンコ、ツージメチ
ル−５，−＋４Ｌ−メチル−／−ピペラジニル）−／、
、２．ｑ〜トリアゾロ〔／、５−ｃｌピリミジン 記、７−ジメチル＝５−（／−ピペラジニル）−／、２
．グートリアゾロ［／、Ｓ−ｃ］ピリミジン である。

式ＩＡおよびＩＢの化合物は、気管支拡張を得るため、
哺乳動物へ投与することができ、経口的又は非経口的に
あるいは吸入によって投与することができる。錠剤又は
カプセルで経口投与することが好ましい。ヒトに於ける
通常の有効投与量は、θ／〜Ｓθ■／Ｋｆ　体重の範囲
である。

式ＩＡおよびＩＢの化合物の塩は、極性溶媒中に於て、
比較的強酸、好ましくは塩酸又は硫酸又は燐酸のような
無機酸の等モル量との反応によって一般に製造される。

塩の単離は、塩がその中に不溶である溶媒の添加によっ
て容易になる。かかる溶媒の７例はジエチルエーテルで
ある。

遊離塩基あるいは薬学的に受容できる酸何加塩の形のい
ずれかの、式ＩＡおよびＩＢの化合物は、通常の薬学的
希釈剤又は担体と混合して、錠剤、カプセル、懸濁液剤
、液剤、坐剤などのような剤形にすることができる。

使用される薬学的担体は、例えば、固体又は液体である
ことができる。固体担体の例は、乳糖、白土、蔗糖、タ
ルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステ
アリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体
担体には、シロップ、落花生油、オリプ油、水などが含
まれる。同様に、担体又は希釈剤には、技術上公知のモ
ノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリ
ルのような時間遅延物質が含まれ、これらの物質は、単
独で、あるいは、例えばろうと組み合わせて用いられる
。

式ＩＡおよびＩＢの化合物は、幾つかの合成ルートで製
造することができる。かかるルートの１つを下のスキー
ム１で示す。このルートは、Ｒ５が水素又は低級アルキ
ル又はフェニルであり：Ｒ７た通シである化合物の製造
に有用である。スキームｉ中にあるＩｓ　ａ　１　ｋ／
／は、独立に低級アルキルである。

スキームＩ 工程（１）、　（２Ｌ　（３））の反応は、Ｒ５が水素
又はメチル又はエチルでありかつＲ８が水素又（−１ｌ
：メチルである化合物を製造するために既に報告されて
いる。

かくして、式ＩＶ、Ｖ、ＶＩの化合物のほとんどは既知
である。式■、ｖｍ、■の複素環式化合物は新規の化合
物である。工程（１）、　（，２）、　ｌ；Ｊ’）の反
応は、既知の方法を用いて行われた。特に、工程（１）
、＠は、Ｈ，Ｒ，ヘ７ゼ（Ｈ，Ｒ，Ｈｅｎｚｅ　）ら、
　　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　。

／ｙｓ、ｚ、ｙｉ、　　／３ｘｏおよびＨ，Ｒ，ヘ７ゼ
（Ｈ，Ｒ。

Ｈｅｎｚｅ　　）　　ら、　　Ｊ、ＯｒＢ、　　　Ｃｈ
ｅｍ、、　　　／９３３．　　７ｇ、　　乙５３記載の
ようにして行われ、工程（３）は、Ｊ、チェスターフイ
ールド（Ｊ、　Ｃｈｅｓｔｅｒｆｌｅｌｄ　）ら、Ｊ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　／９左！；、　３’１７ｇ記載
のようにして行われた。

工程（９）は、式■の随意に置換されたグー　クロロ−
乙−ヒドラジノピリミジンと式ＶＩＡの複素環式アミン
との反応によって行われる。溶媒無しで、あるいは随意
に（かつ好ましくは）水のよう々反応に参加しない溶媒
中で、反応成分を一緒に加熱する。好ましくは、コ当量
の複素環式アミンを用いる。別法では、塩化水素を中和
するために／当量の複素環式アミンの代わシに無機塩基
を用いることができるが、得られる収量ｆ′ｉ低くなる
。反応混合物を、その還流温度までの温度で、あるいは
還流温度で加熱する。適当な反応速度を与える温度を選
ぶ。水を溶媒として用いるときには、温度。

は一般にｇ０〜／１０℃の範囲である。ｐ過又は抽出又
はクロマトグラフィーのような通常の方法で、所望の生
成物が良好な収率で単離される。工程（ｊ。

（乙）に従って別法で製造することもできる式■の新規
中間体は固体であり、その構造帰属は赤外分光分析およ
び核磁気共鳴分光分析で確められる。

工程（ｊは、式Ｖの随意に置換されたグ、乙−ジクロロ
ピリミジンと式ＶＩＡの複素環式アミンとの反応［／Ｃ
よって行われる。この反応は、溶媒無しに、あるいは好
ましくは反応に参加しない溶媒中で、反応成分を加熱す
ることによって行われる。好ましくはコ当量の複素環式
アミンを用い、／当量をクロロピリミジンと反応させ、
別の／当量を塩化水素副生成物の中和に用いる。別法で
は、塩化水素副生成物の中和には無機塩基を用いること
ができるが、得られる所望の生成物の収率が低くなる。

加熱は、混合物の還流温度を含む、還流までの温度であ
る。適当な反応速度を与える温度が選ばれる。水を溶媒
として用いるとき、混合物は、一般にその還流温度で加
熱される。、７巨過または抽出又はクロマトグラフィー
のような通常の方法で、良好な収率の所望の生成物が単
離される。式■の新規中間体は固体である。構造帰属は
、赤外分光分析および核磁気共鳴分光分析で確められる
。

工程に）は、式■の新規の置換グークロロ−乙−複素環
式アミノピリミジンとヒドラジン水化物との反応によっ
て行われる。この反応は容易であり、一般に、適度な温
度で、例えば−２０℃から溶媒の還流温度までの温度で
行われる。反応−ｒｒｉ、一般に、ピリミジンの溶液に
２当量のヒドラジン水化物を添加することによって行わ
れる。溶媒は、一般に低級アルカノールである。生成物
は、濾過又は抽出又はクロマトグラフィーのような通常
の方法で分離され、工程（９）から得られる式■の新規
中間体と同じである。

工程（ワ）は、式■の中間体と式■Ａのオルトエステル
との反応によって行われる。かかるオルトエフチルは公
知であシかつ容易に入手用能である。

適当なオルトエステルの例としては、オルト蟻酸トリメ
チル、オルト蟻酸トリエチル、オルト酢酸トリエチル、
オルトプロピオン酸トリエチルなどが含まれる。オルト
エステルは液体であるので、式■の中間体を過剰のオル
トエステルと混合し、混合物を、反応が完結するまで加
熱還流させることが便利である。通常の方法で、良好な
収率の式ＩＡの所望な固体化合物が得られる。

工程（ｇ′）では、式ＩＡの／、２ダートリアゾロ〔乞
３−Ｃ〕ピリミジンを水性酸と加熱し、それによする。

好ましい水性酸は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸のような
カルボン酸である。反応混合物を、一般に、還流温度で
、数日間まで加熱する。所望の生成物は、通常の方法で
単離される。構造帰属は、赤外分光分析および核磁気共
鳴分光分析で行われる。生成物は、一般に結晶性固体で
ある。

ある場合には、工程（ざ）は、工程（カの反応成分を連
続加熱することによって行われる。この転化（は、Ｒが
水素であるときに最も容易に起こシ、実施例１０４ｔに
記載するように、工程（７）およびσ）の合併工程のた
めの溶媒としてジメチルスルホキシドを用いることによ
って行われる。

（ここでＸは前に定義した通９でちシかつλつの複素環
式アミノ基中で同じであっても異なっていてもよい）で
あシかつＲ３およびＲ８は前に定ｉしだ通シである式Ｉ
Ａおよび■Ｂの化合物の製造方法金示す。ＡＩ　Ｋは前
に定義した通りである。

スキーム■ Ｂ スキーム■の工程（１）は、式Ｘのグークロロ−乙−ヒ
ドラジノーコーメチルチオビリミジンと式■Ａの複素環
式アミンとの反応を必要とする。一般に、式Ｘのグーク
ロロ−乙−ヒドラソノ−Ω−メチルチオｅ　＋）ミジン
は、既知の化合物であるか、如るいは通常の方法で製造
することができる。この反応は、不活性溶媒、例えば水
の中で、随意に第三級有機アミン、例えばトリエチルア
ミンのような酸受容体の存在下で行われる。反応は、ユ
当量の式ＶＩＡのアミンを用いて最も良く行われ、１モ
ルｆ′ｉクークロロー乙−ヒドラジノースーメチルチオ
ピリミジンと反応し、１モルは生成する塩酸と反応する
。混合物を、還流下で数時間加熱した後、冷却する。通
常、弐Ｍの新規中間体が、固体沈殿として直接得られる
。別法では、該新規中間体は、抽出又はクロマトグラフ
ィー技術によって得られる−。

スキーム■の工程＠は、弐Ｍの中間体を弐画Ａのオルト
エステルと混合することによって行われる。この反応は
、スキーム■の工程（７）で説明したようにして行われ
る。この工程の生成物は一般に混合物であり、クロマト
グラフィー、好ましくは高圧液体クロマトグラフィーで
分離され、結晶性固体を与える。時に、所望の異性体が
非常に高純度で得られるのでクロマドグシフイー分離は
不要である。

スキーム■の工程（３）は、式ＩＡの化合物を、式ＶＩ
　Ａの複素環式アミンの過剰中で、随意にグイグライム
（ｄＫｌｙｍｅ　）　　又はジオキサンのような不活性
溶媒中で加熱することを必要とする。この反応は、一般
に混合物の還流温度で行われる。生成物は、濾過又は抽
出又はタロマドグラフィーのようＲ５が−Ｎ、Ｘ　　（
ここでＸは前に定義した通シである）であシ、Ｒ７が水
素又は低級アルキルであ一す、Ｒ２およびＲ８が前に定
義した通９である式ＩＢの化合物の製造に用いられる別
のスキームをスキーム■に示す。

スキーム■ 弐Ｍ■の化合物は、一般に、既知であるかあるいは通常
の方法で製造することができる。置換基Ｒ２およびＲ７
を変えるためには、既知の方法を用いることができる。

スキーム■の反応は、適度な温度、例えば０℃から溶媒
の還流温度までの温度で容易に起こる。反応は、式ＶＩ
　Ａの複素環式アミンを式Ｘ［Ｖの中間体の溶液へ添加
するか、あるいは逆に添加するかのいずれかによって行
われる。

溶媒は、不活性溶媒、例えば水又はジオキサンであるこ
とができる。スキーム■で製造される式ＩＢの生成物は
、通常の単離方法で、好収率で得られる。

下に示す合成７１、−ム■は、Ｒ２およびＲヮが、独立
ニ、水素又は低級アルキルであり　、Ｒ，カーＮＸＪ（
ここでＸは前に定義した通シである）であシ、Ｒ８が前
に定義した通シである式ＩＡおよびＩＢの化合物の製造
方法である。

スキーム■ スキーム■の反応は、スキーム■の工程■の反応と似て
いる。式ＸＶの中間体は、既知であるかあるいは既知の
出発物質から既知の方法を用いて製造することができる
。７キーム■の生成物は、スキーム■の工程（２）記載
のようにして製造されがつ単離される。

以下、実施例によって本発明に用いられる方法を説明す
る。これらの実施例は本発明を限定するためのものでは
ない。

実施例／　スキーム■にょる３、タージエチル−７−（
グーメチル−／−ビペラゾノ）− ／、２１１−）リアゾロ〔乞３−ｃ〕ピリミジンおよび
２７−シエチルー５＝ （グーメチル−／−ピペラジニル）− ／、、２，１１．−トリアゾロ〔／、ターＣ〕ピリ”−
ＩＡ　　］Ｊｉ（９）によるλ−エチル−乙−ヒドラジ
ニルーグ−（１１ｔ−メチル−／−ビぺ水２５０ｄ中の
ｇ、３ｆｃ０．０３モル）のグークロロ−氾−エチル−
乙−ヒドラジニルビリミソンと／　／　？　（０，１０
モル）　　の／−メチルピペラシントの混合物を、還流
下で／乙時間加熱した後、冷却し、クロロホルムで抽出
した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発
してｇ、３ｔ（７０％）のコーエチルー乙−ヒドラジニ
ル＝グー（グーメチル−／−ピペラジニル）ピリミジン
を得た。

パートＢ　工程（７）による３、ｓ−ノエチル−７一（
グーメチル−／−ピペラジニル）− ／、　、２．　ｌｌ−トリアゾロ〔乞３−ｃ〕ピリミジ
ンの製造 ｇ、３？（Ｑ、θ桔モル）のコーエチル−６−ヒドラジ
ニル−ｐ−（ｌ／ｌ−メチル−／−ピペラジニル）ビリ
ばソンと７３．ｔのオルトプロピオン酸トリエチルとの
混合物を、還流下でｌＩｇ時間加熱した。

今後、混合物を真空中で蒸発させ、残留物にジエチルエ
ーテルを添加し、混合物を冷却した。得られた沈殿を、
濾過によって集めてグＡｒｔ（３７％）の３．３−ジエ
チル−７−（７−メチル−／−ピペラジニル）−／、、
２．ダートリアゾロ〔弘、３−ｃ〕ピリミジンを得た。

酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した後、酢酸エチル−
シクロヘキサンかう再結晶して融点Ａｕ−／３／℃　　
の白色結晶性生成物を得た。Ｃ１４”２２Ｎ６、として
の分析：計算値：％Ｃ２乙／、３；％Ｈ，ｇ、／；％Ｎ
、３０．乙；　実測値：％Ｃ２３９，ｇ”、％Ｈ，，！
ｉ’、、２：％Ｎ、３０．７゜構造帰属は、核磁気共鳴
分光分析および赤外分光分析によって確認された。

ノ？−トＣ工程＜ｇ）による、２５−ジエチル−７−（
ｌＩ−メチル−／−ピペラジニル）−／、２ダートリア
ゾロ〔／、汐−Ｃ〕ピリミジンの製造 ３．３２の３，５−ジエチル−７−（４−メチル−／−
＆ペラジニル）−／、、２，１１．−トリアゾロ〔乞３
−Ｃ）ピリミジンと３０−の９７％蟻酸との混合物を、
還流下で／ｇ時間加熱した。混合物を冷却し、真空中で
蒸発して得た残留物を水１００ツで希釈し、炭酸水素ナ
トリウムで注意深く中和した。

溶液をクロロホルムで抽出し、抽出物を一乾燥した後、
濃縮して油を得、この油は固化した。これをｐ過によっ
て集め、水洗し、乾燥した。ヘキサンから再結晶して融
点ｇ７−ｇｇ℃の帯灰白色結晶性固体２３−ジエチル−
７−（グーメチル−／−、″、ｏラソニル）−／、、２
．Ｆ−トリアゾｏ［／、５−ｃ〕ピリミジンを得た。分
析”　Ｃ１４Ｈ２２Ｎ６　　としての計算値：裂Ｃ１乙
／、３；％Ｈ，ｇ、ｉ；％Ｎ、３０．乙；実測値：％Ｃ
２乙０．乙；％Ｈ，ｇ、／’、％Ｎ、３０．乙。

構造帰属は、赤外分光分析および核磁気共鳴分光分析で
確認された。

実施例２−２７ 実施例／、パートＡの方法を用い、第１表中に示す式Ｖ
ＩＡの中間体アミンを第１表中に示す式■の既知の弘−
クロロ−λ−アルキルー乙−ヒドラソニルピリミジンと
反応させて式■（第１表）の新規中間体を得た。

＾　　　　　　　　　　　　　　　＊　　　　　　　　
　　　　　へ実施例、２２−３９ 実施例／、パートＢの方法を用い、第二表中に示す式■
の中間体を第２表中に示すトリアルキルオルトエステル
と反応させて式ＩＡ（第２表）の新規化合物を得た。

実施例　　式ｖ１０の中間体　　　オルトエステル３／
　　ＣＨ２ＣＨ３ＨＳ　　　オルトプロピオン酸トリエ
チル３２　　　ＣＨＣＨＨ３オルト酢酸トリエチル　　
　３ ３３　　　ＣＨ３ＣＨ２ＨＳ　　　オルト＠酸トリエチ
ル３グ　　ＣＨＣＨＨＯオルト酢酸トリエチル３ ．７５ＣＨＣＨＨＯオルトプロピオン畝トリエチル　　
　３ １ 第２表（続） ＣＨＣＨＣＨＣＨＨＳ　　　　　３ム３：　　Ａｑ；　
　、２３．２２　　３　　　　２　　３ Ｓム／：　　’Ｚ、２：　　、２左Ｓ （／１１．ｑ−７５０） ＣＨＣＨＣＨＨＳ　　　　　Ｓり７；　６夕；　２ム乙
３　　　　　　　　２　　３ Ｓ僕弓　ｋ７；　ユに７ Ｃ／Ａｇ−／７０） ＨＣＨＣＨＨ３タ３０；　ム０：　　、２ｇ、／　　　
３ ５２乙：　　Ａ、！；　　２ｇ２ （，１ｌ１３−２’１３） ＣＨＣＨＣＨＨＯ３ｇ、３：　　ム９：　　、２ｇ、３
３　　　　　　　　２　　３ ５１：　　’Ｚ０：　　２ｇ！； （２０θ−２０３） ＣＨ２ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ３ＨＯ３ｑ、７：７３；２ｋｇ
５９乙；　７ダ：　　２７．Ｏ Ｃ／７３−７７１７−） 実施例　　弐Ｖ■の中間体　　オルトエステル−Ｒ−、
−５−８−ジ グ乙　　ＣＨＣＨ）−Ｉｓ　　オルト酪酸トリメチル　
　　３ り７Ｃ１−１ｃＨＨＯオルト酪酸トリメチル　　　３ ’Ｉｇ　　　ＣＨＣＨＨＯオルトイン酪敵トリメチ刃　
　　３ ’％９　　　ＣＨＣＨＨＳ　　　オルトイソ酪酸トリメ
チノ１　　３ 夕ＯＣ）（２Ｃ＋−１２Ｇ）−１３ＨＳ　　オルト酪酸
トリメチル４ ２へ、２表（続） 」ｈ−β立−−〜Ｌ−Ｌ ＣＨ８ＣＨ２ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ３Ｈｓ　　　タフ７：　
　’Ｚ３：　　、ＦＡ０５７乙：’７．３　　；　　２
’Ａ２ （／乙３−／乙汐） Ｃ）−１２Ｃ８２０）−１３Ｃ８２Ｃ）−１３ＨＯ乙Ｚ
／；　タフ；　、２ぶグ乙１０：　７ヲ；　、２りｇ （／乙４Ｚ−／乙４） ＣＨ（ＣＨ３）２　　ＣＨ２ＣＨ３Ｈ○　　　乙ＩＩ’
、　　’７．７：　　、２左ダろ／θ；　　’７７：　
　、２３．３ （／３乙−７３７） ＣＨ（Ｃ１−１３）２Ｃ８２ＣＨ３Ｈ８３’７．７：　
　’７．Ｊ’；　　２’１．θＮ’Ｚｇ：　　’Ｚ３：
　　、２αコ （／り３−／４１’１） ＣＨ２Ｃ１−１２Ｃ）−１３Ｃｌ−１２ＣＨ２ＣＩ−１
３）−Ｉ　　　Ｓ　　　　５９ｏ：　　’Ｚ乙；　　、
２．）、９５９０：　　７．５−：　　、２３．／（７
３ダー７３３） 実施例　　式Ｖｌｌ＋の中間体　　オルトエステルＲ５
Ｒ８ｘ ５／　　　ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ＨＯオルト酪酸トリメチ
ル３．２　　　ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ＨＳ　　　オルトイ
ソ１ネを女トリメチル３．３　　　ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３
’ＨＯオルトイソ陥１孜トリメチル５ゲ　　ＣＨ（ＣＨ
３）２　　ＨＯオルト犠酸トリエチル第２表（続） Ｒ３Ｒ５Ｒ８Ｘ ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ＨＯ乙２３；　
ｇθ；　２弘ス乙２：ｌ：　　ｇ、／；　２’ＡＩ Ｃ／３９−／’１０） ＣＨ（ＣＨ３）２Ｃ１−１２ＣＩ−１２ＣＨ３ＨＳ　　
　３９θ；　７乙；　ムＨ５９、／；　　７７；　　２
３．Ｏ Ｃ／３’ｌ−／３乙） ＣＨ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ＨＯ記口：　　ｇ
、ｏ：　　、２ダニ乙、２．４’；　　ｇ／：　　２グ
６ （／／／、−／／７） ＨＣＨ（ＣＨ３）２　　ＨＯ（Ｈ２ＳＯ４塩として）：
Ｌ＋ニア：　　！、、５：　　２０．３’ｌ−１乙；　
左７；　２０乙 Ｃ／７７−１７ｇ） ５５　　　ＣＨ（ＣＨ３）２　　　ＨＯオルトプロピオ
ン酸トリエチル５４　　ＣＨ（Ｃ）（３）２１−１　　
０　　オルト酪敵トリメチル左７　　　ＣＨ（ＣＨ３）
２ＨＳ　　オルト酢酸トリエチル第、２表（続） Ｒ２Ｒ５Ｒ８Ｘ ＣＨ２ＣＨ，、ＣＨ（ＣＨ３）２　　　ｔ−１０（Ｈ２
ＳＯ４塩として）：’１．ｔ、０：　　ムユ；　　１ｇ
ｇ ４４ｑ；　　乙３’、／’？、０ （／乙７−／乙ｇ） ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）２　　　ＨＯ（Ｈ２
Ｓ０４塩として）：ｌｌ乙Ｓ：　乙り；　／ｇ／ ｌｌ−乙λ；　ム５：　　１ｇ、３ （／乙スー／乙３） ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）２　　　Ｈｓ　　　（Ｈ２ＳＯ４
塩としテ）：’ＩＩ乙：　ふ乙；／に７ ４ｔ／乙；　左ｇ：　　１ｇ、ｇ （／７θ−／７．２） 実施例乙０−９乙 実施例／、パートＣの方法を用い、第３表中に示す式ｌ
△　の化合物を蟻改と共に加熱して第３樅中に示す１Ｂ
　の化合物を得た。

ＯＯＯ エ　　　　　　　　　　　　　　エ　　　　　　　　　
　　　　　工苓　　　　　　　　　　　喝　　　　　　
　　　　　鵠＼０　　　　　　　　　　　　　−０　　
　　　　　　　　　　　＼０工 Ｏの　　　　　　　　　　の　　　　　　　　　０エ　
　　　　　　　　　　　エ　　　　　　　　　　　　エ
　　　　　　　　　　　　ＩＣ＋＋Ｃ＼　　　　　　　
　　　　　　　ぐＮ　　　　　　　　　　　　　　むＮ
Ｏ（１）　　　　　　　　　の　　　　　　　　　の工 エ　　　　　　　　　エ　　　　　　　　　エ　　　　
　　　　　０の　　　　　　　　　　　　　ＯＯ エ　　　　　　　　　　　　　　　　エ　　　　　　　
　　　　　　　　　１笥　　　　　　　　　　　　　　
　　笥　　　　　　　　　　　　　　　　妬９０６− ω　　　　　　　　　　　　　　○　　　　　　　　　
　　　　　Ｏエ　　　　　　　　　　　　　　　　エ　
　　　　　　　　　　　　　　　工〉　　　　　　　　
　　　　　　　　　　θ＼　　　　　　　　　　　　　
　　　　　さ実施例り７２−ｎ−グロビル−７−（４Ｌ
−チオ造 と、ｏｏｙ（ｇ７．タミリモル）の弘−ヒドラジノ′Ｌ
乙−（４Ｌ−チオモルホリノ）ピリミジンと一〇ｍｌの
オルト−ｎ−酪酸トリメチルとの混合物を、その還流温
ＵＫ於又約乙θ分間加熱し、冷却し、ｐ過、によつ又固
体を単離した。得ろハだ生成物をジエチルエーテルで洗
浄した後、脱色炭による処理を伴ってベノセ゛ンーヘキ
サン混合物から１回再結晶して、融点／３７−７３ｒ℃
の蛍灰白色のｄ−ｎ−ン０ロビルー７−（４’−チオモ
ルホリノ）−／、−９≠−トリアゾ・口〔ｉ、５−ｃ３
　ピリミジンを侍た１、この生成物のほとんど（≠、乙
２、／７．５５９モル）を、／ＱＯゴのエタノールに俗
解し、／、７　Ｊ　ｔ　（／　７．／ミリモルンの薪り
酸乞添〃目した。この７谷ＩＩ！Ｌをジエチルエーテル
で３００ｒｎｌｌに希釈し、２時間放置した。生じた沈
殿を、−過によつ℃集め、ジエチルエーテルで６し浄し
、乾点し又融点／３弘−／３７ＣＯ）硫酸二水素塩を得
た。

分析二０□２Ｈよ、Ｉ”Ｊ５Ｓ−、Ｈ２ＳＯ，としての
計算値：係Ｃ，３り、り；幅Ｈ、！、３　：％Ｎ　、　
／　Ｐ、４’　：実測値二　％　Ｃ，ｊ　　タ、ｊ　；
　％　Ｈ、、ｆ、２　　；　　％Ｎ、／　　タ、ｊ０　
構造帰Ａ！４は、赤外分光分析によつ−Ｃ確認さ几た。

実施例り７の方法を用い、第≠表中に不才式■の中間体
乞同表甲に示すオルトエステルと反応させ又、第≠表甲
にボす式ＩＢの化合物を得た。

実施例１０弘　ノア５−ノ（イングロビル）−７≠、０
０　Ｆ　（／　ｊ、ｇミリモル）の弘−ヒドラシノー２
〜イソグロピル＝６−（弘−チオモルホリノ）ビリミノ
ンと２．弘０７（／乙、２ミリモル）のイソ酪酸トリメ
チルと０．ｙｊ　ｆ　（／タ、ｒミリモル）の酢酸とｌ
／ＬＯゴのツメチルスルホキシドとの混合吻を、７．２
０℃で約６ｊ時間加熱した後、２０θｍｌの氷水中へ注
入した。この混＠物を７０係水酸化ナトリクム水浴？ｔ
で塩築性てし、ｓｏｍｌのクロロホルムで≠回抽出した
。この抽出ｔｉ、Ｙ、／　５０　ｍｌ！の水で６回洗い
、饋峨マグネシウム上で乾床し、蒸発させて暗色油な得
た。核磁気共鳴分光分析の結果、この油は主とじ又所望
の生成物であることがわかった。この生成物を、７０ｇ
のシリカゲル上で、６００　ｍｅ　Ｏ）　ツクｏ　ｏ　
；ｌ　タン、／１Ｏ）３ｕ：ｊｏ　ｏ　ｅエチル：ジク
ロロメタン、酢酸エチルで順次浴出し又クロマトグラフ
ィーを行い、１００１ｄずつの分画をとつ１こ。分画７
．ど、７は３．３５２（７０％〕の褐色油を与えた。こ
の油をｊｏｆｎＩ！。

のエタノールに俗解し、た後、硫酸（／、０５ｉ’　ｆ
’、／　０．７　ミＩＪセル）および、２００−のジエ
チルエーテルを順次ｔ？−鉛加しブこ。生成した沈殿を
、濾過によって果め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥
しＩこ。生成物ｌよ、融照／７ノー７７弘Ｃの帝灰白色
固体の２．Ｓ−ヅ（イングロビル３−７−　（’Ｉ−−
チオモルホリノ）−／、、２．≠−トリアゾロ［／。

ｓ−Ｃ〕ビリミソンハ敵水索聰であった。分析：Ｃ１５
Ｈ２３Ｎ５Ｓ’　Ｈ２ＳＯ４とシ又ノ計算値二％Ｃ９４
ＬＩＩ−０６：％Ｈ、６，３：％Ｎ　、　／　７．５０
構造は、赤外分光分析および核磁気共鳴分光分析で確認
されｆこ０ 実施例１０≠の方法を用い、第５辰中に示す式■の中間
体を同表中ｖ７Ｌ７Ｆ、丁オルトニスデルと反応させ又
同表中に７ｒ、１一式ＩＢの生成物・ど得た。

実施例 ！；、Ｏｕ　！　（３／、７ミリモル）の１．’　ｌ　
’６−ノクロｑ−ｌ−メチルピリミソンと乙、ｏ、ｏｙ
（乙ど、ノミリモルうのモルホリンとをｊＯゴの水に潜
Ｊ宵しンでＨ７１１ｋ、スチームコー’／　（ｓｃｅａ
ｍ　Ｃｏｎｅ　）　　上で約／に時１…力口熱し、混合
物ン布釈し、冷却した。得１りれた白色ｍ１体ン、ｉＦ
　；ｊ！によって分離し、水洗し、乾燥して≠、どｌｌ
−９（７２力〕のび一りロロー！−メチル−乙−（／Ｉ
−−モルボリノ）ビンリミノンン１尋た。構造帰属（工
、亦外勝分元が析ｆ６よび核磁気共鳴分光分析で確認さ
ｎた。

３−０１．ｄのエタール甲の≠、７０　？　（２ノミリ
モル）の≠−フクロローノーメチル−６−４Ｌ−モルホ
リノ）ピリミジンの混合物に、記、ス２（≠≠ミリモル
）のヒドラジン氷化物ケ添那し、混合物？、七の還流温
度で／乙時間〃目熱した。冷却によって得た沈殿を、濾
過によって分離し、エタノールで洗浄して３．／　ｊ　
ｒ　（ｇ　ｆｆ％）の白色固体≠−ヒドラツノー２−メ
チル−６−（ｌＩ−一モルホリノ〕ビリミソンを得た。

この生成物の構造帰属（ま、赤外分光分析および核磁気
共鳴分光分析により、かつ実施′列りで表遺した同じ化
合物との比軟によって確認された。

実施例７２ｇ、六−トＡの方法を用い、第６辰中に示す
式■の中間体を同表中に７Ｆ、１一式Ｖ１Ａのアミンと
）叉応させて同表中にポ丁式確の中間体を得た。この式
ｖＩｌの中間体？、次に、実施例／２Ｋ、パートＢの方
法に従つ℃ヒドラジン水化物と反応させ℃、第６表甲［
：て弐■の中間体？で得た。

実施例／３ノ　スキーム■によろ５−メチルチオ−７−
（≠−七ルホリノ）−／。

、２．４’−トリアゾロ〔≠、ｊ−ｃ」ピリミジンおよ
び夕、７−ビス （≠−モルホリノ）　−／　、　２　、≠−トリアゾロ
［／、ｊ−Ｃ，］ビリ パートＡ　　スキーム■、工４呈（１）による弘−ヒド
ラソニル−１−メチルチオ−乙 −（弘−モルホリ／〕ピリミジン の製造 ５ｏｒｒｔ　の　７Ｋ　に　３．υ　ｆ　　（／　　ｊ
、７　　ミ　リ　七ル）　　の　弘　−クロロ−６−ヒ
ドラヅニルーノーメチルチオビリミ　ジ　ン　馨　７谷
屏　し　Ｔこ　浴　ｄダ　に　ふ了　７　（３ふ）　ミ
　リ　モ　ル）のモルホリンを添ＪＪＩ］シ、この混せ
物を、還流ドでノ時間加熱した。冷却によって生じた沈
殿（、濾過によつ１分離し、水洗し、乾蕨し又、融点／
３≠−／１Ｉ−４ＬＣの帝灰白色固体弘−ヒドラヅニル
−２−メチルチオ−６−（４１−一モルホリノ）ピリミ
ジン？得た。借造帰属Ｑ工、赤外分光分析によび核砧気
共鳴分光分析に、［つて確認された。

）や−トＢ　スキーム■、工程（２）によるｊ−メチル
チオ−７−Ｃ４Ｌ−モルホリノ） −／、ノ、ｌ／−−トリアゾロ〔≠。

２１Ａ、７ｊｙ（７０３９９モル）の≠−ヒトゞラジニ
ルーλ−メチルチオ−６−（≠−モルホ１ｊ））ピリミ
ジンと２００ｍ１のオルト蟻酸トリエ・カルとの混合→
勿を、開放フラスコ中で、１２０℃で６０時間が口熱し
１こ。この混は物？冷却した後、３θ０ｍ１２０ノエチ
ルエーテルで希釈し得られた沈殿を、濾過によって分離
し、ニー・カルで洗浄し、乾燥して、クロロホルム−ヘ
キサンからの再趙晶後０融点かノ／ノ＝ノ／３Ｃの５−
メチルチオ−７−（≠−七ルホリノ）−／、！、４Ｌ〜
）　ＩＪ　７ｒゾロ〔≠、３−ｃ］ピリミジン乞得１こ
、。

・ゼートＣスキーム■、工程（３）に、ｌ：るｓ、７−
ビス（＋−モルホリノ）−／。

、２．４’−）リアゾロ［／、ｔ−Ｃ）７、／θｉ／（
，２ｇ、３ミリモル）α〕ｊ−メチルチオ−７−＜’Ｉ
−−モルホリノ）−／、ゎ２．≠−トリアゾロ〔／、タ
ーＣ〕ピリミジンと３５−０モルホリンとの混合ｗを、
還流ｆで７６１時間加熱し１、−の混合？＋を冷却する
とｔ’１ｊｉ１体とノよった。この混合物をノエチルエ
ーテルで全容１００ｍｅに希釈し、冷却し、濾過Ｖｃよ
つ−こ生成物何分にＩＬした。ベンゼンとへ千ナンとの
混合’＠ｌ（／：／）ρ１ら、脱色炭による処理と共に
再結晶して、融点／　７１−／　７７℃の白色固体５，
７−ビス（！／Ｌ−モルホリノ）−／　、、２．≠−ト
リアゾロ［／、ｊ−ｃＪビリミノン？得た。分析：Ｃ工
、Ｈ□８Ｎ６０２　　としての計丼値：％Ｃ，５３，ど
：　％　Ｈ、ｌｙ、２　：　％　Ｎ　、　Ｊ’７．０　
：％測１直　二　％　Ｃ、ｊ　　３．８°　；　呪ｇＨ
，＋、／；　　％　ｒＪ　　　、　　２　　Ｌ？。

構造帰属（ま、赤外分光分析および核防気共鳴分元分析
によつ又確認さ１また。

実施例７３２０方法に用い、第７辰中に不す式Ｘの中間
体乞、弘−クロロ−６−ヒドラジノ−ｌ−メチルチオピ
リミジンと第７表中に示す式ＶＩＡのアミンとから製造
した。式Ｘθ）中間体Ｑ）構造（工、赤外分光分析およ
び核砧気共鳴分光分析によつ℃確認された。

第　　　７　　　表 −信ｆｌ／３ろ一７３ｇ 実施例／３２．・＜−トＢの方法を用い、第ｇ表中に示
す式ＩＡの化合物を、同表中に示す弐■の中間体から製
造した。式ＩＡの化合物の構造は、赤外分光分析および
核磁共鳴分光分析によって確認された。

第　　　ｇ　　　表 １３６　　　実施例１３３　　　　　　　　　ＳＣＨ３
実施例１３ｑ−ｉｑｉ 実施例／３ユ、パートＣの方法を用い、第り表゛中に示
す式ＩＢの化合物を、同表中に示す式ＩＡの化合物と同
表中に示す式ＶＩＡのアミンとから製造した。クロマト
グラフィー分離を用いて所望のＣｌ５−４Ｃ〕異性体を
得た。

実施例　式ＩＡの化合物　　式ＶＩ　ＡのアミンＨ Ｈ３ 目 実施例／１，２　　スキーム■によるａ２．７−シメチ
ルーＩ−−（／−ピペラジ／）− ／、２１ダートリアゾロＣＩ、３−Ｃ〕既知の化合物５
−クロロー−２７−シメチルーパノ、グートリアゾロ（
／、５−Ｃ，：ｌ　　ピリミジン（、，２，ＯＪ／／ミ
リモル）を３０ｍ１のジオキサンに溶解した溶液を、／
、２０ｙ（／４ｔＯミリモル）のピペラジンを７、．３
ｍｌのジオキサン中に懸濁した府、濁液に滴加した。、
２０℃に於て３時間撹拌した後、この混合物を１００ｍ
ｌの水で希釈した後、クロロホルム／３０ｍ１ずつで３
回抽出した。抽出液を、水／３０−ずつで２回、１００
ｄ、ずつの飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄した後、
硫酸マグネンウムトで乾燥した。この抽出液を蒸発させ
て得た残留物を、ペンズンーヘキサン混合物（／：３）
から脱色炭による処理と共に再結晶して、融点／θｇ−
／１０℃の白色固体λ、７−シメチルー５−（／−ピペ
ラジノ）−／、、２．クートリアゾロ〔／、左−Ｃ〕ピ
リミジンを得た。分析：Ｃ１□Ｈ工。Ｎ６としての計算
値二％Ｃ９５ｂヲ；　９；Ｈ，Ａ、９　；％Ｎ、　３乙
コ；実測値：ＸＣ，５７０；％Ｈ，ム９；％Ｎ、３に乙
。

実施例／グ３−／ｓ乙 実施例／ｌ１２の方法を用い、第１θ表中に示す式ＩＢ
の化合物を、同表中に示す弐Ｍ■の中間体と同表中に示
す式ＶＩＡのアミンとから製造した。

実施例／Ｓ７　スキーム■による７−メチル−５−（／
−ピペラジニル）　−／、　、２．グートリアゾロ〔グ
、’３−Ｃ）ピリミ ジンおよび７−メチル−５−（／ 一ピペラジニル）−／、’２．グートリアゾロＣ／、５
−Ｃ）ピリミジンの ムク０グ（３３，３ミリモル）の７−メチル−５−メチ
ルチオ−八−、クートリアゾロ〔グ、３−Ｃ：］ピリミ
ジンと３０．０？Ｃθ３５ミリモル）のピペラジンと２
５０ゴのジオキサンとの混合物を、窒素下で６日間還流
させた。この混合物を冷却し、真空中で濃縮した。得ら
れた残留物を水／　３０　ｍｌに溶解し、得られた溶液
を、１ｓｏｔｒｔずつのクロロホルムでり回抽出し、抽
出液を、１５θゴの水で３回および１５０−ずつの塩化
ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム七で乾
燥した。これを蒸発して得た黄色固体を、１５０−のク
ロロホルムに溶解し、濾過し、高圧液体クロマトグラフ
で、メタノール−酢酸エチル（／：／）で溶出してクロ
マトグラフィーを行った。赤外分光分析および核磁気共
鳴分光分析の結果、分画コおよび３は７−メチル−５−
（／−ピペラジノ）−へコ、クートリアゾロＣ／、３−
Ｃ）ピリミジ／、融点９２−９３℃。

であることがわかった。分析：Ｃよ。Ｈ１４Ｎ　６とし
ての計算値：％Ｃ，５，！ｉ’：０；％Ｈ，ムＳ；％Ｎ
、３ｇ５；Ｎ側３ｇ％Ｃ謬橡ｇ；％Ｈ，ムグ；％Ｎ、３
ｇ、３゜分画グは約７５係の７−メチル−５−（／−ピ
ペラジノ）−／、占４−１リアゾロ［４，３−Ｃ：］ピ
リミジン。

融点／３乙−７３９℃、を含んでいた。分析：Ｃ１ｏＨ
工４Ｎ６としての計算値：％Ｃ，Ｓふ０；％Ｈ，ムＳ；
％Ｎ、３ｇ５；実測値二％Ｃ，３’ｌ信；％Ｈ９乙り；
％Ｎ、３り９゜実施例７５ｇ　７−メチル−３−（４−
ピペラジニル）−／、、２．ゲートリアゾロ〔り、３−
Ｃ〕ピリミジンおよび７−メチル −Ｉ−−（ｌｌ−メチル−／−ピペラジニル）　−／、
　２．弘−トリアゾロ〔／、５実施例１５７の方法を用
い、７−メチル−５−メチルチオ−／、２．グートリア
ゾロ〔ゲ、３−Ｃ）ピリミジンをＮ−メチルピペラジン
と反応させて、７−メチル−５−＜ｌｌ−−メチル−／
−ピペラジニル）−八２．’Ａ−）リアゾロ〔ダ、３−
Ｃ）］ビ°リミジン。

融点／７０−１７１℃（分析：ＣよＩＨ１４Ｎ６として
の計算値：％Ｃ，５ムワ；％Ｈ，ムワ；％Ｎ、３ム曙実
測値：％Ｃ，５’ＺＯ；％Ｈ１乙ワ９％Ｎ、３左９）と
７−メチル−５−（４−メチル−／−ピペラジニル）−
へ氾、ダートリアゾロＣ／、　５−Ｃ）ピリミジン、融
点９５−７ｇ℃、との混合物を得た。これらの化合物は
、少量のジエチルアミンを含む酢酸工゛チル中３％メタ
ノールを用いて高圧液体クロマトグラフィーにより分離
した。

実施例／３９７．−メチル−３−（ｌｌ−モルホυ））
−／、　２．グートリアゾロ〔ダウ３−ｃｌピリミジン
および？−メチ ル−３−（ｌｌ−モルホリノ）− へコ、ｌＩ−トリアゾロ［：／、５−Ｃ］ムＯｆ＜３３
　ミリモル）の７−メチル−５−メチルチオーハユ、４
−）リアゾロ〔グ、３−Ｃ）ピリミジンと／３ｍｌのモ
ルホリンとの混合物を、還流下で７９時間加熱し、冷却
し、ジエチルエーテルむよびヘキサンで希釈した。固体
生成物を、濾過によって分離し、フロリシル（ｆｌｏｒ
ｉｓｉｌ）　ｈで、ベンゼン、ベンゼン中ｉｏｓ酢ｅエ
チル、ペンセン中５０チ酢酸エチル、酢酸エチルで順次
溶出してクロマトグラフィーを行った。初期の分画をベ
ンセンーヘキザン混合物から再結晶して、７−メチル−
５−（グーモルホリン）−／、２．’ｌ−トリアゾロ（
／、５−Ｃ）ピリミジン、融点／／３−／／グ℃。

を得た。後期の分画を、脱色炭による処理と共に、酢酸
−ベキサン混合物から再結晶して７−メチル−５−（グ
ーモルホリノ）　−／、　２．グートリアゾロ［１１，
，３−Ｃ）ピリミジン、融点２０９−２１０℃。

を得た。分析’　Ｃｌ０Ｈ１３Ｎ５０　　としての計算
値：％Ｃ，５ダｇ；％Ｈ，ム０；％Ｎ、３／９：実測値
：％Ｃ９５５／；％Ｈ，！Ｖ／　；％Ｎ、３１ｇ。

実施例／乙０ ３．９Ｑｆ（１０，ｇミリモル）の、２．５−ジエチル
−７−＜ｑ−チオモルホリノ）−パノ、１１−）リアゾ
ロＣ／、　５−Ｃ）ピリミジンをろＯｍｌの温エタノー
ルに溶Ｗ（シた浴液に、１０！；ｆ＜７０．７ミリモル
）の濃硫酸を添加した。この溶液を、ジエチルエーテル
で２５０−に希釈し、２時間放置し、沈殿した生成物を
、涙過によって分離し、エーテルで洗浄し、乾燥して、
コ、５−ジエチル−７−（グーチオモルホリノ）−／、
、２．’％−トリアゾロ［／、５−Ｃ）ピリミジン硫酸
二水素塩を、融点７７ｇ−７ｇ０℃の白色固体として得
た。分析：Ｃ１３Ｈユ、Ｎ５Ｓ−Ｈ２ＳＯ４としての計
算値：％Ｃ９弘／Ｓ；％Ｈ１左乙；％Ｎ、／ｇ’７：実
測値二％Ｇ、’７／７：％Ｈ３ぶ７；％Ｎ、／９．０゜
実施例／乙／ １７３ｆ（４３／ミリモル）の２．５−ジエチルｌ−７
−（ｌｌ−チオモルホリノ）−八、２．４−　トリアゾ
ロ（／、５−Ｃ）ピリミジンをλθ−のジオキサンに溶
解した溶液に、ｋｌｌ、Ｍ塩化水素エタノール溶に！ｊ
、／、ＯｍＢ　（、Ａ弘ミリモル）を添加した。この溶
液を７００ｍ１のジエチルエーテルで希釈し、数時間放
置した。得られた白色固体を、Ｐボによって分離し、乾
燥して、２．３−ジエチル−７−（グーチオモルホリノ
）　−／、　２．ダートリアゾロ［／、５−Ｃ）ピリミ
ジン塩酸塩水化物、融点／’、／３−／／４℃、を得た
。分析：”１３Ｈ１９Ｎ５Ｓ・日Ｃ，ｔ・日２０　　と
しての計算値；％Ｃ，グア０；％Ｈ，ム７；％Ｎ、２７
／：実測値：％Ｃ，グに９；％Ｈ９乙ｇ；％Ｎ、、２／
３゜実施例／乙ユ ２．０Ｏｆ’＜７．２／ミリモル）のユ、５−ジエチル
−７−（グーチオモルホリノ）−／、２．’Ｉ−１リア
ゾロＣ／、５−Ｃ）］ピリミジンを、ｌａｄ、の温エタ
ノールに溶解した溶液にθｇｓ？（７，１１−ミ＋）モ
ル）の燐酸を添加した。この溶液を７５−のジエチルエ
ーテルで希釈して、放置した。数分後、白色固体を、ｐ
過によって分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し
て、融点／　５ＩＩ−／　５５℃の２．Ｓ−ジエチル−
７−（グーチオモルホリノ）−／、、２．ダートリアゾ
ロ（／、、５′−Ｃ）ピリミジン燐酸三水素塩水化物を
得た。分析：００３日１９１”１５Ｓ・日、ＰＯ，・Ｈ
２Ｏとしての計算値二％Ｇ、３ムグ；％Ｈ，ム乙；％Ｎ
、　／ム３；実測イ直：　％Ｃ９３乙５；％Ｈ２タｇ；
％Ｎ、／ム乙。

実施例／ろ３−／６ケ 実施例／、パートＥの方法を用い、第１／表中に示す式
ＶＩ　Ａのアミンを同表中に示す式ＶＩの既知ノ＋−ク
ロローーーアルキル−乙−ヒトラシニルピＩＪ　ミジン
と反応させて式■の新規中間体（第１／表）を得た。

実施例／ろ、Ｓ−−／　７　／ 実施例／、バートＦの方法を用い、第１２表中に示す式
５ｉｌｌの中間体を同表中に示すトリアルキルオルトコ
ースチルと反応させて、第７．２表中に示す式ＩＡの化
合物を得た。

９１９− 実施例／７，２　スキーム■による３−メチル−５−、
メチルチオ−ｇ−フェニル−７ −（４−チオモルホリノ）−／。

ユ、グートリアゾロ〔ダ、　３−Ｃ’ＩＩパートＡ　ｌ
ｌ−クロロ−ニーメチルチオ−５−フェニル−Ａ−（１
１−チオモルホリノ）１００−のメタノール中の、２５
ｆ’の（００９３モル）の乞ろ一ジクロローニーメチル
チオー５−フェニルピリミジンと２０Ｍθ／９モル）の
チオモルホリンとの混合物を／乙時間撹拌した。固体を
、涙過によって分離し、乾燥して、融点／／θ−７，２
５℃の粗製ダークロローユーメチルチオーＳ−フェニル
−乙−（クーチオモルホ１ツノ）ビ１ノミジン白色結晶
を得た。

パートＢ　　ｌｌ−ヒドラジノ−ニーメチルチオ−５−
フェニル−，４−（ｌｊｔ−チオモルフ］二＋）２００
ｍｌのエタノール中の、ｔｑｙ＜θＯｇ乙モル）の＋−
クロロ−２−メチルチオ−５−フェニル−ろ−（グーチ
オモルホリノ）ピリミジンと７００？（０２モル）のヒ
ドラジン水化物との混合物を、その還流温度で７０時間
加熱した。混合物を冷却し、濾過によって生成物を分離
した。生成物は、融点／７０−７７７℃のｔ−ヒドラジ
フーコーメチルチオ−５−フェニル−／、−（４ｔ−ｆ
：Ａ−モルホリノ）ピリミジンの白色結晶であった。構
造は、赤外分光分析および核磁気共鳴分光分析で確認さ
れた。

パートＣ３−メチル−５−メチルチオ−ｇ−フェニル−
’７−　（ｌｌ−チオモルホリノ）−／、２．４’−）
リアゾロ〔グ、、、：？−Ｃ）ピリミジンの製造 １１、．２　ｉｉ’　（０，０７２モル）のグーヒドラ
ジノーニーメチルチオ−５−フェニル−Ａ−（’４−ｆ
オモルホリノ）ピリミジンとｔｉ−ｏｍｐのオルト酢酸
トリエチルとの混合物を、その還流温度で約ＡＦ時間加
熱した後、放冷し、固体沈殿を、濾過によって集め、ヘ
キサンで洗浄し、乾燥した。酢酸エチルシカ）ら再結晶
して、３．０２の融点／７／−７７２℃の３−メチル−
５−メチルチオ−ｇ−フェニル−７−（グーチオモルホ
υ））−／、、２，４Ｌ−１−リアゾロ（４，３−Ｇ　
）ピリミジンを得た。この固体をｌＩＯ艷の熱エタノー
ルに溶解し、等モル量の硫酸を添加し、混合物を冷却し
、ジエチルエーテルを勺− 添加して、融点／９３−７９３℃の３−メチル−５−メ
チルチオーに一フェニル−７−＜１７−チオモルホリノ
）−へ２９ダートリアゾロ〔グ、３−Ｃ）ピＩＪ　ミジ
ン硫酸二水素塩の黄色結晶を沈殿させた。

この塩を水酸化アンモニウムで中和して遊離塩基を再び
沈殿させ、この遊離塩基を酢酸エチルから再び再結晶し
た。分析：Ｃ工、Ｈよ。Ｎ５Ｓ２としての計算値：％Ｃ
，５’Ｚ／　；％Ｈ２ふグ；％Ｎ、／′？、乙；実測値
：％Ｃ，Ｓ６旗；％Ｈ，，１：％Ｎ、　／９．７％。

実施例／７３３−エチル−５−メチルチオ−ざ−フェニ
ル−？−（４ｔ−チオモル ホリノ）−／、２．’ｉｔ−トリアゾロ実施例／７．２
．パートｃの方法を用い、実施例／ｑ：ｚ、パーＩＢの
中間体をオルト蟻酸トリエチルと反応させて、融点２０
３−２０７℃の３−エチル−５−メチルチオ−ざ−フェ
ニル−’ｌ’−（Ｉｌ−チオモルホリノ）−／、２．Ｉ
ｌ−トリアゾロ［４，３−Ｃ）ピリミジン硫酸二水素塩
を得た。分析：Ｃ工８Ｈ２１Ｎ５Ｓａ・Ｈ２ＳＯ４とし
ての計算値二％Ｃ，グＬ０；％Ｈ，’Ａ９：％Ｎ、　／
弘９；実測値：％Ｃ２りふワ；％Ｈ９Ｓ／１％Ｎ、　Ｉ
ｌ。粗製遊離塩基は、融点が／Ｓコー７５５℃であった
。

実施例／７グ　λ、５−ジエチル−７−〔グー（／−ジ
オキソチオモルホリノ）〕 ／、　、２．ダートリアゾロ［／、５−Ｇ”Ｊ左５ｒ　
（２０ミリモル）のコ、５−ジエチル−７−〔グー（チ
オモルホリノ）〕−八へ、４−）リアゾロＣ／、！−Ｃ
，）ピリミジンを／θθ−のクロロホルムに溶解した溶
液を撹拌しながら、これに、ｇ乙グ（５０ミリモル）の
ｍ−クロロ過安息香酸を７００ｍ１のクロロホルムに溶
解した溶液を滴加し、混合物をさらに／乙時間撹拌した
。薄層クロマドグラフィーで、反応が不完全であること
がわかった。さらに１５７のｍ−クロロ過安息香酸を、
２６−　ｍｌのクロロホルムに溶解し、この溶液をり５
分間にわたって滴加し、混合ζ吻をさらに７時間撹拌し
た。薄層クロマトグラフィーで、反応ンま進んだが未だ
不完全であることがわかった。そこで、さらに１５２の
ｍ−クロロ過安息香酸を２３ｍ１のクロロホルムに溶解
して得た溶液を７５分間にわたって滴加した。この混合
物を約７θ時間拉拌した後、１０ヴ水酸化ナトリウム水
溶液で３回、水で７回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回
洗浄し、最後に硫酸マグネシウム丘で乾燥した。蒸発に
よって白色固体を得、この白色固体を酢酸エチルから再
結晶した。この固体生成物は、濾過によって分離した後
、薄層クロマトグラフィーで主として所望の生成物であ
ることがわか′つた。酢酸エチル泥液にシクロヘキサン
を添加して第２収穫物を得た。この白色固体を濾過によ
って集めた。この白色固体は、薄層クロマトグラフィー
で純粋な２．５−ジエチル−７−Ｃ’ｌ−（／−ジオキ
ソチオモルホリノ））−／、、２．ｌｌ−トリアゾロ［
／、５−Ｃ：］ピリミジン、融点７ｇ７−７ｇ９℃、で
βることがわかった。分析：Ｃ工、Ｈ工、Ｎ５０２Ｓと
しての計算値：％Ｃ，５θＳ；％Ｈ，ム氾；％Ｎ、、、
２，２．６：実測値：％Ｃ，Ｓθ３；％Ｈ，Ａ／；％Ｎ
、、２３．０゜１０１（，３，２ミリモル）のΩ、５−
ジエチルー７−Ｃｌｌ−（／−ジオキソチオモルホリノ
）〕−／、２．グートリアゾロＣ／、３−Ｃ：］ピリミ
ジンを５０−のエタノールに溶解した温溶液にθ３０７
（３，／　ミＩＪモル）の濃硫酸を滴加し、溶液を撹拌
し、放冷して約２０℃にした後、ジエチルエーテルで全
容を３００　ｍｌに希釈した。７時間撹拌後、固体を、
濾過によって集め、エーテルで洗浄し、乾燥して、融点
／ｇ９−／９／℃の占Ｓ−ジエチル−７−Ｃ４１−（’
／−ジオキソチオモルホリノ）〕−〕／、２，１Ｌｔ−
トリアゾロ／、汐−Ｃ〕ピリミジン硫酸水素塩を得た。

分析’　Ｃ＋、３Ｈｚ９Ｎ５０２ｓ−Ｈ２ｓＯ４として
の計算値：％Ｇ、３ｇ３：％Ｈ９左λ；％Ｎ、　／′７
．λ；実測値：％Ｃ，３ｇ、り；％Ｈ１りλ；％Ｎ、／
７乙。

実施例／７３　．２．Ｓ−ジエチル−７−〔グー（／−
オキソチオモルホリノ）〕− ／、２．クートリアゾロＣＩ、３−Ｃ：）ｇ、３？　（
３０ミリモル）のノ、Ｓ−ジエチル−７−（クーチオモ
ルホリノ）−／、、２．＋−１リアゾロＣｉ、ｓ−ｃ〕
ピリミジンを７５　ｍｌのクロロホルムに溶解した溶液
を撹拌しながら、これに、左２７（３０ミリモル）のｍ
−クロロ過安息香酸を含むクロロホルム溶液ｇ０−を３
Ｓ分間にわたって滴加した。穏かな発熱が見られ、溶液
をさらに９５分間撹拌した。薄層クロマトグラフィーで
、反応が不完全であることがわかった。そこで、さらに
θ５グのｍ−クロロ過安息香酸を／Ｑｍｌのクロロホル
ムに溶解して得た溶液を反応混合物へ滴加し、さらに１
５時間撹拌した後、反応混合物を、１０襲水酸化ナトリ
ウム溶液、水、飽和塩化すｌ−’Ｊウム溶液で順次に洗
浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。この乾燥した
有機層を、次に蒸発させて帝灰白色固体残留物を得た。

シリカゲル上で、／：ｑメタノール：クロロホルムで溶
出するクロマトグラフィーを行い、初期分画中に出発物
質、後期分画中に生成物を得た。生成物は、融点２２３
−２．２５℃の白色固体のコ、Ｓ−ジエチル−７−〔グ
ー（／−オキソチオモルホリノ））−／、、２゜ゲート
リアゾロＣ／、３−Ｃ）ピリミジンであった。７、構造
は、Ｃ〕３核磁気共鳴分光分析および赤外分光分析で確
認された。分析：Ｃよ、Ｈ工、Ｎ５０Ｓとしての計算値
：％Ｇ、３３．２：％Ｈ，ムＳ；％Ｎ、、２３．９：実
測値：％Ｃ，，３３，／：％Ｈ，ムク；％Ｎ、２３．ｇ
０２、ｓｙ（ｇ、３ミリモル）の、２．５−ジエチル−
クー〔グー（／−オキソチオモルホリノ）〕−／。

、２．４−トリアゾロ［’／、Ｓ−Ｃ〕ピリミジンを６
０７のエタノールに溶解した温溶液に、０ｇ２ｒ（ｇ、
ｌｌミ’）モル）の濃硫酸を滴加した。この溶液を放冷
して２０℃にした後、ジエチルエーテルを添加して全容
を、２５０ｍ１に希釈し、混合物を７時間撹拌した後、
沖過によって固体を分離した。

この固体をエーテルで洗浄し、乾燥して、融点２１０−
２／２℃の白色固体の２９５−ジエチルー７−［４−（
／−オキソチオモルホリノ）〕−／、　２．　’ｌ−ト
リアゾロＣ／、　５−Ｃ’１１ピリミジン硫酸水素塩を
得た。分析：Ｃ１３Ｈ１０Ｍ５Ｃ１３Ｈ１０○４として
の計算値：％Ｃ，３ワヲ；％Ｈ，タグ；％Ｎ、／’Ｚ９
：実測値：％Ｃ，３Ｌ？、９；％Ｈ９Ｓグ；９ｇＮ、／
ｇ、２゜９２３−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （ハ　　式 〔上記式中、Ｒ３ｕ水素又は低級アルキルであり：Ｒ５
   およびＲヮの１つは複素環式置換基−ＮＸへ、−ｍ−／ （ここでＸは酸素又は硫黄又はスルフ−イニル又はスル
   ホニル又はメチレン又はイミド又はＮ−低級アルキルイ
   ミドである）であり　；　Ｒ５が上記複素環式置換基で
   ある場合には、Ｒ７は水素又は低級アルキルであシ：Ｒ
   ヮが上記複素環式置換基でおる場合には、Ｒ５Ｕ水素又
   は低級アルキルチオ又はフェニル又は低級アルキルであ
   り：Ｒ８は水素又はフェニル又は低級アルキルである〕
   の化合物あるいはその薬学的に受容できる塩。 （，２１式 でＸは、独立に酸素又は硫黄又はスルフィニル又はスル
   ホニル又はメチレン又はイミド又は低級Ｎ−アルキルイ
   ミドである）であり；Ｒ５およびＲ９の１つは水素又は
   低級アルキルであることができ；Ｒ８ハ水素又は低級ア
   ルキル又はフェニルである〕の化合物あるいはその薬学
   的に受容できる塩。 〔上記式中、Ｒ２は水素又は低級アルキルであり；Ｒ５
   およびＲ，７の少なくとも１つは−Ｎ　　Ｘ（ここでＸ
   は、独立に酸素又は硫黄又はスルフィニル又はスルホニ
   ル又はメチレン又はイミド又は低級Ｎ−アルキルイミド
   である）でありＳＲ５およびＲ７の１つは水素又は低級
   アルキルであることができＳＲ８は水素又は低級アルキ
   ル又はフェニルである〕の化合物あるいはその薬学的に
   受容できる塩の有効量と薬学的に受容できる賦形剤とを
   含む製剤組成物。 （１１，） ６ Ｒ８ 〔上記式中、Ｒ２は水素又は低級アルキルであすＳＲ５
   およびＲ７の少なくとも／っｔａ−「へ（ここでＸは、
   独立に酸素又は硫黄又はスルフィニル又はスルホニル又
   はメチレン又はイミド又は低級Ｎ−アルキルイミドであ
   る）であ、ＤＬＲ５およびＲ７の１つは水素又は低級ア
   ルキルであることができ；Ｒ８は水素又は低級アルキル
   又はフェニルである〕の化合物あるいはその薬学的に受
   容できる塩の有効量ｆ！：哺乳動物へ投寿することから
   なる、哺乳動物に於て気管支拡張を得る方法。