JP2005350461A - 10α−[4’−(S,S−ジオキソチオモルホリン−1’−イル)]−10−デオキソ−10−ジヒドロアルテミシニンの製造方法 - Google Patents
10α−[4’−(S,S−ジオキソチオモルホリン−1’−イル)]−10−デオキソ−10−ジヒドロアルテミシニンの製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
で表される。
で表される。
で表されるジヒドロアルテミシニンとハロゲン化剤を反応させてYがハロゲン原子である前記式(1)で表される化合物を生じさせた後、それを式YMgX[式中、X=ハロゲン]で表されるグリニヤールまたは一般式HNR1R2で表されるアミンと反応させることにより行う。
で表される化合物と式(3)
チオモルホリンジオキサイドが示す求核性はスルホン基が有する電子求引効果が理由でチオモルホリンのそれよりも顕著に劣ることが知られている。このように、チオモルホリンジオキサイドを用いた求核性置換反応に要する反応温度はチオモルホリンを用いた時に比べて顕著に高い(例えばJ.L.Johnson、L.M.Werbel、J.Med.Chem.1983、26、185−194を参照)。しかしながら、それと同時に、前記式(2)で表されるジヒドロアルテミシニンおよび構造的に関連した化合物はペルオキソ基の熱安定性が理由で加熱時に分解を起こすことは文献で充分によく知られている(例えばA.J.Lin、A.D.Theohanrides、D.L.Klayman、Tetrahedron 1986、42(8)、2181−4;X.D.Luo、H.J.C.Yeh、A.Brossi、J.L.Flippen−Anderson、R.Gilardi、Heterocycles 1985、23(4)、881−7を参照)。そのように生じた分解生成物を所望生成物から除去するのは構造が類似していることが理由で困難である。従って、そのような分解生成物が生じないように高い反応温度を避けるべきである。そのことから反応時間がより長くなってしまうであろう。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ=5.26(s、1H)、4.20(d、J=10.3Hz、1H)、3.46−3.18(m、8H)、2.62−2.54(m、1H)、2.36−2.28(m、1H)、2.02−1.20(m、9H)、1.35(s、3H)、1.06−0.92(m、1H)、0.93(d、J=6.0Hz、3H)、0.78(d、J=7.1Hz、3H)。
1.10α−[4’−(S,S−ジオキソチオモルホリン−1’−イル)]−10−デオキソ−10−ジヒドロアルテミシニン(1a)の製造方法であって、式(1b)
で表される化合物と式(3)
2.Xが塩素または臭素である前記式(1b)で表される化合物を用いることを特徴とする第1項記載の方法。
3.前記式(1b)で表される化合物をインサイチュで生じさせそしてそれを第1項または2項記載の反応を行う前に単離しないことを特徴とする第1項または2項記載の方法。
4.前記式(1b)で表される化合物を式(2)
5.前記式(2)で表される化合物と気体状HXの反応をモレキュラーシーブまたは乾燥剤、好適にはMgCl2、CaCl2、LiCl、Na2SO4、MgSO4またはCaSO4の存在下で実施することを特徴とする第4項記載の方法。
6.前記式(2)で表される化合物の反応を−30℃から+20℃の範囲、好適には−20℃から+10℃の範囲、特に−10℃から0℃の範囲の温度で実施することを特徴とする第4項または5項記載の方法。
7.チオモルホリンジオキサイドを1−3当量、好適には1から2.5、より好適には1から2.2、特に1から2当量用いることを特徴とする第1−6の1項以上記載の方法。
8.前記式(1b)で表される化合物と前記式(3)で表されるチオモルホリンジオキサイドの反応をチオモルホリンジオキサイドの塩基性よりも強い塩基性を示す補助用塩基、好適にはピリジンまたはトリエチルアミンの存在下で実施することを特徴とする第1−7の1項以上記載の方法。
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