JP5161023B2 - ピペラジン誘導体の製造方法 - Google Patents

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Description

本発明は、ピペラジン誘導体の製造方法に関する。さらに詳しくは、抗鬱剤として有用なミルタザピンの製造中間体として好適に使用しうるピペラジン誘導体の製造方法に関する。
ミルタザピンは、抗鬱剤として有用な化合物である。従来、ミルタザピンの製造中間体として、ピペラジン誘導体が知られている。ピペラジン誘導体の製造方法としては、１−メチル−３−フェニルピペラジンと、２−クロロ−３−シアノピリジンとをフッ化カリウムの存在下で反応させる方法が知られている（特許文献１）。
しかしながら、この方法には、フッ化カリウムが使用されているため、ガラスが使用された装置やガラスがライニングされた装置は、腐食されるので使用することができないという欠点や、反応溶液にはタールの生成量が多く、目的化合物であるピペラジン誘導体を取り出すことが困難であるという工業的生産性の面で欠点がある。
また、前記ピペラジン誘導体の重要な製造中間体である１−メチル−３−フェニルピペラジンを製造する方法としては、スチレンオキシドとＮ−メチルエタノールアミンとを水中で反応させる方法（特許文献２）や、２−フェニルピペラジンをヨウ化メチルでメチル化させる方法が知られている（特許文献３）。
しかしながら、前者の方法には、異性体が生成し、カラム分離などの煩雑な処理を必要とするので、生産性の面で欠点がある。また、後者の方法には、１−メチル−３−フェニルピペラジンを高収率で得ることができず、また大量のアセトンを必要とするので、工業的生産性に劣るという欠点がある。
特公昭５９−４２６７８号公報 特公昭５３−１５５２０号公報 米国特許第４，７７２，７０５号明細書
本発明の目的は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、煩雑な操作を必要とせずに、ミルタザピンの製造中間体として有用なピペラジン誘導体およびその重要な製造中間体である１−メチル−３−フェニルピペラジンを工業的に容易に製造しうる方法を提供することである。
本発明によれば、
〔１〕 １−メチル−３−フェニルピペラジンと、２−クロロ−３−シアノピリジンとを、アルキルアミン、環状アミン、ピリジン及びピコリンから選ばれる塩基とヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムの存在下で、非プロトン性極性有機溶媒中で反応させることを含む、式（Ｖ）：
で表わされるピペラジン誘導体の製造方法、
〔２〕 前記〔１〕に記載の方法により、式（Ｖ）：
で表わされるピペラジン誘導体を得た後、得られたピペラジン誘導体と蓚酸又はその二水和物を、酢酸エチルとメタノールの混合溶媒中で反応させることを含む、式(VI)：
で表わされるピペラジン誘導体蓚酸塩の製造方法、
〔３〕 式（Ｖ）：
で表わされるピペラジン誘導体と蓚酸又はその二水和物を、酢酸エチルとメタノールの混合溶媒中で反応させることを含む、式(VI)：
で表わされるピペラジン誘導体蓚酸塩の製造方法、並びに
〔４〕 式(VI)：
で表わされるピペラジン誘導体蓚酸塩
が提供される。
本発明に方法により、煩雑な操作を必要とせずに、ミルタザピンの製造中間体として有用なピペラジン誘導体を工業的に容易に製造することができる。
まず、スチレンオキシドとＮ−メチルエタノールアミンとを非プロトン性極性有機溶媒中で反応させることにより、式（Ｉ）：
で表わされるジオール化合物を選択性よく得ることができる。
Ｎ−メチルエタノールアミンの量は、特に限定がないが、経済性および反応後の処理を考慮して、通常、スチレンオキシド１モルに対して、０．８〜１．２モル程度であることが好ましい。
非プロトン性極性有機溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどが挙げられ、これらは、単独でまたは２種以上を混合して用いることができる。これらの中では、ジメチルホルムアミドおよび１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オンは、本発明において好適に使用しうるものである。
非プロトン性極性有機溶媒の量は、特に限定がないが、通常、スチレンオキシド１００重量部に対して１００〜６００容量部、好ましくは１５０〜４００容量部程度であることが望ましい。
反応は、Ｎ−メチルエタノールアミンをスチレンオキシドに滴下することによって行なうことが好ましい。
反応温度は、反応を促進させる観点から、５０℃以上、好ましくは７０℃以上、より好ましくは８０℃以上であることが望ましく、あまりにも温度が高い場合には、副生成物が生成するようになるので、１２０℃以下、好ましくは１００℃以下であることが望ましい。
なお、反応の際の雰囲気には特に限定がない。該雰囲気は、大気であってもよく、例えば、窒素ガスなどの不活性ガスであってもよい。
反応時間は、特に限定がないが、通常、２〜５時間程度である。反応の終点は、例えば、ガスクロマトグラフィーなどで、Ｎ−メチルエタノールアミンの面積百分率が０．５％以下となった時点とすることができる。
かくして、式（Ｉ）で表わされるジオール化合物が得られる。
次に、ジオール化合物は、クロロ化させることにより、ジクロロ化合物とすることができる。
なお、クロロ化の前には、ジオール化合物を塩とすることが、副生成物の量を低減させ、反応を容易に進行させる観点から好ましい。
ジオール化合物を塩とする方法としては、例えば、生成したジオール化合物を含む反応溶液に酸〔式(III）におけるＨＸ〕を導入する方法などが挙げられる。前記ジオール化合物を塩とするのに好適に使用しうる酸としては、塩酸（塩化水素ガス）、臭化水素酸、メシル酸、ベシル酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。これらの中では、塩酸（塩化水素ガス）、メシル酸およびベシル酸が好ましく、塩酸（塩化水素ガス）およびメシル酸がより好ましい。
酸の量は、ジオール化合物を十分に塩にするために、ジオール化合物１当量に対して１当量以上、好ましくはジオール化合物に対して１．０〜１．２当量とすることが望ましい。
次に、ジオール化合物またはジオール化合物の塩〔以下、両者を総称してジオール化合物（塩）という〕をクロロ化する。
なお、ジオール化合物を、塩化チオニルなどのクロロ化剤を用いてクロロ化させた場合には、式(III):
（式中、ＨＸは酸を示す）
で表わされるジクロロ化合物の塩を得ることができる。また、得られたジクロロ化合物の塩に、例えば、アルカリの添加などの処理を施せば、式(II）：
で表わされるジクロロ化合物を得ることができる。
なお、ジオール化合物（塩）をクロロ化させる際には、前記で得られたジオール化合物（塩）を含む反応溶液からジオール化合物（塩）を単離させることなく、該反応溶液をそのまま使用することができる。
前記ジオール化合物（塩）のクロロ化は、例えば、塩化チオニル、オキシ塩化燐、オキザリルクロリド、ホスゲンなどのクロロ化剤を用いて行なうことができる。クロロ化剤の量は、特に限定がないが、通常、ジオール化合物（塩）１当量に対して２〜３．５当量程度、好ましくは２〜３当量程度であることが望ましい。
より具体的には、クロロ化剤を用いたジオール化合物（塩）のクロロ化は、例えば、クロロ化剤を前記で得られた反応溶液と混合し、適宜攪拌するか、クロロ化剤をトルエン、ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オンなどの有機溶媒に溶解しておき、そのクロロ化剤の有機溶媒溶液と、前記で得られた反応溶液とを混合し、適宜、攪拌することによって容易に行なうことができる。この場合、有機溶媒の量は、通常、クロロ化剤１００重量部に対して１００〜５００重量部程度であることが好ましい。
ジオール化合物（塩）のクロロ化は、０〜３０℃でジオール化合物（塩）をクロロ化剤に滴下することによって容易に行なうことができる。
ジオール化合物（塩）をクロロ化するのに要する時間は、特に限定がないが、通常、１〜１２時間程度である。また、クロロ化の終点は、例えば、ガスクロマトグラフィーなどで容易に確認することができる。
かくして、ジオール化合物（塩）をクロロ化させることにより、式(II)で表わされるジクロロ化合物または式(III）で表わされるジクロロ化合物の塩が得られる。
なお、得られたジクロロ化合物またはジクロロ化合物の塩を含む反応溶液には、例えば、塩化チオニルなどのクロロ化剤やジメチルホルムアミドなどの水溶性有機溶媒を除去するために、まず、水中に反応溶液を滴下する。水の量は、通常、ジメチルホルムアミドなどの水溶性有機溶媒１００重量部に対して１００〜３００重量部であることが好ましい。滴下温度は、通常、０〜３０℃、好ましくは、０〜２５℃であることが望ましい。
次に、アルカリ水溶液をこの反応溶液に滴下し、そのｐＨを０．８〜１．０に調整する。アルカリ水溶液としては、濃度が１０〜４０重量％の水酸化カリウム水溶液や水酸化ナトリウム水溶液を用いることができる。滴下温度は、０〜２５℃、好ましくは０〜２０℃であることが望ましい。なお、アルカリ水溶液は、あらかじめ５〜１０℃に冷却しておくことが好ましい。
次に、前記反応溶液には、該反応溶液のｐＨが４〜５となるように、アルカリ水溶液を加える。アルカリ水溶液は、０〜２５℃の温度で流入することが好ましい。
次に、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、好ましくはトルエンで抽出することが望ましい。また、必要により、洗浄し、無水硫酸マグネシウムや無水硫酸ナトリウムなどで乾燥し、活性白土などを加えた後に濾過し、ジクロロ化合物を単離することができる。
ジクロロ化合物を塩として単離する場合には、濾過した濾液に、使用したＮ−メチルエタノールアミン１００重量部に対してイソプロパノール３０〜１００重量部を加えてから、塩化水素を加えてもよい。塩化水素の量は、使用したＮ−メチルエタノールアミン１モルあたり、０．９〜１．２モル程度であることが好ましい。なお、塩化水素を添加する際には、発熱を伴うので、あらかじめ反応溶液を２０℃以下の温度に冷却した後に添加することが好ましい。
この溶液を１０〜２０℃の温度で１〜２日間攪拌または静置することにより、濾過性のよいジクロロ化合物の塩の結晶を得ることができる。
次に、得られた式(II)で表わされるジクロロ化合物または式(III）で表わされるジクロロ化合物の塩をアンモニアと反応させることにより、式(IV)：
で表わされる１−メチル−３−フェニルピペラジンを得ることができる。
ジクロロ化合物またはジクロロ化合物の塩〔以下、ジクロロ化合物（塩）という〕と、アンモニアとの反応は、例えば、溶媒中で行なうことができる。
溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性極性有機溶媒；トルエンなどの炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；およびジイソプロピルエーテルなどのエーテル系溶媒などから選ばれた１種以上の溶媒を好適に使用することができる。それらのなかでは、ジメチルホルムアミドとトルエンの混合溶媒が好ましい。溶媒の量は、通常、ジクロロ化合物（塩）１００重量部に対して、１００〜１０００容量部、好ましくは１２０〜８００容量部であることが望ましい。
アンモニアは、そのまま気体の状態で溶媒に吹き込んでもよく、水に溶解させ、アンモニア水として使用してもよい。アンモニアをアンモニア水として使用する場合には、アンモニア水におけるアンモニア濃度は、通常、１５〜２８％程度であることが好ましい。アンモニアの量は、ジクロロ化合物（塩）１モルに対して、１０〜５０モル、好ましくは１５〜３０モル、より好ましくは２０〜３０モルであることが、反応性および経済性の観点から望ましい。
また、ジクロロ化合物（塩）とアンモニアとを反応させる際には、相間移動によって反応を促進させる観点から、４級アンモニウム塩を使用することが好ましい。４級アンモニウム塩としては、例えば、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化トリカプリルメチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどが挙げられ、これらは、単独でまたは２種以上を混合して用いることができる。４級アンモニウム塩の量は、反応性および経済性の観点から、ジクロロ化合物（塩）１モルに対して２００ｍｇ〜５０ｇ、好ましくは２００ｍｇ〜３０ｇ、より好ましくは１〜３０ｇであることが望ましい。
ジクロロ化合物（塩）とアンモニアとを反応させる際の温度は、特に限定がないが、通常、１０〜８０℃、好ましくは２０〜５０℃、より好ましくは３０〜５０℃であることが望ましい。
反応時間は、特に限定がないが、通常、１〜１０時間程度である。また、反応の終点は、例えば、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィーなどで容易に確認することができる。
かくして得られた式(IV)で表わされる１−メチル−３−フェニルピペラジンを含む反応溶液に、水酸化ナトリウムなどのアルカリ水溶液を加えてアルカリ性とする。アルカリ水溶液の濃度は、２０〜５０重量％程度であることが好ましい。また、反応溶液はアルカリ性、例えば、そのｐＨが１１〜１２程度であればよい。
次に、アルカリ性とした溶液を、例えば、トルエン、酢酸エチル、エーテルなど、好ましくはトルエンで１回以上抽出し、無水硫酸マグネシウムなどで乾燥した後、蒸留などの方法により、１−メチル−３−フェニルピペラジンを単離することができる。
１−メチル−３−フェニルピペラジンから２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジンの製造は、例えば、１−メチル−３−フェニルピペラジンと２−クロロ−３−シアノピリジンとを塩基とアルカリ金属ハロゲン化物の存在下で非プロトン性極性有機溶媒中で反応させることによって容易に行なうことができる。
１−メチル−３−フェニルピペラジンの量は、２−クロロ−３−シアノピリジンとの反応を十分に進行させる観点から、２−クロロ−３−シアノピリジン１モルに対して、０．７〜１．１モル、好ましくは０．８〜１．１モル、より好ましくは０．８〜１．０モルであることが望ましい。
なお、両者の反応の際には、非プロトン性極性有機溶媒が使用される。非プロトン性極性有機溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オンなどが挙げられる。これらの中では、ジメチルホルムアミドは、好適に使用しうるものである。溶媒の量は、特に限定がないが、通常、１−メチル−３−フェニルピペラジン１００重量部に対して、１００〜８００容量部、好ましくは１５０〜５００容量部であることが望ましい。
また、反応の際には、反応を促進させ、副生成物の生成を抑制するために、塩基が使用される。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアルキルアミン；Ｎ−メチルモルホリンなどの環状アミン；ピリジン、ピコリンなどの有機塩基や、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基が挙げられる。塩基の量は、１−メチル−３−フェニルピペラジンと２−クロロ−３−シアノピリジンとの反応を迅速に進行させる観点から、２−クロロ−３−シアノピリジン１モルに対して０．５〜２０モル、好ましくは０．７〜２モルであることが望ましい。
また、本発明においては、反応を促進させるために、アルカリ金属ハロゲン化物が使用される。アルカリ金属ハロゲン化物としては、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムなどが挙げられる。アルカリ金属ハロゲン化物の量は、その溶解性および経済性の観点から、２−クロロ−３−シアノピリジン１モルに対して０．０５〜１．５モル、好ましくは０．０７〜１．２モルであることが望ましい。
なお、本発明においては、触媒として、例えば、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウムなどの４級アンモニウム塩などを適量で使用してもよい。
１−メチル−３−フェニルピペラジンと２−クロロ−３−シアノピリジンとの反応は、例えば、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガス中で行なうことが好ましい。
また、反応温度は、通常、反応速度を向上させる観点および副生成物の生成を抑制する観点から、９０〜１６０℃、好ましくは１１０〜１５０℃であることが望ましい。反応時間は、反応温度によって異なるので一概には決定することができないが、通常、１２〜２４時間程度である。
また、反応は、反応温度１１０〜１２５℃で８〜１２時間還流し、１２５〜１３５℃で低揮発留分を留去した後、１３５〜１４０℃で５〜１０時間加熱する反応条件で行なってもよい。
１−メチル−３−フェニルピペラジンと２−クロロ−３−シアノピリジンとの反応終了後には、得られた反応溶液に含まれている溶媒を濃縮したり、あるいは水を添加し、酢酸エチルなどの溶媒で抽出し、濃縮して粗生成物を得たり、適当な溶媒から再結晶させることにより、式（Ｖ）：
で表わされるピペラジン誘導体である２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジンを容易に単離することができる。
例えば、反応溶液を内温７０〜９５℃、減圧度７〜２．７ｋＰａで、使用したジメチルホルムアミドの７５〜９５％を留去し、７０〜８０℃で１−メチル−３−フェニルピペラジン１００重量部に対して水１００〜２５０重量部を加える。
次に、アルカリでｐＨを８〜９とする。アルカリとしては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。アルカリとして水酸化ナトリウムを用いる場合には、通常、１０〜４０重量％の水酸化ナトリウム水溶液として使用することができる。
次に、この反応溶液を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチルの量は、１−メチル−３−フェニルピペラジン１００重量部に対して、３００〜１５００重量部であることが好ましい。また、抽出温度は、４０〜５０℃であることが好ましい。
また、本発明においては、生成した２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジンを酢酸エチル、メタノールやエタノールなどの有機溶媒に溶解させ、これに酸を添加し、濾過し、乾燥させ、生成した２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジンの塩をピペラジン誘導体として使用することができる。この場合、酸として、例えば、蓚酸、コハク酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの有機酸、硫酸、塩酸、リン酸などの無機酸を用いることができる。それらのなかでは、蓚酸は、結晶性、純度および収率の観点から好ましい。
例えば、反応溶液から抽出した２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジンを含む溶液に、１−メチル−３−フェニルピペラジン１００重量部に対して、メタノール１００〜１５０重量部を加え、４０〜５０℃で蓚酸二水和物を添加するか、あるいは蓚酸１００重量部に対してメタノール２５０〜４００重量部の割合で蓚酸をメタノールに溶解させた溶液を滴下してもよい。蓚酸の量は、１−メチル−３−フェニルピペラジン１モルあたり、０．９〜１．５モルであることが好ましい。
次に、この溶液を１５〜２５℃に冷却し、１〜１０時間熟成した後、濾過し、メタノールと酢酸エチルとの混合溶媒（例えば、メタノール１容量部に対して酢酸エチル３〜４容量部）で洗浄することができる。その後、５０〜６０℃の乾燥温度で乾燥することにより、式(VI):
で表わされるピペラジン誘導体蓚酸塩を得ることができる。
かくして得られるピペラジン誘導体およびピペラジン誘導体蓚酸塩は、ミルタザピンの製造中間体として有用な化合物である。
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
実施例１〔ジオール化合物の製造〕
ジメチルホルムアミド３８ｋｇにスチレンオキシド２０ｋｇ（１６６モル）を添加し、約８０℃でＮ−メチルエタノールアミン１１．４ｋｇ（１５１モル）を滴下した。その後、８０℃で３時間攪拌し、ガスクロマトグラフィーにて反応の終点を確認し、室温まで冷却し、ジオール化合物のジメチルホルムアミド溶液を得た。
得られたジオール化合物がＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−α−ヒドロキシ−β−フェニルエチルアミンであることは、得られたジオール化合物が以下の物性を有することで確認することができた。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：７．２６−７．３７（ｍ，５Ｈ）、４．７３−４．７７（ｍ，１Ｈ）、３．６６−３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．０−４．０（ｍ，４Ｈ）、２．５−２．７（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）
実施例２〔ジオール化合物のメシル酸塩の製造〕
スチレンオキシド２５ｇ（０．２モル）をジメチルホルムアミド５０ｍｌに添加し、これに８０℃でＮ−メチルエタノールアミン１４．３ｇ（０．１９モル）を滴下した。８０℃で３時間攪拌し、ガスクロマトグラフィーで反応の終点を確認し、冷却した。
次に、得られた反応溶液に、トルエン８５ｇを添加し、１０℃に冷却し、メシル酸１８．２ｇを滴下した。
得られた溶液の一部を減圧濃縮し、分析したところ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−α−ヒドロキシ−β−フェニルエチルアミンメシル酸塩であることが以下の結果から確認された。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：９．２０（１Ｈ，ＯＨ）、７．３−７．７（ｍ，６Ｈ）、５．０８（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯ）、３．２−３．４（ｍ，４Ｈ，２ＸＣＨ 2 Ｎ）、２．９２（ｄｄ−ｌｉｋｅ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、２．３７（ｄ−ｌｉｋｅ，３Ｈ，ＣＨ 3ＳＯ）
実施例３〔ジクロロ化合物の塩酸塩の製造〕
実施例２で得られた反応溶液に、塩化チオニル５６．２ｇ（０．１９モル）を０〜３０℃で滴下し、２０〜３０℃で６時間攪拌した。冷却後、反応溶液を水１２０ｍｌ中に１８〜２４℃の温度で滴下した。
次に、得られた溶液に、３０％水酸化カリウム水溶液２２５ｇを２０〜２５℃の温度で滴下し、ｐＨを４．４に調整し、静置し、分液した。
有機層に無水硫酸マグネシウム６ｇを添加し、１０分間攪拌し、活性白土６ｇを添加し、１５分間攪拌した後、濾過し、トルエン２１．７ｇで洗浄した。トルエン溶液に、２８〜３８℃で１１．６％塩化水素酢酸エチル溶液６０ｇ（０．１９モル）を滴下し、２０〜３０℃で１時間攪拌した後、濾過し、トルエン８７ｇで洗浄し、４５〜６０℃で乾燥してＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチル−α−クロロ−β−フェニルエチルアミン塩酸塩（ジクロロ化合物の塩酸塩）３７．７ｇを得た（収率７３．９％）。
実施例４〔ジクロロ化合物の製造〕
実施例１と同様の方法で製造した反応溶液の温度を０〜２５℃に調節しながら、該反応溶液を、塩化チオニル４５ｋｇをトルエン６７．４ｋｇに溶解させた溶液に滴下した後、４５〜５５℃で２時間攪拌した。
得られた反応溶液を２５℃以下に冷却した後、該反応溶液に水９５ｋｇを滴下し、次いで３０重量％の水酸化カリウム水溶液５０．８ｋｇを２０〜２５℃で滴下し、静置して分液した。
得られた水層にトルエン５５ｋｇを添加し、攪拌して分液し、抽出した有機層を先の有機層と合わせて無水硫酸マグネシウム４．８ｋｇで脱水した。その後、活性白土４．８ｋｇを添加し、濾過し、次いでトルエン１９．９ｋｇで洗浄し、ジクロロ化合物のトルエン溶液を得た。
実施例５〔ジクロロ化合物の塩の製造〕
実施例４で得られたトルエン溶液に、１０〜３５℃で塩化水素ガス５．５ｋｇを導入し、２０〜２５℃で２時間攪拌して濾過し、トルエン６９ｋｇで洗浄して生成物３０ｋｇを得た。
得られた生成物がジクロロ化合物〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチル−α−クロロ−β−フェニルエチルアミン〕塩酸塩であることは、得られた生成物が以下の物性を有することで確認することができた。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：７．３９７−７．７６６（ｍ，５Ｈ）、５．８２（ｂｄ，１Ｈ）、３．４１−４．１（ｍ，６Ｈ）、２．９０８（ｓ，３Ｈ）
融点：１２３．８−１２６．７℃
実施例６〔１−メチル−３−フェニルピペラジンの製造〕
室温で２８％アンモニア水１３２ｇ（２．１７５モル）に、酢酸エチル１００ｍｌ、臭化テトラブチルアンモニウム４６０ｍｇおよび実施例３で得られたジクロロ化合物の塩酸塩２０．１ｇ（０．０７５モル）を添加し、４０〜４５℃で３時間攪拌した。
得られた反応溶液を分液し、水層を４０〜４５℃で酢酸エチル３０ｍｌで２回抽出し、有機層を合わせた。その後、有機層を減圧下で蒸留して生成物７．１ｇを得た（ジクロロ化合物の塩酸塩からの収率５３．８％）。
得られた化合物が１−メチル−３−フェニルピペラジンであることは、得られた生成物が以下の物性を有することで確認することができた。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．８−１．９（ｂｒ，１Ｈ）、１．９５−２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．７８−３．１５（ｍ，４Ｈ）、３．８４−３．８９（ｍ，１Ｈ）、７．２２−７．４１（ｍ，５Ｈ）
沸点（４００Ｐａ）：１０７−１１２℃
実施例７〔ピペラジン誘導体の製造〕
実施例６で得られた１−メチル−３−フェニルピペラジン５．５１ｇ（３１．３ミリモル）、２−クロロ−３−シアノピリジン４．４７ｇ（３１．３ミリモル）、トリエチルアミン４．１ｇ（３１．３ミリモル）およびヨウ化カリウム５．２０ｇ（３１．３ミリモル）を、ジメチルホルムアミド１１ｍｌに添加し、窒素ガス雰囲気中で１２５〜１３０℃で２４時間反応させた。
次に、減圧下でトリエチルアミンとジメチルホルムアミドを反応溶液から留去した後、水２０ｍｌと酢酸エチル２５ｍｌを添加し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを８〜９に調整した。分液後、水層を酢酸エチル３０ｍｌで２回抽出し、有機層を合わせ、５％重曹水で洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を石油エーテルから結晶化し、淡黄色の２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジン３．１４ｇを得た（１−メチル−３−フェニルピペラジンからの収率３６％、融点６５．７−６６．８℃）。そのＨＰＬＣ純度は、９７．１％であった。
実施例８〔ピペラジン誘導体の製造〕
実施例６で得られた１−メチル−３−フェニルピペラジン５．５１ｇ（３１．３ミリモル）、２−クロロ−３−シアノピリジン４．４７ｇ（３１．３ミリモル）、トリエチルアミン４．１ｇ（３１．３ミリモル）およびヨウ化カリウム５．２０ｇ（３１．３ミリモル）を、ジメチルホルムアミド１１ｍｌに添加し、窒素ガス雰囲気中で１２５〜１３０℃で２４時間反応させた。
次に、減圧下でトリエチルアミンとジメチルホルムアミドを反応溶液から留去した後、水２０ｍｌと酢酸エチル２５ｍｌを添加し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを８〜９に調整した。分液後、水層を酢酸エチル３０ｍｌで２回抽出し、有機層を合わせ、５％重曹水で洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、この有機層に、蓚酸３．９ｇをメタノール１５ｍｌに溶解させた溶液を添加した。
次に、この溶液を濾過し、乾燥し、白色の生成物６．８ｇを得た（１−メチル−３−フェニルピペラジンからの収率５９％）。そのＨＰＬＣ純度は９９．２％であった。得られた生成物が２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジン蓚酸塩であることは、得られた生成物が以下の物性を有することで確認することができた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：８．２９、７．７７、６．７６（ｄｄ，ｅａｃｈ １Ｈ）；７．１−７．４４（ｍ，５Ｈ）、５．４６（ｔ，１Ｈ，ＣＨＰｈ）；３．８３、３．５９（ｍ，ｅａｃｈ Ｈ）；２．９５（ｄｄ，１Ｈ）；２．６５−２．８０（ｍ，４Ｈ）；２．５５（ｍ，１Ｈ）；２．３３（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ 3 ）
実施例９〔ジオール化合物〜ジクロロ化合物の製造〕
スチレンオキシド２９６．３ｋｇ（２４６６モル）とジメチルホルムアミド５５９ｋｇを反応釜に仕込み、７５〜８４℃でＮ−メチルエタノールアミン１６９．３ｋｇ（２２５４モル）を滴下し、２時間同温度で攪拌した。ガスクロマトグラフィーにて分析したところ、Ｎ−メチルエタノールアミンは検出されなかった。
次に、その溶液の液温を１０℃に冷却し、その溶液を、トルエン９３０．３ｋｇと塩化チオニル６６７ｋｇ（５６０６モル）の混合液に０〜２３℃で滴下した。
トルエン７０．８ｋｇで、混合液が入っていた容器を洗浄し、反応溶液に加え、４５〜５２℃で２時間攪拌した。ガスクロマトグラフィーにて分析したところ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−α−ヒドロキシ−β−フェニルエチルアミンが消失したことを確認し、反応溶液を約１０℃に冷却し、水９９８ｋｇへ２〜２９℃で滴下して過剰の塩化チオニルを加水分解した。
トルエン１０５．３ｋｇで反応釜を洗浄し、洗液を加水分解液に加えた。３〜１９℃で、ｐＨが１となるまで２５％水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、さらに６〜２５℃で、ｐＨが４．２となるまで、２５％水酸化ナトリウム水溶液（１０７３ｋｇ）を加えた。有機層を分液し、水層をトルエン７１１ｋｇで抽出し、有機層を合一した。無水硫酸マグネシウム７０．７ｋｇで脱水し、活性白土Ｖ２（水澤化学（株）製、商品名）７１．４ｋｇを加えて脱色した後、濾過した。
濾過物をトルエン２５４．９ｋｇで洗浄し、濾液にイソプロパノール９４．３ｋｇを加えた。２０℃で塩化水素ガス８１．２ｋｇを吹き込み、１日間熟成し、濾過し、トルエン６９２ｋｇで結晶を洗浄した。湿結晶の量は５２４．３ｋｇであり、分析の結果、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチル−α−クロロ−β−フェニルエチルアミン塩酸塩（ジクロロ化合物の塩酸塩）４０９．９ｋｇが含まれていた（Ｎ−メチルエタノールアミンに対する収率６７．７％）。
実施例１０〔１−メチル−３−フェニルピペラジンの製造〕
トルエン５１５ｋｇ、ジメチルホルムアミド１３２０ｋｇ、臭化テトラブチルアンモニウム４１ｋｇおよび２８％アンモニア水１３９２ｋｇを反応釜に仕込み、実施例９で得られたＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチル−α−クロロ−β−フェニルエチルアミン塩酸塩の湿結晶５２４．３ｋｇ（純分４０９．９ｋｇ）とトルエン５１９．２ｋｇのスラリー溶液を流入した。トルエン１７８ｋｇでスラリー溶液が入っていた容器を洗浄し、反応釜に流入した。４０〜４４℃で２時間攪拌し、ガスクロマトグラフィーで反応の終点を確認した。２５％水酸化ナトリウム水溶液２４６．３ｋｇに水酸化ナトリウム１０９ｋｇを溶解した液を加え、ｐＨを１１．７とした。４５〜４７℃で２時間攪拌し、分液した。水層に、２５％水酸化ナトリウム水溶液７１ｋｇに水酸化ナトリウム３１ｋｇを溶解した溶液を加え、２３〜２４℃でトルエン４６１ｋｇを用いて攪拌抽出し、分液した。さらに、水層にトルエン４６１ｋｇを加えて攪拌抽出した。有機層を合一し、無水硫酸マグネシウム７６ｋｇで乾燥した。濾過し、濾過物をトルエン１４３ｋｇで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、トルエンを留去した。さらに、減圧下（４５０〜７２０Ｐａ）でジメチルホルムアミドを留去した後、主成分として１−メチル−３−フェニルピペラジン１５７．８ｋｇを得た（収率：５８．７％）。その沸点は９８〜１２２℃（０．２〜２ｋＰａ）であった。
なお、留出した１−メチル−３−フェニルピペラジンは、室温で固化するため、次工程で使用するジメチルホルムアミドに溶解させておくことが好ましい。
実施例１１〔ピペラジン誘導体の製造〕
反応釜にジメチルホルムアミド２８４．６ｋｇ、実施例１０で得られた１−メチル−３−フェニルピペラジン１５０．９ｋｇ、ヨウ化カリウム１４．２ｋｇ、２−クロロ−３−シアノピリジン１４２．３ｋｇおよびトリエチルアミン９１ｋｇを加えて加熱した。１１５〜１２０℃で１０時間攪拌し、次いで内温が１３５℃となるまで加熱してトリエチルアミンを留去した。
さらに、１３５〜１３７℃で５時間攪拌した。ＨＰＬＣで反応の終点を確認した後、８０℃まで冷却した。６．５〜２．７ｋＰａの減圧下、内温３０〜７９℃でジメチルホルムアミド２５０ｋｇを留去した。水２２６．３ｋｇを流入し、４１℃で２５％水酸化ナトリウム水溶液３５ｋｇを加えてｐＨを８．２に調整した。４１℃で酢酸エチル６１２．３ｋｇを加えて攪拌抽出し、静置して分液した。有機層を５％食塩水で洗浄し、４７℃で静置し、分液した。有機層に、メタノール１７９ｋｇを流入し、４１〜４９℃で蓚酸二水和物１０７．９ｋｇを分割添加した。４３〜４９℃で１時間攪拌し、１８〜２０℃に冷却し、８０分間熟成した後、濾過した。濾過速度は２６８５Ｌ／ｈｒであった。
酢酸エチル１６４．３ｋｇとメタノール４７．８５ｋｇの混合溶媒で結晶を洗浄し、５０〜６０℃で減圧乾燥して、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジン蓚酸塩１９５．３ｋｇを得た（収率：６１．９％）。そのＨＰＬＣ純度は９９．４％、その融点は２００〜２１０℃であり、またその嵩密度は０．４ｇ／ｍＬであった。
得られた２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジン蓚酸塩の顕微鏡写真を図１に示す。また、その物性は、以下のとおりである。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν＝３０３９、２２２３、１７３３、１６３６、１５７８、１５６７、１４３６、７５８、７０１cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：８．２９、７．７７、６．７６（ｄｄ，ｅａｃｈ １Ｈ）；７．１−７．４４（ｍ，５Ｈ）、５．４６（ｔ，１Ｈ，ＣＨＰｈ）；３．８３、３．５９（ｍ，ｅａｃｈ Ｈ）；２．９５（ｄｄ，１Ｈ）；２．６５−２．８０（ｍ，４Ｈ）；２．５５（ｍ，１Ｈ）；２．３３（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ 3 ）
比較例１
ジメチルホルムアミド２８ｍＬに、１−メチル−３−フェニルピペラジン２．０ｇおよび２−クロロ−３−シアノピリジン１．６２ｇを溶解し、窒素雰囲気下、乾燥フッ化カリウム１．９２ｇを加えて１３５〜１４０℃で攪拌した。
４時間後に、ＨＰＬＣにより、反応をチェックしたところ、目的の２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジンの生成率は６６．５％であった。さらに、２時間反応を続けたところ、生成率が５０．７％となり、不純物が増えていたため、反応を停止した。
得られた反応溶液を水１５０ｍＬの中に注ぎ込み、酢酸エチル１００ｍＬで抽出した。有機層を水３０ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。ヘキサンなどの溶媒で結晶化を試みたが、結晶化しなかった。
そこで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジン１．５８ｇを得た（収率：５０．３％）。その融点は、６６．２℃であった。
なお、本発明の態様として、以下のものが挙げられる。
〔１〕 スチレンオキシドとＮ−メチルエタノールアミンとを非プロトン性極性有機溶媒中で反応させることを含む、式（Ｉ）：
で表わされるジオール化合物の製造方法。
〔２〕 非プロトン性極性有機溶媒がジメチルホルムアミドまたは１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オンである前記〔１〕記載のジオール化合物の製造方法。
〔３〕 前記〔１〕で得られたジオール化合物を単離せずに、クロロ化することを含む、式(II）：
で表わされるジクロロ化合物の製造方法。
〔４〕 前記〔１〕で得られたジオール化合物を酸で塩とした後、クロロ化することを含む、式(III)：
（式中、ＨＸは酸を示す）
で表わされるジクロロ化合物の塩の製造方法。
〔５〕 前記〔３〕で得られたジクロロ化合物または前記〔４〕で得られたジクロロ化合物の塩をアンモニアと反応させることを含む、式(IV)：
で表わされる１−メチル−３−フェニルピペラジンの製造方法。
〔６〕 １−メチル−３−フェニルピペラジンと、２−クロロ−３−シアノピリジンとを塩基およびアルカリ金属ハロゲン化物の存在下で非プロトン性極性有機溶媒中で反応させることを含む、式（Ｖ）：
で表わされるピペラジン誘導体の製造方法。
〔７〕 式(VI)：
で表わされるピペラジン誘導体蓚酸塩。
本発明の製造方法によって得られた１−メチル−３−フェニルピペラジンは、ミルタザピンの製造中間体として有用なピペラジン誘導体およびその製造中間体として好適に使用しうるものである。
図１は、実施例１１で得られた２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジン蓚酸塩の顕微鏡写真である。

Claims (2)

  1. １−メチル−３−フェニルピペラジンと、２−クロロ−３−シアノピリジンとを、アルキルアミン、環状アミン、ピリジン及びピコリンから選ばれる塩基とヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムの存在下で、非プロトン性極性有機溶媒中で反応させることを含む、式（Ｖ）：

    で表わされるピペラジン誘導体の製造方法。
  2. 請求項１に記載の方法により、式（Ｖ）：
    で表わされるピペラジン誘導体を得た後、得られたピペラジン誘導体と蓚酸又はその二水和物を、酢酸エチルとメタノールの混合溶媒中で反応させることを含む、式(VI)：
    で表わされるピペラジン誘導体蓚酸塩の製造方法。
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA83666C2 (ru) 2003-07-10 2008-08-11 Н.В. Органон Способ получения энантиомерно чистого миртазапина
US7838029B1 (en) 2003-07-31 2010-11-23 Watson Laboratories, Inc. Mirtazapine solid dosage forms
AU2005275935A1 (en) * 2004-08-24 2006-03-02 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for producing 2-(4-methyl-2-phenylpiperazine-1-yl)-3-cyanopiridine
WO2006113425A1 (en) * 2005-04-14 2006-10-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing quetiapine fumarate
JP5080050B2 (ja) * 2005-09-26 2012-11-21 住友化学株式会社 光学活性なピペラジン化合物の製造方法
CN102126978A (zh) * 2005-09-26 2011-07-20 住友化学株式会社 光学活性的哌嗪化合物的制造方法
CN101304988A (zh) * 2005-11-14 2008-11-12 住友化学株式会社 制备2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇的方法
JP5635905B2 (ja) 2007-04-11 2014-12-03 メルク・シャープ・エンド・ドーム・ベー・フェー ミルタザピンの調製方法
CN101440067B (zh) * 2007-11-21 2010-08-25 上海津力化工有限公司 一种药物中间体1-甲基-3-苯基哌嗪的制备方法
US9771348B2 (en) 2013-07-25 2017-09-26 Dong-A St Co., Ltd Method for preparing benzamide derivative, novel intermediate used in preparation of benzamide, and method for preparing novel intermediate
CN103509000A (zh) * 2013-10-21 2014-01-15 山东鲁药制药有限公司 一种药物中间体1-（3-氰甲基吡啶基-2）-4-甲基-2-苯基哌嗪的合成方法
CN109988148A (zh) * 2018-01-02 2019-07-09 北京哈三联科技有限责任公司 1-（3-氰基吡啶-2）-2-苯基-4-甲基哌嗪草酸盐的制备方法
CN114878727B (zh) * 2022-05-06 2023-07-25 合肥高尔生命健康科学研究院有限公司 一种测定烟草中噁霉灵残留物的方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4417388B1 (ja) * 1967-06-29 1969-07-31
GB1181322A (en) 1967-06-29 1970-02-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Piperazine Derivatives and processes for preparing the same
US4217452A (en) * 1974-02-09 1980-08-12 Akzona Incorporated Synthesis for the preparation of tetracyclic compounds
NL179906C (nl) 1974-02-09 1986-12-01 Akzo Nv Werkwijze voor het bereiden van 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo(c,f)pyrazino (1,2-a)azepine derivaten.
NL189199C (nl) * 1975-04-05 1993-02-01 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten met werking op het centraal zenuwstelsel op basis van benz(aryl)azepinederivaten, de verkregen gevormde farmaceutische preparaten, alsmede werkwijze ter bereiding van de toe te passen benz(aryl)azepinederivaten.
JPS5315520A (en) 1976-07-28 1978-02-13 Chino Kiki Seisakushiyo Kk Transformer protector
JPS5942678A (ja) 1982-09-03 1984-03-09 Akai Electric Co Ltd 磁気記録再生装置における編集方法
FR2573075B1 (fr) * 1984-09-14 1987-03-20 Innothera Lab Sa Nouvelles (pyridyl-2)-1 piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4772705A (en) 1985-07-25 1988-09-20 Pennwalt Corporation Processes for the preparation of trans 1,3,4,6,7,11b-hexahydro-7-aryl-2H-pyrazinol[2,1-a]isoquinolines
YU74201A (sh) 1999-04-19 2004-05-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Nova sinteza prstena piperazina

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