JP2005502660A - 新規方法 - Google Patents
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Abstract
本発明はある種のピリミジノン化合物の製造方法に関する。
Description
【０００１】
本発明はある種のピリミジノン化合物の製造方法に関する。
【０００２】
本願の優先権主張日には未公開であったＷＯ０１／６０８０５（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ｐｌｃ）は、新規な一群のピリミジノン化合物、すなわち、Ｎ１で置換された化合物を開示している。
ＷＯ０１／６０８０５に開示されているピリミジノン化合物は、酵素リポ蛋白結合ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）の阻害剤であり、治療において、特に末梢血管アテローム性動脈硬化症および脳血管アテローム性動脈硬化症を含むアテローム性動脈硬化症により引きこされる急性冠症候群の一次予防および二次予防における使用が期待されている。
【０００３】
また、かかるピリミジノン化合物のいくつかの製造方法がＷＯ０１／６０８０５に開示されており、すなわち、ピリミジノン核のアルキル化が開示されている。この方法は、一般的に、ピリミジノン核のアルキル化における低選択性により収率が中程度となる。
【０００４】
本発明は、これまでに開示されていない、特に有利な、ＷＯ０１／６０８０５に開示されているピリミジノン化合物の製造方法およびかかる化合物の合成に用いるための重要な中間体の製造方法を提供する。
【０００５】
したがって、第１の態様において、本発明は式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
ＲａおよびＲｂは、一緒になってｎが３または４である（ＣＨ２）ｎであり、それらが結合しているピリミジン環炭素原子と一緒になって、縮合５または６−員のカルボサイクリック環を形成し；
Ｒ１はハロゲンにより置換されていてもよいフェニルである］
で示される化合物の製造方法であって：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
［式中、Ｒ１、ＲａおよびＲｂは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物またはその保護誘導体を、不活性有機溶媒中、非水性触媒の存在下でシリル化剤と反応させること；
（ｂ）上記工程（ａ）からの生成物を（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−酢酸メチルエステルで、不活性有機溶媒下で処理すること；および
（ｃ）工程（ｂ）から得られたメチルエステルを塩基加水分解すること；
を含む方法を提供する。
【０００６】
本発明の方法は、ピリミジノン核の選択的Ｎ１−アルキル化を生じさせるような特別な利点があり、中間体エステルを単離する必要がない式（Ｉ）で示される化合物の合成を可能にする。したがって、この方法は、高収率かつ高効率的である。
【０００７】
さらなる態様において、シリル化剤は１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンである。
さらなる態様において、非水性触媒はサッカリンである。
さらなる態様において、不活性有機溶媒はジクロロメタンである。
さらなる態様において、工程（ｃ）の塩基加水分解は、アルコール性溶媒中で行われる。好ましくは、アルコール性溶媒はイソプロピルアルコールである。
さらなる態様において、加水分解工程（ｃ）は、水酸化ナトリウム水溶液を用いて行われる。
【０００８】
さらなる態様において、工程（ａ）および（ｂ）は、外界温度と還流温度の間で行われる。有利には、この温度は２０℃〜約６０℃、好ましくは３５℃〜４５℃である。
さらなる態様において、本発明は、ＲａおよびＲｂが、それらが結合しているピリミジン環原子と一緒になって、縮合５−員カルボサイクリック環を形成している式（Ｉ）で示されるピリミジノン化合物の製造方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、Ｒ１が１〜３個のフッ素原子により置換されていてもよいフェニル、好ましくは４−フルオロフェニルである式（Ｉ）で示されるピリミジノン化合物の製造方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は１−（カルボキシメチル）−２−（４−フルオロベンジルチオ）−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オンの製造方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０００９】
上記方法で用いるための式（ＩＩ）で示される化合物は、下記スキーム１に従って調製することができる。
【化３】
【００１０】
スキーム１に関して１：
ＲｃはＣ１−４アルキル、例えばメチルである。式（Ｖ）で示される化合物は公知の化合物であるか、または慣用的な方法で調製することができる。
【００１１】
式（ＩＶ）で示される化合物は、式（Ｖ）で示される化合物から、工程（ｄ）に従って、ナトリウムエトキシドのような塩基の存在下でチオウレアで処理することにより調製することができる。工程（ｄ）は、有利には、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）の存在下、還流アセトニトリル中で、または還流１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）中で行うことができる。別法として、工程（ｄ）は、有利には、ピペリジンの存在下、還流トルエン／ジグライム中で行うことができる。
【００１２】
式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＶ）で示される化合物から、Ｒ１が上記と同意義であり、Ｌ１がハロゲン、例えばクロロ、ブロモもしくはヨウド、またはトリフラートのような脱離基である工程（ｅ）に従って調製することができる。有利には、反応は、ナトリウムエトキシドまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下、好ましくはエタノール、ジメチルホルムアミドまたはアセトンのような溶媒中で、あるいは、ジ−イソプロピルエチルアミンのような２級または３級アミン塩基の存在下、ジクロロメタンのような溶媒中で行われる。別法として、工程（ｅ）は、有利には、水酸化ナトリウムの存在下、２−プロパノールと水の混合物中で行うことができ、Ｌ１はクロロである。
【００１３】
式（Ｉ）で示される中間体は、式（ＩＩＩ）で示される最終化合物に、ＷＯ０１／６０８０５に記載のようなアミド形成反応により変換することができる。かかるアミド形成反応は当該分野でよく知られており（例えばComprehensive Organic Synthesis 6, 382-399を参照のこと）、酸化合物とアミン化合物を、不活性溶媒中、カップリング剤の存在下、外界温度で反応させることを含む。ＷＯ０１／６０８０５は、カップリング剤としての、好ましくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような添加剤の存在下、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）または好ましくはジ−イソプロピルアミンの存在下、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）の使用を記載している。
【００１４】
本発明者らは、この度、これまでに開示されていない優れたカップリング剤を見出した。
したがって、さらなる態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化４】
［式中：
ＲａおよびＲｂは、それらが結合しているピリミジン環炭素原子と一緒になって、縮合５−員カルボサイクリック環を形成し；
Ｒ１は、４−フルオロフェニルであり；
Ｒ２は、ＮＲ５Ｒ６により置換されているＣ（１−３）アルキルであるか；または
Ｒ２は、ＨｅｔがＮを含有する５〜７−員のヘテロサイクリル環であるＨｅｔ−Ｃ（０−２）アルキルであり、ここに、ＮはＣ（１−６）アルキルにより置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、４−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニル基を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、同じであっても異なっていてもよく、各々、水素またはＣ（１−６）アルキルから選択される］
で示されるピリミジノン化合物の製造方法であって：
ａ）Ｒ１、ＲａおよびＲｂが式（ＩＩＩ）の記載と同意義である式（Ｉ）で示される化合物またはその保護誘導体を、式（ＶＩ）：
【化５】
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（ＩＩＩ）の記載と同意義である（ＩＩＩ）］
で示されるアミンと、不活性有機溶媒中、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）およびアミン塩基の存在下で反応させること；
を含む方法を提供する。
【００１５】
本発明の方法は、高収率かつ高純度で必要とする化合物を得る特別な利点がある。
さらなる態様において、不活性有機溶媒はジクロロメタンである。
さらなる態様において、アミン塩基は、ジ−イソプロピルエチルアミンである。
さらなる態様において、本発明は、１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）−アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オンである式（ＩＩＩ）で示される化合物の製造方法を提供する。
【００１６】
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）で示される化合物の製造方法であって、工程：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化６】
［式中、Ｒ１、ＲａおよびＲｂは、式（ＩＩＩ）の記載と同意義である］
で示される化合物またはその保護誘導体を、シリル化剤と、不活性有機溶媒中、非水性触媒の存在下で反応させること；
（ｂ）上記工程（ａ）からの生成物を（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−酢酸メチルエステルで、不活性有機溶媒中で処理すること；
（ｃ）工程（ｂ）から得られたメチルエステルを塩基加水分解すること；
を含む方法を提供する。
【００１７】
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）で示される化合物の製造方法であって：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化７】
［式中、Ｒ１、ＲａおよびＲｂは、式（ＩＩＩ）の記載と同意義である］
で示される化合物またはその保護誘導体を、シリル化剤と、不活性有機溶媒中、非水性触媒の存在下で反応させること；
（ｂ）上記工程（ａ）からの生成物を（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−酢酸メチルエステルで、不活性有機溶媒中で処理すること；
（ｃ）工程（ｂ）から得られたメチルエステルを塩基加水分解すること；
（ｄ）上記工程（ｃ）から得られたＲ１、ＲａおよびＲｂが式（ＩＩＩ）の記載と同意義である式（Ｉ）で示される化合物またはその保護誘導体を、式（ＶＩ）：
【化８】
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（ＩＩＩ）の記載と同意義である］
で示されるアミンと、不活性有機溶媒中、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）およびアミン塩基の存在下で反応させること；
を含む方法を提供する。
【００１８】
上記方法で用いるための式（ＶＩ）で示される化合物は、文献の方法、例えばＷＯ００／６６５６７（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ｐｌｃ）（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載の方法により調製することができる。
【００１９】
本明細書で用いられる場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
当業者には明らかなように、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）で示される合成のいずれの段階でも、望ましくない副反応を防止するために、１個またはそれ以上の反応性基を保護することが必要であるか、またはそれが望ましい。
【００２０】
式（Ｉ）および（ＩＩＩ）で示される化合物の調製において用いられる保護基は、慣用的な方法で用いることができる。例えば、かかる基の除去に関しても記載されている、Theodora W. GreenおよびPeter G. M. Wutsによる「Protective Groups in Organic Synthesis」、第２版(John Wiley および Sons, 1991)（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載の方法を参照のこと。
【００２１】
異なる結晶化条件により、結晶生成物は異なる多様な型で形成されうる。本発明は、式（ＩＩＩ）で示される化合物の多様な型のすべての新規製造方法およびそれにより得られるすべての多型を範囲内に含む。
【００２２】
以下の実施例は、本発明を説明するものであるが、それを限定するものではない。以下の略語を用いる：ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＨＭＤＳ、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン；ＩＰＡ、イソプロピルアルコール；ＴＢＴＵ、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート。
【００２３】
実施例１
１−（カルボキシメチル）−２−（４−フルオロベンジルチオ）−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン
経路Ａ
ｉ）５，６−トリメチレン−２−チオウラシル
チオウレア（１４．４７ｋｇ、１８８．２４ｍｏｌ）を、アセトニトリル（２９８Ｌ）中で撹拌し、２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル（２０．０２ｋｇ、１２５．６２ｍｏｌ）を混合物に加え、アセトニトリル（２４Ｌ）で洗浄した。１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（２３．４０ｋｇ、１５０．６３ｍｏｌ）を加え、アセトニトリル（２４Ｌ）で洗浄し、得られた溶液を５９〜８２℃で１９．５時間加熱した。３℃に冷却した後、アセトニトリルをデカントして除去し、プロセス用水（２９５Ｌ）を加え、ｐＨを１に濃塩酸（１３．３ｋｇ、１３１．１８ｍｏｌ）で調整し、これをプロセス用水（１９Ｌ）で洗浄した。混合物を１７℃で３０分間撹拌し、ついで、固体を遠心分離により回収し、水（２５２Ｌ）で洗浄し、ついで、４２℃で約２４時間乾燥して、標題化合物（１４．３１ｋｇ、６７．６％）を白色固体として得た。1H NMR (d6 DMSO) δ 1.95 (2H, m), 2.50 (2H, t), 2.70 (2H, t), 12.20 (1H, s), 12.6 (1H, s)
【００２４】
ｉｉ）２−（４−フルオロベンジルチオ）−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン
５，６−トリメチレン−２−チオウラシル（４．７５ｋｇ、４０．０１ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００％で７．５８ｋｇ、５４．８１ｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．６６ｋｇ、４．００ｍｏｌ）をアセトン（１２８Ｌ）中で撹拌した。４−フルオロ塩化ベンジル（６．１５ｋｇ、４２．１１ｍｏｌ）を加え、アセトン（７Ｌ）で洗浄した。混合物を１時間加熱還流（約５４℃）し、ついで、さらに炭酸カリウム（１００％で１．００ｋｇ、７．２３ｍｏｌ）を加えた。さらに２時間還流を続け、その時点で、ＨＰＬＣにより反応が完了したことが示された。１８℃に冷却した後、プロセス用水（６１Ｌ）を加え、溶液のｐＨを２に、濃塩酸（５．５８ｋｇ、５５．０４ｍｏｌ）を添加することにより調整し、これをプロセス用水（７Ｌ）で洗浄した。反応装置の壁をプロセス用水（７Ｌ）で洗浄し、２５℃で３０分間ゆっくりと撹拌した。ｐＨを２に、濃塩酸（４．０ｋｇ、３９．４５ｍｏｌ）を添加することにより調整した。得られたスラリーを１０分間撹拌し、ついで、固体を濾過により回収し、水（２×６８Ｌ）で洗浄し、４５〜５５℃で４１．５時間撹拌して、標題化合物（９．８０ｋｇ、８６．５％）を白色固体として得た。1H NMR (d6 DMSO) δ 1.95 (2H, m), 2.60 (2H, t), 2.78 (2H, t), 4.38 (2H, s), 7.12 (2H, t), 7.44 (2H, t), 12.50 (1H, s)。
【００２５】
ｉｉｉ）１−（カルボキシメチル）−２−（４−フルオロベンジルチオ）−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン
フラスコを２−（４−フルオロベンジルチオ）−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン（５０ｇ）およびサッカリン（０．５ｇ）で満たした。ついで、ＤＣＭ（２５０ｍｌ）を加え、ついで、懸濁液を加熱還流した。ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）（２２．８ｍｌ）をゆっくりと加え、１時間３０分間撹拌した。ついで、（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−酢酸メチルエステル溶液（約６８ｇ、５０ｍｌのＤＣＭ中１．５等量）を１０分間にわたって滴下した。ついで、残った（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−酢酸メチルエステルをＤＣＭ（１０ｍｌ）で洗浄した。ついで、溶液を１０時間還流した。ついで、金色褐色溶液を、２５分にわたってＩＰＡ（５００ｍｌ）および１０％（ｗ／ｖ）のＮａＯＨ（２５０ｍｌ）の溶液を含むフラスコに加えた。さらに３５分間撹拌した後、ＨＰＬＣにより分析し、ついで、水（３７５ｍｌ）を加えた。２相混合物を分離させ、有機相を１０％のＮａＯＨ（２５０ｍｌ）溶液で抽出した。残ったＤＣＭ／ＩＰＡを減圧下で合した有機層から除去し、ついで、２０〜２５℃に冷却した。ついで、ｐＨを５ＭのＨＣｌ（約２００ｍｌ）で、ｐＨ１〜３に１５分にわたって調整し、温度を２０〜２５℃の間に維持した。かくして形成した固体を濾過により除去し、２×Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）、ついで、２×トルエン（１００ｍｌ）で洗浄し、減圧下４０℃で乾燥して、標題化合物を灰白色固体４１．８ｇ（６９％）として得た。1H NMR (d6 DMSO) δ 1.95 (2H, m), 2.57 (2H, t), 2.85 (2H, t), 4.4 (2H, s), 4.7 (2H, s), 7.15 (2H, dd), 7.45 (2H, dd), ~13.6 (1H, vbrs)。
【００２６】
経路Ｂ
ｉ）５，６−トリメチレン−２−チオウラシル
トルエン（３．１５Ｌ）中の２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル（３５０ｇ、２．２４ｍｏｌ）、チオウレア（９９％で１６２ｇ、１６０．４ｇ、２．１１ｍｏｌ）およびピペリジン（９９％で２１０ｇ、２０７．９ｇ、２．４４ｍｏｌ）の混合物を撹拌し、水を共沸除去（約０．０６容量除去した）しながら１．５時間加熱還流し、ついで、溶媒の一部（８７５ｍｌ）を１．５時間蒸留することにより除去した。混合物を８０℃に冷却し、ジグライム（１．２３Ｌ）を加えた。得られた混合物を、水を共沸除去（約０．１容量除去した）しながら還流温度（容器内温度約１２０℃）に２４時間加熱した。混合物を外界温度に冷却し、濃塩酸（３５０ｍｌ、１容量）／水（３．５Ｌ、１０容量）処理し、４時間撹拌し、ついで、濾過し、単離した固体を水（２．８Ｌ）で洗浄した。得られた固体の湿ったケークを減圧下４５℃で乾燥して、標題化合物（３１９ｇ、９０％）を淡桃色固体として得た。1H NMR (d6 DMSO) δ 1.95 (2H, m), 2.50 (2H, t), 2.70 (2H, t), 12.20 (1H, s), 12.6 (1H, s)
【００２７】
ｉｉ）２−（４−フルオロベンジルチオ）−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン
水（２．８９Ｌ）およびイソプロパノール（１．０３Ｌ）中の５，６−トリメチレン−２−チオウラシル（２０６．１１ｇ、１．２２５ｍｏｌ）の懸濁液を、３４〜３８℃に撹拌しながら加温した。この懸濁液に水酸化ナトリウム（３２％ｗ／ｗのＮａＯＨ水溶液）（１７５．２ｇ、１．４０ｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１時間３４〜３８℃で撹拌した。イソプロパノール（８２４ｍｌ）中の４−フルオロ塩化ベンジル（１７９．３ｇ、１．２４ｍｏｌ）の溶液を、２０分間にわたって３４〜３８℃で撹拌しながら２０分間にわたって加え、イソプロパノール（２０６ｍｌ）で洗浄した。得られた混合物を３４〜３８℃で２．５時間撹拌し、ついで、懸濁液を１５〜２０℃に冷却し、希塩酸（０．５Ｍ、４１２ｍｌ）を加えた。得られた懸濁液を２０分間撹拌し、ついで濾過した。単離した固体を水（２×６２０ｍｌ）で洗浄し、減圧下４０℃で乾燥して、標題化合物（３２９．１ｇ、９７％）を白色固体として得た。1H NMR (d6 DMSO) δ 1.95 (2H, m), 2.60 (2H, t), 2.78 (2H, t), 4.38 (2H, s), 7.12 (2H, t), 7.44 (2H, t), 12.50 (1H, s)。
【００２８】
ｉｉｉ）１−（カルボキシメチル）−２−（４−フルオロベンジルチオ）−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン
上記した経路Ａの工程（ｉｉｉ）と同様に行った。
【００２９】
実施例２
１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）−アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン（形態２）
ｉ）４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアルデヒド
５％の炭素担持パラジウム、型５８、５０％のペースト（０．９４ｋｇ、０．２２ｍｏｌのＰｄ）を、プロセス用水（３６Ｌ）中の４−ブロモベンズアルデヒド（３．３４ｋｇ、１７．６９ｍｏｌ）、４―トリフルオロメチルフェニルボロン酸（３．５０ｋｇ、１８．０６ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３．７５ｋｇ、３５．３８ｍｏｌ）の混合物に加えた。イソプロパノール（３６Ｌ）を加え、得られた混合物を約２．５時間加熱還流（８０〜８３℃）した。触媒を、セライト（１．５ｋｇ）を通して濾過することにより熱懸濁液から除去した。ついで、セライトを熱（約７０℃）イソプロパノール（１０Ｌ）／水（１０Ｌ）混合物で洗浄し、濾液を合し、洗浄液を２３℃に冷却し、プロセス用水（１８Ｌ）を加え、混合物を２０〜２５℃で約１７．５時間撹拌した。固体を濾過により回収し、プロセス用水（１×２７Ｌ、２×１８Ｌ）で洗浄し、ついで、３９℃で２４時間乾燥して標題化合物（３．７８ｋｇ、８５％）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.75 (4H, s), 7.78 (2H, d) 7.98 (2H, d), 10.10 (1H, s)
【００３０】
ｉｉ）Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジルアミン
Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（２．５０ｋｇ、２１．１２ｍｏｌ）を、トルエン（２１Ｌ）中の４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアルデヒド（３．５４ｋｇ、１４．０８ｍｏｌ）の溶液に加え、トルエン（１４Ｌ）で撹拌しながら洗浄した。得られた溶液を１７〜２１℃で約９６時間撹拌した。ついで、溶液を５％のアルミナ担持パラジウム（０．２１３ｋｇ、０．１１ｍｏｌのＰｄ）を含む水素化容器に移し、トルエン（３７Ｌ）で洗浄した。混合物を９〜２７℃で、５０ｐｓｉの水素雰囲気下で１時間、さらに水素が消費されなくなるまで水素化した。触媒を、セライト（０．５ｋｇ）を通して濾過することにより除去し、セライトをトルエン（１４Ｌ）で洗浄した。濾液を合し、洗浄液をプロセス用水（３×１４Ｌ）で洗浄し、トルエンを減圧下２０〜８０℃で蒸留することにより除去して、標題化合物を淡黄色油（４．９６ｋｇ、９７．３％）として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.01 (6H, t), 2.52 (4H, q), 2.58 (2H, t), 2.70 (2H, t), 3.86 (2H, s), 7.42 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.68 (4H, s)。
【００３１】
ｉｉｉ）１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）−アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン（形態２）
ジクロロメタン（１７５ｍｌ）中の１−（カルボキシメチル）−２−（４−フルオロベンジルチオ）−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン（１５．００ｇ、０．０４４７ｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．２０ｍｌ、０．０４６９ｍｍｏｌ）、ついで、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中のＮ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジルアミン（１５．０９ｇ、０．０４２６ｍｏｌ）の溶液で処理した。ついで、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（１５．０５ｇ、０．０４６９ｍｍｏｌ）、ついで、ＤＣＭ（２５ｍｌ）−洗浄液を滴下漏斗で加えた。得られた混合物を、ＨＰＬＣにより完全に反応したことが確認されるまで、２０〜２９℃で４時間撹拌した。ついで、反応混合物を水（２２５ｍｌ）、５％の炭酸ナトリウム溶液（２２５ｍｌ）および水（２２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を加熱還流（３８〜３９℃）し、約７５ｍｌの蒸留物を回収した。メタノール（１５０ｍｌ）を加え、蒸留を、総量約２２５ｍｌを回収するまで続けた（４１〜４０℃）。メタノール（１２５ｍｌ）を加え、蒸留を、総量約３２５ｍｌを回収するまで続けた（６０〜６４℃）。溶液を５℃に冷却し、１〜５℃で１時間撹拌した。粗生成物を濾過し、約５℃の冷メタノール（３×４０ｍｌ）で洗浄し、減圧下４５℃で約２１時間乾燥して、粗標題化合物（形態２）を白色固体（２６．２４ｇ）として得た。ｖ ｍａｘ（Ｎｕｊｏｌ）３６６２、３３９２、１６６０、１６３３、１６１７、１６０９、１５６４、１５０９、１４８７、１４２６、１３２５、１２２０、１２００、１１５８、１１１８、１０７０、１０２５、１０１５、１００５、９８７、９６２、９５１、８６８、８４４、８２４、７７８、７５９、７４７、６１３、５６８、４８５ｃｍ−１。
【００３２】
実施例３
１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）−アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン（形態１）
実施例２からの生成物（形態２）（２６．０ｇ、０．０３６７ｍｏｌ）を酢酸イソプロピル（１５６ｍｌ）中で撹拌し、加熱還流（８８℃）した。得られた溶液を８６℃に冷却し、減圧下で焼結漏斗を通して濾過した。ついで、焼結漏斗を酢酸イソプロピル（１３ｍｌ）で洗浄した。ついで、濾液を加熱還流し、大気圧下で、６５ｍｌの蒸留物が回収されるまで蒸留した。ついで、溶液を２５℃に冷却し、標題化合物（形態１）（０．０５０ｇ）を接種した。溶液を２１〜２２℃で約２０時間撹拌し、この間に結晶化が生じた。ついで、得られた懸濁液を濾過し、酢酸イソプロピル（３×３０ｍｌ）で洗浄し、減圧下４５℃で２３時間乾燥して、標題化合物 (形態 1) (24.92 g, 88%)を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、約１．９：１の回転異性体混合物）δ 0.99 (6H, t), 2.10 (2H, m), 2.50 (4H, q), 2.58/2.62 (2H, 2 x t), 2.70/2.82 (2H, 2 x t), 2.86 (2H, t), 3.28/3.58 (2H, 2 x t), 4.45/4.52 (2H, 2 x s), 4.68/4.70 (2H, 2 x s), 4.93 (2H, s), 6.95 (2H, m), 7.31 (2H, d), 7.31/7.37 (2H, 2 x m), 7.48/7.52 (2H, d), 7.65 (2H, m), 7.72 (2H, m)；ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋６６７；融点１２５℃（ＤＳＣ−不均一吸熱による）。ｖ ｍａｘ（Ｎｕｊｏｌ）１６５７、１６３６、１６１５、１５１１、１４９３、１４２１、１３９９、１３２７、１２８０、１２３３、１１９５、１１８２、１１６６、１１５６、１１０９、１０６９、１０１７、１００６、９８８、９６５、８６１、８４６、８３３、７７７、７５９、７３５、６６７、６４３、６００、５７０、５５０、５２６、４８７ｃｍ−１。
【００３３】
実施例４
１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）−アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン（形態１）の再結晶
ＷＯ０１／６０８０５の実施例３（ａ）に従って調製した１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）−アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン（形態１）（２６０．０２ｇ、０．３９０ｍｏｌ）を、酢酸イソプロピル（９００ｍＬ）中に懸濁させ、撹拌懸濁液を、溶液が（７５℃）に達するまで加熱した。混合物を外界温度に冷却し、１８時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、単離した固体を酢酸イソプロピル（３×１００ｍｌ）で洗浄した。固体を濾過床で２０分間、ついで、減圧下（５ｍｍＨｇ）３５℃で４６時間乾燥した。乾燥した固体を５００ミクロンのふるいを通して塊を除去して、標題化合物（形態１）を淡黄色固体（２４６．２６ｇ、９４．７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、約１．９：１の回転異性体混合物）δ 0.99 (6H, t), 2.10 (2H, m), 2.50 (4H, q), 2.58/2.62 (2H, 2 x t), 2.70/2.82 (2H, 2 x t), 2.86 (2H, t), 3.28/3.58 (2H, 2 x t), 4.45/4.52 (2H, 2 x s), 4.68/4.70 (2H, 2 x s), 4.93 (2H, s), 6.95 (2H, m), 7.31 (2H, d), 7.31/7.37 (2H, 2 x m), 7.48/7.52 (2H, d), 7.65 (2H, m), 7.72 (2H, m)；ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋６６７；融点１２６℃（ＤＳＣ−不均一吸熱による）。
【００３４】
１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）−アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン（形態１）は、熱力学的に、１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）−アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン（形態２）よりも安定であると考えられる。
本発明はある種のピリミジノン化合物の製造方法に関する。
【０００２】
本願の優先権主張日には未公開であったＷＯ０１／６０８０５（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ｐｌｃ）は、新規な一群のピリミジノン化合物、すなわち、Ｎ１で置換された化合物を開示している。
ＷＯ０１／６０８０５に開示されているピリミジノン化合物は、酵素リポ蛋白結合ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）の阻害剤であり、治療において、特に末梢血管アテローム性動脈硬化症および脳血管アテローム性動脈硬化症を含むアテローム性動脈硬化症により引きこされる急性冠症候群の一次予防および二次予防における使用が期待されている。
【０００３】
また、かかるピリミジノン化合物のいくつかの製造方法がＷＯ０１／６０８０５に開示されており、すなわち、ピリミジノン核のアルキル化が開示されている。この方法は、一般的に、ピリミジノン核のアルキル化における低選択性により収率が中程度となる。
【０００４】
本発明は、これまでに開示されていない、特に有利な、ＷＯ０１／６０８０５に開示されているピリミジノン化合物の製造方法およびかかる化合物の合成に用いるための重要な中間体の製造方法を提供する。
【０００５】
したがって、第１の態様において、本発明は式（Ｉ）：
【化１】
ＲａおよびＲｂは、一緒になってｎが３または４である（ＣＨ２）ｎであり、それらが結合しているピリミジン環炭素原子と一緒になって、縮合５または６−員のカルボサイクリック環を形成し；
Ｒ１はハロゲンにより置換されていてもよいフェニルである］
で示される化合物の製造方法であって：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
で示される化合物またはその保護誘導体を、不活性有機溶媒中、非水性触媒の存在下でシリル化剤と反応させること；
（ｂ）上記工程（ａ）からの生成物を（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−酢酸メチルエステルで、不活性有機溶媒下で処理すること；および
（ｃ）工程（ｂ）から得られたメチルエステルを塩基加水分解すること；
を含む方法を提供する。
【０００６】
本発明の方法は、ピリミジノン核の選択的Ｎ１−アルキル化を生じさせるような特別な利点があり、中間体エステルを単離する必要がない式（Ｉ）で示される化合物の合成を可能にする。したがって、この方法は、高収率かつ高効率的である。
【０００７】
さらなる態様において、シリル化剤は１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンである。
さらなる態様において、非水性触媒はサッカリンである。
さらなる態様において、不活性有機溶媒はジクロロメタンである。
さらなる態様において、工程（ｃ）の塩基加水分解は、アルコール性溶媒中で行われる。好ましくは、アルコール性溶媒はイソプロピルアルコールである。
さらなる態様において、加水分解工程（ｃ）は、水酸化ナトリウム水溶液を用いて行われる。
【０００８】
さらなる態様において、工程（ａ）および（ｂ）は、外界温度と還流温度の間で行われる。有利には、この温度は２０℃〜約６０℃、好ましくは３５℃〜４５℃である。
さらなる態様において、本発明は、ＲａおよびＲｂが、それらが結合しているピリミジン環原子と一緒になって、縮合５−員カルボサイクリック環を形成している式（Ｉ）で示されるピリミジノン化合物の製造方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、Ｒ１が１〜３個のフッ素原子により置換されていてもよいフェニル、好ましくは４−フルオロフェニルである式（Ｉ）で示されるピリミジノン化合物の製造方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は１−（カルボキシメチル）−２−（４−フルオロベンジルチオ）−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オンの製造方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０００９】
上記方法で用いるための式（ＩＩ）で示される化合物は、下記スキーム１に従って調製することができる。
【化３】
スキーム１に関して１：
ＲｃはＣ１−４アルキル、例えばメチルである。式（Ｖ）で示される化合物は公知の化合物であるか、または慣用的な方法で調製することができる。
【００１１】
式（ＩＶ）で示される化合物は、式（Ｖ）で示される化合物から、工程（ｄ）に従って、ナトリウムエトキシドのような塩基の存在下でチオウレアで処理することにより調製することができる。工程（ｄ）は、有利には、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）の存在下、還流アセトニトリル中で、または還流１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）中で行うことができる。別法として、工程（ｄ）は、有利には、ピペリジンの存在下、還流トルエン／ジグライム中で行うことができる。
【００１２】
式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＶ）で示される化合物から、Ｒ１が上記と同意義であり、Ｌ１がハロゲン、例えばクロロ、ブロモもしくはヨウド、またはトリフラートのような脱離基である工程（ｅ）に従って調製することができる。有利には、反応は、ナトリウムエトキシドまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下、好ましくはエタノール、ジメチルホルムアミドまたはアセトンのような溶媒中で、あるいは、ジ−イソプロピルエチルアミンのような２級または３級アミン塩基の存在下、ジクロロメタンのような溶媒中で行われる。別法として、工程（ｅ）は、有利には、水酸化ナトリウムの存在下、２−プロパノールと水の混合物中で行うことができ、Ｌ１はクロロである。
【００１３】
式（Ｉ）で示される中間体は、式（ＩＩＩ）で示される最終化合物に、ＷＯ０１／６０８０５に記載のようなアミド形成反応により変換することができる。かかるアミド形成反応は当該分野でよく知られており（例えばComprehensive Organic Synthesis 6, 382-399を参照のこと）、酸化合物とアミン化合物を、不活性溶媒中、カップリング剤の存在下、外界温度で反応させることを含む。ＷＯ０１／６０８０５は、カップリング剤としての、好ましくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような添加剤の存在下、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）または好ましくはジ−イソプロピルアミンの存在下、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）の使用を記載している。
【００１４】
本発明者らは、この度、これまでに開示されていない優れたカップリング剤を見出した。
したがって、さらなる態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化４】
ＲａおよびＲｂは、それらが結合しているピリミジン環炭素原子と一緒になって、縮合５−員カルボサイクリック環を形成し；
Ｒ１は、４−フルオロフェニルであり；
Ｒ２は、ＮＲ５Ｒ６により置換されているＣ（１−３）アルキルであるか；または
Ｒ２は、ＨｅｔがＮを含有する５〜７−員のヘテロサイクリル環であるＨｅｔ−Ｃ（０−２）アルキルであり、ここに、ＮはＣ（１−６）アルキルにより置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、４−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニル基を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、同じであっても異なっていてもよく、各々、水素またはＣ（１−６）アルキルから選択される］
で示されるピリミジノン化合物の製造方法であって：
ａ）Ｒ１、ＲａおよびＲｂが式（ＩＩＩ）の記載と同意義である式（Ｉ）で示される化合物またはその保護誘導体を、式（ＶＩ）：
【化５】
で示されるアミンと、不活性有機溶媒中、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）およびアミン塩基の存在下で反応させること；
を含む方法を提供する。
【００１５】
本発明の方法は、高収率かつ高純度で必要とする化合物を得る特別な利点がある。
さらなる態様において、不活性有機溶媒はジクロロメタンである。
さらなる態様において、アミン塩基は、ジ−イソプロピルエチルアミンである。
さらなる態様において、本発明は、１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）−アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オンである式（ＩＩＩ）で示される化合物の製造方法を提供する。
【００１６】
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）で示される化合物の製造方法であって、工程：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化６】
で示される化合物またはその保護誘導体を、シリル化剤と、不活性有機溶媒中、非水性触媒の存在下で反応させること；
（ｂ）上記工程（ａ）からの生成物を（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−酢酸メチルエステルで、不活性有機溶媒中で処理すること；
（ｃ）工程（ｂ）から得られたメチルエステルを塩基加水分解すること；
を含む方法を提供する。
【００１７】
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）で示される化合物の製造方法であって：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化７】
で示される化合物またはその保護誘導体を、シリル化剤と、不活性有機溶媒中、非水性触媒の存在下で反応させること；
（ｂ）上記工程（ａ）からの生成物を（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−酢酸メチルエステルで、不活性有機溶媒中で処理すること；
（ｃ）工程（ｂ）から得られたメチルエステルを塩基加水分解すること；
（ｄ）上記工程（ｃ）から得られたＲ１、ＲａおよびＲｂが式（ＩＩＩ）の記載と同意義である式（Ｉ）で示される化合物またはその保護誘導体を、式（ＶＩ）：
【化８】
で示されるアミンと、不活性有機溶媒中、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）およびアミン塩基の存在下で反応させること；
を含む方法を提供する。
【００１８】
上記方法で用いるための式（ＶＩ）で示される化合物は、文献の方法、例えばＷＯ００／６６５６７（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ｐｌｃ）（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載の方法により調製することができる。
【００１９】
本明細書で用いられる場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
当業者には明らかなように、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）で示される合成のいずれの段階でも、望ましくない副反応を防止するために、１個またはそれ以上の反応性基を保護することが必要であるか、またはそれが望ましい。
【００２０】
式（Ｉ）および（ＩＩＩ）で示される化合物の調製において用いられる保護基は、慣用的な方法で用いることができる。例えば、かかる基の除去に関しても記載されている、Theodora W. GreenおよびPeter G. M. Wutsによる「Protective Groups in Organic Synthesis」、第２版(John Wiley および Sons, 1991)（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載の方法を参照のこと。
【００２１】
異なる結晶化条件により、結晶生成物は異なる多様な型で形成されうる。本発明は、式（ＩＩＩ）で示される化合物の多様な型のすべての新規製造方法およびそれにより得られるすべての多型を範囲内に含む。
【００２２】
以下の実施例は、本発明を説明するものであるが、それを限定するものではない。以下の略語を用いる：ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＨＭＤＳ、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン；ＩＰＡ、イソプロピルアルコール；ＴＢＴＵ、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート。
【００２３】
実施例１
１−（カルボキシメチル）−２−（４−フルオロベンジルチオ）−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン
経路Ａ
ｉ）５，６−トリメチレン−２−チオウラシル
チオウレア（１４．４７ｋｇ、１８８．２４ｍｏｌ）を、アセトニトリル（２９８Ｌ）中で撹拌し、２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル（２０．０２ｋｇ、１２５．６２ｍｏｌ）を混合物に加え、アセトニトリル（２４Ｌ）で洗浄した。１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（２３．４０ｋｇ、１５０．６３ｍｏｌ）を加え、アセトニトリル（２４Ｌ）で洗浄し、得られた溶液を５９〜８２℃で１９．５時間加熱した。３℃に冷却した後、アセトニトリルをデカントして除去し、プロセス用水（２９５Ｌ）を加え、ｐＨを１に濃塩酸（１３．３ｋｇ、１３１．１８ｍｏｌ）で調整し、これをプロセス用水（１９Ｌ）で洗浄した。混合物を１７℃で３０分間撹拌し、ついで、固体を遠心分離により回収し、水（２５２Ｌ）で洗浄し、ついで、４２℃で約２４時間乾燥して、標題化合物（１４．３１ｋｇ、６７．６％）を白色固体として得た。1H NMR (d6 DMSO) δ 1.95 (2H, m), 2.50 (2H, t), 2.70 (2H, t), 12.20 (1H, s), 12.6 (1H, s)
【００２４】
ｉｉ）２−（４−フルオロベンジルチオ）−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン
５，６−トリメチレン−２−チオウラシル（４．７５ｋｇ、４０．０１ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００％で７．５８ｋｇ、５４．８１ｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．６６ｋｇ、４．００ｍｏｌ）をアセトン（１２８Ｌ）中で撹拌した。４−フルオロ塩化ベンジル（６．１５ｋｇ、４２．１１ｍｏｌ）を加え、アセトン（７Ｌ）で洗浄した。混合物を１時間加熱還流（約５４℃）し、ついで、さらに炭酸カリウム（１００％で１．００ｋｇ、７．２３ｍｏｌ）を加えた。さらに２時間還流を続け、その時点で、ＨＰＬＣにより反応が完了したことが示された。１８℃に冷却した後、プロセス用水（６１Ｌ）を加え、溶液のｐＨを２に、濃塩酸（５．５８ｋｇ、５５．０４ｍｏｌ）を添加することにより調整し、これをプロセス用水（７Ｌ）で洗浄した。反応装置の壁をプロセス用水（７Ｌ）で洗浄し、２５℃で３０分間ゆっくりと撹拌した。ｐＨを２に、濃塩酸（４．０ｋｇ、３９．４５ｍｏｌ）を添加することにより調整した。得られたスラリーを１０分間撹拌し、ついで、固体を濾過により回収し、水（２×６８Ｌ）で洗浄し、４５〜５５℃で４１．５時間撹拌して、標題化合物（９．８０ｋｇ、８６．５％）を白色固体として得た。1H NMR (d6 DMSO) δ 1.95 (2H, m), 2.60 (2H, t), 2.78 (2H, t), 4.38 (2H, s), 7.12 (2H, t), 7.44 (2H, t), 12.50 (1H, s)。
【００２５】
ｉｉｉ）１−（カルボキシメチル）−２−（４−フルオロベンジルチオ）−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン
フラスコを２−（４−フルオロベンジルチオ）−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン（５０ｇ）およびサッカリン（０．５ｇ）で満たした。ついで、ＤＣＭ（２５０ｍｌ）を加え、ついで、懸濁液を加熱還流した。ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）（２２．８ｍｌ）をゆっくりと加え、１時間３０分間撹拌した。ついで、（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−酢酸メチルエステル溶液（約６８ｇ、５０ｍｌのＤＣＭ中１．５等量）を１０分間にわたって滴下した。ついで、残った（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−酢酸メチルエステルをＤＣＭ（１０ｍｌ）で洗浄した。ついで、溶液を１０時間還流した。ついで、金色褐色溶液を、２５分にわたってＩＰＡ（５００ｍｌ）および１０％（ｗ／ｖ）のＮａＯＨ（２５０ｍｌ）の溶液を含むフラスコに加えた。さらに３５分間撹拌した後、ＨＰＬＣにより分析し、ついで、水（３７５ｍｌ）を加えた。２相混合物を分離させ、有機相を１０％のＮａＯＨ（２５０ｍｌ）溶液で抽出した。残ったＤＣＭ／ＩＰＡを減圧下で合した有機層から除去し、ついで、２０〜２５℃に冷却した。ついで、ｐＨを５ＭのＨＣｌ（約２００ｍｌ）で、ｐＨ１〜３に１５分にわたって調整し、温度を２０〜２５℃の間に維持した。かくして形成した固体を濾過により除去し、２×Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）、ついで、２×トルエン（１００ｍｌ）で洗浄し、減圧下４０℃で乾燥して、標題化合物を灰白色固体４１．８ｇ（６９％）として得た。1H NMR (d6 DMSO) δ 1.95 (2H, m), 2.57 (2H, t), 2.85 (2H, t), 4.4 (2H, s), 4.7 (2H, s), 7.15 (2H, dd), 7.45 (2H, dd), ~13.6 (1H, vbrs)。
【００２６】
経路Ｂ
ｉ）５，６−トリメチレン−２−チオウラシル
トルエン（３．１５Ｌ）中の２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル（３５０ｇ、２．２４ｍｏｌ）、チオウレア（９９％で１６２ｇ、１６０．４ｇ、２．１１ｍｏｌ）およびピペリジン（９９％で２１０ｇ、２０７．９ｇ、２．４４ｍｏｌ）の混合物を撹拌し、水を共沸除去（約０．０６容量除去した）しながら１．５時間加熱還流し、ついで、溶媒の一部（８７５ｍｌ）を１．５時間蒸留することにより除去した。混合物を８０℃に冷却し、ジグライム（１．２３Ｌ）を加えた。得られた混合物を、水を共沸除去（約０．１容量除去した）しながら還流温度（容器内温度約１２０℃）に２４時間加熱した。混合物を外界温度に冷却し、濃塩酸（３５０ｍｌ、１容量）／水（３．５Ｌ、１０容量）処理し、４時間撹拌し、ついで、濾過し、単離した固体を水（２．８Ｌ）で洗浄した。得られた固体の湿ったケークを減圧下４５℃で乾燥して、標題化合物（３１９ｇ、９０％）を淡桃色固体として得た。1H NMR (d6 DMSO) δ 1.95 (2H, m), 2.50 (2H, t), 2.70 (2H, t), 12.20 (1H, s), 12.6 (1H, s)
【００２７】
ｉｉ）２−（４−フルオロベンジルチオ）−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン
水（２．８９Ｌ）およびイソプロパノール（１．０３Ｌ）中の５，６−トリメチレン−２−チオウラシル（２０６．１１ｇ、１．２２５ｍｏｌ）の懸濁液を、３４〜３８℃に撹拌しながら加温した。この懸濁液に水酸化ナトリウム（３２％ｗ／ｗのＮａＯＨ水溶液）（１７５．２ｇ、１．４０ｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１時間３４〜３８℃で撹拌した。イソプロパノール（８２４ｍｌ）中の４−フルオロ塩化ベンジル（１７９．３ｇ、１．２４ｍｏｌ）の溶液を、２０分間にわたって３４〜３８℃で撹拌しながら２０分間にわたって加え、イソプロパノール（２０６ｍｌ）で洗浄した。得られた混合物を３４〜３８℃で２．５時間撹拌し、ついで、懸濁液を１５〜２０℃に冷却し、希塩酸（０．５Ｍ、４１２ｍｌ）を加えた。得られた懸濁液を２０分間撹拌し、ついで濾過した。単離した固体を水（２×６２０ｍｌ）で洗浄し、減圧下４０℃で乾燥して、標題化合物（３２９．１ｇ、９７％）を白色固体として得た。1H NMR (d6 DMSO) δ 1.95 (2H, m), 2.60 (2H, t), 2.78 (2H, t), 4.38 (2H, s), 7.12 (2H, t), 7.44 (2H, t), 12.50 (1H, s)。
【００２８】
ｉｉｉ）１−（カルボキシメチル）−２−（４−フルオロベンジルチオ）−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン
上記した経路Ａの工程（ｉｉｉ）と同様に行った。
【００２９】
実施例２
１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）−アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン（形態２）
ｉ）４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアルデヒド
５％の炭素担持パラジウム、型５８、５０％のペースト（０．９４ｋｇ、０．２２ｍｏｌのＰｄ）を、プロセス用水（３６Ｌ）中の４−ブロモベンズアルデヒド（３．３４ｋｇ、１７．６９ｍｏｌ）、４―トリフルオロメチルフェニルボロン酸（３．５０ｋｇ、１８．０６ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３．７５ｋｇ、３５．３８ｍｏｌ）の混合物に加えた。イソプロパノール（３６Ｌ）を加え、得られた混合物を約２．５時間加熱還流（８０〜８３℃）した。触媒を、セライト（１．５ｋｇ）を通して濾過することにより熱懸濁液から除去した。ついで、セライトを熱（約７０℃）イソプロパノール（１０Ｌ）／水（１０Ｌ）混合物で洗浄し、濾液を合し、洗浄液を２３℃に冷却し、プロセス用水（１８Ｌ）を加え、混合物を２０〜２５℃で約１７．５時間撹拌した。固体を濾過により回収し、プロセス用水（１×２７Ｌ、２×１８Ｌ）で洗浄し、ついで、３９℃で２４時間乾燥して標題化合物（３．７８ｋｇ、８５％）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.75 (4H, s), 7.78 (2H, d) 7.98 (2H, d), 10.10 (1H, s)
【００３０】
ｉｉ）Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジルアミン
Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（２．５０ｋｇ、２１．１２ｍｏｌ）を、トルエン（２１Ｌ）中の４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアルデヒド（３．５４ｋｇ、１４．０８ｍｏｌ）の溶液に加え、トルエン（１４Ｌ）で撹拌しながら洗浄した。得られた溶液を１７〜２１℃で約９６時間撹拌した。ついで、溶液を５％のアルミナ担持パラジウム（０．２１３ｋｇ、０．１１ｍｏｌのＰｄ）を含む水素化容器に移し、トルエン（３７Ｌ）で洗浄した。混合物を９〜２７℃で、５０ｐｓｉの水素雰囲気下で１時間、さらに水素が消費されなくなるまで水素化した。触媒を、セライト（０．５ｋｇ）を通して濾過することにより除去し、セライトをトルエン（１４Ｌ）で洗浄した。濾液を合し、洗浄液をプロセス用水（３×１４Ｌ）で洗浄し、トルエンを減圧下２０〜８０℃で蒸留することにより除去して、標題化合物を淡黄色油（４．９６ｋｇ、９７．３％）として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.01 (6H, t), 2.52 (4H, q), 2.58 (2H, t), 2.70 (2H, t), 3.86 (2H, s), 7.42 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.68 (4H, s)。
【００３１】
ｉｉｉ）１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）−アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン（形態２）
ジクロロメタン（１７５ｍｌ）中の１−（カルボキシメチル）−２−（４−フルオロベンジルチオ）−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン（１５．００ｇ、０．０４４７ｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．２０ｍｌ、０．０４６９ｍｍｏｌ）、ついで、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中のＮ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジルアミン（１５．０９ｇ、０．０４２６ｍｏｌ）の溶液で処理した。ついで、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（１５．０５ｇ、０．０４６９ｍｍｏｌ）、ついで、ＤＣＭ（２５ｍｌ）−洗浄液を滴下漏斗で加えた。得られた混合物を、ＨＰＬＣにより完全に反応したことが確認されるまで、２０〜２９℃で４時間撹拌した。ついで、反応混合物を水（２２５ｍｌ）、５％の炭酸ナトリウム溶液（２２５ｍｌ）および水（２２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を加熱還流（３８〜３９℃）し、約７５ｍｌの蒸留物を回収した。メタノール（１５０ｍｌ）を加え、蒸留を、総量約２２５ｍｌを回収するまで続けた（４１〜４０℃）。メタノール（１２５ｍｌ）を加え、蒸留を、総量約３２５ｍｌを回収するまで続けた（６０〜６４℃）。溶液を５℃に冷却し、１〜５℃で１時間撹拌した。粗生成物を濾過し、約５℃の冷メタノール（３×４０ｍｌ）で洗浄し、減圧下４５℃で約２１時間乾燥して、粗標題化合物（形態２）を白色固体（２６．２４ｇ）として得た。ｖ ｍａｘ（Ｎｕｊｏｌ）３６６２、３３９２、１６６０、１６３３、１６１７、１６０９、１５６４、１５０９、１４８７、１４２６、１３２５、１２２０、１２００、１１５８、１１１８、１０７０、１０２５、１０１５、１００５、９８７、９６２、９５１、８６８、８４４、８２４、７７８、７５９、７４７、６１３、５６８、４８５ｃｍ−１。
【００３２】
実施例３
１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）−アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン（形態１）
実施例２からの生成物（形態２）（２６．０ｇ、０．０３６７ｍｏｌ）を酢酸イソプロピル（１５６ｍｌ）中で撹拌し、加熱還流（８８℃）した。得られた溶液を８６℃に冷却し、減圧下で焼結漏斗を通して濾過した。ついで、焼結漏斗を酢酸イソプロピル（１３ｍｌ）で洗浄した。ついで、濾液を加熱還流し、大気圧下で、６５ｍｌの蒸留物が回収されるまで蒸留した。ついで、溶液を２５℃に冷却し、標題化合物（形態１）（０．０５０ｇ）を接種した。溶液を２１〜２２℃で約２０時間撹拌し、この間に結晶化が生じた。ついで、得られた懸濁液を濾過し、酢酸イソプロピル（３×３０ｍｌ）で洗浄し、減圧下４５℃で２３時間乾燥して、標題化合物 (形態 1) (24.92 g, 88%)を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、約１．９：１の回転異性体混合物）δ 0.99 (6H, t), 2.10 (2H, m), 2.50 (4H, q), 2.58/2.62 (2H, 2 x t), 2.70/2.82 (2H, 2 x t), 2.86 (2H, t), 3.28/3.58 (2H, 2 x t), 4.45/4.52 (2H, 2 x s), 4.68/4.70 (2H, 2 x s), 4.93 (2H, s), 6.95 (2H, m), 7.31 (2H, d), 7.31/7.37 (2H, 2 x m), 7.48/7.52 (2H, d), 7.65 (2H, m), 7.72 (2H, m)；ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋６６７；融点１２５℃（ＤＳＣ−不均一吸熱による）。ｖ ｍａｘ（Ｎｕｊｏｌ）１６５７、１６３６、１６１５、１５１１、１４９３、１４２１、１３９９、１３２７、１２８０、１２３３、１１９５、１１８２、１１６６、１１５６、１１０９、１０６９、１０１７、１００６、９８８、９６５、８６１、８４６、８３３、７７７、７５９、７３５、６６７、６４３、６００、５７０、５５０、５２６、４８７ｃｍ−１。
【００３３】
実施例４
１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）−アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン（形態１）の再結晶
ＷＯ０１／６０８０５の実施例３（ａ）に従って調製した１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）−アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン（形態１）（２６０．０２ｇ、０．３９０ｍｏｌ）を、酢酸イソプロピル（９００ｍＬ）中に懸濁させ、撹拌懸濁液を、溶液が（７５℃）に達するまで加熱した。混合物を外界温度に冷却し、１８時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、単離した固体を酢酸イソプロピル（３×１００ｍｌ）で洗浄した。固体を濾過床で２０分間、ついで、減圧下（５ｍｍＨｇ）３５℃で４６時間乾燥した。乾燥した固体を５００ミクロンのふるいを通して塊を除去して、標題化合物（形態１）を淡黄色固体（２４６．２６ｇ、９４．７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、約１．９：１の回転異性体混合物）δ 0.99 (6H, t), 2.10 (2H, m), 2.50 (4H, q), 2.58/2.62 (2H, 2 x t), 2.70/2.82 (2H, 2 x t), 2.86 (2H, t), 3.28/3.58 (2H, 2 x t), 4.45/4.52 (2H, 2 x s), 4.68/4.70 (2H, 2 x s), 4.93 (2H, s), 6.95 (2H, m), 7.31 (2H, d), 7.31/7.37 (2H, 2 x m), 7.48/7.52 (2H, d), 7.65 (2H, m), 7.72 (2H, m)；ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋６６７；融点１２６℃（ＤＳＣ−不均一吸熱による）。
【００３４】
１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）−アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン（形態１）は、熱力学的に、１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）−アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン（形態２）よりも安定であると考えられる。
Claims (16)
- 式（Ｉ）：
ＲａおよびＲｂは、一緒になってｎが３または４である（ＣＨ２）ｎであって、それらが結合しているピリミジン環炭素原子と縮合５または６−員カルボサイクリック環を形成し；
Ｒ１はハロゲンにより置換されていてもよいフェニルである］
で示される化合物の製造方法であって：
（ａ）式（ＩＩ）：
で示される化合物またはその保護誘導体を非水性触媒の存在下、不活性有機溶媒中でシリル化剤と反応させること；
（ｂ）上記工程（ａ）からの生成物を、不活性有機溶媒中、（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−酢酸メチルエステルで処理すること；および
（ｃ）工程（ｂ）から得られたメチルエステルを塩基加水分解すること；
を含む方法。 - シリル化剤が１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンである請求項１記載の方法。
- 非水性触媒がサッカリンである請求項１または２記載の方法。
- 不活性有機溶媒がジクロロメタンである請求項１〜３いずれか１項記載の方法。
- 工程（ｃ）の塩基加水分解がアルコール性溶媒中で行われる請求項１〜４いずれか１項記載の方法。
- アルコール溶媒がイソプロピルアルコールである請求項５記載の方法。
- 工程（ｃ）を、水酸化ナトリウム水溶液を用いて行う請求項１〜６いずれか１項記載の方法。
- 工程（ａ）および（ｂ）が外界温度と還流温度の間で行われる請求項１〜７いずれか１項記載の方法。
- ＲａおよびＲｂが、それらが結合しているピリミジン環原子と一緒になって縮合５−員カルボサイクリック環を形成している式（Ｉ）で示される化合物を調製するための請求項１〜８いずれか１項記載の製造方法。
- Ｒ１が１〜３個のフッ素原子により置換されていてもよい式（Ｉ）で示される化合物を調製するための請求項１〜９いずれか１項記載の方法。
- Ｒ１が４−フルオロフェニルである式（Ｉ）で示される化合物を調製するための請求項１０記載の方法。
- １−（カルボキシメチル）−２−（４−フルオロベンジルチオ）−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オンを調製するための請求項１〜１１いずれか１項記載の方法。
- 式（ＩＩＩ）：
ＲａおよびＲｂは、それらが結合しているピリミジン環炭素原子と一緒になって、縮合５−員のカルボサイクリック環を形成し；
Ｒ１は４−フルオロフェニルであり；
Ｒ２は、ＮＲ５Ｒ６により置換されているＣ（１−３）アルキルであるか；または
Ｒ２は、ＨｅｔがＮを含有する５〜７−員のヘテロサイクリル環であるＨｅｔ−Ｃ（０−２）アルキルであり、ここにＮはＣ（１−６）アルキルにより置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、４−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニル基を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、同じであっても異なっていてもよく、各々水素またはＣ（１−６）アルキルから選択される］
で示される化合物の製造方法であって：
ａ）Ｒ１、ＲａおよびＲｂが式（ＩＩＩ）の記載と同意義である式（Ｉ）で示される化合物またはその保護誘導体を、式（ＶＩ）：
で示されるアミンと、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）およびアミン塩基の存在下、不活性有機溶媒中で反応させること；
を含む方法。 - 不活性溶媒がジクロロメタンである請求項１３記載の方法。
- アミン塩基がジ−イソプロピルエチルアミンである請求項１３または１４記載の方法。
- １−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）−アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オンを調製するための請求項１３〜１５いずれか１項記載の方法。
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