WO2013000267A1 - 唑类杂环化合物、其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents

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王逸平
王凯
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Definitions

  • Azole heterocyclic compound, preparation method thereof, pharmaceutical composition and use thereof is Azole heterocyclic compound, preparation method thereof, pharmaceutical composition and use thereof
  • the present invention relates to the field of medicinal chemistry, and in particular to novel azole heterocyclic compounds and preparation methods thereof, pharmaceutical compositions containing the compounds as active ingredients, and their use in the preparation of a medicament for treating diseases associated with Lp-PLA 2 enzyme activity Applications.
  • Background of the invention
  • Atherosclerosis is the pathophysiological basis of cardiovascular and cerebrovascular diseases.
  • the formation of thrombus after rupture of atheromatous plaques and vascular occlusion is the main cause of cardiovascular events. Therefore, prevention and treatment of atherosclerosis is an important issue that needs to be solved urgently in the medical field.
  • the current standard drug regimen is: statins modulate blood lipids, antihypertensive drugs to control blood pressure, and take drugs that resist platelet aggregation.
  • statins modulate blood lipids, antihypertensive drugs to control blood pressure, and take drugs that resist platelet aggregation.
  • Oxidized low-density lipoprotein (ox-LDL) is a risk factor present in plasma that promotes inflammation and causes atherosclerosis.
  • Zalewski A et al. (Arterioscler Thromb Vase Biol, 2005, 25(5): 923-931) pro-inflammatory effects of lipoprotein-associated phospholipase A 2 (Lp-PLA 2 ) in ox-LDL and atherogenesis It plays an important role in mediating the above biological effects of ox-LDL.
  • Lp-PLA 2 is a member of the PLA 2 superfamily and belongs to the type PLA 2 .
  • Lp-PLA 2 also known as plasma platelet activating factor (PAF) acetylhydrolase, contains 441 amino acids with a relative molecular mass of 45 kD. 70% of Lp-PLA 2 in human plasma binds to LDL, and 30% of Lp-PLA 2 binds to high-density lipoprotein (HDL), which means that it is easily transported to the site of damage caused by LDL into the vessel wall. .
  • Lp-PLA 2 can hydrolyze PAF, PAF-like phospholipids, and oxidatively modified phosphatidylcholines.
  • Lp-PLA 2 has strong specificity for the short-chain residue at the sn-2 position of phospholipids. It has the maximum hydrolytic activity when the residue at the sn-2 position is acetyl, and the phospholipid for the long-chain fatty acid at the sn-2 position.
  • the substrate has no enzymatic activity.
  • Site-directed mutagenesis Ser-273, Asp-296 and His-351 in Lp-PLA 2 have been identified to constitute the center of their enzyme activity.
  • Confirmation Acid both have a strong pro-inflammatory effect.
  • These two biological mediators cause anterior atherosclerotic effects by initiating inflammatory/immune responses to a variety of cells including endothelial cells, smooth muscle cells, monocytes/macrophages, T cells, neutrophils, such as Upregulation of adhesion molecules levels allows mononuclear/macrophage to aggregate into atherosclerotic plaques, induces expression of cytokines such as interferon, activates leukocytes, induces oxidative stress, induces cell membrane permeability, and induces apoptosis.
  • cytokines such as interferon
  • Lp-PLA 2 inhibitor may reduce the occurrence of the aforementioned inflammatory response, and is a new, non-lipid-lowering strategy for atherosclerosis.
  • Selective inhibitors of Lp-PLA 2 were observed in humans to significantly reduce ox-NEFA production and ox-LDL-induced apoptosis in macrophages (Rosenson RS, Vracar-Grabar M, Helenowski I. Cardiovasc Drugs Ther 2008 22:55-8).
  • Experiments performed on animal models also support the role of inhibitors of 1 1 1 2 inhibitor, Wilensky et al. (Wilensky RL, Shi Y, Mohler ER, et al.
  • the Lp-PLA 2 inhibitor Darapladib affects the volume, composition and gene expression of atherosclerotic plaque in diabetic/sputum cholesterol pigs and was found to be effective in inhibiting the continued growth of atherosclerotic plaques.
  • Lp-PLA 2 can be used as a quantitative diagnostic indicator to alert patients with low LDL levels but with potential cardiovascular risk.
  • ARIC Atherosclerosis Risk in Communities
  • Lp-PLA 2 is an early warning factor for coronary heart disease events and is also an ischemic stroke. Early warning factor.
  • Lp-PLA 2 is a risk factor for predicting disease recurrence.
  • a study using coronary angiography indicated that for every one standard deviation of Lp-PLA 2 levels, the incidence of coronary heart disease increased by 30% in four years. This effect of Lp-PLA 2 is independent of traditional risk factors and C-reactive protein (CRP).
  • CRP C-reactive protein
  • Lp-PLA 2 inhibitors may be used for other diseases that exhibit endothelial dysfunction such as diabetes, hypertension, angina, and reperfusion in ischemic areas.
  • Lp-PLA 2 is expressed in activated inflammatory cells (macrophages, lymphocytes, neutrophils, eosinophils, etc.), and thus Lp-PLA 2 inhibitors can be used in the treatment of conditions associated with inflammatory cells, Such as psoriasis and a variety of airway inflammatory diseases including asthma, chronic bronchitis.
  • Lp-PLA 2 inhibitors may be universally applicable to any process involving the hydrolysis of lipids into the two inflammatory traits with the participation of Lp-PLA 2 . This includes the aforementioned atherosclerosis, diabetes, hypertension, angina pectoris, rheumatoid arthritis, stroke, myocardial infarction, reperfusion, acute and chronic inflammatory diseases.
  • Patent applications W096/13484, W096/19451, WO97/02242, W097/21765, W097/21766, WO97/41098 and WO97/41099 disclose a series of monocyclic beta lactam derivatives which are Lp- A non-reversible, acetylation inhibitor of PLA 2 (Tew et al, Biochemistry, 37, 10087, 1998).
  • SmithKline Beecham pic has developed a class of potent reversible inhibitors of Lp-PLA 2 (WO 99/24420, WO 01/60805, WO 02/30911, WO 03/016287, WO 03/042179, WO 03/042206, WO 08 /048867, etc., characterized by a pyrimidone or pyridone group in the structure.
  • Lp-PLA 2 inhibitor Darapladib (SB480848) is in the phase III clinical stage.
  • Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of the compound of the formula (I).
  • Another object of the present invention is to provide the use of a compound of the formula (1), ( ⁇ ) or (III) as an Lp-PLA 2 inhibitor, thereby preparing for the prevention, treatment or amelioration of the Lp-PLA 2 enzyme.
  • drugs for activity-related diseases such as atherosclerosis, stroke, myocardial infarction, angina pectoris, myocardial ischemia, reperfusion injury, coronary heart disease, diabetes, asthma, psoriasis, rheumatoid arthritis, acute And chronic inflammatory diseases.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising one or more effective therapeutic doses of a compound of the formula (1), ( ⁇ ) or ( ⁇ ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, And pharmaceutically acceptable excipients.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preventing, treating or ameliorating a disease associated with Lp-PLA 2 enzyme activity, comprising the azole heterocyclic compound of the present invention, a cis-trans isomer thereof, and an enantiomeric A conformation, diastereomer, racemate, solvate, hydrate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition according to the invention.
  • ⁇ is a four to six-membered fat ring, or a benzene ring
  • R is a d alkyl group
  • X is CH or N
  • Y is a benzene ring, and is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: a halogen atom, a decyloxy group, an alkyl group, a halogen atom substituted
  • R 3 may be in the ortho, meta or para position, selected from H, a halogen atom, a fluorenyl group of d. 6 , a partially or fully halogenated C 6 fluorenyl group;
  • R 4 , R 5 are each independently selected from the group consisting of a cycloalkyl group of ⁇ , ⁇ . 7 , a linear or branched alkyl group of C 1-6 , said burning 1
  • a cycloalkyl group are optionally substituted by -COOR 9 , -N 9 R 10 , -OR 9 , -COR 9 , a benzene ring, a benzyl group, an aromatic and a non-aromatic heterocyclic ring, benzyl ring, benzyl a base and an aromatic and non-aromatic heterocyclic ring are optionally substituted by a halogen atom, an alkyl group of C, 6 .;
  • R 4 , R 5 and its attached N together form a 5-8 membered non-aromatic heterocyclic ring which may comprise another hetero atom selected from N, 0, S, and optionally a halogen atom, a group, -NR"R 12 , -OR 11 , substituted with oxo, benzyl; the thiol group of CL 6 is optionally substituted with -COOR 4 ;
  • R 6 , R 7 , R 8 are each independently selected from the group consisting of a fluorenyl group, a hydroxy-substituted C 2 -4- mercapto group, a benzyl group, which is optionally substituted with a fluorenyl group of a halogen atom;
  • R 9 , R 1Q are each independently selected from H, d. 6 fluorenyl; or
  • R 9 , R 1Q together with the N to which it is bonded constitutes a 5-8 membered non-aromatic heterocyclic ring, and the heterocyclic ring may comprise another hetero atom selected from N, 0, S;
  • R ", R 12 are each independently selected from H, d. 6 alkyl.
  • Halo represents a halogen atom.
  • T is a five-membered aliphatic ring, or a benzene ring
  • X is 11 or in another preferred embodiment, in the formula (I): When T is a five-membered aliphatic ring, X is N; when T is a benzene ring, X is CH.
  • the compounds of the invention have the general formula (IA)-(IG), ( ⁇ ) and ( ⁇ ):
  • Y is a benzene ring substituted with a fluorine atom.
  • Y is "4-fluorophenyl", "2,3-difluorophenyl".
  • W is selected from six structures of af
  • R 1 is an alkyl group of R 3 or -NR 4 R 5 substituted C M .
  • the formula ( ⁇ ), ( ⁇ ) or ( ⁇ ) and (IA)-(IG), ( ⁇ ), ( ⁇ ): R is "(4-trifluoromethylbiphenyl) -4-yl)methyl".
  • R is "(4-trifluoromethylbiphenyl) -4-yl)methyl.
  • R 2 is -COR 4 , -COM V, cyclopropyl, a fluorenyl group of C 1-5 , and the fluorenyl group is -NR 4 R 5 , -OR 4 ,
  • R 2 is selected from "N,N-dimethylamino", “N-(2-diethylamino)ethylamino", “N-methyl-N-(2-diethylamino)ethylaminoacyl ",”Dimethylaminomethyl", “Diethylaminomethyl”, “(tetrahydropyrrole-I-yl)methyl", methyl-p-fluorobenzamide)methyl", "isopropyl", “cyclopropyl", “(3-diethylamino)propyl", “( 4 -diethylammonium) butyl", "hydroxymethyl", "(1-hydroxy)ethyl", “(for fluorine Benzylthio)methyl”, methylisopropylamino)methyl", "[(]-ethylpyrrole-2-yl)methylammonium]methyl", ethylpiperazinyl)methyl", "[N-Methyl-(2-dimethylamino)e
  • the compound is selected from the group consisting of:
  • a pharmaceutical composition comprising one or more effective therapeutic doses of an azole heterocyclic compound of the invention, a cis-trans isomer thereof, an enantiomer thereof, Diastereomers, racemates, solvates, hydrates, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutically acceptable excipients.
  • the composition further comprises one or more drugs selected from the group consisting of hypolipidemic agents, antiatherogenic agents, hypoglycemic agents, anti-angina drugs, anti-inflammatory drugs, antihypertensive drugs Or a drug that lowers lipoprotein a.
  • drugs selected from the group consisting of hypolipidemic agents, antiatherogenic agents, hypoglycemic agents, anti-angina drugs, anti-inflammatory drugs, antihypertensive drugs Or a drug that lowers lipoprotein a.
  • an azole heterocyclic compound a cis-trans isomer, an enantiomer, a diastereomer, a racemate, a solvate thereof, hydrated according to the invention.
  • the disease comprises atherosclerosis, stroke, coronary heart disease, diabetes, asthma, psoriasis, rheumatoid arthritis, acute and chronic inflammatory diseases.
  • a method for preventing, treating or ameliorating a disease associated with Lp-PLA 2 enzymatic activity comprising administering an azole heterocyclic compound of the invention, a cis-trans isomer thereof, An enantiomer, diastereomer, racemate, solvate, hydrate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition according to the invention.
  • the disease comprises atherosclerosis, stroke, coronary heart disease, diabetes, asthma, psoriasis, rheumatoid arthritis, acute and chronic inflammatory diseases.
  • the compound of the formula (I) (i.e., the compound 6) can be produced by the method shown in Reaction Scheme 1: wherein R 13 is .
  • Scorpion, T, X, Y, R 2 The definition is as described above;
  • compound 1 Amidation of compound 1 to compound 2; compound 2 produces compound 3 under the action of a dehydrating reagent; compound 3 is reacted with hydroxylamine hydrochloride under the action of a base to prepare compound 4; compound 4 is catalyzed by boron trifluoride diethyl ether with R 2 CHO reaction produces compound 5, the reaction is carried out in an aprotic solvent; compound 5 is reacted with R 13 CH 2 CHO under the catalysis of boron trifluoride etherate to obtain compound 6;
  • the compound of the formula (I) (ie, compound 10) can be prepared by the method shown in Scheme 2.
  • R 14 is a methyl group or an ethyl group, and Halo, T, W, and Y are as defined above; in a polar solvent, the compound hydrazine is condensed with a cycloalkanone carboxylate Q to form a compound in the presence of a dehydrating agent. 8; compound 8 under the action of Me 3 SiNCS to form compound 9; under the action of a base, compound 9 and Y ⁇ Hato in a polar solvent to form compound 10;
  • the compound 11 and the aqueous formaldehyde solution are co-heated to form the compound 12; under the action of a base, the compound 12 and Y ⁇ Halo react in a polar solvent to form a compound 14;
  • the compound 11 is first reacted with Y ⁇ Halo to form the compound 13 , and then co-heated with the aqueous formaldehyde solution to form the compound 14;
  • the compound of the formula (I) can be converted into a further structure of the formula (I) by functional group conversion.
  • the conversion of such a functional group is shown in Reaction Scheme 4 - when R 2 in the formula (I) is an ⁇ -hydroxy substituted indenyl group, the compound of the formula (I) is the compound 15, wherein 1 ' 5 is 11, d_ alkyl with 6 ⁇ is.
  • An alkyl group, and the alkyl group is optionally substituted by NR 4 R 5 or a phenyl group, which is optionally substituted by a halogen atom, ⁇ .
  • ⁇ alkyl L is NR 4 , 0 or S, Z is CH, N or 0, and T, X, Y, R ⁇ R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 are as defined above;
  • Compound 15 is produced by the action of a chlorinating reagent; Compound 16 is reacted with R , 6 LH under the action of a base to obtain Compound 17,;
  • Compound 8 is condensed with H 2 NNR 4 R 5 to form compound 21;
  • Substituted as used in the present invention means replaced by one or more groups.
  • groups When a plurality of groups are selected from the same series of candidate substituents, they may be the same or different.
  • the "fat ring” described in the present invention represents a cyclic hydrocarbon group having 3 to 12 carbon atoms, and may contain an unsaturation, preferably a 4-6 membered aliphatic ring such as cyclopentane or cyclopentene.
  • mercapto and the like “methoxy” as used in the present invention include all branched and straight chain isomers of a specific number of carbon atoms, preferably CL 12 fluorenyl, more preferably fluorenyl, more A CM alkyl group is preferred, and d. 3 fluorenyl group is further preferred.
  • Representative examples are, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl.
  • alkenyl group represents all branched and straight-chain aliphatic hydrocarbon chains having one to five double bonds at a specific number of carbon atoms.
  • C 3 . 12 alkenyl, C 3 -8 alkenyl Representative examples are but not limited to: vinyl, propylene.
  • cycloalkyl as used in the present invention represents a non-aromatic, saturated, cyclic aliphatic hydrocarbon group at a specific number of carbon atoms. Representative examples are, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
  • non-aromatic heterocyclic ring represents a saturated monocyclic ring system having from 2 to 10 carbon atoms and containing from one to four heteroatoms selected from the group consisting of 0 and S. Representative examples are, but are not limited to, aziridine, thietane, azetidine, tetrahydrofuran, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine and the like.
  • the "aromatic heterocyclic ring” as used in the present invention represents a monocyclic ring system having 4 to 10 ring-forming atoms, containing one to four hetero atoms (selected from N, 0, S) and conforming to the HKickel rule. Representative examples are, but are not limited to, pyridine, pyrimidine, pyrazole, furan, thiophene, thiazole, pyrazine.
  • the "prima” described in the present invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine unless specifically defined.
  • substitution on the alkyl, alkenyl or cyclodecyl group in the present invention means that it can occur on a carbon atom whose number of substituents has not reached saturation.
  • substitution on the benzene ring or the heterocyclic ring in the present invention means that it can occur at any position which is not substituted by hydrogen and other atoms.
  • the "effective therapeutic dose” as used in the present invention means that the disease, disorder, side effect, and the like of the subject receiving the dose are cured, improved, effectively prevented, or the incidence thereof is significantly lowered as compared with the subject not receiving the dose. In addition, it also includes an effective dose that enhances normal physiological function.
  • the partial compound represented by the formula (1), ( ⁇ ) or (III) of the present invention itself is in the form of a salt, such as when R 2 is
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means that the compound of formula (I), ( ⁇ ) or (m) retains the desired biological activity and has minimal toxic side effects.
  • the pharmaceutically acceptable salt can be obtained directly during the preparation and purification of the compound, or it can be obtained indirectly by reacting the free acid or free base of the compound with another suitable base or acid.
  • some of the compounds of the present invention contain a basic functional group such as, but not limited to, when R 2 is a fluorenyl group and is substituted with -NR 4 R 5 to form a pharmaceutically acceptable salt with a suitable acid.
  • the suitable acid may be a mineral acid or an organic acid.
  • Representative examples of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to: hydrochloride, sulfate, hydrobromide, methanesulfonate, nitric acid, phosphate, acetate, oxalate, succinate, Tartrate, maleate, arginine, etc.
  • a pharmaceutically acceptable salt can be formed with a suitable base.
  • the suitable base may be an inorganic base or an organic base.
  • pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, salts formed with inorganic ions, such as sodium salts, potassium salts, lithium salts, calcium salts, aluminum salts, zinc salts, ammonium salts, and the like; Salts such as methylamine salt, ethylamine salt, triethylamine salt, meglumine salt, tromethamine salt and the like.
  • a part of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is crystallized or recrystallized from water or an organic solvent, and the solvent may be used in the crystal.
  • the solvent may be used in the crystal.
  • different crystallization conditions may result in different crystal forms of the compound. Therefore, the crystallization solvent containing different chemical doses and the general formula (I) of all crystal forms,
  • the compound represented by (II) or (m) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is within the scope of the present invention.
  • Some of the compounds of the present invention have one or more chiral centers, such as, but not limited to, when w is structure a, and thus may exist as a racemate, a racemic mixture, an enantiomer, a diastereomer. , diastereomeric mixtures and other forms. All such isomeric forms of the compounds of the formula (I), ( ⁇ ) or ( ⁇ ) are within the scope of the invention.
  • a part of the compound represented by the formula (I), ( ⁇ ) or (m) may exist in the form of a cis-trans isomer, such as but not limited to when R 1 is an alkenyl group, thus an isomer and two Mixtures of cis and trans isomers are within the scope of the invention.
  • the compound represented by the formula (1), ( ⁇ ) or (m) may have a rotamer due to the restriction of free rotation of a certain group, and thus a certain form of rotamer and various kinds of rotation Mixtures of constructs are also within the scope of the invention of this patent.
  • 'solvate' is used herein to describe a molecular complex comprising a compound of the invention and a stoichiometric amount of one or more pharmaceutically acceptable solvent molecules, such as ethanol.
  • solvent molecules such as ethanol.
  • 'hydrate' is used when the solvent is water.
  • X is CH or N
  • T when T is a five-membered aliphatic ring, X is N; when T is a benzene ring, X is CH;
  • Y is preferably a halogen atom-substituted benzene ring, more preferably a fluorine atom-substituted benzene ring, and most preferably "4-fluorophenyl", "2,3-difluorophenyl";
  • R 1 is most preferably "(4-trifluoromethylbiphenyl-4-yl)methyl";
  • R 2 includes, but is not limited to, "N,N-dimethylamino", “N-(2-diethylamino)ethylamino", “N-methyl-N-( 2-diethylamino)ethylamino", “dimethylaminomethyl”, “diethylaminomethyl”, “(tetrahydropyrrole-1-yl)methyl", “(N-methyl-fluoro Benzylamino)methyl", “isopropyl", “cyclopropyl", “(3-diethylamino)propyl", “(4-diethylamino)butyl", "hydroxymethyl", "(1-hydroxy)ethyl", “(p-fluorobenzylthio)methyl", “(N-methylisopropylamino)methyl", "[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)"Methylamino]methyl",”(N-ethylpiperazin-1-
  • the compounds of the present invention are potent inhibitors of lipoprotein-associated phospholipase A 2 and are potentially useful for clinical treatment, particularly for the treatment and prevention of acute and chronic coronary heart disease, such as peripheral vascular and cerebrovascular atherosclerosis.
  • This type of event is caused; that is, the present invention provides a compound of the general formula (I), ( ⁇ ) or (m) which can be used for clinical treatment.
  • the compound represented by the formula (I), ( ⁇ ) or ( ⁇ ) of the present invention can inhibit the formation of lysophosphatidylcholine (Lyso-PC), and thus can be generally applied to diseases associated with endothelial dysfunction, such as atherosclerosis.
  • diseases associated with endothelial dysfunction such as atherosclerosis.
  • endothelial dysfunction such as atherosclerosis.
  • endothelial dysfunction such as atherosclerosis, diabetes, high blood 3 ⁇ 4, angina pectoris and ischemic reperfusion.
  • the compounds of the formula (I), (II) or (m) can be generally applied to any condition involving the hydrolysis of oxidized lipids with the participation of Lp-PLA 2 , except for atherosclerosis.
  • these conditions include ischemia, rheumatoid arthritis, stroke, brain inflammatory diseases (such as Alzheimer's disease), myocardial infarction, reperfusion injury, sepsis, acute and chronic inflammatory diseases.
  • Lp-PLA 2 is expressed in activated inflammatory cells (macrophages, lymphocytes, neutrophils, eosinophils, etc.), and thus is represented by the general formula (I), ( ⁇ ) or (m) of the present invention.
  • the compounds can be used in the treatment of conditions associated with inflammatory cell activation, such as psoriasis and a variety of airway inflammatory diseases including asthma and chronic bronchitis.
  • the present invention provides the use of a compound represented by the formula ( ⁇ ), ( ⁇ ) or (m) to treat a disease associated with activation of Lp-PLA 2 by inhibiting the enzymatic activity of Lp-PLA 2 .
  • diseases may be associated with the following events: activation of inflammatory cells; formation of lysophosphatidylcholine and oxidized free fatty acids; Lp-PLA 2 catalyzed lipid oxidation; endothelial cell dysfunction.
  • the compound of the formula (I), ( ⁇ ) or ( ⁇ ) of the present invention can also be used in combination with the following drugs in the treatment of the above diseases: hypolipidemic drugs, antiatherosclerotic drugs, hypoglycemic agents, anti-angina pectoris A drug, an anti-inflammatory drug, an antihypertensive drug, or a drug that lowers lipoprotein a.
  • drugs in the treatment of the above diseases: hypolipidemic drugs, antiatherosclerotic drugs, hypoglycemic agents, anti-angina pectoris A drug, an anti-inflammatory drug, an antihypertensive drug, or a drug that lowers lipoprotein a.
  • statins that inhibit cholesterol synthesis, antioxidants, probucol, insulin sensitizers, calcium channel antagonists, or non-inflammatory anti-inflammatory drugs.
  • the compound of the formula (I), ( ⁇ ) or ( ⁇ ) of the present invention can be used in combination with a cholesterol lowering drug such as a statin.
  • a cholesterol lowering drug such as a statin.
  • Statins are HMG-CoA reductase inhibitors such as atorvastatin, swastatin, pravastatin, cerivastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, and the like. Both drugs can be taken at the same time or separately as recommended by your doctor.
  • the compound of the formula ((1), ( ⁇ ) or (m) of the present invention can be used in combination with a hypoglycemic agent or an insulin sensitizer.
  • Insulin sensitizer PPAR-gamma agonists such as rosiglitazone or pioglitazone.
  • the compounds of the invention are typically administered in the form of a standard pharmaceutical composition. That is, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising one or more effective therapeutic doses of a compound of the formula ( ⁇ ), ( ⁇ ) or ( ⁇ ), and a pharmaceutically acceptable excipient .
  • the pharmaceutically acceptable excipient is a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or sustained release agent and the like.
  • the compounds and pharmaceutical compositions provided herein may be in various forms such as tablets, capsules, powders, syrups, solutions, suspensions, aerosols, and the like, and may be presented in a suitable solid or liquid carrier or In the diluent.
  • the pharmaceutical compositions of the invention may also be stored in a suitable injectable or drip sterilizing device. Odorants, flavoring agents and the like may also be included in the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition contains a safe, effective amount (e.g., 0.1 to 99.9 parts by weight, preferably 1 to 90 parts by weight) of a compound of the formula ( ⁇ ) or ( ⁇ ) or a pharmaceutically acceptable compound thereof. And a balance of a pharmaceutically acceptable excipient wherein the total weight of the composition is 100 parts by weight.
  • the pharmaceutical composition according to the invention contains from 0.1 to 99.9% by weight, based on the total weight, preferably from 1 to 90% by weight, based on the total weight of the compound of the formula (I) or ( ⁇ ), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the balance of pharmaceutically acceptable excipients wherein the total weight of the composition is 100% by weight.
  • a preferred ratio of the compound of the formula (I), ( ⁇ ) or (m) to a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or sustained release agent is that the formula (I) accounts for more than 60% by weight of the total active ingredient, and the remainder The total weight is 0-40%, and the balance is preferably from 1 to 20%, most preferably from 1 to 10%.
  • the compound of the formula (I), ( ⁇ ) or (m) of the present invention or a pharmaceutical composition comprising the compound of the formula (I), (II) or (in) can be used clinically in mammals, including humans and animals, Routes of administration may include oral, nasal inhalation, transdermal absorption, pulmonary administration, or the gastrointestinal tract.
  • a preferred route of administration is oral. It is preferably in a unit dosage form, and each dose contains the active ingredient of 0.01 mg to 200 mg, preferably 0.5 mg to 100 mg, once or in divided doses. Regardless of the method of administration, the optimal dosage for the individual should be based on the specific treatment. It is usually starting with a small dose and gradually increasing the dose until the most appropriate dose is found.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally and intravenously, intramuscularly or subcutaneously.
  • preferred pharmaceutical compositions are solid compositions, especially tablets and solid filled or liquid filled capsules. Oral administration of the pharmaceutical composition is preferred.
  • the solid carrier includes: starch, lactose, dicalcium phosphate, microcrystalline cellulose, sucrose and kaolin
  • the liquid carrier includes: sterile water, polyethylene glycol, nonionic surfactant and edible oil (such as corn oil). , peanut oil and sesame oil, etc., as long as it is suitable for the characteristics of the active ingredient and the particular mode of administration required.
  • Adjuvants which are usually used in the preparation of pharmaceutical compositions may also be advantageously included, for example, flavoring agents, coloring agents, preservatives and antioxidants such as vitamin E, vitamin C, BHT and BHA.
  • Injectable formulations include, but are not limited to, sterile, injectable, aqueous, oily solutions, suspensions, emulsions and the like. These preparations may also be formulated with suitable diluents, dispersing agents, wetting agents, Suspending agent, etc. Such injectable formulations can be sterilized by filtration in a filter that traps bacteria. These formulations may also be formulated with a bactericide which is dissolved or dispersed in an injectable medium or by other methods known in the art. Preparation
  • the compound of the present invention can be produced by the method shown in Reaction Scheme 1, 2, 3 or 4. Unless otherwise defined, the definition of each substituent in the reaction scheme is the same as in the general formula (I).
  • the compound of the formula (I) (i.e., the compound 6) can be produced by the method shown in Reaction Scheme 1: wherein R 13 is .
  • the definition of thiol, T, X, Y, R 2 is the same as above;
  • Compound 1 can be purchased or prepared by methods known in the literature (e.g., WO03016287, WO03042206, the entire disclosure of which is incorporated herein by reference).
  • Amidation of compound 1 to form compound 2 one method of this process is that compound 1 firstly forms an acid chloride and then undergoes amination, the acylating reagent is thionyl chloride or oxalyl chloride, and the ammoniating reagent is a large excess of concentrated ammonia or ammonia.
  • reaction solvent includes aprotic solvent such as DCM, DCE, acetonitrile, THF; reaction temperature is between -15 ° C and 0 ° C; another method is compound 1 in the presence of a condensing agent directly with inorganic ammonium salt
  • the condensing agent used includes dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diethyl azodicarboxylate/triphenylphosphine, carbonyldiimidazole, 1-(3-dimethylaminopropyl)-3- Ethylcarbodiimide hydrochloride/1-hydroxy-benzo-triazole (EDCI/H0Bt), 0-(lH-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N' - tetramethylisourea boron tetrafluoride (TBTU), etc.: the inorganic ammonium salt such as ammonium chloride, ammonium carbonate
  • the reaction solvent includes non-alcoholic solvents such as DCM, DCE, acetonitrile, THF, toluene, DMF, etc., most commonly DCM, acetonitrile, DMF; reaction temperature is between O'C and room temperature .
  • the compound 2 is dehydrated to form the compound 3;
  • the dehydrating agent is preferably trifluoroacetic anhydride or phosphorus oxychloride; optionally, an organic base such as pyridine or triethylamine is added to the reaction; and the reaction solvent includes an aprotic solvent such as DCM, DCE or THF. Most preferred are DCM, THF; the reaction temperature is between -40 ° C and room temperature.
  • Compound 3 is reacted with hydroxylamine hydrochloride under the action of excess alkali to prepare compound 4;
  • the base used is an organic base Or an inorganic base such as triethylamine, potassium carbonate, sodium hydroxide, etc.;
  • the reaction is carried out in a polar solvent such as methanol, ethanol 3 ⁇ 4 W, DMF, water, etc. or a mixed solvent thereof;
  • the reaction temperature is between 0 ⁇ and 60 ° C , the best is room temperature.
  • compound 4 Under the catalysis of boron trifluoride diethyl ether, compound 4 is reacted with one equivalent of R 2 CHO to form compound 5; boron trifluoride ether is used in an amount of more than 1 equivalent, usually 2 equivalents; the reaction solvent is most usually diethyl ether or THF; The temperature is between 0 ⁇ and 40 ° C, preferably room temperature.
  • the compound 5 is reacted with R 13 CH 2 CHO to obtain the compound 6 under the catalysis of boron trifluoride diethyl ether; the amount of the boron trifluoride ether is more than 1 equivalent, usually 2 equivalents; the reaction solvent is most usually diethyl ether or THF; C °C , the best is room temperature.
  • Compound 8 is condensed with isocyanate to form compound 9; the isocyanate comprises Me 3 SiNCS,
  • EtOCNCS PhCNCS, etc. preferably Me3SiNCS
  • the amount is usually 3.5 equivalents of compound 8
  • the reaction is carried out without solvent or in DMF
  • the reaction temperature is between 00 ° C and 260 ° C, preferably 140
  • Compound 9 is reacted with Y ⁇ Halc to form compound 10; more than one equivalent of an organic base or an inorganic base such as triethylamine, DBU, DIPEA, potassium carbonate, sodium carbonate or the like is added to the reaction; optionally, a catalyst such as potassium iodide or tetra is added.
  • the reaction solvent includes acetonitrile, acetone, DME, DCM, DCE, EA, ethanol, methanol, THF, etc.; the reaction temperature is from 0 ° C to 80 ° C, preferably the reflux temperature of the solvent used.
  • Compound 11 is prepared by the method described in Compound 9;
  • the compound 11 is co-heated with a large excess of aqueous formaldehyde solution to form the compound 12; the reaction is carried out in a pressure-tight container or a reflux condenser; the reaction is carried out without a solvent or in a dioxane; the reaction temperature is between 100 Torr and 16 (TC ; compound 12 reacts with Y ⁇ Halo to form a compound] 4; reaction conditions are described with reference to the preparation of compound 10 from compound 9;
  • the compound 11 is first reacted with Y ⁇ Ha
  • the compound of the formula (I) can be converted into a compound of the formula (I) by another functional group, and some examples of such functional group conversion are shown in Reaction Scheme 4. It is to be noted that these examples are only a part, but not all, of the conversion of the functional groups in the present invention, and thus the preparation method of the compound of the present invention is not limited in any way. Further examples of functional group transformations will be given in the preparation of the specific embodiment compounds.
  • the compound of the formula (I) is the compound 15, wherein 1 15 is an alkyl group of 11, and R 16 is a C, -6 alkyl group, and the fluorenyl group is Alternatively, it is substituted by NR 4 R 5 or a phenyl group, which is optionally substituted by a halogen atom, R 18 is a fluorenyl group, L is NR 4 , 0 or S, and Z is CH, N or 0, T,
  • the definitions of X, Y, RR 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 are the same as described above;
  • Compound 15 is chlorinated to form compound 16; the chlorinating reagent is SOCl 2 or PC1 3 ; the reaction is carried out in a non-polar solvent such as DCM, DCE, CC1 4 , Et 2 0; the reaction temperature is between 0 ° C and room temperature; Compound 16 is reacted with R 16 LH under the action of a base to obtain compound 17; the base used includes inorganic base such as NaH, n-BuLi, KOBu-t, K 2 C0 3 or an organic base such as triethylamine, DIPEA, DBU, DM AP or the like. : The reaction solvent is selected from THF, CH 3 CN, DME, DMF, EtOH, MeOH or HOBu-t depending on the base used; the reaction temperature is between -80 Torr and 80 ° C ;
  • Compound 15 is oxidized to compound 18; the reaction conditions are extensively described in the reference book, such as Comprehensive Org. Syn., Vol. 7, pp 251-327; in the present invention, the preferred oxidizing agent is activated manganese dioxide in an amount of at least a compound. 5 equivalents of 15; the reaction solvent is dioxane or chloroform; the temperature is between room temperature and 80 ° C, preferably 50-7 CTC;
  • the reducing agent in the present invention is a borohydride such as NaBH 4 , NaBH 3 CN/Ti(OPr-i) 4 or NaBH(OAc) 3 ;
  • the reaction solvent includes DCM, DCE, THF, EtOH, MeOH, etc.; The temperature is between 0 and 80 ° C, preferably room temperature;
  • Compound 18 is condensed with H 2 R 4 R 5 in a suitable solvent to form compound 21;
  • the reaction solvent is DCM, DCE, THF, EtOH or MeOH; optionally, a water absorbing agent such as molecular sieve or anhydrous magnesium sulfate is added; To room temperature;
  • Compound 18 is reacted with R 16 BrMg to form compound 22; the reaction solvent is dry THF, Et 2 0 or DME; and the reaction temperature is between -20 ° C and room temperature.
  • the compound i.e., compound 28
  • R 1 , R 2 are as defined above;
  • Compound 23 can be purchased or prepared according to methods known in the literature (Tetrahedron Letters 2001, 315-317); compound 23 is condensed with hydroxylamine hydrochloride under the action of a base to form compound 24; the base used includes an organic base or an inorganic base such as three Ethylamine, potassium carbonate, sodium hydroxide, etc.; the reaction is carried out in a polar solvent, such as methanol, ethanol, DMF, water, etc. or a mixed solvent thereof; the reaction temperature is between (TC to 40 ° C ;
  • Compound 24 is chlorinated to the compound 25 by an equivalent amount of NCS;
  • the reaction solvent includes THF, DMF, etc.;
  • the reaction temperature is between 0 ° C and 60 ° C ;
  • Compound 25 is dehydrochlorinated under the action of a base to form a dipolar ionic intermediate 26, and then
  • R 1 ' N R2 Addition of R 1 ' N R2 to give compound 27;
  • the base used is an organic base such as triethylamine, DIPEA or DBU;
  • the reaction solvent includes THF, DMF, etc.;
  • the reaction temperature is between -40 ° C and room temperature;
  • Compound 27 is decomposed by hydrazine hydrate to give compound 28; the reaction is carried out in a polar solvent such as THF, methanol or °C to 80 Torr, most preferably 50-60 ° C ;
  • a polar solvent such as THF, methanol or °C to 80 Torr, most preferably 50-60 ° C ;
  • Compound 29 reacts with DPPA under the action of a base to form compound 30;
  • the base used is an organic base such as triethylamine, DIPEA, DBU or DMAP, most preferably DBU and DMAP; and the reaction solvent includes THF, CH 3 CN, DME, etc.
  • Aprotic solvent optimally THF; reaction temperature between 0 ° C and 100 ⁇ , Most preferably the reflux temperature of the solvent used;
  • Compound 30 is subjected to hydrogenation reduction or Staudinger reaction (Gololobov, YG Sixty years of Staudinger reaction. Tetrahedron 1981, 37: 437) to obtain compound 7; the hydrogenation reduction catalyst is palladium on carbon, and the reaction is carried out in methanol, ethanol, EA or THF.
  • the temperature is between 0 Torr and 8 CTC, preferably room temperature; the reagent used for the Staudinger reaction is an excess of Ph 3 P, and the reaction is carried out in THF-H 2 0 at a temperature between 0 ° C and 50 ° C.
  • Compound 31 is condensed with a formic acid derivative under the action of a strong base to form compound 32, and then reduced by NaBH 4 to obtain compound 29;
  • the strong base includes n-BuLi, s-BuLi, LDA, NaHMDS, etc., and most preferably n-BuLi
  • the formic acid derivative used is DMF, ethyl formate or methyl formate; the reaction solvent is THF; the reaction temperature is between -8 (TC to room temperature;
  • the compound 33 is co-heated with a large excess of aqueous formaldehyde to directly form the compound 29, and the reaction conditions are as described with reference to the preparation of the compound 14 from the compound 12;
  • the compound 34 is co-heated with a large excess of aqueous formaldehyde to directly form the compound 29, and the reaction conditions are as described with reference to the preparation of the compound 14 from the compound 12;
  • Compound 35 is condensed with a formic acid derivative under the action of a strong base to form compound 36, and then reduced by NaBH 4 to obtain compound 29;
  • the strong base includes n-BuLi, s-BuLi, LDA, NaHMDS, etc., and most preferably n-BuLi
  • the formic acid derivative used is DMF, ethyl formate or methyl formate; the reaction solvent is THF: reaction
  • the compound (ie, compound 38) can also be prepared by the method shown in Scheme 7: wherein R 1 is as defined above; under the action of a base R 1 _NCS is condensed with 12 to form compound 37; the base used is an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate or sodium hydroxide; the solvent is a strong polar protic solvent such as water or ethanol or a mixed solvent thereof; and the reaction temperature is reflux of the solvent used. temperature.
  • Compound 37 is oxidatively desulfurized to form compound 38; an oxidizing agent such as hydrogen peroxide, nitric acid/sodium nitrite or (yttrium) valent iron salt, preferably 30% hydrogen peroxide solution; acetic acid can be added as a catalyst in the reaction; /DCM mixture or water/AcOH mixture t
  • an oxidizing agent such as hydrogen peroxide, nitric acid/sodium nitrite or (yttrium) valent iron salt, preferably 30% hydrogen peroxide solution
  • acetic acid can be added as a catalyst in the reaction
  • TosMIC H 3 C S0 2 CH 2 NC Reaction Scheme 8 .
  • the above intermediate compound 31 can be produced by the method shown in Reaction Scheme 8; wherein R 1 and R 2 are as defined above;
  • An inorganic base such as KOBu-t, K 2 C0 3 , Cs 2 C0 3 or an organic base such as pyridine, triethylamine, DIPEA or DBU, or R'NFh as a base;
  • the reaction solvent includes THF, CH 3 CN, DME, DMF, EtOH,
  • R' ⁇ -HCl and KSCN are first co-heated to form compound 39, and then oxidatively desulfurization to prepare compound 31; condensation reaction is carried out in acetonitrile or HOBu-t, and acetic acid or propionic acid is added, and the reaction temperature is between 50 and 100. °C ; Oxidative Desulfurization Reaction Conditions Reference is made to the description of Compound 38 prepared from Compound 37.
  • R 2 is the same as above;
  • the compound i.e., compound 44
  • Reaction Scheme 10 wherein R 17 is a chemical bond or a straight CM a chain or a branched fluorenylene group, U represents CH or N, and R 1 , R 2 R 4 R 5 have the same meanings as defined above;
  • compound 41 is first oxidized to compound 42, and the oxidizing conditions are preferably active manganese dioxide or Swern oxidation (AJ Mancuso, SL. Huang, D. Swern. J. Org. Chem., 1978, 43, 2480); The use of manganese dioxide is described with reference to the preparation of compound 18 from compound 15; the preferred reagent for Swern oxidation in the present invention is oxalyl chloride / DMSO / NEt 3 combination; compound 42 and HNR 4 R 5 are reacted by reductive amination to give compound 44, reaction Conditions are described with reference to the preparation of compound 19 from compound 18.
  • the oxidizing conditions are preferably active manganese dioxide or Swern oxidation (AJ Mancuso, SL. Huang, D. Swern. J. Org. Chem., 1978, 43, 2480); The use of manganese dioxide is described with reference to the preparation of compound 18 from compound 15; the preferred reagent for Swern oxidation in
  • the compound 41 is first chlorinated to the compound 43, and the reaction conditions are as described with reference to the preparation of the compound 16 from the compound 15; the compound 43 is condensed with HNR 4 R 5 under the action of a base to give a compound 44, the base used is triethylamine, DIPEA, DBU or potassium carbonate may be added with KI as a catalyst, a reaction solvent such as acetonitrile, DCM, DCE, THF or acetone, and the reaction temperature is from room temperature to 90 ° C, preferably the reflux temperature of the solvent used.
  • the intermediate compounds in the present invention are prepared in addition to the methods shown in Scheme 5 to Scheme 10, and other novel intermediates or starting materials can be synthesized by methods analogous to the literature, and will be described in detail in the preparation of the compounds of the examples. .
  • Known intermediates or starting materials are either commercially available or synthesized by methods known in the literature.
  • Specific embodiment The invention will be further illustrated by the following examples. It is to be understood that the examples are not intended to limit the invention in any way. All parameters and remaining descriptions in the examples are based on quality unless otherwise stated.
  • the filler used for column chromatography separation is silica gel unless otherwise stated.
  • the experimental methods in the following examples which do not specify the specific conditions are usually in accordance with conventional conditions or according to the conditions recommended by the manufacturer.
  • the number of synthetic intermediates in the present invention is in the letters "M, A, B, C, D, E, F", such as the intermediates " ⁇ , " ⁇ 8"; and the final example number is in the “example” Start with, as in “Example 18".
  • Trifluoromethanesulfonic anhydride (4.3 ml, 26 mmol, 1.3 eq.) was dissolved in 100 ml of dichloromethane, protected with nitrogen and placed in a -40 ° C low temperature reactor. Pyridine (2.5 ml, 30 mmol, 1.5 eq.) was added dropwise with a syringe. A precipitate appeared and stirred vigorously. Methyl p-hydroxyphenylacetate (3.32 g, 20 mmol, 1 eq.) was dissolved in 40 ml of dichloromethane and then was then charged to the reaction flask with a syringe, and was added in 5 min.
  • the intermediate A10 was used as a raw material and prepared according to the method of A4.
  • the intermediate Al1 (1.37 g, 1 eq.) was suspended in 6 ml of dry DMF, and then filtered and evaporated. Add EDCI (1.15 g, 1.5 eq.) and HOBt (0.81 g, 1.5 eq.) for 0.5 h to give a yellow clear liquid. DIPEA (2.64 ml, 4 eq.) and NH 4 Cl (0.43 g, 2 eq. The reaction was overnight. 20 ml of water and EA were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 1 hour, and the solid was collected by filtration, washed with water and EA, and then evaporated.
  • the intermediate A12 was used as a raw material and prepared according to the method of A6.
  • 1H-NMR (CDC1 3 , 300 MHz)
  • Example 1 The compound of Example 1 (1 eq.) and octanal (2 eq.) were placed in dry THF. Under a nitrogen atmosphere, a solution of boron trifluoride diethyl ether (3 eq.) was added, and the reaction was carried out at room temperature for 2 h. About half of the starting material was converted, and the reaction time was not increased. There is a clear conversion. Into saturated NaHC0 3 solution, extracted with EA, dried over anhydrous magnesium sulfate was dry, separated by column chromatography to give the desired product.
  • boron trifluoride diethyl ether 3 eq.
  • Example 20 1- ⁇ 4-[2-(piperidin-1-yl)-ethyl b-(-p-trifluoromethylbiphenyl-4-yl)-4,5-dihydro-1,2 ,4 -oxadiazol-3-yl ⁇ methyl-2-(4-fluorobenzylthio)-6,7-dihydro-1H-cyclopentadienyl-4(5H)-one
  • Example 21 —4- ⁇ 3-[2-(2,3-difluorobenzylthio) ⁇ 5,6-trimethylene-4-oxo-4H-pyrimidin-1-yl]methyl-5- (p-trifluoromethylbiphenyl-4-yl)-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-4-yl ⁇ piperidine-1-carboxylic acid ethyl ester
  • Example 23 1- ⁇ 4-[2-(piperidin-1-yl)-ethyl]-5-(p-trifluoromethylbiphenyl-4-yl)-4,5-dihydro-1, 2,4- oxadiazol-3-yl ⁇ methyl-2-(2,3"di-6,7-dihydrocyclopentamethylpyrimidin-4(5//)-one
  • intermediate D29 (665 tng, 1.47 mmol) and ammonium acetate (560 mg, 5 eq.) were refluxed in toluene and dehydrated for 1.5 h. The toluene was evaporated, and the residue was dissolved in EtOAc (methanol).
  • Example 34 1-[1-(p-methylbiphenyl-4-yl)methyl-IH-indazol-2-yl]methyl-2-(4-fluorobenzylthio)-5-(1 -methylpyrazol-4-yl)methyl-pyrimidine-4(1//) ⁇ one
  • the product was synthesized in the same manner as in the procedure of Preparation of C3, except that the compound C18 was used instead of C3.
  • Example 46 fluorobenzyl bromide 6 ⁇ l was refluxed for 1.5 h in 1.5 ml of acetone, and most of the reaction was monitored by TLC. The reaction was stopped, and the solid was precipitated after standing in the refrigerator for a while, collected by filtration, and dried to obtain 10 mg of a white powder.
  • Example 46 100 mg (1 eq.) was dissolved in 1.5 ml of isopropanol, placed in an ice bath, 15 ⁇ l (about 1.1 equivalents) of concentrated hydrochloric acid was added, stirred for 20 min, 5 ml of diethyl ether was added, and the mixture was placed in a refrigerator to precipitate a white solid. Dry to 80mg.
  • Example 50 The compound of Example 50 was dissolved in 3 ml of ethanol in an ice bath, and 0.5 ml of a 10% aqueous NaOH solution was added thereto, and the mixture was reacted at room temperature for 2 hours, and the TLC detection was completed. 15 ml of ice water was added to the flask, and the pH was adjusted to 5-6 with concentrated hydrochloric acid. The precipitate was collected by filtration and dried to yield 60 mg.
  • Example 51 Compound 40mg, EDCI 18mg, HOBt 13mg, dimethylamine hydrochloride 8mg, DIPEA 17 ⁇ 1 was reacted in 5ml DCM for 4h at room temperature, washed twice with ammonium chloride saturated solution, dried anhydrous NaS0 4 to prepare TLC, 20mg White solid.
  • Example 54 1-[1-(p-Trifluoromethylbiphenyl-4-yl)methyl-1H-benzoimidazol-2-yl]methyl-2-(4-fluorobenzylthio)-5 -(1-methylpyrazole-4
  • Example 55 —1-[4-ethyl-5-(p-trifluoromethylbiphenyl-4-yl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl-1methyl-2-(4 -fluorobenzylthio)-6,7-dihydro-1H-cyclopenta-pyrimidin-4(5/)-one
  • the drying tube was sealed with water vapor, and a flask containing 100 ml of THF was charged with 22.8 g (0.1 mol, 1 equivalent) of p-bromobenzylamine and 17.5 ml (3.3 equivalent) of triethylamine, and placed in an ice bath. Dissolved in 25ml THF is added dropwise 6ml (l eq.) CS 2, 3 0 minutes dropwise to give a white emulsion, then at room temperature for 1 hour. Then, 20.9 g (ll equivalent) of p-toluenesulfonyl chloride was added in portions in an ice bath.
  • the D14 and D15 synthesized above were refluxed in 200 ml of ethanol for 2 h, and a large amount of white precipitate appeared. Most of the ethanol was distilled off under reduced pressure, and 200 ml of water and 20.7 g (1.5 eq.) of potassium carbonate were added to the residue, followed by reflux for 1 h. After cooling, put it in an ice bath, adjust the pH value of hydrochloric acid to 8-9, and precipitate a large amount of white solid. If there is a yellow solid, add a small amount of dichloromethane and stir it together. Collect it by filtration, wash it several times, and wash the color with methylene chloride. After drying, 25 g of a white solid was obtained.
  • Example 62 N-methyl, N- ⁇ 3-[2-(4>fluorobenzylthio)-4 oxo-6,7-dihydro-4H-cyclopenta-pyrimidine-1 (5H)_ Methyl 1 - methyl-4-(p-trifluoromethylbiphenyl-4-yl)methyl-4H-1,2,4-triazol-5-yl ⁇ methylaminoacetate 120 mg Intermediate D25 (l Equivalent), 4-fluorobenzyl bromide 28 ⁇ l (1.1 eq.), anhydrous potassium carbonate 55 mg (2 eq.). The inorganic salt was filtered off and the filtrate was quickly separated to give 65 mg of solid.
  • the preparation method is the same as that of D15 except that "methyl butyrate” is used instead of "methyl hydroxyacetate”.

Abstract

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一类新颖的通式（I），（II）或（III）所示的唑类化合物及其自备方法，以该类化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在制备治疗与Lp-PLA2酶活性有关疾病的药物中的应用。其中，各取代基的定义如说明书中所述。

Description

唑类杂环化合物、 其制备方法、 药物组合物和用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及新颖的唑类杂环化合物及其制备方法, 以该类化合物为活性成分的药物组合物， 以及它们在制备治疗与 Lp-PLA2酶活 性有关疾病的药物中的应用。 发明背景
动脉粥样硬化是心脑血管疾病的病理生理基础， 粥样斑块破裂后形成血栓 而导致血管堵塞是心血管事件发生的主要原因。 因此防治动脉粥样硬化是目前 医学领域急需解决的一个重要课题。 目前临床上的标准用药方案为： 他汀类药 物调节血脂、 降压药控制血压， 同时服用抵抗血小板凝聚的药物。 但是， 即便 是坚持长期应用该治疗方案的病人， 尤其是重症病人依然存在着较高的复发风 险。
研究证实动脉粥样硬化不只是与血脂水平异常有关， 也是一种炎症相关性 疾病， 抑制动脉粥样硬化的炎症因子是治疗该疾病的新途径。 氧化低密度脂蛋 白 (ox-LDL)是一种存在于血浆中的危险因子， 能促进炎症发生， 引起动脉粥样 硬化。
Zalewski A等报道 (Arterioscler Thromb Vase Biol, 2005, 25(5):923-931)脂蛋 白相关磷脂酶 A2(Lp-PLA2)在 ox-LDL的促炎症效应和引起动脉粥样硬化形成过 程中起着重要作用， 它是介导 ox-LDL产生以上生物学效应的一个关键性酶。
Lp-PLA2是 PLA2超家族中的一员， 属于 型 PLA2。 Lp-PLA2也称血浆血 小板激活因子 (PAF)乙酰水解酶， 该酶含有 441 个氨基酸， 相对分子质量为 45 kD。 人血浆中 70%的 Lp-PLA2与 LDL结合， 30%的 Lp-PLA2与高密度脂蛋白 (HDL)结合， 这就意味着它容易随着 LDL输送到血管壁内的损坏形成的部位。 Lp-PLA2能水解 PAF、 PAF类似的磷脂和氧化修饰的磷脂酰胆碱等。 其酶活性 不需要二价阳离子如钙离子的存在， 这与其他许多 PLA2不同。 Lp-PLA2对磷脂 的 sn-2位短链残基具有很强的特异性，当 sn-2位残基为乙酰基时具有最大水解 活性， 而对 sn-2位为长链脂肪酸的磷脂底物没有酶活性。 定点突变已鉴定出 Lp-PLA2中的 Ser-273， Asp-296和 His-351构成其酶活性中心。
Maphee等人 (Macphee CH, Moores KE, Boyd HF, et al. Biochem J 1999； 338:479-87；)首先提出了 Lp-PLA2导致动脉粥样硬化的机理。 LDL的组分卵磷脂 的 sn-2 位长链经氧化修饰缩短， 进入动脉血管内膜成为 Lp-PLA2的底物。 Lp-PLA2迅速水解将其水解， 产生溶血磷脂酰胆碱 (Lyso-PC)和氧化的游离脂肪
确 认 本 酸 (ox-NEFA),两者都具有很强的促炎症作用。这两个生物介质通过启动包括内 皮细胞、 平滑肌细胞、 单核 /巨噬细胞、 T细胞、 嗜中性粒细胞在内的多种细胞 的发炎 /免疫反应而引起前动脉粥样硬化效应， 比如上调粘附分子水平而使单核 /巨噬细胞向粥样斑块形成的区域汇集， 诱导细胞因子如干扰素的表达， 活化白 细胞、 诱导产生氧化应力， 诱导细胞膜通透和细胞凋亡等。 这些效应进一步导 致动脉粥样硬化斑块的生长和不稳定， 斑块坏死核心不断扩大， 纤维帽变薄、 破裂形成血栓， 最终发展成为临床上所见的心肌梗塞、 冠心病、 缺血性中风等 疾病。
因此应用 Lp-PLA2抑制剂可能减少上述炎症反应的发生，是一种新的、非降 脂策略的动脉粥样硬化治疗方法。在人体内观察到 Lp-PLA2的选择性抑制剂能够 显著减少 ox-NEFA 的生成和 ox-LDL 引起的巨噬细胞的凋亡 (Rosenson RS， Vracar-Grabar M, Helenowski I. Cardiovasc Drugs Ther 2008; 22:55-8)。在动物模型 上进行的实验同样支持 1 ?1^ 2抑制剂的作用， Wilensky等人 (Wilensky RL, Shi Y, Mohler ER， et al. Nat Med 2008; 〗4:】059-66)细致研究了 Lp-PLA2抑制剂 Darapladib影响糖尿病 /髙胆固醇猪的动脉硬化斑块体积、 组成和基因表达的情 况， 发现能有效抑制动脉粥样硬化斑块的继续生长。
大量临床研究证明了心血管事件的发生率与 Lp-PLA2水平正相关。 Caslake 等（Packard CJ， O'Reilly DS, Caslake MJ, et al. West of Scotland Coronary Prevention Group. N Engl J Med 2000; 343: Π 48-55)对 580名曾发生心肌梗塞、 缺 血性再灌注或者冠心病相关死亡的人群以及 1168名对照者做了一项名为 West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)巢式病例对照研究， 第一次证明 了 Lp-PLA2水平与冠心病事件 (CHD)的关系，指出 Lp-PLA2是一个独立的冠心病 预测风险因子， 除与 LDL表现正相关外， 与血纤蛋白原的相关性很小， 与 C反 应蛋白、白细胞数和其它风险因子几乎都没有相关性，其水平也不受吸烟的影响。 Lp-PLA2水平每升高一个标准偏差， 冠心病事件发生率将增加 22%。
对表面上健康的病人所作的研究表明 Lp-PLA2可以作为定量诊断指标对 LDL水平较低但具有潜在心血管发病风险的病人提出预警。 在 Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC)研究中， Ballantyne对 12000名的中年男性和女性病 人做了调査， 当 LDL水平 <130mg/dl时， 心血管事件发病率随着 Lp-PLA2水平 的升高而增加， Lp-PLA2水平最高的 1/3人群的危险指数是水平最低 1/3人群的 1.78倍。 但是这种结果没有在 LDL水平 >130mg/dl的人群中得到验证。 不过， "Rotterdam Study"对 7983名大于 55岁的无冠心病史的人群所做的研究表明， 不论胆固醇水平高低， Lp-PLA2都是冠心病事件的预警因子， 同时也是缺血性中 风的预警因子。 在有心血管病史的人群中 (如二级预防病人)， Lp-PLA2是预测疾病复发的危 险因子。一项借助冠状动脉血管造影术的研究指出，病人 Lp-PLA2水平每升高一 个标准偏差， 四年内冠心病发生率将增加 30%。 Lp-PLA2的这种影响独立于传统 的危险因子和 C-反应蛋白 (CRP)。另外一项对正在进行康复治疗的病人所作的研 究发现， Lp-PLA2水平较高的 1/3人群复发心血管疾病的风险是较低 1/3人群的 两倍。
ox-LDL的水解产物——溶血磷脂酰胆碱 (Lyso-PC)水平的增高被认为与动脉 粥样硬化病人的内皮功能紊乱有关，而 1 )-?1^2抑制剂有可能改善这种病症。对 于其他表现出内皮功能紊乱的疾病如糖尿病、高血压、心绞痛及缺血性区域之再 灌流等， 都有可能应用 Lp-PLA2抑制剂进行治疗。
Lp-PLA2在活化的炎症细胞 (巨噬细胞、 淋巴细胞、 中性粒细胞和嗜酸性粒 细胞等)中表达， 因此 Lp-PLA2抑制剂可以在治疗与炎症细胞有关的病症中应 用， 比如牛皮癬以及包括哮喘、 慢性支气管炎在内的多种气道炎症疾病。
此外， Lp-PLA2抑制剂可能普遍适用于任何涉及到氧化的脂质在 Lp-PLA2 的参与下水解成为两个炎症特性物质这一过程的病症。 这就包括前述的动脉粥 样硬化、 糖尿病、 高血压、 心绞痛、 风湿性关节炎、 脑卒中、 心肌梗塞、 再灌 流、 急性和慢性炎症疾病。
专利申请 W096/13484， W096/19451， WO97/02242， W097/21765， W097/21766, WO97/41098和 WO97/41099(SmithKline Beecham pic)公开了一系 列单环 β内酰胺衍生物， 它们是 Lp-PLA2的非可逆的、 乙酰化抑制剂 (Tew et al, Biochemistry, 37, 10087, 1998)。
SmithKline Beecham pic 开发了一类 Lp-PLA2的强效可逆抑制剂 (WO 99/24420, WO 01/60805, WO 02/30911 , WO 03/016287, WO 03/042179, WO 03/042206, WO 08/048867等)， 以结构中含有嘧啶酮或吡啶酮基团为特征。 其 中， Lp-PLA2抑制剂 Darapladib(SB480848)处于 III期临床阶段。
韩国的研究者开发了 (US7642291)—类新颖的 0-乙酰化羟肟衍生物， 具有 微摩尔级别的活性。
我们发现了新颖的唑类杂环化合物， 药理实验证明它们是 Lp-PLA2的强效 抑制剂。 .. 发明内容
本发明的一个目的在于提供通式 (I), (Π)或 (ΠΙ)所示的有药用价值的唑类杂 环化合物、其其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、 水合物、 或其药学上可以接受的盐。 12 000661
本发明的另一个目的在于提供通式 (I)所示化合物的制备方法。
本发明的另一个目的在于提供通式 (1)， （Π)或 (III)所示化合物作为 Lp-PLA2 抑制剂的用途，从而在制备用于预防、治疗或改善与 Lp-PLA2酶活性有关的疾病 的药物中的应用， 所述疾病如动脉粥样硬化， 脑中风， 心肌梗塞、 心绞痛、 心肌 缺血、 再灌注损伤等冠心病， 糖尿病， 哮喘， 牛皮癣， 风湿性关节炎， 急性和慢 性炎症疾病。
本发明的另一个目的在于提供一种药物组合物，其包含一种或多种有效治疗 剂量的通式 (1)，（Π)或 (ΠΙ)所示化合物或其药学上可以接受的盐， 以及药学上可以 接受的辅料。
本发明的另一个目的在于提供一种预防、治疗或改善与 Lp-PLA2酶活性有关 的疾病的方法，包括本发明所述的唑类杂环化合物、其顺反异构体、对映异构体、 非对映异构体、外消旋体、 溶剂合物、水合物、或其药学上可以接受的盐或本发 明所述的组合物。 在本发明的第一方面， 提供通式 (ι), (π)或 (m)所示的唑类杂环化合物、其顺 反异构体、对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体， 水合物、 溶剂合物， 或其药 学上可以
Figure imgf000006_0001
(ΙΠ) 其中
τ为四到六元的脂肪环， 或者苯环;
R为 d 烷基； T N2012/000661
X为 CH或 N;
Y 为苯环， 并且任选地被选自下组的一个或多个取代基取代： 卤素原子， 垸氧基， 烷基， 卤素原子取代的
Figure imgf000007_0001
(k) (I)
R1选自 H， =/^^R3, Cm的烯基， C,.12 垸基， - 4R5取代 的 C 4取代的哌啶;
Figure imgf000007_0002
-CONRV, -CH=N R4R5, -C(=CH2)-OC(=0)R4, .12的垸基， c3.7的环烷基, 苯基， 所述烷基、 环烷基和苯基任选地被卤素， - R4R5， -OR4, -SR4, -S02R4,
Halo
8
-NHCOR4, -NHS02R4， - HCSNHR4, r6 , -N3， 苯基所取代；
R3 可以在邻位、 间位或者对位， 选自 H， 卤素原子， d.6的垸基， 部分或 全部卤代的 C 6垸基；
R4, R5各自独立地选自 Η， Οί.7的环烷基， C1-6的直链或支链烧基， 所述烧 1
基和环烷基任选地被 -COOR9, -N 9R10, -OR9, -COR9, 苯环， 苄基， 芳香和非 芳香性的杂环所取代，所述苯环、苄基和芳香和非芳香性杂环任选地被卤素原子， C,.6的烷基所取代； 或者
R4, R5与其连接的 N共同构成 5-8元的非芳香杂环， 所述杂环可以包含另 外一个选自 N， 0， S的杂原子， 并且任选地被卤素原子， 的烷基， -NR"R12， -OR11 , 氧代、 苄基所取代； 所述 CL6的垸基任选被 -COOR4取代；
R6, R7, R8各自独立地选自 垸基， 羟基取代的 C2_4垸基， 苄基， 所述苄 基任选地被卤素原子， 的垸基取代；
R9, R1Q各自独立地选自 H， d.6垸基； 或者
R9, R1Q与其连接的 N共同构成 5-8元的非芳香杂环， 所述杂环可以包含另 外一个选自 N, 0， S的杂原子；
R"， R12各自独立地选自 H, d.6烷基。
Halo代表卤素原子。 在另一优选实施例中， 通式 (I)或 (ΠΙ)中： T为五元的脂肪环， 或者苯环； X 为 11或 在另一优选实施例中， 通式 (I)中： 当 T为五元的脂肪环时， X为 N; 当 T 为苯环时， X为 CH。 在另一优选实施例中， 本发明的化合物具有通式 (IA)-(IG)， （ΠΑ)和 (ΙΠΑ):
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
(IG) (ΠΑ) (ΠΙΑ) 其中， Y, R1 , R2的定义如上所定义。 在另一优选实施例中， 通式 (I), (Π)或 (ΠΙ)以及 (IA)-(IG), (ΠΑ), (ΠΙΑ)中:
Y为氟原子取代的苯环。 在另一优选实施例中， 通式 (1)，（Π)或 (ΠΙ)以及 (IA)-(IG), (ΠΑ), (ΠΙΑ)中:
Y为" 4-氟苯基"， "2,3-二氟苯基"。 在另一优选实施例中， 通式 (Ι), (Π)或 (ΙΠ)中： W选自 a-f六种结构，
Figure imgf000010_0001
(a) (b) (c) (d) (e) (f) 式中 R1和 R2如上所述。 在另一优选实施例中， 通式 (Ι), (Π)或 (m)以及 (IA)-(IG), (ΙΙΑ), (ΙΠΑ)Φ:
R1为 R3或者 -NR4R5取代的 CM的烷基。 在另一优选实施例中， 通式 (Ι), (ΙΙ)或 (ΠΙ)以及 (IA)-(IG), (ΠΑ), (ΠΙΑ): R 为" (4-三氟甲基联苯 -4-基)甲基"。 在另一优选实施例中， 通式 (I), (Π)或 (ΙΠ)以及 (IA)-(IG), (ΠΑ), (ΠΙΑ)中-
R2为 -COR4， -CONR4R5, C1-5的烷基， C3-5的环垸基， 所述垸基和环烷基任 选地被 -N 4R5， -OR4, -SR4, -S02R4, =NNR4R5, -NHCOR4, -NHS02R4，
Halo
-NHCSNHR4, R6 所取代。 在另一优选实施例中， 通式 (Ι), (Π)或 (ΙΠ)以及 (IA)-(IG), (ΙΪΑ), (ΠΙΑ)中：
R2为 -COR4， -COM V, 环丙基， C1-5的垸基， 且该垸基被 -NR4R5， -OR4,
-SR4, -S02R4,
Figure imgf000010_0002
所取代。 在另一优选实施例中， 通式 (Ι), (Π)或 (ΠΙ)以及 (IA)-(IG), (ΠΑ), (ΠΙΑ)Φ: R2为 -CONR4R5， 环丙基， 以及被 - 4R5， -OR4, -SR4, = R4R5, 或者
Halo
R8 r6 所取代的 的烷基 N2012/000661
在另一优选实施例中， 通式 (Ι)，（Π)或 (ΠΙ)以及 (IA)-(IG), (IIA), (ΠΙΑ)中：
R2选自 "N，N-二甲氨酰基"， "N-(2-二乙氨)乙基氨酰基"， "N-甲基 -N-(2-二 乙氨)乙基氨酰基"， "二甲氨甲基"， "二乙氨甲基"， "(四氢吡咯 -I-基)甲基"， 甲基对氟苯甲氨)甲基"， "异丙基"， "环丙基"， "(3-二乙氨)丙基"， "(4-二乙氨） 丁基"， "羟甲基"， "(1-羟基)乙基"， "(对氟苄硫基)甲基"， 甲基异丙氨)甲基"， "[(】-乙基吡咯垸 -2-基)甲氨]甲基"， 乙基哌嗪小基)甲基"， "[N-甲基 -(2-二甲 氨基)乙氨]甲基"， "[N-甲基 -(2-二乙氨基)乙氨]甲基， V'[N-乙基 -(2-二甲氨基)乙氨] 甲基"， 甲基 -(3-二甲氨基)丙氨]甲基"， "[N-甲基- (吡啶 -2-基)甲氨]甲基"， "(4- 二甲氨基哌啶小基)甲基"， "(N,N-二甲基亚肼)甲基"， "(2-羟基乙氧)甲基"， "(2- 二乙氨基乙氧)甲基"， "[1-(2-二甲氨基)乙氨]乙基"， "[ (甲基 )(2-二甲氨基乙基） 氨]乙基"， "[1-(2-二乙氨基)乙氨]乙基"， "[1- (甲基 )(2-二乙氨基乙基)氨]乙基"，
"[1- (甲基 )(3-二甲氨基丙基)氨]乙基"， " [N-甲基 -2- (吡咯垸 -1-基)乙氨]甲基"， " [N- 甲基 -2- (哌啶 -1-基)乙氨]甲基"， "3- (吡咯烷小基)丙基"， "3- (哌啶小基)丙基"，
"4- (吡咯垸 -1-基)丁基"， "4- (哌啶 -1-基)丁基"，
Figure imgf000011_0001
在另一优选实施例中， 所述化合物选自以下化合物：
1-(5-正庚基 -4,5-二氢 -1，2，4-噁二唑 -3-基)甲基 -2-对氟苄硫基 -6,7-二氢 -1H-环 戊 M嘧啶 -4(5H 酮；
1-(5-正癸基 -4,5-二氢 -1,2,4-嗨二唑 -3-基)甲基 -2-对氟苄硫基 -6，7-二氢 -1H-环 戊 M嘧啶 -4(5H)-酮；
1-(5-正庚基 -4,5-二氢 -1,2,4-嗯二唑 -3-基）甲基 -2-(4-氟苄硫基) -4(1H 喹喏啉 酮；
1 -[5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -4,5-二氢 -1,2，4-嚼二唑 -3-基]甲基 -2-对氟苄硫基 -6, 7-二氢 - 1H-环戊 [ ]嘧啶 -4(5H)-酮；
(£)-1-[5-正庚基 -4-(1-正辛烯 )-4，5-二氢 -1,2,4-噁二唑 -3-基]甲基 -2-对氟苄硫基 -6,7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5H 酮；
1_[4-(2-吗啡啉乙基) -5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -4,5-二氢 -1,2,4-嗯二唑 -3-基] 甲基 -2-(2， 3-二氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [d]嘧啶 -4(5H)-酮；
4-{3-[2-(2，3-二氟苄硫基) -5,6-三亚甲基 -4-氧代 -4H-嘧啶小基]甲基 -5- (对三氟 甲基联苯 -4-基) -4,5-二氢 -1,2,4-噁二唑 -4-基}哌啶 -1-羧酸乙酯；
4-{3-[2-(4-氟苄硫基) -5，6-三亚甲基 -4-氧代 -4H-嘧啶 -1-基]甲基 -5- (对三氟甲 基联苯 -4-基) -4,5-二氢 -1,2,4-嗯二唑 -4-基}哌啶 -1-羧酸乙酯；
1-{4-[2- (哌啶 -1-基) -乙基 ]-5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -4,5-二氢 -1，2，4-噁二唑
-3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 W嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[4-(2-二乙氨乙基) -5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -4,5-二氢 -1,2，4-噁二唑 -3-基] 甲基 -2-(4-氟节硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5Η)-酮；
1-{4-[2- (哌啶 -1-基) -乙基 ]-5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -4,5-二氢 -1,2,4-噁二唑
-3-¾}甲基 -2-(2， 3-二氟苄硫基) -6，7-二氢 -】H-环戊 嘧啶 -4(5H)-酮；
1 -(5-苯基 - 1 H-咪唑 -2-基）甲基 -2-(4-氟苄硫基 )-6，7-二氢 - 1 H-环戊 W嘧啶
-4(5H)-酮；
1-(1H-四氮唑 -5-基)甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮； 1-[1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -1H-咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二 氢 -1H-环戊 [ί ]嘧啶 -4(5H 酮：
1-(1-正十二垸基 -1H-咪唑 -2-基)甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 M嘧 啶 -4(5H)-酮；
正丁基 咪唑 -2-基）甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[1 - (对氯联苯 -4-基）甲基 -1H-咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H- 环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1 -[1 - (联苯 -4-基)甲基- 1H-咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 - 1H-环戊 M 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-(1-正丁基 -5-对氯苯基 -1H-咪唑 -2-基）甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环 戊 W嘧啶 -4(5H)-酮；
1-(1-正丁基 -5-对氯苯基 -1H-咪唑 -2-基)甲基 -2-临硝基苯甲硫基 -6，7-二氢 -1H- 环戊 M嘧啶 -4(5H)_酮；
1-(1-二乙氨乙基 -5-正癸基 -1H-咪唑 -2-基)甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H- 环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[1-二乙氨乙基 -5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -1H-咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟苄硫 基) -6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
】 -(1 -苯甲基 -5-二乙氨甲基 -1H-咪唑 -2-基)甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H- 环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮； (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-甲基 -1H-咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟苄硫 基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
Η1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-二乙氨甲基 -1H-咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
(对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- (四氢吡咯 -1-基)甲基 -1H-咪唑 -2-基]甲基
-2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(N-甲基-对氟苯甲氨基)甲基 -1H-咪唑 -2- 基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(4-苯甲基哌嗪小基)甲基 -1H-咪唑 -2-基] 甲基 -2-(4-氟节硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
Η (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-二甲氨甲基 -1H-咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
N,N-二甲基 -N-(4-氟苯甲基 )-{2-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6，7-二氢 -4H-环戊 [ 嘧啶 -1(5H)-基]甲基 -1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -1H-咪唑 -5-基}甲基溴化铵；
1-[1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-二甲氨甲基 -1H-咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
N-(4-氟苯甲基) - N-{2-[2-(4-氟苄硫基 )-4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 [ ]嘧啶 -1(5H)-基]甲基 -1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -1H-咪唑 -5-基}甲基四氢吡咯溴化 铵；
{2-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 [ 嘧啶 -1(5H)-基]甲基 -1- (对三 氟甲基联苯 -4-基)甲基 -1H-咪唑 -5-基）甲酸乙酯；
{2-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 [ 嘧啶 -1(5H)-基]甲基 -1- (对三 氟甲基联苯 -4-基)甲基 -1H-咪唑 -5-基}甲酸；
N,N-二甲基 -{2-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 [ί ]嘧啶 -1(5H 基] 甲基 -1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -1H-咪唑 -5-基}甲酰胺；
1-[1- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -1H-苯并咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟苄硫 基) -6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[4-乙基 -5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫 基) -6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[4-乙基 -5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-对甲氧基苯 甲硫基 -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[4-乙基 -5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(2,3-二氟苄 硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[4-乙基 -5-(3-苯丙基 )-4H-l,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1 -[4-乙基 -5- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H- 1，2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄 硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[1- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -1H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫 基) -6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
N-甲基， N-{3-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 [ 嘧啶 -1(5H)-基]甲 基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1，2,4-三唑 -5-基}甲基氨基乙酸甲酯；
N-甲基 -{3-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4Η-环戊 [ 嘧啶 -1(5H)-基]甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1,2，4-三唑 -5-基）甲氨基乙酸；
1-[5-甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1，2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄 硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[5-正丙基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1,2，4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[5-异丙基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1，2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮；
1-[5-环丙基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1 ,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮：
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-苯甲基砜甲基 -4H-1 ,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1Η-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(3-二乙氨)丙基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基
-2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1Η-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1_[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(4-二乙氨)丁基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1Η-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-羟甲基 -4H-1，2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 W嘧啶 -4(5H)-酮；
1 -[4-(对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -4H- 1 ,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫 基) -6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[2-(4-氟苄硫基) -5,6-三甲基 -4-氧代 -4H-嘧啶 - 基]甲基 -4H- 1，2,4-三唑 -3-基-甲醛；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-二甲氨甲基 -4H-1，2,4-三唑 -3-基]甲基
-2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 W嘧啶 -4(5H)-酮；
N,N-二甲基 -N-(4-氟苯甲基 )-{5-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 W 嘧啶 -1 (5H)-基]甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1，2,4-三唑 -3-基}甲基溴化 铵； Ν,Ν,Ν-三甲基- { 5-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6，7-二氢 -4H-环戊 [ 嘧啶 - 1 (5H)-基] 甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H- 1 ,2，4-三唑 -3 -基 }甲基碘化铵；
Ν,Ν,Ν-三甲基- { 5-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 Μ嘧啶 - 1 (5H)-基] 甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基}甲基溴化铵；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-二乙氨甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基
-2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1Η-环戊 [ 嘧啶 -4(5H>酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(N-甲基-对氟苯甲氨)甲基 -4H-1 ,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(N-甲基 -异丙基氨)甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3- 基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮；
(±)小[4_ (对三氟甲基联苯 ·4_基）甲基 _5_[(AL乙基吡咯烷 _2_基）甲氨]甲基
-4H- 1 ,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 - 1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1- {4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(2 & 6R)-2 , 6 -二甲基吗啡啉 -4-基]甲基 -4H-1，2,4-三唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
2-甲基 -2-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[2-(4-氟苄硫基) -5,6-三甲基 -4-氧 代 -4H-嘧啶 -1-基]甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基}氨基丙酸甲酯；
1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(N-乙基哌嗪- 1 -基）甲基 -4H- 1，2，4-三唑 -3 - 基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5H>酮；
Η4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(2-甲氧基)乙氨基]甲基 -4H-1，2，4-三 -3- 基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮：
2-甲基 -2- {N- {4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[2-(4-氟苄硫基) -5，6-三甲基 -4- 氧代 -4H-嘧啶 -1-基]甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基}甲基哌嗪 -1-基}丙酸甲酯；
2_甲基 _2_{AL{4_ (对三氟甲基联苯 _4_基)甲基 _5_[2_(4_氟苄硫基) -5，6_三甲基 _4- 氧代 -4H-嘧啶小基]甲基 -4H-1,2，4-三唑 -3-基}甲基哌嗪小基 }丙酸；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5- [(甲基) (2-二甲氨基乙基）氨]甲基
-4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- [(甲基 )(2-二乙氨乙基)氨]甲基 -4H-1,2，4- 三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- [(甲基) (2-二乙氨乙基)氨]甲基 -4H-1，2，4- 三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮-酒石酸盐
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5- [(甲基) (3-二甲氨基丙基）氨]甲基 -4H-1，2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(2-吗啡啉)乙氨]甲基 -4H-1 ,2,4-三唑 -3-基] 甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮； ( 小 [4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-[(3-二甲氨基）吡咯烷小基]甲基 -4H- 1 ,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 - 1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮； ( 小 [4_ (对三氟甲基联苯 _4_基）甲基 _5_[(3-二甲氨基）吡咯烷小基]甲基
-4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- [(哌啶 -1-基)乙氨]甲基 _4H-1,2，4-三唑 -3- 基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(2-吡咯垸- 1 -基)乙氨]甲基 -4H- 1 ,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(2-二异丙氨基)乙氨]甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(2-二乙氨基)乙氨]甲基 -4H- 1 ,2，4-三 ¾-3- 基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(N-甲基哌嗪 -1-基)甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3- 基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5//)-酮；
1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[N-甲基- (吡啶 -2-基)甲氨]甲基 -4H- 1 ,2,4- 三唑 _3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(N-甲基 -环丙基氨)甲基 -4H-1,2，4-三唑 -3- 基]甲基 -2-(4-氟节硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5H 酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(4-二甲氨基哌啶 -1-基)甲基 -4H-1,2，4-三 唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(3， 3-二氟吡咯垸 -1-基)甲基 -4H-1，2，4-三 唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮；
1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(2-二甲氨基)乙氨]甲基 -4H- 1 ,2,4-三唑 -3- 基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5H 酮；
(S)-l-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-[(N-乙基吡咯垸 -2-基）甲氨]甲基
-4 -1，2，4-三唑-3-基]甲基-2-(4-氟苄硫基)-6,7-二氢-1 -环戊[ 嘧啶-4(5 )-酮；
1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(2-氧代咪唑啉小基)乙氨]甲基 -4H- 1 ,2,4- 三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 [ί J嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-叠氮甲基 -4H-1，2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4- 氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
Η4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-氨甲基 -4H-1，2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
N-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[2-(4-氟苄硫基) -5，6-三甲基 -4-氧代 -4H- 嘧啶 -1-基]甲基 -4H-1，2,4-三唑 -3-基}甲基乙磺酰胺； N-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[2-(4-氟苄硫基) -5,6-三甲基 -4-氧代 -4H- 嘧啶 - 1 -基]甲基 -4H- 1，2，4-三唑 -3 -基 }甲基 -2-咪唑啉酮；
3-甲基 -1-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[2-(4-氟苄硫基) -5,6-三甲基 -4-氧 代 -4 嘧啶小基]甲基 _4 _1，2,4_三唑 _3_基}甲基硫脲；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-氯甲基 -4H-1,2，4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- (对氟苄硫基)甲基 -4H-1,2，4-三唑 -3-基]甲 基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
[4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-(N,N-二甲基亚肼基）甲基 -4H-1，2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 W嘧啶 -4(5H)-酮；
1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(N-叔丁基亚肼基)甲基 -4H-1 ,2,4-三唑 -3- 基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6， 7-二氢- 1H-环戊 [ί ]嘧啶 -4(5H)-酮；
1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- [(哌啶-〗 -基)亚氨基]甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5//)-酮；
1_{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[2-(4-氟苄硫基) -5,6-三甲基 -4-氧代 -4H- 嘧啶 -1-基]甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基}乙烯基乙酸酯；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-(1-羟基）乙基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮；
Η4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-乙酰基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6,7-二氢 -1H-环戊 [aO嘧啶 -4(5H)-酮；
N,N-二甲基 羟乙基 -{5-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 [ 嘧啶 -1(5H)-基]甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基}甲基氯化铵；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(2-羟基乙氧)甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲 基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(2-二乙氨基乙氧）甲基 -4H-1，2,4-三唑 -3- 基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- (正丁基氧)甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1 -{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-Π -(2-二甲氨基)乙氨]乙基 -4H-1 ,2，4-三唑 -3-S}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [«0嘧啶 -4(5H)-酮；
1-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-[1- (甲基 )(2-二甲氨基乙基）氨]乙基 -4H- 1 ,2,4-三 -3-基 }甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 - 1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1 -{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[ 1 -(2-二乙氨基)乙氨]乙基 -4H-1 ,2,4-三唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮； l-(4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-[l- (甲基 )(2-二乙氨基乙基)氨]乙基 -4H-1，2,4-三唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-[1- (甲基 )(2-二乙氨基乙基）氨]乙基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮-酒 石酸盐；
1-(4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-[1- (甲基 )(3-二甲氨基丙基)氨]乙基 善 1 ,2,4-三唑 -3-基 }甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 - 1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)_酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[N-乙基 -(2-二甲氨基)乙氨]甲基 -4H-1，2，4- 三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
N-(2-二乙氨）乙基 { 3 -[2-(4-氟苄硫基 )-4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 嘧啶
- 1 (5H)-基]甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H- 1，2,4-三唑 -5-基 }甲基氨基乙酸 乙酯；
N-(2-二乙氨)乙基 -N-{3-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4Η-环戊 [d]嘧 啶 -1(5Η)-基]甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4Η-1,2，4-三唑 -5-基}甲基氨基乙 酸；
Ν-(2-二乙氨）乙基 - {2-[2-(4-氟苄硫基 )-4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 [ 嘧啶 -U5H)-基]甲基 -1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -1H-咪唑 -5-基}甲酰胺；
AL甲基 -N_(2-二乙氨)乙基 -{2-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 Μ嘧 啶 -1(5H)-基]甲基 -1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -1H-咪唑 -5-基}甲酰胺；
Η4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- [(甲基) (2-二乙氨乙基)氨]甲基 -1H-咪唑
-2-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮；
1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(甲基) (2-吡咯垸乙基)氨]甲基 -4H-1 ,2,4- 三唑 _3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- [(甲基) (2-哌啶乙基)氨]甲基 -1H-咪唑 -2- 基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(3-吡咯垸基)丙基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲 基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1Η-环戊 [ 嘧啶 -4(5/ )-酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(3-哌啶基)丙基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1Η-环戊 [ ]嘧啶 -4(5H 酮；
1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(4-吡咯烷基)丁基 -4H- 1 ,2,4-三唑 -3-基]甲 基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(4-哌啶基)丁基 -4H-1，2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H>酮；
1-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- [(甲基) (2-哌啶乙基)氨]甲基 -4H-1,2,4-三 唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -】H-环戊 [ί ]嘧啶 -4(5H 酮；
{3-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -4,5,6,7-四氢-】 H-环戊 [ 嘧啶 -1-基]甲基 -4- (对三氟 甲基联苯 -4-基)甲基 }异噪唑 -5-羧酸甲酯；
1-{[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-羟甲基]异噁唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫 基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮 ；
1-{[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-—氯甲基]异嗯唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄 硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-{[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-二乙氨甲基]异噁唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-{[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- (甲基 )(2-二甲氨乙基)氨甲基]异噁挫 -3- 基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 W嘧啶 -4(5H 酮；
1-{[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- (甲基 )(2-二乙氨乙基)氨甲基]异噁 -3- 基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-{[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- (甲基 )(2-哌啶乙基)氨甲基]异噁唑 -3-基} 甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 W嘧啶 -4(5H 酮；
{2-(4-氟苯乙基 )-】-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基]甲基 } 喹唑啉 -4(1 H)-酮。 在本发明的第二方面， 提供一种药物组合物， 其包含一种或多种有效治疗 剂量的本发明所述的唑类杂环化合物、其顺反异构体、对映异构体、非对映异构 体、外消旋体、 溶剂合物、 水合物、 或其药学上可以接受的盐， 以及药学上可接 受的辅料。 在一优选实施例中，所述组合物还包含一种或多种选自以下的药物： 降血脂 药、 抗动脉粥样硬化药、 降糖药、 抗心绞痛药、 抗炎药、 降压药或降脂蛋白 a的 药物。 在本发明的第三方面， 提供本发明所述的唑类杂环化合物、 其顺反异构体、 对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体、 溶剂合物、 水合物、 或其药学上可以接 受的盐在制备 Lp-PLA2抑制剂的药物中的用途。 在本发明的第四方面， 提供本发明所述的唑类杂环化合物、 其顺反异构体、 对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体、溶剂合物、 水合物、 或其药学上可以接 受的盐在制备预防、 治疗或改善与 Lp-PLA2酶活性有关的疾病的药物中的用途。 在一优选实施例中， 所述的疾病包括动脉粥样硬化， 脑中风， 冠心病， 糖 尿病， 哮喘， 牛皮癣， 风湿性关节炎， 急性和慢性炎症疾病。 在本发明的第四方面， 提供一种预防、 治疗或改善与 Lp-PLA2酶活性有关 的疾病的方法， 包括给予本发明所述的唑类杂环化合物、其顺反异构体、对映异 构体、 非对映异构体、 外消旋体、溶剂合物、 水合物、 或其药学上可以接受的盐 或本发明所述的组合物。 在一优选实施例中， 所述的疾病包括动脉粥样硬化， 脑中风， 冠心病， 糖 尿病， 哮喘， 牛皮癣， 风湿性关节炎， 急性和慢性炎症疾病。
在本发明的第五方面， 还提供通式 (I)所示的唑类杂环化合物、 其顺反异构 体、 对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体、 溶剂合物、 水合物、 或其药学上可 以接受的盐的制备方法， 其特征在于， 采用下述反应路线 1——反应路线 4中的 一种
HONH -HCI
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
反应路线 1
当通式 (I)化合物中 W是结构 a且 R1为烯基时， 通式 (I)化合物（即为化合物 6 )可由反应路线 1所示的方法制备： 其中， R13为 。的垸基， T、 X、 Y、 R2 的定义如上所述；
化合物 1酰氨化生成化合物 2;化合物 2在脱水试剂的作用下生成化合物 3 ; 化合物 3在碱的作用下与盐酸羟胺反应制备化合物 4 ; 化合物 4在三氟化硼乙醚 的催化下与 R2CHO反应生成化合物 5， 反应在非质子溶剂中进行； 化合物 5在 三氟化硼乙醚的催化下与 R13CH2CHO反应得到化合物 6;
或者，
Figure imgf000021_0001
应路线 2
当通式 (I)化合物中 T为 4-6元脂肪环、 X=N且 R1不为烯基时， 通式 (I)化合 物（即为化合物 10 )可由反应路线 2所示的方法制备： 其中， R14为甲基或乙基， Halo, T、 W、 Y的定义如上所述； 在极性溶剂中，化合物 Ί在脱水剂的存在下与环烷酮羧酸酯 Q 缩合 生成化合物 8 ; 化合物 8在 Me3SiNCS的作用下生成化合物 9; 在碱的作用下， 化合物 9与 Y^Hato在极性溶剂中反应生成化合物 10;
或者，
Figure imgf000021_0002
13 反应路线 3 当上述化合物 10中 W为结构 c且 R2为羟甲基时， 该化合物 （即为化合物 14)可由反应路线 3所示的两种方法制备： 其中 Halo、 T、 Y、 R1的定义如上所 述；
在方法 1中， 化合物 11与甲醛水溶液共热生成化合物 12; 在碱的作用下， 化合物 12与 Y ^Halo在极性溶剂中反应生成化合物 14;
在方法 2中，化合物 11先与 Y^Halo反应生成化合物13， 再与甲醛水溶液 共热生成化合物 14;
或者，
Figure imgf000022_0001
反应路线 4
通式 (I)所示的化合物可以通过官能团转化生成另外一个结构的通式 (I)化合 物， 此类官能团转化如反应路线 4所示- 当通式 (I)中 R2为 α-羟基取代的垸基时， 通式 (I)化合物即为化合物 15， 其中 1 '5为11、 d_6的垸基， ^为。^的烷基，且该烷基任选地被 NR4R5或苯基取代， 所述苯基任选地被卤素原子取代， ^为。^的烷基， L为 NR4、 0或 S, Z为 CH、 N或 0, T、 X、 Y、 R\ R4、 R5、 R6、 R7、 R8的定义如上所述；
化合物 15在氯化试剂的作用下生成化合物 16; 化合物 16在碱的作用下与 R,6LH反应得到化合物 17，；
化合物 15被氧化为化合物 18;化合物 18在还原剂的作用下与 HNR4R5反应 生成化合物 19;
化合物 16与 R6^7!^缩合得到化合物 20;
化合物 19与 R8-Halo缩合也得到化合物 20;
化合物】8与 H2NNR4R5缩合生成化合物 21 ;
化合物 18与 R18BrMg反应生成化合物 22。 具体实施方式
本发明中所述的"取代"表示被一个或多个基团所替代。当多个基团从同一系 列候选取代基中选择时， 它们可以相同， 也可以不同。
本发明中所述的"各自独立地"表示多个定义基团都可从同一系列候选基团 中进行选择， 它们互不影响， 既可以相同， 也可以不同。
本发明中所述的"脂肪环 "代表具有 3-12个碳原子的环状烃基， 且可以含有 不饱和度， 优选 4-6元脂肪环， 例如环戊烷或环戊烯。
本发明中所述的"垸基"及类似的"垸氧基 "等术语包括特定碳原子个数下所 有支链和直链的异构体， 优选 CL12垸基， 更优选 垸基， 更优选 CM烷基， 进一步优选 d.3垸基。 代表性的例子有但不仅限于： 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙 基、 正丁基、 仲丁基、 异丁基、 叔丁基。
本发明中所述的"烯基"代表特定碳原子个数下的含有一到五个双键的所有 支链和直链的脂肪烃链。例如 C3.12烯基， C3_8烯基。代表性的例子有但不仅限于： 乙烯基、 丙烯基。
本发明中所述的"环垸基 "代表特定碳原子个数下的非芳香性、饱和、环状的 脂肪烃基团。 代表性的例子有但不仅限于： 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基。
若非专门定义， 本发明中所述的"非芳香杂环"代表具有 2-10个碳原子、 含 有一到四个选自 、 0、 S的杂原子的饱和单环体系。 代表性的例子有但不仅限 于： 氮杂环丙烷、 硫杂环丙烷、 氮杂环丁烷、 四氢呋喃、 吡咯垸、 哌啶、 哌嗪、 吗啉等。 本发明中所述的"芳香杂环"代表具有 4-10个成环原子、 含有一到四个杂原 子 (选自 N、 0、 S)且遵守 HKickel规则的单环体系。 代表性的例子有但不仅限于: 吡啶、 嘧啶、 吡唑、 呋喃、 噻吩、 噻唑、 吡嗪。
若非专门定义， 本发明中所述的" 素 "包括氟、 氯、 溴和碘。
本发明中烷基、烯基或环垸基上的取代，如没有指明发生在特定的碳原子上， 则表示可以发生在任何取代基个数尚未达到饱和的碳原子上。
本发明中苯环或者杂环上的取代， 如没有指明发生在特定的原子上， 则表示 可以发生在任何未被除氢与外的其它原子取代的位置。
本发明中所述的"有效治疗剂量"表示与没有接受该剂量治疗的对象相比，接 受该剂量治疗的对象的疾病、紊乱、 副作用等得到治愈、 改善、有效预防或者其 发生率显著降低。 此外， 它还包括增强正常生理功能的有效剂量。
本发明通式 (1)， （Π)或 (III)所示的部分化合物本身既是盐的形式， 如当 R2为
烷基且被
Figure imgf000024_0001
取代。 除此之外， 其他化合物也可能以药学上可接受的盐的 形式存在， 这是本发明范围内特别重要的一部分。
"药学上可接受的盐"表示式 (I), (Π)或 (m)所示的化合物保持了期望的生物 活性且具有最小的毒副作用。该药学上可接受的盐可以直接在化合物的制备和纯 化过程中得到，也可以间接的通过该化合物的游离酸或游离碱与另外一种合适的 碱或酸反应得到。
具体地， 本发明的部分化合物含有碱性官能团， 例如但不仅限于当 R2为垸 基且被 -NR4R5取代时， 可以与合适的酸形成药学上可接受的盐的。 所述合适的 酸可以是无机酸，也可以是有机酸。药学上可接受的盐的代表性例子包括但不限 于： 盐酸盐、 硫酸盐、 氢溴酸盐、 甲磺酸盐、 硝酸、 磷酸盐、 乙酸盐、 草酸盐、 丁二酸盐、 酒石酸盐、 马来酸盐、 精氨酸盐等。
本发明的部分化合物含有酸性官能团， 例如但不仅限于当 R2为垸基且被 -COOH取代时， 可以与合适的碱形成药学上可接受的盐。 所述合适的碱可以是 无机碱， 也可以是有机碱。药学上可接受的盐的代表性例子包括但不限于： 与无 机离子形成的盐， 如钠盐、 钾盐、 锂盐、 钙盐、 铝盐、 锌盐、 铵盐等； 与有机碱 形成的盐， 如甲胺盐、 乙胺盐、 三乙胺盐、 葡甲胺盐、 氨基丁三醇盐等。
本发明的部分化合物或其药学上可接受的盐是从水或有机溶剂中结晶或重 结晶而来， 晶体中可能包含所使用的溶剂分子。此外， 不同的结晶条件可能导致 化合物的晶型不同。因此，含有不同化学剂量的结晶溶剂以及所有晶型的通式 (I),
(II)或 (m)所示的化合物或其药学上可接受的盐都在本发明的范围内。 本发明的部分化合物具有一个或多个手性中心， 例如但不仅限于当 w为结 构 a时， 因而可能存在外消旋体、 外消旋混合物、 对映异构体、 非对映异构体、 非对映异构混合物等多种形式。通式 (I), (Π)或 (ΠΙ)所示化合物的所有这些异构形 式都在本发明的保护范围内。通式 (I), (Π)或 (m)所示的部分化合物可能以顺反异 构体的形式存在， 例如但不仅限于当 R1为烯基时， 因此某一种异构体以及两种 顺反异构体的混合体都在本发明的保护范围内。通式 (1)，（π)或 (m)所示的化合物 的可能由于某个基团自由旋转受限而存在旋转异构体，因此某一种形式的旋转异 构体以及多种旋转异构体的混合体也在本专利的发明范围内。
术语'溶剂合物'在文中用来描述包含本发明化合物和化学计量量的一种或 多种药学上可接受的溶剂分子 (如乙醇)的分子络合物。 当所述溶剂是水时采用术 语'水合物'。 优选实施方案
在通式 (1)，（Π)或 (ΠΙ)所示化合物的取代基的定义范围内，如下对基团的更详 细的定义是本发明的优选方案- τ优选为五元的脂肪环， 或者苯环；
X为 CH或 N;
更优选地， 在通式 (I)中， 当 T为五元的脂肪环时， X为 N; 当 T为苯环时， X为 CH;
Y优选为卤素原子取代的苯环， 更优选为氟原子取代的苯环， 最优选为" 4- 氟苯基"， "2，3-二氟苯基";
Figure imgf000025_0001
R1最优选为" (4-三氟甲基联苯 -4-基)甲基"; R2优选为 -COR4, -CONR4R5, d.5的烷基， C3-5的环垸基， 所述烷基和环垸 基任选地被 -NR4R5， -OR4, -SR4， -S02R4, = R4R5, -NHCOR4, -NHS02R4,
Halo
-NHCSNHR4,
Figure imgf000026_0001
所取代；
更优选地， R2为 -COR4, -CON 4R5,环丙基， C,.5的垸基，且该垸基被 -NR4R5， -OR4, -SR4， -S02R4， =N R4R5, -NHCOR4, - HS02R4, -NHCSNHR4或者 Halo
Figure imgf000026_0002
所取代；
R2最优选为 -CO R4R5， 环丙基， 以及被 -NR4R5， -OR4, -SR4， =NNR4R5,
或者
Figure imgf000026_0003
所取代的。 的垸基； 具体地， R2包括但不仅限于： "N，N-二甲 氨酰基"， "N-(2-二乙氨)乙基氨酰基"， "N-甲基 -N-(2-二乙氨)乙基氨酰基"， "二 甲氨甲基"， "二乙氨甲基"， "(四氢吡咯 -1-基)甲基"， "(N-甲基对氟苯甲氨)甲基", "异丙基 "， "环丙基"， "(3-二乙氨)丙基"， "(4-二乙氨)丁基"， "羟甲基"， "(1-羟基) 乙基"， "(对氟苄硫基)甲基"， "(N-甲基异丙氨)甲基"， "[(1-乙基吡咯烷 -2-基)甲氨] 甲基"， "(N-乙基哌嗪 -1-基)甲基"， "[N-甲基 -(2-二甲氨基)乙氨]甲基"， "[N-甲基 -(2-二乙氨基)乙氨]甲基"， "[N-乙基 -(2-二甲氨基)乙氨]甲基"， "[N-甲基 -(3-二甲 氨基)丙氨]甲基"， "[N-甲基- (吡啶 -2-基)甲氨]甲基"， "(4-二甲氨基哌啶 -1-基)甲 基"， "(N.N-二甲基亚肼)甲基"， "(2-羟基乙氧)甲基"， "(2-二乙氨基乙氧)甲基，，， "[1-(2-二甲氨基)乙氨]乙基"， "[ (甲基 )(2-二甲氨基乙基)氨]乙基"， "[1-(2-二乙 氨基)乙氨]乙基"， "[1- (甲基 )(2-二乙氨基乙基)氨]乙基"， "[1- (甲基 )(3-二甲氨基丙 基)氨]乙基"， "[N-甲基 -2- (吡咯烷小基)乙氨]甲基"， " [N-甲基 -2- (哌! ¾小基)乙氨] 甲基"， "3- (吡咯垸小基)丙基"， "3- (哌啶 -1-基)丙基"， "4- (吡咯垸 -1-基)丁基"， "4- (哌啶 -1-基)丁基"，
Figure imgf000026_0004
式 (i)，（ii)或 (m)所示的化合物：
1-(5-正庚基 -4,5-二氢 -1,2,4-嗯二唑 -3-基)甲基 -2-对氟苄硫基 -6，7-二氢 -1H-环 戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-(5-正癸基 -4,5-二氢 -1,2,4-噁二唑 -3-基)甲基 -2-对氟苄硫基 -6,7-二氢 -1H-环 戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-(5-正庚基 -4,5-二氢 -1,2,4-嗯二唑 -3-基)甲基 -2-(4-氟苄硫基) -4(1H)-喹喏啉 酮；
1-[5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -4，5-二氢 -1 ,2,4-噁二唑 -3-基]甲基 -2-对氟苄硫基 -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
(£ -1-[5-正庚基 -4-(1-正辛烯 )-4，5-二氢 -1,2,4-嗯二唑 -3-基]甲基 -2-对氟苄硫基
-6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1_[4-(2-吗啡啉乙基) -5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -4,5-二氢 -1,2,4-噁二唑 -3-基] 甲基 -2-(2， 3-二氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 [d]嘧啶 -4(5H 酮；
4-{3-[2-(2，3-二氟苄硫基) -5，6-三亚甲基 -4-氧代 -4H-嘧啶小基]甲基 -5- (对三氟 甲基联苯 -4-基) -4,5-二氧 -1,2,4-嗯二唑 -4-基}哌啶 -1-羧酸乙酯；
4-{3-[2-(4-氟苄硫基) -5，6-三亚甲基 -4-氧代 -4H-嘧啶小基]甲基 -5- (对三氟甲 基联苯 -4-基) -4，5-二氢 -1,2，4-嗯二唑 -4-基}哌啶 -1-羧酸乙酯；
1-{4-[2- (哌啶小基) -乙基 ]-5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -4,5-二氢 -1，2，4-0¾二唑
-3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[4-(2-二乙氨乙基) -5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -4,5-二氢 -1,2,4-噁二唑 -3-基] 甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5Η)-酮；
1-{4-[2- (哌啶 -1-基) -乙基 ]-5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -4,5-二氢 -1,2,4-噁二唑 -3-S}甲基 -2-(2， 3-二氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 Μ嘧啶 -4(5H)-酮；
1-(5-苯基 -1H-咪唑 -2-基）甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-(1H-四氮唑 -5-基)甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 W嘧啶 -4(5H)-酮； 1-[1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -1H-咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二 氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-(1-正十二烷基 -1H-咪唑 -2-基)甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧 啶 -4(5H 酮；
1-(1-正丁基 -1H-咪唑 -2-基）甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[1- (对氯联苯 -4-基）甲基 -1H-咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H- 环戊 嘧啶 -4(5H)-酮；
1 -[ 1 - (联苯 -4-基)甲基 - 1H-咪 -2-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 - 1H-环戊^] 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-(1-正丁基 -5-对氯苯基 -1H-咪唑 -2-基)甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环 戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-(1-正丁基 -5-对氯苯基 -1H-咪唑 -2-基)甲基 -2-临硝基苯甲硫基 -6，7-二氢 -1H- 环戊 [0嘧啶 -4(5H)-酮；
1-(1-二乙氨乙基 -5-正癸基 -1H-咪唑 -2-基)甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H- 环戊 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[1-二乙氨乙基 -5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -1H-咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟苄硫 基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-(1-苯甲基 -5-二乙氨甲基 -1H-咪唑 -2-基)甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H- 环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
(对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-甲基 -1H-咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟苄硫 基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [i/J嘧啶 -4(5H)_酮；
Η1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-二乙氨甲基 -1H-咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
Η1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- (四氢吡咯 -1-基)甲基 -1H-咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H>酮：
1-[1 -(对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(N-甲基-对氟苯甲氨基)甲基 -1 咪 -2- 基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢- 1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮；
1-[1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(4-苯甲基哌嗪 -1-基)甲基 -1H-咪唑 -2-基] 甲基 -2-(4-氟节硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-二甲氨甲基 -1H-咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
N，N-二甲基 -N-(4-氟苯甲基 )-{2-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6，7-二氢 -4H-环戊 M 嘧啶 - 1 (5H)-基]甲基- 1 - (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 - 1H-咪唑 -5-基 }甲基溴化铵；
1-[1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-二甲氨甲基 -1H-咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
N-(4-氟苯甲基) - N-{2-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 [ί ]嘧啶
-1(5H)-基]甲基 -1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基-】 H-咪唑 -5-基}甲基四氢吡咯溴化 铵；
{2-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 M嘧啶 -1(5H)-基]甲基 -1- (对三 氟甲基联苯 -4-基)甲基 -1H-咪唑 -5-基}甲酸乙酯； {2-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 [ 嘧啶 -1(5H)-基]甲基 -1- (对三 氟甲基联苯 -4-基)甲基 -1H-咪唑 -5-基}甲酸；
N.N-二甲基 -{2-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 M嘧啶 -1(5H 基] 甲基 -1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -1H-咪唑 -5-基}甲酰胺；
1-[1- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -1H-苯并咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟苄硫 基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[4-乙基 -5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -4H-1，2，4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫 基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1 -[4-乙基 -5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -4H- 1 ,2，4-三唑 -3-基]甲基 -2-对甲氧基苯 甲硫基 -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[4-乙基 -5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(2,3-二氟苄 硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1_[4-乙基 -5-(3-苯丙基 )-4H-l,2，4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5H 酮；
1-[4-乙基 -5- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄 硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)_酮；
1-[1- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -1H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫 基) -6,7-二氢- 1 H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
N-甲基， N-{3-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 W嘧啶 -1(5H)-基]甲 基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1，2，4-三挫 -5-基}甲基氨基乙酸甲酯；
N-甲基 -{3-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6，7-二氢 -4Η-环戊 [ 嘧啶 -1(5H)-基]甲基 •4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1,2,4-三唑 -5-基）甲氨基乙酸；
1-[5-甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1 ,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄 硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮；
1-[5-正丙基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1，2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮；
1-[5-异丙基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1，2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[5-环丙基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1,2，4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1_[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-苯甲基砜甲基 -4H-1 ,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1Η-环戊 [ 嘧啶 -4(5H>酮；
1_[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(3-二乙氨)丙基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1Η-环戊 M嘧啶 -4(5H)-酮； l-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(4-二乙氨)丁基 -4H-1,2，4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1Η-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮：
[4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-羟甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1 -[4-(对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -4H- 1 ,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫 基) -6,7-二氢-】 H-环戊 [ ]嘧啶 -4(5H)-酮；
4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[2-(4-氟苄硫基) -5,6-三甲基 -4-氧代 -4H-嘧啶 - 1 -基]甲基 -4H- 1，2,4-三唑 -3 -基-甲醛；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-二甲氨甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
N,N-二甲基 -N-(4-氟苯甲基 )-{5-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 [ 嘧啶 -1(5H)-基]甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-U4-三唑 -3-基}甲基溴化 铵；
N,N,N-三甲基 -{5-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 [ 嘧啶 -1(5H>基] 甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基；)甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基}甲基碘化铵；
N,N,N-三甲基 -{5-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6，7-二氢 -4H-环戊 [ 嘧啶 -1(5H)-基] 甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基}甲基溴化铵；
[4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-二乙氨甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1Η-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(N-甲基-对氟苯甲氨)甲基 -4H-1 ,2,4-三唑
-3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(N-甲基 -异丙基氨)甲基 -4H- 1，2,4-三唑 -3- 基]甲基 -2-(4-氟节硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
(±)_1_[4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-[(N-乙基吡咯烷 -2-基）甲氨]甲基 -4H-1,2，4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮；
1- {4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(2 & 6R)-2， 6 -二甲基吗啡啉 -4-基]甲基 -4H-1，2,4-三唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 W嘧啶 -4(5H)-酮；
2-甲基 -2-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[2-(4-氟苄硫基) -5,6-三甲基 -4-氧 代 _4//_嘧啶小基]甲基 _4H-1，2,4-三唑 -3-基}氨基丙酸甲酯；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(N-乙基哌嗪 -1-基）甲基 -4H-1,2，4-三唑 -3- 基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮；
1- [4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(2-甲氧基)乙氨基]甲基 -4H-1 ,2，4-三唑 -3- 基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
2-甲基 -2-{N-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[2-(4-氟苄硫基) -5，6-三甲基 -4- 氧代 -4H-嘧啶 -1-基]甲基 -4H-1,2，4-三唑 -3-基}甲基哌嗪 -1-基}丙酸甲酯；
2-甲基 -2- {N- {4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[2-(4-氟苄硫基) -5,6-三甲基 -4- 氧代 -4H-嘧啶 -1-基]甲基 -4H-1,2，4-三唑 -3-基}甲基哌嗪小基 }丙酸；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5- [(甲基) (2-二甲氨基乙基）氨]甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H:环戊 M嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- [(甲基 )(2-二乙氨乙基)氨]甲基 -4H-1，2,4- 三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮；
1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(甲基) (2-二乙氨乙基)氨]甲基 -4H-1 ,2,4- 三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮 -酒石酸盐；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5- [(甲基 )(3-二甲氨基丙基）氨]甲基
-4H-1,2，4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(2-吗啡啉)乙氨]甲基 -4H- 1 ,2,4-三唑 -3-基] 甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
( -1-[4_ (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-[(3-二甲氨基）吡咯垸 -1-基]甲基 -4H- 1 ,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢-】 H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮；
( 小 [4_ (对三氟甲基联苯 _4_基）甲基 _5-[(3-二甲氨基）吡咯垸 -1-基]甲基 _4H-1，2，4_三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5//)-酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- [(哌啶小基)乙氨]甲基 -4H-1,2，4-三唑 -3- 基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(2-B比咯垸小基)乙氨]甲基 -4H-1，2,4-三唑
-3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
μ[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(2-二异丙氨基)乙氨]甲基 -4H-1，2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [c J嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(2-二乙氨基)乙氨]甲基 -4H-1，2,4-三唑 -3- 基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮；
1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(N-甲基哌嗪-】 -基）甲基 -4H-1，2,4-三唑 -3- 基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮；
1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[N-甲基- (吡啶 -2-基)甲氨]甲基 -4H-1，2，4- 三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(N-甲基 -环丙基氨)甲基 -4H- 1 ,2,4-三唑 -3- 基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(4-二甲氨基哌啶 - 1 -基)甲基 -4H- 1，2,4-三 唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(3， 3-二氟吡咯垸 -1-基)甲基 -4H-1，2，4-三 61
唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(2-二甲氨基)乙氨]甲基 -4H-1，2,4-三唑 -3- 基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
( -!•[4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-[(N-乙基吡咯烷 -2-基）甲氨]甲基 -4H-1，2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5//)-酮；
1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(2-氧代咪唑啉 -1 -基)乙氨]甲基 -4H- 1 ,2,4- 三唑 _3_基]甲基 _2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [c J嘧啶 -4(5H)-酮；
1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-叠氮甲基善 1，2，4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4- 氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)_酮；
1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-氨甲基 -4H- 1 ,2，4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6,7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5H)-酮；
N-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[2-(4-氟苄硫基) -5,6-三甲基 -4-氧代 -4H- 嘧啶 -1-基]甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基}甲基乙磺酰胺；
N-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[2-(4-氟苄硫基) -5,6-三甲基 -4-氧代 - H嘧啶 -1-基]甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基}甲基 -2-咪唑啉酮；
3-甲基小 {4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[2-(4-氟苄硫基) -5,6-三甲基 -4-氧 代 -4H-嘧啶小基]甲基 -4H-1,2，4-三唑 -3-基}甲基硫脲；
】 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-氯甲基 -4H-1 ,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- (对氟苄硫基)甲基 -4H- 1 ,2,4-三唑 -3-基]甲 基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)_酮；
1 _[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(N，N-二甲基亚肼基)甲基 -4H- 1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
】 _[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(N-叔丁基亚肼基)甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3- 基]甲基 -2-(4-氟 硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
】·[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- [(哌啶 -1-基)亚氨基]甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ί/]嘧啶 -4(5H)-酮；
1-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-[2-(4-氟苄硫基) -5,6-三甲基 -4-氧代 -4H- 嘧啶小基]甲基 -4H- 1，2,4-三唑 -3-基 }乙烯基乙酸酯；
Η4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-(1-羟基）乙基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基
_2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氧 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-乙酰基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6，7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5H)-酮；
Ν,Ν-二甲基 羟乙基 -{5-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 [ 嘧啶 -1(5H>基]甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基}甲基氯化铵； [4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(2-羟基乙氧)甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲 基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮;
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(2-二乙氨基乙氧)甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3- 基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ ]嘧啶 -4(5H)-酮；
1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- (正丁基氧)甲基 -4H- 1，2，4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[1-(2-二甲氨基)乙氨]乙基 -4H-1,2，4-三唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-[1- (甲基 )(2-二甲氨基乙基）氨]乙基
-4H-1,2,4-三唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5H 酮；
1 - {4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[ 1 -(2-二乙氨基)乙氨]乙基 -4H- 1，2，4-三唑
-3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5H)-酮；
】-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-[1- (甲基 )(2-二乙氨基乙基)氨]乙基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-[1- (甲基 )(2-二乙氨基乙基）氨]乙基
-4H-1，2，4-三唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮-酒 石酸盐；
(对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-[1 - (甲基 二甲氨基丙基)氨]乙基 -4H-1,2，4-三唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1_[4_ (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[N-乙基 -(2-二甲氨基)乙氨]甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
N-(2-二乙氨）乙基 -N-{3-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 嘧啶 - 1 (5H)-基]甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H- 1 ,2,4-三唑 -5-基 }甲基氨基乙酸 乙酯；
Ν-(2-二乙氨）乙基 -Ν-{3-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4Η-环戊 [d]嘧啶 -1(5Η)-基]甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -4Η-1,2,4-三唑 -5-基）甲基氨基乙 酸；
N-(2-二乙氨）乙基 -{2-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 [ 嘧啶 -1(5H)-基]甲基 -1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -1H-咪唑 -5-基}甲酰胺；
甲基 -N_(2-二乙氨)乙基 -{2-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6，7-二氢 -4H-环戊 [ 嘧 啶 -1(5H)-基]甲基 -1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -1H-咪唑 -5-基}甲酰胺；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- [(甲基) (2-二乙氨乙基)氨]甲基 -1H-咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 W嘧啶 -4(5H)-酮； [4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- [(甲基) (2-吡咯烷乙基)氨]甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -IH-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1 -{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(甲基) (2-哌啶乙基)氨]甲基 -1H-咪唑 -2- 基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(3-吡咯烷基)丙基 -4H-1,2，4-三唑 -3-基]甲 基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1Η-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮；
1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(3-哌啶基)丙基 -4H- 1 ,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1Η-环戊 W嘧啶 -4(5H 酮；
(对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(4-吡咯垸基)丁基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基]甲 基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(4-哌啶基)丁基 -4H-1,2，4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟 硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- [(甲基) (2-哌啶乙基)氨]甲基 -4H-1，2，4-三 唑 -3 -基 }甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢- 1H-环戊 [ ]嘧啶 -4(5H>酮；
{3-[2-(4-氟 硫基) -4-氧代 -4，5,6,7-四氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -1-基]甲基 -4- (对三氟 甲基联苯 -4-基)甲基 }异 唑-5-羧酸甲酯；
】·{[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-羟甲基]异嗯唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫 基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮 ；
1-{[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-—氯甲基]异噁唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄 硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-{[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-二乙氨甲基]异噁唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6,7-二氢 -1H-环戊 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-{[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- (甲基 )(2-二甲氨乙基)氨甲基]异噁唑 -3- 基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5H)-酮；
1-{[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- (甲基 )(2-二乙氨乙基)氨甲基]异噁唑 -3- 基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮；
1 -{ [4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(甲基) (2-哌啶乙基)氨甲基]异嗯唑
-3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -】H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
{2-(4-氟苯乙基 )-1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 } 喹唑啉 -4(1H)-酮。 其其顺反异构体、对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体、 溶剂合物、水合 物、 或其药学上可以接受的盐。
上述最优选的化合物的结构式示于下述的制备实施例中。
本发明的化合物是脂蛋白相关的磷脂酶 A2的有效抑制剂并有可能用于临床 治疗，特别是用于急性和慢性冠心病的治疗和预防， 比如由外周血管和脑血管动 脉粥样硬化引起的该类事件； 也就是说， 本发明提供了一个通式 (I), (Π)或 (m) 所示的可用于临床治疗的化合物。
本发明通式 (I), (Π)或 (ΠΙ)所示的化合物可以抑制溶血磷脂酰胆碱 (Lyso-PC) 的生成， 因此可以普遍适用于与内皮功能紊乱有关的疾病， 比如动脉粥样硬化、 糖尿病、 高血 ¾、 心绞痛及缺血性再灌流等。 此外， 通式 (ι)， （II)或 (m)所示的 化合物可以普遍适用于任何涉及到氧化脂质在 Lp-PLA2的参与下发生水解这一 过程的病症， 除了动脉粥样硬化、 糖尿病外， 这些病症还包括局部缺血、 风湿 性关节炎、 中风、 脑部炎症疾病 (比如阿兹海默氏症)、 心肌梗塞、 再灌注损伤、 败血症、 急性及慢性炎症疾病。
Lp-PLA2在活化的炎症细胞 (巨噬细胞、 淋巴细胞、 中性粒细胞和嗜酸性粒 细胞等)中表达， 因此本发明通式 (I), (π)或 (m)所示的化合物可以在治疗与炎症 细胞活化有关的病症中应用， 比如牛皮癣以及包括哮喘、 慢性支气管炎在内的 多种气道炎症疾病。
也就是说,本发明提供了通式 (Ι), (Π)或 (m)所示的化合物通过抑制 Lp-PLA2 的酶活性进而治疗与 Lp-PLA2活化相关的疾病的用途。 这些疾病可能与如下事 件相关： 炎症细胞的活化； 溶血磷脂胆碱和氧化的游离脂肪酸的形成； Lp-PLA2 催化的脂质氧化； 内皮细胞功能紊乱。
本发明通式 (I), (Π)或 (ΠΙ)所示的化合物在治疗上述疾病的时候还可以与以 下药物联用： 降血脂药、 抗动脉粥样硬化药、 降糖药、 抗心绞痛药、 抗炎药、 降压药或降脂蛋白 a的药物。 例如抑制胆固醇合成的他汀类药物、 抗氧化药普 罗布考、 胰岛素增敏剂、 钙离子通道拮抗剂或非 体抗炎药。
本发明通式 (I), (Π)或 (ΙΠ)所示的化合物可与降低胆固醇的药物联用， 比如 他汀。 他汀类药物是 HMG-CoA还原酶抑制剂， 例如阿托法他汀、 思伐他汀、 普伐他汀、 西立伐他汀、 氟伐他汀、 洛伐他汀、 匹伐他汀等。 可以依照医生的 建议同时或分开服用两种药物。
多达 30%的高胆固醇病人对他汀治疗无效。本发明通式 (I), (Π)或 (ΠΙ)所示的 化合物的进一步应用可能是适用于该部分病人。
由于心血管事件是导致糖尿病人死亡的主要原因，所以，本发明通式 ((1), (Π) 或 (m)所示的化合物可与降糖药或胰岛素增敏剂联用。联用的胰岛素增敏剂优选 PPAR-γ激动剂， 比如罗格列酮或吡格列酮。
在用于治疗时， 本发明内的化合物通常以一种标准药物组合物的形式给药。 也就是说，本发明提供了一种药物组合物，其中包含一种或多种有效治疗剂量的 通式 (Ι), (Π)或 (ΙΠ)所示的化合物， 以及药学上可以接受的辅料。所述药学上可以 接受的辅料为药学上可接受的载体、 赋形剂或缓释剂等。
本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式， 如片剂、胶囊剂、散 剂、糖浆剂、溶液剂、 混悬剂和气雾剂等， 并可以存在于适宜的固体或液体载体 或稀释液中。 本发明的药物组合物也可以储存在适宜的注射或滴注的消毒器具 中。 该药物组合物中还可包含气味剂、 香味剂等。
在本发明中， 所述的药物组合物含有安全有效量 (如 0.1-99.9重量份， 优选 1-90重量份)的式 ，（Π)或 (ΠΙ)所示的化合物或其药学上可接受的盐； 以及余量 的药学上可接受的辅料， 其中组合物的总重量为 100重量份。或者， 本发明所述 的药物组合物含有占总重量 0.1-99.9重量％， 优选占总重量 1-90重量％的式 (I) 或（Π)所示的化合物或其药学上可接受的盐； 以及余量的药学上可接受的辅料， 其中组合物的总重量为 100重量％。
式 (I), (Π)或 (m)化合物与药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂的优选比例 是， 式 (I)作为活性成分占总重量 60%以上， 其余部分占总重量 0-40%， 其余部分 的量优选为 1-20%, 最优选为 1-10%。
本发明式 (I), (Π)或 (m)所示的化合物或包含式 (ι)，（II)或 (in)化合物的药物 组合物可对哺乳动物临床使用， 包括人和动物， 给药途径可以包括口服、 鼻腔吸 入、透皮吸收、肺部给药或胃肠道等。优选的给药途径为口服。优选为单位剂型， 且每剂包含有效成分 0.01mg-200mg， 优选 0.5mg-100mg， 一次或分次服用。 不 管用何种服用方法，个人的最佳剂量应根据具体治疗而定。通常情况下是从小剂 量开始， 逐渐增加剂量一直到找到最合适的剂量。
本发明的药物组合物可通过口服以及静脉内、 肌内或皮下等途径给药。 从 易于制备和给药的立场看， 优选的药物组合物是固态组合物， 尤其是片剂和固 体填充或液体填充的胶囊。 药物组合物的口服给药是优选的。
固态载体包括： 淀粉、 乳糖、 磷酸二钙、 微晶纤维素、 蔗糖和白陶土等， 而液态载体包括： 无菌水、 聚乙二醇、 非离子型表面活性剂和食用油 (如玉米 油、 花生油和芝麻油)等， 只要适合活性成分的特性和所需的特定给药方式。 在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括， 例如调味剂、 色素、 防腐剂和抗氧化剂如维生素 E、 维生素 C、 BHT和 BHA。
可注射的制剂包括，但不局限于， 无菌的、可注射的、含水的、含油的溶液、 悬浊液、乳液等。这些制剂还可以被配置胃肠外合适的稀释剂、分散剂、润湿剂、 悬浮剂等。这样可注射的制剂可以通过在截留细菌的过滤器中过滤灭菌。这些制 剂还可以用杀菌剂配置，所述的杀菌剂溶解或分散在可注射的介质中或用本领域 已知的其他方法。 制备方法
缩写
DBU—— 1,8-二氮杂环 [5，4，0]H ^—烯 -7
DCE——二氯乙烷
DCM——二氯甲烷
DIPEA——二异丙基乙胺
DMAP—— 4-二甲氨基吡啶
DME——乙二醇二甲醚
DMF—— N，N-二甲基甲酰胺
DMSO——二甲基亚砜
DPPA——叠氮磷酸二苯酯
EA——乙酸乙酯
EDCI—— 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
Et20——乙醚
EtOH——乙醇
HOBt—— 1-羟基苯并三唑
HOBu-t——叔丁醇
i-PrOH——异丙醇
KOBu-t——叔丁醇钾
LDA——二异丙基氨基锂
m-CPBA——间氯过氧苯甲酸
MeOH——甲醇
NaH——氢化钠
NaHMDS——双 (三甲基硅基)氨基钠
n-BuLi——正丁基锂
NCS—— N-氯代丁二酰亚胺
PE——石油醚
s-BuLi——异丁基锂
TFFA——三氟乙酸酐
THF——四氢呋喃 合成路线
本发明所述的化合物可以由反应路线 1， 2, 3或 4所示的方法制备。除非专 门定义， 反应路线中各取代基的定义与通式 (I)相同。
HONH -HCI 械
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
反应路线 1
当通式 (I)化合物中 W是结构 a且 R'为烯基时， 通式 (I)化合物（即为化合物 6)可由反应路线 1所示的方法制备： 其中， R13为 。的垸基， T、 X、 Y、 R2 的定义与上述相同；
化合物 1 可以购买得到或按文献已知的方法制备（如 WO03016287 , WO03042206, 其公开的全部内容通过引用的方式并入到本申请中)。
化合物 1酰氨化生成化合物 2; 该过程的一种实现方法为化合物 1首先生成 酰氯再进行氨化，酰化试剂为氯化亚砜或者草酰氯，氨化试剂为大过量的浓氨水 或者氨气甲醇溶液； 反应溶剂包括 DCM、 DCE、 乙腈、 THF等非质子溶剂； 反 应温度介于 -15°C到 0°C ;另一种方法为化合物 1在缩合剂的存在下直接与无机铵 盐反应，所用缩合剂包括二环己基碳二亚胺 (DCC)、偶氮二羧酸二乙酯 /三苯基磷、 碳酰二咪唑、 1-(3-二甲氨基丙基) -3-乙基碳二亚胺盐酸盐 /1-羟基-苯并-三氮唑 (EDCI/H0Bt)、 0-(lH-苯并三唑 -1-基) -N，N，N',N'-四甲基异脲四氟化硼 (TBTU)等： 所述无机铵盐如氯化铵、碳酸铵、碳酸氢铵等；反应需在有机碱如三乙胺、 DIPEA、 DBU等的存在下进行； 反应溶剂包括 DCM、 DCE、 乙腈、 THF、 甲苯、 DMF 等非醇溶剂， 最常用为 DCM、 乙腈、 DMF; 反应温度介于 O'C到室温。
化合物 2脱水生成化合物 3 ; 脱水试剂优选为三氟乙酸酐或三氯氧磷； 反应 中任选地加入有机碱， 如吡啶、 三乙胺； 反应溶剂包括 DCM、 DCE、 THF等非 质子溶剂， 最优选为 DCM、 THF; 反应温度介于 -40°C到室温。
化合物 3在过量碱的作用下与盐酸羟胺反应制备化合物 4; 所用碱为有机碱 或无机碱， 如三乙胺、 碳酸钾、 氢氧化钠等； 反应在极性溶剂中进行， 如甲醇、 乙醇 ¾ W、 DMF、 水等或其混合溶剂； 反应温度介于 0Ό到 60°C， 最佳为室温。
在三氟化硼乙醚的催化下， 化合物 4与一个当量的 R2CHO反应生成化合物 5； 三氟化硼乙醚的用量大于 1当量， 通常为 2当量； 反应溶剂最常用为乙醚或 THF; 反应温度介于 0Ό到 40°C， 最佳为室温。
在三氟化硼乙醚的催化下， 化合物 5与 R13CH2CHO反应得到化合物 6; 三 氟化硼乙醚的用量大于 1当量， 通常为 2当量； 反应溶剂最常用为乙醚或 THF; 反应 °C °C , 最佳为室温。
Figure imgf000039_0001
8 9 10
反应路线 2 当通式 (I)化合物中 T为 4-6元脂肪环、 X=N且 R1不为烯基时， 通式 (I)化合 物（即为化合物】0)可由反应路线 2所示的方法制备： 其中， R14为甲基或乙基， Halo, T、 W、 Y的定义与上述相同； 化合物 7或其盐酸盐与一个当量的环烷酮羧酸酯 R14°¾ Q 缩合生成化合物 8； 当使用化合物 7的盐酸盐时， 需要加入至少 1个当量的有机碱， 如三乙胺或 DIPEA;反应在脱水剂的存在下进行，所述脱水剂包括分子筛、甲苯共沸、 Si(OEt)4 等； 反应溶剂包括甲醇、 乙醇、 甲苯、 乙酸等； 反应温度介于 0°C到〗 4(TC， 最 佳为所用溶剂的回流温度。
化合物 8 与异氰酸酯缩合生成化合物 9; 所述异氰酸酯包括 Me3SiNCS，
0 O
EtOCNCS PhCNCS等， 最优为 Me3SiNCS, 用量通常为化合物 8的 3.5当量； 反应无需溶剂或者在 DMF中进行； 反应温度介于 】00°C到 〗60°C， 最佳为 140
°C。
化合物 9与 Y^Halc反应生成化合物 10; 反应中加入大于一个当量的有机 碱或无机碱， 如三乙胺、 DBU、 DIPEA,碳酸钾、碳酸钠等； 任选地加入催化剂， 如碘化钾、 四丁基碘化铵等； 反应溶剂包括乙腈、 丙酮、 DME、 DCM、 DCE、 EA、 乙醇、 甲醇、 THF等； 反应温度介于 0°C到 80°C， 最佳为所用溶剂的回流 温度。
Figure imgf000040_0001
13
反应路线 3 当上述化合物 10中 W为结构 c且 R2为羟甲基时， 该化合物 （即为化合物 14)可由反应路线 3所示的两种方法制备： 其中 Halo、 T、 Y、 R1的定义与上述 相同；
化合物 11参照化合物 9描述的方法制备；
在方法 1中， 化合物 11与大过量的甲醛水溶液共热生成化合物 12; 反应在 耐压密闭容器或回流冷凝装置中进行； 反应无需溶剂或者在二氧六环中进行； 反 应温度介于 100Ό到 16(TC ; 化合物 12与 Y^Halo反应生成化合物】 4; 反应条 件参照由化合物 9制备化合物 10的描述；
在方法 2中， 化合物 11首先与 Y^Ha|c反应生成化合物 13， 反应条件参照 由化合物 9制备化合物 10的描述；化合物 13再与大过量的甲醛水溶液共热生成 化合物 14， 反应条件参照由化合物 12制备化合物 14的描述。
Figure imgf000041_0001
反应路线 4
某些情况下，通式 (I)所示的化合物可以通过官能团转化生成另外一个结构的 通式 (I)化合物，此类官能团转化的一些例子如反应路线 4所示。需要特别指出的 是， 这些例子只是本发明内官能团转化的一部分， 而不是全部， 因此不以任何方 式限制本发明化合物的制备方法。更多的官能团转化的例子将在具体实施例化合 物的制备方法中给出。
反应路线 4所示的官能团转化的制备方法为：
当 R2为 α-羟基取代的烷基时，通式 (I)化合物即为化合物 15，其中 1 15为11、 的垸基， R16为 C,_6的烷基， 且该垸基任选地被 NR4R5或苯基取代， 所述苯 基任选地被卤素原子取代， R18为 的垸基， L为 NR4、 0或 S， Z为 CH、 N 或 0， T、 X、 Y、 R R4、 R5、 R6、 R7、 R8的定义与上述相同；
化合物 15经氯化生成化合物 16; 氯化试剂为 SOCl2或 PC13 ; 反应在 DCM、 DCE、 CC14、 Et20等非极性溶剂中进行； 反应温度介于 0°C到室温； 化合物 16在碱的作用下与 R16LH反应得到化合物 17; 所用碱包括 NaH、 n-BuLi、 KOBu-t、 K2C03等无机碱或三乙胺、 DIPEA、 DBU、 DM AP等有机碱： 反应溶剂根据所用碱不同从 THF、 CH3CN、 DME、 DMF、 EtOH、 MeOH或 HOBu-t 中选择； 反应温度介于 -80Ό到 80°C ;
化合物 15 氧化为化合物 18 ; 反应条件在参考书中己有大量描述， 如 Comprehensive Org. Syn., Vol. 7, pp 251 -327； 本发明中优选氧化剂为活性二氧化 锰， 其用量至少为化合物 15的 5当量； 反应溶剂为二氧六环或氯仿； 温度介于 室温到 80°C， 最佳为 50-7CTC ;
化合物 18与 HNR4R5进行还原氨化反应生成化合物 19; 反应条件在参考书 中已有大量描述， 如 Comprehensive Org. Trans., 2nd ed.， Wiley- VCH, NY, 1999, pp. 835-840； 本发明中优选还原剂为硼氢化物， 如 NaBH4、 NaBH3CN/Ti(OPr-i)4或 NaBH(OAc)3 ; 反应溶剂包括 DCM、 DCE、 THF、 EtOH、 MeOH等； 温度介于 0 到 80°C， 最佳为室温；
化合物 16与 R ^^8缩合得到化合物 20 ; 而当 R4=R6且 R5=R7时， 化合 物 19与 R8-Halo在适宜溶剂中缩合也得到化合物 20; 反应溶剂为丙酮、 二氯甲 垸、 四氢呋喃、 DMF或乙腈； 反应温度介于 -20Ό到室温：
化合物 18与 H2 R4R5在适宜溶剂中缩合生成化合物 21 ;反应溶剂为 DCM、 DCE、 THF、 EtOH或 MeOH; 任选地加入吸水剂如分子筛或无水硫酸镁等； 反 应温度介于 到室温；
化合物 18与 R16BrMg反应生成化合物 22; 反应溶剂为干燥的 THF、 Et20 或 DME; 反应温度介于 -20°C到室温。
其中，上述的中间体化合物 7可由反应路线 5和反应路线 6所示的两种方法 之
Figure imgf000042_0001
27 28 反应路线 5
当中间体化合物 7中 W为结构 a时， 该化合物 （即化合物 28) 可由反应路 线 5所示的方法制备； R1 , R2的定义如上所述；
化合物 23可以购买得到或按文献己知的方法制备 (Tetrahedron Letters 2001, 315-317); 在碱的作用下， 化合物 23与盐酸羟胺缩合生成化合物 24; 所用碱 包括有机碱或无机碱，如三乙胺、碳酸钾、氢氧化钠等；反应在极性溶剂中进行, 如甲醇、 乙醇、 DMF、 水等或其混合溶剂； 反应温度介于 (TC到 40°C ;
化合物 24经等当量的 NCS氯化成为化合物 25; 反应溶剂包括 THF、 DMF 等； 反应温度介于 0°C到 60°C ;
化合物 25 在碱的作用下脱去氯化氢生成偶极离子中间体 26， 然后与
R1'N R2加成得到化合物 27; 所用碱为有机碱， 如三乙胺、 DIPEA或 DBU; 反应溶剂包括 THF、 DMF等； 反应温度介于 -40°C到室温；
化合物 27被水合肼分解得到化合物 28; 反应在极性溶剂中进行， 如 THF、 甲醇或 °C到 80Ό , 最佳为 50-60°C ;
Figure imgf000043_0001
反应路线 6
中间体化合物 7中除去 W为结构 a的情况， 其余化合物可由反应路线 6所 示的方法制备； 其中 R1 、 R2的定义同上所述；
化合物 29在碱的作用下与 DPPA反应生成化合物 30; 所用碱为有机碱， 如 三乙胺、 DIPEA、 DBU或 DMAP， 最优为 DBU和 DMAP; 反应溶剂包括 THF、 CH3CN、 DME等极性非质子溶剂， 最优为 THF; 反应温度介于 0°C到 100Ό , 最佳为所用溶剂的回流温度；
化合物 30经过氢化还原或 Staudinger反应 (Gololobov, Y. G. Sixty years of Staudinger reaction. Tetrahedron 1981, 37: 437)得到化合物 7; 氢化还原催化剂为 钯 /碳， 反应在甲醇、 乙醇、 EA或 THF中进行， 反应温度介于 0Ό到 8CTC , 最 佳为室温； Staudinger反应所用试剂为过量的 Ph3P, 反应在 THF-H20中进行， 温度介于 0°C到 50°C。
其中， 上述的中间体化合物 29可由如下的多种方法之一进行制备： 化合物 31与大过量的甲醛水溶液共热直接生成化合物 29， 反应条件参照由 化合物 12制备化合物 14的描述； 或者
化合物 31在强碱的作用下与甲酸衍生物缩合生成化合物 32， 再经 NaBH4 还原得到化合物 29; 所述强碱包括 n-BuLi、 s-BuLi、 LDA、 NaHMDS等， 最佳 为 n-BuLi; 所用甲酸衍生物如 DMF、 甲酸乙酯或甲酸甲酯； 反应溶剂为 THF; 反应温度介于 -8(TC到室温；
化合物 33与大过量的甲醛水溶液共热直接生成化合物 29， 反应条件参照由 化合物 12制备化合物 14的描述；
化合物 34与大过量的甲醛水溶液共热直接生成化合物 29， 反应条件参照由 化合物 12制备化合物 14的描述；
化合物 35在强碱的作用下与甲酸衍生物缩合生成化合物 36， 再经 NaBH4 还原得到化合物 29; 所述强碱包括 n-BuLi、 s-BuLi、 LDA、 NaHMDS等， 最佳 为 n-BuLi; 所用甲酸衍生物如 DMF、 甲酸乙酯或甲酸甲酯； 反应溶剂为 THF: 反应
Figure imgf000044_0001
反应路线 7
当中间体化合物 29中 W为结构 c且 R2=H时， 该化合物 （即为化合物 38 ) 还可由反应路线 7所示的方法制备： 其中 R1的定义同上所述； 在碱的作用下， R1_NCS与 12缩合生成化合物 37; 所用碱为碳 酸钾、碳酸钠、氢氧化钠等无机碱； 溶剂为水、 乙醇等强极性质子溶剂或其混合 溶剂； 反应温度为所用溶剂的回流温度。
化合物 37氧化脱硫生成化合物 38;氧化剂如过氧化氢、硝酸 /亚硝酸钠或 (ΙΠ) 价铁盐， 最佳为 30%过氧化氢溶液； 反应中可加入乙酸为催化剂； 反应溶剂为水 /DCM混合液或水 /AcOH混合液 t
Figure imgf000045_0001
39 31
TosMIC = H3C S02CH2NC 反应路线 8 .
其中， 上述的中间体化合物 31可由反应路线 8所示的方法制备； 其中 R1 、 R2的定义同上所述；
在碱的作用下， R1"N^R 与 TosMIC缩合生成化合物 31 ;所用碱包括 NaH、
KOBu-t、 K2C03, Cs2C03等无机碱或吡啶、三乙胺、 DIPEA、 DBU等有机碱， 或 者直接使用 R'NFh为碱； 反应溶剂包括 THF、 CH3CN、 DME、 DMF、 EtOH、
MeOH、 HOBu-t或其混合溶剂； 反应温度介于 0到 80'C ; 或者
0
、 R'^-HCl以及 KSCN首先共热縮合生成化合物 39， 再经氧 化脱硫制备化合物 31 ; 缩合反应在乙腈或 HOBu-t中进行， 并加入乙酸或丙酸催 化， 反应温度介于 50到 100°C ; 氧化脱硫反应条件参照由化合物 37制备化合物 38的描述。
R2
Figure imgf000045_0002
反应路线 9
其中， 上述的中间体化合物 33可由反应路线 9所示的方法制备； 其中 R1 、
R2的定义同上所述；
0
R2 NHNH2、 Ι^ΝΗ2以及 N,N-二甲基甲酰氨基缩二甲醛共热缩合直接生成 化合物 33; 反应在 CH3CN/AcOH混合液中进行； 反应温度介于 60到 120°C ; 或 者 R NHNH2和 R>NCS首先在碱的作用下缩合生成化合物 40， 再经氧化脱硫 得到化合物 33 ; 缩合反应条件参照制备化合物 37的描述； 氧化脱硫反应条件参 照由化合 37制备化合物 38的描述。
Figure imgf000046_0001
反应路线 10
其中， 当上述的中间体化合物 31或化合物 33中 ^为^ 时， 该 化合物 （即为化合物 44 )可由反应路线 10所示的两种方法制备： 其中， R17为 一根化学键或者 CM的直链或支链亚垸基， U代表 CH或 N， R1 、 R2 R4 R5 的定义与上述相同；
在方法 A中，化合物 41首先氧化为化合物 42， 氧化条件优选活性二氧化锰 或 Swern氧化 (A. J. Mancuso, S-L. Huang, D. Swern. J. Org. Chem., 1978， 43, 2480)； 活性二氧化锰的使用参照由化合物 15制备化合物 18的描述； 本发明中 Swern氧化的优选试剂为草酰氯/ DMSO/NEt3组合； 化合物 42与 HNR4R5通过还 原氨化反应得到化合物 44， 反应条件参照由化合物 18制备化合物 19的描述。
在方法 B中， 化合物 41首先氯化为化合物 43， 反应条件参照由化合物 15 制备化合物 16的描述； 化合物 43在碱的作用下与 HNR4R5缩合生成化合物 44， 所用碱为三乙胺、 DIPEA、 DBU或碳酸钾， 可加入 KI为催化剂， 反应溶剂如乙 腈、 DCM、 DCE、 THF或丙酮， 反应温度介于室温到 90°C， 最佳为所用溶剂的 回流温度。
本发明内的中间体化合物除了按照反应路线 5至反应路线 10所示方法制备 外，其他新的中间体或原料可以参考文献类似的方法合成，将会在实施例化合物 物的制备方法中详细说明。己知的中间体或原料可以购买得到或参照文献已知的 方法合成。 具体实施例 以下将以实施例进一步说明本发明。 需要特别指出的是， 这些实施例只用 于举例说明本发明，而不以任何方式限制本发明。实例中的所有参数及其余说明， 除另加说明外， 都是以质量为依据的。 柱层析分离所用填料若未说明均为硅胶。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商 所建议的条件。
除非另行定义， 文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟 悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本 发明中。 文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。 制备实施例
本发明内的合成中间体的编号以英文字母 "M、 A、 B、 C、 D、 E、 F"幵头， 如中间体" ΜΓ、 "Α8"; 而最终实施例编号以 "例"字开头， 如"例 18"。
Ml -— (对三氟甲基联苯 -4
Figure imgf000047_0001
4-三氟甲基苯硼酸 (3.80g, 1当量)， 对溴苯甲醛 (3.7g, 1当量)， 醋酸钯 (0.225g, 0.05当量)以及浓度为 2 mol/L的 Na2C03溶液 (20ml， 2当量)于 40ml DME中， 氮 气置换排尽空气， 回流 3h, TLC检测反应完毕。趁热过滤除去不溶物， 且以 EA 洗涤， 转移至分液漏斗， 分出有机相， 水相再以 EA萃取两次， 合并有机相， 以 饱和食盐水洗涤两次后硫酸镁干燥， 柱层析分离之或以乙醚-石油醚重结晶。
M2― 4-三氟甲磺酰氧基苯
Figure imgf000047_0002
三氟甲磺酸酐 (4.3ml, 26mmol, 1.3当量)溶于 100ml二氯甲垸， 氮气保护， 置 于 -40°C低温反应仪。 用注射器滴加吡啶 (2.5ml, 30mmol, 1.5当量)， 出现沉淀， 剧烈搅拌， lOmin滴完， 再搅拌 15min。 对羟基苯乙酸甲酯 (3.32g， 20mmol, 1当 量)溶于 40ml二氯甲烷， 用注射器加入反应瓶内， 5min加完。 停止制冷， 搅拌 30min, 以氯化铵饱和液淬灭， 分出有机相， 依次以稀盐酸、 食盐水、 NaHC03 饱和液、 食盐水洗涤， 硫酸镁干燥， 蒸出溶剂得 3.15g 油， 放置后变为结晶。 Ή-NMR (CDC13， 300MHz) δ 3.65 (s, 2H)， 3.71 (s, 3H), 7.24 (d, 2H, J=8.7), 7.37 (d， 2H, J=9.0).
M3 ~~ 2- (对三氟甲基联 -4-基)乙酸甲酯
Figure imgf000047_0003
参照 Ml 的方法制备， 除了以 M2 替代"对溴苯甲醛"。 1H-NMR (CDC13, 300MHz) 5 3.69 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 7.39 (d， 2H, J=8.1), 7.56 (m, 2H, J=7.8), 7.68 (m, 4H)
M4 _ (联苯 -4-基)甲醛
Figure imgf000048_0001
参照 Ml 的方法制备， 除了以 "苯硼酸"替代" 4-三氟甲基苯硼酸"。 'H-NMR (CDC13, 400MHz) δ 7.42 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.76 (d, 2H, J=8.4), 7.96 (d， 2H, J=8.4), 10.06 (s, IH).
M5 ~~ (对甲基联苯 -4-基)
Figure imgf000048_0002
参照 Ml 的方法制备， 除了以 "对甲基苯硼酸"替代" 4-三氟甲基苯硼酸"。 1H-NMR (CDC13, 400MHz) δ 2.42 (s, 3H)， 7.29 (d, 2H, J=8.0), 7.54 (d, 2H, J=8.4> 7.79 (d， 2H, J=8.0)， 7.94 (d, 2H, J=8.0), 10.04 (s， IH).
M6 ~ (对氯联苯 -4-基)甲醛
Figure imgf000048_0003
参照 Ml的方法制备， 除了以对氯苯硼酸替代 4-三氟甲基苯硼酸。
1H-NMR (CDC13, 300MHz) δ 7.46 (d, 2H, J=8.4), 7.58 (d, 2H, J=8.4), 7.73 (d， 2K J=8.1), 7.94 (d, 2H, J=8.1), 10.07 (s, IH).
Figure imgf000048_0004
Figure imgf000049_0001
Mil—— (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基溴
2.5g 中间体 Ml(l 当量)于 20ml 无水乙醇中， 冰浴中分批加入硼氢化钠 190mg, 再室温反应 lh， 停止。 减压蒸出乙醇， 剩余物以水稀释， 置于冰浴中边 搅拌边滴加浓盐酸至不再有气泡冒出， 再以碳酸氢钠溶液淬灭之。二氯甲垸萃取 三次， 合并有机相后以饱和食盐水洗两次， 无水硫酸镁干燥， 蒸干溶剂得中间体 MIO, 2.5g白色固体。 1H-NMR (CDCl3, 300MHz) 5 4.77(s, 2H)， 7.48 (d, 2H, J=8.4), 7.61 (d, 2H, J=8.1), 7.70 (s, 4H).
2.02g中间体 M10(l当量)于 20ml无水乙醚中， 置于冰浴， CaCl2干燥管隔绝 水气。 加入三溴化磷 (0.38ml, 0.5当量)， 再室温反应 1.5h得澄清液， TLC监测反 应完毕。 以饱和碳酸氢钠溶液淬灭， 有不溶物生成， 过滤除去。 滤液以 40ml二 氯甲烷萃取两次， 硫酸镁干燥， 蒸干溶剂得 Mi l , 1.77g白色固体， 直接用于下 一步反应。
Figure imgf000049_0003
M15—— (J?)-3-(l-甲基 -1H-吡唑 -4-基)丙烯酸
Figure imgf000049_0002
1
4.1g甲基吡 (50mmol, 1当量)和 11.6ml(3当量)干燥的 DMF置于装有球形 冷凝管 (上接 CaCl2干燥管)和恒压滴液漏斗的 100ml双口烧瓶中，外温 90°C油浴。 约用 lh滴加 5.6ml (1.2当量)三氯氧磷， 滴完再搅拌 2h， 停止， 冷却。 将反应液 倒入大量冰水中， 以 10%的 NaOH水溶液调节 pH值到 4~5 , 然后以二氯甲烷萃 取数次至水相中产物残留不多， 合并有机相， 再以少量食盐水洗涤两次， 无水硫 酸镁干燥， 蒸干溶剂得 1-甲基 -1H-吡唑 -4-甲醛粗品， 未经分离， 直接用于下一 步反应。
将上面所得产品和丙二酸 (4.68g, 45mmol)，吡啶 (4ml, 50mmol),哌啶 (0.09ml, lmmol)置于 250ml烧瓶中， 氮气保护下于 1 10°C反应 6h， 停止， 冷却。 向里加 入 100ml水， 置于冰浴中滴加浓氨水使固体全部溶解， 再以浓盐酸调节 pH约为 1 ,过滤收集析出的沉淀，水洗数次，干燥得 2.9g。 Ή-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) 53.83 (s, 3H), 6.17 (d, IH, J=16.2), 7.45 (d, IH, J=15.9), 7.83 (s, IH), 8.07 (s, IH), 12.07 (s, IH).
M16—— (E)-3-(l-甲基 -IH-吡 -4-基)丙烯酸甲酯
Figure imgf000050_0001
中间体 M15(2.9g, 19.1mmol)悬于 30ml甲醇中，边搅拌边滴加 1.9ml浓硫酸， 有放热， 再回流 2.5h， 停止。 减压蒸出大部分溶剂， 向剩余物中加入冰水， 然后 以 10%的 NaOH水溶液调节至中性， 二氯甲烷萃取三次， 硫酸镁干燥， 蒸千得 3.08g固体。 1H- MR (CDC13, 300 MHz) 63.75 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.14 (d, 1H， J=15.9), 7.53 (s, IH), 7.54 (d, 1H, J=16.2), 7.67 (s， IH).
M17—— 3-(l-甲基 -IH-吡唑 -4-
Figure imgf000050_0002
中间体 M16(3.08g,〗8.55mmol)于 20ml无水甲醇中， 加入 300mg 10%的钯炭 加氢催化剂， 50Ό常压加氢反应 3.5h， TLC 监测完毕。 过滤除去钯炭催化剂， 滤液蒸干后得 3.06g无色油。 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) 52.54 (t, 2H, J=7.2)， 2.77 (t, 2H, J=7.2), 3.65 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)， 7.16 (s， IH), 7.30 (s, IH).
M18—— 3-羟基 -2-(l-甲基 -IH- 酸甲酯
Figure imgf000050_0003
T N2012/000661
中间体 M17(2.53g, 15.06mmol,〗当量)溶于 20ml干燥的 DME中，氮气保护， 室温加入氢化钠 (0.75g, 以 55-65%的含量分散于油中， 1.25当量)， 反应 lh， 然后 加入 2.74ml(3当量)甲酸甲酯，室温搅拌 15h。加入 100ml无水乙醚，搅拌 15min， 过滤收集沉淀， 乙醚洗涤。将滤饼投入氯化铵饱和液， 置于冰浴中滴加浓盐酸至 pH= 4~5, 以二氯甲垸萃取三次， 合并有机相， 食盐水洗两次， 硫酸镁干燥， 蒸 干溶剂得 0.51g固体， 直接用于下一步反应。
M19 ~ N-(l-甲氧基 -2-甲基 - -1-羧酸叔丁酯
Figure imgf000051_0001
3.72g (2当量)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯， 2.58ml(2当量) 2-甲基 -2-溴取代丙酸甲酯， 5.52g(4当量：)无水碳酸钾以及 166mg(0.1当量)碘化钾于 40ml乙腈中回流 8h， 再 加入 1.29ml(l 当量) 2-甲基 -2-溴取代丙酸甲酯回流 12h， 停止反应。 冷却后过滤 除去无机物，滤液拌入硅胶柱层析分离，以 PE/EA= 2： 1洗脱得 2.82g油。 1H- MR (CDC13， 400 MHz) 61.31 (s, 6H), 1.44 (s， 9H), 2.52 (vbrs, 4H), 3.42 (vbrs, 4H), 3.69 (s, 3H)。
M20—— 2-甲基 -2- (哌嗪 -1-基)
Figure imgf000051_0002
中间体 M19(2.82g, 1当量)于 20ml无水甲醇中且置于冰浴，逐滴加入 3.5ml(5 当量)乙酰氯， 滴完后继续搅拌 lh。 减压蒸出部分甲醇， 有白色固体析出， 再加 入 20ml乙醚，搅拌几分钟后过滤收集沉淀，干燥得 2.33g。1H- MR (d6-DMSO， 300 MHz) 51.49 (s, 6H), 3.33 (vbrs, 8H)， 3.73 (s, 3H), 9.52 (s, 1H)。
P T/CN2012/000661
Figure imgf000052_0001
Al—— 5,6-三亚甲基 -2-硫脲嘧啶
参照 [J Amer. Chem. Soc, 81, 3108 (1959).]
A2—— 2-(4-氟苄硫基) -5,6-三亚甲基 嘧啶 -4-酮
中间体 Al(4.06g， 1当量)， 对氟苄溴 (3.2ml, 1.05当量)， 无水 K2C03(5g, 1.5 当量)， 碘化钾 (0.4g, 0.1当量)于 40ml丙酮中回流 2h, 反应完毕。 减压蒸出大部 分溶剂， 剩余物投入水中， 以浓盐酸中和， 过滤收集沉淀， 以水洗涤数次， 尽量 抽干水分。 将固体转移到烧瓶中， 加入 30ml甲醇回流半小时， 冷却后过滤收集 固体， 干燥得 4.62g。
A3 ~ [2-(4-氟苄硫基) -5,6·三亚甲基 -4-氧代 -4H-嘧啶 -1-基】乙酸甲酯
氮气保护下， 中间体 A2(2.67g, lOmmol), 2-溴代乙酸甲酯 (1ml, l l mmol), DIPEA(1.82ml, l l mmol)于 20ml THF中回流过夜。 投入 NH4C1饱和溶液中， 以 EA萃取两次， 再水洗两次， MgS04干燥， 柱层析分离之， 以 DCM/MeOH= 30: l 洗脱得胶状物 0.5g。 Ή- MR (CDC13, 300 MHz) 52.10 (m, 2H), 2.81 (m， 4H), 2.98 (t, 2H， J=7.5), 3.78 (s, 3H), 4.49 (s， 2H), 4.57 (s, 2H), 6.97 (t, 2H, J=8.4)， 7.35 (dd, 2H, J=7.8, 6.0).
A——〖2-(4-氟苄硫基) -5，6-三亚甲基 -4-氧代 -4H-嘧啶 -1-基 1乙酸
中间体 A3(6.9g， 1当量)于水合氢氧化锂 (2.5g, 3当量)的异丙醇 /水混合溶液 (比例为 1 :2， 60ml)中， 室温搅拌 2h得澄清溶液。 置于冰浴中， 滴加浓盐酸至 pH IS
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/.93000/€102 ΟΛ\ 51.63 (s， 6H), 4.09 (s, 2H), 7.14 (t, 2H, J=8.7), 7.29 (dd, 2H, J=8.9, 5.6), 7.44 (m, 5H): 12.13 (s, IH); MS (ESI): 388(M+H).
A9 ^ 2-[N-(2，2-二甲基 -4,6-二氧代 -1,3-二氧六环 -5-亚甲基 )(对氟苄硫基)甲基苯 胺 j乙酸甲酯
中间体 A8(13.55g， 1当量)溶于 40ml干燥的 DMF,氮气保护， 置于冰浴， 分 批加入氢化钠 (2.8g, 2当量)， 反应 20分钟。 加入 2-溴乙酸甲酯 (6.7ml, 2当量)， 室温反应 2h再于 60°C反应过夜， TLC监测反应完毕。 投入 KtCl饱和溶液中， 以 200ml ΕΑ萃取三次， 合并有机相且以食盐水洗涤五次， MgS04干燥， 柱层析 分离之，以 PE/EA = 2: 1洗脱得胶状物 8.2g。 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δΐ.56 (s， 6H), 3.72 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 6.98 (t, 2H, J=8.6)， 7.21 (m, 2H), 7.39 (m, 5H).
中间体 A10——【2-(4-氟苄硫基) -4-氧代喹喏啉 -1(4H)-基 1乙酸甲酯
中间体 A9(8.2g, 17.86mmol)于 15ml三氟乙酐中室温搅拌过夜。 减压蒸出过 量的三氟乙酐， 再向剩余物中加入 20ml饱和碳酸氢钠溶液， 以 30ml CH2Cl2分 三次提取， 合并有机相， 硫酸镁干燥， 柱层析分离之， 以 PE/EA= 1： 3洗脱得 5.5g。 Ή-NMR (CDCI3, 400 MHz) 63.79 (s, 3H), 4.23 (s， 2H), 5.09 (s, 2H), 6.44 (s, IH), 7.02 (t, 2H, J=8.6), 7.18 (d, 1H， J=8.7), 7.33 (dd, 2H, J=8.8, 5.2), 7.39 (t， IH, J=7.4), 7.63 (ddd, 1H, J=8.8, 7.2, 1.6), 8.41 (dd, IH, J=8.2, 1.4).
中间体 All——【2-(4-氟苄硫基) -4-氧代喹喏啉 -1(4H ) -基 I乙酸
以中间体 A10为原料， 参照 A4的方法制备。 1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz)
64.45 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.25 (s， IH), 7.19 (t, 2H, J=8.7), 7.37 (t, IH, J=7.2), 7.50 (dd, 2H， J=8.7, 5.4), 7.60 (d， IH, J=8.7), 7.69 (ddd, IH, J=8.7, 7.2, 1.7), 8.13 (dd, IH, J=8.0, 1.8).
中间体 A12一 [2-(4-氟苄硫基) -4-氧代喹喏啉 -1(4H)-基】乙酰胺
中间体 Al l(1.37g， 1当量)悬于 6ml干燥的 DMF中， 氮气保护， 置于冰浴。 加入 EDCI(1.15g, 1.5当量)和 HOBt(0.81g, 1.5当量)， 反应 0.5h得黄色澄清液， 再加入 DIPEA(2.64ml, 4当量)和 NH4Cl(0.43g， 2当量)，室温反应过夜。向反应液 中加入水和 EA各 20ml， 充分搅拌 lh， 过滤收集固体， 先后以水和 EA洗涤， 干燥得 0.54g。母液分出水层，以浓盐酸酸化后回收原料 Al l ^H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) 54.42 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.23 (s, IH), 7.19 (t, 2H, J=8.9), 7.36 (t, IH, J=7.4), 7.49 (m, 4H), 7.68 (t, 1H， J=7.4), 7.79 (s， 2H)， 8.13 (d, 1H， J=7.8); MS (ESI) found (M+H) = 343.
中间体 A13 ~~【2-(4-氟苄硫基) -4-氧代喹喏啉 -1(4H )-¾]乙腈
以中间体 A12为原料， 参照 A6的方法制备。 1H-NMR (CDC13, 300 MHz)
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以中间体 A14和正十一醛为原料， 参照例 1 的方法制备。 'H-NMR (CDC13， 400 MHz) 60.86 (t, 3H)， 1.20 (m, 16H), 1.71 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.58 (ζ IH), 5.71 (s, IH), 6.09 (s, IH), 7.03 (t， 2H), 7.34 (m, 3H), 7.67 (m, 2H), 8.27 (d, IH).
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例 8—— (£)-l-[5-正庚基 -4-(l-正辛烯 )"4，5·二氢 -1,2,4-噁二唑 -3-基 1甲基 -2-对氟苄 硫基 -6,7-二氢 -1H-环戊 嘧啶 -4(5H)-酮
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例 1化合物 (1当量)和辛醛 (2当量)置于干燥的 THF中， 氮气保护下加入三 氟化硼乙醚溶液 (3当量)， 室温反应 2h， 约有一半原料转化， 增加反应时间不再 有明显转化。 投入 NaHC03饱和溶液中， 以 EA萃取， 无水硫酸镁千燥， 柱层析 分离得到目标产物。 Ή- MR (d6-DMSO, 400 MHz) 60.84 (m, 6H), 1.19-1.32 (m, 18H), 1.68 (m, 2H), 1.96(m, 4H), 2.57 (t, 2H， .1=12), 2.88 (M, 2H), 4.42 (2x d， 2H, J=13.4), 4.75 (dt, 1H, J=13.6, 6.8), 5.07 (s， 2H)， 5.87 (m, 1H), 7.13 (t, 2H, J=8.8)， 7.47 (dd， 2H, J=8.4，5.6); MS (ESI): 569(M+H).
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61
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Bl—— 2-(2，2-二甲氧基乙基） -异吲哚 -1，3-二酮
参照 [E r. J Org. Chem., 2008, 895-913.]
B2—— 2-(l，3-二氧代异吲哚 -2-基)乙醛
中间体 Bl (4.18g)悬于 20ml水中， 加入 4ml浓盐酸回流 lh， TLC监测反应 完毕。 以二氯甲烷提取三次， 合并有机相， 再以食盐水洗两次， NaHC03饱和液 洗一次， MgS04千燥， 同时活性炭脱色。 柱层析分离之， 以 PE/EA= 2: 1洗脱得 2.93g白色固体。 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) 54.55 (s， 2H), 7.75 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 9.65 (s， 1H)
B3 ~ 2-(l,3-二氧代异吲哚 -2-基)乙醛肟 6S
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参照 B5的方法制备， 除了以 "2-吗啡啉基乙基胺"代替" 2-二乙氨基乙基胺"。 Ή- MR (CDC13, 300MHz) δ 2.40 (m, 6H)， 3.18 (dt, 1H， J=15.0, 6.0), 3.29 (dt, IH, J=1 .0, 6.3), 3.68 (t， 4H， J=4.7), 4.72 (2x d, 2H, J=15.9), 6.35 (s, IH), 7.56 (d， 2H, J=8.4), 7.62 (d, 2H, J=8.4), 7.68 (m, 4H), 7.75 (m, 2H), 7.90 (m, 2H).
下列中间体参照 B5的方法制备:
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中间体 BIO—— 2-【4·(2-吗啡啉乙基) -5· (对三氟甲基联苯 -4-基 )-4,5·二氢 -1,2,4-嗯 二唑 -3-基 I甲胺环戊 烯羧酸乙酯
中间体 Β6 2.57g(l当量)于 15ml THF中， 加入 0.78ml(3当量) 85%的水合肼， 于 50°C反应 5h， TLC检测反应完毕。 冷却后滤除白色不溶物， 滤液减压蒸干， 再加入甲苯带出微量的水分， 如此两次， 得中间体 B9 1.82g 油。
氮气保护下，中间体 B9 1.82g(l当量)，环戊酮 -2-羧酸乙酯 0.65ml(1.05当量)， Si(OEt)4 1.86ml(2当量)于无水乙醇中回流 4h, 反应完毕。 直接搬入适量硅胶， 旋干后硅胶柱层析分离，得 1.37g胶状物。1H- R (CDC13， 300ΜΗζ) δ 1.26 (t, 3H, J= 7.2), 1.87 (m, 2H), 2.34 (m, 6H)， 2.54 (t, 2H, J= 7.2), 2.72 (t, 2H, J= 7.2), 3.20 (m, 2H)， 3.63 (t, 4H, J= 4.5), 4.13 (q, 2H, J= 7.2), 4.18 (d， 2H, J= 6.6), 6.37 (s, IH), 7.54 (d， 2H, J= 8.4)， 7.63 (d， 2H, J= 8.4), 7.70 (m, 5H).
中间体 Bll—— 1-【4-(2-吗啡啉乙基) -5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -4,5 "二氢 -1,2,4-嗯 二唑 -3-基】甲基 -5,6-三亚甲基 -2-硫脲嘧啶
氮气保护下,中间体 BIO 1.36g(l当量)，三甲基硅基异氰酸酯 1.33ml(4当量)， 干燥的 DMF 2ml于 140°C加热 4h， TLC检测反应完毕。 将烧瓶置于冰浴中， 滴 加饱和碳酸氢钠溶液淬灭， 再加入 20nil EA—起搅拌 0.5h， 则转移至分液漏斗， 分出有机层， 食盐水洗涤两次， MgS04干燥， 同时活性碳脱色， 溶液浓缩至少 量拌入硅胶， 柱层析分离， 收集目标产物部分再以 PE-EA重结晶， 得 lOOmg白 色固体。 'H- MR (de-D SO, 400ΜΗζ) δ 2.05 (m, 2H), 2.32 (m, 6H), 2.62 (t, 2H, J=7.6), 3.04 (m, 3H), 3.35 (m, IH), 3.56 (m, 4H), 5.38 (s, 2H), 6.44 (s， IH), 7.64 (d, 2H, J= 8.4)， 7.83 (d, 2H, J= 8.4), 7.93 (d, 2H, J= 8.4), 12.65 (s, IH); MS (ESI): 586(M+H).
例 19—— 1-[4-(2-吗啡啉乙基) -5- (对三氟甲基联苯 - "基) -4，5-二氢 -1，2，4-噁二唑 -3- 基】甲基 -2-(2，3-二氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [d】嘧啶 -4(5H)-兩
30mg中间体 B10(l当量)，2,3-二氟苄溴 7.2μ1(1.1当量)，无水碳酸钾 l l mg(1.5 当量)于 2ml 丙酮中回流 0.5h， 反应完毕。 滤除无机盐， 滤液制备 TLC , 以 CH2Cl2/MeOH=15: l展开， 收集目标产物部分， 得 20mg固体。 1H-NMR (CDC13， 300MHz) δ 2.13 (m, 2H), 2.38 (m, 6H)， 2.83 (t， 2H, J=7.2), 3.07 (m, 4H), 3.64 (m, 4H), 4.65 (2x d, 2H, J=12.9), 4.84 (s， 2H)， 6.37 (s, IH), 7.05 (m, 2H)， 7.38 (m, IH), 7.52 (d， 2H, J=6.9), 7.63 (d, 2H, J=7.5), 7.70 (4H, m); MS (ESI): 712 (M+H).
例 20—— 1-{4-【2- (哌啶 -1-基) -乙基卜 5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -4,5-二氢 -1，2，4 -噃二 唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 嘧啶 -4(5H)-酮
Figure imgf000065_0001
参照从 B6制备例 19的方法合成，除了以 B8 代替 B6， "4-氟苄溴 "代替 "2,3- 二氟苄溴"。 Ή-NMR (CDC13, 300MHz) δ 1.45 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 2.12 (m, 2H), 2.47 (m, 6H)， 2.83 (t, 2H, J=6.9), 3.03 (t, 2H, J=7.2), 3.30 (m, 2H), 4.55 (2x d, 2H, J=12.9), 5.00 (2x d, 2H, J=18.0), 6.31 (s, IH), 6.99 (d, 2H, J=8.7), 7.40 (dd, 2H, J=7.2, 5.7), 7.52 (d, 2H, J=8.1), 7.59 (d， 2H, J=8.1)， 7.66 (d, 2H, J=8.4), 7.72 (d， 2H, J=8.4); MS (ESI): 692(M+H).
例 21—— 4-{3-[2-(2，3-二氟苄硫基) ·5，6-三亚甲基 -4-氧代 -4H-嘧啶 -1-基】甲基 -5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -4,5-二氢 -1,2,4-噁二唑 -4-基}哌啶 -1-羧酸乙酯
Figure imgf000065_0002
参照从 Β6制备例 19的方法合成，除了以 Β7 代替 Β6， "4-氟苄溴 "代替 "2,3- 二氟苄溴"。 1H-NMR (CDC13， 300MHz) δ 1.16 (m, 2H), 1.23 (t, 3H, J=6.9), 1.57 (m, IH), 1.84 (m, 1H)， 2.09 (m, 2H), 2.53 (t, 1H， J=13.5), 2.70 (t, IH, J=12.6), 2.80 (t, 2H J=6.9), 2.96 (m, 2H), 3.41 (t， IH, J=12.3), 4.10 (m, 3H), 4.30 (m, IH), 4.65 (2x d, 2H, J=13.8), 4.80 (2x d, 2H J=17.4), 6.39 (s, IH), 7.05 (m, 2H), 7.38 (t, IH, J=6.3), 7.47 (d, 2H, J=8.1), 7.59 (d, 2H, J=8.1), 7.69 (4H, m); MS (ESI): 754(M+H)+. 例 22—— -{3-【2-(4-氟苄硫基) ·5，6-三亚甲基 -4-氧代 -4H-嘧啶小基】甲基 -5- (对三 氟甲基联苯 -4-基 )-4，5-二氢 -1,2,4-噁二哇 -4-基}哌啶 -1-羧酸乙酯
Figure imgf000066_0001
参照从 Β6制备例 19的方法合成， 除了以 Β7代替 B6。 1H-NMR (CDC13， 300MHz) δ 1.26 (m, 5Η)， 1.54 (m, IH), 1.82 (m, IH), 2.10 (m, 2H), 2.50 (t, IH, J=12.0), 2.66 (t, IH, J=13.2), 2.83 (t, 2H, J=7.2), 2.97 (m, 2H), 3.39 (t, 1H， J=12.3), 4.11 (tn, 3H), 4.30 (m, IH), 4.52 (d, 1H， J=13.5), 4.65 (d， IH, J=13.5), 4.80 (2x d, 2H J=17.4), 6.40 (s, IH), 7.00 (t, 2H, J=8.4), 7.40 (dd, 2H, J=8.4, 5.1), 7.47 (d， 2H, J=8.9), 7.57 (d, 2H, J=8.4), 7.67 (d, 2H， J=8.4), 7.71 (d, 2H， J=8.7); MS (ESI): 736(M+H)+.
例 23—— 1-{4-[2- (哌啶 -1-基) -乙基】-5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -4，5-二氢 -1,2,4-嗯二 唑 -3-基}甲基 -2-(2，3"二 -6,7-二氢 环戊 M嘧啶 -4(5//)-酮
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参照从 B6制备例 19的方法合成，除了以 B8 代替 B6， "4-氟苄漠 "代替 "2,3- 氟苄溴"。 1H-NMR (CDC13， 300MHz) δ 1.46 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 2.13 (m, 2H), S9
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例 26—— 1-(5-苯基 -1 咪 -2-基)甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [rfj嘧啶 -4(5//)-酮
氮气保护下， 中间体 D29(665tng, 1.47mmol)和醋酸铵 (560mg, 5当量)于甲苯 中回流， 脱水器脱水反应 1.5h。 蒸出甲苯， 剩余物以甲醇溶解， 拌入硅胶， 蒸千 后柱层析分离， 以 DCM/MeOH= 30:1洗脱回收原料， 再 DCM/MeOH= 15: 1洗脱 得到目标产物 67mg。 1H-NMR (d6-DMSO， 300 MHz) 52.00 (m, 2H), 2.61 (t， 2H, J=7.5), 3.02 (t, 2H, J=6.9), 4.41 (s， 2H), 5.17 (s, 2H), 7.11 (t, 2H, J=9.0), 7.34 (m, 3H): 7.45 (dd, 2H， J=8.6, 5.6), 7.68 (d, 2H, J=6.0); MS (ESI): 433(M+H).
例 27—— 1-(1H-四氮唑 -5-基）甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 W嘧啶
-4(5H)_酮
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中间体 A6(95mg， 1当量)，叠氮钠 (21mg, 1.06当量)，氯化铵 (18mg, 1.1当量） 于 2ml D F中， 90-10CTC加热 2h停止。 加水稀释， 浓盐酸调 pH值到 3-4， EA 提取三次，合并有机相，食盐水洗至中性，硫酸镁干燥，蒸出溶剂后以 MeOH-EA 体系重结晶得固体 l lmg。1H- MR (de-DMSO, 300 MHz) 61.97 (m, 2Η), 2.58 (t, 2H, J=7.4), 2.91 (t, 2H, J=1.6\ 4.36 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 7.10 (t, 2H, J=9.0), 7.40 (dd, 2H, J=8.8, 5.6); MS (ESI): 359(M+H).
C2—— 1H-咪唑 -2-甲醛
参照 [J Het. Chem., 32, 611 (1995). ]
C3 ~~ [1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 咪 -2-基 1甲醛
Figure imgf000069_0001
1.26g中间体 Ml l(l当量)，3%mg 中间体 C2(〗当量)，830mg无水 K2C03(1.5 当量)于 10ml乙腈中回流 1小时， TLC监测完毕。 过滤除去不溶物， 且以 EA洗 涤， 滤液浓缩后层析分离， PE/EA=2: 1洗脱得 1.14g白色固体。 'H-NMR (CDC13, 300 MHz) 65.67 (s， 2H), 7.20 (s, 1H), 7.30 (d, 2H, J=8.4), 7.33 (s， 1H), 7.57 (d， 2H,
J=8.4), 7.67 (q, 4H), 9.86 (s， 1H); MS (ESI): 331 (M+H).
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000070_0001
5.29 (s, 2H), 6.88 (s, 1H)， 6.97 (s, IH), 7.25 (d, 2H， J=8.1), 7.57 (d, 2H, J=8.1), 7.65 (d， 2H, J=9.0), 7.69 (d, 2H, J=9.0); MS (ESI): 333(M+H).
CIO—— 2-叠氮甲基 -1- (对三氟甲基联苯 -4 "基)甲基 -IH-咪唑
氮气保护下， C9 1.05g(l当量)， DPPA 0.89ml(1.3当量）以及 DBU 0.66ml(1.4 当量)于 10ml THF中回流 3h， TLC检测反应完毕。 冷却后， 将反应液投到氯化 铵饱和液中， EA提取， 食盐水洗涤两次， 干燥后柱层析分离， PE/EA=1 :2洗脱 得 1.10g白色固体。 Ή- MR (CDC13, 300 MHz) 84.41 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.97 (d, IH, J=1.5)， 7.08 (d, IH, J=0.9), 7.20 (d, 2H, J=8.4), 7.59 (d, 2H, J=8.4),〜7.68 (m, 4H).
Cll——【1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -IH-咪唑 -2-基 1甲胺
0.50g C10(l当量)溶于 THF-H2O(5-0.5mml)，加入 550mg Ph3P(1.5当量)室温 反应 4h, 完毕。拌入硅胶， 蒸干上一根短的硅胶柱， 先用 EA洗去低极性的三苯 基膦和三苯基氧膦， 再以甲醇洗脱收集目标产物部分， 蒸干甲醇， 剩余物以 CH2Cl2/MeOH =15: l混合液溶解， 滤除不溶的硅胶， 蒸干溶剂得 0.45g淡黄色固 体， 直接向下反应。
C12—— 2-11- (对三氟甲基联苯 -4-基)亚甲基 -1H-咪唑 -2-基】甲胺环戊 -1-烯羧酸乙 酯
0.45g Cll(l当量)溶于 5ml无水乙醇中，加入 210μ1(1.05当量)环戊酮 -2-羧酸 乙酯和 610μ1(2当量)硅酸四乙酯， 氮气保护下回流， TLC监测反应进程， 3h完 毕。 直接拌入硅胶， 蒸干后柱层析分离， PE/EA=1 :3 洗脱得 0.56g胶状固体。
Ή-NMR (CDC13， 300 MHz) 51.22 (t, 3H, J=7.1) 1.77 (m, 2H), 2.48 (m, 4H), 4.08 (q, 2H, J=7.2), 4.37 (d, 2H, J=5.7), 5.21 (s, 2H), 6.93 (d, IH, J=1.2), 7.03 (d, 1H， J=0.9), 7.15 (d， 2H, J=8.4), 7.55 (d, 2H, J=8.1), 7.67 (m, 5H); MS (ESI) found (M+H) = 470. C13—— (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -IH-咪唑 -2-基 1甲基 -5,6-三亚甲基 -2-硫 脲嘧啶
氮气保护下， C12 0.55g(l当量)， 三甲基硅基异硫氰酸酯 620μ1(3.5当量)以 及 1ml干燥的 DMF于 140°C加热， 4h时停止反应。 冷去后将烧瓶置于冰浴中， 滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭， 再加入 15ml EA和 10ml水一起搅拌 10min， 分出 EA相， 水相再以 10ml EA萃取一次， 合并有机相， 再食盐水洗涤两次， 无水 MgS04干燥同时活性炭脱色。 lh后过滤除去不溶物， 滤液浓缩至约 3ml， 冷却 放置过夜， 通常可析出白色固体， 过滤， 干燥后得 lOOmg; 若不能析出固体， 则 硅胶柱层析分离。 1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) 51.93 (m, 2H), 2.52 (t, 2H), 2.88 (t, 2H， J=7.6), 5.43 (s, 2H), 5.52 (s， 2H), 6.90 (d, IH, J=0.6), 7.27 (d, 3H), 7.71 (d, 2H, J=8.4), 7.81 (d, 2H, J=8.4), 7.87 (d， 2H, J=8.1), 12.50 (s, IH); MS (ESI) found (M+H) Zi L 8=f 'Η3 'P) ZZL '(HI 's) OI L X60=f 'HI 'P) P69 '(tK 's) ς ς '(Η3 'S) 6£'S '(HE 's) H i XHZ 'S) 6Z £9 (ZHPM 00ε OSWa-9P) Wi -HT 。Suion ^ i'±
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.9Ζ000/εϊ0Ζ OAV (d, IH, J=0.9), 7.43 (s， IH), 7.47 (s， IH), 7.66 (d, 2H, J=8.4)， 7.81 (d， 2H, J=8.7)， 7.85 (d, 2H, J=8.4), 12.60 (s, IH); MS (ESI): 537(M+H).
例 29~~1-[1- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -IH-咪唑 -2-基】甲基 -2-(4-氟苄硫 基) -5-(1-甲基 吡唑 -4-基)甲基 -嘧啶 -4(1H)-酮
参照例 28的方法制备， 除了以中间体 C15代替 C13。 iH- MR (CDC13, 300 MHz) 53.38 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.90-6.98 (m, 5H), 7.05 (s， IH), 7.12 (s, IH), 7.19 (s, IH), 7.22 (s, 1H)， -7.37 (m, 4H), 7.62 (d, 2H, J=8.4), 7.70 (d, 2H, J=8.1); MS (ESI): 645(M+H).
例 30 ~— 1-(1-正十二烷基 -IH-咪唑 -2-基)甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -IH-环戊 嘧啶 -4(5//)-酮
Figure imgf000073_0001
参照从 C3制备例 28的方法合成，除了以 C4代替 C3为起始原料。 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0.85 (t, 3H), 1.23 (m, 18H)， 1.69 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.86 (m， 4H)， 3.86 (t, 2H), 4.48 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.88 (s, IH), 6.96 (t, 2H)， 6.99 (s， IH), 7.30 (dd, 2H); MS (ESI): 525(M+H).
例 31—— 1-(1-正丁基 -IH-眯唑 -2-基)甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -IH-环戊 [rf]嘧 啶 -4(5 /)·酮
Figure imgf000073_0002
参照从 C3制备例 28的方法合成，以 C5代替 C3为起始原料。 'H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 50.89 (t, 3H, J=7.5), 1.28 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.82 (t, 2H, J=7.5), 2.89 (t, 2H, J=7.8), 3.87 (t, 2H, J=7.5), 4.48 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.88 (s， IH), 6.95 (t, 2H, J=9.0), 6.98 (s, IH), 7.32 (dd, 2H, J=8.7, 5.8); MS (ESI): 413(M+H). 例 32—— (对氯联苯 -4-基)甲基 -IH-咪唑 -2-基】甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5//)-酮
Figure imgf000074_0001
参照从 C3制备例 28的方法合成，除了以 C8代替 C3为起始原料。 1H-NMR (CDC13， 300 MHz) 61.96 (m, 2H), 2.68 (m, 4H), 4.46 (s, 2H), 5.00 (s， 2H), 5.17 (s, 2H), 6.91-7.03 (m, 5H)， 7.09 (s, IH), 7.32 (dd, 2H, J=8.1, 5.4)， 7.43 (m, 6H); MS (ESI): 557(M+H).
例 33 _ (联苯 _4-基)甲基 -IH-咪唑 -2-基 1甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H- 环戊 M嘧啶 -4(5H)-酮
Figure imgf000074_0002
参照从 C3制备例 28的方法合成，除了以 C6代替 C3为起始原料。 'H-NMR (CDC13, 300 MHz) 51.98 (m, 2H), 2.71 (m, 4H), 4.46 (s， 2H), 4.98 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.92 (t， 2H, J=8.4), 7.02 (d, 2H， J=8.1), 7.04 (s, IH), 7.09 (s, IH), 7.30 (dd, 2H, J=8.4, 5.4), 7.39 (m, IH), 7.50 (m, 6H); MS (ESI): 523 (M+H).
例 34—— 1-【1- (对甲基联苯 -4-基)甲基 -IH-眯唑 -2-基】甲基 -2-(4-氟苄硫基) -5-(1-甲 基 吡唑 -4-基)甲基 -嘧啶 -4(1//)·酮
Figure imgf000075_0001
参照从 C3制备例 29的方法合成，除了以 C7代替 C3为原料。 1H-NMR (CDC13: 300 MHz) 62.40 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.90-6.93 (m, 5H)， 7.04 (s, 1H)， 7.11 (s， IH), 7.22~7.30(m, 4H), -7.34 (m, 2H), 7.43 (m,
Figure imgf000075_0002
C16—— 1-正丁基 -5-对氯苯基 -IH-咪唑
正丁胺 2.2ml(2.2当量)，对氯苯甲醛 1.4g(l当量)于 10ml无水甲醇中， CaCl2 干燥管隔绝水汽，加入 5g 4A分子筛放置 3h,不时振荡一下。随后加入 10ml DME 和 2.34g对甲苯磺酰甲基异腈 (1.2当量)， 于 50〜60°C加热 12h， 停止反应。冷却 后过滤除去分子筛，滤液拌入硅胶，蒸干后柱层析分离得 0.98g胶状物。 Ή-NMR (CDC13， 300 MHz) 60.83 (t, 3H, J=7.4), 1.22 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 3.93 (t, 2H, J=7.4)， 7.04 (d, IH, J=1.2), 7.29 (d， 2H, J=9.0), 7.40 (d, 2H， J=8.7), 7.55 (d， IH, J=0.9); MS (EI) m/z: 234 (M+).
C17—— (1-正丁基 -5-对氯苯基 -IH-咪唑 -2-基)甲醛
0.97g(l当量)中间体 C16溶于 5ml干燥的 THF中， 氮气置换， 置于 -80°C低 温反应仪。用注射器滴加〗.72ml(1.2当量)正丁基锂溶液 (1.6M solution in hexane), 5min滴完， 再继续搅拌 lh。 注射器滴加干燥的 0.64ml DMF(2当量)， 滴完后停 止制冷， 反应至室温， 再搅拌数小时。 以氯化铵饱和水溶液淬灭， EA提取两次， 再食盐水洗漆一次，硫酸镁干燥，柱层析分离之得 0.78g油。 1H-NMR (CDC13， 300 MHz) 50.82 (t, 3H, J=7.4), 1.21 (m, 2H)， 1.62 (m， 2H), 4.34 (t， 2H, J=7.6), 7.29 (s, 1H), 7.33 (d, 2H, J=8.4), 7.48 (d, 2H, J=8.7), 9.85 (s, 1H); MS (EI) m/z: 262 (M+). CIS——〖l-(2-二乙氨乙基) ·5- 醛
Figure imgf000076_0001
参照 C17 的方法制备， 除了以癸醛和 "2-二乙基氨基乙基胺"为起始原料。 Ή-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0.87 (t, 3H), 1.03 (t, 6H)， 1.26 (m, 14H), 1.69 (m, 2H): 2.66 (m, 8H), 4.40 (t, 2H)， 7.08 (s， 1H), 9.70 (s, 1H)
C19 ~~【l-(2-二乙氨乙基) · - (对三氟甲基联苯 -4-基) -IH-眯挫 -2-基 1甲醛
Figure imgf000076_0002
参照 C17 的方法制备， 除了以 Ml 和" 2-二乙氨基乙基胺"为起始原料。 1H- MR (CDC13, 300 MHz) 60.84 (t, 6H, J=7.2), 2.42 (q, 4H, J=7.2), 2.65 (t， 2H, J=6.9), 4.51 (t， 2H, J=6.9), 7.36 (s， 1H), 7.58 (d， 2H， J=8.4), 7.72 (d, 2H, J=8.1), 7.73 (s, 4H), 9.85 (s， 1H); MS (ESI): 16(M+H).
例 35—— 正丁基 -5-对氯苯基 -IH-咪唑 -2-基）甲基 -2-(4-氟苄硫基 ，7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5 )-酮 ¾ -Z<'9-(¾^l-f)-∑-¾i(¾-r-¾l¾- l-¾^HI-S-«r Br ^-l)-l—— L£ [ Π
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参照从 C3制备例 28的方法合成，除了以中间体 C18代替 C3，产物为油状。
Ή-NMR (CDC13, 400 MHz) 50.90 (m, 9H), 1.26 (m, 14H), 1.63 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.46 (m, 6H), 2.56 (t, 2H, J=7.6), 2.84 (t, 2H, J=7.4), 2.91 (t, 2H, J=7.5), 3.84 (t, 2H， J=7.5), 4.47 (s, 2H), 5.10 (s， 2H), 6.72 (s, IH), 6.95 (t, 2H， J=8.6), 7.32 (dd, 2H, J=8.6, 5.6); MS (ESI): 596(M+H).
例 38 _ 1-【1-二乙氨乙基 -5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -IH-咪唑 -2-基】甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6，7-二氢 环 M嘧啶 -4(5H)-酮
Figure imgf000078_0002
参照从 C3制备例 28的方法合成， 除了以中间体 C19代替 C3。 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) 50.83 (t, 6H， J=6.9)， 2.13 (m, 2H), 2.43 (m, 6H)， 2.88 (t, 2H， J=6.9), 3.00 (t， 2H, J=7.2), 4.05 (t, 2H, J=5.7), 4.51 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.96 (t, 2H, J=8.6), 7.06 (s, IH), 7.35 (dd, 2H, J=8.1, 5.7), 7.45 (d， 2H, ^=8.1), 7.71 (m, 6H); MS (ESI): 676(M+H).
Figure imgf000078_0003
C20—— (1-苄基 -2-巯基 -IH-咪唑 -5-基)甲醇 苯甲胺 (3.3ml, 30mmol)于 30ml 乙腈中， 置于冰浴， 滴加浓盐酸 (2.55ml, 30mmOl)生成白色固体， 3分钟滴完， 剧烈搅拌。 然后加入丙酸 2.5ml， 1,3-二羟 基丙酮 (4.5g， 25mmol)以及硫氰酸钾 (2.9g, 30mmol),于 70°C加热 2h，停止，冷却。 向反应液中加入 100ml水并搅拌 20分钟， 过滤收集沉淀， 先以水洗， 再以冷的 工业乙醇洗涤至白色， 干燥后得 4.72g。 1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) 54.13 (s, 2H), 5.26 (s, IH, -OH), 5.32 (s, 2H), 6.85 (s， IH), 7.27 (m, 5H), 12.17 (s, 1H)。
C21—— (1-苄基 -IH-咪唑 -5-基)甲醇
中间体 C20(4.72g, 21.45mmol, 1当量)悬于 30ml CH2C12中，加入 2.5ml乙酸。 首先加入 0.5ml质量分数为 30%的过氧化氢水溶液， 稍微加热以引发反应， 再滴 加 5.5ml过氧化氢水溶液 (共计 >2.5当量)， 速度以使反应液维持微沸为宜， 滴完 后再室温搅拌 0.5h。 然后将反应瓶置于冰浴中， 滴加 10%的氢氧化钠水溶液至 pH值大于 10， 放置数小时， 过滤收集析出的固体， 先后以水和 CH2C12洗涤。 滤液分出有机相，浓缩后又有固体析出，过滤收集之，共得 3.25g。1H-N (CDCl3, 300 MHz) 54.49 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.92 (s, IH), 7.12 (m, 2H)， 7.32 (m, 3H), 7.44 (s, IH); MS (EI) m/z. 188 QJt).
C22—— (1-对溴苯甲基 -IH-咪唑 -5-
Figure imgf000079_0001
参照 C21的方法制备， 除了以 "4-溴苄胺 "代替 "苄胺"。 1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) 64.30 (d， 2H, J=4.8), 5.13 (t， IH, J=5.1,—OH), 5.21 (s, 2H), 6.83 (s, IH), 7.11 (d, 2H, J=8.1), 7.55 (d， 2H, J=8.4), 7.69 (s, IH); MS (ESI): 267/269 (M+H). C23—— 5-甲基 -1-对溴苯甲基 -IH-咪
Figure imgf000079_0002
参照 C21 的方法制备， 除了以 2-羟基丙酮代替 1,3-二羟基丙酮。 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) S2.06 (s, 3H), 5.01 (s， 2H), 6.83 (s， 1H)， 6.90 (d， 2H, J=8.4), 7.45 (d， 2H， J=8.】）， 7.50 (s, IH); MS (ESI): 251/253(M+H). NaBH3CN
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n-BuLi, DMF
Figure imgf000080_0002
C24—— (1-苄基 咪唑 -5-基)甲醛
11.5g中间体 C21(l当量)于 60ml二氧六环中， 加入活性 32g Μπ02(6当量)， 60°C加热 3h， TLC监测反应完毕。 过滤除去 Mn02， 且以 EA洗涤， 蒸干溶剂得 10.38g固体。 1H- MR (CDC13, 300 MHz) 65.52 (s, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.33 (m, 3H)， 7.71 (s, 1H), 7.83 (s， 1H)， 9.76 (s, 1H); MS (EI) m/z: 186 (W).
C25—— 1-苯甲基 -5-二乙氨甲基 咪唑
1.5g中间体 C24 (1当量)， 0.875ml二乙胺 (1.05当量)， 3.1ml钛酸四异丙酯 (1.3当量)于 8ml二氯甲烷中，氮气保护下室温搅拌 4h。然后加入 8ml无水乙醇， 再加入 507mg氰基硼氢化钠 (1当量)， 室温反应 16h。 以 20ml水淬灭， 生成白色 固体， 过滤除之， 并以 20ml EA洗涤。 将滤液转移至分液漏斗， 分出 EA层， 水 相再以 20ml EA提取一次， 合并有机相， 以饱和食盐水洗涤两次， 硫酸镁干燥 后层析分离，以 EA/EtOH = 4: 1洗脱得 1.32g油。 1H-NMR (CDC13， 300 MHz) 50.94 (t, 6H, J=6.9), 2.46 (q, 4H, J=7.2), 3.39 (s, 2H), 5.30 (s， 2H), 6.95 (s， 1H)， 7.08 (m, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.53 (s, 1H); MS (ESI): 244(M+H).
C26 ~~ (1-苯甲基 -5-二乙氨甲基 咪唑 -2-基)甲醛
参照 C17的方法制备， 除了以 C25代替 C】6。 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) 60.96 (t, 6H, J=7.1)， 2.49 (q, 4H, J=7.2), 3.46 (s, 2H), 5.88 (s， 2H), 6.97 (m, 2H), 7.27 (m, 4H), 9.80 (s, 1H).
例 39—— 苯甲基 -5-二乙氨甲基 -1H-咪唑 -2-基)甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 [rf]嘧啶 -4(5H)-
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00/Z10ZN3/X3d .9Z000/CT0Z OAV 例 40 ~~ l-Π- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-甲基 -IH-咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟苄 硫基) ~6，7-二氢 -1H-环戊 M
参照从 C9制备例 28的方法合成， 除了以 C28代替 C9为原料。 1H- MR (CDC13, 300 MHz) 51.93 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.60 (t, 2H, J=7.2), 2.69 (t， 2H, J=7.5), 4.46 (s, 2H), 5.01 (s, 2H)， 5.14 (s, 2H), 6.84 (d， 2H, J=8.1), 6.88 (s, 1H), 6.95 (t, 2H， J=8.4), 7.34 (dd, 2H, J=5.4, 8.4)， 7.44 (d， 2H, J=8.4)， 7.63 (d, 2H, J=8.4), 7.70 (d, 2H, J=8.1); MS (ESI): 605(M+H).
例 41—— 1-【1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-甲基 -IH-咪唑 -2-基】甲基 -2-(4-氟苄 硫基 )_5_(1_甲基 4^7-吡挫
Figure imgf000082_0002
参照从 C9制备例 29的方法合成， 除了以 C28代替 C9为原料。 'H-NMR (CDC13, 300 MHz) 62.20 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.80 (s， 3H), 4.40 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 5.09 (s， 2H), 6.74 (d, 2H, J=8.1), -6.96 (m, 4H), 7.23 (s， IH), -7.33 (m, 5H), 7.62 (d, 2H, J=8.1)， 7.70 (d, 2H, J=8.7); MS (ESI): 659(M+H).
Figure imgf000083_0001
C29 C30 C31 C32
C29 ~~ [1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -IH-咪唑 -5·基 l甲醇
氮气置换， 中间体 C22(10mol,】当量)， 对三氟甲基苯硼酸 (1.1当量)， 碳酸 铯 (2当量)和四三苯基磷基钯 (0.05当量)于 30ml二氧六环中回流 15h， 过滤除去 无机盐， 再以二氧六环洗涤。 滤液减压蒸出溶剂得褐色油或固体， 再以 20ml乙 酸乙酯溶解， 放置一段时间可析出固体， 过滤收集之， 干躁， 母液重复上面的操 作。 Ή-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) 64.35 (s, 2H), 5.30 (s， 2H), 6.85 (s, IH), 7.29 (d,
2H, J=8.1)， 7.73 (d, 2H, J=7.8), 7.74 (s, IH), 7.80 (d, 2H, J=8.1), 7.88 (d， 2H， J=8.4).
C30——【1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -IH-咪唑 -5-基】甲醛
参照 C24的方法制备。 1H- MR (CDC13, 300 MHz) 65.58 (s, 2H), 7.30 (d， 2H，
J=8.1), 7.57 (d， 2H, J=8.1)， 7.67 (m， 4H), 7.78 (s, IH), 7.84 (s， IH), 9.78 (s, IH).
C31—— 1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-二乙氨甲基 -IH-咪唑
参照 C25的方法制备。 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) 50.99 (t， 6H， J=7.2)， 2.53 (q,
4H, J=6.9), 3.47 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.00 (s, IH), 7.17 (d， 2H, 7.8), 7.55 (d, 2H, J=8.1)， 7.63 (s, IH), 7.67 (m, 4H); MS (ESI): 388(M+H).
C32—— [1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-二乙氨甲基 -IH-咪挫 -2-基】甲醇
参照 C28的方法制备。 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) 60.93 (t, 6H， J=7.2), 2.46 (q,
4H, J=7.2), 3.37 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 5.53 (s， 2H), 6.87 (s, IH), 7.10 (d， 2H， J=8.4)，
7.53 (d, 2H, J=8.4), 7.67 (m, 4H).
C33—— [1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- (四氢吡咯 -1-基)甲基 -IH-咪唑 -2-基]甲 醇
Figure imgf000084_0001
参照从 C30制备 C32的方法合成，以"吡咯'垸"代替"二乙胺"。 1H- MR (CDC13, 300 MHz) 51.72 (m, 4H)， 2.42 (m, 4H)， 3.41 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.83 (s, 1H)
Figure imgf000084_0002
C34 _ 1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-氯代甲基 -1H-咪唑盐酸盐
在 100ml烧瓶中盛有 5mmol中间体 C29和 20ml二氯甲垸，并加入 2滴 DMF 作为催化剂， 置于冰浴。 以恒压滴液漏斗滴加溶于 5ml 二氯甲烷的 0.42ml (约 6mmol)二氯亚砜， 10分钟滴完， 再于室温反应。 TLC监测反应进程， 约 2小时 反应完毕。用布氏漏斗收集沉淀， 二氯甲垸洗涤 3次。 80°C干燥得白色或淡黄色 粉末。 1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) 54.96 (s, 2H), 5.61 (s, 2H), 7.52 (d， 2H， J=8.4), 7.82 (m, 3H), 7.89 (m, 4H), 9.39 (s, 1H).
C35 ~ 1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(N-甲基对氟苯甲氨基)甲基 咪唑 中间体 C34(1.38g, 3.57mmol， 1当量)， N-甲基对氟苄胺 (0.5g， 1当量)和二异 丙基乙胺 (1.47ml, 2.5当量)于 10ml乙腈中， 70-80°C加热反应过夜， TLC检测反 应完成。 蒸出乙腈， 剩余物加入 40ml氯化铵溶液， 二氯甲烷提取两次， 合并有 机相后再食盐水洗涤两次，干燥后层析分离得 0.9g油。 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) 62.16 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.97 (t, 2H, J=8.4), 7.03 (s, 1H),7.08 (d， 2H, J=8.4), 7.21 (dd， 2H, J=8.4, 5.6), 7.54 (d, 2H, J=8.0), 7.60 (s, 1H), 7.68 (d, 2H, J=8.8), 7.72 (d, 2H, J=8.0).
C36 ~~ [1- (对三氟甲基联苯 -4·基)甲基 -5-(N-甲基对氟苯甲氨基)甲基 -1H-咪唑 -2-基 I甲醇 参照 C28的方法制备， 除了以 C35代替 C27为原料。 'H-NMR (CDC13, 300 MHz) 62 07 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 4.60 (s， 2H), 5.45 (s, 2H)， 6.83 (s， 1H), 6.92 (t, 2H, J=8.4), 7.01 (d， 2H, J=8.4), 7.12 (dd, 2H, J=8.4, 5.4), 7.49 (d, 2H, J=8.1), 7.64
Figure imgf000085_0001
C37 ^【1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -2-羟甲基 -IH-咪挫 -5-基 1甲醛
参照 C28的方法制备， 除了以 C30代替 C27为原料。 1H- MR (CDC13, 300 MHz) 54.75 (s, 2H), 5.74 (s, 2H), 7.22 (d， 2H, J=8.1), 7.54 (d, 2H, J=7.8), 7.63 (d, 2H， J=8.7), 7.69 (d, 2H，J=8.7)， 7.77 (s, 1H)， 9.46 (s, 1H).
C38—— [1- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-(4-苯甲基哌嗪 -1-基)甲基 -1H-咪唑 -2- 基】甲醇
0.56g(l 当量）中间体 C37 , 300μ1 N-苄基哌嗪（1.】 当量）， 495mg NaBH(OAc)3(l .5当量)和 180μ1乙酸 (2当量)于 5ml二氯甲垸中室温搅拌过夜， TLC 检测反应完毕。反应液先以食盐水洗涤两次， 再碳酸氢钠饱和液洗两次， 硫酸钠 干燥后快速柱分离， 得 0.5g固体。 1H-NMR (CDC13， 400 MHz) S2.43 (m， 8H), 3.45 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 7.26 (m, 8H)， 7.55 (d, 2H, J=8.4), 7.65 (d， 2H, J=8.4), 7.69 (d, 2H, J=8.4).
C39 ^【1- (对三氟甲基联苯 -4-基) -5-二甲氨甲基 -IH-咪唑 -2-基】甲醇
Figure imgf000085_0002
参照 C37制备 C38的方法合成，除了以 "二甲胺盐酸盐"和" 2当量的 DIPEA" 代替' W-苯甲基哌嗪"为原料。 (CDC13, 300 MHz) 62.15 (s, 6H), 3.19 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.63 (vbrs, IH), 5.49 (s, 2H), 6.83 (s, IH), 7.14 (d, 2H， J=8.1)， 7.54 (d, 2H, J=8.1), 7.67 (m, 4H); MS (ESI): 390(M+H).
例 42 ^~ (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-二乙氨甲基 -IH-咪唑 -2-基】甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢
Figure imgf000086_0001
参照从 C9制备例 28的方法合成， 除了以 C32代替 C9为原料。 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) 60.93 (t, 6H， J=6.9), 1.97 (m, 2H), 2.47 (q, 4H, J=6.9), 2.70 (m, 4H), 3.48 (s， 2H), 4.45 (s, 2H), 4.92 (s， 2H)， 5.44 (s, 2H), 6.95 (m, 5H), 7.31 (m, 2H)， 7.45 (d， 2H, J=7.8), 7.62 (d, 2H, J=7.8), 7.70 (d, 2H, J=8.1); MS (ESI): 676(M+H). 例 43 ~ 1-【1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- (四氢吡咯 -1-基)甲基 -IH-眯 -2-基 J 甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-
Figure imgf000086_0002
参照从 C9制备例 28的方法合成， 除了以 C33代替 C9为原料。 'H-NMR (CDC13, 300 MHz) 81.79 (m, 4H), 1.96 (m, 4H), 2.53 (m, 2H), 2.68 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 4.44 (s， 2H), 4.95 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 6.93 (m, 4H), 6.99 (s， IH), 7.30 (dd, 2H, J=7.8, 5.4), 7.43 (d, 2H, J=7.8), 7.60 (d， 2H, J=7.8), 7.70 (d, 2H, J=7.8).
例 44 _ 1-【1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(N-甲基-对氟苯甲氨基)甲基 -1H-咪 唑 -2-基 1甲基 -2-(4-氟 -酮
Figure imgf000087_0001
参照从 C9制备例 28的方法合成， 除了以 C36代替 C9为原料。 1H- M (CDC13, 400 MHz) 51.98 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.70 (m, 4H), 3.43 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 4.45 (s， 2H), 4.94 (s, 2H), 5.29 (s， 2H), 6.84-6.96 (m, 6H), 7.02 (s, 1H)， 7.11 (m, 2H), 7.31 (dd， 2H, J=8.4, 6.4), 7.44 (d, 2H, J=8.0)， 7.64 (d, 2H, J=8.4), 7.73 (d， 2H, J=8.0); MS (ESI): 742(M+H).
例 45—— 1-【1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(4-苯甲基哌嗪 -1-基)甲基 -1H-咪唑 -2-基】甲基 -2-(4-氟苄
Figure imgf000087_0002
参照从 C9制备例 28的方法合成， 除了以 C38代替 C9为原料。 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) 51.99 (m, 2H), 2.40 (m, 4H)， 2.53 (m, 4H), 2.66 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.74 (s， 2H), 4.47 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 5.45 (s， 2H), 6.96 (m, 4H), 7.31 (m, 8H), 7.48 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.74 (d, 2H). 例 46 ~~ 1-【1- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-二甲氨甲基 -IH-咪唑 -2-基】甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H
Figure imgf000088_0001
参照从 C9制备例 28的方法合成， 除了以 C39代替 C9为原料。 iH- MR (CDC13, 300 MHz) 51.96 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.68 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.93 (s, 2H)， 5.39 (s, 2H), 6.93 (m, 5H), 7.31 (m, 2H), 7.45 (d， 2H, J=7.8), 7.62 (d， 2H, J=7.8), 7.70 (d, 2H, J=7.5); MS (ESI): 648(M+H).
例 47 Λ^ν-二甲基 -N-(4-氟苯甲基 H2-【2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环 戊 M嘧啶 -1(5 )-基 1甲基小 (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 咪唑 -5>基}甲基溴化 铰
Figure imgf000088_0002
25mg例 46， 对氟苄溴 6μ1于 1.5ml丙酮中回流 lh， TLC监测大部分反应完 毕。 停止反应， 放置冰箱一段时间后析出固体， 过滤收集之， 干燥得 10mg白色 粉末。 1H- MR (CDC13, 300 MHz) 52.06 (m, 2H), 2.71 (t， 2H, J=6.6), 2.85 (t, 2H, J=6.6)， 2.98 (s, 6H), 4.36 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.57 (s, 2H), 6.86 (t, 2H, J=8.7), 7.07 (d, 2H, J=7.8), 7.27 (m, 4H)， 7.74 (s, IH), 7.59 (m, 4H), 7.71 (d, 2H, J=8.1), 7.75 (d, 2H, J=8.4); MS (ESI): 756(M-Br).
例 48 ^ 1-【1- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-二甲氨甲基 -1H-咪唑 -2-基】甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)_酮-盐酸盐
Figure imgf000089_0001
例 46 100mg(l当量)溶于 1.5ml异丙醇中， 置于冰浴，加入 15μ1 (约 1.1当量) 浓盐酸， 搅拌 20mi 加入 5ml乙醚， 冰箱放置， 析出白色固体， 过滤收集， 乙 醚洗涤， 干燥得 80mg。
例 49—— N-(4-氟苯甲基) - N-{2-【2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 [ 嘧啶 -1(5H)-基 1甲基 -1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -1H-咪唑 -5-基}甲基四氢吡咯溴化 铵
Figure imgf000089_0002
参照例 47的方法制备， 除了以 "例 43"代替"例 46"为原料。
Figure imgf000090_0001
C3 _ 2-对溴苯甲氨基乙酸乙酯
对溴苄胺 (20mmol), 三乙胺 (20mmol)， 30ml DMF于 100ml烧瓶中， 并置于 40-5CTC油浴。氯乙酸乙酯 (20mtnol)溶于 10ml DMF， 以恒压滴液漏斗向烧瓶内滴 加， 1.5h滴完再搅拌 1.5h停止。 将反应液以 150ml EA稀释， 食盐水洗涤 6次， 每次 30-40ml， 无水硫酸钠干燥， 蒸干溶剂得无色油， 直接用于下一步反应。 Ή- MR (CDC13, 300 MHz) δΐ .28 (t， 3H, J=7.2), 2.17 (s, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.77 (s, 2H)， 4.19 (q, 2H, J=7.2), 7.21 (d, 2H, J=8.4), 7.44 (d, 2H, J=8.4).
C40 ~一 2-(N-对溴苯甲酰氨基)乙酸乙酯
中间体 C39 (3.4g, 13.6mmol, 1当量)， 甲酸 (1.5ml， 2.5当量)于甲苯中回流， 分水器收集水分至不再有水生成， 蒸出甲苯， 剩余物拌入硅胶， 蒸干后柱层析分 离， 以 PE/EA= 2: 1洗脱得 2.87g油。 'Η-ΝΜΊ (CDC13， 400 MHz, ca 2: 1 旋转异 构体） δΐ .27 (t, 3H, J=7.2), 3.96/3.85 (2x s, 2H), 4.19 (m, 2H)， 4.51/4.59 (2x s, 2H), 7.12/7.14 (2x d, 2H, J=8.0), 7.52/7.47 (2x d, 2H， J=8.0), 8.36/8.19 (2x s, 1H).
C41—— (1-对溴苯甲基 -2-巯基 -1H-咪唑 -5-基)甲酸乙酯
中间体 C40(6.21g， 20.7mmol, 1当量)溶于 50ml DME中， 冰浴， 氮气保护， 分批加入 l .Og NaH (以 55-65%的比例分散在油中），反应 20min，加入 5ml甲酸乙 酯， 再室温反应 4h完毕。减压蒸干溶剂得黄色固体， 溶于 40ml冰水中， 以浓盐 酸调至 pH= l， 然后加入 3.0g硫氰酸钾和 40ml乙醇， 回流 15h停止。 置于冰浴 中， 以 10%氢氧化钠溶液调 pH值为 6-7， 析出沉淀， 过滤收集， 干燥得 3.11g。
Ή-NMR (de-DMSO, 400 MHz) 81.17 (t， 3H, J=7.2), 4.15 (q， 2H, J=7.2), 5.51 (s, 2H): 7.14 (d, 2H, J=8.4), 7.50 (d, 2H, J=8.4), 7.88 (s, 1H), 13.10 (s, 1H).
C42—— (1-对溴苯甲基 咪唑 -5-基)甲酸乙酯
中间体 C41(3.10g， 9.09mmol, 1当量)悬于 20ml CH2C12中， 加入〗ml乙酸。 首先加入 0.2ml质量分数为 30%的过氧化氢水溶液， 稍微加热以引发反应， 再滴 加 2.5ml过氧化氢水溶液 (共计 >2.5当量)， 速度以使反应液维持微沸为宜， 滴完 后再室温搅拌 0.5h。 然后将反应瓶置于冰浴中， 滴加 10%的氢氧化钠水溶液至 pH=6-7， 再冲入】5ml饱和碳酸氢钠溶液。 分出 CH2C12层， 水相再以 CH2C12萃 取一次， 合并有机相， 水洗两次， 无水硫酸钠干燥，快速柱分离得到 1.85g固体。
Ή- MR (CDC13, 400 MHz) 51.31 (t, 3H, J=7.2), 4.25 (q, 2H, J=7.2), 5.48 (s, 2H), 7.02 (d, 2H, J=8.4), 7.44 (d, 2H, J=8.8), 7.63 (s, 1H), 7.76 (s, 1H).
C43 ^【1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 咪唑 -5·基】甲酸乙酯
制备方法同于中间体 C27,除了以 C42代替 C23。 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) 61.33 (t, 3H, J=7.2), 4.29 (q, 2H， J=6.8), 5.58 (s, 2H), 7.26 (d, 2H, J=8.4), 7.57 (d, 2H, J=8.4), 7.68 (m, 5H), 7.79 (s, 1H).
C44 _ [1- (对三氟甲基联苯 -4-基 -2-羟甲基 咪唑 -5-基】甲酸乙酯
Figure imgf000091_0001
制备方法同于中间体 C28,除了以 C43代替 C27JH-NMR (CDC13, 300 MHz) 51.30 (t, 3H, J=7.2), 4.27 (q, 2H, J=7.2), 4.70 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 7.16 (d， 2H, J=7.8)， 7.53 (d, 2H, J=8.4), 7.66 (m, 5H).
例 50—— {2-【2-(4-氟苄硫基 )-4·氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 [ 嘧啶 -1(5 / 基1甲基 -1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -1H-咪唑 -5-基}甲酸乙酯
Figure imgf000092_0001
参照从 C9制备例 28的方法合成， 除了以 C44代替 C9为原料。 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) 51.35 (t, 3H, J=6.9), 2.02 (m, 2H), 2.71 (m, 4H), 4.32 (q, 2H, J=7.2), 4.41 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.74 (s, 2H), 6.89 (t, 2H, J=8.4), 7.05 (d, 2H, J=7.8): 7.27 (dd, 2H， J=8.1, 5.4), 7.46 (d， 2H, J=7.8)， 7.59 (d, 2H, J=8.1), 7.69 (d, 2H, J=8.1), 7.75 (s, 1H).
例 51—— {2-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6，7-二氢 -4H-环戊【 嘧啶 -1(5//)·基】甲基 小 (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -1H-咪挫 -5-基}甲酸
Figure imgf000092_0002
例 50化合物 l lOmg溶于 3ml乙醇中， 冰浴， 加入 0.5ml 10%的 NaOH水溶 液， 再室温反应 2h， TLC检测完毕。 向烧瓶中加入 15ml冰水， 以浓盐酸调节 pH值为 5-6，过滤收集析出的沉淀，干燥得 60mg。 Ή-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) 51.91 (m, 2Η), 2.56 (t, 2H, J=7.2), 2.73 (t, 2H, J=7.2), 4.29 (s， 2H), 5.21 (s, 2H), 5.72 (s, 2H), 7.01 (t, 2H, J=8.7)， 7.14 (d, 2H, J=8.1), 7.31 (dd, 2H, J=8.4, 5.7), 7.62 (d, 2H, J=7.8), 7.83 (m, 5H), 12.98 (s, 1H).
例 52一 N' 二甲基 -{2-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 W嘧啶 -1(5H)-基 I甲基 -1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -1H-咪 -5-基}甲酰胺
Figure imgf000093_0001
例 51化合物 40mg， EDCI 18mg, HOBt 13mg, 二甲胺盐酸盐 8mg， DIPEA 17μ1于 5ml DCM中室温反应 4h， 以氯化铵饱和液洗涤两次，无水 NaS04干燥后 制备 TLC，得到 20mg白色固体。 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) 52.01 (m, 2H), 2.75 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.89 (t, 2H, J=8.4), 7.11 (d, 2H, J=7.8), 7.27 (m， 3H), 7.46 (d, 2H, J=7.8)， 7.59 (d, 2H, J=8.1),
=8.7).
Figure imgf000093_0002
C45 ~~ 1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 苯并咪唑
氮气保护， 苯并咪唑 (519mg，4.4mmol， 1.1当量)， 中间体 Ml l(1.26g， 4mmol， 1当量)， DIPEA(730ml, 1.1当量)于 10ml乙腈中回流 4h， TLC监测反应完毕。 过滤除去不溶物， 滤液拌入硅胶， 蒸干后柱层析分离， 以 PE/EA= 1 : 2洗脱得 590mg白色固体。 1H- MR (CDC13, 300 MHz) 65.43 (s, 2H), -7.29 (m, 5H), 7.57 (d, 2H, J=8.1), 7.67 (m, 4H), 7.86 (m, 1H), 8.00 (s, 1H); MS (ESI): 353(M+H).
C46 ~~ [1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -1H-苯并咪唑 -2-基】甲醛
制备方法同于 C17,除了以 C45代替 C16为原料。1H-NMR (CDC13, 300 MHz) 55.92 (s, 2H), 7.27 (d， 2H, J=8.1), 7.42-7.53 (m, 5H), 7.62 (d， 2H, J=8.7), 7.67 (d， 2H, J=8.4), 7.98 (m, 1H), 10.17 (s, 1H).
例 53 _ (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 苯并咪唑 -2-基】甲基 -2-(4-氟苄硫 基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [rf]嘧啶 -4(5 /)-酮
参照从 C3制备例 28的方法合成， 以中间体 C46代替 C3。 1H- MR (CDC13, 300 MHz) 51.95 (m, 2H), 2.68 (m, 4H), 4.46 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 6.90 (t, 2H, J=8.7), 7.00 (d, 2H, J=7.8), 7.26-7.37 (m, 5H)， 7.43 (d, 2H, J=7.8), 7.60 (d， 2H, J=8.4), 7.69 (d, 2H, J=8.4), 7.82 (m， 2H); MS (ESI) found (M+H) = 641.
例 54—— 1-【1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -1H-苯并咪唑 -2-基】甲基 -2-(4-氟苄硫 基) -5-(1-甲基 吡唑 -4
Figure imgf000094_0001
参照从 C3制备例 29的方法合成， 以中间体 C46代替 C3。 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) 63.40 (s, 2H)， 3.74 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 5.11 (s， 2H)， 5.40 (s, 2H), 6.91-6.99 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 7.22 (s, 1H)， -7.35 (m, 7H)， 7.60 (d, 2H, J=7.5), 7.70 (d， 2H, J=7.5), 7.84 (m, 1H); MS (ESI): 695(M+H).
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000095_0002
Dl—— (对三氟甲基联苯 - ~基)甲酰肼
10.5g中间体 M7 于 30ml甲醇中，加入 20ml质量分数为 85%的水和肼溶液， 回流 4h， TLC监测反应完毕。 减压蒸干溶剂， 再以甲苯带出残留的水分， 得白 色固体。 1H- MR (CDC13, 300 MHz) 8 4. 15 (s, 2H)， 7.53 (s, 1H), 7.67 (d， 2H, J=8.1), 7.71 (s, 4H), 7.85 (d， 2H, J=8.1); MS (EI) m/z: 280 (M ).
D2—— 4-乙基 -2-巯基 -5· (对三氟甲基联苯 -4-基 H-l, 2,4-三唑
5.6g中间体 Dl(l当量)， 1.76ml异硫氰酸乙基酯 (1当量)于 30ml无水乙醇中 回流 2.5h， TLC监测原料消失。减压蒸出大部分乙醇，加入 3.26g(U当量) K2C03 和 30ml水， 回流 2h, 停止。 将烧瓶置于冰浴中， 滴加浓盐酸至中性， 析出大量 白色固体，过滤收集之，水洗，干燥得 6.3g。 Ή-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δΐ .90 (t, 3Η, J=1.2), 4.09 (q, 2H, J=7.2), 7.82 (d, 2H, J=SA), 7.85 (d, 2H, J=9.3), 7.94 (d， 2H, J=8.4), 7.98 (d, 2H, J=8.1), 13.99 (s, 1H); MS (EI) m/z: 349 (M+). D3—— 4-乙基 -5- (对三氟甲基联苯 -4·基) -4H-1，2，4-三唑
6.3g中间体 D2(l当量)悬于 30ml CH2C12中， 加入 1.5ml AcOH， 并置于 35 °C油浴。 缓慢滴加 5.1ml过氧化氢水溶液 (共计 >2.5当量)， 约 0.5h滴完， 再室温 搅拌 0.5h。然后将反应瓶置于冰浴中， 滴加 10%的氢氧化钠水溶液至 PH值大于 10， CH2C12萃取两次， 合并有机相再食盐水洗涤两次， 无数硫酸镁干燥， 柱层 析分离得 4.5 g固体。 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) 51.47 (t, 3H, J=7.4), 4.15 (q, 2H, J=7.2)， 7.73 (d, 8H)， 8.30 (s, 1H); MS (EI) m/z: 317 (M+).
D4 ~ [4-乙基 -5- (对三氟甲基联苯 -4-基) "4H-1，2，4-三唑 -3-基 I甲醇
4.5g中间体 D3于 20ml质量分数为 37%的甲醛水溶液中回流〗2h得澄清液， 冷却后加入 20ml饱和食盐水，然后以 100ml二氯甲垸分三次萃取，合并有机相， 以饱和食盐水洗涤四次， 硫酸锾干燥， 溶液蒸至少量有产物析出， 过滤收集之， 干燥得 2.0g。母液柱层析分离，又得 2.3g白色固体。 1H- R (CD3OD, 300 MHz) 51.33 (t, 3H, J=7.2), 4.28 (q, 2H, J=1.2 4.85 (s, 2H), 7.78 (d， 4H, J=8.1), 7.90 (d, 4H， J=7.8); MS (EI) m/z: 347 (M^.
D5—— 3-叠氮甲基 -4·乙基 -5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -4H-1, 2,4-三唑
氮气保护下， D4 1.04g(l当量)， DPPA 0.77ml(1.2当量)以及 DBU 0.67ml(1.5 当量)于 10ml THF中回流 3h， TLC检测反应完毕。 冷却后， 将反应液投到氯化 铵饱和液中， EA提取，食盐水洗涤两次，干燥后柱层析分离， CH2Cl2/MeOH=20: l 洗脱得 0.95g固体。 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) 51.38 (t, 3H, J=7.4)， 4.15 (q， 2H, J=7.4), 4.64 (s, 2H), 7.74 (d, 8H); MS (EI) m/z: 372 (M+).
D6——【4-乙基 -5- (对三氟甲基联苯 -4-基 4 -1，2，4-三唑 -3-基 I甲胺
0.94g 中间体 D5(l当量)溶于 THF-H2O(8-0.5mml), 加入 990mg Ph3P(1.5 当量)室温搅拌过夜， 反应完毕。 拌入硅胶， 蒸干上一根短的硅胶柱， 先用 EA 洗去低极性的三苯基膦和三苯基氧膦， 再以甲醇洗脱收集目标产物部分，蒸干甲 醇， 剩余物以 CH2Cl2/MeOH =15: 1混合液溶解， 滤除不溶的硅胶， 蒸干溶剂得 0.68g淡黄色固体。 'H-NMR (CDC13, 300 MHz) 51.35 (t, 3H, J=7.5), 1.75 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.15 (q, 2H, J=7.4), 7.72 (s, 8H); MS (EI) m/z: 346 (M^.
D7—— 2-[4-乙基 -5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -4H-1，2，4-三唑 -3-基 1甲胺 -环戊 烯羧 酸乙酯
0.67g中间体 D6(l当量)溶于 10ml无水乙醇中， 加入 320μ1(1.1当量)环戊酮
-2-羧酸乙酯和 860μ1(2当量)硅酸四乙酯， 氮气保护下回流， TLC监测反应进程， 5h完毕。 直接拌入硅胶， 蒸干后柱层析分离， CH2Cl2/MeOH =30: 1洗脱得 0.88g 固体。 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) 51.25 (t, 3H， J=7.2), 1.34 (t, 3H, J=7.2), 1.86 (m, 2H), 2.52 (t, 2H, J=7.2), 2.74 (t, 2H, J=7.6), 4.13 (q, 2H, J=7.2), 4.65 (d, 2H, J=6.6), 7.73 (m, 9H); MS (EI) m/z: 484 (M").
D8—— 1-[4-乙基 -5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -4H-1，2，4-三唑 -3-基]甲基 -5,6-三亚甲 基 -2·¾ί脲嘧啶
氮气保护下， 中间体 D7 0.80g(l当量)， 三甲基硅基异硫氰酸酯 0.9ml(4当 量)以及 2ml干燥的 DMF于 140Ό加热， 8h反应完毕。冷去后将烧瓶置于冰浴中， 滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭， 同时加入 15ml EA和 10ml水一起搅拌， 2h后收集 析出的固体， 干燥得 0.53g。 Ή-NM (de-DMSO, 300 MHz) 51.35 (t, 3H, J=7.2), 2.06 (m, 2H), 2.67 (t, 2H, J=7.5), 3.07 (t, 2H, J=7.2), 4.20 (q, 2H, J=7.2), 5.68 (s, 2H)， 7.79 (d， 2H, J=8.4), 7.86 (d, 2H, J=8.7), 7.94 (d, 2H， J=8.4), 7.99 (d, 2H, J=8.1); MS (EI) m/z: 497 (W ).
例 55—— 1-【4-乙基 -5- (对三氟甲基联苯 -4-基 )-4H-l，2，4-三唑 -3-基 1甲基 -2-(4-氟苄 硫基 )-6，7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5/ )-酮
lOOmg中间体 D8(〗当量)， 4-氟苄溴 28 μ1(1.1当量)， 无水碳酸钾 40mg(1.5 当量)于 3ml丙酮中回流 lh, 反应完毕。 滤除无机盐， 滤液硅胶柱层析分离， 以 CH2Cl2/MeOH=10: l洗脱，得 60mg固体。 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) 61.30 (t, 3H, J=7.2), 2.13 (m, 2H), 2.86 (t, 2H, J=7.4), 3.05 (t, 2H, J=7.6), 4.10 (q, 2H, J=7.2), 4.53 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.97 (t， 2H, J=8.7), 7.35 (dd, 2H, J=8.7, 5.3), 7.67-7.76 (m, 8H); MS (ESI): 606(M+H).
例 56—— 1-【4-乙基 -5- (对三氟甲基联苯 -4-基 )-4H-l，2，4-三唑 -3-基 I甲基 -2-对甲氧 基苯甲硫基 -6,7-二氢 rfj嘧啶 -4(5//)·酮
Figure imgf000097_0001
参照例 55 的方法制备， 除了以 "对甲氧基氯苄"代替" 4-氟苄溴 "为原料。
Ή-NMR (CDC13, 300 MHz) 61.28 (t， 3H, J=7.2), 2.12 (m, 2H), 2.85 (t, 2H， J=7.4)， 3.05 (t, 2H, J=7.6), 3.76 (s, 3H), 4.10 (q, 2H, J=7.2), 4.51 (s， 2H), 5.24 (s， 2H), 6.81 (d, 2H, J=8.4), 7.29 (d, 2H, J=8.7), 7.73 (m, 8H); MS (ESI): 618(M+H). O r^|] 觊 i邈丄 * —— 6a (H+R)099 :(iS3) sn ILL '(H '« OVL '(HI 'S) ZIL
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00/Z10ZM3/X3J Z.9Z000/£l0r O 有放热， 再回流 4h， 停止。 减压蒸出大部分溶剂， 向剩余物中加入 30ml冰水， 以 10%的氢氧化钠溶液中和。 60m二氯甲烷提取三次，合并有机相，硫酸镁干燥， 蒸干溶剂得油状物， 直接用于下一步反应。 1H-NMR (CDC13, 300MHz) δ 1.96 (m, 2H), 2.33 (t， 2H, J=7.5), 2.65 (t, 2H, J=7.5), 3.66 (s, 3H),〜7.25 (m， 5H).
D10 ~~ 4-苯丁酰肼
Figure imgf000099_0001
参照 Dl的方法制备，除了以 D9代替 M7为原料。 H- MR (CD3OD， 300 MHz) 51.97 (m, 2H), 2.14 (t， 2H, J=7.2), 2.64 (t, 2H, J=7.2), 3.89 (vbrs, 2H), 6.80 (vbrs, 1H), 7.17 (m, 3H), 7.27 (m, 2H).
Dll— 2- (对三氟甲基
Figure imgf000099_0002
参照 D1的方法制备，以 M3代替 M7为原料 1H- MR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3.41 (s, 2H), 4.26 (s, 2H， - H2), 7.39 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 9.26 (s, 1H)
例 59—— 1-【4-乙基 -5·(3-苯丙基 )-4H-l，2，4-三唑 -3-基 1甲基 -2-(4-氟苄硫基 ，7-二 氢 环戊【rfj嘧啶 -4(
Figure imgf000099_0003
参照从 D1制备例 55的方法合成， 除了以 D10代替 D1为原料。 'H-NMR (CDC13, 300MHz) δ 1.13 (t, 3H), 2.13 (m, 4H), 2.66 (t, 2H), 2.78 (m, 4H), 2.95 (t, 2H), 3.79 (q, 2H), 4.49 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.95 (t, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 7.33 (dd, 2H); MS (ESI): 504(M+H).
例 60 ~~ l-【4-乙基 -5· (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3·基 1甲基 -2-(4- 氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊【rfj嘧啶 -4(5/ )-酮 00661
Figure imgf000100_0001
参照从 DI 制备例 55的方法合成， 除了以 D11代替 D1为原料。 'H-NMR (CDC13， 300 MHz) δΐ.02 (t， 3H, J=7.2), 2.11 (m, 2H), 2.83 (t, 2H, J=7.5), 2.98 (t, 2H, J=7.5), 3.82 (q, 2H, J=7.2), 4.23 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 5.11 (s， 2H), 6.95 (t, 2H, J=8.7): 7.31 (m, 4H), 7.53 (d, 2H, J=8.1), 7.64 (d, 2H, J=8.4), 7.69 (d, 2H, J=8.7); MS (ESI): 620 (M+H).
D12—— 1- (对三氟甲基联苯 -4-基) -lH-l, 2,4-三唑
Figure imgf000100_0002
1.25g (对三氟甲基联苯 -4-基)溴甲垸， 0.4g 1,2,4-三氮唑和 0.9ml DIPEA于 15ml乙腈中回流 3h停止， 过滤除去不溶物， 滤液拌入硅胶， 旋干后柱层析分离 得 0.54g固体。 1H-NM (CD3OD, 300 MHz) 55.49 (s, 2H), 7.42 (d, 2H, J=8.1), 7.68 (d， 2H, J=8.1), 7.72 (d， 2H, J=8.4)， 7.79 (d, 2H, J=8.4), 8.02 (s, 1H), 8.60 (s, 1H).
D13——【1-(对三氟甲基联苯-4-基)甲基-1 1，2，4-三 -3-基】甲醇
Figure imgf000100_0003
参照 D4的方法制备。 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) 53.91 (s, 1H), 4.79 (s, 2H),
5.48 (s， 2H), 7.37 (d, 2H, J=8.4), 7.58 (d, 2H， J=8.4), 7.64 (d， 2H, J=8.7), 7.69 (d, 2H， J=8.7), 7.84 (s, 1H).
例 61—— 1-〖1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -1H-1，2，4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫 基) -6,7-二氢 环戊【rfl嘧啶 -4(5 )-酮
Figure imgf000101_0001
参照从 D4制备例 55的方法合成，以 D13代替 D4为原料。 'H-NMR (CDC13, 300 MHz) 51.99 (m, 2H), 2.71 (m, 4H), 4.45 (s, 2H), 5.10 (s， 2H), 5.46 (s, 2H), 6.92 (t, 2H, J=7.8), 7.18 (d, 2H, J=8.1), 7.29 (m, 2H), 7.50 (d, 2H, J=7.8), 7.62 (d, 2H, J=7.8)， 7.70 (d, 2H, J=7.8), 7.92 (s, 1H).
Figure imgf000102_0001
D14 _对溴苯甲基异硫氰酸酯
干燥管隔绝水汽， 盛有 100ml THF的烧瓶中加入 22.8g(0.1mol, 1当量)对溴 苄胺和 17.5ml(3.3 当量)三乙胺， 置于冰浴。 滴加溶于 25ml THF 的 6ml(l 当 量) CS2，30分钟滴完， 得白色乳浊液， 再室温反应 1 小时。 然后于冰浴中分批加 入 20.9g(l.l当量)对甲苯磺酰氯， 继续反应 lh后， 加入冰水， 以浓盐酸调 PH值 约为 5， 乙酸乙酯萃取， 食盐水洗涤， 干燥， 蒸出溶剂得黄色油， 不经纯化直接 用于下一步反应。 D15一 2-羟基乙酰肼
9g(0.1mol, 1当量)羟基乙酸甲酯和 9.6ml(1.5当量) 85%的水合肼于 100ml甲 醇中回流 8h， 反应完毕。 减压蒸出甲醇和多余的水合肼， 再加入甲苯带出残留 的水分， 得白色固体， 直接用于下一步反应。
D16—— (4-对溴苯甲基 -3-巯基 -4H-1, 2,4-三唑 -5·基)甲醇
上面所合成的 D14和 D15于 200ml乙醇中回流 2h， 出现大量白色沉淀。 减 压蒸出大部分乙醇， 剩余物中加入 200ml水和 20.7g(1.5当量)碳酸钾， 再回流 lh 停止。 冷却后置于冰浴， 盐酸调 PH值为 8-9， 析出大量白色固体， 如有黄色固 体存在可加入少量二氯甲烷一起搅拌， 过滤收集之， 水洗数次， 二氯甲垸洗掉颜 色， 干燥后得 25g白色固体。 1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) 54.37 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.73 (s, 1H, -OH), 7.25 (d, 2H, J=8.4), 7.54 (d, 2H, J=8.7), 13.80 (s, 1H).
D17—— (4-对溴苯甲基 -4H-1，2，4-三唑 -5-基)甲醇
25g中间体 D16(l当量)悬于 100ml CH2C12中， 加入 6ml AcOH, 并置于 35 °C油浴。缓慢滴加 24ml过氧化氢水溶液(>2.5当量)，约 lh滴完，再室温搅拌 0.5h。 然后将反应瓶置于冰浴中， 滴加 10%的氢氧化钠水溶液至 pH值大于 10， 放置 0.5h, 过滤收集析出的固体， 先后以水和 CH2C12洗漆。 滤液分出有机相， 浓缩 后又有固体析出， 过滤收集之， 干燥后得类白色粉末 20.4g。 1H- MR (d6-DMSO, 300 MHz) 54.55 (s, 2H)， 5.27 (s, 2H), 5.64 (s, 1H, -OH), 7.22 (d, 2H, J=8.4), 7.57 (d, 2H, 8.4), 8.53 (s, 1H).
D18—— [4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1, 2,4-三唑 -5-基】甲醇
氮气置换， 中间体 D17 13.4g(50mol, 1当量)， 对三氟甲基苯硼酸 10.4g(l . l 当量)，碳酸铯 32.6g(2当量)和四三苯基磷基钯 2.9g(0.05当量)于 100ml二氧六环 中回流 18h， 停止。过滤除去无机盐， 再以二氧六环洗涤。滤液蒸干后以 CH2C12/ MeOH重结晶得约 13g淡黄色粉末。 'H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) 54.59 (d, 2H, J=5.4), 5.37 (s, 2H), 5.69 (t， 1H, J=5.4), 7.40 (d， 2H, J=8.1)， 7.75 (d, 2H, J=8.4), 7.81 (d, 2H, J=8.4), 7.89 (d, 2H, J=8.4), 8.59 (s, 1H); MS (ESI): 334(M+H).
D19 ~~ 5-氯代甲基 -4· (对三氟甲基联苯 -4·基)甲基 -4H-1, 2,4-三唑盐酸盐
在 100ml烧瓶中盛有 5mmol中间体 D18和 20ml二氯甲垸，并加入 2滴 DMF 作为催化剂， 置于冰浴。 以恒压滴液漏斗滴加溶于 5ml 二氯甲垸的 0.42ml (约 6mmol)二氯亚砜， 10分钟滴完， 再于室温反应。 TLC监测反应进程， 约 2小时 反应完毕。 （处理一)用布氏漏斗收集沉淀， 二氯甲垸洗涤 3次。 80°C干燥得白色 或淡黄色粉末。（处理二)滤液蒸干得黄色固体也可直接用于下一步反应。 1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) 55.06 (s， 2H), 5.46 (s, 2H), 7.47 (d, 2H, J=8.0), 7.77 (d， 2H, J=8.4), 7.80 (d, 2H, J=8.8), 7.89 (d, 2H, J=8.0)， 9.12 (s, 1H). D20 ~~ N-甲基 -N-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1，2，4-三唑 -5-基 1甲基氨基 乙酸甲酯
2.0g(l当量)中间体 D19， 肌氨酸甲酯盐酸盐 0.86g(1.2当量)和二异丙基乙胺 3ml (约 3当量)于 20ml乙腈中， 70-80Ό加热反应， TLC监测反应进程。 反应完 成后蒸出乙腈， 剩余物加入 40ml氯化铵溶液， 二氯甲垸提取两次， 合并有机相 后再食盐水洗涤两次， 干燥后层析分离， 得 1.13g胶状物。 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) 52.38 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 5.51 (s， 2H), 7.31 (d, 2H, J=8.4)， 7.60 (d, 2H， J=8.1)， 7.68 (m, 4H), 8.16 (s, 1H).
D21—— N-甲基 -N-【3-羟甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1，2，4-三唑 -5-基】 甲基氨基乙酸甲酯
中间体 D20 1.13g于 151^ 37%的甲醛水溶液中回流51，11^监测反应完毕。 将反应液投到 40ml饱和食盐水中， 以 60ml二氯甲烷萃取三次， 合并有机相，再 以食盐水洗涤三次，硫酸镁干燥，柱层析分离，得 l .Og胶状物。 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) 52.33 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.75 (s， 2H), 4.74 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 7.26 (d, 2H, J=8.0), 7.56 (d， 2H, J=8.0), 7.65 (d, 2H, J=8.8), 7.69 (d, 2H, J=8.8). D22—— N-甲基 -N-【3-叠氮甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -4H-1，2，4-三唑 -5- 基】甲基氨基乙酸甲酯
氮气保护下， 中间体 D21 1.0g(l 当量)， DPPA 0.58ml(1.2 当量)以及 DBU 0.44ml(1.3当量)于 lOml THF中回流 3h， TLC检测反应完毕。冷却后，将反应液 投到氯化铵饱和液中， EA提取， 食盐水洗涤两次， 干燥后快速柱分离， 得 0.97g 胶状物。 1H- MR (CDC13, 400 MHz) 62.44 (s, 3H), 3.36 (s， 2H), 3.70 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 4.47 (s， 2H)， 5.63 (s, 2H), 7.22 (d, 2H, J=8.0), 7.61 (d, 2H, J=8.0)， 7.69 (d， 2H, J=8.4), 7.72 (d, 2H，J=8.8).
D23—— N-甲基 -N-【3-氨甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -4H-1，2，4-三唑 -5-基] 甲基氨基乙酸甲酯
0.97g 中间体 D22(l当量)溶于 THF-H2O(8-0.5ml)， 加入 806mg Ph3P(1.5当 量)室温搅拌过夜， 反应完毕。 拌入硅胶， 蒸干上一根短的硅胶柱， 先用 EA洗 去低极性的三苯基膦和三苯基氧膦,再以甲醇洗脱收集目标产物部分，蒸干甲醇， 剩余物以 CH2Cl2/MeOH =15: l混合液溶解， 滤除不溶的硅胶， 蒸干溶剂得 0. 80g 胶状物。 'H-NMR (CDC13, 400 MHz) 52.37 (s, 2H +3H), 3.30 (s, 2H), 3.69 (s, 3H)， 3.81 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 5.62 (s， 2H), 7.23 (d， 2H, J=8.4)， 7.59 (d, 2H, J=8.0), 7.69 (m, 4H).
D2 _ 2-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5· (甲基 )(2-甲氧基 -2-氧代乙基)氨甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基】甲胺 -环戊 -1-燔羧酸乙酯 0.8g中间体 D23(l当量)溶于 10ml无水乙醇中，加入 260μ1(1当量)环戊酮 -2- 羧酸乙酯和 800μ1(2当量)硅酸四乙酯， 氮气保护下回流， TLC监测反应进程， 3h 完毕。 直接拌入硅胶， 蒸干后柱层析分离， CH2Cl2/MeOH =40:l洗脱得 0.8 胶 状物。 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δΐ .21 (t, 3H, J=7.2), 1.75 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.50 (m， 4H)， 3.29 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.82 (s, 2H)， 4.06 (q, 2H, J=7.5), 4.36 (d, 2H, J=6.0), 5.56 (s, 2H), 7.15 (d, 2H, J=8.1), 7.56 (m, 3H), 7.68 (m, 4H); MS (ESI): 586(M+H).
D25——V-甲基， W-{5~[4-氧代 -2-硫代 -3， 4,6,7-四氢 -2H-环戊【 嘧啶 -1(5//)-基 1 甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1,2，4-三唑 -3-基}甲基氨基乙酸甲酯
氮气保护下， 中间体 D24 0.89g(l 当量)， 三甲基硅基异硫氰酸酯 0.77ml(4 当量)以及 1ml干燥的 DMF于 140°C加热， 6h反应完毕。冷去后将烧瓶置于冰浴 中， 滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭， 同时加入 10ml EA和 10ml水一起搅拌， 2h后 收集析出的固体，干燥得 0.12g。 Ή- MR (d6-DMSO, 300 MHz) 61.94 (m, 2H), 2.24 (s， 3H), 2.50 (t， 2H), 2.83 (t, 2H, J=6.9), 3.35 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 5.61 (s, 2H), 7.26 (d, 2H, J=8.1)， 7.71 (d, 2H, J=8.1), 7.81 (d, 2H, J=8.4), 7.87 (d, 2H, J=9.0), 12.55 (s, 1H).
例 62—— N-甲基， N-{3-【2-(4>氟苄硫基) -4·氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 M嘧啶 -1(5H)_ 基 1甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1，2，4-三唑 -5-基}甲基氨基乙酸甲酯 120mg中间体 D25(l当量)， 4-氟苄溴 28 μ1(1.1当量)， 无水碳酸钾 55mg(2 当量)于 3ml丙酮中回流 lh， 反应完毕。滤除无机盐， 滤液快速柱分离， 得 65mg 固体。 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) 61.98 (m, 2H), 2.43 (s, 3H)， 2.67 (t, 2H, J=7.2), 2.76 (t, 2H, J=7.2), 3.38 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 5.03 (s， 2H), 5.64 (s, 2H), 6.92 (t， 2H, J=8.0), 7.00 (d， 2H, J=7.6), 7.30 (m, 2H), 7.46 (d, 2H, J=7.6), 7.61 (d, 2H, J=8.0), 7.71 (d, 2H, ^=8.0).
例 63—— N-甲基 -{3-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 [d】嘧啶 -1(5H)-基 J 甲基-4-(对三氟甲基联苯-4-基)甲基-4 1，2，4-三 -5"基}甲氨基乙酸
Figure imgf000106_0001
40mg例 62 于 i-PrOH-CH2Cl2-H2O(l ml-0.5ml-3 ml)混合溶液中， 冰浴， 加入 0.1ml 10%的 NaOH水溶液， 反应 lh完毕。 加入 5ml水， 以 3ml CH2C12洗涤一 次， 分成水相， 以稀醋酸溶液中和， 析出固体， 过滤收集之， 50%的丙酮水溶液 洗两次，千燥，得 12mg白色固体。 Ή- MR (CD3OD， 300 MHz) 62.06 (m， 2H), 2.41 (s, 3H), 2.70 (t, 2H, J=7.2), 2.84 (t， 2H, J=6.9), 3.38 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.35 (s, 2H): 5.26 (s, 2H), 5.67 (s, 2H), 6.86 (t, 2H, J=8.7), 7.23-7.31 (m, 4H)， 7.56 (d, 2H, J=7.8), 7.73 (m, 4H); MS (ESI): 6 1(M-H).
D26—— 5-甲基 -4-对溴苯甲基 -4H-1， -三唑
Figure imgf000106_0002
2.6ml N,N-二甲基甲酰氨基缩二甲醛和 2g乙酰肼于 3ml乙腈中， 60°C加热 0.5h， 再加入 3.72g对溴苄胺和 4.5ml乙酸， 120°C反应 3h停止。 冷却后投入水 中， EA萃取两次，无水硫酸镁干燥，柱层析分离得 l . lg白色固体。1 H-NMR (CDC13, 300 MHz) 52.36 (s， 3H), 5.04 (s, 2H), 6.97 (d， 2H, J=8.4), 7.50 (d， 2H, J=8.4), 8.08 (s, 1H).
D27—— 5-甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4 "基)甲基 -4H-1，2,4-三唑
Figure imgf000107_0001
氮气置换， 中间体 D26 2.0g(l当量)， 对三氟甲基苯硼酸 1.6g(1.05当量)，碳 酸铯 5.2g(2当量)和四三苯基磷基钯 0.5g(0.05当量)于 15ml二氧六环中回流 12h， 停止。 过滤除去无机盐， 再以二氧六环洗涤。 滤液蒸至少量， 析出固体， 过滤收 集之，干燥得 1.65g。 Ή-NM (CDC13, 300 MHz) 52.42 (s, 3H), 5.15 (s， 2H), 7.21 (d, 2H, J=8.4), 7.61 (d, 2H, J=8.1), 7.66 (d， 2H, J=8.7)， 7.70 (d， 2H, J=9.0), 8.13 (s, 1H). D28—— [1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-甲基 -1H-咪唑 -2-基 1甲醇
参照 D21的方法制备， 除了以 D27代替 D20。 Ή-NMR (CDC13, 300 MHz) 52.34 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.69 (d， 2H)。
Figure imgf000107_0002
D29 ~~丁酰肼
制备方法同于 D15， 除了以 "丁酸甲酯"代替"羟基乙酸甲酯 "为原料。
D30—— 5-正丙基 -4-对漠苯甲基 -3-巯基 -4H-1，2，4-三唑
参照 D16的方法制备，除了以 D29代替的 D15。H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) 60.83 (t, 3Η, J=7.2), 1.49 (m, 2H), 2.48 (t, 2H, J=7.2), 5.21 (s, 2H)， 7.22 (d， 2H, J=8.7), 7.56 (d, 2H， J=8.7)， 13.69 (s, IH).
D31—— 5-正丙基 -4-对溴苯甲基 -4H-1，2，4-三唑
1.2g中间体 D2(l当量)悬于 30ml CH2C12中， 加入 0.3ml AcOH, 并置于 35 °C油浴。 缓慢滴加 1.1ml过氧化氢水溶液 (共计 >2.5当量)， 约 lOmin滴完， 再室 温搅拌 0.5h。 然后将反应瓶置于冰浴中， 滴加 10%的氢氧化钠水溶液至 pH值大 于 10， CH2C12萃取两次， 合并有机相再食盐水洗涤两次， 无数硫酸镁干燥， 柱 层析分离得 630m g胶。 H-NMR (CDC13, 300 MHz) 50.98 (t, 3H, J=7.2), 1.77 (m, 2H)， 2.62 (t, 2H, J=7.2), 5.04 (s, 2H), 6.97 (d, 2H, J=8.7)， 7.51 (d, 2H, J=8.7)， 8.06 (s, IH).
D32—— 5-正丙基 -4- (对三氟甲基联苯 - "基)甲基 -4H-1，2，4-三唑
氮气置换， 中间体 D31 0.62g(l当量)， 对三氟甲基苯硼酸 0.466g(l. I当量)， 碳酸铯 1.45g(2当量)和四三苯基磷基钯 0.13g(0.05当量)于 8ml二氧六环中回流 12h， 停止。 过滤除去无机盐， 再以二氧六环洗涤。 滤液蒸至少量拌入硅胶后柱 层析分离， 得 0.62g固体。 H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1.00 (t, 3H), 1.81 (m, 2H), 2.68 (t, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.20 (d， 2H), 7.61 (d, 2H), 7.69 (m, 4H), 8.13 (s, 1H)。
D33——【1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-正丙基 -IH-咪唑 -2-基】甲醇
参照 D21的方法制备，除了以 D32代替 D20。H- MR (CDC13, 400 MHz) δθ.97 (t, 3H), 1.76 (m, 2H), 2.62 (t， 2H), 4.66 (s， IH), 4.76 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.72 (d, 2H)。
D3——【1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲 -5-异丙基 -IH-咪唑 -2-基】甲醇
Figure imgf000108_0001
参照 D33的方法制备，除了以 "2-甲基丙酸乙酯 "代替 "丁酸甲酯"为起始原料。 H-NMR (CDC13, 400 MHz) 51.30 (d, 6H), 2.30 (s, 1H)， 2.92 (m, 1H)， 4.67 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.59 (d， 2H), 7.68 (m， 4H)。
D35—— [1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-环丙基 -IH-咪唑 -2-基]甲醇
Figure imgf000109_0001
参照 D33 的方法制备， 除了以 "环丙垸羧酸甲酯"代替"丁酸甲酯"为起始原 料。
例 64—— 1-【5-甲基 -4· (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3·基】甲基 -2-(4- 氟苄硫基) "6，7-二氢 环戊 M嘧啶 -4(5 /)-酮
Figure imgf000109_0002
参照从 D21制备例 62的方法合成， 除了以 D28代替 D21为原料。 'H- MR (CDC13, 300 MHz) 81.92 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.56 (t, 2H, J=7.2), 2.73 (t, 2H， J=7.2), 4.46 (s， 2H)， 5.11 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.82 (d， 2H, J=7.8), 6.95 (t， 2H， J=8.7)， 7.34 (dd, 2H, J=5.4, 8.7), 7.44 (d, 2H, J=8.1), 7.62 (d, 2H, J=8.1), 7.70 (d, 2H， J=8.7); MS (ESI): 606(M+H).
例 65—— 1-【5-甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3·基]甲基 -2-(4- 氟苄硫基) - 5-(1-甲基 吡唑 -4-基)甲基 -嘧啶 -4(1H)-酮
Figure imgf000110_0001
参照从 C3制备例 29的方法合成， 除了以 D28代替 C3为原料。 1H- MR (CDC13, 300 MHz) 62.46 (s, 3H), 3.37 (s, 2H)， 3.78 (s, 3H), 4.39 (s， 2H), 5.01 (s, 2H), 5.13 (s， 2H)， 6.77 (d, 2H, J=8.1), 6.97 (m, 3H), 7.34 (m, 6H)， 7.65 (m, 4H); MS (ESI): 660(M+H).
例 66—— 1-[5-正丙基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基】甲基 -2-(4-氟苄硫基 )-6，7-二氢
Figure imgf000110_0002
参照从 D21制备例 62的方法合成， 除了以 D33代替 D21为原料。 ifi- MR (CDC13, 300 MHz) 61.04 (t， 3H, J=7.5), 1.82-2.00 (m, 4H), 2.56 (t, 2H, J=7.2)， 2.75 (m, 4H)， 4.42 (s， 2H), 5.16 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.86 (d， 2H, J=8.1), 6.93 (t, 2H, J=8.7), 7.32 (dd, 2H, J=5.7, 8.4), 7.45 (d, 2H, J=7.8), 7.61 (d, 2H, J=8.1), 7.71 (d, 2H, J=8.4).
例 67—— 1-【5-异丙基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基】甲基 -2-(4-氟 硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊【rf]嘧啶 -4(5H)-酮
Figure imgf000111_0001
参照从 D21制备例 62的方法合成， 除了以 D34代替 D21为原料。 'H-NMR (CDC13, 300 MHz) 51.42 (d， 6H, J=6.9), 1.93 (m, 2H)， 2.57 (t, 2H, J=7.5), 2.76 (t, 2H, J=7.5), 2.99 (m, IH), 4.43 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.82 (d, 2H, J=8.1), 6.94 (t, 2H, J=8.7), 7.33 (dd, 2H， J=8.4, 5.4), 7.44 (d， 2H, J=7.8), 7.61 (d, 2H, J=8.4), 7.70 (d， 2H, J=8.7).
例 68—— 1-[5-环丙基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基】甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1
Figure imgf000111_0002
参照从 D21制备例 62的方法合成， 除了以 D35代替 D21为原料。 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) 51.07 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.54 (t, 2H), 2.70 (t， 2H), 2.99 (m, IH), 4.47 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.87 (d， 2H), 6.96 (t, 2H), 7.35 (dd, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.71 (d, 2H).
Figure imgf000112_0001
D36—— 4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-苯甲硫甲基 -4H-1，2，4-三唑
中间体 D19 610mg， 苯甲硫醇 0.18ml， DIPEA 0.65ml于 10ml乙腈中， 60°C 加热反应 3h完毕。 蒸出乙腈， 剩余物溶于 EA中， 食盐水洗涤三次， 无水硫酸 钠干燥后快速柱分离得 630mg淡黄色固体。 1H-NMR (CDCli, 300 MHz) 63.70 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.21 (d, 2H, J=8.4), 7.33 (m, 5H)， 7.65 (d, 2H, J=8.4), 7.70 (d， 2H, J=8.4), 8.16 (s， 1H).
D37—— [1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-苯甲硫甲基 -IH-咪挫 -2-基 1甲醇
参照 D21的方法制备，除了以 D36代替 D20。 Ή- MR (d6-DMSO, 300 MHz) 63.65 (s， 2H), 3.70 (s, 2H), 4.52 (d, 2H, J-5.7), 5.36 (s, 2H), 5.64 (t， 1H， J=5.7)， 7.21 (d, 2H, J=8.1), 7.29 (m, 5H), 7.70 (d, 2H， J=8.4), 7.80 (d, 2H, J=8.4), 7.87 (d, 2H, J=8.7).
D38——【1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-苯甲砜甲基 -IH-咪唑 -2-基】甲醇
中间体 D37 0.7g(l 当量）悬于 15ml DCM 中， 冰浴中加入 1.07g m-CPBA(70-75% pure, 3当量)， 再室温反应 2h。 以饱和 NaHC03溶液淬灭， 搅拌 至不再有气泡生成， 分出有机相， 水相再以 DCM萃取一次， 合并有机相， 饱和 食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后快速柱分离得 470mg白色固体。 Ή-NMR (CDC13, 300 MHz) 52.90 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 7.19 (d, 2H, J=7.8), 7.36 (m, 3H), 7.53 (d, 2H, J=8.1), 7.58 (m, 4H), 7.67 (d, 2H, J=8.7). 例 69—— (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5·苯甲基砜甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3·基 I 甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1Η-环戊 W嘧啶 -4(5H)-酮
Figure imgf000113_0001
参照从 D21制备例 62的方法合成， 除了以 D38代替 D2】为原料。 1H- MR (CDC13, 400 MHz) 52.04 (m, 2H), 2.71 (t， 2H, J=7.2), 2.83 (t, 2H, J=7.2), 4.28 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.91 (t, 2H, J=8.4), 6.96 (d, 2H, J=8.0), 7.29 (dd, 2H, J=8.4, 5.6), 7.43 (m, 5H), 7.58 (d, 2H， J=8.4), 7.66 (m， 2H) ,
=8.0).
Figure imgf000113_0002
D39 ~~ 4-羟基丁酰肼
制备方法同于 D15，除了以 "γ-丁内酯 "代替 "羟基乙酸甲酯"为原料。 1H- MR (de-DMSO, 300 MHz) δ 1.61 (m, 2H), 2.03 (t, 2H), 3.45 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.44 (t,
Figure imgf000113_0003
D40—— 4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(3~羟基)丙基 -4H-1，2，4-三唑
参照 D32的方法制备， 除了以 D39代替 D29为原料。 Η-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 2.06 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.62 (d，
2H), 7.68 (m, 4H), 8.14 (s， 1H), 9.86 (s， 1H)。
D41—— 4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-丙醛 -4H-1，2，4-三唑
205μΙ(1.5当量)草酰氯于 5ml DCM中， 氮气保护并置于 -60°C冷阱。 先以恒 压滴液漏斗在 5min内加入溶于 5ml DCM的 305μ1(3当量) DMSO, 再在 5min内 加入溶于 5ml DCM禾卩 150μ1(3当量) DMSO的 0.52g(l 当量)中间体 D40， 搅拌 10min。 然后在 5min内加入溶于 5ml DCM的 800μ1(4当量) Et3， 搅拌 lOmin, 以氯化铵饱和液淬灭反应， 分出 DCM层， 再以饱和食盐水洗涤两次， 无水硫酸 钠干燥， 快速柱分离得 360mg胶。 Η-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2.93 (t, 2H), 3.19 (t, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.68 (m, 4H), 8.13 (s, 1H)。
D42—— 4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(3·二甲氨)丙基 -4H-1，2，4-三唑
360mg中间体 D41(l当量)， 115μ1(1.】当量)二乙胺溶于 5ml DCM中， 置于 冰浴， 加入 3】8mg(1.5当量) NaBH(OAc)3反应】h完毕。 以 NaHC03饱和液淬灭 反应，分出 DCM层，无水硫酸钠干燥，快速柱分离得 270mg胶。 H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1.12 (t, 6H), 2.13 (m, 2H), 2.78 (m, 8H), 5.19 (s, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.60 (d， 2H), 7.68 (m, 4H), 8.14 (s, 1H)。
例 70—— 1-【4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(3-二乙氨)丙基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基】 甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 W嘧啶 -4(5H)-酮
参照例 62的方法合成， 除了以 D42代替 D20为原料。 1H- MR (CDC13, 300 MHz) δ 1.35 (t， 6H), 2.00 (m, 2H), 2.41 (m， 2H)， 2.69 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 3.10 (q, 4H), 3.22 (t, 2H), 4.42 (s, 2H), 5.07 (s， 2H), 5.33 (s, 2H)， 6.91 (t， 2H), 6.97 (d， 2H), 7.29 (dd, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.59 (d， 2H), 7.70 (d, 2H); MS (ESI):
705(M+H).
例 71—— 1-【4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(4-二乙氨)丁基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基 1 甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7- -1H-环戊 M嘧啶 -4(5H)-酮
Figure imgf000114_0001
参照例 70的方法制备， 除了以 "δ-戊内酯 "代替 "γ-丁内酯 "为原料。 'H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1.23 (t, 6H), 1.89 (m, 6H)， 2.63 (t, 2H), 2.79 (m, 6H), 2.89 (q, 4H), 4.42 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.88 (d, 2H)， 6.91 (t, 2H), 7.30 (dd, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.70 (d, 2H); MS (ESI): 719(M+H)+.
Figure imgf000115_0001
El—— 3-叠氮甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基- -4H-1，2，4-三唑
氮气保护下， 中间体 D18 9.6g(l当量)， DPPA 7.5ml(1.2当量)以及 DBU 5.6ml(1.3 当量)于 l OOml THF中回流 3h， TLC检测反应完毕。 冷却后， 将反应液投到氯化 铰饱和液中， EA提取， 食盐水洗涤两次， 干燥后柱层析分离， 得 8.7g胶状物。 Ή-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 4.54 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.28 (d, 2H)， 7.62 (d, 2H), 7.66 (d， 2H), 7.70 (d, 2H), 8.40 (s, 1H)。
E2——【4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基]甲胺
(方法一）10.6g 中间体 El(l 当量）溶于 THF-H20( 100- 10ml) , 加入 11.6g Ph3P(1.5当量)室温搅拌过夜， 反应完毕。拌入硅胶， 蒸干上一根短的硅胶柱， 先 用 EA洗去低极性的三苯基膦和三苯基氧膦， 再以甲醇洗脱收集目标产物部分， 蒸干甲醇， 剩余物以 CH2Cl2/MeOH =15: 1混合液溶解， 滤除不溶的硅胶， 蒸干 溶剂得 8.3g固体。
(方法二) 8.7g 中间体 El溶于 100ml无水乙醇中， 加入 1.3g含量为 10%的钯 炭加氢催化剂， 压力为 1个大气压， 室温下加氢反应过夜。 过滤除去不溶物， 滤 液蒸干的 8.1g固体。
E3 ~~ 2-【4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基】甲胺环戊 -1-烯羧酸 乙酯
(方法一) 2.8g(l当量)中间体 E2， 溶于 20ml无水乙醇中， 加入 1.36ml(U当 量)环戊酮 -2-羧酸乙酯和 3.7ml(2当量)硅酸四乙酯， 氮气保护下回流， TLC监测 反应进程， 5h 完毕。 直接拌入硅胶， 蒸干后柱层析分离， CH2Cl2/MeOH =25: 1 洗脱得 3.9g固体。
(方法二) 2.63g(l当量)中间体 E2, 溶于 20ml无水乙醇中， 加入 1.2ml(1.0当 量)环戊酮 -2-羧酸乙酯和 10g洪干好的 4A分子筛， 氮气保护下回流 10h完毕。 过滤除去分子筛，滤液浓缩至少量并于冰箱内放置一段时间析出沉淀，过滤收集 之， 干燥， 得 3.4g固体。 Ή-NMR (CDC13, 300 MHz) 51.23 (t, 3H, J=7.2), 1.76 (m, 2H), 2.47 (m, 4H), 4.09 (q, 2H, J=7.2), 4.44 (d， 2H, J=6.3), 5.26 (s, 2H), 7.22 (d, 2H, J=8.1), 7.60 (d, 2H, J=8.1), 7.68 (m, 5H), 8.17 (s, IH).
E4—— 1-【4- (对三氟甲基联苯 -4·基）甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基 1甲基 -5,6-三亚甲基 -2-硫脲嘧啶
氮气保护下， 中间体 E3 2.0g(l当量)， 三甲基硅基异硫氰酸酯 2.1ml(3.5当 量)以及 3ml干燥的 DMF于 140°C加热， 4h反应完毕。冷去后将烧瓶置于冰浴中， 滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭， 同时加入 30ml EA和 20ml水一起搅拌 lOmin, 分 出有机相， 水相再以 30ml EA萃取一次， 合并有机相， 浓缩至约 20ml， 冰箱内 放置一段时间析出固体，过滤收集之，干燥得 1.6g。 Ή-NMR (de-DMSO, 300 MHz) 51.94 (m, 2Η), 2.52 (t， 2H), 2.85 (t， 2H, J=7.5), 5.48 (s, 2H)， 5.60 (s, 2H), 7.33 (d, 2H, J=8.1), 7.73 (d, 2H, J=8.4), 7.81 (d, 2H, J=8.4), 7.88 (d, 2H, J=8.7), 8.68 (s, IH), 12.56 (s, IH).
E5 ^ l-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5·羟甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3·基】甲基 -5,6- 三亚甲基 -2-硫脲嘧啶
1.6g中间体 E4于 15ml 37%的甲醛水溶液中回流 8h, TLC检测反应完毕。 冷却后析出沉淀， 过滤收集之，水洗数次， 干燥得 1.2g。 Ή- MR (d6-DMSO, 300 MHz) 51.94 (m, 2Η), 2.50 (t, 2H)， 2.82 (t, 2H), 4.65 (d， 2H), 4.79 (t, IH, -OH), 5.50 (s， 2H), 5.55 (s, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.72 (d， 2H), 7.81 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 12.56 (s, IH); MS (ESI): 512(M-H).
例 72一 (对三氟甲基联苯 -4·基）甲基 -5-羟甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3·基】甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -IH-环戊【 嘧啶 -4(5H)-酮
(方法一) 1.2g(l当量)中间体 E5， 0.32ml(l . l当量)对氟苄溴， 0.52ml (1.5当 量) DBU以及 20mg(0.05当量)碘化钾置于 10ml乙腈中室温搅拌过夜， TLC检测 反应完毕。 减压蒸出乙腈， 剩余物中加入 10ml水和 lOml EA搅拌 0.5h， 过滤收 集固体， 水洗， EA洗， 干燥得到 1.16g。
(方法二) 1.08g(I当量)中间体 E5， 0.29ml(U当量)对氟苄溴， 0.44g (1.5当 量)无水碳酸钾于 10ml丙酮中回流 lh， TLC检测反应完毕。 减压蒸出丙酮， 剩 余物中加入 10ml水和 10ml EA搅拌 0.5h， 过滤收集固体， 水洗， EA洗， 干燥 得到 0.63g。 Ή-NMR (de-DMSO, 400 MHz) δΐ .90 (m, 2Η), 2.54 (t, 2H), 2.67 (t， 2H), 4.27 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.44 (s, 2H)， 5.80 (vbrs, 1H)， 6.99 (t, 2H, J=8.4), 7.28 (d, 2H), 7.31 (dd, 2H), 7.64 (d， 2H), 7.80 (m, 4H).
例 73 _ l-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基 1甲基 -2-(4-氟苄硫 基) >6，7-二氢 环戊 M嘧啶 -4(5H)-酮
Figure imgf000117_0001
参照例 72 的方法制备， 除了以中间体 E4 代替 E5 为原料。 1H-NMR
(de-DMSO, 400 MHz) δΐ .90 (m, 2H)， 2.54 (t, 2H, J=7.2), 2.69 (t, 2H, J=7.2), 4.29 (s， 2H), 5.24 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.02 (t, 2H, J=8.4), 7.32 (m, 4H), 7.67 (d, 2H, J=8.8), 7.82 (m, 4H), 8.74 (s, 1H).
例 7—— 4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-p-(4-氟苄硫基) -5,6-三甲基 -4-氧代 -4H-嘧啶 -1-基】甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基 -甲醛
Figure imgf000118_0001
700mg(l当量)例 72于 10ml二氧六环中， 加入 0.6g(6当量)活性二氧化锰， 70-8CTC加热 3h 反应完毕。 滤除二氧化锰， 滤液进行柱层析分离， 以 DCM MeOH=20: l洗脱得到 540mg固体。 1H-NMR (CDC13， 300 MHz) 51.99 (m, 2H), 2.71 (m, 4H), 4.42 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 6.90 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.28 (dd, 2H), 7.47 (d， 2H), 7.59 (d, 2H), 7.70 (d, 2H)。
例 75 ~~ l-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-二甲氨甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基】甲 基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二
Figure imgf000118_0002
400mg(l 当量)例 74 化合物， 105tng(2 当量)二甲胺盐酸盐， 215μ1 (2 当 量) DIPEA以及 205π¾(1.5当量) NaHB(OAc)3于 8ml二氯甲烷中室温搅拌， TLC 监测反应进程。 反应完成后转移至分液漏斗， 食盐水洗涤三次， 干燥后柱层析分 离， DCM MeOH=10:〗洗脱得到 280mg固体。 1H-NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ1.96 (m, 2H), 2.32 (s, 6H)， 2.63 (t， 2H, J=7.2), 2.75 (t, 2H, J=7.2), 3.70 (s, 2H), 4.44 (s， 2H), 5.03 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.93 (m, 4H), 7.31 (dd, 2H, J=8.4, 5.4), 7.45 (d, 2H, J=8.4), 7.61 (d, 2H, J=8.1), 7.70 (d, 2H, J=8.1); MS (ESI): 649(M+H). 6VL '(£'8=厂 'Ηζ Ί) 66'9 '(H 's) 9ξ ξ '(Η 'S) W'S \UZ 'S) C6 '(HZ 'S) 82 '(H6 'S)
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例 78 _ N，N，N-三甲基 -{5"【2-(4-氟苄硫基) - ·氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 W嘧啶
-1(5 /)-基】甲基 -4- (对三 三唑 -3-基}甲基溴化铵
Figure imgf000120_0001
90mg例 75化合物溶于 2ml 丙酮中， 用橡胶塞将烧瓶密闭， 置于 -5Ό冷阱 中。 以注射器加入 0.5ml溴甲院，搅拌过夜反应完毕。过滤收集沉淀，丙酮洗涤， 真空干燥后得 70mg白色固体。
例 79 _ 1-【4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-二乙氨甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基】甲 基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二
Figure imgf000120_0002
200mg(l 当量）例 74 化合物， 40μ1(1.2 当量）二乙胺以及 〗03mg(1.5 当 量) NaHB(OAc)3于 5ml二氯甲烷中室温搅拌， TLC监测反应进程。 反应完成后 转移至分液漏斗， 食盐水洗涤三次， 干燥后柱层析分离， DCM/MeOH=15: l洗脱 得到 160mg胶状固体。 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) 60.99 (t, 6H, J=7.2), 1.97 (m, 2H), 2.57-2.65 (m, 6H), 2.77 (t， 2H, J=7.2), 3.82 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 5.02 (s， 2H), 5.53 (s, 2H)， 6.93 (m, 4H), 7.30 (m, 2H)， 7.45 (d, 2H, J=8.1), 7.63 (d, 2H, J=8.4), 7.70 (d, 2H, J=8.1); MS (ESI): 677(M+H).
例 80—— 1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5·二乙氨甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基]甲 基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二 盐
Figure imgf000121_0001
105mg (l当量)例 79化合物溶于 2ml异丙醇中，冰浴中加入 14μ1 (约 1当量) 浓盐酸， 搅拌 0.5h， 减压蒸干溶剂， 剩余物中加入 3ml DCM并以超生波击碎， 过滤收集之，真空干燥后得 60mg白色固体。 1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δΐ .23 (m, 6H), 1.89 (m, 2H)， 2.55 (t, 2H, J=7.2), 2.72 (t, 2H, J=7.2), 3.26 (m, 4H), 4.31 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 5.23 (s， 2H)， 5.59 (s， 2H), 7.02 (t, 2H， J=8.7), 7.22 (d, 2H, J=8.1), 7.33 (dd, 2H, J=8.7, 5.4), 7.67 (d， 2H, J=8.1), 7.82 (m, 4H), 11.06 (s, 1H).
例 81—— 1-【4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(N-甲基-对氟苯甲氨)甲基 -4H-1，2，4- 三唑 _3_基 1甲基 _2_(4_ H)-酮
Figure imgf000121_0002
参照例 79的方法制备， 除了以 "N-甲基对氟苄胺 "代替 "二乙胺"。 1H- MR (CDC13, 300 MHz) 51.95 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.62 (t, 2H, J=7.2), 2.73 (t， 2H, J=7.2), 3.61 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.80 (d， 2H, ΉΖ 'Ρ) I 'L \9 L=f 'HZ 'Ρ) ZVL XRZ ' ) 837. '(0'8= 'HZ 'Ρ) ZO L \S S=f ¾ 'ϊ) 689 '(8'91=ΓΗΖ 'P XZ) 995/^ 5 \9 L\=C 'HZ 'P ^l) 80 S/30 S HZ 'S) 0» '(HZ 's) 60 '(HI 'ω) LL Z XRZ 'ω) LZ'i '(HZ 'b) Zl i m 'ω) ZS Z Z L=r Ί) 693 UZ '" OVZ '(He 'ω) 003 '(HI 'ω) 98" l '( Ζ,=Γ ¾ε ¾ OG l δ (zHi\t 00 'HDdO) ^m -^
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例 84—— 1-{4- (对三氟甲基联苯 -4·基)甲基 -5"【(2S，6R)-2, 6 -二甲基吗啡啉 -4-基】 甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [< ]嘧啶 -4(5 )- 酮
Figure imgf000123_0001
参照例 79的方法制备， 除了以 "(2 & 6R)-2,6 -二甲基吗啡啉"代替"二乙胺"。 Ή-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.11 (d, 6H, J=6.0), 1.94 (m, 4H), 2.62 (m, 4H), 2.75 (t, 2H, J=7.2), 3.48 (m， 2H), 3.70 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.92 (m, 4H), 7.32 (dd, 2H, J=8.8， 5.6)， 7.45 (d， 2H, J=8.0), 7.62 (d, 2H, J=8.0), 7.71 (d, 2H, J=8.0).
例 85 2-甲基 -2-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[2-(4-氟苄硫基) -5,6-三甲基 -4-氧代 -4H-嘧啶 -1-基】 酯
Figure imgf000123_0002
参照例 75的方法制备， 除了以 "2-甲基 -2-氨基丙酸甲酯盐酸盐"代替"二甲胺 盐酸盐"。 1H- MR (CDC13, 400 MHz) 51.33 (s, 6H)， 1.94 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 6.94 (m, 4H), 7.32 (dd, 2H), 7.45 (d， 2H)， 7.62 (d, 2H), 7.71 (d， 2H).
例 86—— 1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(N-乙基哌嗪 -1-基)甲基 -4H-1，2，4-三 (HZ 'P) OL L HZ 'P) 097- HZ 'P) WL '(HZ 'PP) IZ L U '" £69
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参照例 75的方法制备，除了以 "M20"代替"二甲胺盐酸盐"。 'H-NMR (CDC13, 400 MHz) δΐ .29 (s， 6H), 1.96 (m, 2H)， 2.53 (m, 8H), 2.63 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.71 (s, 2H)， 4.44 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.94 (m， 4H), 7.31 (dd, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.70 (d， 2H).
例 89 _ 2-甲基 -2-{N-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-【2-(4-氟苄硫基) -5,6-三甲 基 -4-氧代 -4H-嘧啶 - -1-基}丙酸
Figure imgf000125_0002
参照例 63的方法制备， 除了以 "例 88"代替"例 62"。 MS (ESI): 774 (M-H). 例 90 _ 1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5- [(甲基) (2-二甲氨基乙基)氨】甲基 -4H- 1 ,2,4- = -3-基 1甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 - 1H-环戊【rf]嘧啶 -4(5H)-酮
Figure imgf000126_0001
参照例 79 的方法制备， 除了以 " N1-三甲基乙二胺 "代替 "二乙胺"。 Ή- MR (CDC13, 300 MHz) 61.93 (m, 2H)， 2.07 (s, 6H), 2.24 (s， 3H), 2.33 (t, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 3.78 (s， 2H), 4.45 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 5.57 (s, 2H), 6.87 (d, 2H), 6.94 (t， 2H), 7.32 (dd, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.62 (d, 2H)， 7.70 (d, 2H). 例 91a一 1_【4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-[(甲基) (2-二乙氨乙基)氨 1甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基】甲 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮
Figure imgf000126_0002
参照例 79的方法制备， 除了以 "Λ -甲基 -N,N-二乙基乙二胺 "代替 "二乙胺"。 Ή-NMR (CDC13， 300 MHz) δ 1.28 (t, 6H), 2.03 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.74 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.05 (m, 8H)， 3.90 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 6.84 (t, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.23 (dd, 2H), 7.40 (d， 2H), 7.55 (d, 2H), 7.70 (d, 2H).
例 91b _ l-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-[(甲基) (2-二乙氨乙基)氨】甲基 -4 1，2，4-三唑-3-基】甲基-2-(4-氟苄硫基)-6，7-二氢-1 环戊[^)嘧啶-4(5//)-酮-酒 石酸盐 00661
Figure imgf000127_0001
76mg例 91a化合物溶于 2ml无水甲醇中， 加入 15mg酒石酸（1当量）室温 搅拌 5min， 减压蒸干溶剂并真空千燥后得白色固体。 1H-NMR (de-DMSO, 300 MHz) δ 1.09 (t, 6H, J=7.2), 1.91 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.54 (t, 2H, J=6.9), 2.70 (t, 2H, J=6.9), 2.75 (t, 2H， J=5.1), 2.99 (q, 4H, J=7.2), 3.06 (t, 2H, J=6.0), 3.77 (s， 2H), 4.26 (s， 2H), 4.30 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 7.02 (t, 2H, J=8.7), 7.19 (d， 2H, J=8.1), 7.23 (dd, 2H, J=8.4, 6.0), 7.65 (d, 2H, J=8.4), 7.81 (m, 4H).
例 92—— 1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5- [(甲基) (3-二甲氨基丙基)氨】甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基 I [rf]嘧啶 -4(5H)-酮
Figure imgf000127_0002
参照例 79的方法制备， 除了以 "N^N7-三甲基 -1,3-丙二胺 "代替 "二乙胺"。 1H-NMR (CDC13， 300 MHz) 51.89 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.64 (s, 6H)， 2.70 (m, 4H), 2.89 (m, 4H), 3.86 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 5.17 (s, 2H)， 5.58 (s， 2H), 6.87 (t, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.70 (d， 2H).
例 93 _ l-【4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-〖(2-吗啡啉)乙氨 I甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基 I甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊【 嘧啶 -4(5//)-酮 12 000661
Figure imgf000128_0001
参照例 79的方法制备，除了以 "吗啡啉乙胺 "代替 "二乙胺"。 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1.94 (m, 2H), 2.50 (m, 6H), 2.61 (t, 2H)， 2.72 (t, 2H), 2.79 (t, 2H)， 3.70 (t, 4H), 4.03 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 6.92 (m, 4H)， 7.33 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.71 (d, 2H).
例 94 _ (R)-l-【4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-【(3-二甲氨基)吡咯院 -1-基 1甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基 I甲 M嘧啶 -4(5 />酮
Figure imgf000128_0002
参照例 79 的方法制备， 除了以 "(R)-3-二甲氨基吡咯烧"代替"二乙胺"。
Ή-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.72 (m, IH), 1.95 (m, 3H), 2.17 (s, 6H), 2.50 (m, IH), 2.61 (m, 4H), 2.74 (m, 4H), 3.83 (s， 2H), 4.46 (s, 2H), 5.05 (s, 2H)， 5.43 (2x d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.95 (t, 2H), 7.33 (dd， 2H), 7.44 (d， 2H)， 7.63 (d, 2H), 7.71 (d， 2H).
例 95 ~~ (S)-l-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-1(3-二甲氨基)吡咯焼 -1-基】甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基】甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 环戊 [ 嘧啶 -4(SH)-酮
Figure imgf000129_0001
参照例 79 的方法制备， 除了以 S>3-二甲氨基吡咯烷"代替"二乙胺"。
Ή-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.70 (m, IH), 1.94 (m, 3H), 2.17 (s, 6H), 2.49 (m, IH), 2.61 (m, 4H), 2.73 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 5.43 (2x d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.95 (t， 2H), 7.33 (dd, 2H), 7.44 (d, 2H)， 7.62 (d， 2H), 7.71 (d, 2H). 例 96—— H4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-【(哌啶 -1-基)乙氨 1甲基 -4H-1，2，4-三 唑 -3-基】甲基 -2-(4-氟 -6,7-二氢 环戊 W嘧啶 -4(5H)-酮
Figure imgf000129_0002
参照例 79的方法制备，除了以 "[2- (哌啶 -1-基)]乙胺"代替"二乙胺"。 Ή-NMR (CDC13] 300 MHz) 61.40 (m, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.93 (m, 2H), 2.03 (t, 2H), 2.31 (t, 2H), 2.38 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.71 (t, 4H), 4.02 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 5.46 (s， 2H), 6.90 (d, 2H), 6.95 (t, 2H), 7.33 (dd, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.62 (d， 2H), 7.71 (d, 2H).
例 97—— (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-【(2-吡咯烷 -1-基）乙氨 I甲基 -4H-1，2,4-三唑 -3·基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 环戊【 嘧啶 -4(5 /)-酮 Έ-Ρ'Ζ'Ι-Η -Μ i [¾* ( ^7二 -z)l-s-聲 ώ ( - ¾ ώ ¾三 ) -】-i 66
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参照例 79的方法制备， 除了以 "N,N-二乙基乙二胺 "代替 "二乙胺"。 1H-NMR (CDC13， 300 MHz) δ 0.96 (t, 6H), 1.94 (m, 2H), 2.49 (m， 6H), 2.66 (m, 6H), 4.01 (s, 2H), 4.46 (s， 2H), 5.03 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.94 (m, 4H), 7.32 (dd, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.61 (d， 2H), 7.71 (d, 2H).
例 100 ~~ l-【4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-【N-甲基- (吡啶 -2-基）甲氨】甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基]甲 戊 [< ]嘧啶 -4(5H)-酮
Figure imgf000131_0002
参照例 79的方法制备， 除了以 "N-甲基- (吡啶 -2-基)甲胺"代替"二乙胺"。 1H-NMR (MeOD, 300 MHz) δ 2.04 (m, 2H), 2.26 (s， 3H), 2.67 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.84 (s， 2H), 4.36 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.87 (t, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.20 (m, IH), 7.29 (m, 3H), 7.51 (d, 2H), 7.57 (d, IH), 7.62 (m, IH), 7.72 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 8.36 (d, IH).
例 i01一 l-〖4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(N-甲基 -环丙基氨)甲基 -4H-1，2,4- 三唑 -3-基 1甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 环戊【rf|嘧啶 -4(5H)-酮 οεΐ
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例 108—— 1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-叠氮甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基 I甲基 -2-(4-氟苄硫基 )-6，7-二氢 环戊【rf]嘧啶 -4(5H)-酮
参照中间体 E1的方法制备，除了以 "例 72"代替" D18"。 Ή-NMR (CDC13, 400
MHz) δΐ .99 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.80 (t, 2H)， 4.42 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 5. 1 1 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.91 (t， 2H), 6.91 (d, 2H)， 7.29 (dd, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.60 (d， 2H), 7.71 (d, 2H). εετ
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Figure imgf000136_0001
25mg例 109化合物于 2ml 无水乙醇中， 加入 12μ1三乙胺和 6μ1 2-氯乙基异 氰酸酯， 室温反应过夜完毕。 减压蒸出乙醇， 剩余物溶于 5ml DCM, 转移至分 液漏斗中，以食盐水洗漆 3次，干燥后制备 TLC,得 15mg固体。 1H- MR (CDC13, 400 MHz) δ 1.94 (m, 2H), 2.66 (m, 4H), 3.40 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.54 (s， 2H), 6.33 (vbrs, 1H), 6.85 (t, 2H), 7.05 (d， 2H)， 7.22 (dd, 2H), 7.32 (vbrs, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.69 (d, 2H).
例 113 ~~ 3-甲基 -l-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-【2-(4-氟苄硫基) -5,6-三甲基 -4-氧代 -4H-嘧啶 -1-基】 -4H-1，2，4-三唑 -3-基}甲基硫脲
Figure imgf000136_0002
20mg例 109化合物于 2ml DCM中， 加入 5mg甲基异硫氰酸酯， 回流 2h完 毕。直接制备 TLC,得 12mg固体。 1H- MR (CDC13, 400 MHz) δ 1.98 (m, 2H), 2.69 (m， 4H), 2.91 (s， 3H)， 4.35 (s， 2H), 5.00 (s， 2H), 5.09 (s， 2H), 5.71 (s， 2H), 6.83 (t, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.20 (dd, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.59 (d, 2H), 7.70 (d， 2H), 9.07 (vbrs, 1H).
Figure imgf000137_0001
例 11 _ l-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-氯甲基 -4H-1，2,4-三唑 -3-基】甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 环戊 M嘧啶 -4(5H)-酮
200mg(l当量)例 72化合物于 5ml干燥的 DCM中， 加入 1ml DMF, 氯化钙 干燥管隔绝水汽并置于冰浴， 再加入 30μ1(1.2当量)氯化亚砜， 反应 0.5h完毕。 以碳酸氢钠饱和液淬灭， 分出有机相再食盐水洗涤一次， 硫酸钠干燥， 蒸出溶剂 得到 180mg固体， 纯度可直接用于下一步反应。
例 115 1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- (对氟苄硫基)甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基】甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮
参照中间体 D36的方法一制备， 除了以 "例 114"代替" D19", "4-氟苄硫醇" 代替"苄硫醇"。 Ή- M (CDC13， 300 MHz) 51.98 (m， 2H)， 2.63 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 3.69 (s, 4H), 4.46 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.95 (m, 6H), 7.34 (m, 4H), 7.43 (d， 2H), 7.60 (d, 2H), 7.71 (d， 2H).
例116 l-【4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(N，N-二甲基亚肼基)甲基 -4H-1，2，4- 三挫 -3-基】甲基 -2-(4-氟 -二氢 -1H-环戊 [rfj嘧啶 -4(5H)_酮
Figure imgf000137_0002
30mg(l 当量)例 74 化合物， 16μ1 (2 当量) DIPEA, 1，1-二甲基肼单盐酸盐 7mg(1.5当量)以及 0.5g分子筛置于 3ml DCM中， 不时震荡一下， 两小时反应完 毕。 滤除分子筛， 滤液经食盐水洗涤三次， 干燥后制备 TLC， 得 22mg 固体。 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) 51.90 (m, 2H), 2.57 (t, 2H)， 2.65 (t, 2H), 2.97 (s, 6H), 4.45 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.71 (s， 2H), 6.93 (t, 2H), 7.96 (d, 2H), 7.32 (dd, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.69 (d, 2H); MS (ESI): 662 (M+H) .
例 117—— 1-【4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-【(哌啶 -1-基)亚氨基 1甲基 -4H-l，2，4- 三 -3-基 1甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 环戊 M嘧啶 -4(5H)-酮
Figure imgf000138_0001
参照例 114的方法制备， 除了以 "1-氨基哌啶"代替" 1 ,1-二甲基肼单盐酸盐" 为原料。 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) 61.53 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.91 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.11 (t, 4H), 4.45 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.74 (s， 2H)， 6.93 (t, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.31 (dd, 2H), 7.42 (d， 2H)， 7.62 (d, 2H)， 7.68 (s， 1H), 7.69 (d, 2H).
Figure imgf000138_0002
Figure imgf000139_0001
{( ¾麴附菊樹,¾唞 1 fl¾1914 ^442641-- ----- 1
反应 2h， 以氯化铵饱和液淬灭， EA萃取， 干燥后柱层析分离， 以 DCM/MeOH= 15: 1洗脱得到 lOOmg固体。
(方法二) 760mg例 119化合物以及 85mg NaBH4于 5ml冰浴中的乙醇中反应 lh, 完毕。减压蒸出乙醇， 剩余物以水稀释， 置于冰浴中边搅拌边滴加浓盐酸至 不再有气泡冒出， 再以碳酸氢钠溶液淬灭之。二氯甲垸萃取三次， 合并有机相后 无水硫酸钠干燥，快速柱分离得 550mg白色固体。 1H- M (d6-DMSO, 300 MHz) 5 1.53 (d, 3H), 1.90 (m, 2H)， 2.54 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 4.27 (s， 2H)， 4.91 (m, 1H), 5.10 (2x d, 2H), 5.48 (s, 2H), 6.99 (t, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.31 (t， 2H), 7.63 (d, 2H), 7.80 (m, 4H).
例 121—— 1-【4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5·乙酰基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基 I甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢
Figure imgf000140_0001
(方法一) 0.5g例 119化合物溶于 10ml 异丙醇， 加入 1ml 6N盐酸， 室温搅拌 过夜。 减压蒸出异丙醇， 剩余物溶于 10ml DCM, 食盐水洗涤 3次， 干燥后柱层 析分离得到 230mg固体。
(方法二) 90mg(l当量)例 120化合物于 5ml二氧六环中，加入 123mg(10当量) 活性二氧化锰， 70°C加热 2h反应完毕。滤除二氧化锰,滤液柱层析分离得到 50mg 固体。 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.99 (m, 2H), 2.69 (m, 4H), 2.83 (s， 3H), 4.43 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 6.91 (t， 2H), 7.00 (d, 2H), 7.27(dd, 2H), 7.46 (d， 2H), 7.59 (d, 2H), 7.70 (d, 2H).
例 122—— -二甲基 -N-羟乙基 -{ 【2-(4-氟苄硫基) "4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊【< ] 嘧啶 -1(5 /)-基〗甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4 ，2,4-三唑 -3-基}甲基氯化 铵
Figure imgf000141_0001
50mg例 114化合物， 50mg碳酸铯与 ΙΟμΙ 2- (二甲氨基)乙醇在 2ml乙腈中回 流 2h， 反应完毕。 滤除无机物， 减压蒸出乙腈， 剩余物以丙酮结晶得白色固体。 Ή-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 2.08 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 3.39 (s, 6H), 3.77 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 4.36 (s， 2H), 5.09 (s, 2H)， 5.36 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 6.87 (t, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.29 (dd, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.75 (d, 2H)。
例 123 _ l-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(2-羟基乙氧)甲基 -4H-1，2，4>三唑 -3- 基】甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 环戊 嘧啶 -4(5//)·酮
Figure imgf000141_0002
24mg NaH (1.5当量， 以 55-65%的含量悬浮于油中)于 2ml干燥的 DMF中， 氮气保护并置于冰浴， 加入 42μ1 (2当量)乙二醇搅拌 0.5h， 然后滴加溶于 0.5ml DMF的例 114化合物 250mg (l当量)， 2min滴完， 继续搅拌 15min。 以氯化铵 饱和液淬灭， DCM提取两次， 合并有机相再食盐水洗涤两次， 无水硫酸钠干燥 后快速柱分离得 80mg固体。 1H-NMR (CDC13， 300 MHz) 51.96 (m， 2H), 2.63 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 3.67 (m, 4H), 4.42 (s, 2H),4.78 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.91 (t, 2H), 6.98 (d, 2H), 7.29 (dd, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.60 (d， 2H), 7.70 (d, 2H). 例 U4—— 2-{3-【2-(4-氟苄硫基 )-4"氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 W嘧啶 -1(5H)_基】甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4- 乙醛
Figure imgf000142_0001
制备方法同于 "D41"， 除了以 "例 123"代替" D40"为原料。
例 125—— 1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(2-二乙氨基乙氧)甲基 -4H-1，2,4-三 唑 -3·基】甲基 -2-(4-氟 )-酮
Figure imgf000142_0002
20mg例 124化合物和 5μ1 二乙胺于 2ml DCM中， 加入 lOtng NaBH(OAc)3 室温反应 0.5h 完毕。 以碳酸氢钠饱和液洗涤两次， 硫酸钠千燥后制备 TLC , DCM eOH=5: l展开，得到 lOmg固体。 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1.02 (t, 6H), 1.96 (m, 2H), 2.59-2.78 (m， 10H), 3.68 (t, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 5.04 (s, 2H)， 5.42 (s, 2H), 6.91 (t, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.29 (dd, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.70 (d, 2H); MS(ESI): 721(M+H).
例 126—— 1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- (正丁基氧)甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3- 基】甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 环戊【 嘧啶 -4(5H)-酮
Figure imgf000143_0001
制备方法同于 "例 123" , 除了以 "正丁醇"代替"乙二醇 "为原料。 Ή- MR (CDC13, 400 MHz) δ 0.86 (t， 3H), 1.29 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 2.06 (m, 2H)， 2.63 (t， 2H), 3.11 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.89 (d， 2H), 6.98 (t, 2H), 7.35 (dd, 2H)， 7.46 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.69 (d, 2H)。
例 127—— 1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 氯乙基 )-4H-l，2,4-三唑 -3·基 I甲 基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二
Figure imgf000143_0002
制备方法同于 "例 1 M"， 除了以 "例 120"代替"例 72"为原料。
例 128 _ 1_{4-(对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-【1-(2-二甲氨基）乙氨】乙基 -4 ^-1，2，4-三唑-3-基}甲基-2-(4-氟苄硫基)-6，7-二氢-1 ^环戊【 嘧啶-4(5 )-酮
Figure imgf000144_0001
50mg (1当量)例】27化合物， 18μ1 (2.1当量） N,N-二甲基乙二胺及〗mg碘化 钾于 2ml 乙腈中回流， TLC监测反应进程。 反应完成后减压蒸出乙腈， 剩余物 以 DCM溶解，食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，制备 TLC,以 DCM/MeOH=5: l 展开，得到 35mg固体。 1H-NMR (CDC13， 400 MHz) 61.53 (d, 3H), 1.98 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.37 (m, 2H), 2.55-2.78 (m, 6H)， 4.11 (q， IH), 4.43 (s， 2H), 4.98 (s, 2H), 5.53 (2x d, 2H), 6.92 (m, 4H), 7.29 (dd, 2H), 7.45 (d， 2H), 7.60 (d, 2H), 7.70 (d, 2H). 例 129 _ l-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[1- (甲基 )(2-二甲氨基乙基)氨】乙基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基}甲 戊 [ 嘧啶 -4(5«)-酮
Figure imgf000144_0002
制备方法同于 "例 128"，除了以 "N,N，A^-三甲基乙二胺 "代替 "N,N-二甲基乙二 胺"为原料。 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) 51.48 (d, 3H), 2.01 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.45 (s, 6H), 2.59-3.00 (m, 8H), 4.01 (q, IH), 4.40 (2x d， 2H), 5.00 (d, IH), 5.26 (d, IH), 5.56 (d, IH), 5.74 (d, IH), 6.87 (t, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.26 (m, 2H)， 7.40 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.69 (d, 2H).
例 130 _ l_{4-(对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-【1-(2-二乙氨基）乙氨】乙基
-4 1，2，4-三唑-3-基}甲基-2-(4-氟苄硫基)-6，7-二氢-1 环戊【</1嘧啶-4(5 )-酮
Figure imgf000145_0001
制备方法同于 "例 128"，除了以 "N，N-二乙基乙二胺 "代替 "N,N-二甲基乙二胺" 为原料。 'H-NMR (CDC , 300 MHz) 51.10 (t, 6H), 1.53 (d, 3H), 1.99 (m, 2H), 2.60-2.85 (m, 12H), 4.21 (q, IH), 4.43 (s, 2H), 4.98 (s, 2H)， 5.57 (2x d， 2H)， 6.93 (m, 4H), 7.30 (dd, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.70 (d, 2H).
例 131a一 l-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[l- (甲基 )(2-二乙氨基乙基)氨 1乙 基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基 戊【rf]嘧啶 -4(5//)·酮
Figure imgf000145_0002
制备方法同于 "例 128"， 除了以 甲基 -N，N-二乙基乙二胺 "代替 "N，N-二甲 基乙二胺"为原料。 Ή-NMR (CDC13, 300 Hz) 61.25 (m, 6H), 1.48 (d, 3H), 2.02 (m, 2H), 2.35 (s， 3H), 2.74 (t, 2H), 2.85-3.03 (m, 10H), 4.10 (q, IH), 4.38 (2x d, 2H), 5.03 (d, IH), 5.21 (d, IH), 5.65 (2x d, 2H), 6.85 (t， 2H), 7.02 (d, 2H), 7.25 (dd, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.69 (d, 2H).
例 131b l-{4- (对三氟甲基联苯 -4·基)甲基 -5-【1-(甲基) (2-二乙氨基乙基)氨】乙 基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) ·6,7-二氢 环戊 [ 嘧啶 -4(5/ )-酮- 酒石酸盐； tHZ 'Ρ) 69 L XHZ 'Ρ) ξξ ί XRZ 'Ρ) OVL '(Η '" iZ L XHZ 'Ρ) £01 XHZ Ί) '(ΗΙ 'Ρ) ί9.ζ '(ΗΙ 'Ρ) 055 '(ΗΙ 'Ρ) S£ S '(HI 'Ρ) 005 ΗΖ 'Ρ Χ3) 9£ Ρ '(HI 'b) S0 '(Η£ 'ω) 583 '(Η3 ΟΖ,' '(Η6 'ω) 6S 3 '(Η£ 'S) Οί Ζ RZ
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参照例 79的方法制备， 除了以 乙基 -N,N-二甲基乙二胺 "代替 "二乙胺"。 Ή-NMR (CDC13, 300 MHz) 51.11 (t, 3H), 2.03 (m, 2H), 2.61 (s, 6H)， 2.69 (q， 2H), 2.75 (t, 2H), 2.97 (m, 6H), 3.77 (s， 2H)， 4.39 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.58 (s, 2H), 6.86 (t, 2H), 7.03 (d, 2H)， 7.25 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.70 (d， 2H).
例 134—— N-(2-二乙氨)乙基 -N-{3-【2_(4-氟苄硫基 氧代 _6,7-二氢 -4H-环戊 M 嘧啶 -1(5H)-基】甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1，2，4-三唑 -5-基}甲基氨基 乙酸乙酯
Figure imgf000147_0002
参照例 79的方法制备， 除了以" [2-(2-二乙氨基)乙氨]乙酸乙酯"代替"二乙 胺"。 Ή-NMR (CDC13, 300 MHz) 61.22 (m, 3H), 1.30 (m, 6H), 2.02 (m, 2H), 2.73 (t, 2H)， 2.95 (t, 2H), 3.09 (m, 6H), 3.25 (t, 2H)， 3.56 (s， 2H), 4.12 (q, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.63 (s, 2H), 6.84 (t， 2H), 7.09 (d, 2H), 7.22 (dd, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.70 (d, 2H).
例 135—— N-(2-二乙氨)乙基 -N-{3-[2-(4-氟苄硫基 )-4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊【ί/| 嘧啶 -1(5H)-基 1甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1，2，4-三唑 -5-基}甲基氨基 乙酸
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制备方法同于 "例 63" , 除了以 "例 134"代替"例 62"为原料。 1H-NMR (de-DMSO, 300 MHz) 60.98 (t, 6H), 1.91 (m, 2H), 2.54 (t， 2H), 2.65-2.75 (m, 10H), 3.13 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 5.16 (s， 2H), 5.48 (s, 2H), 7.03 (t, 2H), 7.19 (d 2H)， 7.33 (dd, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.90 (m， 4H).
例 136 _ l-【4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-[(甲基) (2-吡咯垸乙基)氨】甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基 I甲 W嘧啶 -4(5H)-酮
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参照例 79 的方法制备， 除了以 'W-甲基 -[2- (吡咯垸小基)]乙胺"代替"二乙 胺"。 Ή-NMR (CDC13, 300 MHz) 52.00 (m, 6H), 2.37 (s, 3H)， 2.73 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 3.07 (t， 2H), 3.77 (s, 2H), 4.39 (s， 2H), 5.14 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 6.86 (t, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.26 (dd, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.70 (d, 2H).
例 137一 W-(2-二乙氨)乙基 -{2-【2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 [rfj嘧啶 -1(5H)>基]甲基 -1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -1H-咪唑 -5-基}甲酰胺 卜 S-S (奪寸 -*通 S 簿三 ) 卜 I ^ 6£l
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参照例 71 的方法制备， 除了以 "吡咯焼"代替"二乙胺 "为原料。 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1.70 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 1.91 (m, 4H)， 2.58 (m, 8H), 2.76 (m: 4H), 4.46 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.82 (d, 2H)， 6.95 (t, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.62 (d， 2H), 7.70 (d, 2H).
例 144—— 1-【4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(4-哌啶基)丁基 -4H-1，2，4"三唑 -3-基: 甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7
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参照例 71的方法制备，除了以 "哌啶 "代替 "二乙胺"为原料。1H- MR (CDC13, 300 MHz) δ 1.80 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.18 (m, 6H), 2.58 (t， 2H), 2.66 (t, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.89 (t, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.28 (dd, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.59 (d， 2H)， 7.69 (d, 2H).
例 —— ι-μ- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-【(甲基) (2-哌啶乙基)氨]甲基 -4H-1,2,4-H唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [</]嘧啶 -4(5 )-酮 ^-Hi-S ^iS ^SirzX )卜 s-S (S寸 -*教 ¾ώ簿 Ξ ) - -ι—— Lti
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参照例 91b的方法制备， 除了以 "例 140"代替"例 91a"。 Ή-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1.36 (m, 2Η)， 1.46 (m, 4Η)， 1.89 (m, 2Η)， 2.11 (s， 3Η), 2.53 (m, 4H), 2.66 (m， 8H), 3.42 (s, 2H), 4.08 (s， 2H), 4.30 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 6.86 (s， 1H), 7.04 (t, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.64 (d， 2H), 7.81 (m, 2H).
例148—— 1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(3-二乙氨基)丙基 -4H-1，2，4~三唑 -3- 基】甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5H)-酮-酒石酸盐
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参照例 91b的方法制备，除了以 "例 70"代替"例 91a'O 1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1.09 (t, 6Η), 1.92 (m, 4H), 2.55 (t, 2H), 2.74 (q， 4H), 2.93 (m, 6H), 4.08 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.04 (t, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.36 (dd, 2H), 7.65 (d， 2H), 7.81 (m, 4H).
例149—— 1-【4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(3-哌啶基)丙基 -4H-1，2，4>三唑 -3-基] 甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊【rf]嘧啶 -4(5H)_酮-酒石酸盐
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参照例 91b的方法制备， 除了以 "例 142"代替"例 91a"。 1H-NMR (d6-DMSO， 300 MHz) δ 1.45 (m, 2Η), 1.62 (m, 4H),】.95 (m, 4H), 2.55 (t, 2H)， 2.73 (m, 4H)， 2.83 (m, 6H)， 4.13 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.04 (t, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.36 (dd， 2H), 7.65 (d, 2H), 7.81 (d, 2H).
例 150—— 1-【4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(4-哌啶基)丁基 -4H-1，2，4~三唑 -3-基: 甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7 酸盐
参照例 91b的方法制备， 除了以 "例 144"代替"例 91a"。 Ή- M (d6-DMSO, 400 MHz) δ 1.49 (m, 2Η), 1.7】（m, 8H)， 1.91 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.72 (m， 4H), 2.80-3.20 (m, 6H), 4.25 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.37 (s， 2H), 7.04 (t, 2H), 7.14 (d， 2H), 7.36 (dd， 2H), 7.68 (d, 2H), 7.81 (m, 4H).
例 i51一 l-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-【(甲基) (2-二乙氨乙基)氨】甲基 -4 1，2，4-三唑-3-基}甲基-2-(4-氟苄硫基)-6，7-二氢-1 环戊[ 嘧啶-4(5«)-酮-盐 酸盐
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参照例 80的方法制备，除了以 "例 91a"代替"例 79"。 1H- MR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1.17 (t, 6H), 1.91 (m, 2H), 2.55 (m, 4H)， 2.71 (t, 2H), 3.08 (q, 4H), 3.28 (s, 3H)， 3.45 (t, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 7.01 (t, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.32 (dd, 2H ), 7.66 (d, 2H), 7.81 (m, 4H).
例 152—— 1-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-【(甲基) (2-吡咯垸乙基)氨 I甲基 -4H-1,2，4-三唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5/ )-酮-酒 石酸盐
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参照例 91b的方法制备， 除了以 "例 136"代替"例 91a"。 1H- MR (d6-DMSO,
400 ΜΗζ) δ 1.78 (m, 4Η)， 1.91 (m, 2Η), 2.20 (s, 3H), 2.55 (t， 2H), 2.70 (m, 4H), 2.99 (m, 4H), 3.10 (t, 2H), 3.73 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 7.03 (t， 2H), 7.19 (d, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.66 (d， 2H), 7.81 (m, 4H).
例 153 _ l-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-【(甲基) (2-哌啶乙基)氨]甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊【 嘧啶 -4(5 /)-酮-酒 石酸盐 ± 'z^mi^ ' '6 ^ ¾ ^士裟 ¾^ '黎^ jRL 百 ' m^ mw
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00/ZT0ZM3/X3d Z,9i000/fT0Z OAV 9.6g (60mmol , 1当量） 中间体 F2， 4.6g ( 1.1当量） 盐酸羟胺， 12.5g ( 1.5 当量）无水碳酸钾于 100ml无水乙醇中， 室温搅拌过夜。然后减压蒸出乙醇， 向 剩余物中加水， 以二氯甲垸提取三次， 合并后再食盐水洗涤， 硫酸镁干燥。 滤除 硫酸镁， 滤液浓缩后得 7.7g胶状物， 即中间体 F3。 1H-NMR (CDC13, 300 MHz, 约 2： 1的顺反异构体） δ 1.45(s， 9H), 3.91/4.04(2x t, 2H, J=5.1, -CH2-)， 4.93 (vbrs, 】H, -NH-), 7.45/6.79(2x t, 2H, J=4.8, -CH=), 7.72/8.04(2x s,】H， -OH)。
7.7g (44.25mmol, 1当量） 中间体 F3于 40ml干燥的 DMF中， 加入 5.9g ( 1当量） NCS， 室温反应 3h完毕。 反应液以 100ml乙酸乙酯稀释， 转移至分 液漏斗中， 以食盐水洗涤五次， 硫酸镁干燥。 滤除硫酸镁， 滤液浓缩后得 8.7g
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F5 ~~ 4- (对三氟甲基联苯 -4-基) -2,3-丁二烯羧酸甲酯
3.66g ( 11.62mmol, 1 当量） 中间体 Mil , 1.93ml (2当量） 丙炔酸甲酯， 2.43g ( 1.1当量）碘化亚铜， 3.21g (2当量）碳酸钾， 4.29g ( 1当量） 四正丁基 碘化铵于 30ml乙腈中， 氮气置换数次， 然后于 40Ό反应 4h, 停止。减压蒸出乙 腈， 向剩余物中加水， 乙酸乙酯提取两次， 硫酸钠干燥后柱层析分离得 1.63g白 色固体， BP F5, 并回收 U9g原料中间体 Mll。 1H- MR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ3.78 (s, 3H), 6.08 (d, 1H, J=6.4), 6.68 (d, 1H, J=6.4)， 7.41 (d, 2H, J=8.4), 7.58 (d, 2H, J=8.4), 7.69 (m, 4H)。
F6 _【3-叔丁氧羰基氨甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4·基)甲基】异噁 -5-羧酸甲酯 向盛有 10ml干燥 DMF的双口烧瓶中加入 1.02g (3.2mmol, 1当量）中间体 F5禾 B 0.67ml ( 1.5当量） 三乙胺， 氮气保护并置于 70°C油浴。 0.95g ( 1.3当量） 中间体 F4溶于 lOnil DMF并以恒压滴液漏斗向烧瓶内滴加，历时 2h滴完，滴完 后继续搅拌 lh。 冷却后， 以 100ml乙酸乙酯稀释反应液， 转移至分液漏斗中， 以食盐水洗涤数次， 硫酸钠千燥后柱层析分离， 再以石油醚 -乙酸乙酯重结晶得 目标产物 F6, 0.53g白色固体，并回收 0.43g原料中间体 F5。 'H-NMR (CDC13, 400 MHz) 51.41 (s, 9H), 3.99 (s， 3H), 4.21 (s， 2H), 4.32 (d, 2H, J=5.4), 4.98 (vbrs, 1H)， 7.28 (d, 2H, J=7.8), 7.51 (d, 2H, J=8.1), 7.66 (m, 4H)。
F8 -~【3-(2-乙氧羰基环戊 -1-烯基)氨甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基】异嗯唑 -5-羧酸甲酯
0.64g中间体 F6溶于 5ml二氯甲烷中， 加入 lml三氟乙酸， 室温反应 2h完 毕。将反应液浓缩至干， 再以饱和碳酸氢钠溶液淬灭， 然后二氯甲垸提取， 食盐 水洗涤， 硫酸镁干燥， 蒸干溶剂得 0.51g胶， 即中间体 F7。
将上述 0.51g ( 1当量）中间体 F7溶于 10ml无水甲醇， 加入 0.2ml ( 1当量） 环戊酮 -2-羧酸乙酯和 0.58ml (2当量） 硅酸四乙酯， 回流 5h反应完毕， 快速柱 色谱分离得 0.52g胶状物。 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) 51.24 (t， 3H, J=6.9) 1.74 (m, 2H), 2.39 (t, 2H, J=7.2), 2.45 (t, 2H, J=7.2), 4.00 (s， 3H), 4.11 (q, 2H, J=6.9), 4.21 (d, 2H, J=6.3), 4.26 (s, 2H), 7.25 (d, 2H, J=7.8), 7.52 (d, 2H, J=8.1), 7.59 (t,】H， -NH-), 7.67 (m, 4H)。
F9—— [3-(4-氧代 -2-硫代 -2，3，4，5，6，7-六氢 -IH-环戊【 嘧啶 -1-基）甲基 -4- (对三氟 甲基联苯 -4-基)甲基 I异嗯 -5-羧酸甲酯
0.52g ( 1 当量） 中间体 F8溶于 l ml干燥的 D F, 加入 0.56ml (4当量） Me3SiNCS, 〗40°C加热反应 4h完毕。 置于冰浴中， 滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭， 以乙酸乙酯萃取两次，合并后再以食盐水洗涤，干燥后柱层析分离得 0.18g固体。
Ή-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) 81.86 (m, 2H), 2.41 (t, 2H, J=7.2), 2.69 (t, 2H, J=7.2), 3.92 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 5.57 (s， 2H), 7.29 (d, 2H, J=8.1)， 7.61 (d, 2H, J=8.4), 7.80 (d, 2H, J=8.4)， 7.85 (d， 2H, J=8.4), 12.57 (s, 1H)。
例 154—— {3-【2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -4，5，6，7-四氢 -IH-环戊 W嘧啶 -1-基】甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 }异嗯唑 -5-羧酸甲酯
Figure imgf000160_0001
0.15g ( 1当量） 中间体 F9， 38μ1 ( 1.1当量） 4-氟苄溴以及 50μ1 ( 1.2当量) DBU于 3ml乙腈中， 室温搅拌 lh反应完毕。 蒸出乙腈， 剩余物溶于二氯甲垸， 水洗，干燥，柱层析分离得 0.15g固体。 Ή- MR (CDC13， 300 MHz) δ 1.93 (m, 2H), 2.58 (t, 2H, J=7.5), 2.66 (t, 2H, J=7.5), 4.02 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.92 (t, 2H， J=8.7), 7.10 (d, 2H, J=8.1)， 7.28 (dd, 2H, J=9.0, 5.4), 7.44 (d, 2H, J=8.1), 7.61 (d, 2H, J=8.1), 7.70 (d， 2H, J=8.4)。
例 155 _ l-{【4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-羟甲基】异嗯唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6，7-二氢 -1H-环
Figure imgf000160_0002
0.15g( 1当量)例 154溶于 3ml无水甲醇，分四批加入硼氢化钠，每批 10mg, 0.5h反应完毕。蒸出甲醇， 向剩余物中加水， 然后以二氯甲垸提取两次， 合并后 再以食盐水洗涤一次， 硫酸钠干燥后柱层析分离得 lOOmg 白色固体。 jfi- MR (CDC13, 400 MHz) δΐ .91 (m, 2H), 2.60 (m, 4H), 2.95 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 4.41 (s, 2H)， 4.81 (s， 2H), 4.84 (s， 2H), 6.91 (t, 2H, J=8.4)， 7.10 (d, 2H, J=8.0), 7.29 (m, 2H), 7.43 (d, 2H, J=8.0), 7.61 (d, 2H, J=7.6), 7.69 (d, 2H, J=8.0)。 61
例 156 _ l-{【4- (对三氟甲基联苯 -4-基甲基 -5-—氯甲基】异噁唑 -3>基}甲基 _2_(4- 氟苄硫基) -6,7-二氢 环戊
Figure imgf000161_0001
90mg ( 1当量） 例 155溶于 2ml二氯甲烷中， 冰浴， 加入 12μ1 ( 1.2当量） 二氯亚砜反应 lh完毕。 以碳酸氢钠饱和液淬灭， 分出二氯甲垸相， 硫酸镁干燥， 蒸干得 90mg固体。 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) 51.94 (m, 2H), 2.64 (m, 4H), 3.87 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.93 (t, 2H, J=8.4), 7.10 (d， 2H, J=8.4), 7.31 (dd， 2H, J=8.8, 5.2)， 7.46 (d, 2H, J=8.4)， 7.63 (d, 2H, J=8.4), 7.70 (d， 2H, J=8.4)。
例 157—— 1-{【4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-二乙氨甲基]异噁唑 -3>基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢
Figure imgf000161_0002
53 mg (0.083mmol, 1当量） 例 156， Ι ΐ μΐ ( 1.3当量） 二乙胺， 23mg (2当 量） 碳酸钾， lmg碘化钾于 2ml乙腈中回流 lh反应完毕。 滤除无机物， 柱层析 分离得 50mg固体。 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.07 (t, 6H， J=7.2), 1.94 (m, 2H), 2.62 (m, 8H), 3.81 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 6.92 (t, 2H, J=8.4), 7.08 (d, 2H, J=8.0), 7.30 (dd, 2H, J=8.0, 5.6), 7.43 (d, 2H， J=8.0), 7.62 (d, 2H, J=8.0), 7.69 (d， 2H, J=8.0); MS(ESI): 677 (M+H)。 例 158 ^ l-{【4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- (甲基 )(2-二甲氨乙基)氨甲基】异噁 唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄 )-酮
Figure imgf000162_0001
制备方法同于例 157，除了以 'W，N,N'-三甲基乙二胺 "代替 "二乙胺"。 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) 61.98 (m, 2H), 2.35 (s, 3H)， 2.60 (s, 6H), 2.70 (m, 4H), 2.89 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.86 (s, 2H)， 6.89 (t， 2H， J=8.4), 7.11 (d, 2H, J=8.0), 7.27 (m, 2H)， 7.42 (d, 2H, J=8.4), 7.60 (d, 2H, J=8.4), 7.69 (d, 2H, J=8.0).
例 159 ^ l-{[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- (甲基 )(2-二乙氨乙基)氨甲基】异噁 唑 -3>基}甲基 -2-(4-氟 )-酮
Figure imgf000162_0002
12 000661
制备方法同于例 157, 除了以 "N'_甲基 -N，N-二乙基乙二胺 "代替 "二乙胺"。 Ή-NMR (CDC13, 300 MHz) 61.25 (t, 6H, J=7.2), 1.97 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.70 (m, 4H), 2.94-3.03 (m, 8H), 3.80 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.88 (t， 2H, J=8.7), 7.10 (d， 2H, J=7.8), 7.27 (m, 2H)， 7.42 (d, 2H, J=8.1), 7.59 (d, 2H, J=8, l), 7.69 (d， 2H, J=7.8).
例160 _ l-{【4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- (甲基 )(2-二乙氨乙基)氨甲基】异噁 唑 -3-基}甲基 -2-(4 -单酒石酸盐
Figure imgf000163_0001
制备方法同于例 91b，除了以"例 159"代替"例 91a " 0 Ή-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ】. Μ (t, 6H), 1.87 (m, 2H)， 2.22 (s, 3H), 2.67 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 3.05-3.13 (m, 8H), 3.85 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 7.04 (t, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.80 (m, 4H)。
例 161—— 1-{[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- (甲基 )(2-哌啶乙基)氨甲基 1异噃唑
-3-基}甲基 -2_(4_氟苄 -酮
Figure imgf000163_0002
制备方法同于例 157， 除了以 "N-甲基 -2- (哌啶小基)乙胺"代替"二乙胺"。
Ή- MR (CDC13, 400 MHz) 51.55 (m, 2H), 1.81 (m, 4H), 1.97 (m, 2H)， 2.34 (s, 3H), 2.68 (t, 2H, J=7.2), 2.74 (t， 2H, J=7.2), 2.82 (m, 4H), 2.90 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.95 (s， 2H), 4.40 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.88 (t, 2H， J=8.4), 7.11 (d, 2H, J=8.0), 7.26 (m, 2H 7.41 (d, 2H, J=8.1), 7.59 (d， 2H, J=8.0), 7.69 (d, 2H， J=8.4)。
例 162—— {2-(4-氟苯乙基 )- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H- 1，2,4-三唑 -3-基 I 甲基 }喹唑啉 -4(1H)-酮
320mg (2.3mmol, 1当量） 临氨基苯甲酰胺， l .Og ( 1.1当量） 中间体 D19,
580mg (3当量） 碳酸氢钠， 38mg (0.1当量） 碘化钾于 10ml DMF中， 80°C加 热 2h。 投入水中， 以乙酸乙酯萃取， 干燥后柱层析分离得 380mg固体， 即中间 体 F10。
370mg (0.82mmol, 1当量） 中间体 F10， 185mg ( 1.2当量) 3-对氟苯基丙 酰氯， 132μ1 ( 2当量）吡啶以及 4mg DMAP于 5ml千燥的二氧六环中回流过夜。 然后拌入硅胶，蒸干后柱层析分离得 50mg固体。 1H-NMR (CDC , 400 MHz) 53.25 (t, 2H, J=6.8), 3.35 (t, 2H, J=6.8), 5.30 (s, 2H), 5.32 (s, 2H)， 6.93 (t， 2H, J=8.8), 7.20 (dd, 2H, J=8.4, 5.6), 7.31 (d, 2H, J=8.0), 7.44 (t, 1H, J=7.2), 7.56 (d, 2H, J=8.4),7.65 (m, 4H), 7.70 (d， 2H, J=8.4)， 8.06 (s, 1H), 8.37 (d, 1H, J=8.0); MS(ESI): 584(M+H)。 药理实施例
1、 化合物对兔血清为酶源的 Lp-PLA2抑制活性的测定 (体外）
1.1、 实验方法
使用氚标记的血小板激活因子 （[ ] PAF， Perkinelmer, Lot ET910)为底 物进行检测。反应在 200μ1体系（50 mmol/L羟乙基哌嗪乙磺酸（HEPES ) 和 150 mmol/L氯化钠 （NaCl ) ， pH为 7.4) 中进行。 首先， ΙΟμΙ 兔血清与 ΙΟμΙ用二 甲基亚砜溶解的待测化合物（见下表 2)于 37°C预孵育 10分钟。然后加入 20 nM [3H] PAF启动反应（反应体系见表 1 )。反应在 37°C进行 10分钟，接着加入 600μ1 CHCl3/MeOH (2:】）涡旋混匀终止反应。 静置片刻后于 12,000xg离心 15分钟， 水 层上清移于新管， 加入 200μ1氯仿涡旋， 静置或离心 2分钟。 取 ΙΟΟμΙ水层上清 液用于放射性强度测定。
表 1 : 反应体系列表
空白管 对照管 ；测定管
反应缓冲液 180 170 170 待测化合物 10 二甲基亚砜 （溶剂） 10 10
底物 （[3H] PAF) 10 10 10
酶源 （兔血清） 10 10 抑制率计算公式：
抑制率 =1- (测试管 DPM值-空白管 DPM值) /(对照管 DPM值-空白管 DPM值）
(注： DPM为放射性强度单位。）
1.2、 实验结果见下表 2。
表 2: 部分化合物在各浓度条件下对兔血清为酶源的 Lp-PLA2的抑制活性
抑制率， ％
化合物编号
ΙΟμΜ ΙμΜ ΙΟΟηΜ 例 1 62.6 10.0 NT 例 2 82.7 26.6 NT 例 3 12.5 NT NT 例 6 74.0 16.2 NT 例 7 60.3 25.0 NT 例 18 41.9 7.4 NT 例 19 76.8 29 NT 例 20 86.6 31 NT 例 2】 51.2 ― NT 例 22 63.0 ― NT 例 23 82.4 33 NT 例 24 78.5 16.3 NT
oioo誦議
Figure imgf000166_0001
591
L6 IN IN 66
Lb IN 丄 M 86
86 IN IN
Lb 1M IN 96 P
66 IN IN
86 IN IN
86 IN 丄 N
86 IN IN 36
86 IN IN
96 IN IN 06 \
ει IN IN 68
L9 IN IN 88
ξί 丄 M IN -8
Figure imgf000167_0001
Figure imgf000167_0002
LL 丄 N 丄 M
9L IN IN
£6 IN IN
S8 IN IN 乙 8 ^
06 IN IM 18 P
£"S8 丄 N IN
Figure imgf000167_0003
0L6 丄 M IN 9L \
ε'88 IN IN
Figure imgf000167_0004
96 丄 M IN 0L
68 丄 M 69 fi
Z.8 丄 89 [
16 IN IN
88 IN 丄 M 99 fi
009 IN 丄 M δ9Ρ Ν3/Χ3ί /,9Z000/C10Z: OAV βoozo〕 /3義應1d
Figure imgf000168_0001
H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H
¾ ¾ ¾
H H H H H
¾ Z ¾ z z ¾
o o 〇 (S m 00 o in oo o o o o o o o o s m
N2012/000661
例 159 NT NT 97 例 161 NT NT 99
"一"表示没有抑制活性； 'WT"表示未测试。
2、 化合物对兔血清为酵源的 Lp-PLA2抑制活性的测定 (体外）
2.1、 实验方法
使用氚标记的血小板激活因子 （[3H] PAF， Perkinelmer, Lot NET910)为底 物进行检测。 反应在 200μ1体系 (50 mmol/L HEPES 和 150 mmol/L NaCl, pH 为 7.4)中进行。首先， ΙΟμΙ 人血浆与 ΙΟμΙ用二甲基亚砜溶解的待测化合物（见 下表 3 ) 于 37°C预孵育 10分钟。 然后加入 20 nM [3H] PAF启动反应 （反应体系 见表 1 ) 。 反应在 37°C进行 10分钟， 接着加入 600μ1 CHCVMeOH (2:1)涡旋混 匀终止反应。静置片刻后于 12,000xg离心 15分钟，水层上清移于新管，加入 200μ1 氯仿涡旋， 静置或离心 2分钟。 取 ΙΟΟμΙ水层上清液用于放射性强度测定。
2.2、 实验结果见下表 3。
表 3: 部分化合物在各浓度条件下对人血清为酶源的 Lp-PLA2的抑制活性
抑制率， ％
化合物编号
ΙΟΟηΜ 10nM
例 42 92 75
例 43 92 67
例 44 95 69
例 45 90 56
例 46 89 75 例 47 99 93
例 49 98 97
例 52 99 97
例 61 9】 59
例 62 96 83
例 62 94 76
例 64 93 73
例 65 96 82
例 66 98 88 例 67 98 92 例 68 97 93 例 69 97 87 例 70 97 91 例 72 91 65 例 75 97 85 例 76 100 100 例 77 98 97 例 79 93 68 例 81 98 93 例 82 98 77 例 83 95 81 例 84 91 69 例 85 91 59 例 86 96 82 例 87 87 76 例 88 91 59 例 90 100 95 例 91a NT 94 例 92 NT 93 例 93 NT 85 例 94 NT 89 例 95 NT 86 例 96 NT 78 例 97 NT 8】 例 98 NT 82 例 99 NT 81 例 100 98 91 例 101 96 77 例 102 NT 77 例 103 98 71 例 104 86 53 例 105 NT 72 例 106 NT 80 例 107 91 70 例 110 83 67 例 111 92 68 例 112 87 56 例 113 91 56 例 115 NT 77 例 116 100 88 例 117 92 67 例 118 88 58 例 119 98 94 例 120 98 89 例 122 NT 92 例 123 NT 76 例 125 NT 76 例 128 NT 90 例 129 NT 94 例 130 NT 92 例 131a NT 92 例 132 NT 93 例 133 NT 92 例 135 NT 66 例 157 NT 96 例 158 NT 98 例 159 NT 100 例 161 NT 100
"NT"表示未测试。 3、 药理结果分析
从表 2和表 3的体外活性测试结果看， 绝大部分化合物具有较好的 Lp-PLA2 抑制活性， 其中实施例 47、 49、 52、 67、 70、 76、 77、 81、 83、 86、 90-100、 106、 116、 119、 120、 122、 128、 133、 158、 159、 161在 ΙΟΟηΜ浓度下对兔血清为酶 源的 Lp-PLA2的抑制率均大于 90%，而 ΙΟηΜ浓度下对人血清为酶源的 Lp-PLA2 的抑制率则均大于 80%。 由此可见， 本专利通式 (ΐ)、 （π)或 (m)所示的化合物是
Lp-PLA2的强效抑制剂。 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考， 就如同每一篇文献 被单独引用作为参考那样。此外应理解， 在阅读了本发明的上述内容之后， 本领 域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附 权利要求书所限定的范围。

Claims

权利要求书
i、 通式 (i), (π)或 (m)所示的唑类杂环化合物、 其顺反异构体、 对映异构体、 非对映 盐：
Figure imgf000173_0001
(ΙΠ) ；
其中
T为四到六元的脂肪环， 或者苯环；
！^为。^烷基；
X为 CH或 N;
Y 为苯环， 并且任选地被选自下组的一个或多个取代基取代： 卤素原子， 烷氧基， 垸基， 卤素原子取代的 垸基；
Figure imgf000173_0002
Figure imgf000174_0001
Figure imgf000174_0002
(k) I)
R'选自 H,
Figure imgf000174_0003
，。3.12的烯基， 12的烷基， - R4R5取代 的 C2_4的垸基， 4取代的哌啶;
R2选自 H,
Figure imgf000174_0004
、 -COR4, -COOR4,
-CON 4R5, C=NNR4R5, -C(=CH2)-OC( = 0)R4, d.12的垸基， C3.7的环烷基， 苯基， 所述烷基、 环烷基和苯基任选地被卤素， -NR4R5, -OR4, -SR4, -S02R4，
-NHCOR4, -NHSO2R4, - HCS HR4,
Figure imgf000174_0005
， N3, 苯基所取代；
R3 可以在邻位、 间位或者对位， 选自 H， 卤素原子， d.6的垸基， 部分或 全部卤代的 .6垸基；
R4, R5各自独立地选自 H， CM的环烷基， d.6的直链或支链垸基， 所述烧 基和环烷基任选地被 -COOR9, - R9R10, -OR9, -COR9, 苯环， 苄基， 芳香和非 芳香性的杂环所取代，所述苯环、苄基和芳香和非芳香性杂环任选地被卤素原子， d.6的垸基所取代； 或者
R4, R5与其连接的 N共同构成 5-8元的非芳香杂环， 所述杂环可以包含另 外一个选自 N， 0， S的杂原子， 并且任选地被卤素原子， d-6的烷基， -NR"R12， -OR" , 氧代、 苄基所取代； 所述 的烷基任选被 -COOR4取代；
R6, R7, R8各自独立地选 烷基， 羟基取代的 C2.4垸基， 苄基， 所述苄 基任选地被卤素原子， d-6的烷基取代；
R9, R1Q各自独立地选自 H， 垸基； 或者
R9, R1Q与其连接的 N共同构成 5-8元的非芳香杂环， 所述杂环可以包含另 外一个选自 N, 0， S的杂原子；
R11, R12各自独立地选自 H， 垸基。
Halo代表卤素原子。
2、 如权利要求 1所述的唑类杂环化合物、 其顺反异构体、 对映异构体、 非 对映异构体、外消旋体、 溶剂合物、 水合物、 或其药学上可以接受的盐， 其特征 在于， 通式 (I)或 (ΠΙ)中：
T为五元的脂肪环， 或者苯环；
X为 CH或 N。
3、 如权利要求〗所述的唑类杂环化合物、 其顺反异构体、 对映异构体、 非 对映异构体、 外消旋体， 水合物、溶剂合物、 或其药学上可以接受的盐， 其特征 在于， 通式 (I)中：
当 T为五元的脂肪环时， X为 N: 当 T为苯环时， X为 CH。
4、 如权利要求 1所述的唑类杂环化合物、 其顺反异构体、 对映异构体、 非 对映异构体、 外消旋体， 水合物、 溶剂合物、 或其药学上可以接受的盐， 其特征 在于， 通式 (1)， （Π)或 (ΠΙ)中：
Y为氟原子取代的苯环。
5、 如权利要求 1所述的唑类杂环化合物、 其顺反异构体、 对映异构体、 非 对映异构体、 外消旋体， 水合物、 溶剂合物、 或其药学上可以接受的盐， 其特征 在于， 通式 (I), (Π)或 (ΠΙ)中：
Y为" 4-氟苯基"， "2,3-二氟苯基"。
6、 如权利要求 1所述的唑类杂环化合物、 其顺反异构体、 对映异构体、 非 对映异构体、外消旋体， 水合物、 溶剂合物、 或其药学上可以接受的盐， 其特征 在于， 通式 (1)， （Π)或 (ΠΙ)中:
Figure imgf000175_0001
(a) (b) (c) (d) (e) (f) 式中 R1和 R2如权利要求 1中所述。
7、 如权利要求 6所述的唑类杂环化合物、 其顺反异构体、 对映异构体、 非 对映异构体、 外消旋体， 水合物、 溶剂合物、 或其药学上可以接受的盐， 其特征 在于， 通式 (1)， （Π)或 (m)中：
Figure imgf000176_0001
或者 -NR4R5取代的 CM的垸基。
8、 如权利要求 6所述的唑类杂环化合物、 其顺反异构体、 对映异构体、 非 对映异构体、 外消旋体， 水合物、溶剂合物、 或其药学上可以接受的盐， 其特征 在于， 通式 (ι)， （II)或 (m)中：
R1为" (4-三氟甲基联苯 -4-基)甲基"。
9、 如权利要求 6所述的唑类杂环化合物、 其顺反异构体、 对映异构体、 非 对映异构体、 外消旋体， 水合物、溶剂合物、 或其药学上可以接受的盐， 其特征 在于， 通式 (1)， （Π)或 (ΠΙ)中：
R2为 -COR4, -CONRV , d.5的烷基， 的环垸基， 所述烷基和环垸基任 选地被 - R4R5， -OR4, -SR4， -S02R4， =NNR4R5, -NHCOR4, -NHS02R4,
Halo _„
-NHCSNHR4, R6 所取代。
10、 如权利要求 6所述的唑类杂环化合物、 其顺反异构体、 对映异构体、 非对映异构体、外消旋体， 水合物、 溶剂合物、 或其药学上可以接受的盐， 其特 征在于， 通式 (1)， （Π)或 (ΠΙ)中：
R2为 -COR4, -CO RV , 环丙基， .5的烷基， 且该烷基被 -NR4R5， -OR4,
-SR4， -S02R4，
Figure imgf000176_0002
所取代。
11、 如权利要求 6所述的唑类杂环化合物、 其顺反异构体、 对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体， 水合物、 溶剂合物、 或其药学上可以接受的盐， 其特 征在于， 通式 (1)， （Π)或 (m)中：
R2为 -CONR4R5， 环丙基， 以及被 -NR4R5， -OR4, -SR4, =N R4R5， 或者 Halo— 8
7
R6 所取代的 .5的烷基。
12、 如权利要求 6所述的唑类杂环化合物、 其顺反异构体、 对映异构体、 非对映异构体、外消旋体， 水合物、 溶剂合物、 或其药学上可以接受的盐， 其特 征在于， 通式 (ι)， （Π)或 (m)中：
R2选自" N,N-二甲氨酰基"， "N-(2-二乙氨)乙基氨酰基"， "N-甲基 -N-(2-二乙 氨)乙基氨酰基"， "二甲氨甲基"， "二乙氨甲基"， "(四氢吡咯 -1-基)甲基"， "(N- 甲基对氟苯甲氨)甲基"， "异丙基"， "环丙基"， "(3-二乙氨)丙基"， "(4-二乙氨） 丁基，，， "羟甲基"， "(1-羟基)乙基"， "(对氟苄硫基)甲基"， 甲基异丙氨)甲基"， "[(1-乙基吡咯垸 -2-基)甲氨]甲基"， 乙基哌嗉 -1-基)甲基"， "[N-甲基 -(2-二甲 氨基)乙氨]甲基"， "[N-甲基 -(2-二乙氨基)乙氨]甲基"， "[N-乙基 -(2-二甲氨基)乙氨] 甲基"， "[N-甲基 -(3-二甲氨基)丙氨]甲基"， "[N-甲基- (吡啶 -2-基)甲氨]甲基"， "(4- 二甲氨基哌啶 -1-基)甲基"， "(N，N-二甲基亚肼)甲基"， "(2-羟基乙氧)甲基"， "(2- 二乙氨基乙氧)甲基"， "[1-(2-二甲氨基)乙氨]乙基"， "[1- (甲基 )(2-二甲氨基乙基） 氨]乙基"， "[1-(2-二乙氨基)乙氨]乙基"， "[1- (甲基 )(2-二乙氨基乙基)氨]乙基"， "[1- (甲基 )(3-二甲氨基丙基)氨]乙基"， "[N-甲基 -2- (吡咯烷小基)乙氨]甲基"， " [N- 甲基 -2- (哌啶小基)乙氨]甲基"， "3- (吡咯焼 -1-基)丙基"， "3- (哌啶 -1-基)丙基"， "4-(吡咯垸 -1-基)丁基"， "4- (哌啶 -1-基)丁基"，
Figure imgf000177_0001
13、 如权利要求 1 所述的唑类杂环化合物、 其顺反异构体、 对映异构体、 非对映异构体、外消旋体， 水合物、 溶剂合物、或其药学上可以接受的盐， 其具 有通式 (IA)-(IG)， （IIA)和 (IIIA):
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000178_0002
Figure imgf000178_0003
(IIA) (ΠΙΑ) 其中， Y， R1 , R2的定义如权利要求 1中所述。
14、 如权利要求 1 所述的唑类杂环化合物、 其顺反异构体、 对映异构体、 非对映异构体、外消旋体， 水合物、 溶剂合物、 或其药学上可以接受的盐， 其特 征在于， 所述化合物选自以下化合物：
1 -(5-正庚基 -4,5-二氢 -1 ,2,4-嗨二唑 -3-基)甲基 -2-对氟苄硫基 -6,7-二氢 -1H-环 戊 M嘧啶 -4(5H)-酮；
1 -(5-正癸基 -4,5-二氢 -1,2,4-嗞二唑 -3-基）甲基 -2-对氟苄硫基 -6,7-二氢 -1H-环 戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-(5-正庚基 -4,5-二氢 -1,2,4-噁二唑 -3-基）甲基 -2-(4-氟苄硫基) -4(1H 喹喏啉 酮；
1-[5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -4,5-二氢 -1，2，4-噁二唑 -3-基]甲基 -2-对氟苄硫基 -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
(E)-l-[5-正庚基 -4-(l-正辛烯 )-4,5-二氢 -1,2,4-噁二唑 -3-基]甲基 -2-对氟苄硫基 -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
μμ-ρ-吗啡啉乙基) -5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -4,5-二氢 -1，2,4-嗨二唑 -3-基] 甲基 -2-(2， 3-二氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [d]嘧啶 -4(5H 酮；
4-{3-[2-(2,3-二氟苄硫基) -5,6-三亚甲基 -4-氧代 -4H-嘧啶小基]甲基 -5- (对三氟 甲基联苯 -4-基) -4，5-二氢- 1 ,2，4-嗯二唑 -4-基 }哌啶 - 1 -羧酸乙酯；
4-{3-[2-(4-氟苄硫基) -5,6-三亚甲基 -4-氧代 -4H-嘧啶 -1-基]甲基 -5- (对三氟甲 基联苯 -4-基) -4,5-二氢 -l，2,4-f@二唑 -4-基}哌啶 -1-羧酸乙酯；
1-{ 4-[2- (哌啶- 1 -基) -乙基 ]-5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -4,5-二氢- 1 ,2,4-噁二唑
-3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊！ ^嘧啶 -4(5H)-酮；
1_[4-(2-二乙氨乙基) -5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -4,5-二氢 -1，2,4-噁二唑 -3-基] 甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5Η)-酮；
1_{4-[2- (哌啶- 基) -乙基 ]-5- (对三氟甲基联苯 -4-基 )-4，5-二氢 -1,2,4-噁二唑 -3-基}甲基 -2-(2， 3-二氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [0嘧啶 -4(5H)-酮；
1-(5-苯基 -1H-咪唑 -2-基）甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶
-4(5H)-酮；
I-(IH-四氮唑 -5-基)甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮； 1_ [ (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -1H-咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二 氢 -1H-环戊 [ ]嘧啶 -4(5H)-酮；
1-(1-正十二垸基 -1H-咪唑 -2-基)甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 M嘧 啶 -4(5H)-酮；
正丁基 -1H-咪唑 -2-基）甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[1- (对氯联苯 -4-基）甲基 -1H-咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H- 环戊 嘧啶 -4(5H>酮；
1-[1 - (联苯 -4-基)甲基 -1H-咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮；
1-(1-正丁基 -5-对氯苯基-】 H-咪唑 -2-基)甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环 戊 M嘧啶 -4(5H)-酮；
(1 -正丁基_5-对氯苯基- -咪唑-2-基)甲基-2-临硝基苯甲硫基-6，7-二氢-1 环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-(1-二乙氨乙基 -5-正癸基 -1H-咪唑 -2-基)甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H- 环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮； 1-[1-二乙氨乙基 -5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -1H-咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟苄硫 基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1 -(1-苯甲基 -5-二乙氨甲基 -1H-咪唑 -2-基)甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H- 环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮；
(对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-甲基 -1H-咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟苄硫 基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[1- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-二乙氨甲基-〗 H-咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
Η1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- (四氢吡咯 -1-基)甲基 -1H-咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
[1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(N-甲基-对氟苯甲氨基)甲基 -1 咪 -2- 基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1 -[ 1 - (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(4-苯甲基哌嗪小基)甲基 - 1H-咪唑 -2-基] 甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-二甲氨甲基 -1H-咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮；
N，N-二甲基 -N-(4-氟苯甲基) -{2-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 [ 嘧啶 -1(5H)-基]甲基 -1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -1H-咪唑 -5-基}甲基溴化铵；
1-[1- (对三氟甲基联苯 _4-基）甲基 -5-二甲氨甲基 -1H-咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
N-(4-氟苯甲基) - N-{2-[2-(4-氟苄硫基 )-4-氧代 -6, 7-二氢 -4H-环戊 [ 嘧啶 -1(5H)-基]甲基 -1- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -1H-咪唑 -5-基}甲基四氢吡咯溴化 铵；
{2-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 W嘧啶 -1(5H 基]甲基 -1- (对三 氟甲基联苯 -4-基)甲基 -1H-咪唑 -5-基}甲酸乙酯；
{2-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 M嘧啶 -1(5H)-基]甲基 -1- (对三 氟甲基联苯 -4-基)甲基 -1H-咪唑 -5-基}甲酸；
N，N-二甲基 -{2-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 [ 嘧啶 -1(5H)-基] 甲基- 1 - (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 - 1H-咪唑 -5-基 }甲酰胺；
1-[1- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -1H-苯并咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟苄硫 基) -6,7-二氢 -】H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[4-乙基 -5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫 基) -6,7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5H)_酮；
1 -[4-乙基 -5- (对三氟甲基联苯 -4-基) -4H- 1 ,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-对甲氧基苯 甲硫基 -6，7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5H)-酮；
μ[4_乙基 _5_ (对三氟甲基联苯 -4-基) -4H-1，2，4-三唑 -3-基]甲基 -2-(2,3-二氟苄 硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[4-乙基 -5-(3-苯丙基 )-4H-l，2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮；
1 -[4-乙基 -5- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1 ,2，4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄 硫基; )-6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
(对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -1H-1，2，4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫 基) -6,7-二氢 -1H-环戊 W嘧啶 -4(5H)-酮；
N-甲基， N-{3-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 M嘧啶 -1(5H)-基]甲 基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H- 1 ,2,4-三哇 -5-基 }甲基氨基乙酸甲酯；
N-甲基 -{3-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4Η-环戊 [ 嘧啶 -1(5H)-基]甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1,2,4-三唑 -5-基}甲氨基乙酸：
1 -[5-甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1 ,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄 硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[5-正丙基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H>酮；
1-[5-异丙基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1,2，4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6，7-二氢 -1H-环戊 [i J嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[5-环丙基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-I，2，4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H>酮；
]•[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-苯甲基砜甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1Η-环戊 [ί/]嘧啶 -4(5H)-酮；
1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(3-二乙氨)丙基 -4H- 1，2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1Η-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(4-二乙氨)丁基 -4H- 1 ,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1Η-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
μ[4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-羟甲基 -4H-1，2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮；
1 -[4-(对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -4H- 1 ,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫 基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮；
4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[2-(4-氟苄硫基) -5，6-三甲基 -4-氧代 -4H-嘧啶 - 基]甲基 -4H- 1，2,4-三唑 -3 -基-甲醛；
Η4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-二甲氨甲基 -4H-1 ,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H>酮；
N，N-二甲基 -N-(4-氟苯甲基) -{5-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 M 嘧啶 -1(5H)-基]甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-】,2,4-三唑 -3-基}甲基溴化 铵；
N,N,N-三甲基 -{5-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 [ 嘧啶 -1(5H)-基] 甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1, 2,4-三唑 -3-基）甲基碘化铵；
N,N，N-三甲基 -{5-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6，7-二氢 -4H-环戊 [ 嘧啶 -1(5H)-基] 甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基}甲基溴化铵；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -Φ基）甲基 -5-二乙氨甲基 -4H-I,2，4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1Η-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮；
1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(N-甲基-对氟苯甲氨)甲基 -4H-1 ,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(N-甲基 -异丙基氨)甲基 -4H-l,2，4-≡ -3- 基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
(±)-1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-[(N-乙基吡咯垸 -2-基）甲氨]甲基
-4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮；
1- {4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(2 6R)-2， 6 -二甲基吗啡啉 -4-基]甲基 -4H-1，2,4-三唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5 )-酮；
2-甲基 -2-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[2-(4-氟苄硫基) -5,6-三甲基 -4-氧 代 -4H-嘧啶 -1-基]甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基}氨基丙酸甲酯；
1- [4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(N-乙基哌嗪小基)甲基 -4H-1，2，4-三唑 -3- 基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5//)-酮；
1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(2-甲氧基)乙氨基]甲基 -4H- 1，2,4-三唑 -3- 基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊! ^嘧啶 -4(5H)-酮；
2-甲基 -2- {N- {4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[2-(4-氟苄硫基) -5，6-三甲基 -4- 氧代 -4H-嘧啶小基]甲基 -4H-1，2,4-三唑 -3-基}甲基哌嗪 -1-基}丙酸甲酯；
2-甲基 -2-{N-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[2-(4-氟苄硫基) -5,6-三甲基 -4- 氧代 -4H-嘧啶小基]甲基 -4H- 1 ,2,4-三唑 -3-基 }甲基哌嗪 - 1 -基 }丙酸；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5- [(甲基) (2-二甲氨基乙基）氨]甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5H)-酮；
1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(甲基) (2-二乙氨乙基)氨]甲基 -4H- 1 ,2,4- 三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- [(甲基) (2-二乙氨乙基)氨]甲基 -4H-1 ,2,4- 三唑 _3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮 -酒石酸盐； l-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5- [(甲基) (3-二甲氨基丙基）氨]甲基 -4H-1,2，4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮；
1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(2-吗啡啉)乙氨]甲基 -4H- 1 ,2，4-三唑 -3-基] 甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
(R)-l-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-[(3-二甲氨基）吡咯烷 -1-基]甲基
-4 1，2，4-三唑-3-基]甲基-2-(4-氟苄硫基)-6,7-二氢-1 环戊[ 嘧啶-4(5//)-酮；
OS)小 [4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-[(3-二甲氨基）吡咯垸-】 -基]甲基 -4H-1，2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- [(哌啶 -1-基)乙氨]甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3- 基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5H)-酮；
1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(2-吡咯烷- 1 -基)乙氨]甲基 -4H- 1，2，4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H>酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(2-二异丙氨基)乙氨]甲基 -4H-1，2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 [ ]嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(2-二乙氨基)乙氨]甲基 -4 -1,2,4-三 -3- 基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H>酮；
1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(N-甲基哌嗪小基)甲基 -4H-1,2,4-三挫 -3- 基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 - 1H-环戊 M嘧啶 -4(5H)-酮；
1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[N-甲基- (吡啶 -2-基)甲氨]甲基 -4H- 1,2,4- 三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ ]嘧啶 -4(5H)-酮；
1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(N-甲基 -环丙基氨)甲基 -4H- 1，2,4-三 -3- 基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5H 酮；
】_[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(4-二甲氨基哌啶 -1-基)甲基 -4H-1,2,4-三 唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(3， 3-二氟吡咯垸小基)甲基 -4H-1，2,4-三 唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5H 酮；
1_[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(2-二甲氨基)乙氨]甲基 -4H-1,2，4-三 -3- 基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
( _1-[4_ (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-[(N-乙基吡咯垸 -2-基）甲氨]甲基 -4H-1，2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5H 酮；
1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(2-氧代咪唑啉- 1 -基)乙氨]甲基 -4H- 1 ,2,4- 三唑 _3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1_[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-叠氮甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4- 氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 [i J嘧啶 -4(5H)-酮； l-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-氨甲基 -4H-1，2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮；
N-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[2-(4-氟苄硫基) -5，6-三甲基 -4-氧代 -4H- 嘧啶 -1-基]甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基}甲基乙磺酰胺；
N-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[2-(4-氟苄硫基) -5,6-三甲基 -4-氧代 -4H- 嘧啶 -1-基]甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基}甲基 -2-咪唑啉酮；
3-甲基 -1-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[2-(4-氟苄硫基) -5，6-三甲基 -4-氧 代 _4 _嘧啶小基]甲基 _4 ，2,4-三唑 -：3-基}甲基硫脲；
1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-氯甲基 -4H- 1，2，4-三唑 -3 -基]甲基 -2-(4_氟 苄硫基 )-6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- (对氟苄硫基)甲基 -4H-1，2,4-三唑 -3-基]甲 基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1_[4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-(N，N-二甲基亚肼基）甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [«G嘧啶 -4(5//)-酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(N-叔丁基亚肼基)甲基 -4H-1 ,2,4-三唑 -3- 基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5- [(哌啶 -1-基)亚氨基]甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[2-(4-氟苄硫基) -5,6-三甲基 -4-氧代 -4H- 嘧啶 - 1 -基]甲基 -4H- 1 ,2,4-三唑 -3-基 }乙烯基乙酸酯；
1_[4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-(1-羟基）乙基 -4H-1，2，4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H 酮；
1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-乙酰基 -4H- 1，2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
N,N-二甲基 -N-羟乙基 -{5-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 [ 嘧啶
- 1 (5H)-基]甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H- 1，2，4-三唑 -3-基}甲基氯化铵；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(2-羟基乙氧)甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基]甲 基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(2-二乙氨基乙氧)甲基 -4H-1,2,4-三唑 -3- 基]甲基 -2-(4-氟节硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- (正丁基氧)甲基 -4H-1，2,4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[1-(2-二甲氨基)乙氨]乙基 -4H-1,2,4-三唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮； l-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-[l- (甲基 )(2-二甲氨基乙基)氨]乙基
-4H-1,2,4-三唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H>酮；
1-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[1-(2-二乙氨基)乙氨]乙基 -4H-1，2，4-三唑
-3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-[1- (甲基 )(2-二乙氨基乙基)氨]乙基
-4H-1，2,4-三唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [d/J嘧啶 -4(5H)-酮； 1_{4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-[1- (甲基 )(2-二乙氨基乙基）氨]乙基
-4H-1,2，4-三唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮-酒 石酸盐；
1- - (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -5-[1- (甲基 )(3-二甲氨基丙基）氨]乙基
-4H-1,2，4-三唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5 /)-酮；
】 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[N-乙基 -(2-二甲氨基)乙氨]甲基 -4H- 1 ,2,4- 三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5H)-酮；
N-(2-二乙氨）乙基 -N-{3-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 [ 嘧啶 -1 (5H)-基]甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H- 1，2，4-三唑 -5-基 }甲基氨基乙酸 乙酯；
N-(2-二乙氨）乙基 -N-{3-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6，7-二氢 -4Η-环戊 [d]嘧啶 -1(5Η)-基]甲基 -4- (对三氟甲基联苯 -4-基）甲基 -4Η-1,2，4-三唑 -5-基}甲基氨基乙 酸；
Ν-(2-二乙氨）乙基- { 2-[2-(4-氟苄硫基 )-4-氧代 -6, 7-二氢 -4H-环戊 [ 嘧啶
- 1 (5H)-基]甲基- 1 - (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基- 1H-咪吨 -5-基 }甲酰胺；
ΛΓ-甲基 -N-(2-二乙氨)乙基 -{2-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -6,7-二氢 -4H-环戊 Μ嘧 啶 -1(5H 基]甲基 -1- (对三氟甲基联苯 _4_基)甲基 咪唑 -5-基}甲酰胺；
】-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- [(甲基) (2-二乙氨乙基)氨]甲基 -1H-咪唑 -2-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- [(甲基 )(2-吡咯烷乙基)氨]甲基 -4H-1,2，4- 三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基 6，7-二氢 -】H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-{4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- [(甲基) (2-哌啶乙基)氨]甲基 -1H-咪唑 -2- 基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(3-吡咯烷基)丙基 -4H-1，2,4-三唑 -3-基]甲 基-2-(4-氟苄硫基)-6，7-二氢- 1 Η-环戊 [ί ]嘧啶 -4(5H)-酮；
1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(3-哌啶基)丙基 -4H- 1，2，4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1Η-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1_[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(4-吡咯垸基)丁基 -4H-1，2,4-三唑 -3-基]甲 基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 W嘧啶 -4(5H)-酮；
1-[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-(4-哌啶基)丁基 -4H-】，2，4-三唑 -3-基]甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -】H-环戊 M嘧啶 -4(5H 酮；
1 - {4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-[(甲基 )(2-哌啶乙基)氨]甲基 -4H- 1，2,4-三 唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 M嘧啶 -4(5H 酮；
{3-[2-(4-氟苄硫基) -4-氧代 -4,5,6,7-四氢 -1H-环戊 W嘧啶 -1-基]甲基 -4- (对三氟 甲基联苯 -4-基)甲基 }异嗎唑 -5-羧酸甲酯；
1-{[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-羟甲基]异噁唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄硫 基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)_酮 ；
{[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-—氯甲基]异嗯唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟苄 硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-{[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5-二乙氨甲基]异嗯唑 -3-基}甲基 -2-(4-氟 苄硫基 )-6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-{[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5· (甲基 )(2-二甲氨乙基)氨甲基]异噁 -3- 基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6,7-二氢 -1H-环戊 [£/]嘧啶 -4(5H)-酮；
1-{[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- (甲基 )(2-二乙氨乙基)氨甲基]异嗯唑 -3- 基}甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
1-{[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -5- (甲基 )(2-哌啶乙基)氨甲基]异噁唑 -3-基} 甲基 -2-(4-氟苄硫基) -6，7-二氢 -1H-环戊 [ 嘧啶 -4(5H)-酮；
{ 2-(4-氟苯乙基) - 1 -[4- (对三氟甲基联苯 -4-基)甲基 -4H- 1 ,2,4-三唑 -3-基]甲基 } 喹唑啉 -4(1H)-酮。
15、 一种药物组合物， 其包含一种或多种有效治疗剂量的权利要求 1-14中 任一项所述的唑类杂环化合物、其顺反异构体、对映异构体、 非对映异构体、外 消旋体、溶剂合物、水合物、或其药学上可以接受的盐， 以及药学上可接受的辅 料。
16、 权利要求 15所述的药物组合物， 所述组合物还包含一种或多种选自以 下的药物： 降血脂药、 抗动脉粥样硬化药、 降糖药、 抗心绞痛药、 抗炎药、 降压 药或降脂蛋白 a的药物。
17、 权利要求】-14中任一项所述的唑类杂环化合物、 其顺反异构体、 对映 异构体、 非对映异构体、 外消旋体、 溶剂合物、 水合物、 或其药学上可以接受的 盐在制备 Lp-PLA2抑制剂的药物中的用途。
18、 权利要求 1-14中任一项所述的唑类杂环化合物、 其顺反异构体、 对映 异构体、 非对映异构体、 外消旋体、 溶剂合物、 水合物、 或其药学上可以接受的 盐在制备预防、 治疗或改善与 Lp-PLA2酶活性有关的疾病的药物中的用途。
19、 如权利要求 18所述的用途， 其特征在于， 所述的疾病包括动脉粥样硬 化， 脑中风， 冠心病， 糖尿病， 哮喘， 牛皮癣， 风湿性关节炎， 急性和慢性炎症 疾病。
20、 一种预防、治疗或改善与 Lp-PLA2酶活性有关的疾病的方法，包括给予 权利要求 1-14中任一项所述的唑类杂环化合物、 其顺反异构体、 对映异构体、 非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、 水合物、或其药学上可以接受的盐或权利 要求 15-16中任一项所述的组合物。
21、 如权利要求 20所述的方法， 其特征在于， 所述的疾病包括动脉粥样硬 化， 脑中风， 冠心病， 糖尿病， 哮喘， 牛皮癣， 风湿性关节炎， 急性和慢性炎症 疾病。
22、 通式 (I)所示的唑类杂环化合物、 其顺反异构体、 对映异构体、 非对映 异构体、 外消旋体、 溶剂合物、 水合物、 或其药学上可以接受的盐的制备方法， 其特征在于， 采用下述反应路线 1——反应路线 4中的一种：
HONH2-HCI 械
Figure imgf000187_0001
3
Y^
Figure imgf000187_0002
反应路线 1
当通式 (I)化合物中 W是结构 a且 R1为烯基时， 通式 (I)化合物（即为化合物 6 )可由反应路线 1所示的方法制备： 其中， R13为 d.u)的烷基， T、 X、 Y、 R2 的定义如权利要求 1中所述；
化合物 1酰氨化生成化合物 2;化合物 2在脱水试剂的作用下生成化合物 3 ; 化合物 3在碱的作用下与盐酸羟胺反应制备化合物 4; 化合物 4在三氟化硼乙醚 的催化下与 R2CHO反应生成化合物 5， 反应在非质子溶剂中进行； 化合物 5在 一 W 2
三氟化硼乙醚的催化下与 R13CH2CHO反应得到化合物 6;
或
Figure imgf000188_0001
7 8 9 10
反应路线 2
当通式 (I)化合物中 T为 4-6元脂肪环、 Χ=Ν且 R1不为烯基时， 通式 (I)化合 物（即为化合物 10)可由反应路线 2所示的方法制备： 其中， R14为甲基或乙基， Halo, T、 W、 Y的定义如权利要求 1中所述； 在极性溶剂中，化合物 7在脱水剂的存在下与环垸酮羧酸酯 R14°¾ 0 缩合 生成化合物 8; 化合物 8在 Me3SiNCS的作用下生成化合物 9; 在碱的作用下， 化合物 9与 Y^Halo在极性溶剂中反应生成化合物 10;
或者，
Figure imgf000188_0002
13
反应路线 3 当上述化合物 10中 W为结构 c且 R2为羟甲基时， 该化合物 （即为化合物 14 )可由反应路线 3所示的两种方法制备： 其中 Halo、 T、 Y、 R1的定义如权利 要求 1中所述；
在方法】中， 化合物 11与甲醛水溶液共热生成化合物 12; 在碱的作用下， 化合物 12与 Y^Hato在极性溶剂中反应生成化合物 14;
在方法 2中， 化合物 11先与 Y^Halo反应生成化合物13， 再与甲醛水溶液 共热生成化合物 14;
或者，
Figure imgf000189_0001
反应路线 4
通式 (I)所示的化合物可以通过官能团转化生成另外一个结构的通式 (I)化合 物， 此类官能团转化如反应路线 4所示：
当通式 (I)中 R2为 α-羟基取代的垸基时， 通式 (I)化合物即为化合物 15， 其中 1 15为 C,.6的垸基，！^为。^的垸基，且该烷基任选地被 NR4R5或苯基取代， 所述苯基任选地被卤素原子取代， R18为 CL6的垸基， L为 NR4、 0或 S， Z为 CH、 N或 0， T、 X、 Y、 R R4、 R5、 R6、 R7、 R8的定义如权利要求 1中所 述；
化合物 15在氯化试剂的作用下生成化合物 16; 化合物 16在碱的作用下与
R,6LH反应得到化合物 17，；
化合物 15被氧化为化合物 18;化合物 18在还原剂的作用下与 HN 4R5反应 生成化合物 19;
化合物 16与 R6]^7!^缩合得到化合物 20;
化合物 19与 R8-Halo缩合也得到化合物 20;
化合物 18与 H2 N 4R5缩合生成化合物 21 ;
化合物 18与 R18BrMg反应生成化合物 22。
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