JPH06211846A - ベンゾフラン誘導体 - Google Patents

ベンゾフラン誘導体

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JPH06211846A
JPH06211846A JP4148890A JP14889092A JPH06211846A JP H06211846 A JPH06211846 A JP H06211846A JP 4148890 A JP4148890 A JP 4148890A JP 14889092 A JP14889092 A JP 14889092A JP H06211846 A JPH06211846 A JP H06211846A
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phenyl
imidazole
benzofuranyl
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Barry C Ross
バリー、クライブ、ロス
David Middlemiss
デイビッド、ミドルミス
David Ian Carter Scopes
デイビッド、イアン、カーター、スコープス
Torquil Iain Maclean Jack
トーキル、イアン、マクリーン、ジャック
Kevin Stuart Cardwell
ケビン、スチュアート、カードウェル
Michael Dennis Dowle
マイケル、デニス、ダウル
Duncan Bruce Judd
ダンカン、ブルース、ジャッド
Stephen Paul Watson
スティーブン、ポール、ワトソン
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Original Assignee
Glaxo Group Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記一般式（Ｉａ）を有する化合物またはそ
の生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または代謝上不安
定なエステル、それらの製造方法ならびに当該化合物又
はその塩等を含有する医薬組成物。 （式中、Ｒ１は水素原子またはハロゲン原子であるか或
いはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、フルオロ
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＨＯ、−
ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯＲ２から選択される基であり、Ａ
ｒは（置換）フェニル基を表わし、Ｈｅｔは、置換基を
有する、環構成Ｎで結合したイミダゾリルを表わす） 【効果】 これらの化合物は、高血圧および鬱血性疾患
に関連した病気の治療または予防に用いることができ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、ベンゾフラン誘導体、その製造
法およびそれらを含有する製薬組成物に関する。本発明
の第一面によれば、一般式（Ｉ）
【化１６】 （式中、Ｒ１は水素原子またはハロゲン原子であるか或
いはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、フルオロ
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＨＯ、−
ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯＲ２から選択される基であり、Ａ
ｒは、基
【化１７】 を表わし、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケ
ニル、Ｃ１〜６アルコキシまたは基−ＮＲ13Ｒ14から選
択される基を表わし、Ｒ３は、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＳＯ
２ＣＦ３またはＣ結合テトラゾリル基から選択される基
を表わし、Ｒ４およびＲ５は、同一でも異なっていても
よく、各々独立に水素原子またはハロゲン原子であるか
或いはＣ１〜６アルキル基を表わし、Ｈｅｔは、基
【化１８】 を表わし、Ｒ６は、水素原子であるかまたはＣ１〜６ア
ルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、
Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ
３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルキルから選択される
基を表わし、Ｒ７は、水素原子またはハロゲン原子であ
るかまたはシアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ
２〜６アルケニル、フルオロＣ１〜６アルキル、−（Ｃ
Ｈ２）ｍＲ９、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ10、−（ＣＨ２）
ｐＮＲ11ＣＯＲ12、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ
３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルキルから選択される
基を表わし、Ｒ８は、水素原子またはハロゲン原子であ
るかまたはシアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ
２〜６アルケニル、フルオロＣ１〜６アルキル、−（Ｃ
Ｈ２）ｍＲ９、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ10または−（ＣＨ
２）ｐＮＲ11ＣＯＲ12から選択される基を表わし、Ｒ９
はヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシ基を表わし、Ｒ
10は水素原子であるかまたはヒドロキシ、Ｃ１〜６アル
キル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、フェノキシまた
は基−ＮＲ13Ｒ14から選択される基を表わし、Ｒ11は水
素原子またはＣ１〜６アルキル基を表わし、Ｒ12は水素
原子であるかまたはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコ
キシ、フェニル、フェノキシまたは基−ＮＲ13Ｒ14から
選択される基を表わし、Ｒ13およびＲ14は、同一でもま
たは異なっていてもよく、各々独立に水素原子またはＣ
１〜４アルキル基を表わすか、あるいは−ＮＲ13Ｒ14は
５または６環員を有しかつ場合により環内に１酸素原子
を含んでいてもよい飽和ヘテロ環を形成し、ｍは１〜４
の整数、好ましくは１または２であり、特に１であり、
ｎは０または１〜４の整数、好ましくは０、１または２
であり、特に０または１であり、ｐは１〜４の整数であ
り、好ましくは１または２であり、但し、Ｒ６が水素原
子であるかまたはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニ
ルまたはＣ１〜６アルキルチオから選択される基である
ときには、Ｒ７はＣ３〜７シクロアルキルまたはＣ
３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルキルから選択される
基を表わす）を有する化合物、またはその生理学的に許
容し得る塩、溶媒和物（例えば、水和物）または代謝上
不安定なエステルが提供される。
【０００２】本発明のもう一つのまたは別の面では、Ｒ
13およびＲ14は、同一でもまたは異なっていてもよく、
各々独立に上記一般式（Ｉ）における基に加えてＣ
５〜６アルキル、フルオロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７
シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アル
キル、−（ＣＨ２）ｑＲ15または−ＳＯ２Ｒ15から選択
される基を表わし、但しＲ15はフェニルまたはピリジル
基のようなアリール基を表わし、ｑは１〜４の整数であ
り、好ましくは１または２であり、特に１である。
【０００３】一般式(I) の化合物が光学活性であるとき
には、前記の式(I) は総ての鏡像異性体、ジアステレオ
イソマーおよびラセミ体を包含するそれらの混合物を包
含することを意図するものである。本発明の化合物が１
個以上の二重結合を含む場合には、これらはシスまたは
トランス配置で存在することができる。更に、これらの
幾何異性体が存在する場合には、式(I) はそれらの混合
物を包含することを意図するものである。
【０００４】本発明は、その範囲内に、一般式(I) の化
合物の溶媒和物、具体的には水和物をも包含する。
【０００５】前記の定義において、基または基の部分と
しての「アルキル」、「アルコキシ」または「アルキル
チオ」という用語は、この基が直鎖または分鎖であるこ
とを意味する。基または基の部分としての用語「アルケ
ニル」は、この基が直鎖または分鎖であり且つ少なくと
も１個の炭素−炭素二重結合を含むことを意味する。基
または基の部分としての「シクロアルキル」という用語
は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
テルまたはシクロヘキシル基である。
【０００６】「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩
素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【０００７】「フルオロＣ１〜６アルキル」という用語
は、Ｃ１〜６アルキル基であって、１個以上の水素原子
がフッ素原子によって置換されているもの、例えば−Ｃ
Ｈ２ＣＦ３を意味する。特に好ましいものは、完全にフ
ッ素化されたＣ１〜３アルキル基を意味する「ペルフル
オロＣ１〜３アルキル」基、すなわちトリフルオロメチ
ル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルま
たはヘプタフルオロイソプロピルである。
【０００８】前記の定義において、−ＮＲ13Ｒ14が飽和
ヘテロ環を表わすときには、これは５または６環員を含
み、その一つが酸素原子であってもよい。好適なヘテロ
基は、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノ基であ
る。
【０００９】一般式(I) の化合物の好ましいクラスは、
Ｒ６が水素原子、Ｃ１〜５アルキル、具体的にはＣ
２〜５アルキル基、Ｃ３〜５アルケニル基、Ｃ１〜６ア
ルコキシ基、Ｃ３〜７シクロアルキル基、またはＣ
３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルキル基である。特に
好ましい置換基は、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブ
チルであり、具体的にはエチル基、ブト−１−エニル
基、エトキシ基、シクロプロピルまたはシクロブチル基
またはシクロプロピルメチル基である。
【００１０】一般式(I) の化合物のもう一つの好ましい
クラスは、Ｒ７がハロゲン原子であるかまたはＣ１〜６
アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７シク
ロアルキルＣ１〜４アルキルから選択される基である。
特に、Ｒ７は塩素原子であるかまたはメチル、エチル、
プロピル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロ
プロピルメチル基を表わす。
【００１１】一般式(I) の化合物もう一つの好ましいク
ラスは、Ｒ８が−（ＣＨ２）ｍＲ９または−（ＣＨ２）
ｎＣＯＲ10から選択される基を表わすものである。特
に、Ｒ９はヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシ基を表
わし、好ましくはヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシまたはブトキシ基、具体的にはヒドロキシまた
はメトキシ基を表わす。Ｒ10は、特に水素原子であるか
またはヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシまたは−ＮＲ13
Ｒ14基（特に、Ｒ13およびＲ14がそれぞれ独立に水素原
子またはＣ１〜４アルキル基を表わす）、好ましくは水
素原子であるかまたはヒドロキシ、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ、アミノ、メチルアミノまた
はエチルアミノ基であり、特に水素原子であるかまたは
ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノまたはエ
チルアミノ基である。好ましくは、ｍは１または２であ
り、ｎは０、１または２、特に好ましくは０または１、
最も好ましくは０である。
【００１２】本発明の特に好ましい態様では、Ｒ６はエ
トキシ、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロプ
ロピルメチル基を表わし、Ｒ７は塩素原子であるかまた
はメチルまたはエチル基を表わし、Ｒ８は−ＣＨ２Ｏ
Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ
２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ
ＯＮＨＣＨ３または−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３から選択さ
れる基を表わす。
【００１３】本発明の更に特に好ましい態様では、Ｒ６
はＣ１〜５アルキル基、例えばエチルまたはプロピル基
を表わし、Ｒ７はシクロプロピル、シクロブチルまたは
シクロプロピルメチル基を表わし、Ｒ８はＣＨ２ＯＨ、
ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ
Ｏ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３または
ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３から選択される基を表わす。
【００１４】一般式(I) の化合物の更に好ましいクラス
は、Ｒ１が水素原子またはハロゲン原子であるかまたは
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはフルオロ
Ｃ１〜６アルキルから選択される基を表わし、特に水素
原子またはハロゲン原子またはＣ１〜３アルキル基であ
るものである。特に好ましいものは、Ｒ１が臭素原子で
あるものである。
【００１５】一般式(I) の化合物において、基Ｈｅｔ−
ＣＨ２−がベンゾフラン環の５−または６−位、特に５
−位に結合しているものが好都合である。
【００１６】更に好都合には、一般式(I) の化合物にお
いて、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に水素原子また
はハロゲン原子であることができる。特に、Ｒ４および
Ｒ５は、それぞれ水素原子を表わす。
【００１７】本発明の特に好ましい化合物には、下記の
ものが挙げられる。１−［［３−ブロモ−２−［２−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−５−ベ
ンゾフラニル］メチル］−２−シクロプロピル−４−メ
チル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、１−
［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチ
ル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラ
ニル］メチル］−２−シクロプロピル−４−メチル−１
Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、１−［［３−
ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチル）スルホ
ニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチ
ル］−２−シクロプロピル−Ｎ，４−ジメチル−１Ｈ−
イミダゾール−５−カルボキサミド、１−［［３−ブロ
モ−２−［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニ
ル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチ
ル］−２−シクロプロピル−Ｎ−エチル−４−メチル−
１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、１−［［３
−ブロモ−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−４−
クロロ−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５
−カルボン酸、１−［［３−ブロモ−２−［２−
［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェ
ニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−４−クロロ−
２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボ
キサミド、１−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリ
フルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５
−ベンゾフラニル］メチル］−４−クロロ−２−シクロ
プロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カル
ボキサミド、１−［［３−ブロモ−２−［２−［［（ト
リフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェニル］−
５−ベンゾフラニル］メチル］−４−クロロ−２−シク
ロプロピル−Ｎ−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カ
ルボキサミド、１−［［３−ブロモ−２−［２−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）フェニル］−５−ベンゾフ
ラニル］メチル］−２−シクロプロピルメチル−４−メ
チル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、１−
［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチ
ル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラ
ニル］メチル］−２−シクロプロピルメチル−４−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、１−
［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチ
ル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラ
ニル］メチル］−２−シクロプロピルメチル−Ｎ，４−
ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、
１−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメ
チル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフ
ラニル］メチル］−２−シクロプロピルメチル−Ｎ−エ
チル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキ
サミド、１−［［３−ブロモ−２−［２−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）フェニル］−５−ベンゾフラニ
ル］メチル］−４−クロロ−２−シクロプロピルメチル
−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、１−［［３−
ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチル）スルホ
ニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチ
ル］−４−クロロ−２−シクロプロピルメチル−Ｎ−メ
チル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、１−
［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチ
ル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラ
ニル］メチル］−４−クロロ−２−シクロプロピルメチ
ル−Ｎ−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサ
ミド、１−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフル
オロメチル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベ
ンゾフラニル］メチル］−４−クロロ−２−シクロプロ
ピルメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミ
ド、１−［［３−ブロモ−２−［２−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル］−５−ベンゾフラニル］メ
チル］−２−エトキシ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−５−カルボン酸、１−［［３−ブロモ−２−［２−
［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェ
ニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−２−エトキシ
−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミ
ド、１−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオ
ロメチル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベン
ゾフラニル］メチル］−２−エトキシ−Ｎ，４−ジメチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、１−
［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチ
ル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラ
ニル］メチル］−２−エトキシ−Ｎ−エチル−４−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、１−
［［３−ブロモ−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−
４−クロロ−２−エトキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−
カルボン酸、１−［［３−ブロモ−２−［２−［［（ト
リフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェニル］−
５−ベンゾフラニル］メチル］−４−クロロ−２−エト
キシ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、１−
［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチ
ル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラ
ニル］メチル］−４−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、１−
［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチ
ル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラ
ニル］メチル］−４−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−エチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、１−
［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチ
ル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラ
ニル］メチル］−４−シクロプロピルメチル−２−エチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、１−
［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチ
ル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラ
ニル］メチル］−４−シクロプロピルメチル−２−エチ
ル−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサ
ミド、１−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフル
オロメチル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベ
ンゾフラニル］メチル］−４−シクロプロピルメチル−
Ｎ，２−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキ
サミド、１−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフ
ルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−
ベンゾフラニル］メチル］−４−シクロブチル−２−エ
チル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、１−
［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチ
ル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラ
ニル］メチル］−４−シクロブチル−２−エチル−Ｎ−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、１
−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチ
ル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラ
ニル］メチル］−４−シクロブチル−Ｎ，２−ジエチル
−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、１−
［［３−ブロモ−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−
４−シクロプロピル−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸、１−［［３−ブロモ−２−［２−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−５−ベ
ンゾフラニル］メチル］−４−シクロブチル−２−エチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、１−［［３
−ブロモ−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−４−
シクロプロピルメチル−２−エチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−５−カルボン酸、１−［［３−ブロモ−２−［２−
［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェ
ニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−４−シクロプ
ロピル−２−エチル−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボキサミド、１−［［３−ブロモ−２−［２
−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フ
ェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−４−シクロ
プロピル−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カル
ボキサミド、１−［［３−ブロモ−２−［２−［［（ト
リフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェニル］−
５−ベンゾフラニル］メチル］−４−シクロプロピル−
Ｎ，２−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキ
サミド、およびそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒
和物および代謝上不安定なエステル。
【００１８】式(I) の化合物の生理学的に許容し得る酸
付加塩は、無機または有機酸から誘導することができ
る。この様な塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩または
トリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【００１９】これらの化合物は、好適な塩基と塩を形成
することができる。このような塩の例は、アルカリ金属
（例えば、ナトリウムまたはカリウム）、アルカリ土類
金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）、アン
モニウムおよび置換アンモニウム（例えば、ジメチルア
ンモニウム、トリエチルアンモニウム、２−ヒドロキシ
エチルジメチルアンモニウム、ピペラジニウム、Ｎ，Ｎ
−ジメチルピペラジニウム、テトラアルキルアンモニウ
ム、ピペリジニウム、エチレンジアンモニウムおよびコ
リン）の塩である。
【００２０】製薬で使用するには、前記の塩は生理学的
に許容し得るものであるが、他の塩を、例えば式(I) の
化合物およびその生理学的に許容し得る塩の調製に用い
ることができることが理解されるであろう。
【００２１】一般式(I) の化合物は、インビボで（例え
ば、酵素の攻撃により）一般式(I)の親化合物を提供す
る化合物の形態に化学修飾することができることも理解
されるであろう。このようなプロドラッグは、例えば、
生理学的に許容し得る代謝上不安定なエステル誘導体で
ある。これらは、例えば一般式(I) の親化合物の分子中
に存在するカルボン酸基以外の任意の他の反応性基を予
め保護しておき、この分子中のカルボン酸基のいずれか
をエステル化することによって形成させることができ
る。このようなエステルの例には、低級アルキルエステ
ル（例えば、メチルまたはエチルエステル）、アルケニ
ルエステル（例えば、ビニルまたはアリルエステル）、
アルキニルエステル（例えば、エチニルまたはプロピニ
ルエステル）、アルコキシアルキルエステル（例えば、
メトキシメチルまたは２−メトキシエチルエステル）、
アルキルチオアルキルエステル（例えば、メチルチオメ
チルエステル）、ハロアルキルエステル（例えば、２−
ヨードエチルまたは２，２，２−トリクロロエチルエス
テル）、アルカノイルオキシアルキルエステル（例え
ば、アセトキシメチル、１−アセトキシエチルまたはピ
バロイルオキシメチルエステル）、アルコキシカルボニ
ルオキシアルキルエステル（例えば、１−エトキシカル
ボニルオキシエチルまたは１−メトキシカルボニルオキ
シエチルエステル）、アロイルオキシアルキルエステル
（例えば、ベンゾイルオキシメチルまたは１−ベンゾイ
ルオキシエチルエステル）、置換または非置換アラルキ
ルエステル（例えば、ベンジルまたは４−アミドベンジ
ルエステル）、置換または非置換アミノアルキルエステ
ル（例えば、アミノエチルまたは２−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノエチルエステル）、またはヒドロキシアルキルエ
ステル（例えば、２−ヒドロキシエチルまたは２，３−
ジヒドロキシプロピルエステル）が挙げられる。
【００２２】前記のエステル誘導体に加えて、本発明
は、その範囲内に他の生理学的に許容し得る同等のもの
の形態の一般式(I) の化合物、すなわち生理学的に許容
し得る化合物であって、代謝上不安定なエステルのよう
に、インビボで一般式(I) の親化合物へ転換されるもの
を包含する。
【００２３】本発明の第二面によれば、式(I) の化合物
またはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または代
謝上不安定なエステルが治療に使用するために提供され
る。
【００２４】特に、本発明の化合物は、高血圧（例え
ば、経口避妊薬、大動脈の圧迫または腎血管の疾病によ
って起こる本態性、悪性または抵抗性高血圧）および肺
高血圧の治療または予防に用いることができる。
【００２５】本発明の化合物は、鬱血性心不全、急性ま
たは慢性心不全、大動脈弁閉鎖不全または心不全、後心
筋梗塞、腎不全及び腎機能不全（例えば、糖尿病性腎障
害、糸球体腎炎、硬皮症または腎クリーゼの結果とし
て）、タンパク尿、バーター症候群、二次性高アルドス
テロン血症、レイノー症候群、脳血管不全、末梢血管疾
患、糖尿病性網膜症、アテローム発生の治療および予防
および血管コンプライアンスの改善に用いることもでき
る。
【００２６】本発明の化合物は、痴呆（アルツハイマー
症）のような認識障害、および不安障害、精神分裂病、
鬱病、アルコールまたは薬物（例えば、コカイン）依存
のような他のＣＮＳ障害の治療または予防にも用いられ
る。
【００２７】本発明の別の面によれば、前記の疾患、特
に高血圧の治療に用いられる式(I)の化合物またはその
生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または代謝上不安定
なエステルが提供される。
【００２８】本発明のもう一つの面によれば、前記の疾
病、特に高血圧の治療薬の製造のために式(I) の化合物
またはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または代
謝上不安定なエステルが提供される。
【００２９】本発明のもう一つの面によれば、前記の疾
病特に高血圧を治療する方法であって、式(I) の化合物
またはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または代
謝上不安定なエステルの有効量をその様な治療を必要と
する患者に投与することから成る方法が提供される。
【００３０】式(I) の化合物またはその生理学的に許容
し得る塩、溶媒和物または代謝上不安定なエステルは、
例えば利尿薬および／またはβ−ブロッカー、カルシウ
ムチャンネルブロッカーまたはＡＣＥ阻害剤のような様
々な抗高血圧薬のような１種類以上の治療薬と併用して
有利に用いることができる。このような組み合わせ治療
は本発明の別の面を構成すると理解される。
【００３１】本明細書で治療に関することは、確立され
た症状の治療または緩解のみならず予防におよぶことも
明らかであろう。
【００３２】一般式(I) の化合物は原料のまま投与する
ことができるが、製薬組成物として活性成分を与えるこ
とが好ましい。
【００３３】式(I) の化合物およびそれらの生理学的に
許容し得る塩、溶媒和物および代謝上不安定なエステル
を任意の好都合な方法で投与のために配合することがで
き、本発明はその範囲内に、ヒトまたは獣医薬に用いる
のに適合した少なくとも１種類の式(I) の化合物または
その生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または代謝上不
安定なエステルを含んで成る製薬組成物も包含する。か
かる組成物は１種類以上の生理学的に許容し得るキャリ
ヤーまたは賦形剤と混合して通常の方法で用いることが
できる。これらのキャリヤーは、配合物の他の成分と適
合しその受容者に悪影響を及ぼすものではない、という
意味において「許容し得る」ものでなければならない。
【００３４】したがって、本発明の化合物は、経口、経
口腔、非経口または直腸投与のためにまたは吸入または
通気投与に好適な形態で配合することができる。経口投
与が好ましい。
【００３５】経口投与用の錠剤またはカプセルは、結合
剤、例えば澱粉またはポリビニルピロリドンの漿剤、充
填剤、例えばラクトース、微晶質セルロースまたはトウ
モロコシ澱粉、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム
またはステアリン酸、崩壊剤、例えばポテト澱粉、クロ
スカルメロースナトリウム(croscarmellose sodium)ま
たは澱粉グリコール酸ナトリウム、湿潤剤、例えばラウ
リル硫酸ナトリウムのような通常の賦形剤を含むことが
できる。錠剤は、当業界で周知の方法によってコーティ
ングすることができる。経口液体製剤は、例えば、水性
または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまた
はエリキシルの形態とすることができ、または使用の前
に水または他の好適なビヒクルで構成するための乾燥生
成物として提供することができる。かかる液体製剤は、
懸濁剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロー
ス、グルコース／砂糖シロップまたはカルボキシメチル
セルロース、乳化剤、例えばソルビタンモノオレエー
ト、非水性ビヒクル（食用油も包含することができ
る）、例えばプロピレングリコールまたはエチルアルコ
ール、および防腐剤、例えばメチルまたはプロピルｐ−
ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸のような通常
の添加剤を含むことができる。これらの化合物またはそ
の塩またはエステルは、例えばカカオ脂または他のグリ
セリドのような通常の座薬基剤を含む座薬として処方す
ることもできる。経口腔投与には、組成物は通常の方法
で処方した錠剤またはロゼンジの形態をとることができ
る。
【００３６】錠剤もカプセルも、徐放性配合物の形態で
製造して、数字桿に亙って本発明による化合物を制御し
ながら連続的に放出するようにすることができる。
【００３７】式(I) およびそれらの生理学的に許容し得
る塩、溶媒和物および代謝上不安定なエステルは、巨丸
注射または連続輸液による非経口投与用に処方すること
ができ、またアンプルの単位投与形態または防腐剤を添
加して多数回投与容器で提供することができる。これら
の組成物は、油性または水性ビヒクルの懸濁液、溶液ま
たはエマルジョンのような形態を採ることができ、且つ
懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような処方剤を
含むことができる。或いは、活性成分を粉末の形態にし
て、使用前に発熱物質不含水のような好適なビヒクルで
構成することができる。
【００３８】吸入による投与には、本発明の化合物を、
ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタ
ン、ジクロロテトラフルオロエタンまたは他の好適なガ
スのような好適なプロペラントを用いて加圧パックまた
は噴霧器からエアゾールスプレーを与える形態で好都合
に噴射する。加圧エアゾールの場合には、投与単位は、
一定量を噴射する弁を備えることによって決定すること
ができる。
【００３９】また、吸入またはガス注入による投与に
は、本発明の化合物は、乾燥粉末組成物の形態、例えば
本発明の化合物とラクトースまたは澱粉のような好適な
散剤基剤との粉末混合物の形態を採ることができる。粉
末組成物は、単位投与形、例えばゼラチンのカプセルま
たはカートリッジ、または粉末を吸入器または通気器を
用いて投与することができるブリスターパックで提供す
ることができる。
【００４０】本発明による製薬配合物は、抗微生物剤ま
たは防腐剤のような他の活性成分を含むこともできる。
【００４１】治療に用いるのに要する一般式(I) の化合
物の量は、選択される特定の化合物によって変化するだ
けでなく、投与経路、治療する状態の性状および患者の
年齢および症状によっても変わり、最終的には治療に当
たっている医師または獣医師の裁量によるものであるこ
とが理解されるであろう。しかしながら、通常は組成物
が投与単位から成っているときには、それぞれの単位は
好ましくは５mg〜５００mgを含み、化合物を経口投与す
るときには、活性化合物２５mg〜４００mgが有利であ
る。成人の治療に用いられる一日投与量は、好ましくは
５mg〜３ｇであり、最も好ましくは２５mg〜１ｇであ
り、これは一日に１〜４回に分けて投与することができ
る。
【００４２】本発明の化合物は、下記の数多くの方法に
よって調製することができ、但し各種の基は特に断らな
いかぎり一般式(I) について定義した通りである。
【００４３】したがって、本発明のもう一つの観点によ
れば、一般式(I) の化合物の製造法であって、 一般式
【化１９】 （式中、Ｌは脱離基、例えば塩素、臭素またはヨウ素の
ようなハロゲン原子であるかまたはメタンスルホニルオ
キシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシのようなアル
キル−またはアリールスルホニルオキシ基であり、Ｒ１
およびＡｒは一般式(I) において定義した通りである）
を有する化合物を、一般式
【化２０】 （式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は一般式(I) において定
義した通りである）を有するイミダゾールで処理した
後、必要であれば、下記に記載するように、存在する任
意の保護基を除去することから成る方法が提供される。
【００４４】一般式(I) （式中、Ｒ６はＣ１〜６アルコ
キシ基を表わす）を有する化合物は、一般式
【化２１】 （式中、Ｌ′は求核的芳香族核置換に好適な条件下でア
ルコキシ基によって置換可能な脱離基である）を有する
イミダゾールで処理して一般式(I) （式中、Ｒ６はＬ′
である）を有する化合物を得ることによって調製するこ
ともできる。この化合物（一般式(I) 、Ｒ６はＬ′であ
る）は、適当なアルコキシドで処理することによって一
般式(I) （式中、Ｒ６はＣ１〜６アルコキシ基を表わ
す）の化合物に変換することができる。
【００４５】前記のいずれの場合にも、一般式(II)と一
般式(III) または(IIIa)のイミダゾールとの反応は、例
えば水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたはナトリウム
メトキシドの存在かにて塩基性条件下で好ましく行われ
る。反応は、アセトニトリルまたはエーテル、例えばテ
トラヒドロフランまたはジオキサン、ケトン、例えばブ
タノンまたはメチルイソブチルケトン、または置換アミ
ド、例えばジメチルホルムアミドのような溶媒中で０℃
と溶媒の還流温度との間の温度で好都合に行われる。
【００４６】もう一つの一般的方法（Ｂ）では、一般式
(I) の化合物は、一般式
【化２２】 （式中、Ｒ１、ＡｒおよびＨｅｔは、少なくとも１個の
反応性基が保護基によってブロックされていることを除
き、一般式(I) において定義した通りである）を有する
保護された中間体を脱保護することによって得ることが
できる。
【００４７】保護基は、例えばテオドーラ・グリーン(T
heodora Greene) 著、「プロテクティブ・グループス・
イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups i
n Organic Synthesis)」（ジョン・ウィーリー・アンド
・サンズ・インコーポレーテド(John Wiley and Sons I
nc.)、１９８１年に記載されているような任意の通常の
保護基でよい。カルボキシル保護基の例には、メチルま
たはｔ−ブチルのようなＣ１〜６アルキルまたはベンジ
ルのようなＣ７〜10アラールキルが挙げられる。
【００４８】Ｒ３テトラゾール基であるときには、これ
は例えばトリチル基−Ｃ（フェニル）３、またはｐ−ニ
トロベンジルまたは１−エトキシエチル基で保護するこ
とができる。
【００４９】一般式(I) の化合物を生成するための脱保
護は、通常の手法を用いて行うことができる。例えば、
アラールキル基は、好適な有機溶媒、例えばエタノール
のようなアルコール中で、パラジウムまたは白金或いは
その酸化物を炭のような担体に担持した貴金属触媒の存
在下において、好都合には室温および圧で水素化分解に
よって開裂させることができる。アルキル基のようなカ
ルボキシル保護基は、好適な溶媒（例えばメタノールま
たはエタノールのような水性アルコール）中でアルカリ
金属水酸化物のような塩基を用いて、還流温度までの任
意の好適な温度で水素化分解によって開裂させることが
できる。テトラゾール基がトリチル基で保護されている
ときの脱保護は、エタノールのような好適な溶媒中で、
トリフルオロ酢酸または鉱酸例えば塩化水素酸を用いて
好都合には室温で酸加水分解によって行うことができ
る。或いは、可能ならば、テトラゾール基の脱保護は、
前記のような接触水素化によって行うことができる。
【００５０】もう一つの一般的方法（Ｃ）では、一般式
(I) （式中、基Ａｒの置換基Ｒ３がＣ結合テトラゾリル
基である（且つＨｅｔで表わされるイミダゾリル基がシ
アノ基によって置換されない）場合には、一般式
【化２３】 （式中、Ｒ１、ＡｒおよびＨｅｔは、基ＡｒにおいてＲ
３がニトリル基を表わすことを除き、一般式(I) におい
て定義した通りである）の化合物から好適なアジド、例
えばナトリウムアジド、アンモニウムアジド（好ましく
は、ナトリウムアジドと塩化アンモニウムから現場で調
製したもの）、トリアルキル−（例えば、トリエチル）
アンモニウムアジド（好ましくは、ナトリウムアジドと
トリアルキルアミン塩（例えば、トリエチルアミン塩
酸）とから現場で調製したもの）またはトリブチルスズ
アジドとの反応によって調製することもできる。反応
は、好都合には、キシレンのような溶媒中で、高温、例
えば溶媒の還流温度で、１〜１０日間行う。アジドがト
リブチルスズアジドであるときには、反応は好都合に
は、溶媒の非存在下にて、室温と１８０℃との間の温度
で行うことができる。かかる反応によって、トリブチル
スズ基で保護されたテトラゾリル基が残るが、この基は
水性塩基または酸を用いて容易に除くことができる。こ
の脱保護のために水性塩基を用いる場合には、化合物を
水性酸で処理して、遊離のテトラゾールを遊離させるこ
とができる。
【００５１】一般式(Ia)の化合物は、式(VIII)の化合物
と対応するベンゾフラン中間体から開始して、本明細書
に記載したのと同様な方法によって調製することができ
る。
【００５２】一般式(Ia)の中間体化合物とその酸付加塩
は新規化合物であり、本発明のもう一つの観点を形成す
る。
【００５３】もう一つの一般的方法（Ｄ）では、一般式
(I) （式中、基Ａｒ中の置換基Ｒ３が−ＮＨＳＯ２ＣＦ
３を表わす）は、一般式
【化２４】 （式中、基Ａｒにおいて、Ｒ３がアミノ基を表わすこと
を除き、Ｒ１、ＡｒおよびＨｅｔは一般式(I) において
定義した通りである）の化合物を無水トリフルオロメタ
ンスルホン酸または塩化トリフルオロメチルスルホニル
と、ハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルムまたはジ
クロロメタンのような好適な溶媒中で、塩基、例えばト
リエチルアミンの存在下にて反応させることによって調
製することができる。
【００５４】一般式(Ib)の化合物は、式(IX)の化合物お
よび対応するベンゾフラン中間体から開始して本明細書
に記載したのと同様な方法によって調製することができ
る。
【００５５】或いは、一般式(Ib)の化合物は、例えばト
リエチルアミンのような塩基の存在下にてアルコール
（例えば、ｔ−ブタノール）のような溶媒中で、ジフェ
ニルホスホリルアジドを用いて、式(I) （式中、基Ａｒ
中のＲ３が−ＣＯ２Ｈであり、但しこれは分子中でだけ
カルボン酸基である）のカーチス反転によって調製して
カルバメートを形成させた後、通常の方法、例えばエタ
ノールのような溶媒中で塩化水素酸を用いる酸加水分解
によってアミンの脱保護を行うことができる。
【００５６】一般式(Ib)の化合物は、例えば塩化水素酸
または酢酸の存在下にて、鉄、スズまたは亜鉛のような
還元剤を用いて対応するニトロ前駆体を換言することに
よって調製することもできる。反応は、アルコール（例
えば、エタノール）、水またはそれらの混合物のような
好適な溶媒中で、室温と溶媒の還流温度との間の温度で
好都合に行われる。
【００５７】ニトロ前駆体は、本明細書に記載の方法と
同様な方法を用いて容易に調製される。
【００５８】一般式(Ib)の中間体化合物、そのニトロ前
駆体およびその酸付加塩は新規化合物であり、本発明の
別の観点を形成する。
【００５９】もう一つの一般的方法（Ｅ）では、一般式
(I) （式中、Ｒ８は基−ＣＯＮＨＲ13を表わす）の化合
物は、式
【化２５】 ［式中、Ｈｅｔ１は、式
【化２６】 （式中、Ｒ６およびＲ７は一般式(I) において定義した
通りであり、Ｘはハロゲン原子（例えば、塩素または臭
素）またはヒドロキシルまたはＣ１〜６アルコキシ基
（例えば、メトキシ、エトキシまたはプロポキシ）であ
る）の基を表わす］を有する化合物と、アンモニア（Ｒ
13＝水素）、メチルアミン（Ｒ13＝メチル）またはエチ
ルアミン（Ｒ13＝エチル）との反応によって調製するこ
とができる。
【００６０】Ｘがハロゲン原子である場合には、反応は
ショッテン−バウマン（Schotten-Baumann）法であり、
好ましくは水性の水酸化ナトリウムまたはピリジンの存
在下にて、−２０℃〜５０℃、好ましくは−５℃から室
温までの温度で行われる。
【００６１】Ｘがヒドロキシル基である場合には、反応
は、好ましくはＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール
（ＣＤＩ）またはジシクロヘキシルカルボジイミドのよ
うな好適なカップリング剤の存在下で、アミド形成の標
準的条件下にて行うことができる。反応は、置換アミ
ド、例えばジメチルホルムアミド、エーテル、例えばテ
トラヒドロフラン、またはハロゲン化炭化水素、例えば
ジクロロメタンのような溶媒中で、０°〜１００℃の温
度で、好都合には室温で好都合に行われる。
【００６２】ＸがＣ１〜６アルコキシ基の場合、反応は
無水のメチルアミンのようなアミンの存在下にて、密封
容器中で、室温と１００℃との間の温度で行われる。
【００６３】前記の方法（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、
（Ｄ）および（Ｅ）において、一般式(I) の化合物は、
塩の形態で、好都合には生理学的に許容し得る塩の形態
で得ることができる。所望ならば、これらの塩を通常の
方法を用いて対応する遊離酸または遊離塩基に変換する
ことができる。
【００６４】一般式(I) の化合物の生理学的に許容し得
る塩は、アセトニトリル、アセトン、クロロホルム、酢
酸エチルまたはアルコール、例えばメタノール、エタノ
ールまたはイソプロパノールのような好適な溶媒の存在
下にて、一般式(I) の化合物を適当な酸または塩基と反
応させることによって調製することができる。
【００６５】生理学的に許容し得る塩は、通常の方法を
用いて、一般式(I) の化合物の他の生理学的に許容し得
る塩を包含する他の塩から調製することもできる。
【００６６】一般式(II)の中間体化合物は、式
【化２７】 の化合物から、６員環上のメチルを基−ＣＨ２Ｌ（但
し、Ｌは前記に定義した通りである）に変換するための
当業界に公知の任意の好適な試薬を用いて調製すること
ができる。例えば、Ｌがハロゲン原子であるときには、
式(V) の化合物は、Ｎ−クロロアミド、次亜塩素酸ｔ−
ブチルまたはＮ−ブロモスクシンイミドを用いて一般式
(II)の化合物へ変換することができる。側鎖のハロゲン
化は光によって触媒され、したがって反応は、好適な人
工光源を用いて、好ましくはアゾビスイソブチロニトリ
ル（ＡＩＢＮ）または過酸化ベンゾイルのようなフリー
ラジカル開始剤の存在下にて、光を照射することができ
る。
【００６７】式(V) （式中、Ｒ１はハロゲン原子、例え
ば臭素原子である）の化合物は、ハロゲン化炭化水素、
例えば四塩化炭素のような好適な溶媒中で、例えば臭素
を用いて、式(V) （式中、Ｒ１は水素原子である）の化
合物をハロゲン化することによって調製することができ
る。
【００６８】式(V) の化合物は、式
【化２８】 （式中、Ｒ1aは水素原子であるかまたはＣ１〜６アルキ
ルまたはＣ２〜６アルケニルから選択される基を表わ
す）の化合物と、式
【化２９】 （式中、Ｚは臭素またはヨウ素原子であるかまたは−Ｏ
ＳＯ２ＣＦ３またはメトキシ基であり、Ｒ４およびＲ５
は一般式(I) において定義した通りであり、Ｒ3aは一般
式(I) におけるＲ３について定義した通りであるかまた
はその保護誘導体である）の化合物との反応によって調
製することができる。
【００６９】式中(VI)の化合物を、先ず例えば−１００
℃〜０℃の間の低温でエーテル（例えば、テトラヒドロ
フラン）のような溶媒中でｎ−ブチルリチウムのような
アルキルリチウム化合物で処理する。次いで、混合物
を、塩化トリメチルスズのようなハロゲン化トリアルキ
ルスズ化合物で処理して、式(VIa) の化合物を生成させ
る。或いは、リチウム化した前駆体をトリイソプロピル
ボレートのようなトリアルキルボレートで処理し、温度
を好都合には室温まで上昇させることができる。次い
で、水を加えて、混合物を硫酸のような鉱酸で処理し
て、式
【化３０】 （式中、Ｙはトリアルキルスズ（例えば、トリメチルス
ズ）またはホウ酸基である）を有する化合物を生成する
ことができる。
【００７０】式(VIa) の中間体化合物を、次に、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のよ
うなパラジウム（０）化合物の存在下にて、エーテル
（例えば、ジメトキシエタン）のような溶媒中で、且つ
炭酸ナトリウムまたは水酸化タリウムのような塩基の存
在下にて、式(VII) の化合物と反応させる。反応は、溶
媒の還流温度のような高温で好都合に行われる。
【００７１】式(V) （式中、基Ａｒ中の置換基Ｒ３はＣ
結合テトラゾリル基である）の化合物は、式(V) （置換
基Ｒ３はニトリル基である）の化合物の前駆体から、工
程（Ｃ）に記載の試薬および条件を用いて調製すること
ができる。
【００７２】同様に、式(VII) （式中、Ｒ3aはＣ結合テ
トラゾリル基である）の化合物は、式
【化３１】 を有する化合物から、（所望ならば、任意の反応性基の
保護を行ない）工程（Ｃ）に記載された方法のような当
該技術分野に公知の方法を用いて調製することができ
る。
【００７３】式(V) （式中、基Ａｒにおける置換基Ｒ３
は−ＮＨＳＯ２ＣＦ３である）の化合物は、式(V) （式
中、置換基Ｒ３はアミン基である）の化合物の前駆体か
ら、工程（Ｄ）に記載した試薬および条件を用いて調製
することができる。
【００７４】同様に、式(VII) （式中、Ｒ３は−ＮＨＳ
Ｏ２ＣＦ３である）の中間体は、式
【化３２】 を有する化合物から、（所望ならば、任意の反応性基の
保護を行ない）工程（Ｄ）に記載した方法のような当該
技術分野に公知の方法を用いて調製することができる。
【００７５】式(V) の化合物は、式
【化３３】 （式中、Ｒ１はＣＨＯ、ＣＯＲ２（但し、Ｒ２はＣ
１〜６アルコキシまたは−ＮＲ10Ｒ11である）およびハ
ロゲンを除き、前記に定義した通りである）の化合物
を、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基
の存在下にて、式
【化３４】 （式中、Ｌは前記に定義した通りであり、Ｒ3bは式(VI
I) においてＲ3aについて定義した通りであるかまたは
続いてテトラゾリル基へ変換するのに好適なニトリル基
であるかまたは−ＮＨＳＯ２ＣＦ３に変換するのに好適
な保護されたアミノまたはニトロ基である）の好適に置
換されたベンゼンと反応させることによっても調製する
ことができる。式(V) の化合物の形成は、二段階反応で
あって、段階当たり塩基１当量までを必要とする反応で
ある。しかしながら、この反応は、塩基２当量の存在下
にて行い、中間体を単離する必要がないことが理解され
るであろう。反応は、エーテル、例えばテトラヒドロフ
ラン、アルコール、例えばエタノール、または置換アミ
ド、例えばジメチルホルムアミドのような溶媒中で、室
温と溶媒の還流温度との間の温度で好都合に行われる。
【００７６】一般式(I) の化合物は、一般式(I) の他の
化合物へ相互変換することができることが理解されるで
あろう。例えば、Ｒ１がハロゲン原子（例えば、臭素原
子）である化合物を、Ｒ１がＣ１〜６アルキル基（例え
ば、エチル基）である化合物へ相互変換することができ
る。反応は、パラジウム触媒（例えば、ビス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウムジクロリド）の存在下に
て、置換アミン（例えば、エチルアミン）のような好適
な溶媒中で、室温と溶媒の還流温度との間の温度でアセ
チレン化合物（例えば、トリメチルシリルアセチレン）
のカップリングによって行う。このようにして形成され
た３−アセチレン誘導体に必要な３−アルキル置換基を
与える次の変換は、通常の還元によって行うことができ
る。
【００７７】Ｒ１がハロゲン原子（例えば、臭素原子）
である化合物は、トリエチルアミン、パラジウムジアセ
テートおよび１，３−ビス（ジフェニルホスフィン）プ
ロパンのような塩基と好適なアルコール（例えば、メタ
ノール）との存在下にて、一酸化炭素と反応させること
によって、Ｒ１が基−ＣＯＲ２（但し、Ｒ２は、例えば
メトキシ基）である化合物へ変換することもできる。反
応は、置換アミド（例えば、ジメチルホルムアミド）の
ような溶媒中で高温および高圧で好都合に行われる。
【００７８】Ｒ８が基−ＣＯＲ10（但し、Ｒ10はヒドロ
キシまたはＣ１〜６アルコキシ基）である化合物は、好
適な塩基（例えば、水酸化ナトリウム）およびアルコー
ル（例えば、メタノール）またはハロゲン化炭化水素
（例えばジクロロメタン）のような好適な溶媒の存在下
にて、選択されたハロゲンと反応させることによって、
Ｒ８がハロゲン原子（例えば、ヨウ素原子）である化合
物へ変換させることができる。反応は、室温と溶媒の還
流温度との間の温度で好都合に行われる。
【００７９】Ｒ８が基−ＣＯＲ10（但し、Ｒ10はヒドロ
キシ基）である化合物は、所望により好適な高沸点溶媒
（例えば、２，４，６−コリジン）中で、このカルボン
酸をその融点を上回る（例えば、その融点を２０°乃至
６０°上回る）温度に加熱することから成る熱脱炭酸反
応によって脱炭酸を行い、Ｒ８が水素原子である化合物
を生成させることができる。
【００８０】一般式(I) の一方の化合物のもう一方の化
合物への相互変換は別として、これらの反応は、好適な
中間体の製造に用いることもできることが理解されるで
あろう。例えば、中間体の他の反応には、当該技術分野
に公知の手法、例えばジェイ・エイ・ジュール(J.A. Jo
ule)およびジー・エフ・スミス(G.F. Smith)著、「ヘテ
ロサイクリック・ケミストリー(Heterocyclic Chemistr
y)」、ヴァン・ノストランド・レインホールド・カンパ
ニー(Van Nostrand Reihold Company)、ロンドン（１９
７２年）；エイ・アルバート(A. Albert) 著、「ヘテロ
サイクリック・ケミストリー(Heterocyclic Chemistr
y)」、第２版、ジ・アスロン・プレス(TheAthlone Pres
s) 、ロンドン（１９６８年）；エイ・ムスタファ(A. M
ustafa)著、「ヘテロサイクリック・ケミストリー(Hete
rocyclic Chemistry)」、第２９巻、ジョン・ウィーリ
ー・アンド・サンズ・インコーポレーテド(John Wiley
andSons Inc.)、ニューヨーク（１９７４年）；アール
・シー・エルダーフィールド(R.C. Elderfield) 著、
「ヘテロサイクリック・ケミストリー(Heterocyclic Ch
emistry)」、第２巻、ジョン・ウィーリー・アンド・サ
ンズ・インコーポレーテド(John Wiley and Sons In
c.)、ニューヨーク（１９５１年）；およびエイ・アー
ル・カトリツキー(A.R. Katritsky)およびエイ・ジェイ
・ボウルトン(A.J. Boulton)著「アドバンシズ・イン・
ヘテロサイクリック・ケミストリー(Advancesin Hetero
cyclic Chemistry)」、第２９巻、アカデミック・プレ
ス(Academic Press)、ニューヨーク（１９８１年）に記
載されている手法を用いる、式(V) （式中、Ｒ１が水素
またはハロゲン原子である）を有する化合物の式(V)
（Ｒ１が基メチル（マンニッヒ塩基の水素化分解によ
る）、−ＣＨＯまたは−ＣＯＲ２（但し、Ｒ２は一般式
(I) に定義された通りである）を有する化合物への変換
がある。
【００８１】式(III) のイミダゾールは、欧州特許明細
書第０２５３３１０Ａ号および米国特許第４３５５０４
０号明細書に記載の方法またはそこに記載された方法と
類似の方法によって調製することができる。これらの文
献の内容は、参考として本明細書に包含される。
【００８２】一般式(IIIa)（式中、Ｌ′は臭素原子を表
わす）を有するイミダゾールは、一般式
【化３５】 のイミダゾールから、金属化に続いて、イミダゾールの
２−位の臭素化によって調製することができる。金属化
は、ｎ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム化合
物で処理することによって行うことができ、臭素化はＮ
−ブロモスクシンイミドで処理することによって行うこ
とができる。一般式(XII) において、ＡＰは好適な窒素
保護基を表わし、Ｒ7aおよびＲ8aは金属化および臭素化
反応によって影響されないが、必要であれば、引き続い
て基Ｒ７およびＲ８へ変換することができる置換基であ
る。
【００８３】式(VI)、(VII) 、(IX)、(X) 、(XI)および
(XIII)の中間体は、既知化合物であるかまたは既知化合
物の調製に用いたのと類似の方法によって調製すること
ができる。
【００８４】下記の例によって本発明を説明する。温度
は℃である。「乾燥した」とは、硫酸マグネシウムを用
いる乾燥をいう。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）はシ
リカ上で行い、カラムクロマトグラフィはシリカ（特に
断らないかぎり、メルク(Merck) ９３８５）上で、溶媒
系：Ａ−エーテル：ヘキサン、Ｂ−エーテル：ジクロロ
メタン、Ｃ−ジクロロメタン：エタノール：濃アンモニ
ア水、Ｄ−ジクロロメタン：酢酸エチル、Ｅ−ジクロロ
メタン：エーテル：酢酸、Ｆ−ジクロロメタン：メタノ
ール、Ｇ−ジクロロメタン：メタノール：酢酸、Ｈ−酢
酸エチル：酢酸、Ｉ−エーテル：酢酸エチルまたはＪ−
酢酸エチル：ヘキサンの一つを用いて行った。
【００８５】プロトンｎｍｒスペクトルは、ブルーカー
(Bruker)ＷＭ２５０（２５０ＭＨｚ）スペクトルメータ
ー上で測定した。
【００８６】下記の略号を用いる：ＴＨＦ−テトラヒド
ロフラン、ＤＭＥ−ジメトキシエタン、ＡＩＢＮ−アゾ
ビスイソブチロニトリル、ＤＭＦ−ジメチルホルムアミ
ド、ＴＭＥＤＡ−テトラメチルエチレンジアミン、ＮＢ
Ｓ−Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＤＭＡＰ−４−ジメチ
ルアミノピリジン、ＤＥＡＤ−ジエチルアゾジカルボキ
シレート、ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド。
【００８７】下記の略号は、具体例の表において用いら
れるものである：Ｅｔ＝エチル、Ｐｒ＝プロピル、Ｂｕ
＝ブチル、Ｈｅｘ＝ヘキシル、ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピ
ル、ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル、ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキ
シル、Ｐｈ＝フェニル、Ｐｙ＝２−ピリジニル、Ｔｅｔ
−Ｐ＝２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾー
ル、ｔ−ＢＯＣ＝Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル。
【００８８】中間体１ ５−メチルベンゾフラン−２−ホウ酸 ｎ−ブチルリチウム（３５．１６ml）を、温度を終始−
６０℃を下回る温度に保持しながらＴＭＥＤＡ（９．５
８ml）および５−メチルベンゾフラン（８．２２ｇ）を
エーテル（２５０ml）拡販溶解したものに滴下して加え
た。溶液を約−１０℃まで４５分を要して加温し、この
温度で３０分間撹拌した。加温すると沈澱を生じた。懸
濁液を冷却し、トリイソプロピルボレート（４３ml）を
−６０℃を下回る温度に保持しながら加えた。溶液を徐
々に室温まで加温した後、２ＮＨＣｌ（７０ml）で急冷
した。混合物をエーテル（３×５０ml）で抽出し、纏め
た有機抽出液を２Ｎ ＨＣｌ（４×３０ml）および水
（２×３０ml）で洗浄し、乾燥した後、蒸発させると、
オレンジ色固形物（１２．７５ｇ）として表記化合物を
得た。 ＴＬＣ、系Ａ（１：１）、Ｒｆ０．３。
【００８９】中間体２ メチル＝２−（５−メチル−２−ベンゾフラニル）ベン
ゾエート メチル＝２−ブロモベンゾエート（１１．７０ｇ）、中
間体１（１２．７５ｇ）およびテトラキストリフェニル
ホスフィンパラジウム（０）（０．５ｇ）をＤＭＥ（３
００ml）および２Ｎ水性Ｎａ２ＣＯ（６０ml）に溶解し
たものを、激しく撹拌しながら、窒素雰囲気下で還流温
度で加熱した。１．５時間後に、更に触媒５００mgを加
え、窒素雰囲気下で還流温度での撹拌を継続した。約５
時間後に、反応混合物を室温に冷却し、エーテル（３０
０ml）で希釈した。有機層を分離し、水（３×１００m
l）で洗浄し、乾燥した。濾過および蒸発を行ったとこ
ろ、黄色の油状懸濁液（１９．２７ｇ）を得て、これを
クロマトグラフィによって精製し、系Ａ（１：９）で溶
出したところ、黄色油状生成物（１１．０６ｇ）を得
た。これをクーゲルロール蒸留によって更に精製したと
ころ、表記化合物（４．３１ｇ）を得た。ＴＬＣ、系Ａ
（１：９）、Ｒｆ０．５。
【００９０】中間体３ メチル＝２−（３−ブロモ−５−メチル−２−ベンゾフ
ラニル）ベンゾエート 中間体２（０．２５ｇ）を四塩化炭素（５ml）に溶解し
たものを−２０℃に冷却し、１モル臭素の四塩化炭素溶
液（０．７ml）を滴下して処理した。次いで、−２０℃
で撹拌を１時間継続した後、室温まで徐々に加温した。
室温での撹拌を一晩継続した。シクロヘキセン（０．１
ml）を滴下して加え、溶媒を真空で留去したところ、オ
レンジ色油状生成物（０．２６ｇ）として表記化合物を
得た。 ＴＬＣ、系Ａ（１：９）、Ｒｆ０．４５。
【００９１】中間体４ ２−（３−ブロモ−５−メチル−２−ベンゾフラニル）
安息香酸 中間体３（２．２０ｇ）をメタノール（２０ml）に溶解
したものを、水性水酸化ナトリウム（２Ｎ、３ml）で処
理した。溶液を還流温度まで加熱し、加熱を３時間継続
した。溶媒を真空留去し、残渣を水で希釈した。塩基性
水相をエーテル（３×３０ml）で洗浄した後、２Ｎ Ｈ
Ｃｌを用いてｐＨ２の酸性にした。これをエーテル（４
×２０ml）で抽出し、これらを纏めた有機抽出物を乾燥
して、蒸発させたところ、淡黄色固形物（１．９３ｇ）
として表記化合物を得た。 ＴＬＣ、エーテル、Ｒｆ０．７。
【００９２】中間体５ １，１−ジメチルエチル＝［２−（３−ブロモ−５−メ
チル−２−ベンゾフラニル）フェニル］カルバメート 中間体４（１ｇ）を乾燥ジオキサン（２５ml）に溶解し
たものを、ジフェニルホスホリルアジド（０．６５m
l）、トリエチルアミン（０．４２ml）およびｔ−ブタ
ノール（０．５ml）で処理した後、窒素雰囲気下で還流
温度まで加熱した。６時間後に、反応混合物を冷却し、
溶媒を留去したところ、オレンジ色油状生成物を得た。
カラムクロマトグラフィにより精製して、系Ａ（１：１
０）で溶出したところ、クリーム状固形物（０．６７
ｇ）として表記化合物を得た。 ＴＬＣ、系Ａ（１：１）、Ｒｔ０．８。
【００９３】中間体６ １，１−ジメチルエチル＝［２−［３−ブロモ−５−
（ブロモメチル）−２−ベンゾフラニル］フェニル］カ
ルバメート 中間体５（４．２９ｇ）、ＮＢＳ（２．９ｇ）および過
酸化ベンゾイル（３０mg）を乾燥四塩化炭素（１００m
l）に溶解させたものを、２００Ｗランプを１．５時間
照射しながら、還流温度で加熱した。混合物を濾過し、
濾液を水（２×１００ml）で洗浄した。有機溶液を乾燥
し、濾過して、蒸発させたところ、表記化合物（５ｇ）
を得た。 ＴＬＣ、系Ａ（１：１）、Ｒｔ０．７３。
【００９４】中間体７ ２−（５−メチル−２−ベンゾフラニル）ベンゾニトリ
ル 中間体１（２０ｇ）を、２−ブロモベンゾニトリル（１
０．３４ｇ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラ
ジウム（０）（１．５ｇ）をＤＭＥ（２００ml）および
８％水性ＮａＨＣＯ３（５０ml）に撹拌溶解したものに
還流温度で窒素雰囲気下にて加えた。更に、触媒（１．
５ｇ）を加え、反応混合物を一晩加熱した。反応混合物
を室温まで冷却し、エーテル（２００ml）で希釈した。
有機層を分離し、水（３×１００ml）で洗浄して、乾燥
した。濾過および蒸発させたところ、白色固形物を得
て、これをクロマトグラフィによって精製し、系Ａ
（１：９）で溶出したところ、白色固形物として表記化
合物（１０．５８ｇ）を得た。 ＴＬＣ、系Ａ（１：９）、Ｒｆ０．４５。
【００９５】中間体７は、別の２段階反応によっても調
製した。 (a) ２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド ｐ−クレゾール（１００ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１００ml）
に溶解したものを、機械的に撹拌して新たに調製したエ
チルマグネシウムブロミド［マグネシウム（２５．０
ｇ）およびブロモエタン（７５ml）］のＴＨＦ（５００
ml）溶液に窒素雰囲気下にて緩やかな還流を保持する速
度で３０分間を要して滴下して加えた。更に３０分後
に、トルエン（１．２リットル）を加え、次いで１，３
−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミドン（１２５ml）とパラホルムアルデヒド
（７０ｇ）を加えた。次いで、混合物を還流温度で１６
時間加熱した。混合物を蒸留によって濃縮した後、水性
塩酸（２モル、６００ml）を加えた。水（６００ml）を
加え、混合物を「ハイフロー」を通して濾過し、乾燥し
て、真空で留去したところ、褐色油状生成物を得た。こ
の油状生成物を水蒸気蒸留し、生成物を蒸留液からエー
テル（１リットル）で抽出した。有機抽出物を乾燥し、
真空で濃縮したところ、淡黄色スラリーを得て、これを
−１０℃でエーテルで粉砕したところ、無色針状生成物
（１３１．４ｇ）として表記化合物を得た。 ＴＬＣ、系Ａ（１：５）、Ｒｆ０．５。
【００９６】(b) ２−（５−メチル−２−ベンゾフラ
ニル）ベンゾニトリル 段階(a) の生成物（１３０ｇ）を乾燥ＤＭＦ（４００m
l）に溶解したものを、ナトリウムメトキシド（５６．
２ｇ）をエタノール（４００ml）に溶解したものに機械
撹拌しながら窒素雰囲気下にて滴下して加えた。更に２
０分後、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１８
２．２ｇ）を乾燥ＤＭＦ（４００ml）に溶解したものを
滴下して加えた。次いで、混合物を７５℃に３０分間加
熱した。溶液を１時間放冷した。ナトリウムメトキシド
（５６．２ｇ）を乾燥ＤＭＦ（１００ml）に懸濁したス
ラリーを加え、混合物を１．５時間還流温度で加熱し
た。混合物を真空で濃縮した後、氷水に投入した。固形
物を集めた後、メタノールで粉砕すると、ベイジュ色固
形物（１４９．９ｇ）として表記化合物（中間体７）を
得た。 ＴＬＣ、系Ａ（１：９）、Ｒｆ０．４。
【００９７】中間体８ ５−［２−（５−メチル−２−ベンゾフラニル）フェニ
ル］−１Ｈ−テトラゾール 中間体７（９４ｇ）をトリ−ｎ−ブチルスズアジド（２
６８ｇ）に懸濁させたものを、窒素雰囲気下にて１．２
５時間１００〜１２５℃で加熱した。次いで、精製する
溶液を窒素雰囲気下にて１５５〜１６０℃で２時間加熱
した後、水性水酸化ナトリウム（０．８Ｎ、３０７０m
l）の溶液に投入した。この溶液をエーテルで抽出し
た。水性相を５Ｎ塩酸で酸性にしてｐＨ１にし、生成す
る沈澱を濾別し、水で洗浄し、真空で乾燥した。固形物
を酢酸エチルに溶解し、溶液を食塩水で洗浄して乾燥し
た。溶媒を蒸発させたところ、黄褐色固形物（１００．
３ｇ）として表記化合物を得た。 ＴＬＣ、系Ａ（１：１）、Ｒｆ０．２。
【００９８】中間体９ ５−［２−（３−ブロモ−５−メチル−２−ベンゾフラ
ニル）フェニル］−１Ｈ−テトラゾール 臭素（５８ｇ）を四塩化炭素（１４０ml）に溶解したも
のを、中間体８（５０ｇ）を乾燥ジオキサン（２０９０
ml）に機械撹拌して溶解したものに３５分間を要して室
温で窒素雰囲気下にて滴下して加えた。生成する溶液を
室温で３時間撹拌した後、シクロヘキセン（６３ml）を
加えた。もう一方の生成物の調製は前記と同じ規模で同
時に行い、この段階でそれらを纏めた。溶媒を蒸発さ
せ、残渣の褐色油状生成物（２６０ｇ）をエーテルと水
性の２モル水酸化ナトリウムとの間で分配させた。アル
カリ性溶液を塩酸で酸性にしてｐＨ１とした後、酢酸エ
チルで抽出した。纏めた酢酸エチル抽出液を食塩水で洗
浄し、乾燥し、蒸発させたところ、黄褐色固形物（１２
５ｇ）を得て、これを熱トルエン下にて粉砕したとこ
ろ、クリーム色固形物（１０１．８ｇ）として、表記化
合物を得た。 ＴＬＣ、エーテル／石油エーテル／酢酸（５０：５０：
１）、Ｒｆ０．２７。
【００９９】中間体１０ ５−［２−（３−ブロモ−５−メチル−２−ベンゾフラ
ニル）フェニル］−２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ
−テトラゾール トリエチルアミン（５７．４ｇ）を、中間体９（１０１
ｇ）を乾燥ジクロロメタン（２．９リットル）に機械的
に撹拌懸濁したものに室温で窒素雰囲気下にて加えた。
トリフェニルメチルクロリド（７９．３ｇ）と、続いて
ＤＭＡＰ（１．０ｇ）を室温で加え、混合物３時間窒素
雰囲気下にて撹拌した。反応混合物を水および次いで食
塩水で洗浄して、乾燥した。溶媒を濾過し、濃縮して容
積を約１．２リットルとした後、シリカ（メルク(Merc
k) ９３８５、１４cm直径のカラム）を通して濾過し
た。ジクロロメタンで溶出したところ、無色固形物（１
５８．４ｇ）を得て、これをエーテルで粉砕したとこ
ろ、無色固形物（１４７．９ｇ）として表記化合物を得
た。 ＴＬＣ、ジクロロメタン／ヘキサン（１：１）、Ｒｆ
０．２８。
【００１００】中間体１１ ５−［２−［３−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２−
ベンゾフラニル］フェニル］−２−（トリフェニルメチ
ル）−２Ｈ−テトラゾール 中間体１０（７４ｇ）を四塩化炭素（２０５０ml）に懸
濁させたものを還流温度まで加熱することによって溶解
した。生成する無色溶液を５０℃まで放冷した後、ＮＢ
Ｓ（２２．１ｇ）を加え、次いで過酸化ベンゾイル
（１．１ｇ）を加えた。反応混合物を還流温度で窒素雰
囲気下にて３．２５時間加熱した後、室温まで放冷し
た。反応混合物を水、次いで食塩水で洗浄した。もう一
つの生成物の調製を同時に前記と同じ規模で行い、この
段階でそれらを纏めて、乾燥した。溶媒を蒸発させたと
ころ、無色固形物（１６８ｇ）を得て、これをエーテル
／メタノール（１：１）で粉砕し、濾過したところ、無
色固形物（１６０．８ｇ）として表記化合物を得た。 ＴＬＣ、ジクロロメタン／ヘキサン（１：１）、Ｒｆ
０．１５。
【０１０１】中間体１２エチル＝α−アミノ−β−オキ
ソシクロプロパンプロパノエート塩酸塩化アセチル（１
５．３５ml、１６．８８ｇ）を、エチル＝α−（ヒドロ
キシイミノ）−β−オキソシクロプロパンプロピオネー
ト（２０ｇ）を無水エタノール（２５０ml）に溶解して
冷却したものに加えた後、５％白金／炭素（１．８５
ｇ）を無水エタノール（１５０ml）に懸濁したものに加
えた。次に、撹拌混合物を室温および圧で５時間水素化
した。触媒をハイフローのパッドを通して濾去し、濾液
を真空で濃縮し、トルエン（２×８０ml）と共沸したと
ころ、灰白色固形物を得た。これを、エーテル（５００
ml）で粉砕したところ、白色固形物、融点１９６〜１９
７℃として表記化合物（１４．５ｇ）を得た。
【０１０２】中間体１２は、別の２段階反応によっても
調製した。 (a) エチル＝５−シクロプロピル−４−オキサゾール
カルボキシレート エチル＝イソシアノアセテート（１３．４ｇ）とＴＨＦ
（６５ml）との混合物を、カリウムｔ−ブトキシド（１
４．５ｇ）をＴＨＦ（９７ml）に撹拌溶解したものに０
℃で滴下して加えた。シクロプロパンカルボン酸クロリ
ド（５．４ml）を１０℃を下回る温度で滴下して加え、
溶媒を蒸発させた。水（６８ml）および酢酸（３．４m
l）を混合物に加えた後、ジイソプロピルエーテル（２
×１５０ml）を加え、層を分離した。水性層を更にジイ
ソプロピルエーテル（２×１５０ml）で抽出し、纏めた
有機抽出液を乾燥した。溶媒を蒸発させたところ、黄色
油状生成物（８．３ｇ）として表記化合物を得た。 ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ１．０３（４Ｈ，ｍ），１．３
４（３Ｈ，ｔ），２．７０（１Ｈ，ｍ），４．３２（２
Ｈ，ｑ），７．５３（１Ｈ，ｄ）。
【０１０３】(b) エチル＝α−アミノ−β−オキソシ
クロプロパンプロパノエート塩酸 濃塩酸（２１．５ml）を、段階(a) の生成物（９．３
ｇ）をエタノール（６５ml）に溶解したものに加えた。
混合物５０℃で１時間加熱し、冷却して、溶媒を蒸発さ
せた。トルエン（３×５０ml）を残渣に加え、それぞれ
の添加の後に蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテ
ル（８０ml）で粉砕したところ、淡褐色粉末（６．８
ｇ）、融点１５８〜１５９℃として表記化合物（中間体
１２）を得た。
【０１０４】中間体１３ エチル＝４−シクロプロピル−２−エチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−カルボキシレート 中間体１２（１４．５ｇ）を無水エタノール（１１０m
l）に溶解したものを、１時間を要してエチルプロパン
イミデート塩酸（２５．１ｇ）とトリエチルアミン（３
２ml、２２．７ｇ）を無水エタノール（２００ml）に撹
拌懸濁したものに添加した。窒素雰囲気下にて一晩撹拌
した後、灰色懸濁液を真空で濃縮したところ、灰色残渣
を得て、これを酢酸エチル（２５０ml）とエタノール
（５０ml）と水（２００ml）と飽和塩化ナトリウム（１
００ml）に分配した。水性相を更に酢酸エチル（２×１
００ml）で抽出し、纏めた有機抽出液を乾燥して、真空
で濃縮したところ、灰色固形物（３１ｇ）を得た。クロ
マトグラフィで精製し、（１：１）まで増加する系Ａ
（１：３）で溶出したところ、白色固形物、融点１５４
〜１５５℃として、表記化合物（３．５ｇ）を得た。
【０１０５】中間体１４ ４−メチル−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミ
ダゾール トリフェニルメチルクロリドを無水ＤＭＦ（１００ml）
に懸濁したものを、４−メチルイミダゾール（１２．３
０ｇ）とトリエチルアミン（４１．８ml）とを無水ＤＭ
Ｆ（２００ml）に撹拌溶解したものに徐々に加えた。生
成するスラリーを約３時間撹拌した後、これを水（７５
０ml）に加え、固形物を濾過によって取り出した。固形
物をジクロロメタン（５００ml）に溶解し、残留する水
を分離した。勇気溶液を乾燥して、蒸発歓呼したとこ
ろ、白色固形物（４２．７ｇ）として表記化合物を得
た。 ＴＬＣ、系Ｃ（１００：８：１）、Ｒｆ＝０．７１。
【０１０６】中間体１５ ２−ブロモ−４−メチル−１−（トリフェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾール ｎ−ブチルリチウムをヘキサンに溶解したもの（１．５
５モル、９５ml）を、中間体１４（４０．０ｇ）を新た
に蒸留したＴＨＦ（２５００ml）とＤＭＥ（５００ml）
とに撹拌溶解したものに、５℃で窒素雰囲気下にて加え
た。生成する明るいオレンジ色の懸濁液を２０℃で１時
間撹拌した後、５℃に冷却し、新たに蒸留したＴＨＦ
（１００ml）に滴下して加えたところ、黄褐色懸濁液を
生じた。室温で一晩撹拌した後、水（１００ml）を加
え、生成する溶液を約１０００mlまで濃縮した。更に水
（１５００ml）を加え、混合物をジクロロメタン（３×
５００ml）で抽出した。纏めた抽出物を飽和食塩水（５
００ml）で洗浄し、乾燥して、真空で濃縮したところ、
褐色固形物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ
を行い、５％エーテル／ジクロロメタンで溶出したとこ
ろ、白色固形物（２４．０ｇ）として表記化合物を得
た。 ＴＬＣ、エーテル：石油エーテル（１：１）、Ｒｆ＝
０．５０。
【０１０７】中間体１６ ２−ブロモ−４（５）−メチル−１Ｈ−イミダゾール 中間体１５（２３．８ｇ）をメタノール（２５０ml）と
新たに蒸留したＴＨＦ（５０ml）中５％酢酸に懸濁した
ものを、還流温度で約２．５時間加熱し、黄色溶液を得
た。混合物を蒸発乾固すると、黄色／白色固形物を得
て、これに水（２５０ml）を加えた。生成する懸濁液を
約３０分間激しく撹拌した後、濾過し、固形物を水で十
分に洗浄した。纏めた濾液と洗浄液を真空で濃縮したと
ころ、明るい黄色粉末（８．２０ｇ）として表記化合物
を得た。 ＴＬＣ、系Ａ（１：１）、Ｒｆ＝０．１８。
【０１０８】中間体１７ ２−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−メ
タノール ３７％水性ホルムアルデヒド（３．１ml）を、中間体１
６（４．００ｇ）を水（２５ml）とエタノール（５０m
l）と２Ｎ水性水酸化ナトリウム（１２．５ml）とに溶
解したものに加えた。一晩放置した後、溶液を２Ｎ塩酸
で酸性にしてｐＨを約８として、小容積（約１０ml）ま
で濃縮した。飽和食塩水（１００ml）を加え、混合物を
（４：１）クロロホルム／イソプロパノール（３×７５
ml）で抽出した。纏めた抽出物を乾燥し、真空で濃縮し
たところ、黄色ワックスを生じた。エーテルで粉砕した
ところ、黄褐色粉末（３．７０ｇ）として表記化合物を
得た。 ＴＬＣ、エーテル、Ｒｆ＝０．１３。
【０１０９】中間体１８ ２−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カ
ルボキシアルデヒド 二酸化マンガン（７．４０ｇ）を、中間体１７（１．９
０ｇ）を（１：１）ジクロロメタン／１，４−ジオキサ
ン（１００ml）に撹拌溶解したものに加え、生成する懸
濁液を還流温度で窒素雰囲気下にて一晩加熱した。懸濁
液をハイフローを通して濾過し、濾液を真空で濃縮した
ところ、黄色固形物を得た。系Ａ（１：１）で粉砕した
ところ、明るい黄色粉末（１．２０ｇ）として表記化合
物を得た。 ＴＬＣ、エーテル、Ｒｆ＝０．５８。
【０１１０】中間体１９ エチル＝１−［［３−ブロモ−２−［２−［２−（トリ
フェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フ
ェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−４−シクロ
プロピル−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カル
ボキシレート 中間体１３（１．６７ｇ）、中間体１１（６．７６ｇ）
および炭酸カリウム（１．３３ｇ）と乾燥ＤＭＦ（２０
ml）との混合物を、室温で１８時間撹拌した。混合物
を、酢酸エチル（３×１００ml）と食塩水／水（１：
１）（１５０ml）とに分配した。纏めた有機抽出液を食
塩水／水（１：１）（３×１５０ml）で洗浄し、乾燥し
た。溶媒を蒸発させたところ、淡黄色ガム（７ｇ）を得
て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィを行い、
系Ａ（１：１）で溶出させたところ、無色フォーム
（４．３２ｇ）として表記化合物を得た。 ＴＬＣ、系Ａ（１：１）、Ｒｆ＝０．３。
【０１１１】同様にして、下記のものを調製した。中間体２０ エチル＝１−［［３−ブロモ−２−［２−［［１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］フェニル］５
−ベンゾフラニル］メチル］−４−シクロプロピル−２
−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ０．８〜１．０（４Ｈ，ｍ），
１．２３（３Ｈ，ｔ），１．３２（３Ｈ，ｔ），１．５
（９Ｈ，ｓ），２．５８〜２．７２（３Ｈ，ｍ），４．
２８（２Ｈ，ｑ），５．６５（３Ｈ，ｓ），７．０１
（１Ｈ，ｄｄ），７．１〜７．２（２Ｈ，ｍ），７．４
〜７．５（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ），８．
１７（１Ｈ，ｄ）。 中間体１３および中間体６から。
【０１１２】中間体２１ １−［［３−ブロモ−２−［２−［２−（トリフェニル
メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル］
−５−ベンゾフラニル］メチル］−２−シクロプロピル
−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサル
デヒド 中間体１１（１．８１ｇ）を、２−シクロプロピル−４
−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデ
ヒド（３５０mg）および炭酸カリウム（３２０mg）を無
水ＤＭＦ中で撹拌混合したものに加えた。生成する懸濁
液を約３６時間室温で撹拌し、黄色溶液を得た。水（５
０ml）を加え、混合物をジクロロメタン（３×５０ml）
で抽出した。纏めた抽出液を水（３×５０ml）で洗浄
し、乾燥し、真空で濃縮したところ、褐色油状生成物を
得た。フラッシュカラムクロマトグラフィを行い、エー
テルで溶出させたところ、白色フォーム（１．００ｇ）
として表記化合物を得た。 ＴＬＣ、エーテル Ｒｆ＝０．４２。
【０１１３】同様にして、下記のものを調製した。中間体２２ ２−ブロモ−１−［［３−ブロモ−２−［２−［２−
（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−４−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサルデヒド ＴＬＣ、エーテル：ヘキサン：ジクロロメタン（１０：
３０：１００）、Ｒｆ＝０．５３。 中間体１１（３．７０ｇ）および中間体１８（９００m
g）から。カラムクロマトグラフィによって精製し、エ
ーテル：ヘキサン：ジクロロメタン（１０：１００：１
００）で溶出すると、白色フォーム（１．７０ｇ）とし
て表記化合物を得た。
【０１１４】中間体２３ エチル＝１−［［２−（２−アミノフェニル）−３−ブ
ロモ−５−ベンゾフラニル）メチル］−４−シクロプロ
ピル−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキ
シレート トリフルオロ酢酸（５ml）を、中間体２０（２．５５
ｇ）をジクロロメタン（４０ml）に撹拌溶解したものに
３°で窒素雰囲気下にて加えた。室温まで加温し、４時
間撹拌した後、溶液を８％重炭酸ナトリウム（５０ml）
で注意しながら中和し、８％水性重炭酸ナトリウム（４
０ml）で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮他所、暗黄色粘
稠な油状生成物（２．１５ｇ）を得た。クロマトグラフ
ィによって精製し、エーテルで溶出したところ、白色フ
ォームとして表記化合物（２．０ｇ）を得た。 ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ０．９〜１．１（ｍ，４Ｈ），
１．２１（ｔ，３Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ），２．５
８〜２．６２（ｍ，３Ｈ），４．２４〜４．３４（ｍ，
４Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），６．７７〜７．０
（ｍ，３Ｈ），７．２〜７．３（ｍ，２Ｈ），７．４２
（ｄ，１Ｈ），７．６（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１１５】中間体２３は、別法によっても調製した。 中間体２３（別法）エチル＝１−［［２−（２−アミノフェニル）−３−ブ
ロモ−５−ベンゾフラニル）メチル］−４−シクロプロ
ピル−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキ
シレート した。纏めた抽出物を乾燥し、真空で濃縮したところ、
黄色ワックスを生じた。エーテルで粉砕したところ、黄
褐色粉末（３．７０ｇ）として表記化合物を得た。 ＴＬＣ、エーテル、Ｒｆ＝０．１３。
【０１０９】中間体１８ ２−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カ
ルボキシアルデヒド 二酸化マンガン（７．４０ｇ）を、中間体１７（１．９
０ｇ）を（１：１）ジクロロメタン／１，４−ジオキサ
ン（１００ml）に撹拌溶解したものに加え、生成する懸
濁液を還流温度で窒素雰囲気下にて一晩加熱した。懸濁
液をハイフローを通して濾過し、濾液を真空で濃縮した
ところ、黄色固形物を得た。系Ａ（１：１）で粉砕した
ところ、明るい黄色粉末（１．２０ｇ）として表記化合
物を得た。 ＴＬＣ、エーテル、Ｒｆ＝０．５８。
【０１１０】中間体１９ エチル＝１−［［３−ブロモ−２−［２−［２−（トリ
フェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フ
ェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−４−シクロ
プロピル−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カル
ボキシレート 中間体１３（１．６７ｇ）、中間体１１（６．７６ｇ）
および炭酸カリウム（１．３３ｇ）と乾燥ＤＭＦ（２０
ml）との混合物を、室温で１８時間撹拌した。混合物
を、酢酸エチル（３×１００ml）と食塩水／水（１：
１）（１５０ml）とに分配した。纏めた有機抽出液を食
塩水／水（１：１）（３×１５０ml）で洗浄し、乾燥し
た。溶媒を蒸発させたところ、淡黄色ガム（７ｇ）を得
て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィを行い、
系Ａ（１：１）で溶出させたところ、無色フォーム
（４．３２ｇ）として表記化合物を得た。 ＴＬＣ、系Ａ（１：１）、Ｒｆ＝０．３。
【０１１１】同様にして、下記のものを調製した。中間体２０ エチル＝１−［［３−ブロモ−２−［２−［［１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］フェニル］５
−ベンゾフラニル］メチル］−４−シクロプロピル−２
−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ０．８〜１．０（４Ｈ，ｍ），
１．２３（３Ｈ，ｔ），１．３２（３Ｈ，ｔ），１．５
（９Ｈ，ｓ），２．５８〜２．７２（３Ｈ，ｍ），４．
２８（２Ｈ，ｑ），５．６５（３Ｈ，ｓ），７．０１
（１Ｈ，ｄｄ），７．１〜７．２（２Ｈ，ｍ），７．４
〜７．５（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ），８．
１７（１Ｈ，ｄ）。 中間体１３および中間体６から。
【０１１２】中間体２１ １−［［３−ブロモ−２−［２−［２−（トリフェニル
メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル］
−５−ベンゾフラニル］メチル］−２−シクロプロピル
−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサル
デヒド 中間体１１（１．８１ｇ）を、２−シクロプロピル−４
−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデ
ヒド（３５０mg）および炭酸カリウム（３２０mg）を無
水ＤＭＦ中で撹拌混合したものに加えた。生成する懸濁
液を約３６時間室温で撹拌し、黄色溶液を得た。水（５
０ml）を加え、混合物をジクロロメタン（３×５０ml）
で抽出した。纏めた抽出液を水（３×５０ml）で洗浄
し、乾燥し、真空で濃縮したところ、褐色油状生成物を
得た。フラッシュカラムクロマトグラフィを行い、エー
テルで溶出させたところ、白色フォーム（１．００ｇ）
として表記化合物を得た。 ＴＬＣ、エーテル Ｒｆ＝０．４２。
【０１１３】同様にして、下記のものを調製した。中間体２２ ２−ブロモ−１−［［３−ブロモ−２−［２−［２−
（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−４−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサルデヒド ＴＬＣ、エーテル：ヘキサン：ジクロロメタン（１０：
３０：１００）、Ｒｆ＝０．５３。 中間体１１（３．７０ｇ）および中間体１８（９００m
g）から。カラムクロマトグラフィによって精製し、エ
ーテル：ヘキサン：ジクロロメタン（１０：１００：１
００）で溶出すると、白色フォーム（１．７０ｇ）とし
て表記化合物を得た。
【０１１４】中間体２３ エチル＝１−［［２−（２−アミノフェニル）−３−ブ
ロモ−５−ベンゾフラニル）メチル］−４−シクロプロ
ピル−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキ
シレート トリフルオロ酢酸（５ml）を、中間体２０（２．５５
ｇ）をジクロロメタン（４０ml）に撹拌溶解したものに
３°で窒素雰囲気下にて加えた。室温まで加温し、４時
間撹拌した後、溶液を８％重炭酸ナトリウム（５０ml）
で注意しながら中和し、８％水性重炭酸ナトリウム（４
０ml）で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮他所、暗黄色粘
稠な油状生成物（２．１５ｇ）を得た。クロマトグラフ
ィによって精製し、エーテルで溶出したところ、白色フ
ォームとして表記化合物（２．０ｇ）を得た。 ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ０．９〜１．１（ｍ，４Ｈ），
１．２１（ｔ，３Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ），２．５
８〜２．６２（ｍ，３Ｈ），４．２４〜４．３４（ｍ，
４Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），６．７７〜７．０
（ｍ，３Ｈ），７．２〜７．３（ｍ，２Ｈ），７．４２
（ｄ，１Ｈ），７．６（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１１５】中間体２３は、別法によっても調製した。 中間体２３（別法）エチル＝１−［［２−（２−アミノフェニル）−３−ブ
ロモ−５−ベンゾフラニル）メチル］−４−シクロプロ
ピル−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキ
シレート 鉄粉末（１７ｇ）を、中間体７４（４０ｇ）をエタノー
ル（４５０ml）と水（１４０ml）と酢酸（１４０ml）と
に撹拌溶解したものに加え、混合物を還流温度で１．５
時間加熱した。混合物を冷却して、濾過し（「セライ
ト」）、エタノール（２×３００ml）で洗浄した。纏め
た濾液と洗浄液を蒸発させて粘稠なスラリーとし、水
（１リットル）を加え、固形の炭酸ナトリウムを加えて
ｐＨを９〜１０に調節した。水（１リットル）と酢酸エ
チル（１リットル）を加え、混合物を濾過し（「セライ
ト」）、有機層を分離した。水性層を、酢酸エチル（７
５０mlおよび２５０ml）で更に抽出した。纏めた有機抽
出液を食塩水（３００ml）で洗浄し、蒸発させて固形物
として、これをジイソプロピルエーテル（１５０ml）か
ら再結晶させたところ、灰白色固形物（２７．９ｇ）と
して表記化合物を得た。 分析 実測値：Ｃ，６１．５；Ｈ，５．３ ；Ｎ，８．
２；Ｂｒ，１５．８ Ｃ26Ｈ26ＢｒＮ３Ｏ３に対する計算値：Ｃ，６１．４；
Ｈ，５．１５；Ｎ，８．３；Ｂｒ，１５．７％
【０１１６】中間体２４ １−［［３−ブロモ−２−［２−［２−（トリフェニル
メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル］
−５−ベンゾフラニル］メチル］−２−シクロプロピル
−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 ８０％亜塩素酸ナトリウム（１．１３ｇ）とオルトリン
酸二水素ナトリウム二水和物（１．１３ｇ）を水（２０
ml）に溶解したものを、中間体２１（９５０mg）を新た
に蒸留したＴＨＦ（２０ml）とｔ−ブタノール（２０m
l）と２−メチルブト−２−エン（０．５９ml）に撹拌
溶解したものに滴下して加えた。混合物を室温で４８時
間迅速に撹拌した後、約２５mlまで濃縮し、水（１００
ml）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×１００ml）で
抽出し、纏めた抽出物を乾燥し、真空で濃縮したとこ
ろ、白色フォームを生じた。フラッシュカラムクロマト
グラフィを行い、エーテル中５％酢酸／５％ジクロロメ
タンで溶出したところ、白色フォーム（７００mg）とし
て表記化合物を得た。 ＴＬＣ、エーテル中５％酢酸、Ｒｆ＝０．１８。
【０１１７】中間体２５ １−［［３−ブロモ−２−［２−［２−（トリフェニル
メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル］
−５−ベンゾフラニル］メチル］−２−エトキシ−４−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサルデヒド 中間体２２（１．００ｇ）とナトリウムエトキシド
（０．４３ｇ）をエタノール／ＴＨＦ（１：１）（２５
ml）に溶解したものを、還流温度で一晩加熱した。溶液
を小容積（約５ml）まで濃縮し、水（１００ml）を加
え、混合物をジクロロメタン（３×７５ml）で抽出し
た。纏めた抽出物を乾燥し、真空で濃縮した。フラッシ
ュカラムクロマトグラフィを行い、エーテル：ジクロロ
メタン（２：１）で溶出したところ、黄色フォーム（４
００mg）として表記化合物を得た。 ＴＬＣ、エーテル、Ｒｆ＝０．３７。
【０１１８】中間体２６ １−［［３−ブロモ−２−［２−［２−（トリフルオロ
メチル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾ
フラニル］メチル］−４−シクロプロピル−２−エチル
−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］カルボニル］−１Ｈ
−イミダゾール １，１−カルボニルジイミダゾール（０．７３ｇ）を、
冷５の生成物（１．７ｇ）をＴＨＦ（１００ml）に溶解
したものに加えた。次いで、生成する懸濁液を室温で６
０時間撹拌し、濾過して、濾液を真空で濃縮したとこ
ろ、白色フォームとして表記化合物（１．９ｇ）を得
た。 ＴＬＣ、系Ｆ（１５：１）、Ｒｆ＝０．６５（Streak)
。
【０１１９】中間体２７ １，１−ジメチルエチル＝２−（３−ブロモ−５−メチ
ル−２−ベンゾフラニル）ベンゾエート 表記化合物を、中間体１と１，１−ジメチルエチル＝２
−ブロモベンゾエートから、中間体２の方法を準じて、
次いで中間体３の方法に準じて臭素化によって調製し
た。 ＴＬＣ、ジクロロメタン：ヘキサン（１：２）、Ｒｆ＝
０．３。
【０１２０】中間体２８ １，１−ジメチルエチル＝２−［３−ブロモ−５−（ブ
ロモメチル）−２−ベンゾフラニル］ベンゾエート 表記化合物を、中間体６の方法にしたがって、中間体２
７から調製した。 ＴＬＣ、系Ａ（１：１０）、Ｒｆ＝０．４。 表１ａの中間体２９〜３６は、中間体１９の方法にした
がって、中間体６、１１または２８および対応するイミ
ダゾール中間体から調製した（式１ａ）。
【化３６】 表１ｂの中間体３７〜３９は、中間体２３の方法にした
がって調製した（式１ｂ）。
【化３７】
【０１２１】中間体４０ エチル＝４−シクロプロピル−１−［［２−［２−
［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミ
ノ］フェニル］−３−［（トリメチルシリル）エチニ
ル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−２−エチル−１
Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート トリメチルシリルアセチレン（８ml）、次にビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（０．８６
ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．２６ｇ）を、中間体２
０（７．０５ｇ）をジエチルアミン（４０ml）に溶解し
たものに加えた。内容物を密封容器中で２９時間加熱
（９０℃）した。冷却後、残渣を酢酸エチル（３００m
l）で希釈し、水（３００ml）で洗浄した。乾燥した有
機抽出物を真空で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィによって精製し、系Ａ（１：３）で溶出したとこ
ろ、黄色フォーム（２．４ｇ）として表記化合物を得
た。 ＴＬＣ、系Ａ（２：３）、Ｒｆ＝０．４。
【０１２２】中間体４１ エチル＝４−シクロプロピル−１−［［２−［２−
［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミ
ノ］フェニル］−３−エチニル−５−ベンゾフラニル］
メチル］−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カル
ボキシレート ２モルの水性水酸化ナトリウム（６０ml）を、中間体４
０（２．３８ｇ）をメタノール（４０ml）／ＴＨＦ（１
５ml）に撹拌溶解したものに加え、撹拌を収イオン度で
１６時間継続した。生成する混合物を真空で濃縮し、希
塩酸（ｐＨ４）と酢酸エチルとの間で分配した。乾燥し
た有機抽出物を真空で濃縮し、残渣をフラッシュクロマ
トグラフィによって精製し、系Ａ（３：７）で溶出した
ところ、黄色フォーム（１．５１ｇ）として表記化合物
を得た。 ＴＬＣ、系Ａ（２：１） Ｒｆ＝０．５。
【０１２３】中間体４２ エチル＝４−シクロプロピル−１−［［２−［２−
［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミ
ノ］フェニル］−３−エチル−５−ベンゾフラニル］メ
チル］−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボ
キシレート 中間体４１（６００mg）を１０％パラジウム／炭素（３
００mg）を含むエタノール（３５ml）に溶解したもの
を、室温および圧で１７分間水素化した。分離した有機
溶液を真空で濃縮したところ、白色フォーム（５３０m
g）として表記化合物を得た。 ＴＬＣ、系Ａ（２：１）、Ｒｆ＝０．４５。
【０１２４】中間体４３ トリメチル＝（５−メチル−２−ベンゾフラニル）スタ
ナン ５−メチルベンゾフラン（１４ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１５
０ml）に溶解したものに、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサ
ン中１．５７モル、７５ml）を−７０°で窒素雰囲気下
にて４５分間を要して滴下して加えた。次いで、溶液を
−５５°まで加温した後、トリメチルスズ塩化物（２３
ｇ）をＴＨＦ（７０ml）に溶解したものを滴下して加え
た。溶液温度は−３２°に上昇した。冷却槽を取り外
し、溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を酢酸エチル
（２５０ml）で希釈し、水（２００ml）で洗浄した。有
機層を乾燥して、真空中で濃縮したところ、黄色液体
（３２ｇ）を与えた。この液体を、球管蒸留したとこ
ろ、無色液体、沸点１１５°、７ミリバールとして表記
化合物（２３．３ｇ）を得た。
【０１２５】中間体４４ メチル＝２−フルオロ−６−ヨウ化ベンゾエート ２−フルオロ−６−ヨウ化安息香酸（１．０３ｇ）をメ
タノール（３５ml）に溶解したものに、濃硫酸（０．５
ml）を加えた。１および２日後に濃硫酸（１ml）を更に
添加して、還流温度で５日間撹拌した後、溶液を放冷し
た。反応混合物を酢酸エチル（２００ml）で希釈した
後、水（２×８０ml）および８％水性重炭酸ナトリウム
（２×１００ml）で洗浄し、乾燥して、真空で濃縮し
た。クロマトグラフィによって精製し、系Ａ（１：３）
で溶出したところ、オレンジ色油状生成物として表記化
合物（０．７２ｇ）を得た。 ＴＬＣ、系Ａ（１：１）、Ｒｆ０．６。
【０１２６】中間体４５ メチル＝２−フルオロ−６−（５−メチル−２−ベンゾ
フラニル）ベンゾエート 中間体４３（１．２ｇ）と中間体４４（０．９５ｇ）と
をトルエン（３０ml）に撹拌溶解したものに、テトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．
１９ｇ）を加えた。次に、溶液を還流温度で３時間撹拌
した後、冷却し、酢酸エチル（３５ml）で希釈し、水
（１×５０ml）で洗浄し、乾燥して、真空で濃縮したと
ころ、赤色油状生成物（１．７ｇ）を得た。クロマトグ
ラフィ（メルク７７３４）で精製し、系Ａ（１：９）で
溶出したところ、黄色油状生成物として表記化合物
（０．８３ｇ）を得た。 分析 実測値： Ｃ，７１．９；Ｈ，
４．３５ Ｃ17Ｈ13ＦＯ３に対する計算値： Ｃ，７１．８；Ｈ，
４．６％。 表２ａの中間体４６〜４８は、中間体４５の方法にした
がって、中間体４３と適当な安息香酸エステルとから調
製した（式２ａ）。
【化３８】 表２ｂの中間体４９〜５２は、それぞれ、中間体９およ
び１１に記載した方法で過酸化ベンゾイルの存在下にて
臭素／四塩化炭素、次いでＮＢＳで処理することによっ
て中間体４９および５２を得るか、または中間体１１に
記載の方法で過酸化ベンゾイルの存在下にてＮＢＳのみ
で処理して、中間体５０および５１を得ることによって
調製した（式２ｂ）。
【化３９】 表２ｃの中間体５３〜５６および例６７は、中間体１９
の方法にしたがって、中間体４９〜５２をそれぞれ対応
するイミダゾール中間体と反応させることによって調製
した（式２ｃ）。
【化４０】 これらの例に用いた中間体イミダゾールは、下記の方法
で調製することができる。表１０の中間体５７〜６１
は、中間体１３の方法にしたがって調製した（式１
０）。
【化４１】
【０１２７】中間体６２ エチル＝２−シクロブチルメチル−４−（トリフルオロ
メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート 中間体６１（１．２５ｇ）と４オングストロームの篩
（１．２ｇ）をトルエン（４０ml）懸濁したものを６０
時間還流した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで
洗浄し、蒸発させたところ、灰白色固形物（１．１５
ｇ）、融点１３６〜１３８℃として表記化合物を得た。
【０１２８】中間体６３ ４−シクロプロピル−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸 中間体１３（２ｇ）、水酸化ナトリウム（２Ｎ、３５m
l）およびメタノール（４０ml）の混合物を還流温度で
２．５時間加熱した後、蒸発させた。次いで、これを０
〜５℃に冷却し、塩酸（３５ml）を撹拌しながら加え
た。生成する沈澱を濾過し、乾燥したところ、白色固形
物（１．４ｇ）、融点２０６℃（分解）として表記化合
物を得た。
【０１２９】中間体６４ １，１−ジメチルエチル＝４−シクロプロピル−２−エ
チル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート 中間体６３（１ｇ）を８０℃でトルエン（１０ml）に懸
濁したものを、ジメチルホルムアミドジ−ｔ−ブチルア
セタール（４．１ｇ）で５分間を要して滴下して処理し
た。混合物を冷却し、トルエン（５０ml）で希釈した。
有機溶液を水（５０ml）、水性炭酸ナトリウム（２モ
ル、５０ml）および水性塩化リチウム（１０％（重量／
容量）、５０ml）で洗浄し、乾燥して、真空で蒸発させ
たところ、ピンク色の固形物（０．５７ｇ）として表記
化合物を得た。 ＴＬＣ、系Ｆ（１０：１）、Ｒｆ＝０．４。
【０１３０】中間体６５ ２−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−
５−メタノール ジヒドロキシアセトン二量体（２８．９ｇ）と、次にエ
チル＝２−（シクロプロピル）エタンイミデート塩酸
（３０ｇ）を、新しく凝縮させた液体アンモニア（２０
０ml）に−７８°で窒素雰囲気下にて少しずつ注意しな
がら加えた。生成する撹拌したスラリーを低温ドライア
イスオートクレーブ（６００ml）に投入し、混合物を９
０°（６００ｐｓｉ）で１６時間撹拌し、加熱した。冷
却した（ドライアイス）混合物を冷メタノール（５００
ml）に投入し、混合物を真空で濃縮したところ、褐色油
状生成物を得た。この粗製の物質をフラッシュクロマト
グラフィによって精製し、系Ｃ（１００：８：１）で溶
出すると、無色固形物（１４．７１ｇ）として表記化合
物を得た。 ＴＬＣ、系Ｃ（１００：８：１）、Ｒｆ＝０．２。
【０１３１】中間体６６ ４−クロロ−２−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−メタノール 中間体６５（１２ｇ）を２−メトキシエタノール／ジオ
キサン（１：１）（２００ml）に溶解したものに加え、
混合物を室温で窒素雰囲気下にて、暗所で６時間撹拌し
た。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで粉砕し、濾過
したところ、無色固形物（７．２５ｇ）として表記化合
物を得た。 ＴＬＣ、エーテル、Ｒｆ＝０．２５。
【０１３２】中間体６７ ４−クロロ−２−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−カルボキサルデヒド 中間体６６（２６．５ｇ）をジクロロメタン／１，４−
ジオキサン（２：１）（３００ml）に懸濁したものに、
活性化した二酸化マンガン（２６．５ｇ）を室温で窒素
雰囲気下にて加え、混合物を還流温度で１６時間加熱し
た。冷却した混合物をハイフローで濾過し、濾液を蒸発
乾固させた。残渣をエーテル（３０ml）で粉砕し、濾過
したところ、無色固形物（６．３８ｇ）として表記化合
物を得た。 ＴＬＣ、エーテル：石油エーテル、（１：１）、Ｒｆ＝
０．４。
【０１３３】中間体６８ １−［［３−ブロモ−２−［２−［［（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル］アミノ］フェニル］−５−ベ
ンゾフラニル］メチル−４−クロロ−２−（シクロプロ
ピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 中間体３６（４ｇ）を、中間体２４の方法にしたがっ
て、亜塩素酸ナトリウム（５．５８ｇ）とリン酸二水素
ナトリウム（５．５８ｇ）と水（６０ml）との混合物で
処理したところ、無色フォーム（４ｇ）として表記化合
物を得た。 ＴＬＣ、エーテル、Ｒｆ＝０．４５（０．２までStrea
k）。
【０１３４】中間体６９エチル＝１−［［３−ブロモ−２−［［（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル］アミノ］フェニル］−５−
ベンゾフラニル］メチル］−４−クロロ−２−（シクロ
プロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキ
シレート 中間体６８（３．６４ｇ）、トリフェニルホスフィン
（３．２５ｇ）、エタノール（１．１４ｇ）および乾燥
ＴＨＦ（１００ml）の混合物にＤＥＡＤ（１．９５ml）
を室温で窒素雰囲気下にて滴下して加えた。混合物を２
時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュ
カラムクロマトグラフィによって精製し、エーテル：石
油エーテル（１：２）で溶出させたところ、無色フォー
ム（３．２６ｇ）として表記化合物を得た。 ＴＬＣ、エーテル：石油エーテル（２：１）、Ｒｆ＝
０．２５。
【０１３５】中間体７０ メチル＝２−［３−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２
−ベンゾフラニル］ベンゾエート 中間体（０．２６ｇ）を四塩化炭素（８ml）に溶解した
ものを、中間体６の方法にしたがってＯＮＢＳ（０．１
３４ｇ）とＡＩＢＮ（１０mg）で処理したところ、淡黄
色油状生成物（０．１９ｇ）として表記化合物を得た。 ＴＬＣ、系Ａ（１：９）、Ｒｆ＝０．４。
【０１３６】中間体７１ ５−メチル−２−［（２−ニトリルフェニル）メトキ
シ］ベンズアルデヒド ２−ニトロベンゼンメタノール（１０．０ｇ）とトリエ
チルアミン（１０．１ml）を１，４−ジオキサン（１０
ml）に溶解したものに、メタンスルホニルクロリド
（５．４ml）を１５〜２５℃で滴下して加えた。３０分
後に、混合物を濾過し、１，４−ジオキサン（５０ml）
で洗浄し、濾液を５−メチルサリチルアルデヒド（９．
１ｇ）と炭酸カリウム（９．９ｇ）とをＮ，Ｎ−ジメチ
ルアセタミド（５０ml）中に撹拌混合したものに加え
た。混合物を２０℃で２４時間撹拌し、水（１６０ml）
を加え、更に１時間後、混合物を濾過した。濾液を水：
１，４−ジオキサン（１：１、５０ml）および水（１５
０ml）で洗浄し、４０℃で真空で乾燥すると、クリーム
色の固形物（１５．７ｇ）、融点１２４℃として表記化
合物を得た。
【０１３７】中間体７２ ５−メチル−２−（２−ニトロフェニル）ベンゾフラン ナトリウムメトキシド（０．４５ｇ）を、中間体７１
（１５．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（７５m
l）に懸濁させたものに２５℃で加え、混合物を３０分
間撹拌した。水（１２０ml）と酢酸エチル（７５ml）を
加え、水性層を更に酢酸エチル（７５mlおよび２５ml）
で抽出した。纏めた酢酸エチル抽出物を水（７５ml）お
よび水性塩化ナトリウム（１２％、７５ml）で洗浄した
後、２５mlの容積まで濃縮した。９８％ギ酸（７５ml）
を４０℃で加え、生成する固形物を濾過によって集めた
ところ、黄色固形物（１３．７ｇ）、融点８３℃として
表記化合物を得た。
【０１３８】中間体７３ ３−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２−（２−ニトロ
フェニル）ベンゾフラン 中間体７２（１０．０ｇ）、ＮＢＳ（７．１ｇ）、２，
２′−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（０．
２６ｇ）および１，１，１−トリクロロエタン（１００
ml）の混合物を、還流温度で２．５時間撹拌加熱した。
混合物を冷却し、ジクロロメタン（１００ml）を加え
た。臭素（２．８４ml）を加え、混合物を室温で１８時
間撹拌した。シクロヘキセン（１０ml）およびジクロロ
メタン（１００ml）を加えた後、水（１００ml）を加
え、混合物を１０分間撹拌した。有機相を蒸発させ、１
０％水性チオ硫酸ナトリウム（１００ml）で洗浄し、纏
めた水性洗浄液を更にジクロロメタン（５０ml）で抽出
した。纏めた有機抽出物を水（５０ml）で洗浄し、溶媒
を蒸発させた後、酢酸エチル（２５ml）を加えて、溶媒
を再度蒸発させた。生成する油状生成物を酢酸エチル
（３５ml）に溶解し、石油エーテル（２００ml）を徐々
に加えた。懸濁液を４℃に冷却し、固形生成物を濾過に
よって集めた。熱酢酸エチル（５０ml）およびジイソプ
ロピルエーテル（１５０ml）から再結晶したところ、黄
色固形物（６．１ｇ）、融点１１８℃として表記化合物
を得た。
【０１３９】中間体７４ エチル＝１−［［３−ブロモ−２−（２−ニトロフェニ
ル）−５−ベンゾフラニル］メチル］−４−シクロプロ
ピル−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキ
シレート 中間体７３（７５ｇ）と中間体１３（３８ｇ）をＮ，
Ｎ′−ジメチルアセタミド（４５０ml）中で撹拌し、炭
酸カリウム（５０．４ｇ）を加え、混合物を室温で３日
間撹拌した。酢酸エチル（７５０ml）と水（７５０ml）
とを加え、分利他水性層を更に酢酸エチル（７５０ml）
で抽出した。纏めた有機抽出物を水（３００ml）、塩酸
（３００ml）、水（３００ml）および食塩水（３００m
l）で洗浄した。酢酸エチル層を真空で蒸発させて容積
を１５０mlとし、生成する懸濁液を一晩撹拌した。ジイ
ソプロピルエーテル（４５０ml）から再結晶したとこ
ろ、ほぼ白色の固形物（７４．３ｇ）、融点９５℃とし
て、表記化合物を得た。
【０１４０】中間体７５ エチル＝５−シクロブチル−４−オキサゾールカルボキ
シレート 表記化合物は、エチルイソシアンアセテートとシクロブ
チルカルボン酸クロリドから、中間体１２（ａ）の方法
にしたがって調製した。
【０１４１】中間体７６ １−［［３−ブロモ−２−（２−ニトロフェニル）−５
−ベンゾフラニル］メチル］−４−シクロプロピル−２
−エチル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール 中間体７４（２．１８ｇ）、１Ｎ水性水酸化ナトリウム
（４０．５ml）およびメタノール（１２２ml）の撹拌混
合物を、還流温度で２時間加熱し、メタノールを蒸発さ
せ、食塩水（８２ml）とジクロロメタン（１１２ml）を
加え、水性相に５Ｎ塩酸を加えることによってｐＨ１
３．７からｐＨ１２．０に調整した。ヨウ素（１．０３
ｇ）をジクロロメタン（３２ml）に溶解したものを、撹
拌混合物に３分間を要して滴下して加え、同時に１Ｎ水
性の水酸化ナトリウムを滴下して加えることによってｐ
Ｈ１１とｐＨ１２の間に水性相を保持した。混合物を収
イオン度で更に５分間撹拌し、５Ｎ塩酸を添加すること
によって水性相をｐＨ６．７に調整した。水性のメタ重
亜硫酸ナトリウムを加え、有機溶液を乾燥して、蒸発さ
せた。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し、
系Ｆ（４０：１）で溶出させた。生成する固形物をジク
ロロメタン／ジイソプロピルエーテルから結晶させたと
ころ、黄色の結晶性固形物（２．２２ｇ）、融点１８０
〜１８２℃として表記化合物を得た。
【０１４２】中間体７７ １−［［３−ブロモ−２−（２−ニトロフェニル）−５
−ベンゾフラニル］メチル］−４−シクロプロピル−２
−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル−
13Ｃ 中間体７６（０．５７０ｇ）、シアン化［13Ｃ］カリウ
ム（０．０５１ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０３０ｇ）
および乾燥ＤＭＦ（４ml）の撹拌混合物を、１５０°で
窒素雰囲気下にて１５時間加熱した。酢酸エチル（８０
ml）を加え、生成する溶液を１％（重量／容量）水性塩
化鉄（III)（１６０ml）で洗浄した。水性相を酢酸エチ
ル（４０ml）で再抽出し、纏めた有機相を水（１６０m
l）、メタ重亜硫酸ナトリウム（１ｇ）／水（１６０m
l）、水（１６０ml）および食塩水（１６０ml）で洗浄
した後、乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィによっ
て精製し、酢酸エチル：シクロヘキサン（１：２）で溶
出させた。残渣の油状生成物をエーテルで粉砕すると、
黄色結晶性固形物（０．３２６ｇ）、融点１１６〜１１
８°として表記化合物を得た。
【０１４３】中間体７８ １−［［２−（２−アミノフェニル）−３−ブロモ−５
−ベンゾフラニル］メチル］−４−シクロプロピル−２
−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル−
13Ｃ 中間体７７（０．１３４ｇ）、鉄屑（３．０ｇ）、酢酸
（０．８５ml）、水（０．８５ml）およびエタノール
（２５ml）の混合物を、還流温度で２．５時間撹拌し
た。混合物をセライトで濾過し、セライトを次にジクロ
ロメタン（４０ml）で洗浄した。纏めた濾液を蒸発さ
せ、残渣をジクロロメタン（５０ml）に溶解し、水性重
炭酸ナトリウム（５０ml）で洗浄し、乾燥して、蒸発さ
せた。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し、
系Ｄ（４：１）で溶出させた。生成する固形物をアセト
ニトリル（１ml）から再結晶させたところ、白色の結晶
性固形物（０．０８９ｇ）、融点１６８〜１７１°とし
て表記化合物を得た。
【０１４４】例１エチル＝１−［［３−ブロモ−２−［２−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）フェニル］−５−ベンゾフラニ
ル］メチル］−４−シクロプロピル−２−エチル−１Ｈ
−イミダゾール−５−カルボキシレート 中間体１９（２．０ｇ）をエタノール／ジクロロメタン
（１：１）（３０ml）に溶解したものに濃塩酸（０．５
ml）を加え、混合物を室温で１１時間撹拌した。重炭酸
ナトリウム（８％、１０ml）を加え、溶媒を蒸発させ
た。残渣を水（１０ml）とエーテル（３×１５ml）との
間で分配させた。水性相を２ＮＨＣｌ（約３ml）で酸性
にしてｐＨ１とし、酢酸エチル（３×１５ml）で抽出し
た。纏めた酢酸エチル抽出物を食塩水（２０ml）で洗浄
して、乾燥した。溶媒を蒸発させたところ、無色フォー
ム（１．１７ｇ）、融点１３２〜１３７°として表記化
合物を得た。 ＴＬＣ、系Ｆ（１０：１）、Ｒｆ＝０．７。 同様にして、下記のものを調製した。
【０１４５】例２１−［［３−ブロモ−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチ
ル］−２−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−カルボン酸 ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ６）δ１．０〜１．１（４Ｈ，
ｍ），２．１〜２．３（１Ｈ，ｍ），２．４（３Ｈ，
ｓ），５．８５（２Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ
ｄ），７．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５４（１Ｈ，
ｄ），７．７５〜７．８５（２Ｈ，ｍ），７．９〜８．
０（２Ｈ，ｍ）。 融点１９０〜１９５℃（分解）。 濃塩酸（０．２５ml）と、中間体２４（７００ml）をメ
タノール／ＴＨＦ（１：１）に溶解したものから。
【０１４６】例３エチル＝１−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフ
ルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−
ベンゾフラニル］メチル］−４−シクロプロピル−２−
エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート 無水トリフルオロメタンスルホン酸をジクロロメタン
（４ml）に溶解した１モル溶液を、トリエチルアミン
（０．７ml）を含むジクロロメタン（４５ml）に中間体
２３（２．０１ｇ）を撹拌溶解したものに、−７３°で
窒素雰囲気下にて滴下して加えた。−７３°で４５分間
撹拌した後、更に無水トリフルオロメタンスルホン酸
（ジクロロメタン中１モル、２ml）を滴下して加えた。
１５分後に、水（１５ml）を加え、冷却槽を取り外し
た。室温まで加温した後、更に水（２５ml）を加え、分
離した有機相を乾燥し、真空で濃縮したところ、ピンク
色のフォーム（２．４ｇ）を得た。クロマトグラフィ
（中性アルミナ、等級３）によって精製し、エーテル：
酢酸（４９：１）まで増加するエーテルで溶出したとこ
ろ、灰白色フォームとして表記化合物（１．７５ｇ）を
得た。 ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ６）δ０．９〜１．０５（ｍ，４
Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ），
２．６（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），４．２５
（ｑ，２Ｈ），５．７（ｓ，２Ｈ），７．１〜７．７
（ｍ，８Ｈ）。
【０１４７】例４１−［［３−ブロモ−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチ
ル］−４−シクロプロピル−２−エチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−カルボン酸 水酸化カリウム（１．２ｇ）を水（５ml）に溶解したも
のを例１の生成物（０．５ｇ）をエタノール（１５ml）
に懸濁したものに加え、混合物を５５°で１８時間撹拌
した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（２５ml）とエーテル
（３×２５ml）に分配した。水性相を塩酸（２Ｎ，１５
ml）で酸性にしてｐＨ１とし、酢酸エチル（３×３０m
l）で抽出した。纏めた酢酸エチル抽出物を食塩水（５
０ml）で洗浄し、乾燥した。溶媒を真空で濃縮したとこ
ろ、無色固形物の沈澱を生じ、これを濾別して、エーテ
ル（２×５ml）で洗浄したところ、無色固形物（２９０
mg）、融点１９８°として表記化合物を得た。 ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ６）δ０．９３（ｄ，２Ｈ），１．
１２（ｔ，３Ｈ），２．６８（ｑ＋ｍ，４Ｈ），５．７
１（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．１２
（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｍ，
２Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０１４８】例５１−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメ
チル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフ
ラニル］メチル］−４−シクロプロピル−２−エチル−
１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 例３（１．７２ｇ）の生成物と２Ｎ水性水酸化ナトリウ
ム（１５ml）とメタノール（３０ml）との混合物を、室
温で６時間撹拌した。一晩放置した後、溶液を更に２Ｎ
水性水酸化ナトリウム（１０ml）で希釈し、更に２時間
室温で撹拌した後、４０°で９０分間加熱した。冷却
後、溶液を食塩水（８０ml）および水（５０ml）で希釈
した後、エーテル（１００ml）で洗浄した。次いで、水
性相を２Ｎ塩酸で酸性にしてｐＨ１とし、濁った溶液を
酢酸エチル（３×９０ml）で抽出した。纏めた酢酸エチ
ル抽出物を乾燥し、真空で濃縮したところ、灰白色フォ
ームとして表記化合物（１．７２ｇ）を得た。 ＴＬＣ、系Ｆ（１０：１）Ｒｆ＝０．４５（０．２５ま
でStreak）。 ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ６）δ１．１〜１．２（ｍ，７
Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），３．０（ｑ，２Ｈ），５．
８８（ｓ，２Ｈ），７．２（ｄｄ，１Ｈ），７．４〜
７．８（ｍ，６Ｈ）。
【０１４９】例６１−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメ
チル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフ
ラニル］メチル］−４−シクロプロピル−２−エチル−
１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド 中間体２６（０．４ｇ）をエタノールに溶解したものに
濃水性アンモニア（１０ml）を加え、混合物を室温で１
６時間撹拌した。エタノールを真空で蒸発させ、残渣を
塩酸（０．５モル、２５ml）と酢酸エチル／エタノール
（１０：１）（３×２５ml）とに分配した。纏めた有機
抽出物を水（２×２５ml）で洗浄し、乾燥した。溶媒を
真空で蒸発させたところ、無色フォームを生成し、これ
をエーテル（３×１０ml）で粉砕したところ、無色固形
物（２５１mg）として表記化合物を得た。 ＴＬＣ、系Ｆ（１０：１）、Ｒｆ＝０．５。 ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ６）δ０．９５〜１．１５（ｍ＋
ｔ，７Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｑ，２
Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，１
Ｈ），７．４８〜７．７５（ｍ，６Ｈ），８．１３（ｂ
ｒｓ，２Ｈ）。 例６は下記の別法によっても調製した。
【０１５０】例６（別法）１−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメ
チル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフ
ラニル］メチル］−４−シクロプロピル−２−エチル−
１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド 例５（１８ｇ）の生成物を乾燥ＴＨＦ（６００ml）に溶
解したものに、１，１′−カルボニルジイミダゾール
（１４．３ｇ）を一度に室温で窒素雰囲気下にて加え
た。混合物を１６時間撹拌した後、アンモニアを溶液中
に３０分間通じ、次いで混合物を５時間撹拌した。アン
モニアを再度反応混合物に３０分間通じ、溶液を更に１
６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１リット
ル）で希釈し、氷浴中で冷却した。低温の希塩酸（０．
２５モル、約１リットル）を激しく撹拌した反応混合物
に滴下して、ｐＨを６にした。水性相を分離し、更に酢
酸エチル（３×５００ml）で抽出した。纏めた有機抽出
物を食塩水（２×８００ml）で洗浄し、乾燥した。溶媒
を蒸発させたところ、無色のフォーム（１８ｇ）を得
て、これをエーテル（２５０ml）で粉砕し、濾過したと
ころ、無色の非晶質固形物（１３．８ｇ）、融点１５
５．６〜１５９．２°を得た。 ＴＬＣ、系Ｆ（１０：１）Ｒｆ＝０．５。
【０１５１】例７１−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメ
チル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフ
ラニル］メチル］−４−シクロプロピル−２−エチル−
Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド 中間体２６（０．４８ｇ）をエタノール（５ml）に溶解
したものと、４０％水性メチルアミン（２０ml）との混
合物を、還流温度で６時間加熱した。冷却後、混合物を
酢酸エチル（６０ml）と食塩水（３０ml）および水（２
０ml）とに分配した。分離した水性相を更に酢酸エチル
（５０ml）で抽出し、纏めた有機抽出物を１Ｎ塩酸（２
×５０ml）および水（２×５０ml）で洗浄し、乾燥し
て、真空で濃縮したところ、白色固形物として表記化合
物（０．３１ｇ）を得た。 ＴＬＣ、系Ｆ（９：１）、Ｒｆ＝０．７５。 ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ６）δ０．８〜１．０５（ｍ，４
Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），
２．７９（ｄ，３Ｈ），３．０（ｑ，２Ｈ），５．６３
（ｓ，２Ｈ），７．０〜７．６（ｍ，８Ｈ），８．６
（ｍ，１Ｈ）。
【０１５２】例８１−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメ
チル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフ
ラニル］メチル］−４−シクロプロピル−２，Ｎ−ジエ
チル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド 中間体２６（３００mg）、ＴＨＦ（１０ml）、７０％エ
チルアミン溶液を水（２ml）に溶解した溶液を室温で１
８時間撹拌した。溶媒を真空で留去し、残渣を酢酸エチ
ル（１５ml）に溶解した。酢酸エチル層を食塩水（３×
１５ml）で洗浄し、乾燥して、真空で濃縮したところ、
油状生成物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグ
ラフィにより精製し、系Ｆ（２０：１）で溶出したとこ
ろ、灰白色固形物（１１０mg）として表記化合物を得
た。 ＴＬＣ、系Ｆ（１０：１）、Ｒｆ＝０．４８。 融点１２４〜１３０℃。
【０１５３】例９１−［［３−ブロモ−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチ
ル］−２−エトキシ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボキサルデヒド 中間体２５（１８０mg）と濃ＨＣｌ（０．５ml）をメタ
ノール／ＴＨＦ（１：１）（２０ml）に溶解したものか
ら、例１の方法による。カラムクロマトグラフィにより
精製し、ジクロロメタン：エーテル：ヘキサン：酢酸
（１００：１００：１００：１５）で溶出したところ、
白色固形物（２０mg）として表記化合物を得た。 ＴＬＣ、系Ｅ（１０：１０：１）Ｒｆ＝０．４６。ｎｍ
ｒ（ＣＤＣｌ３）δ１．２９（３Ｈ，ｔ），２．１２
（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ），５．２７（２
Ｈ，ｓ），７．１〜７．４（３Ｈ，ｍ），７．５〜７．
７（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｍ），７．９６（１
Ｈ，ｍ）。 表３の例１０〜１２は、例３の方法にしたがって調製し
た（式３）。
【化４２】 表４の例１３〜２０は、例５の方法にしたがって調製し
た（式４）。
【化４３】 表５の例２２および２２は、例６の別法にしたがって、
アンモニアまたは適当なアルキルアミンを用いて調製し
た（式５）。
【化４４】 表６の例２３〜３４は、例６の別法にしたがって、アン
モニアまたは適当なアルキルアミンを用いて調製した
（式６）。
【化４５】
【０１５４】例３５２−［３−ブロモ−５−［［４−シクロプロピル−２−
エチル−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル］メチル］−２−ベンゾフラニ
ル］安息香酸 例２４の生成物（０．１７５ｇ）を乾燥トリフルオロ酢
酸（４ml）に溶解したものを、周囲温度で１．５時間撹
拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残渣をジクロロメタ
ン（５０ml）に溶解して、水（５０ml）（水性炭酸ナト
リウムでｐＨを５に調整）で洗浄した。有機抽出物を乾
燥し、蒸発させたところ、固形残渣を得て、これを酢酸
エチル／ヘキサンから結晶させたところ、白色固形物
（０．１２ｇ）、融点１８２〜４°として表記化合物を
得た。 ＴＬＣ、系Ｆ（１０：１）、Ｒｆ＝０．４。 表７の例３６〜４９および６６は、例３５の方法にした
がって調製した（式７）。
【化４６】 表８の例５０〜５７は、例６の別法にしたがって、適当
なアルキルアミンを用いて調製した（式８）。
【化４７】
【０１５５】例５８ ４−シクロプロピル−Ｎ，２−ジエチル−１−［［２−
［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミ
ノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−１Ｈ
−イミダゾール−５−カルボキサミド 例８の生成物（０．２５ｇ）を酢酸エチル（１５ml）に
溶解したものを、水素雰囲気下で１０％パラジウム／炭
素（０．３ｇ、５０％水性ペースト）上で、室温で３時
間撹拌した。固形の炭酸ナトリウム（７０mg）を加え、
反応を更に４時間継続した。混合物を濾過し、濾液を蒸
発させた。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製
し、（５：１）まで増加する系Ｆ（２０：１）で溶出さ
せたところ、白色粉末（０．１１ｇ）、融点１６５〜１
７２°として表記化合物を得た。 ＴＬＣ、系Ｆ（９：１）、Ｒｆ＝０．６５。
【０１５６】例５９ａ １−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメ
チル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフ
ラニル］メチル］−４−シクロプロピル−２−エチル−
１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアミド、ナトリウ
ム塩 水酸化ナトリウム（エタノール中０．２５モル、３．２
７ml）を、例６の生成物（０．５ｇ）の溶液に６０°で
窒素雰囲気下にて滴下して加えた。溶液を室温まで冷却
した後、真空で（３mlまで）濃縮した。エーテル（２０
ml）を加え、無色粉末の沈澱を生じた。エーテルを傾瀉
により除き、新たなエーテル（２０ml）を加えた。固形
物を濾過して、乾燥したところ、無色固形物（３９７m
g）として表記化合物を得た。 ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ６）δ０．８８（４Ｈ，ｍ），１．
１５（３Ｈ，ｔ），２．１７（１Ｈ，ｍ），２．７７
（２Ｈ，ｑ），５．６１（１Ｈ，ｓ），６．９１（１
Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ），７．２９（３Ｈ，
ｍ），７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｂｒ
ｓ）。 分析 実測値： Ｃ，４４．４；Ｈ，３．
３；Ｎ，８．０； Ｃ25Ｈ21ＢｒＦ３ＮａＮ４Ｏ４Ｓ・２Ｈ２Ｏに対する計
算値：Ｃ，４４．８５；Ｈ，３．７；Ｎ，８．４％。
【０１５７】例５９ｂ １−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメ
チル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフ
ラニル］メチル］−４−シクロプロピル−２−エチル−
１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、カリウム塩 水酸化カリウム（エタノール中１モル，０．１６ml）
を、例６の生成物（０．１ｇ）をエタノール（５ml）に
溶解したものに室温で加えた。混合物を１時間撹拌し、
溶媒を真空で（０．５mlまで）濃縮した。エーテル（５
ml）を加えると、無色固形物の沈澱を生じ、これを濾別
して、エーテル（２×５０ml）で洗浄し、乾燥したとこ
ろ、無色固形物（７０mg）としての表記化合物を得た。 ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ６）δ０．９０（４Ｈ，ｍ），１．
１５（３Ｈ，ｔ），２．１６（１Ｈ，ｍ），２．８１
（２Ｈ，ｑ），５．６２（１Ｈ，ｓ），６．９２（１
Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ），７．３０（３Ｈ，
ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ），
７．７１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）。 分析 実測値： Ｃ，４３．５５；Ｈ，３．
７；Ｎ，７．７； Ｃ25Ｈ21ＢｒＦ３ＫＮ４Ｏ４Ｓ・２．５Ｈ２Ｏに対する
計算値：Ｃ，４３．２ ；Ｈ，３．８；Ｎ，８．１％。
【０１５８】例５９ｃ １−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメ
チル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフ
ラニル］メチル］−４−シクロプロピル−２−エチル−
１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、アンモニウ
ム塩 濃水性アンモニア（０．２ml）を、例６の生成物（５０
mg）をエタノール（１ml）に溶解したものに室温で加え
た。混合物を３０分間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。
残渣をエーテル（２ml）で粉砕し、濾別すると、無色固
形物（５０mg）、融点１３５〜１４２°として表記化合
物を得た。 分析 実測値： Ｃ，４５．４；Ｈ，４．
４；Ｎ，１０．４； Ｃ25Ｈ25ＢｒＦ３Ｎ５Ｏ４Ｓ・２Ｈ２Ｏに対する計算
値：Ｃ，４５．２；Ｈ，４．４；Ｎ，１０．５％。 表９の例６０および６１は、例３５の方法にしたがって
調製した。表９の例６２および６３は、例６の別法にし
たがって、アンモニアを用いて調製した。表９の例６４
および６５は、例５の方法にしたがって調製した（下記
の式に関しては表９を参照されたい）。
【化４８】 ［例６０および６１：Ｒ８＝ＣＯ２ｔ−Ｂｕ → ＣＯ
２Ｈ； 例６２および６３：Ｒ８＝ＣＯ２Ｈ → ＣＯＮ
Ｈ２；および 例６４および６５：Ｒ８＝ＣＯ２Ｍｅ → ＣＯ２
Ｈ。
【０１５９】例６８ エチル＝４−シクロプロピル−２−エチル−１−［［３
−メトキシカルボニル−２−［２−（メトキシカルボニ
ル）フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−１Ｈ
−イミダゾール−５−カルボキシレート 例６７の生成物（表２ｃを参照）（１ｇ）をＤＭＦ（１
０ml）、メタノール（１０ml）およびＴＨＦ（３ml）に
溶解したものにトリエチルアミン（０．５６ml）を加え
た。酢酸パラジウム（１６３mg）と１，３−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）プロパン（２９９mg）を加え、系を
一酸化炭素雰囲気下で密封した。７５℃で２５時間加熱
した後、溶液を真空で濃縮し、酢酸エチル（５０ml）と
１０％塩化リチウム溶液（２×５０ml）とに分配させ
た。乾燥した有機層を真空で濃縮し、残渣をフラッシュ
クロマトグラフィによって精製し、系Ａ（３：２）で溶
出したところ、白色フォーム（５５１mg）、融点１０５
〜１１０℃（分解）として表記化合物を得た。 ＴＬＣ、系Ａ（２：１）、Ｒｆ０．３８。
【０１６０】例６９１，１−ジメチルエチル＝２−［３−ブロモ−５−
［（２−エチル−４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル］メチル−２−ベンゾフラニルベンゾエ
ート 例１７の生成物（１００mg）をフラスコに入れ、１６０
℃（融点を４０℃上回る）で１．５時間撹拌した。生成
するガムを酢酸エチル（２５ml）に溶解し、水（２×２
５ml）で洗浄し、乾燥して、蒸発させたところ、オレン
ジ色ガム（５８mg）として表記化合物を得た。 ＴＬＣ、系Ｇ（９０：１０：１）、Ｒｆ＝０．４６。 ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ０．６９（ｍ，２Ｈ），０．８
２（ｍ，２Ｈ），１．２４〜１．２８（ｍ，１２Ｈ），
１．８５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｑ，２Ｈ），５．１
（ｓ，１Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１
Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），
７．５９（ｍ，２Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ），７．９５
（ｍ，１Ｈ）。 同様にして、下記の化合物を調製した。
【０１６１】例７０Ｎ−［２−［３−ブロモ−５−［（２−エチル−４−シ
クロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチ
ル］−２−ベンゾフラニル］フェニル］−２，２，２−
トリフルオロメタンスルホンアミド 例５の生成物から。 融点２８４〜２８５℃。 ＴＬＣ、系Ｆ（９：１）、Ｒｆ＝０．３８。
【０１６２】例７１Ｎ−［２−［３−ブロモ−５−［［５−（シアノ−
13Ｃ）−４−シクロプロピル−２−エチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル］メチル］−２−ベンゾフラニル］
フェニル］−２，２，２−トリフルオロメタンスルホン
アミド 中間体７８（０．０６６ｇ）とトリエチルアミド（０．
０２９ｇ）をジクロロメタン（２７ml）に溶解したもの
を、撹拌しながら、窒素雰囲気下にて−７０°に冷却し
た。無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．０４５
ｇ）をジクロロメタン（１．８ml）に溶解したものを加
え、混合物を周囲温度まで温度上昇させた。トリエチル
アミン（０．０１５ｇ）をジクロロメタン（１ml）に溶
解したもの、次いで無水トリフルオロメタンスルホン酸
（０．０２３５ｇ）をジクロロメタン（０．９ml）に溶
解したものを加えた。混合物を−７０°に冷却し、無水
トリフルオロメタンスルホン酸（０．０２３５ｇ）をジ
クロロメタンに溶解したものを加えた。混合物を再度、
周囲温度まで温度を上げた。水（５０ml）を加え、１Ｎ
水性水酸化ナトリウムを加えて、水性相をｐＨ１からｐ
Ｈ５に調整した。ジクロロメタン相を乾燥した。溶媒を
蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィにより精製
し、系Ｆ（２０：１）で溶出した。残渣をエーテルで粉
砕したところ、べージュ色フォーム（０．０６６ｇ）と
して表記化合物を得た。 ＴＬＣ、系Ｆ（１０：１）、Ｒｆ＝０．６４。 νmax （ヌジョール）２１６１，１２０３，１１４３，
６０３ｃｍ−１。
【０１６３】例７２１−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメ
チル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフ
ラニル］メチル］−４−シクロプロピル−２−エチル−
１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド−13Ｃ 例７１（０．２５３ｇ）の生成物に、濃水性アンモニ
ア：水（１：１）（２６ml）、メタノール（５ml）およ
び／または日２７．５％（重量／容量）過酸加水素（１
１ml）を加え、混合物を周囲温度で８０分間撹拌した。
酢酸エチル（１５０ml）と水（１００ml）とを加え、１
１Ｎ塩酸（２０ml）を注意深く加えることによって水性
相をｐＨ１０．８からｐＨ２．０に酸性にした。有機抽
出物を、順次メタ重亜硫酸ナトリウム（９ｇ）を水（１
００ml）に溶解したもの、水（１００ml）および食塩水
（１００ml）で洗浄した後、乾燥した。溶媒を蒸発さ
せ、残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し、系
Ｆ（１０：１）で溶出させた。残渣をエタノールと水と
の混合物から結晶させたところ、白色の結晶性固形物
（０．１６７ｇ）、融点２０８〜２１０°として表記化
合物を得た。 ＴＬＣ、系Ｆ（５：１）、Ｒｆ＝０．６２。
【０１６４】例７３エチル＝１−［［２−［２−［［（トリフルオロメチ
ル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラ
ニル］メチル］−４−シクロプロピル−２−エチル−１
Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート 表記化合物を中間体４０の生成物から単離し、カラムク
ロマトグラフィによって精製し、系Ａ（１：１）で溶出
させた。 融点９８〜１０２℃。 ＴＬＣ、エーテル、Ｒｆ＝０．６。
【０１６５】本発明の化合物を、アンギオテンシンＩＩ
レセプター拮抗作用についてインビトロで試験した。雄
のニュージーランドシロウサギから大動脈ストリップを
得て、アンギオテンシンＩＩの蓄積付加に応答する等長
性収縮を記録するために調製した。試験拮抗薬の強さ
を、アンギオテンシンＩＩの蓄積濃度応答曲線を移動さ
せる能力を測定することによって推定する。用いた方法
は、生理学的塩溶液の最終的組成を下記の表１に示すよ
うにしたことを除き、Ackerly et al., Proc. Natl. Ac
ad. Sci.，７４（１２），ｐｐ５７２５〜２８（１９７
７）に記載の方法である。 組織を最初にＫ＋（８０ｍＭ）で刺激し、次いでＫ＋に
対する応答が安定状態に達した後０、５、１０および１
５分に洗浄する。更に４５分後に、アンギオテンシンＩ
Ｉ蓄積応答曲線を構成し（１０倍の増加率で０．１ｎＭ
から０．１μＭまで）、組織を前記と同様に洗浄する。
第二、第三および第四のアンギオテンシンＩＩ蓄積応答
曲線（３倍の増加率で０．１ｎＭから０．１μＭまで）
を１時間間隔で作成する（各曲線の後１５分の洗浄しか
る後４５分間平衡化）。本発明の化合物（３０μＭ）
を、第四のアンギオテンシンＩＩ曲線を構成する４５分
前に適応することによってアンギオテンシンＩＩレセプ
ター拮抗作用を試験する。第三および第四のアンギオテ
ンシンＩＩ曲線は、グラフに表わされ、濃度比（ＣＲ）
は試験拮抗薬の存在において得られるアンギオテンシン
ＩＩＥＣ50の値（すなわち第四の曲線）を試験拮抗薬の
非存在において得られるアンギオテンシンＩＩＥＣ50の
値（すなわち、第三の曲線）で割ることによって計算さ
れる。試験拮抗薬の強さは、下記の式から計算されるｐ
Ｋｂとして表わされる。 ｐＫｂ＝−ｌｏｇ〔ＣＲ−１／（拮抗剤）〕 これは、Furchgott, Handbook of Exp. Pharmacol., ３
３、ｐ２９０（１９７２）（eds.Blaschko and Muschol
l ）に記載されている方程式４を再配列したものであ
る。化合物がアンギオテンシンＩＩに対する最大応答を
抑制するときには、ｐＫｂは T.P. Kenakin 、Pharmaco
l. Rev. ，３６（３），ｐ１６５〜２２２（特に、ｐ２
０３〜２０４）（１９８４）に記載の、拮抗阻害の強い
拮抗薬についての二重相互プロット法を用いて計算され
る。本発明の化合物は、望ましくはｐＫｂの範囲は５〜
１２である。したがって、本発明の化合物はホルモンア
ンギオテンシンＩＩの作用を抑制し、それ故アンギオテ
ンシンＩＩ活性を抑制することが望ましい症状の治療に
用いられることが判った。特に、例の化合物は、前記の
試験において活性である。本発明の化合物のアンギオテ
ンシンIIレセプターアフィニティーは、以下のようにレ
セプター結合測定法を用いて実証しうる。
【０１６６】膜の調製 ラットの肝臓を１５０〜２５０ｇの雄性リスターフード
ラットから得た。組織をポリトロンＰ１０ホモゲナイザ
イーを用いて（８回に分け、１０秒間のホモゲナイズを
２回ずつ）２０倍量(w/v) の氷冷したホモゲナイズバッ
ファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ；５ｍＭ ＥＤＴＡ；ｐＨ
７．４、４℃）中でホモゲナイズした。ホモジネートを
３００μｍナイロン・メッシュでろ過し、次いで４８，
０００×ｇで１２分間４℃で遠心した。上清を捨てた
後、沈殿をポリトロンＰ１０ホモゲナイザーを用いて
（５回に分け、５秒間のホモゲナイズを１回ずつ）ホモ
ゲナイズバッファー中に再び懸濁して洗浄し、４８，０
００×ｇで更に１２分遠心した。得られた最後沈殿を、
組織の濃度が４００mg/ml になるよう、５０ｍＭ Ｔｒ
ｉｓ ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４、２５℃）に再び
懸濁し、必要時まで−７０℃で保存した。膜標本は使用
するまでは４ケ月まで保存した。
【０１６７】レセプター結合測定法 結合測定は最終体積５００mlの、０．１％プロテアーゼ
フリーＢＳＡおよび１ｍＭバシトラシンを加えた５０ｍ
Ｍ Ｔｒｉｓ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ Ｍｇ
Ｃｌ2 および１ｍＭ ＥＤＴＡ 測定用バッファー（ｐ
Ｈ７．４、室温）中で常法に準じて行われた。反応は室
温下９０分間で進行し、その後０．１％ポリエチレンイ
ミン（ＰＥＩ）で前処理したＧＦ／Ｂガラスファイバー
フィルターの吸引ろ過により、ブランデルセルハーベス
ターを用いて結合したリガンドと結合していないリガン
ドを分離した。フィルターを１００ｍＭ ＮａＣｌおよ
び５ｍＭ ＭｇＣｌ2 を含む氷冷した蒸留水で、合計７
秒間洗浄した。フィルターをプラスチックミニバイアル
に移し、Ｐｉｃｏ−Ｆｌｕｏｒ ３０ シンチラント
５mlを加え、バイアルを２時間激しく振った。次いでフ
ィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウント
によって決定した。化合物は１０-4Ｍから１０-12 Ｍの
濃度範囲で測定した。特異的結合を５０％阻害する化合
物の濃度（ＩＣ50）はグラフから計算され、阻害定数
（Ｋｉ）は下記のＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの概算式
（Ｙ−Ｃ Ｃｈｅｎｇ ＆ ＷＨ Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９７３），
２２，ｐｐ ３０９９−３１０８参照）を用いて決定さ
れた。 ここでＬは放射リガンド濃度、Ｋｄは放射リガンド解離
定数である。以下のデータはＫｉの負対数であるｐＫｉ
で表わしている。例１から７７の化合物は６．６から
９．５の範囲のｐＫｉの値を与えた。例えば、例５、
６、１９、３８、３９、４６、４７、４９、５０、５
１、５２、および５５の化合物はそれぞれ８．７，８．
０５，８．１８，８．６１，８．５，８．５８，８．５
１，８．６２，８．７２，８．７３，８．９５および
８．６５のｐＫｉの値を与えた。
【０１６８】したがって、本発明のもう一つの観点とし
て、過度のまたは非調節アンギオテンシンＩＩ活性に関
連した症状の治療に用いられる一般式(I) の化合物また
はそれ生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または代謝上
不安定なエステルが提供される。本発明のもう一つのま
たは別の観点では、過度のまたは非調節アンギオテンシ
ンＩＩ活性に関連した症状を治療する治療薬の製造のた
めの一般式(I) の化合物またはそれ生理学的に許容し得
る塩、溶媒和物または代謝上不安定なエステルが提供さ
れる。本発明のもう一つのまたは別の観点では、ヒトを
包含する哺乳類における過度のまたは非調節アンギオテ
ンシンＩＩ活性に関連した症状の治療法であって、一般
式(I) の化合物またはそれ生理学的に許容し得る塩、溶
媒和物または代謝上不安定なエステルを、このような治
療を必要とする哺乳類にとっての有効量を投与すること
から成る方法が提供される。更に、アンギオテンシンＩ
Ｉレセプターでの拮抗作用のために、本発明の化合物は
レニン−アンギオテンシン系の活性化に関する症状の治
療に重要となる。したがって、本発明のもう一つの観点
では、レニン−アンギオテンシン系の活性化に関連した
症状の治療に用いられる一般式(I) の化合物またはそれ
生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または代謝上不安定
なエステルが提供される。本発明のもう一つのまたは別
の観点では、レニン−アンギオテンシン系の活性化に関
連した症状の治療に用いられる治療薬の製造のための一
般式(I) の化合物またはそれ生理学的に許容し得る塩、
溶媒和物または代謝上不安定なエステルが提供される。
本発明のもう一つのまたは別の観点では、ヒトを包含す
る哺乳類におけるレニン−アンギオテンシン系の活性化
に関連した症状の治療法であって、一般式(I)の化合物
またはそれ生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または代
謝上不安定なエステルのこの治療を必要とする哺乳類に
有効量を投与することから成る方法が提供される。下記
の例は、本発明による製薬配合物を例示するものであ
る。「活性成分」という用語は、本明細書では式(I) の
化合物を表わすのに用いられる。
【０１６９】製薬例１ 経口錠剤Ａ 活性成分 ７００mg 澱粉グリコール酸ナトリウム １０mg 微晶質セルロース ５０mg ステアリン酸マグネシウム ４mg 活性成分と微晶質セルロースとを４０メッシュのスクリ
ーンを通して整粒し、適当なブレンダーで混合する。澱
粉グリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシ
ウムを６０メッシュのスクリーンを通して整粒し、散剤
ブレンダーに入れ、均一になるまで混合する。自動錠剤
プレスで適当なポンチを用いて圧縮する。錠剤に、当該
技術分野において熟練したものには公知のフィルムコー
ティング法によって適用される薄いポリマーコーティン
グをコーティングすることができる。このフィルムコー
ティングに顔料を配合することかできる。
【０１７０】製薬例２ 経口錠剤Ｂ 活性成分 ５００mg ラクトース １００mg とうもろこし澱粉 ５０mg ポリビニルピロリドン ３mg 澱粉グリコール酸ナトリウム １０mg ステアリン酸マグネシウム ４mg 錠剤重量 ６６７mg 活性成分、ラクトースおよびとうもろこし澱粉を４０メ
ッシュのスクリーンを通して整粒し、これらの粉体を公
的なブレンダーで混合する。ポリビニルピロリドン（５
〜１０％（重量／容量））の水性溶液を作成する。この
溶液を、混合した粉体に加え、造粒されるまで混合し、
この造粒物を１２メッシュのスクリーンを通し、これら
の顆粒を適当なオーブンまたは流動床乾燥機で乾燥す
る。残りの成分を６０メッシュのスクリーンを通して、
これらを乾燥した顆粒と混合する。適当なポンチを用い
て、自動錠剤プレスで圧縮する。これらの錠剤は当業者
に周知のフィルムコーティング法によって適用される薄
いポリマーコーティングをコーティングすることができ
る。このフィルムコーティングに顔料を配合することか
できる。
【０１７１】製薬例３ 吸入カートリッジ 活性成分 １mg ラクトース ２４mg 粒度が極めて小さな粒度に減少された活性成分（重量平
均直径、約５μｍ）を適当な粉体ブレンダーでラクトー
スと混合し、この粉体ブレンダーの内容物をＮｏ．３硬
度のゼラチンカプセルに充填する。カートリッジの内容
物は、粉体吸入器を用いて服用することができる。
【０１７２】製薬例４ 塩化ナトリウムを加えて溶液の張度を調整し、希酸また
はアルカリを用いてまたは好適な緩衝塩の付加によっ
て、ｐＨを最大安定性ののｐＨへ調整しおよび／または
活性成分の溶解を促進することができる。酸化防止剤お
よび金属キレート塩を包含することもできる。溶液は、
製造して、透明にして、適当な大きさのアンプルに充填
して、ガラスを溶融することによって密封する。注射液
は、許容し得るサイクルの一つを用いてオートクレーブ
中で加熱することによって滅菌する。或いは、溶液を濾
過によって滅菌し、無菌条件下で滅菌アンプルに充填す
ることができる。溶液を、窒素の不活性雰囲気下で包装
することができる。
【０１７３】
【表１】
【０１７４】
【表２】
【０１７５】
【表３】
【０１７６】
【表４】
【０１７７】
【表５】
【０１７８】
【表６】
【０１７９】
【表７】
【０１８０】
【表８】
【０１８１】
【表９】
【０１８２】
【表１０】
【０１８３】
【表１１】
【０１８４】
【表１２】
【０１８５】
【表１３】
【０１８６】
【表１４】
【０１８７】
【表１５】
【０１８８】
【表１６】
【０１８９】＊１ 分析 実測値： Ｃ，６３．
３；Ｈ，５．９；Ｎ，４．２； Ｃ33Ｈ37ＢｒＮ２Ｏ５に対する計算値：Ｃ，６３．８；
Ｈ，６．０；Ｎ，４．５％ ＊２ 溶媒はＤＭＦの代わりにＤＭＳＯであった。 ＊３ 分析 実測値： Ｃ，６２．６；Ｈ，５．
５；Ｎ，４．４； Ｃ30Ｈ31ＢｒＮ２Ｏ５に対する計算値：Ｃ，６２．２；
Ｈ，５．４；Ｎ，４．８％ ＊４ 分析 実測値： Ｃ，６２．８；Ｈ，５．
７５；Ｎ，４．４； Ｃ31Ｈ33ＢｒＮ２Ｏ５に対する計算値：Ｃ，６２．７；
Ｈ，５．６；Ｎ，４．７％ ＊５ ｎｍｒ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）δ０．９（７Ｈ，
ｍ），１．４８（２Ｈ，ｍ），１．９７（３Ｈ，ｓ），
２．６５（２Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｍ），５．８
１（２Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１８（１
Ｈ，ｄ），７．３（２Ｈ，ｄ），７．５８（２Ｈ，
ｍ），７．８（２Ｈ，ｍ）。 ＊６ 酢酸塩として単離。 ＊７ 分析 実測値： Ｃ，５０．０；Ｈ，４．
１；Ｎ，８．６； Ｃ27Ｈ26ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ４Ｓに対する計算値：Ｃ，５
０．２；Ｈ，４．１；Ｎ，８．６５％
【０１９０】＊８ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ０．９〜
１．０５（７Ｈ，ｍ），１．２〜１．２５（１２Ｈ，
ｍ），１．６３（２Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｍ），
２．５９（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｍ），５．６
７（２Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｂｒ．ｔ），７．０
８（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．３６（１
Ｈ，ｄ），７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，
ｍ），７．９２（１Ｈ，ｍ）。 ＊９ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ０．８５〜０．９５（７
Ｈ，ｍ），１．３（９Ｈ，ｓ），１．４（２Ｈ，ｍ），
１．６８（４Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｔ），３．４
５〜３．６５（８Ｈ，ｂｒ．ｍ），５．３０〜５．５０
（２Ｈ，ｂｒ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．２２（１
Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．５〜７．６５
（２Ｈ，ｍ），７．７（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，
ｄ）。 ＊１０ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ０．９５（３Ｈ，
ｔ），１．２６（９Ｈ，ｓ），１．６７（２Ｈ，ｍ），
２．０２（２Ｈ，ｍ），２．３（２Ｈ，ｍ），２．５５
〜２．６５（４Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｍ），５．
５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、５．６３（２Ｈ，ｓ），７．０
４（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．３７（１
Ｈ，ｄ），７．５６（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，
ｍ），７．９３（１Ｈ，ｍ）。
【０１９１】＊１１ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ０．９５
（３Ｈ，ｔ），１．１８（３Ｈ，ｔ），１．２５（９
Ｈ，ｓ），１．６５（２Ｈ，ｍ），１．９〜２．１（２
Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，
ｍ），２．６６（２Ｈ，ｍ），３．４（２Ｈ，ｍ），
３．６８（１Ｈ，ｍ），５．５７〜５．６（３Ｈ，
ｍ），７．０８（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ），
７．３６（１Ｈ，ｄ），７．５６（２Ｈ，ｍ），７．６
９（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｍ）。 ＊１２ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ０．２４（２Ｈ，
ｍ），０．５２（２Ｈ，ｍ），０．９８〜１．０８（４
Ｈ，ｍ），１．２（３Ｈ，ｔ），１．２５（９Ｈ，
ｓ），２．０２（１Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｑ），
３．２８（２Ｈ，ｍ），５．６７（２Ｈ，ｓ），６．５
８（１Ｈ，ｂｒ．ｔ），７．０８（１Ｈ，ｍ），７．２
４（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．５〜７．
６（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｍ），７．９２（１
Ｈ，ｍ）。 ＊１３ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ０．９２（３Ｈ，
ｔ），１．０２〜１．０７（４Ｈ，ｍ），１．２５（９
Ｈ，ｓ），１．６４（２Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，
ｍ），２．５９（２Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｍ），
５．６７（２Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｂｒ．ｔ），
７．０８（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．３
７（１Ｈ，ｄ），７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６９（１
Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｍ）。 ＊１４ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ１．１〜１．３（１６
Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，
ｑ），５．５５（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ
ｄ），７．１（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ），
７．４６〜７．６２（５Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，
ｄ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．０７（２Ｈ，ｄ），
９．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。 ＊１５ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ０．９〜１．１（４
Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｔ），１．２８（３Ｈ，
ｔ），１．６（９Ｈ，ｓ），２．５８〜２．７（３Ｈ，
ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ），５．５８（２Ｈ，ｓ），
６．９〜７．０（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ），７．３５〜７．４２（３Ｈ，ｍ），７．６８（１
Ｈ，ｄｄ）。 ＊１６ 単離せずに使用。例６２を参照されたい。
【０１９２】＊１７ 最初は
【化４９】 として単離され、次いで中間体６２において記載されて
いるように脱水されて、必要なイミダゾールが得られ
る。 ＊１８ 中間体３６はイミダゾール−５−カルボキサル
デヒド誘導体であり、中間体６８に記載のように酸に変
換される。 ＊１９ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ１．２４〜１．３３
（９Ｈ，ｍ），１．６８〜１．８８（４Ｈ，ｍ），１．
９７〜２．０８（２Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｍ），
２．８１（２Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｍ），４．２
３（２Ｈ，ｑ），５．６３（２Ｈ，ｓ），７．０２（１
Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ），７．４〜７．５６
（３Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｍ），７．８３（１
Ｈ，ｍ）。 ＊２０ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ６）δ０．８５〜０．９５
（４Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｔ），１．４７（９
Ｈ，ｓ），２．５〜２．７（３Ｈ，ｍ），３．８（３
Ｈ，ｓ），５．６５（２Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ
ｄ），７．２８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．６８〜７．８
５（３Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ）。＊２１ 精
製せずに用いた（例６１参照） ＊２２ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ０．１８（２Ｈ，
ｍ），０．５５（２Ｈ，ｍ），１．０５（１Ｈ，ｍ），
２．６３（２Ｈ，ｄ），５．６９（２Ｈ，ｓ），７．０
５（１Ｈ，ｄｄ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．４４
（１Ｈ，ｄｄｄ），７．５５（１Ｈ，ｄｄｄ），７．６
８（１Ｈ，ｄｄ），７．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．
８２（１Ｈ，ｄｄ）。
【０１９３】＊２３ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ０．１８
（２Ｈ，ｍ），０．５５（２Ｈ，ｍ），１．０５（１
Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｄ），５．６８（１Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ），５．７７（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ），７．２２（１Ｈ，
ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ
ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄｄｄ），７．６９（１Ｈ，ｄ
ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ），８．０（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ）。 ＊２４ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ６）δ０．９（２Ｈ，
ｍ），１．４（３Ｈ，ｔ），２．１６〜２．２１（１
Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｂｒ．ｑ），５．７（２
Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．４〜７．
８（５Ｈ，ｍ），７．８〜８．０（２Ｈ，ｍ）。 ＊２５ ｎｍｒ（ＣＤ３ＯＤ）δ０．９５（２Ｈ，
ｍ），１．１５−１．３（５Ｈ，ｍ），２．１〜２．２
５（１Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｑ），５．７７（２
Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３２（Ｈ，ｄｄ），７．５〜７．
７（４Ｈ，ｍ），７．９（１Ｈ，ｄｄ）。 ＊２６ 分析 実測値： Ｃ，５０．５５，Ｈ，
４．３；Ｎ，８．１； Ｃ28Ｈ28ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ４Ｓ．０．３Ｈ２Ｏに対する計
算値：Ｃ，５１．０；Ｈ，４．４；Ｎ，８．５％ さらに次の例についても行った。
【０１９４】中間体７９ ２‐（５‐メチル‐２‐ベンゾフラニル）安息香酸 中間体７（１０．０ｇ）をグリセロールに懸濁し、窒素
雰囲気下で１２０℃に加熱した。固体の水酸化カリウム
（１２．０ｇ）を一部ずつ加え、反応混合物を１７０℃
に加熱した。３時間後混合物を冷却し、水（２００ml）
に注いだ。その溶液に２Ｍ塩酸（１００ml）を攪拌しな
がら滴下した。生じた黄色固形物を濾過によって分離
し、真空下で巻装させ、課題化合物（１２．０５ｇ）を
得た。 ＴＬＣ、ヘキサン：酢酸エチル：酢酸（１５：５：１）
Ｒｆ＝０．４３
【０１９５】中間体８０ （±）‐３‐クロロ‐５‐メチルスピロ〔ベンゾフラン
‐２（３Ｈ）、１′（３′Ｈ）‐イソベンゾフラン〕‐
３′‐オン 中間体７９（１１．９５ｇ）を１，４‐ジオキサン（３
００ml）に溶かし、水（４ml）を加えた。混合物を窒素
雰囲気下においた。Ｎ‐クロロスクシンイミド（７．６
７ｇ）を攪拌溶液に加え、次いで１．５時間加熱還流し
た。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３００ml）で
希釈し、温水（３×３００ml）で洗浄した。有機溶液を
真空下で濃縮し固体（２０．２ｇ）を得、メタノール
（３５０ml）で摩砕し、濾過し、白色固形物として標題
化合物（７．２２ｇ）を得た。 ＴＬＣ、系Ｊ（１：３） Ｒｆ＝０．４９
【０１９６】中間体８１ ２‐（５‐クロロ‐５‐メチル‐２‐ベンゾフラニル）
安息香酸 中間体８０（７．１３５ｇ）をトルエン（２５０ml）に
懸濁し、１，８‐ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ
ケ‐７‐エン（４．５８ｇ）を５分間かけてゆっくりと
加えた。懸濁液を４５℃に加温し、３時間攪拌した。次
いで溶液を１時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、
トルエン（５００ml）で希釈し、塩酸（２５０ml）およ
び塩水（２５０ml）とともに振り混ぜた。有機相を乾燥
させ、真空下で濃縮して黄色固形物として標題化合物
（６．７８ｇ）を得た。 ＴＬＣ、ヘキサン：酢酸エチル：酢酸（１５：５：１）
Ｒｆ＝０．５０
【０１９７】中間体８２ １，１‐ジメチルエチル＝〔２‐（３‐クロロ‐５‐メ
チル‐２‐ベンゾフラニル）フェニル〕カルバメート 中間体５の方法に従い中間体８１から。 ＴＬＣ、系Ａ（１：１６）Ｒｆ＝０．２５。
【０１９８】中間体８３ １，１‐ジメチルエチル＝〔２‐〔５‐（ブロモメチ
ル）‐３‐クロロ‐２‐ベンゾフラニル〕フェニル〕カ
ルバメート 中間体６の方法に従い中間体８２からＴＬＣ、系Ａ
（１：１０）Ｒｆ＝０．２５
【０１９９】中間体８４ エチル＝１‐〔〔３‐クロロ‐２‐〔２‐〔〔（１，１
‐ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕フェニル〕
‐５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐４‐シクロプロピル
‐２‐エチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキシレ
ート 中間体１９の方法に従い中間体１３および中間体８３か
ら。 ＴＬＣ、系Ａ（２：３）Ｒｆ＝０．２６。
【０２００】中間体８５ エチル＝１‐〔〔２‐（２‐アミノフェニル）‐３‐ク
ロロ‐５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐４‐シクロプロ
ピル‐２‐エチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキ
シレート 中間体２３の方法に従い中間体８４から。 ＴＬＣ、系Ａ（１：１）Ｒｆ＝０．２９。
【０２０１】中間体８６ ２，２，２‐トリフルオロ‐１‐〔５‐メチル‐２‐
〔（２‐ニトロフェニル）メトキシ〕フェニル〕エタノ
ン ２‐ニトロベンジルアルコール（６．９ｇ）を１，４‐
ジオキサン（１００ml）に溶解したものを、Ｎ，Ｎ‐ジ
メチルアセタミド（６０ml）中２，２，２‐トリフルオ
ロ‐１‐〔２‐ヒドロキシ‐５‐メチル）フェニル〕エ
タノン（欧州特許第０４３４２４９Ａ号明細書に記載、
１９９１年１月２６日出願公開）（６．２３ｇ）、ヨー
化ナトリウム（０．４５８ｇ）および炭酸カリウム
（４．６４ｇ）の混合物に加えた。１８時間攪拌した
後、蒸留水（５００ml）を加え、生じた懸濁液を２時間
攪拌した。固体を濾過により集め、１，４‐ジオキサン
／水（１：１）（３００ml）、水（３×５０ml）で洗浄
し、オーブンで乾燥させ、淡黄色固体物として標題化合
物（７．７３ｇ）を得た。 ＴＬＣ、系Ａ（１：６）Ｒｆ０．３８。
【０２０２】中間体８７ ２，３‐ジヒドロ‐５‐メチル‐２‐（２‐ニトロフェ
ニル）‐３‐（トリフルオロメチル）‐３‐ベンゾフラ
ノール（シス・トランス ジアステレオイソヌー） ナトリウムメトキシド（２４６mg）を、中間体８６
（４．３６３ｇ）をＮ，Ｎ‐ジメチルアセタミド（４０
ml）に溶解して冷却（０℃）したものに加え、３時間攪
拌した。蒸留水（１００ml）を加え、水相を酢酸エチル
（２×１００ml；８０ml）で抽出した。合わせた有機抽
出液を水（８０ml）および１０％塩化リチウム水溶液
（２×１００ml）で洗浄し、乾燥し、溶媒を真空下で除
去し、油状物を得た。フラッシュカラムクロマトリグラ
フィーにより系Ａ（１：１０→１：３）で溶出させて精
製し、淡黄色固体物として標題化合物（１．３３ｇ；
２．１１ｇ）を得た。 ＴＬＣ、系Ａ（１：３）Ｒｆ０．４２およびＲｆ０．２
１
【０２０３】中間体８８ ５‐（ブロモメチル）‐２‐（２‐ニトロフェニル）‐
３‐（トリフルオロメチル）ベンゾフラン 中間体８７（５．７２７ｇ）のジアステレオイソマーを
無水酢酸（５０ml）および濃スルホン酸（５滴）に溶解
したものを４．５時間加熱還流した。冷却した後、溶液
を真空下で濃縮し、酢酸エチル（１００ml）で希釈し、
８％重炭酸ナトリウム（２×１００ml）で洗浄し、乾燥
させた。溶媒を真空下で除去し、褐色固体物として標題
化合物（５．６９ｇ）を得た。 ＴＬＣ、系Ａ（１：１）Ｒｆ０．６１
【０２０４】中間体８９ ５‐（ブロモメチル）‐２‐（２‐ニトロフェニル）‐
３‐（トリフルオロメチル）ベンゾフラン 中間体１１の方法に従い中間体８８から。 ＴＬＣ、系Ａ（１：３）Ｒｆ＝０．３３。
【０２０５】中間体９０ エチル＝４‐シクロプロピル‐２‐エチル‐１‐〔〔２
‐（２‐ニトロフェニル）‐３‐（トリフルオロメチ
ル）‐５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐１Ｈ‐イミダゾ
ール‐５‐カルボキシレート 水素化ナトリウム（６０％分散、０．５ｇ）を、中間体
１３（２．４ｇ）をＤＭＦ（１５０ml）に溶解したもの
に攪拌しながら加えた。窒素下で４５分間攪拌した後、
中間体８９（２．８ｇ）をＤＭＦ（５０ml）に溶解した
ものを滴下した。反応液を室温下で１２時間攪拌した
後、水（８００ml）で希釈し、酢酸エチル（５００ml）
で抽出した。有機抽出液を水性塩化リチウム（３×２０
０ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して残渣を得
た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより
系Ｆ（５０：１）→（３０：１）で溶出させて精製し、
褐色フォームとして標題化合物（１．６ｇ）を得た。 ＴＬＣ、系Ｆ（１５：１）Ｒｆ＝０．４。
【０２０６】中間体９１ エチル＝１‐〔〔２‐（２‐アミノフェニル）‐３‐
（トリフルオロメチル）‐５‐ベンゾフラニル〕メチ
ル〕‐４‐シクロプロピル‐２‐エチル‐１Ｈ‐イミダ
ゾール‐５‐カルボキシレート １０％パラジウム炭素（１ｇ）、水（３０ml）、濃塩酸
（３０ml）および中間体９０（１．４ｇ）をＴＨＦ（９
０ml）に溶解したものの混合物を室温下で２時間水素化
した。混合物をハイフロで濾過し、濾液を真空下で蒸発
させた。残渣をジクロロメタン（１００ml）に溶解し、
炭酸ナトリウム（２Ｎ；５００ml）で洗浄し、乾燥さ
せ、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより系Ｆ（７５：１）で溶出させて精製し、灰
白色フォームとして標題化合物（１．０３ｇ）を得た。 ＴＬＣ、系Ａ（１：１）Ｒｆ＝０．２３。
【０２０７】例７８ エチル＝１‐〔〔３‐クロロ‐２‐〔２‐〔〔（トリフ
ルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐
ベンゾフラニル〕メチル〕‐４‐シクロプロピル‐２‐
エチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキシレート 例３の方法に従い中間体８５から。 ＴＬＣ、エーテル：酢酸（２００：１）Ｒｆ＝０．６３ ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ３）δ０．９７（２Ｈ，ｍ）、
１．８（２Ｈ，ｍ）、１．２（３Ｈ、ｔ）、１．３（３
Ｈ、ｔ）、２．５８‐２．７２（３Ｈ，ｍ）、５．６４
（２Ｈ、Ｓ）、７．０８（１Ｈ、ｍ）、７．３（１Ｈ、
ｍ）、７．４１‐７．５６（３Ｈ，ｍ）、７．７（１
Ｈ，ｍ）、７．８５（１Ｈ、ｍ）
【０２０８】例７９ １‐〔〔３‐クロロ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオロメ
チル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフ
ラニル〕メチル〕‐４‐シクロプロピル‐２‐エチル‐
１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボン酸 例５の方法に従い例７８の生成物から。 ｍ．ｐ．１６４−１６５℃（分解） ＴＬＣ、酢酸エチルＲｆ＝０．４６（streak）。
【０２０９】例８０ １‐〔〔３‐クロロ‐２‐〔２‐〔〔（トリフルオロメ
チル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフ
ラニル〕メチル〕‐４‐シクロプロピル‐２‐エチル‐
１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボキサミド 中間体２６の方法、続いて例６の方法に従い例７９の生
成物から。 ＴＬＣ、系Ｊ（１：３）Ｒｆ＝０．２８ ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ３）δ１．０−１．１（４Ｈ，
ｍ）、１．２７（３Ｈ，ｔ）、１．９５−２．０５（１
Ｈ、ｍ）、２．６６（２Ｈ、ｑ）、５．６９（２Ｈ、
Ｓ）、７．１（１Ｈ，ｍ）、７．２７−７．３（１Ｈ、
ｍ）、７．４−７．５６（３Ｈ、ｍ）、７．７（１Ｈ、
ｍ）、７．８４（１Ｈ、ｍ）
【０２１０】例８１ エチル＝１‐〔〔３‐（トリフルオロメチル）‐２‐
〔２‐〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミ
ノ〕フェニル〕‐５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐４‐
シクロプロピル‐２‐エチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５
‐カルボキシレート 例３の方法に従い中間体９１から。 ＴＬＣ、エーテル Ｒｆ＝０．６５ ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ３）δ０．９−１．１（ｍ，４
Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）、１．３（ｔ，３Ｈ）、
２．５５−２．７（ｍ，３Ｈ）、４．２７（ｑ，２
Ｈ）、５．２−５．６（ｖｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５．６２
（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、７．０３（ｄｄ，１Ｈ）、７．４
−７．７５（ｍ、６Ｈ）
【０２１１】例８２ １‐〔〔３‐（トリフルオロメチル）‐２‐〔２‐
〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェ
ニル〕‐５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐４‐シクロプ
ロピル‐２‐エチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボ
ン酸 例５の方法に従い例８１の生成物から。 ＴＬＣ、系Ｇ（２０：２：１）Ｒｆ＝０．３
【０２１２】例８３ １‐〔〔３‐（トリフルオロメチル）‐２‐〔２‐
〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕アミノ〕フェ
ニル〕‐５‐ベンゾフラニル〕メチル〕‐４‐シクロプ
ロピル‐２‐エチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボ
キサミド 中間体２６の方法、続いて例６の方法に従い例８２の生
成物から。 ｍ．ｐ． １８３−１８６℃ ＴＬＣ、系Ｆ（１０：１）Ｒｆ＝０．４７
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＬ ＡＢＮ ＡＢＲ ＡＢＵ ＡＢＸ ＡＣＶ ＡＤＲ ＡＥＱ 7431−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 405/06 ２３３ 7602−4Ｃ (72)発明者 デイビッド、ミドルミス イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード（番地なし）、グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 デイビッド、イアン、カーター、スコープ ス イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード（番地なし）、グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 トーキル、イアン、マクリーン、ジャック イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード（番地なし）、グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 ケビン、スチュアート、カードウェル イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード（番地なし）、グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 マイケル、デニス、ダウル イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード（番地なし）、グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 ダンカン、ブルース、ジャッド イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード（番地なし）、グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内 (72)発明者 スティーブン、ポール、ワトソン イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード（番地なし）、グラク ソ、グループ、リサーチ、リミテッド内

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）の化合物またはその生理学的
    に許容し得る塩、溶媒和物または代謝上不安定なエステ
    ル。 【化１】 （式中、Ｒ１は水素原子またはハロゲン原子であるか或
    いはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、フルオロ
    Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＨＯ、−
    ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯＲ２から選択される基を表し、Ａ
    ｒは、基 【化２】 を表わし、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケ
    ニル、Ｃ１〜６アルコキシまたは基−ＮＲ13Ｒ14から選
    択される基を表わし、Ｒ３は、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＳＯ
    ２ＣＦ３またはＣ結合テトラゾリル基から選択される基
    を表わし、Ｒ４およびＲ５は、同一でもまたは異なって
    いてもよく、各々独立して水素原子またはハロゲン原子
    であるか或いはＣ１〜６アルキル基を表わし、Ｈｅｔ
    は、基 【化３】 を表わし、Ｒ６は、水素原子であるかまたはＣ１〜６ア
    ルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、
    Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ
    ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルキルから選択される
    基を表わし、Ｒ７は、水素原子またはハロゲン原子であ
    るかまたはシアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ
    ２〜６アルケニル、フルオロＣ１〜６アルキル、−（Ｃ
    Ｈ２）ｍＲ９、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ10、−（ＣＨ２）
    ｐＮＲ11ＣＯＲ12、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ
    ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルキルから選択される
    基を表わし、Ｒ８は、水素原子またはハロゲン原子であ
    るかまたはシアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ
    ２〜６アルケニル、フルオロＣ１〜６アルキル、−（Ｃ
    Ｈ２）ｍＲ９、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ10または−（ＣＨ
    ２）ｐＮＲ11ＣＯＲ12から選択される基を表わし、Ｒ９
    はヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシ基を表わし、Ｒ
    10は水素原子であるかまたはヒドロキシ、Ｃ１〜６アル
    キル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニル、フェノキシまた
    は基−ＮＲ13Ｒ14から選択される基を表わし、Ｒ11は水
    素原子またはＣ１〜６アルキル基を表わし、Ｒ12は水素
    原子であるかまたはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコ
    キシ、フェニル、フェノキシまたは基−ＮＲ13Ｒ14から
    選択される基を表わし、Ｒ13およびＲ14は、同一でもま
    たは異なっていてもよく、各々独立に水素原子またはＣ
    １〜４アルキル基を表わすか、あるいは−ＮＲ13Ｒ14は
    ５または６環員を有しかつ場合により環内に１酸素原子
    を含んでいてもよい飽和ヘテロ環を形成し、ｍは１〜４
    の整数、好ましくは１または２であり、特に１であり、
    ｎは０または１〜４の整数、好ましくは０、１または２
    であり、特に０または１であり、ｐは１〜４の整数であ
    り、好ましくは１または２であり、但し、Ｒ６が水素原
    子であるかまたはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニ
    ルまたはＣ１〜６アルキルチオから選択される基である
    ときには、Ｒ７はＣ３〜７シクロアルキルまたはＣ
    ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルキルから選択される
    基を表わす）
  2. 【請求項２】Ｒ13およびＲ14は、同一でもまたは異なっ
    ていてもよく、各々独立にＣ５〜６アルキル、フルオロ
    Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７
    シクロアルキルＣ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）ｑＲ15
    または−ＳＯ２Ｒ15から選択される基を表わし、但しＲ
    15はフェニルまたはピリジル基のようなアリール基を表
    わし、ｑは１〜４の整数であり、好ましくは１または２
    であり、特に１である、請求項１に記載の化合物、また
    はその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または代謝上
    不安定なエステル。
  3. 【請求項３】Ｒ６が水素原子であるかまたはＣ１〜５ア
    ルキル、Ｃ３〜５アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ
    ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ
    １〜４アルキルを表わし、好ましくはＣ２〜５アルキル
    基、特にエチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチル基また
    はブト−１−エニル基、エトキシ基、シクロプロピルま
    たはシクロブチル基またはシクロプロピルメチル基、最
    も好ましくはエチル基を表わす、請求項１または請求項
    ２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ７がハロゲン原子であるかまたはＣ
    １〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ
    ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルキルから選択される
    基を表わし、好ましくは塩素原子であるかまたはメチ
    ル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチル
    またはシクロプロピルメチルから選択される基である、
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒ８が、−（ＣＨ２）ｍＲ９（但し、Ｒ９
    は好ましくはヒドロキシ基であるかまたはＣ１〜６アル
    コキシ基、特にメトキシ、エトキシ、プロポキシまたは
    ブトキシ基、最も好ましくはヒドロキシまたはメトキシ
    基であり、ｍは好ましくは１または２である）または−
    （ＣＨ２）ｎＣＯＲ10［但し、Ｒ10は好ましくは水素原
    子であるかまたはヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、特
    にメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシ基、
    または基−ＮＲ13Ｒ14（但し、Ｒ13およびＲ14は、それ
    ぞれ好ましくは独立に水素原子であるかまたはＣ１〜４
    アルキル基を表わす）から選択される基を表わし、Ｒ10
    は最も好ましくは水素原子であるかまたはヒドロキシ、
    メトキシ、アミノ、メチルアミノまたはエチルアミノか
    ら選択される基を表わし、ｎは好ましくは０、１または
    ２、特に０または１であり、最も好ましくは０である］
    から選択される基を表わす、請求項１〜４のいずれか１
    項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｒ６がエトキシ、シクロプロピル、シクロ
    ブチルまたはシクロプロピルメチル基を表わし、Ｒ７が
    塩素原子であるかまたはメチルまたはエチル基であり、
    Ｒ８が−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−
    ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−
    ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３または−ＣＯＮＨＣＨ２
    ＣＨ３から選択される基を表わす、請求項１〜５のいず
    れか１項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｒ６がＣ１〜５アルキル基、好ましくはエ
    チルまたはプロピル基を表わし、Ｒ７がシクロプロピ
    ル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチル基を表わ
    し、Ｒ８が−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＣ
    Ｈ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２Ｃ
    Ｈ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３または−ＣＯＮ
    ＨＣＨ２ＣＨ３から選択される基を表わす、請求項１〜
    ５のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｒ１が水素原子またはハロゲン原子である
    かまたはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルコキシもしく
    はフルオロＣ１〜６アルキルから選択される基を表わ
    し、好ましくは水素原子またはハロゲン原子であるかま
    たはＣ１〜３アルキル基を表わし、最も好ましくは臭素
    原子を表わす、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化
    合物。
  9. 【請求項９】基Ｈｅｔ−ＣＨ２−がベンゾフラン環の５
    −または６−位に結合し、好ましくはベンゾフラン環の
    ５−位に結合している、請求項１〜８のいずれか１項に
    記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立に水素原
    子またはハロゲン原子、好ましくは水素原子を表わす、
    請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ｒ１は水素原子またはハロゲン原子であ
    るか或いはＣ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６アルキ
    ル、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯＲ２から選択される基を表
    わし、Ａｒは、基 【化４】 を表わし、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルコキシ基を表わし、Ｒ
    ３は、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３またはＣ結合テ
    トラゾリル基から選択される基を表わし、Ｒ４およびＲ
    ５は、同一でもまたは異なっていてもよく、各々独立に
    水素原子またはハロゲン原子であるか或いはＣ１〜６ア
    ルキル基を表わし、Ｈｅｔは、基 【化５】 を表わし、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコ
    キシ、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７シクロア
    ルキルＣ１〜４アルキルから選択される基を表わし、Ｒ
    ７は、ハロゲン原子であるかまたはＣ１〜６アルキル、
    フルオロＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキ
    ルから選択される基を表わし、Ｒ８は、水素原子または
    ハロゲン原子であるかまたはシアノ、−（ＣＨ２）ｎＣ
    ＯＲ10または−（ＣＨ２）ｐＮＲ11ＣＯＲ12から選択さ
    れる基を表わし、Ｒ10は水素原子であるかまたはヒドロ
    キシ、Ｃ１〜６アルコキシまたは基−ＮＲ13Ｒ14から選
    択される基を表わし、Ｒ11は水素原子を表わし、Ｒ12は
    Ｃ１〜６アルコキシまたは基−ＮＲ13Ｒ14から選択され
    る基を表わし、Ｒ13およびＲ14は、同一でもまたは異な
    っていてもよく、各々独立に水素原子またはＣ１〜６ア
    ルキル、フルオロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロア
    ルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜４アルキル、
    （ＣＨ２）ｑＲ15または−ＳＯ２Ｒ15から選択される基
    を表わすか、あるいは−ＮＲ13Ｒ14は５または６環員を
    有しかつ場合により環内に１酸素原子を含んでいてもよ
    い飽和ヘテロ環を形成し、Ｒ15はフェニルまたはピリジ
    ニル基を表わし、ｍは１〜４の整数、好ましくは１また
    は２であり、特に１であり、ｎは０であるかまたは１〜
    ４の整数、好ましくは０、１または２であり、特に０ま
    たは１であり、ｐは１〜４の整数であり、好ましくは１
    または２であり、ｑは１〜４の整数であり、好ましくは
    １または２であり、特に１であり、但し、Ｒ６がＣ
    １〜６アルキル基であるときには、Ｒ７はＣ３〜７シク
    ロアルキル基を表わす、請求項２に記載の化合物、また
    はその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または代謝上
    不安定なエステル。
  12. 【請求項１２】１−［［３−ブロモ−２−［２−（１Ｈ
    −テトラゾール−５−イル）フェニル］−５−ベンゾフ
    ラニル］メチル］−２−シクロプロピル−４−メチル−
    １Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、１−［［３−ブ
    ロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニ
    ル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチ
    ル］−２−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダ
    ゾール−５−カルボキサミド、１−［［３−ブロモ−２
    −［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミ
    ノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−２−
    シクロプロピル−Ｎ，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾー
    ル−５−カルボキサミド、１−［［３−ブロモ−２−
    ［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミ
    ノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−２−
    シクロプロピル−Ｎ−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミ
    ダゾール−５−カルボキサミド、１−［［３−ブロモ−
    ２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ
    ル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−４−クロロ−２
    −シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン
    酸、１−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオ
    ロメチル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベン
    ゾフラニル］メチル］−４−クロロ−２−シクロプロピ
    ル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、１−
    ［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチ
    ル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラ
    ニル］メチル］−４−クロロ−２−シクロプロピル−Ｎ
    −メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、
    １−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメ
    チル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフ
    ラニル］メチル］−４−クロロ−２−シクロプロピル−
    Ｎ−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミ
    ド、１−［［３−ブロモ−２−［２−（１Ｈ−テトラゾ
    ール−５−イル）フェニル］−５−ベンゾフラニル］メ
    チル］−２−シクロプロピルメチル−４−メチル−１Ｈ
    −イミダゾール−５−カルボン酸、１−［［３−ブロモ
    −２−［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］
    アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−
    ２−シクロプロピルメチル−４−メチル−１Ｈ−イミダ
    ゾール−５−カルボキサミド、１−［［３−ブロモ−２
    −［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミ
    ノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−２−
    シクロプロピルメチル−Ｎ，４−ジメチル−１Ｈ−イミ
    ダゾール−５−カルボキサミド、１−［［３−ブロモ−
    ２−［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］ア
    ミノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−２
    −シクロプロピルメチル−Ｎ−エチル−４−メチル−１
    Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、１−［［３−
    ブロモ−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
    フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−４−クロ
    ロ−２−シクロプロピルメチル−１Ｈ−イミダゾール−
    ５−カルボン酸、１−［［３−ブロモ−２−［２−
    ［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］フェ
    ニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−４−クロロ−
    ２−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダ
    ゾール−５−カルボキサミド、１−［［３−ブロモ−２
    −［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミ
    ノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−４−
    クロロ−２−シクロプロピルメチル−Ｎ−エチル−１Ｈ
    −イミダゾール−５−カルボキサミド、１−［［３−ブ
    ロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニ
    ル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチ
    ル］−４−クロロ−２−シクロプロピルメチル−１Ｈ−
    イミダゾール−５−カルボキサミド、１−［［３−ブロ
    モ−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ
    ニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−２−エトキシ
    −４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
    １−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメ
    チル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフ
    ラニル］メチル］−２−エトキシ−４−メチル−１Ｈ−
    イミダゾール−５−カルボキサミド、１−［［３−ブロ
    モ−２−［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニ
    ル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチ
    ル］−２−エトキシ−Ｎ，４−ジメチル−１Ｈ−イミダ
    ゾール−５−カルボキサミド、１−［［３−ブロモ−２
    −［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミ
    ノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−２−
    エトキシ−Ｎ−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾー
    ル−５−カルボキサミド、１−［［３−ブロモ−２−
    ［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−
    ５−ベンゾフラニル］メチル］−４−クロロ−２−エト
    キシ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、１−
    ［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチ
    ル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラ
    ニル］メチル］−４−クロロ−２−エトキシ−１Ｈ−イ
    ミダゾール−５−カルボキサミド、１−［［３−ブロモ
    −２−［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］
    アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−
    ４−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダ
    ゾール−５−カルボキサミド、１−［［３−ブロモ−２
    −［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミ
    ノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−４−
    クロロ−２−エトキシ−Ｎ−エチル−１Ｈ−イミダゾー
    ル−５−カルボキサミド、１−［［３−ブロモ−２−
    ［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミ
    ノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−４−
    シクロプロピルメチル−２−エチル−１Ｈ−イミダゾー
    ル−５−カルボキサミド、１−［［３−ブロモ−２−
    ［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミ
    ノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−４−
    シクロプロピルメチル−２−エチル−Ｎ−メチル−１Ｈ
    −イミダゾール−５−カルボキサミド、１−［［３−ブ
    ロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニ
    ル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチ
    ル］−４−シクロプロピルメチル−Ｎ，２−ジエチル−
    １Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、１−［［３
    −ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチル）スル
    ホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メ
    チル］−４−シクロブチル−２−エチル−１Ｈ−イミダ
    ゾール−５−カルボキサミド、１−［［３−ブロモ−２
    −［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミ
    ノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−４−
    シクロブチル−２−エチル−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダ
    ゾール−５−カルボキサミド、１−［［３−ブロモ−２
    −［２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミ
    ノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−４−
    シクロブチル−Ｎ，２−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール
    −５−カルボキサミド、１−［［３−ブロモ−２−［２
    −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−５−
    ベンゾフラニル］メチル］−４−シクロプロピル−２−
    エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、１−
    ［［３−ブロモ−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５
    −イル）フェニル］−５−ベンゾフラニル］メチル］−
    ４−シクロブチル−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−
    ５−カルボン酸、１−［［３−ブロモ−２−［２−（１
    Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−５−ベンゾ
    フラニル］メチル］−４−シクロプロピルメチル−２−
    エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、１−
    ［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチ
    ル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラ
    ニル］メチル］−４−シクロプロピル−２−エチル−Ｎ
    −メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、
    １−［［３−ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメ
    チル）スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフ
    ラニル］メチル］−４−シクロプロピル−２−エチル−
    １Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、１−［［３
    −ブロモ−２−［２−［［（トリフルオロメチル）スル
    ホニル］アミノ］フェニル］−５−ベンゾフラニル］メ
    チル］−４−シクロプロピル−Ｎ，２−ジエチル−１Ｈ
    −イミダゾール−５−カルボキサミドから選択される請
    求項１に記載の化合物、またはその生理学的に許容し得
    る塩、溶媒和物または代謝上不安定なエステル。
  13. 【請求項１３】請求項１〜１２のいずれか１項に記載の
    化合物またはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物ま
    たは代謝上不安定なエステルを製造する方法であって、
    （Ａ１） 一般式（II） 【化６】 （式中、Ｌは脱離基であり、Ｒ１およびＡｒは一般式
    (I) において定義した通りである）を有する化合物を、
    一般式（III) 【化７】 （式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は一般式(I) において定
    義した通りである）を有するイミダゾールで処理した
    後、必要であれば、存在する任意の保護基を除去する
    か、または（Ａ２） Ｒ６がＣ１〜６アルコキシ基を表
    わす場合には、一般式(II)の化合物を、一般式(IIIa) 【化８】 （式中、Ｌ′は求核的芳香族核置換に好適な条件下でア
    ルコキシ基によって置換可能な脱離基である）を有する
    イミダゾールで処理した後、適当なアルコキシドで処理
    し、式(I) （式中、Ｒ６はＣ１〜６アルコキシ基を表わ
    す）の化合物に変換し、必要であれば、存在する任意の
    保護基を除去し、または（Ｂ） 一般式(IV) 【化９】 （式中、Ｒ１、ＡｒおよびＨｅｔは、少なくとも１個の
    反応性基が保護基によって保護されていることを除き、
    一般式(I) において定義した通りである）を有する保護
    された中間体を脱保護し、または（Ｃ） 基Ａｒにおけ
    る置換基Ｒ３がＣ結合テトラゾリル基である（且つＨｅ
    ｔで表わされるイミダゾリル基がシアノ基によって置換
    されない）場合には、一般式(Ia) 【化１０】 （式中、Ｒ１、ＡｒおよびＨｅｔは、基ＡｒにおいてＲ
    ３がニトリル基を表わすことを除き、一般式(I) におい
    て定義した通りである）の化合物をアジドと反応させ、
    必要であれば、存在する任意の保護基を除去し、または
    （Ｄ） 基Ａｒ中の置換基Ｒ３が−ＮＨＳＯ２ＣＦ３を
    表わす時には、一般式（Ib) 【化１１】 （式中、基Ａｒにおいて、Ｒ３がアミノ基を表わすこと
    を除き、Ｒ１、ＡｒおよびＨｅｔは一般式(I) において
    定義した通りである）の化合物を無水トリフルオロメタ
    ンスルホン酸または塩化トリフルオロメチルスルホニル
    と反応させた後、必要であれば、存在する任意の保護基
    を除去し、または（Ｅ） Ｒ８が基−ＣＯＮＨＲ13を表
    わす場合には、式(XIII) 【化１２】 ［式中、Ｈｅｔ１は、式 【化１３】 （式中、Ｒ６およびＲ７は一般式(I) において定義した
    通りであり、Ｘはハロゲン原子（例えば、塩素または臭
    素）、またはヒドロキシルもしくはＣ１〜６アルコキシ
    基である）の基を表わす］を有する化合物を、アンモニ
    ア（Ｒ13＝水素）メチルアミン（Ｒ13＝メチル）または
    エチルアミン（Ｒ13＝エチル）と反応させた後、必要で
    あれば、存在する任意の保護基を除去し、一般式(I) の
    化合物が鏡像異性体の混合物として得られるときには、
    場合によっては混合物を分割して所望な鏡像異性体を得
    て、および／または、所望であれば、生成する一般式
    (I) の化合物またはその塩をその生理学的に許容し得る
    塩、溶媒和物または代謝上不安定なエステルに変換する
    ことからなる、方法。
  14. 【請求項１４】少なくとも１種類の請求項１〜１２のい
    ずれか１項に記載の一般式(I) を有する化合物、または
    その生理学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは代謝上
    不安定なエステルを、少なくとも１種類の生理学的に許
    容し得るキャリヤーまたは賦形剤と共に含む、製薬組成
    物。
  15. 【請求項１５】(i) 高血圧の治療または予防に用いら
    れる、または(ii) 鬱血性心不全、急性または慢性心不
    全、大動脈弁閉鎖または心不全、後心筋梗塞、腎不全及
    び腎機能不全（例えば、糖尿病性腎障害、糸球体腎炎、
    硬皮症または腎クリーゼの結果として）、タンパク尿、
    バーター症候群、二次高アルドステロン血症、レイノー
    症候群、脳血管不全、末梢血管疾患、糖尿病性網膜症、
    アテローム発生の治療または予防に用い且つ血管コンプ
    ライアンスを改善するための、または(iii) 痴呆（ア
    ルツハイマー症）のような認識障害、および不安障害、
    精神分裂病、鬱病、アルコールまたは薬物（例えば、コ
    カイン）依存のような他のＣＮＳ障害の治療または予防
    に用いられる、または(iv) 過度または非調節アンギオ
    テンシンＩＩ活性に関連した症状の治療に用いられる、
    または(v) レニン−アンギオテンシン系の活性化に関
    連した症状の治療に用いられる治療薬であって、請求項
    １〜１２のいずれか１項に記載の一般式(I) を有する化
    合物またはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物もし
    くは代謝上不安定なエステルを含む治療薬。
  16. 【請求項１６】一般式（Ia） 【化１４】 （式中、Ｒ１、ＡｒおよびＨｅｔは、基Ａｒにおいて、
    Ｒ３がニトリル基を表わすことを除き、請求項１におい
    て定義した通りである）を有する化合物、またはその酸
    付加塩。
  17. 【請求項１７】一般式（Ib） 【化１５】 （式中、Ｒ１、ＡｒおよびＨｅｔは、基Ａｒにおいて、
    Ｒ３がアミノ基を表わすことを除き、請求項１において
    定義した通りである）を有する化合物、またはその酸付
    加塩。
  18. 【請求項１８】請求項１７に記載の一般式(Ib)を有する
    化合物、またはその酸付加塩であって、Ｒ３がニトロ基
    を表わすもの。
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