JPS6163671A - ２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミド誘導体および降圧利尿剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 イ１発明の目的 産業上の利用分野 本発明は降圧利尿作用を有する新規化合物、特に尿酸排
泄性の降圧利尿作用を顕著に示す２．３−シヒドロペン
ゾフラン−５−スルホンアミド誘導体およびそれを含有
する降圧利尿剤に関する。

従来技術 降圧利尿剤はその作用機序・構造などからチアジド（ｔ
ｈｉａｚｉｄｅ　）系薬、非チアジド系のループ利尿薬
、抗アルドステロン型の抗カリウム利尿薬に分類されて
いる。本発明に係るジヒドロベンゾフランスルホンアミ
ド誘導体は、上記分類の内、非チアジド系ループ利尿薬
に分類するのが妥当である。ループ利尿薬として現在臨
床的に使用されている薬剤および現在研究開発中の化合
物の代表的なものを列挙すれば以下のとおりである。

エタクリ７ｆｇ　（Ｅｔｈａｃｒｙｎｉｃ　ａｃｉｄ　
）　　：　ｘデクジルＲ（日本メルク万有）。

クロルタリド７　（ｃｈｌｏｒｔｈａｌ　１ｄｏｎｅ　
）　：　ハイグロ）　７　Ｒ（藤沢／日本チバガイギー
）。

メフルシド（Ｍｅｆｒｕｓｉｄｅ　）　　：　ｓイカ０
７Ｒ（吉富製薬） フロセミド（Ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ　）　：ラシックス
（ヘキスト）など。

ブメタニド（Ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ　）　：　ルネトロ
／（三共） チェニル酸（Ｔｉｅｎｉｌｉｃ　ａｃｉｄ　；　Ｔｉｃ
ｒｙｎａｆｅｎ　）　：米国特許３．７５８．５０６　
（Ｃ，Ｅ、Ｒ，Ｐ、ＨｌＡ、　）。

イングクリノン（Ｉｎｄａｃｒｉｎｏｎｅ　）およびそ
の関連化合物：特開昭５７−１６３３３８．５７−１６
３３３９．５７−１７６９２０．５７−１７６９６８．
５７−２０９２’４６　（メルク社）。

２、３．４　位に置換基を有するベンゼンスルホノア　
−ミド誘導体：特開昭５８−１２４７５８（藤沢薬品）
。

５−アシル置換−２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体
：特開昭５２−１０２６１　（メルク社）本発明化合物
は上記既知化合物群中、最後に示した５−アシル置換−
２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体に最も近縁である
か、該化合物が５−アシル体であるのに対し、本発明化
合物はスルホンアミド系化合物である点て異っている。

発明が解決しようとする問題点 非抗アルドステロン型降圧利尿剤として最も繁用されて
いるチアジド系薬剤は、腎尿細管におけるＮａ＋、　Ｃ
／−の再吸収を抑制してその排泄を促し、それに伴って
水分の排泄を増加させる作用において奏効率か非常に高
い反面、低ナトＩＩウム血症、低カリウム血症、高血糖
症、高尿酸症なとの副作用をかなりの頻度で示すという
欠点を有する。

他方、ループ利尿薬は作用が迅速で強い利尿作用を示す
か、作用持続時間か短かく、しかも必すしも降圧作用を
伴わない場合もあるなど、−次選択薬となり得ない欠点
を有する。

本発明者らはこれら固剤の利点および欠点に着目し、特
に尿酸蓄積作用などの副作用の少い降圧利尿剤を開発す
へく研究を重ねた。

口１発明の構成 本発明か提供する降圧利尿性２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−５−スルホンアミド誘導体は下記一般式１て表わ
すことかできる。

〔但し、式中 Ｒ１およびＲ２は互いに同一または異って水素、低級ア
ルキル、四〜七員のシクロアルキル、置換基を有しても
よいフェニル、フェニル低級アルキル、低級アルコキシ
カルボニルまたはモルホリノ低級アルキルを表わすか、
または Ｒ１およびに２か隣接位窒素原子と共にペテロ原子を含
んでもよく、置換基を有してもよい五〜六員のへテロ環
を形成してもよい； Ｒ３はＣ０Ｒ４またはＣｌＩ２に５で示される基を表わ
し、 Ｒ４はヒドロキシまたはＯＲ６もしくはＮＲ７Ｒ８で表
わされる基− Ｒ５はヒドロキシ−低級アルコキシ、低級脂肪族アシル
喀オキシまたはハロゲン、 Ｒ６は低級アルキル、アリール、カルボキシメチルもし
くはそのエステル、ヒドロキシメチルもしくはその脂肪
族アシル化物、または１−フタリジル、 Ｒ７およびに８は互いに同一または異って水素または低
級アルキルを表わす； ＸおよびＸは互いに同一または異って水素またはハロゲ
ンを表わす。〕 上記一般式Ｉで表わされる化合物はその置換基の性質に
より、酸付加塩あるいはアルカリ金属、アルカリ土類金
属、有機塩基などの付加した塩とし得る場合もある。酸
付加塩とは、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リ
ン酸、過塩素酸、シュウ酸−マロン酸、コハク酸、リン
ゴ酸、乳酸なととの塩を意味する。金属または有機塩基
の付加した塩としては、ナトリウム−カリウム、カルシ
ウム、マグネシウム、トリエチルアミン、ジメチルアニ
リン、Ｎ−メチルモルホリン、アミロライドなどとの塩
が例示される。

本発明においては、一般式１て表わされる化合物または
その塩を有効成分として含有する降圧利尿剤もまた提供
される。

一般式Ｉにおいて、Ｒ１−に２で示される低級アルキル
とは直鎖または分枝状のＣ２〜Ｃ，アルキルを意味し、
具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、Ｓ−ブチル、インブチル、ペンチル、インペン
チルなどである。四〜七員のシクロアルキルとはシクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チルを意味スル。

置換基を有してもよいフェニルの置換基トハ、フルオロ
、クロル、ブロムなどのハロゲン、メトキシ、エトキシ
などのアルコキシなどであり、このような置換基を有す
るフェニルとは具体的にはＰ−メトキシフェニル、Ｐ−
クロロフェニルナトテある。フェニル低級アルキルとは
上記定義の低級アルキルにフェニルが結合したものを意
味し、具体的にはベンジル、フェネチル、フェニルプロ
ピルなどである。低級アルコキシカルボニルとは上記低
級アルキルとオキシカルボニルとの間で形成されるアル
コキシカルボニルを意味し、具体的にはメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル−プロ示キシカルボニル、ブ
トキシカルボニルなどである。モルホリノ低級アルキル
とは上記低級アルキルにモルホリフ基が結合したものを
意味し、具体的にはモルホリノメチル、モルホリノエチ
ル、モルホリノプロピルなどである。

また、ｋ、およびに２が隣接位窒素原子と共にヘテロ□
原子を含んでもよく、置換基を有してもよい五〜六員の
へテロ環とは、ピロリジノ、ピペリジノ−モルホリノな
どを意味し、その置換基とは低級アルキルである。

Ｒ５で定義される低級アルコキシとは上述の低級アルキ
ルから形成されるアルコキシであり、具体的にはメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ
、インブトキシ−ペンチルオキシなどである。低級脂肪
族アシルオキシとは直鎖または分枝状のＣ０〜Ｃ５アシ
ルオキシを意味し、具体的にはホルミルオキシ−アセチ
ルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ−イン
ブチリルオキシ、バレリルオキシ、インバレリルオキシ
、ピバロイルオキシなどが例示される。ノλロゲンとは
フロル、クロル、ブロムなどである。

Ｒ６の低級アルキルとは、Ｒ１およびＲ２で定義した低
級アルキルと同意義を有し、アリールとはフェニル、ト
リル、キシリルなどを、カルボキシメチルのエステルと
はメチルエステル、エチルエステルなどの低級アルキル
エステルを意味する。ヒドロキシメチルの脂肪族アシル
化物における脂肪族アシルとは、上記に５で定義した低
級脂肪族アシルオキシにおけるアシル部分と同意義を有
する。

Ｒ７およびＲ８で定義される一低級アルキルとは、Ｒ１
およびに２て定義した低級アルキルと同意義を有する。

ＸおよびＸて示されるハロゲンは、フロル、クロル、ブ
ロムを意味する。

本発明化合物の製造工程は以下の反応工程式に概括する
ことができる。

反応工程１ 〔式中、ｋｌ　’　Ｒ２’　Ｒ３’　Ｘ’父は前記と同
意義を表わす。〕 本発明化合物工の製造は基本的には上納反応工程１に従
って行うが、Ｒ，、Ｒ２，Ｒ３の置換基によっては、更
に別途の製造工程に従って行う方が好い場合もある。上
記反応工程１は、特にｋかカルボン酸エステル、アルコ
キシメチルまたはアシルオキシメチルである場合に好適
である。以下各工程につき詳細に説明する。

第１工程 ジヒドロベンゾフラン環の５位を選択的にクロルスルホ
ニル化スる。反応はクロルスルホニル化剤として、例え
ばクロルスルホン酸、無水硫酸／硫酸、五塩化リン／塩
化チオニルなどを用いて直接スルホニル化するか、ある
いは５−ジアゾ体を経由して亜硫酸／塩化第二銅（Ｃｕ
　Ｃｅ　２　）でクロルスルホン化するなどの方法で達
成することができる。クロルスルホン酸を用いる場合の
反応条件は、例えは溶媒として塩化チオニル、四塩化炭
素−クロロホルム、ジクロルエタンなどを使用し、反応
温度−１０〜７０゛Ｃ１好ましくは一５〜５０°Ｃて約
１〜４時間、好ましくは約１．５〜２．５時間反応せし
める。反応液を水にあけ溶媒抽出・乾燥　留去した後、
反応生成物を精製することなくそのま５次工程に使用す
ることかできる。

なお本工程に使用する原料化合物■は、ホフマ７　（Ｈ
ｏｆｆｍａｎ　）らによりＪｌＭｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　
、　２４　。

８６５　（１９８１）に記載された公知化合物であるか
一該文献に記載された方法により容易に入手することの
できる化合物である。

第２工程 前記工程で得られる５−クロルスルホニル体■に、式■
で表わされるアンモニア、アミンまたはカルバミン酸誘
導体を反応させて５−スルホンアミド誘導体Ｉとする。

反応は通常有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、
イソプロパツールなどのアルコール類、ジクロルメタン
、クロロホルム、ジクロルエタンなどのハロゲン化炭化
水素類、またはテトラヒドロフラン（以下Ｔ　Ｉ−Ｉ　
Ｆという）、ジオキサンなとのエーテル類中、冷却ない
し室温、好ましくは一５０〜１５°Ｃ−より好ましくは
−３０〜−２０°Ｃのｌ黒度で数分ないし数時間、好ま
しくは３０分〜３時間行うのがよい。なお、アンモニア
の代りに炭酸アンモニウムを用いることもできる。

反応生成物は通常の有機合成化学における分離精製手段
、例えは、抽出、洗浄、クロマトグラフィー、再結晶法
などにより容易に単離精製することかできる。反応生成
物の単離精製については、後記各工程の反応成績体につ
いても同様である。

上記１式において艮がカルボン酸エステルである場合−
これを水解して遊離のカルボン酸工（Ｒ３＝ＣＯＯＩ−
１、以下■ｂという）とすることができる。

反応式で示せば以下のとおりである。

反応工程２ 〔式中、Ｒ，、Ｒ２，Ｘおよびズは前記と同意義を表わ
す。〕 本工程の反応は通常のカルボン酸エステル氷解反応の方
法に従って行えばよい。例えばアルカリとして炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムなどを用い、水あるいはメタノール、エタノール、
インプロパツール、【−ブタノール、ＴＨＦ、ジオキサ
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（以下Ｄ　
Ｍ　Ｆという）などの水可溶性溶媒と水との混合溶媒中
、室温ないし加熱下、好ましくは１５〜７０°Ｃの温度
で反応を行えばよい。

氷解反応により得られる遊離のカルボン酸Ｉｂは、要す
れば上記のごとくアルカリ金属−アルカリ土類金属また
は有機塩基との塩としてもよい。

１式においてＫが特殊なカルボン酸エステルである場合
には、一旦遊離のカルボン酸Ｉｂを得てこれをエステル
化する方が有利な場合かある。反応式で示せば以下のと
おりである。

反応工程３ 〔式中＝　ＲＩ　、Ｒ２，Ｒｆｉ　、ＸおよびＸ′は前
記と同意義を表わす。〕 本工程のエステル化反応は通常カルボン酸のエステル化
反応の方法、例えばカルボン酸よりを一旦酸ハライド（
クロリド、プロミドなど）、混合寂無水物（クロルギ酸
エチルとの反応により得られる酸無水物など）、活性エ
ステル（Ｐ−ニトロフェニルエステル、２．４−’；ニ
トロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル
なト）ナトの反応性誘導体とした後に、所望のエステル
に対応するアルコール艮、０１１（■）と反応せしめる
か、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のごと
き縮合剤の存在下にカルボン酸Ｉｂとアルコール■とを
直接反応せしめる方法に従って達成することができる。

カルボン酸Ｉｂを酸ハライドとするには、ノ＼ロゲン化
剤として例えば−塩化チオニル、臭化チオニル−三塩化
リン−三臭化リン−五塩化リン、オキシ塩化すンーオギ
ザジルクロリドなどを使用し、トリエチルアミン、ピリ
ジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリンなどの
塩基の存在下、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの不
活性溶媒中、室温ないし加熱還流の温度で数十分ないし
数時間反応させればよい。溶媒および過剰の試薬を留去
してその残渣として得られる酸ハライドは、精製するこ
となくそのま＼アルコール■との縮合反応に使用するこ
とができる。

酸ハライドとアルコール■との縮合反応は−好ましくは
無機塩基（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）また
は有機塩基（例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジメ
チルアミノピリジン）の存在下、ベンゼン、トルエン、
エーテル、ＴＨＦなどの不活性溶媒中、冷却下ないし室
温で数十分ないし数時間攪拌することにより行う。なお
、アルコール■カフエノールである場合は、そのアルカ
リ金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩などを使用
することもてきる。この場合、反応系に塩基の存在は不
要となる。

反応工程４ （またはアルカリ金属塩） 〔式中、Ｘはクロル、ブロム、ヨードなどの／１０ケン
原子ヲ表ワス；Ｒ１，Ｒ２，Ｒ６，Ｘオヨヒｘ′ハ前記
と同意義を有する。〕 エステル誘導体ＩＣの別途製法として、カルボン酸より
またはそのアルカリ金属塩に、ノ＼ロゲン化物Ｒ６マ（
■）またはジアゾアルカン１６Ｎ２（■）を反応せしめ
ることも可能である。例えばノλロゲン化物■は通常カ
ルボ／酸丁すのアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウ
ム塩など）に反応させる。

この反応は極性溶媒、例えばメタノール−エタノール、
アセトニトリル、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド（以下
ＤＭＳＯという）などを使用して室温ないし加熱還流下
の温度で行う。

ジアゾアルカン■との反応の場合には、カルボッ酸■ｂ
は遊離のま＼で使用し、溶媒としてエーテル、ＴＪ（Ｆ
などのエーテル系溶媒、ジクロルメタン、ジクロルエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素などを用いて５通常冷却下
ないし室温で反応を行う。ジアゾアルカン■の具体例と
しては、ジアゾメタン、ジアゾエタン、ジアゾ酢酸エチ
ル、ジフェニルジアゾメタンなどが挙げられる。

〔式中、Ｒ，、Ｒ２，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｘおよび父は
前記と同意義を有する。〕 カルボン酸エステルＩＣに式Ｘで表わされるモノアルキ
ルアミン−ジアルキルアミン、アンモニアなどを反応せ
しめると対応するカルボン酸アミド■ｄが得られる。こ
の反応において、エステルＩＣのに６はメチル、エチル
などの低級アルキル、フェニル、トリルなどのアリール
であるエステルを使用するのか好ましい。反応はメタノ
ール、エタノールなどのアルコール系溶媒中、室温で１
０〜３０時間攪拌して行う。反応時間を短縮するために
加熱下に反応を行ってもよい。

また別途合成法として、反応工程３で述へたことく−カ
ルボンｙ１ｂを一旦酸ハライドとしてこれに上記のアミ
ンもしくはアンモニアを反応せしめてもよい。

１式においてに１およびＲ２のいずれかが水素である場
合、スルホンアミドのＮ位をアルキル化またはアシル化
することができる。アルキル化またはアシル化に際して
は、Ｎ　−Ｈを一旦水素化リチウム、水素化ナトリウム
、ナトリウムアミドなどと処理して対応するリチウム塩
またはナトリウム塩とし、これにアルキル化剤（臭化エ
チル、臭化プロピルなど）またはアシル化剤（クロルギ
酸エチルなど）を反応させればよい。反応は通常テトラ
ヒドロフラン、アセトニトリル、ＤＭＳＯ−ＤＭＦなど
の非プロトン性極性溶媒中、−３０〜５０°Ｃの温度、
好ましくは水冷ないし室温で１〜３時間行う。これらの
反応においては、他に影響を受は易い官能基を分子中に
有している場合、それら官能基を適宜保護して反応を実
施するのは当然である。

１式の化合物の中、Ｒ３かＣＨ２０ｆ−１である化合物
は前述の反応工程１に従って、原料化合物ＩＩ（Ｒ３−
ＣＨ２０Ｈ）から直接製造することができるが一下記反
応工程に示すことく化合物Ｉ（Ｒ３−低級脂肪族アシル
オキンメチル）を水解して製造してもよい。

反応工程６ 〔式中、ｋ′、は低級脂肪族アシルオキシを表わし、Ｒ
，、Ｒ２，ＸおよびマはＡｉＪ記と同意義を表わす。〕
この氷氷解芯は反応工程２に示したカルボン酸エステル
の氷解反応と同様の条件で実施することができる。

反応工程７ 〔式中、Ｋ、は低級アルキルを、Ｘはハロゲン原子をそ
れぞれ表わし、Ｒ，、Ｒ２，Ｘおよびマは前記と同意義
を表わす。〕 化合物１１を水素化リチウム、水素化ナトリウム、ナト
リウムアミドなどと反応せしめてヒドロキシ基をリチウ
ム塩、ナトリウム塩などのアルカリ金属塩とし、これに
ハロゲン化アルキルＲ８Ｘ（ＸＩ）を作用せしめてエー
テル誘導体重ｊとする。

反応はエーテル、ＴＨＦ−ＤＭＦ、ＤＭＳＯ−アセトニ
トリルなとの非プロトン性溶媒中、−３０〜５０°Ｃの
１品度、好ましくは水冷ないし室温で１０〜３０時間行
う。

エーテル誘導体Ｉｊはまた化合物Ｉ［（Ｒ３−低級アル
コキシメチル）から反応工程１に示した方法でも製造す
ることができる。

反応工程８ 〔式中、Ｙはハロゲン原子を表わし、Ｒ，、Ｒ２，Ｘお
よびＸはｍｓ記と同意義を表わす。〕ヒドロキシ体Ｉｉ
にハロゲン化剤を反応せしめてハロゲン化誘導体Ｉｋと
する。反応は通常アルコール類のハロゲン化反応と同様
の条件で行えばよく、ハロゲン化剤としては塩化チオニ
ル−臭化チオニル、三塩化リン−三臭化リン、五塩化リ
ン、五臭化リン、オキシ塩化リン、オキシ臭化リンなど
を使用する。反応はベンゼン、トルエン、キシレン、Ｔ
ＨＦ、クロロホルム、ジクロルメタン−ジクロルエタン
、ＤＭＦ、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの溶媒
中、室温ないし加熱下に行えばよい。

以上の諸反応に於いて、特定の官能基を保護する必要の
ある場合はこれを適宜公知の方法で保護し、不要の保護
基はこれを公知の方法で除去するのは当然であって、こ
れら保護基の取捨選択および着脱方法は当業者の判断て
容易に実施しうるものである。

実施例 実施例１ ６．７−シクロロー２，３−ジヒドロベンゾフラン−２
−カルボン酸エチル（１）　１９　（３，８３ｍｍｏｌ
　）と塩化チオニル２．５−との溶液に、クロロスルホ
ン酸１．２５ｙを水冷下に滴下し、室温で２時間反応せ
しめる。反応液を水中に投入し、次いて６０ｍｅの酢酸
エチルで抽出する。抽出液を脱水乾燥後、溶媒を留去す
ると約１．４７の５−クロロスルホニル−６，７−’；
クロロー２．３−：、；ヒドロベンゾフラン−２−カル
ボン酸エチル（２）を油状物質として得る。

この油状物質をジクロルメタン８−にとかし、−３０°
Ｃないし一２０°Ｃに冷却して、これにジメチルアミン
０．５１８ｐ（３，８３Ｘ３ｍＭ）を３０％エタノール
溶液として滴下し、１時間反応せしめる。薄層クロマト
グラフィー（以下ＴＬＣという）（シリカゲル／ジクロ
ルメタン）により反応の終結を確認した後、反応混合液
にジクロルメタンを加え、約Ｐ１１５に調整し、ジクロ
ルメタンで抽出する。抽出液を乾燥後、溶媒減圧留去し
、得られる油状残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフ
ィ−（ジクロルメタンにより溶出）により精製すると、
５−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）−６゜７−
ジクロロ−２，３−ジヒドロヘンシフラン−２−カルボ
ン酸エチル１．Ｏｆが結晶として得られる。

収率７１％。ｍＰ、１２４〜１２５°Ｃ０元素分析：Ｃ
ＨＮ５Ｃ１２０，として 計算値（（財）−Ｃ４２，４０；Ｈ４，１１；Ｎ３．８
０　；５８．７１　；Ｃｅ１９．２６ 実験値（％）：Ｃ４２，１１；Ｈ４，１９；Ｎ３．８２
；５８．６１　：Ｃ１１９，２８ ＮＭＲ：δ（ｄ６−アセト７）　ＰＰｍ：　１．３３　
（ｔ。

３１−１．Ｊ＝７．０）、２．９０（Ｓ　、６Ｈ）、３
．３０〜３．９０（ｍ、　　２１（）　　、　　　４．
３１　　（（１，２）Ｉ、Ｊ＝７．０）　　、　　　５
．４０（ｄｄ　、　ＩＨ，Ｊ＝１０および７．０）　、
　７．８８（ｔ　。

ＬＨ，Ｊ＝１．０）。

（以下余白） 実施例２〜２７ ６．７−シクロロー２．３−ジヒドロベンゾフラン誘導
体（ＩＩａ　）　３．８３　ｍｍｏｌと塩化チオール２
．５ｍ／との溶液に、クロルスルホン酸１．２５ｐを水
冷下滴下し、室温で２時間反応せしめる。反応液を水中
に投入し、次いで６０ｄの酢酸エチルで抽出する。抽出
液を脱水乾燥後、溶媒留去すると５−クロロスルホニル
体（Ｉ［ａ）が得られる。この生成物（ＩＩＩａ　）を
ジクロルメタン約８−にとかし、−３０℃ないし一２０
°Ｃに冷却して、これに対応するアンモニアまたはアミ
ンＧＶ）約１１．５　ｍｍｏｌを加え、０．５〜３時間
反応を行う。ＴＬＣにより反応の終結を確認した後、反
応混合物にジクロルメタンを加え−ｐＩ−Ｉを約５に調
整し、ジクロルメタンで抽出する。抽出液を水洗、乾燥
し、溶媒を留去して得られる生成物をクロマトグラフィ
ー（シリカゲルカラム）により分離精製すれば一目的の
５−スルファモイル−６，７−ジクロロベンゾフラン誘
導体（Ｉａ）か得られる。各反応の条件およびその生成
物の物理恒数を第１表および第２表に示す。

（以下余白） 実施例２８ 工ａ−Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｉ　Ｌ
）−２８５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）−６
，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−
ｈルボン酸エチル（Ｉ”−１）ｌｙをテトラヒドロフラ
ン９−にとかし、１５％炭酸カリウム水溶液１４ｍｅを
加えて室温で７２時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、
残渣を１０％塩酸で酸性（ｐＨ５，０）とし、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を乾燥後溶媒を減圧留去し、得ら
れる油状物をエーテルから結晶化すると、５−（Ｎ、Ｎ
−ジメチルスルファモイル）−６，７−ジクロロ−２，
３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸（Ｉｂ−２
８）０．８６８ノか得られる。収率９４％。ｍｐ、１５
４°Ｃ０元素分析、　Ｃ，、Ｈ，、Ｎｏ５Ｃ１２Ｓとし
て計算値（（財）：Ｃ３８，８４；Ｈ３，２６；Ｎ４．
１２　；Ｃｔ　　２０．８４　；　５９．４３゜実験値
（惰）：　ｃ３８．６４　；　ｔＩ２．９９　；　Ｎ４
．３１　：Ｃｅ　　２０．９−２　；　　Ｓ　９．６６
゜ＮＭＲ：δ（ｄ６−アセトン）ＰＰｍ：２．８５（ｓ
。

６Ｈ）、３．３０〜４．００（ｍ、２１（）、５．５５
（（１゜ＩＦＩ、Ｊ＝＝１０および７．０’）、７．８
７（ｔ、ＬＨ，Ｊ＝１．０　）　、　８．４０　（ｂ　
、　ＬＨ）。

実施例２〜２１で得られる化合物（Ｉａ）　１　ｙを８
〜１２１１／のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）にとかし
、これに１５％炭酸カリウム水溶液８〜２０ｍｅを加え
て室温で攪拌する。ＴＬＣにより反応の終結を確認した
後、反応液を減圧濃縮する。残渣を１０％塩酸で酸性（
ＰＨ５，０）とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾
燥後、溶媒を減圧留去し、得られた油状物を水−エーテ
ルおよび／またはｎ−ヘキサンより結晶化すると、目的
の５−スルファモイル−６，７−シクロロペンゾフラン
ー２−カルボン酸（Ｉｂ）が遊離の酸として得られる。

遊離の酸が非結晶のものについては、酸をアセトニトリ
ルにとかし、当量よりやや過剰の炭酸カリ或いは水酸化
ナトリウム水溶液を添加し析出する結晶を戸数すること
によりカリウム塩或いはナトリウム塩として単離するこ
とが出来る。各反応の条件およびその生成物の物理恒数
を第３表および第４表に示す。

（以下余白） Ｉｂ−２８Ｉｃ−５５ ５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）−６，７−シ
クロロベンゾフランー２−カルボン酸（Ｉｂ−２８）　
１９　（２，９４ｍｍｏｌ　）をベンゼア　１０　ｍｅ
と塩化チオニル１５　ｍｅ　（２１，５ｍｍｏｌ　）の
混液に加え、４０分間加熱還流する。反応液を減圧濃縮
して、残渣の油状物にベンゼンｌＱｍｌ！を加える。冷
却下にＰ−クレゾール・ナトリウム塩５００　ｒｑを加
え、室温にて２０分間反応せしめる。反応液を減圧上濃
縮し、残渣を酢酸エチル・水にて抽出する。酢酸エチル
層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し一更に水
洗後不溶物を除去し、芒硝乾燥して溶媒を減圧留去する
と結晶性残渣が得られる。これをエーテル洗浄戸数すれ
ば−５−（Ｎ。

Ｎ−ジメチルスルファモイル）−６，７−シクロロペン
ゾフランー２−カルボン酸　ｐ−）ジルエステル（ＩＣ
−５５）１．０２８りが得られる。収率８２％。ｍＰ、
１７６〜１７７°Ｃ０ 元素分析”　＋８Ｈ１□ＮＳＣ，２０５として計算値（
（へ）：　ｃｓ　Ｏ，２４；　Ｎ３．９ｓ　；　Ｎ３．
２６　；５７．４５；Ｃｚ　　１６．４８゜ 実験値（％）：Ｃ５０，２５；１１４．０４　；Ｎ３．
２１　；５７．１４；Ｃｇ　　１６．２４゜ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣＩ！３）　ＰＰｍ：２．３３（Ｓ、
３Ｈ）。

２．８７　（ｓ　、　６ｌ−１）　、　３．２５〜４．
００　（ｍ、　２Ｈ）　。

５．５８（ｄｃｌ、　１１４．　Ｊ　＝１０および７．
０　）　、　９．６７および７．２０　（各ｄ　、　４
）１　、　Ｊ＝９．０　）　、　７．８７　（ｔ　。

ｌｌ−１，Ｊ＝１．０）。

実施例５６　　　　　　　　丸 化合物（Ｉｂ−２８）　１　ｙ　（２，９４ｍｍｏｌ　
）をアセトニトリル１０ｍ／にとかじ、これに炭酸カリ
ウム４２５ｑ（２−９４Ｘ２．１ｍｍｏｌ　）を加え、
室温で１時間攪拌する。ＴＬＣ（シリカゲル；ジクロル
メタン／エタノール（１０：１）／１％酢酸）で遊離カ
ルボン酸の消失を確認後、析出結晶（１゜３５７）をρ
取する。この結晶をアセトニトリル２Ｑ　ｍｅに加え、
−２０°Ｃに冷却して、臭化・１−フタリジル〔＝臭化
・１，３−ジヒドロ−３−オキソイソベンゾフラン−１
−イル〕１．３２９　（２，９４×２．１　ｍｍｏｌ　
）を加え室温で攪拌する。次いてジメチルホルムアミド
５　ｍｌを加え、加熱還流下に３０分間反応せしめる。

不溶物を戸去し、減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチル
で抽出し、抽出液を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、減
圧濃縮する。残渣をシリカゲルのカラムに通してジクロ
ルメタンで溶出すれば、目的の５−（Ｎ、Ｎ−ジメチル
スルファモイル）−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−２−カルボン酸・１−フタリジルエス
テル（Ｉｃ−５６）７７０Ｊｎｙを得る。収率５６％Ｑ
ｍＰ、１５２〜１５４°Ｃ０ 元素分析：Ｃ，，Ｈ，、ＮＳＣ，２０７，１／３１１２
０として計算値ぬ）：　ｃ４７．７１　；　１１３．４
５　；　Ｎ２．９２　；５６．７０；Ｃ／１４．８２゜ 実験値矧：Ｃ４７，８８；Ｎ３．２６　；Ｎ２．９９　
；５６．５０；Ｃｚ１４．６１゜ Ｎ　Ｍ　Ｒ：δ（ｄ６−アセトン）ＰＰｍ：２．８３（
Ｓ。

６ｔｌ）　、　３．１５〜４．１５　（ｍ　、　２Ｈ）
　、　５．６０〜５．９０（ｍ　、ＩＨ）、７．５４　
（Ｓ　、ＬＨ）、７．６０〜８．ＯＯ（ｍ、５１１）。

Ｉｃ−５７ 化合物（Ｉｂ−２８）　１　ｙ　（２，９４ｍｍｏｌ　
）　ヲｈリウム塩とし、これをアセトニトリル１０．ｆ
にとかして、これにヨウ化ピバロイルオキシメチル１．
５ｙ　（２，９４Ｘ　２．ｌ　＋ｎｍｏｌ　）を−２０
°Ｃて滴下し、加熱攪拌下に２．５時間還流する。不溶
物を除去し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧の縮する。結晶性残渣
をシリカゲルのカラｌ、に通してジクロルメタンて溶出
すれは一目的の５−（Ｎ、、Ｎ−ジメチルスルファモイ
ル）−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−２−カルボン酸・ピバロイルオキシメチルエステル
（Ｉｃ−５７）　９１１１１ｆを得る。収率６９％ｏｍ
Ｐ、１１３〜１１４℃。

元素分析：Ｃ１□■−１２１ＮＳＣ１２０□として計算
値（勿：　Ｃ４４，９４；　Ｉ！４．６６　；　Ｎ３．
０８　；５７．０６；Ｃ１１５，６１゜ 実験値（矧：Ｃ４４，９３；Ｉ−［４，６５；Ｎ３．１
４　；５６．９８；Ｃ／１５．７３゜ ＮＭＲ−δ（ｄ６−７セト７）ＰＰｍ：１．１６（Ｓ。

９ｌ−１）　、　２．８４　（ｓ　、　６Ｈ）　、　３
．１０〜４．１０　（ｍ’。

２Ｈ）、５．６２（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１０および７．０
）。

５．８４（Ｓ　　、２Ｈ）　　、　　　７．８８（ｔ　
　、１１−１．Ｊ＝１．０）　　。

実施例５８ ＩＣ−５８ 化合物（Ｉｂ−２８）ｌ　ｆをベンゼン５　ｍｌｌ基塩
化チオニル１５−と反応せしめて対応する酸クロリド体
とする。これをベンゼン８ｍｅにとかし、０°Ｃチクリ
コール酸ベンツヒドリルエステル８５５〜、トリエチル
アミン３００〜．４−ジメチルアミノピリジン３５ＩＩ
１ｇおよびベンゼン５−からなる溶液に滴下する。混合
物を水冷下にて１時間攪拌した後、ジクロルメタンで抽
出する。抽出液を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥して減
圧濃縮する。残渣をシリカゲルのカラムに通してジクロ
ルメタンで溶出すれば一目的の５−　（Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルスルファモイル）−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−２−カルボン酸ジフェニルメチルオ
キシカルボニルメチルエステル（ＩＣ−５８）１．３５
１を得る。収率８１９６　ｏ　”Ｐ　、　５６〜５８°
Ｃ０元素分析：Ｃ２６■４２３Ｎ５Ｃｅ２０７として計
算値（矧：Ｃ５５，３３；Ｈ４，１１；Ｎ２．４８　；
５５．６８；Ｃ／１２．５６゜ 実験値（慢：Ｃ５５，８２；Ｈ４，２２；Ｎ２．６０；
５５．５１　；Ｃ／１２．２９゜ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣ１３）ＰＰｍ：８．８２（Ｓ、６Ｈ
）。

３．１０〜３．９０（ｍ、２）（）、４．６７および４
．９２（各ｄ　、　２Ｈ，Ｊ＝１６　）　、　５．４３
　（ｄｄ、　ｌｌ−１，、Ｉ＝１０および６．３　）　
、　６．８７　（５、ＩＨ）　、　７．２７　（Ｓ。

１０Ｈ）、７．７５（ｔ　　、１１−１．Ｊ＝１．０）
。

実施例５９ ＩＣ−５９ 実施例５８て得られる化合物（ＩＣ−５８）　８５０１
１ｇをアニソールｌ　ｍｅにとかし、これに水冷攪拌下
トリフルオロ酢酸ｌ　ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌
する。反応液を減圧下に濃縮し、残渣をエーテル／ｎ−
ヘキサンて結晶化押収すれば、目的の５−（Ｎ、Ｎ−ジ
メチルスルファモイル）−６，７−ジクロロ−２，３−
ジヒドロベンゾフラン−２−イルカルボニルオキシ酢酸
（Ｉｃ−５９）　５９９ｍｙを得る。収率１００％。ｍ
Ｐ、１４９〜１５０°Ｃ０元素分析：　Ｃ，３１−１，
３ＮＳＣ１２０７として計算値（爆：Ｃ３９，２１；Ｈ
３，２９；Ｎ３．５２　；５８．０５；Ｃ／１７．８１
゜ 実験値（勿：Ｃ３９，１６；Ｈ３，４２；Ｎ３．６０　
；５７．９８；Ｃ／１７．６５゜ ＮＭＲ：δ（ｄ６−アセト７）　ＰＰｍ：　２．８５　
（ｓ。

６１１）　、　３．３０〜４．１５　（ｍ　、　２Ｈ）
　、　４．６７および４．８７（ＡＢｄ、２Ｈ，Ｊ＝１
６）、５．６７（ｄｄ、ｔＨ。

Ｊ＝ｌＯおよび６．３　）　、　７．８８　（ｔ　、　
ＬＨ，Ｊ＝１．０）。

実施例６０〜６１ 上記実施例５８および５９と同様の反応により、５−　
（Ｎ、Ｎ−ジエチルスルファモイル）−６，７−シクロ
ロペンゾフランー２−カルボンｋ（Ｉｂ−３０；遊離酸
として使用）より、それぞれ次の化合物が得られる。

５−　（Ｎ、Ｎ−ジエチルスルファモイル）−６，７−
ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボ
ン酸ジフェニルメチルオキシカルボニルメｍＰ、４９〜
５０℃ 元素分析二ｃ２８１４゜７Ｎｓｃ１２ｏ７トシテ計算値
（へ）：Ｃ５６，７６；Ｈ４，５９：Ｎ２．３６　；５
５．４１　　；Ｃ：ｒｌｌ、９７゜ 実験値（支）：Ｃ５６，６９：Ｈ４，６４；Ｎ２．４７
　；５５．２６；Ｃ／１２．２６゜ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｅ３）ＰＰｍ：１．１２（Ｌ、６）
１゜Ｊ＝７．０）、３．３２（ｑ　、４Ｈ，Ｊ＝７．０
）、３．２０６．９０（Ｓ　、ＬＨ）、７．２４（Ｓ　
、ｌ０Ｈ）、７．８２（ｔ、１ｔ−＋、Ｊ＝＝１．０）
。

５−（Ｎ、Ｎ−ジエチルスルファモイル）−６，７−ジ
クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イルカル
ボニルオキシ酢酸（ＩＣ−６１）：ｍＰ、１０２〜１０
３°Ｃ 元素分析：Ｃ，５１（、□Ｎ５Ｃ１２０□として計算イ
１／１（？、２：　ｃ４２．２７　：　Ｉ］４．０２　
；　Ｎ３．２９　；５７．５２；ＣＩ！１６．６３゜ 実験値ｒ、、ｌ：　Ｃ４２，０３；　［１４，０４；　
Ｎ３．３２　；Ｓ７．４５　；Ｃｅ１６．８０Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ：δ（ｄ６−アセトン）ＰＰｍ：１．１０（
ｔ。

６１＋、Ｊ＝７．０）、　　　３．３５（ｑ、４Ｉ（、
Ｊ＝７．０）　　。

３．４０〜４．２０　（Ｉｎ　、　２１１）　、　４．
７６　（ｄ　、　２Ｈ、Ｊ＝１．０）、５．６８（ｄｔ
Ｊ、１Ｎ、Ｊ＝１０および’　７．０　＞　。

７．９３　（ｔ　、　１１１　、　Ｊ＝１．０　）。

実施例６２ 丁ａ−１工ｄ−６２ ５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）−６，７−シ
クロロペンゾフランー２−カルボン酸エチル（Ｉａ−１
）５００−ｖ（１，３５８ｍｍｏｌ　）を２０９６アン
モニア／メ゛タノール溶液５ｏ−に加え、室温で１７時
間攪拌する。反応液を減圧上留去し、得られる結晶性残
渣をエーテルに懸濁して戸数すると、目的の５−　（Ｎ
、Ｎ−ジメチルスルファモイル）−６，７−ジクロロ−
２，３−ジヒドロベンシフ”ラン−２−カルボンアミド
（Ｉｄ−６２）４４８〜を得る。収率９７％。ｍＰ、　
２０９−２１０”Ｃ０元素分析：Ｃ，、Ｈ，□Ｎ２５Ｃ
１２０４として、計算値（ＬＡ：Ｃ３８，９５：Ｈ３，
５７；Ｈ８，２６；Ｎ９．４５　；Ｃｌ２Ｏ，９０゜ ゛実験値漏：　Ｃ３８，７０；Ｈ３，６２；　Ｈ８，２
２；Ｎ９．５２　；Ｃ１２１，１６゜ ＮＭＲ、δ（ｄ６−アセトン）ＰＰｍ　：　２．８６　
Ｃ５゜６Ｈ）　　　、３．２５−３．９６（ｍ、２Ｈ）
、　　　５．４５（ｄｄ。

ＩＨ，Ｊ＝ｔｏおよび７．０）　、　６．５０〜７．５
０　（ｂ。

２Ｈ）　　　、　　　７．９０（ｔ　　　、ＩＨ，Ｊ＝
１．０）　　。

上記同様の反応条件下で、化合物（Ｉａ−１）にメチル
アミンまたはジメチルアミンを反応せしめると、それぞ
れ次の化合物を得る。

５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）−に−メチル
−６，７−シクロロー２．３−ジヒドロベンゾフラン−
２−カルボ／アミド（Ｉｄ−６３）：ｍＰ、１８２〜１
８４°Ｃ０ 元素分析”　＋２Ｈ１４Ｎ２５Ｃ’２０４として、計算
値（＠：Ｃ４０，８０；Ｈ４，ＯＯ；Ｎ７．９３　；Ｎ
９．０８；Ｃｖ２０．０７゜ 実験値（鋤：Ｃ４０，５９；Ｈ４，０１；Ｎ７．９１　
；５８．９６　　；Ｃｚ２０．０３゜ ＮＭＲ二　δ　（ＣＤＣ１３）　　ｐｐｒｎ　　’　　
２．８　５　　（Ｓ　、　６　ｌ］　）　　１２．８７
（ｄ　、３Ｈ，Ｊ＝７．０）、３．３０〜４．００（ｍ
。

２Ｈ）、５．３５（ｄｄ、ＩＦ（、Ｊ＝＝ｌＱおよび７
．０　）　。

６．６０（ｂ　、ＬＨ）、７．８４（ｔ　、１）１．Ｊ
＝１．０）。

５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）　−Ｎ　、　
Ｎ＝ジメチル−６，７−シクロロー２．３−ジヒドロベ
ｍＰ、１７１−１７２℃ 元素分析：Ｃ１３■−１１６Ｎ２ＳＣｅ２０４１／４Ｈ
２０として計算値（爆：Ｃ４１，９５；Ｈ４，２８；Ｈ
７，５４；５８．６３゜ 実験値（□□□：Ｃ４２，２６：Ｈ４，４８；Ｈ７，５
３；５８．６２゜ ＮＭＲ二　δ　（ＣＤＣ１３）　　ＰＰ”　　’　　２
．７８　　（ｓ　　、　　６　Ｈ）　　。

３．０５（ｓ　、３Ｎ）、３．２５（ｓ　、３Ｊｌ）、
３．２０−４．１５（ｍ、２Ｎ）　　、　　　５．６７
（ｄｄ、　　　ＬＨ，Ｊ＝１０　　および７．０）、７
．７７（Ｌ、ＬＨ，Ｊ＝１．０）。

Ｉｂ−１＋１　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｅ
−６５５−（Ｎ−メチルスルファモイル）−６，７−ジ
クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルホン
酸（Ｉｂ−４１）　１．５　ｙをジクロルメタン２０１
Ｉｅにとかし−これにジフェニルジアゾメタン１．３７
を４°Ｃの冷却下に少しずつ加える。室温で２時間攪拌
後、過剰の試薬を１０％塩酸で分解する。

次いで、ジクロルメタン６０ＩＩＩｅを加えて水洗後、
硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に濃縮する。得られる
油状残渣を３０９のシリカゲルカラムに通し、ジクロル
メタンで溶出するフラクションをエーテル／ヘキサンで
処理すれば、目的のエステル体、即ち５−（Ｎ−メチル
スルファモイル）−６゜７−ジクロロ−２，３−ジヒド
ａベンゾフラン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル２．０６ｙ（収率９１％）を得るＯｍＰ、１３２−１
３３°Ｃ０このエステル体１．６５５ｐをジメチルホル
ムアミド２０　ｍｅにとかし、これに水素化ナトリウム
（５０％）Ｖ濁）１８０〜を４°Ｃで少しずつ添加し、
室温で１時間攪拌する。次いて、反応液にクロルギ酸エ
チル（ＣｔＣＯＯＥｔ　）　４０１　ｑを滴下し、１時
間攪拌する。反応液を水に投入し、エーテル３００ｄで
抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
に濃縮し一得られる油状残渣をシリカゲル１００ｙのカ
ラムに通してジクロルメタンで溶出し、ｎ−ヘキサンで
処理すると、目的のウレタン体、即ち５−（Ｎ−メチル
−Ｎ−エトキシカルボニルスルファモイル）−６，７−
ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル１．３１４ｙを得る。収率
６９％。ｍＰ、１１１〜１１２°Ｃ０元素分析：Ｃ２６
Ｈ２３ＮＯ７Ｃｅ２Ｓとして、計算値（％）：　ｃｓ　
５．３３　；　Ｈ４，１１；　Ｎ２．４８　；５５．６
８；Ｃ１１２，５６゜ 実験値圀ｊ：　Ｃ５５，５０；　Ｈ４，１７；　Ｎ２．
４３　；５５．６１　；Ｃ／１２．５４゜ Ｎ　Ｍ　Ｐ−：δ（ＣＤＣ１３）ＰＰｍ：１．０７（ｔ
　、３Ｈ。

Ｊ＝７．０　）　、　３．２０〜３．９０　（ｍ、　２
ｌ−１）　、　３．４２　（ｓ　　　、３Ｈ）　　　、
　　　４．０５（ｑ　　、２Ｈ，Ｊ＝７、Ｏ）、５．４
８（ｄｄ　、ｌｌ−１，Ｊ＝１０および７．０）、　６
．９３（Ｓ　。

ＩＬＩ）　、　７．３０（ｓ　、５ｌ−１）　、　７．
３６（ｓ　、５Ｈ）　。

７．９６　（ｔ　、　１．ｔｌ　、　Ｊ＝１．０　）。

このウレタン体１．３１４７をアニソール３　ｍｅにと
かし−４°Ｃの冷却下トリフルオロ酢酸２．５庫を滴下
して、室ｌ晶で１時間門拌する。反応１夜を減圧留去し
一残渣をｎ−ヘキサノで処理すると、目的の５−（Ｎ−
メチル−Ｎ−エトキシカルボニルスルファモイル）−６
，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−
カルボン酸（Ｉｅ−６５）９４３〜が得られる。収率定
量的。これをアセトン／エーテル／ｎ−ヘキサンより再
結晶すれば。

ｍＰ、１９９〜２０１°Ｃの結晶ヲ与エル。

元素分析：　Ｃ１３Ｈ，３ＮＯ□ｃｔ２ｓとして、計算
値（頌：Ｃ３９，２１；Ｈ３，２９；Ｎ３．５２　；５
８、Ｑ５；Ｃｒ１７．８１゜ 実験値（矧：Ｃ３９，４０；）１３゜４３；Ｎ３．５４
；５７．９２　；Ｃ１１７，６６゜ Ｎ　Ｍ　Ｒ：δ（ｄ６−アセトン）　ＰＰｍ：　１．０
７　（ｔ　。

３１１、、Ｉ＝７．０）、３．４０（Ｓ　、３Ｈ）、３
．４０〜４．０５（＋ｎ、２ｌ−１）、　　４．０５（
ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７．０）。

５．６２（ｄｄ　、１１１．Ｊ＝１０および７．０）、
８．０３（ｔ　、　１１−１　、Ｊ＝ｌ、Ｑ　）　、　
９．３０〜１０．２０（ｂ、ＬＨ）。

（以下余白） 実施例６６〜６７ ５−（Ｎ−メチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−２−カルボン酸エチル（Ｉａ〜１４）１
．（１’を無水ジメチルホルムアミド１０ｍ１ｊことか
し、これに５０％水素化ナトリウム１４９〜を加えて３
０分間攪拌する。次いて氷水冷却下に一臭化エチル３９
６〜を添加し、水冷温度で３０分間攪拌、更に室温で３
０分攪拌を続ける。反応液に１０％塩酸１、Ｏｍｅを加
え、更に水１０□ｅとエーテル８０　ｍｅを加え抽出す
る。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
する。残渣をエーテルにとかし、ジアゾエタンのエーテ
ル溶液を加えて３０分間反応せしめる。減圧濃縮して得
られる残渣をシリカゲルカラムに通して、エーテル／ジ
クロルメタノで溶出するフラクションをｎ−ヘキサンで
処理すると、目的の５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスル
ファモイル）−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン−２−カルボン酸エチル（ＩＦ−６６）９０
５■が結晶として得られる。収率８４も。ｒｎｐ、　８
０〜８１　’Ｇ。

元！分析：　Ｃ１４’−’＋７””２０５　Ｓとして、
計算値し）：Ｃ４３，９９；Ｉ１４．４８　；Ｎ３．６
６　；５８．３９　；Ｃｚ　１８．５５゜ 実験値□□□：　Ｃ４３，７７；　１１４．４７　；　
Ｎ３．８４　；５８．４１　；Ｃｒ１８．７１゜ Ｎ　Ｍ　Ｒ：δ（ＣＤＣｚ３）ＰＰｍ：１．１６（Ｌ　
、３）１゜Ｊ＝７．０）、１．３０（ｔ　、３Ｈ，Ｊ＝
７．０）、２．８６（Ｓ　、３Ｈ）　、　３．２７（Ｑ
　、２Ｈ，Ｊ＝７．０）、３．２０〜３．９０　（ｍ　
、　２Ｈ）　、　４．２８　（（１、２Ｈ，Ｊ＝７．０
）。

６．２２（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１０および７．０）、７．
８７（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝１．０）。

上記同様の反応条件下で、化合物（Ｉａ−１４）に臭化
プロピルを反応せしめると、下記の化合物を得ることか
できる。

５−（Ｎ〜メチル−Ｎ−プロピルスルファモイル）−６
，７−’；クロロー２．３−ジヒドロベンゾフラン−２
−カルボン酸エチル（Ｉｆ−６７）：ｍＰ、７０〜７１
°Ｃ０ 元素分析：Ｃ１５Ｈ１，ＮＣｌ２Ｏ，Ｓとして計算値（
勿：Ｃ４５，４６；［−Ｉ４．８３　；Ｎ３．５３　；
５８．０９　；Ｃ／１７．８９゜ 実験値に）：Ｃ４５，４１；Ｈ４，７５；Ｎ３．６３　
；５８．１０；Ｃ１１８，１０゜ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｒ５）　ｐｐｒｎ　’　０．８７　
（ｔ　、　３”　。

Ｊ−７，０）、１．３０（ｔ　、３Ｈ，Ｊ＝７．０）、
１．３０〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．８４（Ｓ　、３
Ｈ）、３．１９（ｔ　、　２ｔ（、Ｊ＝７．０　）　、
　３．２０〜３．８５　（ｍ、　２Ｈ）。

４．２７（ｑ、２ｔＩ、Ｊ＝７．０）、５．３７（ｄｄ
、１Ｉ−１゜Ｊ−１０および７．０　）　、　７．８７
　（ｔ　、　ＩＨ，Ｊ＝１．０）。

工ｆ−６６Ｉｇ−６８ ５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）−６，
７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カ
ルボン酸エチル（Ｉｆ−６６）６００〜をアセトニトリ
ル２　ｍｅに溶かし−これにＩＮ水酸化ナトリウム１．
６５．ｃを加えて３０分間攪拌する。

反応液を減圧濃縮し一残渣を１０％塩酸で酸性とし、酢
酸エチル５０　ｍｅで抽出する。酢酸エチル層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し留去する。飴状残渣をアセトニトリ
ル１０．／に溶かし、ＩＮ水酸化ナトリウム１．５ｍｌ
！を加えて氷水冷却下で３０分間攪拌し析出する結晶を
戸数すると目的の５−　（Ｎ　−エチル−Ｎ−メチルス
ルファモイル）−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−２−カルボン酸ナトリウム塩（Ｉｇ−６
８）５９１〜か結晶として得られる。水−エタノール溶
液より再結晶して純品を得る。収率９１％。ｍｐ、１７
６〜１７７°Ｃ０ 元素分析：　Ｃ，□ＩＩ、□ＮＣｅ２Ｎａｐ、Ｓ　、　
Ｈ２０として計算値し）：Ｃ３６，５６；Ｈ３，５８；
Ｎ３．５５　；５８．１３゜ 実験値（働：Ｃ３６，５８；ｌ−Ｉ３．４７　；Ｎ３．
４１　；５８．３７゜ ＮＭＲ：δ（ｄ　６　　Ｄ　ＮＩ　Ｓ　Ｏ）　ｐ　ｐ”
　’　１．０６（Ｌ。

３Ｈ，Ｊ＝７．０）　　　、　　　２．８０（ｓ　　　
、３ｌ−１）　　、　　　３．２０（ｑ。

２ｔ−１，Ｊ＝７．０）　　、　　３．２０−３．７５
（ｍ、２）（）　　。

３．３６（ｓ）、５．０６（ｄｄ、１１−１．Ｊ＝１１
および７．０）、　７．７６（Ｌ　、１ｔＩ、Ｊ　＝１
．０）。

上記同様の反応条件下で、化合物（Ｉｆ−６７）を氷解
反応せしめると、下記の化合物を得ることができる。

５−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルスルファモイル）−６
，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−
カルボン酸ナトリウム塩（Ｉｇ−６９）ｍＰ、１６２〜
１６３°Ｃ 元素分析：Ｃｌ５Ｈ１４ＮＣ１２ＮａＯ５Ｓ　２Ｈ２０
として計算値に）：Ｃ３６，６３；Ｈ４，２６；Ｎ３．
２９　：Ｃ１１６，６３；５７．５２゜ 実験値−：Ｃ３６，７０；Ｈ４，１５；Ｎ３．２８　；
Ｃｔ１６．７６　；５７．７４゜ ＮＭＲ：　ａ　（ｄ６−ＤＭＳＯ）　ｐｐｍ　：　０．
８０　（ｔ　。

３Ｈ，Ｊ＝７．０）、１．２５−１．８０（ｍ、２Ｈ）
。

２．７７（Ｓ　、３Ｈ）、３．１２（ｔ　、２Ｈ，Ｊ＝
７．０）。

３．３２　　（Ｓ　　）　　、　　　３．１０−３．７
５　　（ｍ、　　２Ｈ）　　、　　　５．０４（ｄｄ　
、　１１−１　、　Ｊ　＝Ｈ）および７、Ｏ）、７．７
４（Ｌ。

ＬＨ，Ｊ＝１．０）。

丁Ｊ’ｈ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　エエＣ２−ヒドロキシメチル−６，７−ジクロロ−２
，３−ジヒドロベンゾフラン１０　ｙ（４５，６５ｍｍ
ｏｌ　）、４−ジメチルアミノピリジン１１．１３　ｙ
（４５，６５Ｘ　２　ｍｍ０１　）およびジクロルメタ
ン１００−の溶液に水冷却下に塩化アセチル５．３７ｙ
（４５，６５ｘ　１，５　ｍｍｏｌ　）を滴下する。反
応液はそのまま１時間攪拌する。ジクロルメタン１００
−を加え水洗を７回行なう。硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧ご縮する。得られた油状物質をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ジクロルメタンにより溶出）によ
り精製すると、２−アセトキシメチル−６，７−ジクロ
ロ−２，３−ジヒドロベンゾフランの油状物１１．０４
ｙを得る。収率９３％。

元素分析：Ｃ，、、Ｈ，□０□Ｃ１２として計算値（９
Ａ：　Ｃ５３，４６；　ｔ−ｔ４，３９　；　ｃｇ　２
８．６９実験値（％）：Ｃ５３，２８；１１４．９３　
；Ｃｚ２８．９ＯＮＭＲ：δ（ＣＤＣ１３）ＰＰｍ：１
．１７（ｔ、３Ｈ。

Ｊ＝７．０）　　、　　　２．９０　〜３．５０（ｍ、
２Ｈ）　　、　　３．５９（ｑ　、２Ｈ，Ｊ＝７．０）
、３．５５（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝５．０）。

４．８５〜５．２５（ｍ、ＬＨ）、６．９２（ｓ　、２
）Ｉ）。

この２−アセトキシメチル−６，７−ジクロロ−２，３
−ジヒドロベンゾフランの油状物１２を塩化チオニル２
ｍｅに溶かし、水冷下にクロロスルホン酸１．２５ｍ１
を加え室温で２時間攪拌する。反応液を水中（ｃ、ａ　
５０９　）に投入しエーテルにて抽出する。エーテル層
は水洗後板化カルシウムで乾燥した後、減圧濃縮する。

得られた油状物をジクロルメタンｌＱｍｌ！に溶かし一
３０°Ｃでジメチルアミン（３，８３Ｘ　３　ｍｍｏｌ
　）の３０％エタノール溶液を滴下しそのまま２時間攪
拌する。反応液にジクロルメタンを加え１０％塩酸で洗
浄し、次いて水洗後ジクロルメタン層を乾燥した後減圧
濃縮し、得られた油状物をエーテルで処理すれば目的の
２−アセトキシメチル−６，７−ジクロロ−５−（Ｎ、
Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン（■ｈ−７０）を得る。収率８８％。

ｍ＋）、　１．５９〜１６０°Ｃ０ 元素分析：　Ｃ，３１−１，５ＮＯ６Ｃｔ、、　Ｓとし
て計算値（支）：Ｃ４２，４０；Ｈ４，１１；Ｎ３．８
０　；Ｃｅ　１９．２６　；　Ｎ８．７１ 実験値（へ）：　Ｃ４２，２７；　ｔ１４．ｏ　５　；
　Ｎ３．６７；Ｃｔ　１９．４９　；　５８．５２ ＮＭＲ：δ（ＣＩ）Ｃ１３）　Ｐ［’ｍ　：　２．０８
　（Ｓ　、　３Ｈ）。

２．９０（Ｓ　　、　　６　■　）　　、２．９５−３
．７０（ｍ、２Ｈ）　　。

４．３４　（ｃｌ　、　２１１　、　Ｊ＝５．０　）　
、　５．０６−５．４５　（ｍ。

１ｔ［）、？、５ｓ（ｔ、１ｆ１．Ｊ＝１．ｏ）。

実施例７１〜７６ 実施例７０と同じ方法で得られる２−アセトキシメチル
−５−クロロスルホニル−６，７−’、；’）クロー２
．３−ジヒドロベンゾフランをジクロルメタン１０＋ｅ
に溶かし−２０〜−３０゛Ｃでアミン類＼３、８３　Ｘ
　３　ｍｍｏｌを滴下しそのまま１〜４，５時間攪拌す
る。反応液にジクロルメタンを加え１０％塩酸で洗浄し
次いで水洗する。ジクロルメタン層は乾燥後減圧濃縮し
、得られた油状物をエーテルで結晶化またはシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ジクロルメタンまたはジク
ロルメタン；アセトン（２０：１）により溶出）により
精製すると、目的の■ｈ−７１〜７６を得る。各反応の
条件およびその生成物の物理恒数を第５表および第６表
に示す。

実施例７７ Ｉｌｌ−７０ｌｌ−７７ Ｉｈ−７０の２．９４ｙをテトラヒドロフラン１５ｍｅ
と５％水酸化ナトリウム７．５−の溶液に加え室温で２
時間１０分攪拌する。溶液は透明になる。

テトラヒドロフランを減圧留去し一１０％塩酸を加え酸
性とする。酢酸エチルで抽出し一酢酸エチル層は水洗後
乾燥し減圧留去する。得られた油状物をエーテルで結晶
化し押収すると目的の６．７−ジクロロ−５−（Ｎ、Ｎ
−ジメチルスルファモイル）−２−ヒドロキシメチル−
２，３−ジヒドロベンゾフラン（■１−７７）２．１５
ｙを得る。酢酸エチル／エーテルで再結晶すると純品を
得る。収率８９％。ｍｐ、１３３〜１３４°Ｃ０ 元素分析、　Ｃ，、Ｈ，３ＮＳＣＩ＋２０４として計算
値（矧：Ｃ４０，５０；ｌＩ４０２　；Ｎ４．２９　；
５９．８３；Ｃ７２１，７４ 実験値（へ）：Ｃ４０，３２；Ｈ３，９８；Ｎ４．２１
　；５９．７１　　；Ｃ／２１．５６ ＮＭＲ：δ（ｄ６−アセトン）ＰＰｍ：２．８５（ｓ。

６１１）、３．００−４．１０　（ｍ、４Ｈ）、４．２
０　（ｔ　。

ＬＨ，Ｊ＝５．０）、５．００−５．３５’（ｍ、ＬＨ
）。

７．１３０　（ｔ　　、　１１−１　、　Ｊ＝１．０　
）。

実施例７８〜８３ 酸物の物理恒数を表７に示す。

（以下余白） 実施例８４ ■より ６．７−ジクロロ−２−ヒドロキシメチル−２，３−シ
ヒドロペンゾフラン２．８８９をＤ　Ｍ　Ｆ　２２ｍ１
’に溶かし水素化す）　ＩＪウム（５０％懸濁）７９０
〜を加えて室温下で３０分間攪拌する。次し）で臭化エ
チル１．７：ｌ’−を加え室温下で１７時間攪拌後、反
応液に水とエーテルを添加し分液する。エーテル層は水
洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去して残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィ一番と付し、ジクロルメタン
で溶出すれば油状の６．７−ジクロロ−２−エトキシメ
チル−２，３−ジヒドロベンゾフラン２，０りを得る。

この６，７−ジクロロ−２−エトキシメチル−２，３−
ジヒドロベンゾフラン２．０７を塩化チオニル５　ｄに
溶かし、水冷下にクロルスルホン酸３ｙを滴下する。室
温で２時間攪拌後、反応混合物を水中に投入する。酢酸
エチルで抽出し酢酸エチル層は水洗後乾燥し減圧濃縮す
る。得られた油状物をジクロルメタン３０−に溶かし、
アンモニア３０−を−３０〜−２０°Ｃで通じる。−夜
室温で放置後−反応混合物を減圧濃縮する。残った油状
物を酢酸エチルに溶かし一水洗後酢酸エチル層を乾燥留
去すると油状物が２．７２得られる。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付しジクロルメタン１００
０ｆｆ＋／を流した後、ジクロルメタン：アセトン（２
０：１）の溶液で溶出すると目的の６．７−ジクロロ−
２−エトキシメチル−５−スルファモイル−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン（ｉｊ−８４）の結晶９００〜を得
る。収率２４％。ｍｐ、　１４８〜１４９°Ｃ０元素分
析：　（：、、ｌ１１３ＮＳＣ／２０４として計算値（
％ｌ）：　Ｃ４０，５０；　Ｈ４，０２；　Ｎ４゜２９
；５９．８３；Ｃｚ２１．７４ 実験値（支）：Ｃ４０，３７；Ｈ３，９５；Ｎ４．２２
　；５９．７９　　；Ｃｒ２１．５Ｏ ＮＭＲ，δ（ｄ６−アセト７）　ＰＰｍ：１．１２（ｔ
　。

３Ｈ，Ｊ＝７．０）、３．０５〜３．７５（ｍ、２Ｈ）
。

３．７１（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝５．０）、５．０５〜５．４
５（ｍ。

０１）、６．６０（ｂ、２Ｈ）、７．８２（【、ＬＨ，
Ｊ＝１．０）。

実施例８５ イル）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロヘン
シフう７（Ｉｉ−７７）１　ｙ　（３，Ｑ７ｍｍｏｌ　
）をＤＭＦ８ｍｌに溶かし水素化す）　ＩＪウム（５０
％懸濁）２００＋＋＋ｆ（３，０７Ｘ１．３ｍｍｏｌ　
）を加え室温で３０分攪拌する。次いで臭化エチル４５
０ｍｇ（３，０７Ｘ　１．３　ｍｍｏｌ　）を加え室温
で２４時間攪拌する。エーテル−水を加え、エーテル層
は２回水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮する。

得られた油状物をシリカゲル力ラムクロヤトグラフイ−
（ジクロルメタンおよびジクロルメタン−アセトン（２
０：１）で溶出）により分離すると目的の６，７−ジク
ロロ−５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−
エトキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（■ｊ
−８５）の結晶＼４６４■を得る。収率４３％ｏｍｐ、
９１〜９２°Ｃ０元素分析、　Ｃ，３Ｈ，７ＮＳＣｅ２
０４として計算値（％）：　Ｃ４４，０８；　Ｈ４，８
４；　Ｎ３．９５　；５９．０５　：Ｃｌ２Ｏ，０２ 実験値（鍋：Ｃ４４，１９；Ｈ４，８７；Ｈ４，０５；
５８．８２　；Ｃｅ１２０．１３ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣ１３）ＰＰｍ：１．２０（ｔ　、３
Ｈ。

Ｊ＝７．０）、８．８７（Ｓ　、６Ｈ）、３．１０〜３
．１５（ｍ、２Ｈ）、３．６０（（１，２Ｈ，Ｊ＝７．
０）、３．７０（ｄ　、　２ＩＩ、　Ｊ＝５．０　＞　
、　５．００〜５．３５　（ｍ、　ＬＨ）　。

７．８３（ｔ、ＬＨ，Ｊ＝１．０）。

（以下余白） 実施例８６ エ１−７７　　　　　　　　１に−８６６，７−ジクロ
ロ−５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−ヒ
ドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（Ｉｌ
−７７）１ｙをピリジン１０ｍ１に溶かし、４°Ｃで塩
化チオニルｌ　ｍｅを滴下する。

室温で２１時間攪拌し、酢酸エチル２００　ｍｌと１０
％塩酸を加え抽出する。酢酸エチル層は１０％塩酸で洗
浄後水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後留去する。残っ
た油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジク
ロルメタンで溶出）により分￥佳すると目的の２−クロ
ロメチル−６，７−ジクロロ−５−（Ｎ、Ｎ−ジメチル
スルファモイル）−２゜３−ジヒドロベンゾフラン（Ｉ
ｋ−８６）６６３〜を得る。収率６３％。ｍＰ、７７〜
７８°Ｃ０元素分析：ＣＩＩＦＩｌ□Ｎ０３Ｃ１３Ｓと
して計算値（矧：　Ｃ３８，３４；　ｌ−１３，５１；
　Ｈ４，Ｏ６；Ｃｅ３０．８６；５９．３０ 実験値（鋤：Ｃ３８，０９：Ｈ３，５４；Ｈ４，１０；
Ｃｅ３０．６３；５９．２２ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｅ３）　ＰＰｍ　：　２．８７　（
ｓ　、　６Ｈ）　。

３．０５〜３．８５　（ｎｌ　、　２［１）　、　３．
８１（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝５．０　）　、　５．１０〜５．
４５　（ｍ、　ＩＨ）　、　７．８５　（ｔ　。

１ｔｌ　、　Ｊ＝ｌ、Ｑ　）。

上記同様の反応条件下で、化合物（Ｉｉ−７８）を反応
ぜしめると、下記の化合物を得る。

２−クロロメチル−６，７−シクロロー５−スルファモ
イル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（Ｉｋ−８７）。

収率６６％。ｍＰ、１９５〜１９６°Ｃ０元素分析：Ｃ
９Ｎ１８Ｎ０３０１３Ｓとして計算値（矧：Ｃ３４，１
４；Ｈ２，５５；Ｈ４，４２：Ｃ／３３．６０；５１０
．１３ 実験値（支）：Ｃ３４，０９；Ｈ２，７１；Ｈ４，４０
；Ｃ１３３，２２；　　５１０．２Ｏ ＮＭＲ：δ（ｄ６−アセト７　）　ＰＰｍ　：　３．１
５〜３．９０（ｍ、　２Ｈ）　　、　３．８５〜４．２
０　（ｍ　、　２Ｈ）　、　　５．１５〜５．６０（ｍ
、ＬＨ）、６．６７（ｂｓ　　、２Ｈ）、７．８７　（
ｔ、ＩＨ，Ｊ＝１．０）。

一ハ１発明の効果 実験例１ ラットにおける利尿効果 ａ）試験方法 動物は、Ｓｌｃ　：　Ｓ　Ｄ雄うット（８週令、体重約
２５０Ｐ）を用いた。実験前日の朝、餌を角砂糖に交換
し、夕方（午後４時ころ）５％グルコース溶７＆２０１
１ｅ／にＶ体重を経口負荷した。実験当日の朝、２％ア
ラビアゴムに懸濁または溶解した検体２０ｉ／に９体重
を経口投与した。対照群には２％アラビアゴム溶液２０
　ｍｅ　／に９体重を経口投与した。

検体投与直後動物をプラスチック製代謝ケージに入れて
５時間採尿した。そして尿量、尿中ナトリウム排泄量、
尿中カリウム排泄量を測定した。

ｂ）結果 代表的化合物について、第８表にその結果を示す。

実験例２ マワスにおける利尿効果 ｎ）試験方法 動物は一５ｌｃ　：　ｄｄｙ雌マウマウス週令、体重約
２０ｙ）を用いた。実験前日より絶食し、水は自由に与
えた。実験当日の朝２％アラビアゴムに懸濁または溶解
した検体３０　ｍｅ　／　Ｋ９体重を経口投与した。対
照群には２％アラビアゴム溶液３　Ｑ　ｍｅ／にＶ体重
を経口投与した。検体投与直後５匹のマウスを１個のプ
ラスチック製代謝ケージに入れて４時間採尿した。そし
て尿量、尿中ナトリウム排泄量、尿中カリウム排泄量を
測定した。

ｂ）結果 代表的化合物につき第９表にその結果を示す。

（以下余白） 実験例３ ラットにおける尿酸排泄促進効果 ａ）試験方法 試験には９週令雄ラットを用いた。尿酸クリアランス値
とイヌリンクリアランス値を求めるために、動物にオキ
ソン酸カリウム２５０−ｙ／に９体重を腹腔内投与し、
右股動脈、左設静脈、膀胱に、オキンン酸カリウム投与
後２時間以内にベンドパルビタルナトリウムで麻酔した
状態で、それぞれ採血、注入、採尿のためにカニュ＼−
レを挿入した。オキソン酸カリウムを最初の投与からち
ょうど２時間後に再び同量投与し、次いで６０％ウレタ
ン２　ｍｅ　／に９体重と１５％イヌリン４　ｍｅ　／
に９体重を皮下に注射した。そして、４％マンニトール
−１，５％イヌリン−０，９％食塩溶液をＱ、　ｌ　ｍ
ｅ　／　ｒｎｌ　ｎの流量で、３０°Ｃのホットプレー
ト上で動物に投与する。４０分間平衡を保った後、動脈
血Ｑ、　２ｔＪを２０分間隔で６回採集し、２０分間の
尿を５回採集する。血液採集後直ちに血麦を分離し、そ
の血漿と尿を冷凍庫に保存した。

１４．５アラビアゴムに懸濁した被検薬物２　ｍｅ　／
　Ｋ９体重を、最初の尿採集直後に、腹腔内投与した。

血漿と尿中の尿酸は米谷ら（Ｙｏｎｅｔａｎｉ、　Ｙ、
。

ｌ５ｈｉｉ、　Ｍ、、　Ｉｗａｋｉ　Ｋ、　Ｊａｐａｎ
、　Ｊ　、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　、　３Ｑ　。

８２９−８４０　（１９８０））の方法で測定した。イ
ヌリンは基本的にブレツ（Ｖｕｒｅｋ　）とペグラム（
Ｐｅｇｒａｍ　）の方法によッテ測定した（Ｖｕｒｅｋ
、　Ｇ、Ｇ、。

Ｐｅｇｒａｍ、　Ｓ、Ｅ、、　Ａｎａｌ　、　Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ、１６　、４０ｇ−４１ｇ（１９６６））。尿酸
を測定するための血漿除蛋白液や尿を希釈した溶液０．
１−を１％ジメドン−オルトリン酸溶液に混和し、沸騰
浴中で５分間加熱する。氷水中で冷却した後、酢酸２．
０−を加え、３５　Ｑ　ｎｍで励起し４１０　ｎｍの波
長での螢光を測定した。

ｂ）結果 代表的化合物につきその結果を第１０表に示す。

（以下余白） 以上の実験結果から明らかなごとく、本発明化合物は顕
著な利尿作用と尿酸排泄作用を有し、本態性または腎性
高血圧症、心性浮腫、腎性浮腫、肝性浮腫、妊娠中毒症
などの治療または予防に降圧利尿剤として使用すること
ができる。

本発明化合物を上記疾患の治療または予防の目的で使用
するには、適当な剤型、例えば錠剤、顆粒、細粒、散剤
、カプセル剤、注射剤などとして経口または非経口（静
脈内または筋肉内）投与すれはよい。投与量は成人に対
し一日量経口で０．５〜２００　ｍｙ量、好ましくは１
〜１００■量を、非経口では０．０１〜５０ｍｇ量、好
ましくは０．１〜２０ｍｇｍを１回または分割して投与
する。

特許出願人　　塩野義製薬株式会社 ζ　　　１翁Ｔのウナ史 手続ネ市正書（自発） １、事件の表示 昭和５９年特許願第１８６９７１号 ２、発明の名称 ２．３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミド誘
導体および降圧利尿剤 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所大阪府大阪市東区道修町３丁目１２番地４、代理人 住所大阪市福島区鷺洲５丁目１２番４号〒５５３塩野義
製薬株式会社　特許部。

（電話　０６−４５８−５８６１） 明細書の１特許請求の範囲」の欄および１発明の詳細な
説明」の欄。

６、補正の内容 （１）特許請求の範囲を別紙の通り補正する。

（２）明細書第１２頁第８行目記載の１フロル、を１フ
ルオル」に訂正する。

（３）同第４０頁の第４表記載の化合物１ｂ−３３の分
子式’　Ｃ＋ｓＨｔ＋ＮＳＣ１ｔｏｓＪを’Ｃ１，Ｈ１
？Ｎ　Ｓ　Ｃｌ−０６ｒに訂正する。

（４）同第７１頁の第６表記載の化合物Ｉ　ｈ−７１の
融点１１４６〜１４７」を１″１６４〜１６６」に訂正
する。

７、添付書類の目録 別　　　紙　　　　　　　　　１　通 以上 （万り樵） ２、特許請求の範囲 １、一般式： で表わされる化合物およびその塩。

［但し、式中 Ｒ１およびＲ８は互いに同一または異って水素、低級ア
ルキル、四〜七員のシクロアルキル、置換基を有しても
よいフェニル、フェニル低級アルキル、低級アルフキジ
カルボニルまたはモルホリノ低級アルキルを表わすか、
または Ｒ３およびＲ１が隣接位窒素原子と共にヘテロ原子を含
んでもよく、置換基を有してもよい五〜六員のへテロ環
を形成してもよい； Ｒ３はＣＯＲ，またはＣＨ，Ｒ５で示きれる基を表わし
、 Ｒ４はヒト［ＪキシまたはＯＲ，もしくはＮＲ＋Ｒ。

で表１つされる基、 Ｒ６はヒドロキン、低級アルコキシ、低級脂肪族アシル
オキシまたはハロゲン、 Ｒ８は低級アルキル、アリール、カルボキシメチルもし
くはそのエステル、ヒドロキシメチルもしくはその脂肪
族アシル化物、または１−フタリジル、 Ｒ２およびＲ８は互いに同一または異って水素または低
級アルキルを表わす； ＸおよびＸ゛は互いに同一または異って水素またはハロ
ゲンを表わす、コ ２、ＸおよびＸ゛が共にクロルである特許請求の範囲第
１項記載の化合物およびその塩。

３、Ｒ，がカルボキシである特許請求の範囲第１項記載
の化合物およびその塩。

４、Ｒ１がヒドロキシメチルである特許請求の範囲第１
項記戦の化合物およびその塩。

５、Ｒ１およびＲ３が共に五嵐エメチルまたは工アルで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物およびその塩。

６、下記一般式で表わされる化合物またはその塩を有効
成分として含有する降圧利尿剤。

［但し、式中 Ｒ，およびＲよは互いに同一または異って水素、低級ア
ルキル、四〜七員のシクロアルキル、置換基を有しても
よいフェニル、フェニル低級アルキル、イ氏級アルコキ
ンカルボニルまたはモルホリノ低級アルキルを表わすか
、または Ｒ，およびＲ３が隣接位窒素原子と共にペテロ原子を含
んでもよく、置換基を有してもよい五〜六員のへテロ環
を形成してもよい； Ｒ１はＣＯＲ，またはＣＨ−Ｒｓで示される基を表わし
、 Ｒ４はヒドロキシまたはＯＲｓもしくはＮＲ７Ｒ。

で表わされる基、 Ｒ６はヒドロキシ、低級アルコキシ、低級脂肪族アシル
オキシまたはハロゲン、 Ｒ８は低級アルキル、アリール、カルボキシメチルもし
くはそのエステル、ヒドロキシメチルもしくはその脂肪
族ア°シル化物、または１−フタリジル、 ＲアおよびＲ８は互いに同一または異って水素または低
級アルキルを表わす； ＸおよびＸ゛は互いに同一または異って水素またはハロ
ゲンを表わす、］ （以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物およびその塩。 〔但し、式中 Ｒ＿１およびＲ＿２は互いに同一または異つて水素、低
   級アルキル、四〜七員のシクロアルキル、置換基を有し
   てもよいフェニル、フェニル低級アルキル、低級アルコ
   キシカルボニルまたはモルホリノ低級アルキルを表わす
   か、または Ｒ＿１およびＲ＿２が隣接位窒素原子と共にヘテロ原子
   を含んでもよく、置換基を有してもよい五〜六員のヘテ
   ロ環を形成してもよい； Ｒ＿３はＣＯＲ＿４またはＣＨ＿２Ｒ＿５で示される基
   を表わし、 Ｒ＿４はヒドロキシまたはＯＲ＿４もしくはＮＲ＿７Ｒ
   ＿８で表わされる基、 Ｒ＿５はヒドロキシ、低級アルコキシ、低級脂肪族アシ
   ルオキシまたはハロゲン、 Ｒ＿６は低級アルキル、アリール、カルボキシメチルも
   しくはそのエステル、ヒドロキシメチルもしくはその脂
   肪族アシル化物、または１−フタリジル、 Ｒ＿７およびＲ＿８は互いに同一または異つて水素また
   は低級アルキルを表わす； ＸおよびＸ′は互いに同一または異つて水素またはハロ
   ゲンを表わす。〕 ２、ＸおよびＸ′が共にクロルである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物およびその塩。 ３、Ｒ＿３がカルボキシである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物およびその塩。 ４、Ｒ＿４がヒドロキシメチルである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物およびその塩。 ５、Ｒ＿１およびＲ＿２が共にメチルまたはエチルであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物およびその塩。 ６、下記一般式で表わされる化合物またはその塩を有効
   成分として含有する降圧利尿剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔但し、式中 Ｒ＿１およびＲ＿２は互いに同一または異つて水素、低
   級アルキル、四〜七員のシクロアルキル、置換基を有し
   てもよいフェニル、フェニル低級アルキル、低級アルコ
   キシカルボニルまたはモルホリノ低級アルキルを表わす
   か、または Ｒ＿１およびＲ＿２が隣接位窒素原子と共にヘテロ原子
   を含んでもよく、置換基を有してもよい五〜六員のヘテ
   ロ環を形成してもよい； Ｒ＿３はＣＯＲ＿４またはＣＨ＿２Ｒ＿５で示される基
   を表わし、 Ｒ＿４はヒドロキシまたはＯＲ＿６もしくはＮＲ＿７Ｒ
   ＿８で表わされる基、 Ｒ＿５はヒドロキシ、低級アルコキシ、低級脂肪族アシ
   ルオキシまたはハロゲン、 Ｒ＿６は低級アルキル、アリール、カルボキシメチルも
   しくはそのエステル、ヒドロキシメチルもしくはその脂
   肪族アシル化物、または１−フタリジル、 Ｒ＿７およびＲ＿８は互いに同一または異つて水素また
   は低級アルキルを表わす； ＸおよびＸ′は互いに同一または異つて水素またはハロ
   ゲンを表わす。〕