KR930002100B1 - 2, 3-디히드로벤조푸란-5-설폰아미드 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
[발명의 명칭]
2,3-디히드로벤조푸란-5-설폰아미드 유도체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 이뇨 및 혈압강하작용을 갖는 신규 화합물, 보다 상세히는 요산 배설효과와 더불어 뛰어난 이뇨 및 혈압강하작용을 갖는 2, 3-디히드로벤조푸란-5-설폰아미드 유도체에 관한 것이다.
모든 혈압강하 이뇨제들은 그들의 작용 및 구조에 따라서 티아지드(thiazide)계 이뇨제, 비티아지드계의 루우프 이뇨제 및 항알도스테론형 화합물과 같은 항 칼륨 이뇨제로 분류된다.
본 발명의 디히드로벤조푸란설폰아미드 유도체는 상기 분류내에서 비티아지드계 루우프 이뇨제로 분류되는 것이 타당하다. 현재 임상적으로 사용되거나, 연구 및 개발중에 있는 대표적인 비티아지드계 루우프 이뇨제를 하기에 기재한다.
에타크린산(Ethacrynic acid) : 에데크릴
(닛뿡 메르크-반유)
클로르티 알리돈(Chlorthialidone) : 히그로톤
(후지 사와 약화 주식 회 사/일본국 시바- 가이기)
메프루시드(Mefruside) : 바이카론
(요시또미 약화 주식회사)
푸로세미드(Furosemide) : 라식스
(훽스트)
부메타니드(Bumetanide) : 루네토론
(상꾜)
티에닐산 또는 티크리나펜(Tienilic acid,Ticrynafen) : 미합중국 특허 제3,758,506(C.E.R.P.H.A)
인디크리논(Indacrinone)및 관련 화합물 : 일본국 특허공개공보 제 57-163368, 57-163339, 57-176920, 57-176968, 57 -209246 (메르크)
2, 3 및 4위치에 치환기를 갖는 벤젠 설폰아미드 유도체 : 일본국 특허공개공보 제58-124758(후지사와 약화 주식회사)
5-아실-치환-2, 3-디히드로벤조푸란 유도체 : 일본국 특허공개공보 제52-10261(메르크).
본 발명 화합물은 상기한 화합물들 중에서 마지막으로 기재한 화합물 군, 즉 5-아실-치환-2, 3-디히드로벤조푸란 유도체와 기본적인 구조면에서는 동일하게 분류되나 부분 구조가 다른데, 즉 후자는 5-아실 화합물이고 반면에 전자는 설폰 아미드 화합물이다.
본 발명은 1일-투여 량 0.5∼200mg, 바람직 하게는 1∼100mg으로 경구 투여 되거나, 0.01∼50mg, 바람직하게는 0.1∼20mg으로 비경구 투여될 수 있는 하기 일반식(I)의 신규 설폰아미드계 이뇨제를 제공한다 :
[상기식중, R1및 R2는 서로 동일 또는 상이하며, 각각 수소, 저급알킬, 4- 내지 7-원 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 페닐(저급알킬), 저급알콕시카르보닐, 또는 모르폴리노(저급알킬) 이거나, R1및 R2는 인접한 질소원자와 함께 고리를 형성하여 추가의 헤테로원자를 1개 이상 함유할 수 있는 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 헤테로 고리를 형성할 수 있고 : R3는 COR4또는 CH2R5로 나타내어지는 기이며 : R4는 히드록시 또는 OR6또는 NR7R8으로 나타내어지는 기이고 : R5는 히드록시, 저급알콕시, 저급지방족 아실옥시, 또는 할로겐이며 : R6는 저급알킬, 아릴, 카르복시메틸 또는 그의 에스테르, 히드록시메틸 또는 그의 지방족 아실레이트, 또는 1-프탈리딜이고 : R7및 R8은 서로 동일 또는 상이하며, 각각 수소 또는 저급알킬이고 : X 및 X'는 서로 동일 또는 상이하며, 각각 수소 또는 할로겐이다.]
항알도스테론형 화합물을 제외하고 혈압강하이뇨제로서 가장 빈번하게 사용되는 티아지드계 의약제는 신뇨세관에서 Na+ 및 Cl-의 재흡수를 억제함으로써 Na+ 및 Cl-의 배설을 촉진시키고 : 상기 작용으로 인해 이뇨효과는 우수하지만, 저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 고혈당증, 고요산증 등과 같은 각종 부작용을 빈번하게 유발시킨다.
한편, 루우프 이뇨제는 때때로 혈압을 강하시키지 못하기 때문에, 또는 이뇨작용이 신속 및 강력하나 작용지속 시간이 짧기 때문에 최선의 약제로 사용되지는 못한다.
상기한 제제들의 이점 및 단점 모두를 고려하여 본 발명자들은 특히 요산 축적 작용과 같은 부작용들을 유발하지 않는 신규 이뇨제 개발을 위해 연구해왔다.
상기 일반식(I) 화합물들은 치환기의 특성에 따라 산부가염 또는 알칼리금속, 알칼리토금속, 유기염기등과의 염일 수 있다. 산부가염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 과염 소산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말산, 락트산 등과의 염이있다. 금속 또는 유기염기와의 염의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 아밀로라이드 등과의 염이있다.
본 발명은 또한 상기 일반식(I ) 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로서 함유하는 혈압강하이뇨제를 제공한다.
상기 일반식(I)에서, R1또는 R2로 나타낸 저급알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 C1∼C5알킬을 나타낸다. 4- 내지 7-원 시클로알킬은 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 나타낸다. 치환기가 불소, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐원자 : 또는 메톡시, 에톡시와 같은 알콕시 등인 치환 페닐에는 p-메톡시페닐, p-클로로페닐등이 있다.
상술한 페닐로 치환된 저급알킬을 나타내는 페닐(저급알킬)로는 벤질, 펜에틸, 페닐프로필 등이 있다. 옥시카르보닐 및 상술한 저급알킬에 의해 형성된 알콕시카르보닐을 나타내는 저급알콕시카르보닐로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 등이 있다. 모르폴리노(저급알킬)은 모르폴리노로 치환된 상술한 저급알킬을 나타내며, 그 예로는 모르폴리노메틸, 모르폴리노에틸, 모르폴리노프로필 등이 있다.
또한, R1및 R2가 인접한 질소원자와 함께 고리를 형성한 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 헤테로고리는 추가에 헤테로 원자를 1개 이상 함유할 수 있으며, 그 예로는 치환기가 저급알킬인 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 등이 있다.
R5로 정의된 저급알콕시는 상술한 저급알킬로부터 형성된 알콕시를 나타내며, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜틸옥시 등이 있다. 저급지방족 아실옥시는 직쇄 또는측쇄 C1∼C5아실옥시를 나타내며, 예를 들면 포르밀옥시, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 발레릴옥시, 이소발레릴옥시, 피발로일옥시 등이 있다. 할로겐원자로는 불소, 염소, 브롬 등이 있다.
R6로 정의된 저급알킬은 R1및 R2의 정의에서와 동일한 의미를 가지며 : 아릴은 페닐, 톨릴, 크실릴 등이고 : 카르복시메틸의 에스테르는 메틸에스테르, 에틸에스테르 등과 같은 저급알킬에스테르이다. 히드록시메틸의 지방족 아실레이트에 있어서 지방족 아실온 R5로 정의된 지방족 아실옥시기의 아실 잔기와 동일한 의미를 갖는다.
R7또는 R8로 정의된 저급알킬은 R1또는 R2정의에서와 동일한 의미를 갖는다.
X 및 X'로 나타낸 할로겐원자로는 불소, 염소 또는 브롬이었다.
본 발명에 의한 제조방법은 하기 반응 순서로 요약될 수 있다.
[반응공정 1]
[상기식중, R1, R2, R3, X 및 X'는 각각 상술한 것과 같다.]
본 발명 화합물의 제조는 실질적으로 상기 요약된 반응공정 1에 의해 수행된다 :그러나 R1,R2및 R3가 치환된 일부 경우에 있어서 상기 반응들에 대한 선호도에 따라 보다 더 좋은 반응들이 선택될 수 있다. 상기에 나타낸 제1단계는 특히 R3가 카르복실산 에스테르, 알콕시메틸 또는 아실옥시메틸일 경우에 좋다. 각각의 단계를 하기에서 상세히 설명한다.
[제 1 단계]
디히드로벤조푸란 유도체 고리의 5위치를 선택적으로 클로로-설폰화시킨다. 상기 반응은 클로로설폰산, 삼산화황/황산, 오산화인/염화티오닐 등과 같은 클로로설폰화제를 이용한 직접 설폰화 : 또는 아황산/염화제2구리(CuCl2)를 이용하여 5-디아조 화합물을 경유한 클로로-설폰화 : 등에 의해 수행될 수 있다. 클로로설폰산을 이용한 반응은 하기 조건, 즉 염화티오닐, 사염화탄소, 클로로포름, 디클로로에탄 등과 같은 용매내에서 : -10∼70℃, 바람직하게는 -5∼50℃ 온도로 : 약 1∼4시간, 바람직하게는 약 1.5∼2.5시간동안 수행된다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 용매로 추출한 다음, 추출물을 건조시키고, 이어서 증발시켜 추가로 정제하지 않고도 후속 단계에서 사용될 수 있는 반응 생성물을 수득한다.
제1단계에서 사용되는 출발물질 Ⅱ중 일부는 호프만 일행(Hoffman et al)에 의해 문헌[J.Med.Chem., 24권, 865폐이지,1981년]에 발표된 공지의 화합물들이고, 다른 것들은 상기 문헌에 기재된 방법으로 쉽게 제조될 수 있다.
[제 2 단계]
상기 단계에서 제조된 5-클로로설포닐 화합물 Ⅲ을 일반식 IV의 암모니아, 아민 또는 카르바민산 유도체와 반응시켜 5-설폰아미드 유도체 I을 제조한다. 이 반응은 일반적으로 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올 : 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소 : 또는 테트라히드로푸란(이하에서는 THF로 약칭함), 디옥산 등의 에테르와 같은 유기 용매내에서 냉각하에 또는 실온에서, 바람직하게는 -50∼15℃, 보다 바람직하게는 -30∼ -20℃에서 수분∼수시 간, 바람직 하게는 30분∼3시간동안 수행되는 것이 바람직하다. 상기 반응에서 암모니아 대신 탄산암모늄을 사용할 수도 있다.
반응 생성물은 유기화학 분야에서 사용되는 통상적인 분리 및 정제기술, 예를 들면 용출, 세척, 크로마토그래피, 재결정 등의 방법으로 쉽게 분리 및 정제될 수 있다. 이러한 분리 및 정제기술은 하기 단계의 생성물에도 사용될 수 있다.
[카르복실산 에스테르의 가수분해]
상기 일반식 I의 R3가 카르복실산 에스테르일 경우에는 에스테르를 가수분해하여 유리산 I(R3=COOH : 이하에서는 Ib로 약칭함)을 형성할 수 있다. 이 반응은 하기 도식으로 나타내어질 수 있다.
[반응공정 2]
[상기식중, R1, R2, R3, X 및 X'는 각각 상술한 것과 같다.]
이러한 반응 공정은 카르복실산 에스테르에 대한 통상적인 가수분해에 의해 수행될 수 있다. 예를 들면, 실온에서 또는 가열하에, 바람직하게는 15∼70℃에서 물 또는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄을, THF, 디옥산, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드(이하에서는 DMF로 약칭함) 등과 같은 수용성 용매의 수성혼합물내에서, 출발 화합물을 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 알칼리와 반응시킬 수 있다.
가수분해에 의해 수득된 유리산 Ib를, 필요하다면, 상술한 알칼리금속, 알칼리토금속 또는 유기염기를 이용하여 염으로 전환시킬 수 있다.
[Ib의 에스테르화]
일반식 I의 R3가 특정의 카르복실산 에스테르일 경우에는 일반식 I의 유리산 Ib를 제조하고, 이 유리산 Ib를 후속의 에스테르화 반응시키는 또 다른 공정을 행하는 것이 보다 바람직하다. 상기 공정은 하기 도식으로 나타낼 수 있다.
[반응공정 3]
[상기식중, R1, R2, R6, X 및 X'는 각각 상술한 것과 같다.]
이러한 에스테르화 방법은 일반적으로 카르복실산의 에스테르화 방법 : 예를 들면 산 할로겐화물(염화물, 브롬화물 등), 혼성 산무수물(에틸 클로로포르메이트와의 반응에 의해 수득된 산무수물 등), 활성화 에스데르(p-니트로페닐에스테르, 2,4-디니트로페닐에스테르, 펜타클로로페닐에스테르 등)를 사용하여 카르복실산 Ib를 활성형으로 전환시키고, 이어서 사용되는 에스테르에 상응하는 알코올 R6OH(Ⅶ)와 반응시키는 방법 : 또는 디시클로 헥실카르보디이미드(DCC) 등과 같은 적당한 축합제 존재하에 카르복실산 Ib를 알코올Ⅶ과 직접 반응시키는 방볍에 의해 수행될 수 있다.
카르복실산 Ib의 산 할로겐화물을 수득하기 위해서는, 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린과 같은 염기존재하에, 상기 카르복실산을 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 비활성 용매내에서 실온 또는 환류 온도로 수십분∼수시간동안 염화티오닐, 브롬화티오닐, 삼염확인, 오염확인, 옥시염확인, 염화옥실린 등과 같은 할로겐화제와 반응시킨다. 이어서 용매 및 잔류 시약을 제거하여 정제하지 않고도 알코올Ⅶ를 사용하는 후속의 축합반응에 사용할 수 있는 산 할로겐화물을 잔류물로서 수득한다.
산 할로겐화물과 알콜 Ⅶ의 축합은 바람직하게는 무기염기(예. 탄산나트륨, 탄산칼륨) 또는 유기염기(예, 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘) 존재하에, 벤젠, 톨루엔, 에테르, THF 등과 같은 비활성 용매내에서 냉각하에 또는 실온에서 수십분∼수시간동안 환류시킴으로써 수행된다. 알코올 Ⅶ이 페놀인 경우에, 그의 알칼리 금속염, 예를 들면 나트륨, 칼륨 등과의 염을 사용할 수 있고: 이 반응에서 염기는 필요하지 않다.
[반응공정 4]
[상기식중, X"는 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 원자이고 : R1, R2, R6, X 및 X'는 각각 상술한것과 같다.]
에스테르 유도체 Ic의 제조를 위한 또 다른 방법으로서, 카르복실산 Ib 또는 그의 알칼리 금속염과 할로겐화물 R6X"(Ⅷ) 또는 디아조알칸 R6N2(Ⅸ)의 반응을 이용할 수 있다. 예를 들면, 할로겐화물 Ⅷ을 일반적으로 카르복실산 Ib의 알칼리금속염(나트륨, 칼륨 등)과 반응시킨다. 상기 반응은 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, DMF, 디메틸설폭시드(이하에서는 DMSO로 약칭함) 등과 같은 극성 용매내에서 실온 또는 환류 온도에서 수행될 수 있다.
디아조알칸 Ⅸ과의 반응에 있어서, 카르복실산 Ib는 유리산으로 사용되며, 상기 반응은 일반적으로 냉각하에 또는 실온에서 에테르, THF등의 에테르성 용매 또는 디클로로메탄, 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소 내에서 수행된다. 대표적인 디아조알칸 Ⅸ으로는 디아조메탄, 디아조에탄, 에틸 디아조아세테이트, 디페닐디아조메탄 등이 있다.
[카르복실산 아미드의 제조]
[반응공정 5]
[상기식중, R1, R2, R6, R7, R8, X 및 X'는 각각 상술한 것과 같다.]
카르복실산 에스테르를 모노알킬아민, 디알킬아민, 암모니아 등과 같은 일반식(X) 화합물과 반응시켜 상응하는 카르복실산아미드 Id를 수득한다. 이 반응에서는, 에스테르 Ic의 치환기 R6가 메틸, 에틸 등의 저급알킬 : 페닐, 톨릴 등의 아릴인 것이 바람직하다. 상기 반응은 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올성 용매내에서 실온에서 10∼30시간동안 수행된다. 상기 반응을 가열조건하에서 수행하여 반응시간을 단축시킬 수도 있다.
또 다른 방법으로는, 반응공정 3의 반응에 기재한대로 카르복실산 Ib를 산 할로겐화물로 전환시킨 다음,이어서 상술한 아민 또는 암모니아의 반응시킨다.
[설폰아미드의 알킬화 또는 아실화]
일반식 I의 R1또는 R2가 수소일 경우에, 설폰아미드의 N-위치에서 알킬화 또는 아실화를 수행할 수 있다. 알킬화 또는 아실화 방법으로서, 설폰아미드의 N-H를 수소화리튬, 수소화나트륨, 소듐아미드 등과 반응시킴으로써 리튬 또는 나트륨과의 염으로 전환시키고, 상기 염을 알킬화제(에틸브로마이드, 프로필브로마이드 등) 또는 아실화제(에틸클로로프르메이트 등)와 반응시키는 것이 바람직하다. 상기 반응은 일반적으로 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, DAISO, DMF 등과 같은 비양자성 극성 용매내에서 -30∼50℃, 바람직하게는 빙냉온도∼실온에서 1∼3시간동안 수행된다. 화합물의 분자내에 영향받기 쉬운 작용기가 있다면, 반드시 상기 작용기를 적당한 보호기로 보호시킨 후 상기 반응을 수행하여야 한다.
[R3가 CH2OH인 화합물 Ii]
일반식 I의 R3가 CH2OH인 화합물은 반응공정 1에서 기재한 방법에 따라 출발물질 Ⅱ(R3=CH2OH)로부터 직접 제조되거나 : 화합물 I(R3=저급지방족 아실옥시메틸)을 하기 도식에 기재한 대로 가수분해시킴으로써 제조될 수 있다.
[반응공정 6]
[상기식중, R'5는 지방족 아실옥시이고, R1, R2, X 및 X'는 각각 상술한 것과 같다.]
반응공정 2에 기재한 카르복실산 에스테르의 가수분해와 동일한 조건으로 가수분해를 수생한다.
[Ii의 에스테르화]
[반응공정 7]
[상기식중, R9는 저급알킬이고, X"'는 할로겐원자이며, R1, R2, X 및 X'는 각각 상술한 것과 같다.]
화합물 Ii를 수소화리튬, 수소화나트륨, 소듐아미드 등과 반응시켜, 히드록시 위치에 리튬염, 나트륨염등과 같은 알칼리 금속염을 형성시키고, 이어서 할로겐화 알킬 R9X"'(XI)과 반응시켜 에테르 유도체 Ij를 수득한다. 상기 반응은 에테르, THF, DMF, DMSO, 아세토니트릴 등과 같은 비양자성 용매내에서 -30∼50℃, 바람직 하게는 빙냉하∼실온에서 10∼30시 간동안 수행된다.
또한 반응공정 1에서와 동일한 방법으로 화합물 Ⅱ(R3=저급알콕시메틸)로부터 에테르 유도체 Ij를 제조할 수도 있다.
Ii의 할로겐화
[반응공정 8]
[상기식중, Y는 할로겐원자이고, R1, R2, X 및 X'는 각각 상술한 것과 같다.]
히드록시 화합물 Ii를 할로겐화제와 반응시켜 할로겐화 유도체 Ik를 제조한다. 상기 반응은 통상적인 알코올의 할로겐화와 동일한 조건하에서 예를 들어, 염화티오닐, 브롬화티오닐, 삼염화인, 삼브롬화인, 오염화인, 오브롬화인, 옥시염화인, 옥시브롬화인 등과 같은 할로겐화제를 사용하여 수행된다. 또한 상기 반응은 벤젠, 톨루엔, 크실렌, THF, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, DMF, 피리딘, N-메틸모르폴린과 같은 용매내에서, 실온에서 또는 가열하에 수행될 수 있다.
상술한 반응들에서, 필요에 따라서는 특정의 작용기를 종래의 방법으로 보호시키고, 반대로 불필요한 것은 제거할 수 있다 : 사용되는 보호기의 선택 및 그의 보호 또는 제거방법은 상기 분야에 보편적인 지식을 지닌 사람에게 공지되어 있다.
[실시예 I]
에틸 6, 7-디클로로-2, 3-디히드로벤조푸란-카르복실레이트 (1) 1g(3.83 밀리몰)을 염화티오닐 2.5㎖에 용해시킨 용액(2.5㎖)에 빙냉하에 클로로설폰산 1.25g을 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸아세테이트 60㎖로 추출한다. 유기층을 건조시키고, 증발시켜 에틸 5-클로로설포닐-6, 7-디클로로-2, 3-디히드로 벤조푸란-카르복실레이트 (2) 약 1.4g을 오일로서 수득한다.
오일상 생성물을 디클로로에탄 8㎖에 용해시킨 용액을 -30∼-20℃온도로 냉각시키고, 디메틸아민[0.518g(3.83×3밀리몰)]을 용해시킨 30% 에탄올 용액을 적가한 후, 이어서 1시간동안 반응시킨다. 박막 크로마토그래피(이하에서는 TLC로 약칭함) (실리카켈/디클로로메탄)하에 반응의 완결을 확인한 후, 반응 혼합물의 pH를 약 5로 조절한 다음, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 건조시키고, 감압하에 증발시켜 오일상 잔류물을 수거한 후, 실리카겔 크로마토그래피(용리액으로는 디클로로메탄을 사용함)로 정제하여 에틸 5-(N, N-디메틸설파모닐)-6, 7-디클로로-2, 3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 1.0g(수율71%)을 결정으로서 수득한다. 융점 124∼125℃.
원소분석 C13H15NSCl2O5
계산치(%) : C : 42.40, H : 4.11, N : 3.08, S : 8.71, Cl : 19.26.
실측치(%) : C : 42.11, H : 4.19, N : 3.82, S : 8.61, Cl : 19.28.
NMR(d6-아세톤)
ppm : 1.33(t, 3H, J=7.0), 2.90(s, 6H), 3.30~3.90(m, 2H), 4.31(q, 2H, J=7.0), 5.40(dd, 1H, J=10~7.0), 7.88(t, 1H, J=1.0).
[실시예 2∼17]
6, 7-디클로로-2, 3-디히드로벤조푸란 유도체(Ⅱa) 3.83밀리몰을 염화티오닐 2.5㎖에 용해시킨 용액에 빙냉하에 클로로설폰산 1.25g을 적가하고, 실온에서 2시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트 60㎖로 추출한다. 유기층을 증발 전조시켜 5-클로로설포닐 화합물(Ⅲa)을 수득한다. 화합물(Ⅲa)을 디클로로메탄 약 8㎖에 용해시킨 용액을 -30∼-20℃온도로 냉각시키고, 상응하는 암모니아또는 아민 약 11.5밀리몰을 가한 후, 생성된 혼합물을 0.5∼3시간 동안 반응시킨다. 반응의 완결을 TLC로 확인한 후, 상기 혼합물에 디클로로메탄올 가하여 pH를 약 5로 조절하여 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시킨 후 증발시켜 생성물을 수득한 다음, 크로마토그래피(실리카겔 컬럼)로 정제하여 목적하는 5-설파모일-6, 7-디클로로벤조푸란 유도체(Ia)임을 확인한다. 각 단계의 반응조건 및 생성물의 물리적 특성들을 표 1 및 2에 나타낸다.
[표 1]
[표 2]
[실시예 28]
에틸 5-(N, N-디메틸설파모일)-6, 7-디클로로-2, 3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트(Ia-1) 1g을 테트라히드로푸란 9㎖에 용해시킨 용액에 15% 탄산칼륨 수용액 14㎖를 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 72시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 강압하에 농축시켜 잔류물을 수거한 후, 10% 염산을 가하여 산성(pH5.0)으로 만들고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 감압하에 증발 전조시켜 오일을 수거하고, 이어서 에테르로 재결정하여 5-(N, N-디메틸설파모일)-6, 7-디클로로-2, 3--디히드로벤조푸란-2-카르복실산(Ib-28) 0.868g(수율 94%)을 수득한다.
용점 154℃
원소분석 C11H11NO5Cl2S
계산치(%) : C : 38.84, H : 3.26, N : 4.12, Cl : 20.84, S : 9.43
실측치(%) : C : 38.64, H : 2.99, N : 4.31, Cl : 20.92, S : 9.66
NMR(d6-아세톤)
ppm : 2.85(s, 6H), 3.30~4.00(m, 2H), 5.55(q, 1H, J=10 및 7), 7.87(dd, 1H, J=10), 8.40(b, 1H).
[실시예 29∼54]
실시예 1∼21에서 각각 수득된 화합물(Ia) 1g을 테트라히드로푸란(THF) 8∼12㎖에 용해시킨 용액에 15%탄산칼륨 수용액 8∼20㎖를 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발건조시키고, 반응의 완결을 TLC로 확인한다. 생성된 잔류물에 10% 염산을 가하여 산성(pH5.0)으로 만들고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 전조시키고, 이어서 감압하에 증발시켜 오일을 수거한 다음 물,에테르 및/또는 n-헥산으로 재결정하여 목적하는 5-설파모일-6, 7-디클로로 벤조푸란-2-카르복실산(Ib)을 유리산으로서 수득한다. 상기 유리산이 비결정일 경우, 유리산을 아세토니트릴에 용해시키고 등몰량이상의 탄산칼륨 또는 수산화나트륨 수용액과 합하여 결정을 침전시킴으로써 칼륨염 또는 나트륨염으로 전환 및 분리할 수 있다. 반응조건 및 각 생성물의 물리적 특성들을 표 3 및 4에 나타낸다.
[표 3]
[표 4]
벤젠 10㎖과 염화티오닐 1.5㎖(21.5밀리몰)의 혼합용액에 5-(N, N-디메틸설파모일) -6,7-디클로로벤조푸란-2-카르복실산(Ib-28) 1g(2.94밀리몰)을 가하고, 상기 혼합물을 가열하에 40분 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조시켜 잔류 오일을 수거한 후, 여기에 벤젠 10㎖를 가한다. 냉각하에 나트륨 p-크레졸(500㎖)을 가하고, 상기 혼합물을 20분 동안 방치한다. 혼합물을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수거한 후, 에틸아세테이트/물로 추출한다. 에틸아세테이트층을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 세척하고, 여과하여 물용성 물질을 여과한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 결정성 잔류물을 수득한후, 에테르로 세척하고 여과 수거하여 최종적으로 p-톨릴 5-(N, N-디메틸설파모일)-6, 7-디클로로벤조푸란-2-카르복실레이트(I c-55) 1.028g(수율 82%)을 수득한다.
융점 : 176~177℃
원소분석 C18H17NSCl2O5
계산치(%) : C : 50.24, H : 3.98, N : 3.26, S : 7.45, Cl : 16.48.
실측치(%) : C : 50.25, H : 4.04, N : 3.21, S : 7.14, Cl : 16.24.
NMR(CDCl3)
ppm : 2.33(s, 3H), 2.87(s, 6H), 3.25~4.00(m, 2H), 5.58(dd, 1H, J=10 및 7.0), 7.20(각각 d, 4H, J=1.0).
[실시예 56]
화합물(Ib-28) 1g(2.94밀리몰)을 아세토니트릴 10㎖에 용해시킨 용액에 탄산칼륨 425mg(2.94×2.1밀리몰)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. TLC[실리카겔 : 디클로로메탄/에탄올(10 : 1)/1% 아세트산]로 유리산의 소멸을 확인한 후, 침전된 결정(1.35g)을 여과하여 수거한다. 상기 결정을 아세토니트릴 20㎖에 가하고 -20℃로 냉각시킨다. 상기 혼합물에 1-프탈리딜 브로마이드(=1,3-디히드로-3-옥시이소벤조푸란-1-일) 1.32g(2.94×2.1밀리몰)을 가하고 실온에서 교반한다. 디메틸포름아미드(6㎖)를 가하고, 생성된 혼합물을 가열하에 30분동안 환류시킨다. 여과하여 불용성 물질을 제거한 후, 반응혼합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수거하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 증발 건조시킨다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄올 용리액으로 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 목적하는 1-프탈리딜 5-(N, N-디메틸설파모일)-6, 7-디클로로-2, 3-디 히드로벤조푸란-2-카르복실레이트( I c-56) 770mg(수율 56%) 을 수득한다.
융점 : 152~154℃
원소분석 : C19H15NSCl2O71/3H2O
계산치(%) : C : 47.71, H : 3.45, N : 2.92, S : 6.70, Cl : 14.82.
실측치(%) : C : 47.88, H : 3.26, N : 2.99, S : 6.50, Cl : 14.61.
NMR(d6-아세톤)
ppm : 2.83(s, 6H), 3.15~4.15(m, 2H), 5.60~5.90(m, 1H), 7.54(s, 1H), 7.60~8.00(m, 5H).
[실시예 57]
화합물(Ib-28)의 칼륨염(1g, 2.94밀리몰)을 아세토니트릴 10㎖에 용해시킨 용액에 피발로일옥시메틸 요오다이드 1.5g(2.94×2.1밀리몰)을 20℃에서 적가하고, 가열하에 교반하면서 상기 혼합물을 2.5시간동안 환류시킨다. 불용성 물질을 여과 제거하고 반응용액을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 증발 건조시켜 결정성 잔류물을 수득하고, 디클로로메탄을 용리액으로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 목적하는 피발로일옥시메틸 5-(N, N-디메틸설파모일)-6, 7-디클로로-2, 3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트( I c-57) 911mg(수율 69%)을 수득한다.
융점 : 113~114℃
원소분석 : C17H21NSCl2O7
계산치(%) : C : 44.94, H : 4.66, N : 3.08, S : 7.06, Cl : 15.61.
실측치(%) : C : 44.93, H : 4.65, N : 3.14, S : 6.98, Cl : 15.73.
NMR(d6-아세톤)
ppm : 1.16(s, 9H), 2.84(s, 6H), 3.10~4.10(m, 2H), 5.62(dd, 1H, J=10 및 7.0), 5.84(s, 2H), 7.88(t, 1H, J=1.0).
[실시예 58]
벤젠 5㎖중에서 화합물(Ib-28) 1g을 염화티오닐 1.5㎖과 반응시켜 상응하는 산염화물을 수거한 후, 상기 산염화물을 벤젠 8㎖에 용해시킨 용액을 0℃에서 벤즈 히드릴 글리콜레이트(855mg), 트리에틸아민(300mg) 및 4-디메틸아미노피리딘(35mg)을 벤젠 5㎖에 용해시킨 용액에 적가한다. 상기 혼합물을 빙냉하에 1시간동안 교반하고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨후, 감압하에 증발 건조시켜 잔류물을 수득한 후, 디클로로메탄을 용리액으로 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 목적하는 디페닐메틸 옥시카르보닐베틸 5-(N, N-디메틸설파모일)-6, 7-디클로로-2, 3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트(I c-58) 1.35g(수율 81%)을 수득한다.
융점 : 56~58℃
원소분석 : C26H23NSCl2O7
계산치(%) : C : 55.33, H : 4.11, N : 2.48, S : 5.68, Cl : 12.56.
실측치(%) : C : 55.82, H : 4.22, N : 2.60, S : 5.51, Cl : 12.29.
NMR(CDCl3)
ppm : 8.82(s, 6H), 3.10~3.90(m, 2H), 4.67 및 4.92(각각 d, 2H, J=16), 5.43(dd, 1H, J=10 및 6.3), 6.87(s, 1H), 7.27(s, 10H), 7.75(t, 1H, J=1.0).
[실시예 59]
실시예 58에서 제조된 화합물(Ic-58) 850mg을 아니솔 1㎖에 용해시킨 용액에 트리플루오로아세트산 1㎖를 빙냉하에 교반하면서 가한다. 실온에서 1시간동안 환류시킨후, 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조시킨다. 잔류물을 에테르/n-헥산으로 재결정하여 목적하는 5-(N, N-디메틸설파모일)-6,7-디클로로-2,3-디히드로벤조푸란-2-일카르보닐옥시아세트산(I c-59) 599g(수율 100%)을 수득한다.
융점 : 149~150℃
원소분석 : C13H13NSCl2O7
계산치(%) : C : 39.21, H : 3.29, N : 3.52, S : 8.05, Cl : 17.81.
실측치(%) : C : 39.16, H : 3.42, N : 3.60, S : 7.98, Cl : 17.65.
NMR(d6-아세톤)
ppm : 2.85(s, 6H), 3.30~4.15(m, 2H), 4.67 및 4.87(ABd, 2H, J=16), 5.67(dd, 1H, J=10 및 6.3), 7.88(t, 1H, J=1.0).
[실시예 60∼61]
상술한 실시예 58 및 59와 동일한 방법으로 5-(N, N-디에틸설파모일)-6, 7-디클로로벤조푸란-2-카르복실산(Ib-30 : 유리산 상태)을 하기와 같이 각각의 화합물로 전환시킨다.
디페닐에틸옥시카르보닐메틸 5-(N, N-디에틸설파모일)-6, 7-디클로로-2, 3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트(I c-60) :
융점 : 49~50℃
원소분석 : C28H27NSCl2O7
계산치(%) : C : 56.76, H : 4.59, N : 2.36, S : 5.41, Cl : 11.97.
실측치(%) : C : 56.69, H : 4.64, N : 2.47, S : 5.26, Cl : 12.26.
NMR(CDCl3)
ppm : 1.12(t, 6H, J=7.0), 3.32(q, 4H, J=7.0), 3.20~3.80(m, 2H), 4.70 및 4.93(ABd, 2H, J=17), 5.44(dd, 1H, J=10 및 7.0), 6.90(s, 1H), 7.24(s, 10H), 7.82(t, 1H, J=1.0).
5-(N, N-디에틸설파모일)-6, 7-디클로로-2, 3-디히드로벤조푸란-2-일카르보닐옥시아세트산(I c-61)
융점 : 102~103℃
원소분석 : C15H17NSCl2O7
계산치(%) : C : 42.27, H : 4.02, N : 3.29, S : 7.52, Cl : 16.63.
실측치(%) : C : 42.03, H : 4.04, N : 3.32, S : 7.45, Cl : 16.80.
NMR(d6-아세톤)
ppm : 1.10(t, 6H, J=7.0), 3.35(q, 4H, J=7.0), 3.40~4.20(m, 2H), 4.76(d, 2H, J=1.0), 5.68(dd, 1H, J=10 및 7.0), 7.93(t, 1H, J=1.0).
[실시예 62]
에틸 5-(N, N-디메틸설파모일)-6, 7-디클로로-2, 3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트(Ia-1) 500mg(1.358밀리몰)과 20% 암모니아/메탄올 용액 50㎖의 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조시켜 결정성 잔류물을 수득한 후, 에테르에 현탁시키고, 이어서 여과 수거하여 최종적으로 448mg(수율97%)을 수득한다.
융점 : 209~210℃
원소분석 : C11H12NSCl2O4
계산치(%) : C : 38.95, H : 3.57, N : 8.26, S : 9.45, Cl : 20.90.
실측치(%) : C : 38.70, H : 3.62, N : 8.22, S : 9.52, Cl : 21.16.
NMR(d6-아세톤)
ppm : 2.86(s, 6H), 3.25~3.96(m, 2H), 5.45(dd, 1H, J=10 및 7.0), 6.50~7.50(b, 2H), 7.90(t, 1H, J=1.0).
상술한 것과 동일한 조건하에, 화합물(Ia-1)을 메틸아민 및 디메틸아민과 반응시켜 각각 하기의 화합물들을 수득한다.
5-(N, N-디메틸설파모일 )-N'-메틸-6, 7-디클로로-2, 3-디히드로벤조푸란-2-카르본아미드(I d-63) :
융점 : 182~184℃
원소분석 : C12H14NSCl2O4
계산치(%) : C : 40.80, H : 4.00, N : 7.93, S : 9.08, Cl : 20.07.
실측치(%) : C : 40.59, H : 4.01, N : 7.91, S : 8.96, Cl : 20.03.
NMR(CDCl3)
ppm : 2.85(s, 6H), 2.87(d, 3H, J=7.0), 3.30~4.00(m, 2H), 5.35(dd, 1H, J=10 및 7.0), 6.60(b, 1H), 7.84(t, 1H, J=1.0).
5-(N, N-디메틸설파모일 )-N', N'-디메틸-6, 7-디클로로-2, 3-디히드로벤조푸란-2-카르본아미드(I d-64) :
융점 : 171~172℃
원소분석 : C13H16NSCl2O41/4H2O
계산치(%) : C : 41.95, H : 4.28, N : 7.54, S : 8.63.
실측치(%) : C : 42.26, H : 4.48, N : 7.53, S : 8.62.
NMR(CDCl3)
ppm : 2.78(s, 6H), 3.05(s, 3H), 3.25(s, 3H), 3.20~4.15(m, 2H), 5.67(dd, 1H, J=10 및 7.0), 7.77(t, 1H, J=1.0).
[실시예 65]
4℃에서, 5-(N-메틸설파모일)-6, 7-디클로로-2, 3-디히드로벤조푸란-2-카르복실산(Ib-41) 1.5g을 디클로로메탄 20㎖에 용해시킨 용액에 디페닐디아조메탄 1.3g을 조금씩 가한다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고, 10% 염산을 가하여 혼합물중의 잔류 시약을 분해시킨다. 상기 혼합물을 디클로로메탄 60㎖와 합하고 물로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 증발 건조시켜 오일상 잔류물을 수거한 다음, 실시카겔 30g으로 크로마토그래피한다. 디클로로메탄에 의해 용출된 분획들을 에테르/헥산으로 처리하여 목적하는 에스테르 화합물, 즉 벤즈히드릴 5-(N-메틸설파모일)-6, 7-디클로로-2, 3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 2.06g(수율 91%) 을 수득한다.
융점 : 132~133℃
4℃에서, 에스테르 화합물 1.655g을 디메틸포름아미드 20㎖에 용해시킨 용액에 수소화나트륨(50% 현탁액) 180mg을 조금씩 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 에틸 클로로포르메이트(CLCOOEt)401mg을 적가한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에테르 300㎖로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 증발 건조시켜 오일상 잔류물을 수득한 다음, 디클로로메탄을 용리액으로 사용하여 실리카겔 100g으로 크로마토그래피한다. 분획들을 수거하고 n-헥산으로 처리하여 목적하는 우레탄 화합물, 즉, 벤즈히드릴 5-(N-메틸-N-에톡시카르보닐설파모일)-6, 7-디클로로-2, 3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트 1.314g(수율 69%)을 수득한다.
융점 : 111~112℃
원소분석 : C26H23NO7Cl2S
계산치(%) : C : 55.33, H : 4.11, N : 2.48, S : 5.68, Cl : 12.56.
실측치(%) : C : 55.50, H : 4.17, N : 2.43, S : 5.61, Cl : 12.54.
NMR(CDCl3)
ppm : 1.07(t, 3H, J=7.0), 3.20~3.90(m, 2H), 3.42(s, 3H), 4.05(q, 2H, J=7.0), 5.48(dd, 1H, J=10 및 7.0), 6.93(s, 1H), 7.30(s, 5H), 7.63(s, 5H), 7.96(t, 1H, J=1.0).
4℃로 냉각시키면서, 상기 우레탄 화합물 1.314g을 아니솔 3㎖에 용해시킨 용액에 트리플루오로 아세트산 2.5㎖를 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조시켜 잔류물을 수득하고, n-헥산으로 처리하여 목적하는 5-(N-메틸-N-에톡시카르보닐설파모일) -6,7-디클로로-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실산( I e-65) 943mg을 정량적으로 수득한다. 상기 생성물을 아세톤/에테르/n-헥산으로 재결정하여 결정을 수득한다.
융점 : 199~201℃
원소분석 : C13H13NO7Cl2S
계산치(%) : C : 39.21, H : 3.29, N : 3.52, S : 8.05, Cl : 17.81.
실측치(%) : C : 39.40, H : 3.43, N : 3.54, S : 7.92, Cl : 17.66.
NMR(d6-아세톤)
ppm : 1.07(t, 3H, J=7.0), 3.40(s, 3H), 3.40~4.05(m, 2H), 4.05(q, 2H, J=7.0), 5.62(dd, 1H, J=10 및 7.0), 8.03(t, 1H, J=1.0)9.30~10.20(b, 1H).
[실시예 66~67]
에틸 5-(N-메틸설파모일)-2, 3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트(I a-14) 1.0g을 무수 디메틸포름아미드 10㎖에 용해시킨 용액에 50% 수소화나트륨 149mg을 가하고 30분 동안 교반한다. 빙냉하에 에틸 브로마이드 396mg을 가한 후, 혼합물을 빙냉하에 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 추가로 30분 동안 연속적으로 교반한다. 반응 혼합물에 10% 염산 1.0㎖ 및 물 10㎖를 차례로 가하고, 이어서 에테르 80㎖로 추출한다. 에테르층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 증발 건조시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 에테르에 용해시킨 용액을 디아조에탄의 에테르 용액과 합하고, 30분 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조시켜 잔류물을 수득한후, 에테르/디클로로메탄을 용리액으로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한다. 분휙들을 수거하고, n-헥산으로 처리하여 목적하는 결정성 생성물, 즉 에틸 905mg(수율84%)을 수득한다.
융점 : 80~81℃
원소분석 : C14H17NCl2O5S
계산치(%) : C : 43.99, H : 4.48, N : 3.66, S : 8.39, Cl : 18.55.
실측치(%) : C : 43.77, H : 4.47, N : 3.84, S : 8.41, Cl : 18.71.
NMR(CDCl3)
ppm : 1.16(t, 3H, J=7.0), 1.30(t, 3H, J=7.0), 2.86(s, 3H), 3.27(q, 2H, J=7.0), 3.20~3.90(m, 2H), 4.28(q, 2H, J=7.0), 6.22(dd, 1H, J=10 및 7.0), 7.87(t, 1H, J=1.0).
상술한 것과 동일한 반응 조건에서, 화합물(Ia-14)을 프로필 브로마이드와 반응시켜 하기 화합물을 수득한다.
에틸 5-(N-메틸-N-프로필설파모일)-6, 7-디클로로-2, 3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트(If-67) 융점 70∼71℃.
원소분석 : C15H19NCl2O5S
계산치(%) : C : 45.46, H : 4.83, N : 3.53, S : 8.09, Cl : 17.89.
실측치(%) : C : 45.41, H : 4.75, N : 3.63, S : 8.10, Cl : 18.10.
NMR(CDCl3)
ppm : 0.87(t, 3H, J=7.0), 1.30(t, 3H, J=7.0), 1.30~1.90(m, 2H), 2.84(s, 3H), 3.19(t, 2H, J=7.0), 3.20~3.85(m, 2H), 4.27(q, 2H, J=7.0), 5.37(dd, 1H, J=10 및 7.0), 7.87(t, 1H, J=1.0).
[실시예 68∼69]
에틸 5-(N-에틸-N-메틸설파모일)-6, 7-디클로로-2, 3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트(If-66) 600mg을 아세토니트릴 2㎖에 용해시킨 용액에 1N 수산화나트륨 1.65㎖를 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조시켜 잔류물을 수득하고, 10% 염산을 가하여 산성으로 만든다음 에틸아세테이트 50㎖로 추출한다. 에틸아세테이트층을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 점성잔류물을 수득한다. 잔류물을 아세토니트릴 10㎖에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 1.6㎖와 합한 다음, 빙냉하에 상기 혼합물을 30분 동안 교반한다. 침전된 결정을 여과하여 수거한다. 소듐 5-(N-에틸-N-메틸설파모일)-6, 7-디클로로-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트(Ig-68)(591mg). 상기 생성물을 물/에탄올로 재결정하여 순수한 시료를 수득한다. 수율 91%, 융점 176∼177℃.
원소분석 : C12H12NCl2O5S H2O
계산치(%) : C : 36.56, H : 3.58, N : 3.55, S : 8.13.
실측치(%) : C : 36.58, H : 3.47, N : 3.41, S : 8.37.
NMR(d6-DMSO)
ppm : 1.06(t, 3H, J=7.0), 2.80(s, 3H), 3.20(q, 2H, J=7.0), 3.20~3.75(m, 2H), 3.36(s), 5.06(dd, 1H, J=11 및 7.0), 7.76(t, 1H, J=1.0).
상술한 것과 동일한 반응 조건에서, 화합물(If-67)을 가수분해하여 하기 화합물을 수득한다.
소듐 5-(N-메틸-N-프로필설파모일)-6, 7-디클로로-2, 3-디히드로벤조푸란-2-카르복실레이트(Ig-69) : 융점 162∼163℃.
원소분석 : C13H14NCl2O5S H2O
계산치(%) : C : 36.63, H : 4.26, N : 3.29, Cl : 16.63, S : 7.52
실측치(%) : C : 36.70, H : 4.15, N : 3.28, Cl : 16.76, S : 7.74
NMR(d6-DMSO)
ppm : 0.80(t, 3H, J=7.0), 1.25~1.80(m, 2H), 2.77(s, 3H), 3.12(t, 2H, J=7.0), 3.32(s), 3.10~3.75(m, 2H), 5.04(dd, 1H, J=10 및 7.0), 7.74(t, 1H, J=1.0).
[실시예 70]
2-히드록시메틸-6, 7-디클로로-2, 3-디히드로벤조푸란 10g(45.65밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘11.13g (45.65×2밀리몰)을 디클로로메탄 100㎖에 용해시킨 용액에 빙냉하에 아세틸클로라이드 5.37g(45.65×1.5밀리롤)을 적가하고, 반응혼합물을 1시간 동안 교반한다. 상기 용액에 디클로로메탄(100㎖)을 가하고, 혼합물을 물로 7번 세척한다. 생성된 혼합물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 증발 건조시켜 오일상 생성물을 수득한 다음, 실리카겔크로마토그래피(디클로로메탄으로 용출)로 정제하여 오일상의 2-아세톡시메틸-6, 7-디클로로-2, 3-디히드로벤조푸란11.04g(수율93%)을 수득한다.
원소분석 : C11H12O2Cl2
계산치(%) : C : 53.46, H : 4.89, Cl : 28.69.
실측치(%) : C : 53.28, H : 4.93, Cl : 28.90.
NMR(CDCl3)
ppm : 1.17(t, 3H, J=7.0), 2.90~3.50(m, 2H), 3.59(q, 2H, J=7.0), 3.55(d, 2H, J=5.0), 4.85~5.25(m, 1H), 6.92(s, 2H).
빙냉하에, 오일상의 2-아세톡시메틸-6, 7-디클로로-2, 3-디히드로벤조푸란 1g을 염화티오닐 2㎖에 용해시킨 용액에 클로로설폰산 1.25㎖를 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수(약 50g)에 붓고 에테르로 추출한다. 에테르층을 물로 세척하고 염화칼슘으로 건조시킨 후, 감압하에 증발 건조시킨다. 수득된 오일상 생성물을 디클로로메탄 10㎖에 용해시킨 용액에 디메틸아민(3.83×3밀리몰)의 30%에탄올 용액을 -30℃에서 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한다.
디클로로메탄을 가한 후, 반응 혼합물을 10% 염산염으로 세척한다. 디클로로메탄층을 건조시키고, 이어서 감압하에 증발 건조시켜 오일상 생성물을 수득한 후, 에테르로 처리하여 목적하는 2-아세톡시메틸-6, 7-디클로로-5-(N,N-디메틸설파모일)-2, 3-디히드로벤조푸란(Ih-70)을 수득한다.
수율 : 88%. 융점 159∼160℃
원소분석 : C13H15Cl2S
계산치(%) : C : 42.40, H : 4.11, N : 3.80, Cl : 19.26, S : 8.71
실측치(%) : C : 42.27, H : 4.05, N : 3.67, Cl : 19.49, S : 8.52
NMR(CDCl3)
ppm : 2.08(s, 3H), 2.90(s, 6H), 2.95~3.70(m, 2H), 4.34(d, 2H, J=5.0), 5.06~5.45(m, 1H), 7.85(t, 1H, J=1.0).
[실시예 71∼76]
실시예 70에서와 동일한 방법으로 제조된 2-아세톡시메틸-5-클로로설포닐-6, 7-디클로로-2, 3-디리드로벤조푸란을 디클로로메탄 10㎖에 용해시킨 용액에 아민(3.83×3밀리몰)을 적가하고, 1∼4.5시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 가한 후, 반응 혼합물을 10% 염산 및 물로 차례로 세척한다. 디클로로메탄층을 감압하에 건조 및 증발시켜 오일상 생성물을 수득하고, 에테르로 결정화 또는 실리카겔 크로마토그래피[용리액 : 디클로로메탄 또는 디클로로메탄/아세톤(20/1)]하여 Ih-71∼76중 하나인 목적 화합물을 수득한다. 반응조건 및 화합물의 물리적 특성들을 표 5 및 6에 나타낸다.
[표 5]
[표 6]
[실시예 77]
화합물(Ih-70) 2.94g 및 테트라히드로푸란(15㎖)과 5%수산화나트륨(7.5㎖)의 혼합용액의 혼합물을 실온에서 2시간 10분동안 교반한다. 반응혼합물은 투명해진다. 감압하에 증발시켜 테트라하이드로푸란을 제거한후, 10%염 산을 가하여 반응혼합물을 산성으로 만들고, 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트층을 물로 세척하고, 감압하에 증발건조시켜 오일상 생성물을 수득한 다음, 에테르로 결정화하고 여과 수거하여 목적하는 6, 7-디클로로-5-(N,N-디메틸설파모일)-2-히드록시메틸-2,3-디히드로벤조푸란(Ii-77) 2.15g 수득한다. 상기 생성물을 에틸아세테이트/에테르로 재결정하여 순수한 시료를 수율 89%로 수득한다. 융점 133∼134℃.
원소분석 : C11H13NSCl2O4
계산치(%) : C : 40.50, H : 4.20, N : 4.29, S : 9.83, Cl : 21.74.
실측치(%) : C : 40.32, H : 3.98, N : 4.21, S : 9.71, Cl : 21.56.
NMR(d6-아세톤)
ppm : 2.85(s, 6H), 3.00~4.10(m, 4H), 4.20(t, 1H, J=5.0), 5.00~5.35(m, 1H), 7.80(t, 1H, J=1.0).
[실시예 78∼83]
화합물 Ih-71∼Ih-76을 실시예 77과 동일한 방법으로 가수분해하여 표5의 Ih-71∼Ih-76에 상응하는 각각의 화합물 Ii-78∼Ii-83을 수득한다. 상기 화합물들의 물리적 특성들을 표 7에 나타낸다.
[표 7]
[실시예 84]
6, 7-디클로로-2-히드록시메틸-2, 3-디히드로벤조푸란 2.88g을 DMF22㎖에 용해시킨 용액에 수소화나트륨(50%현탁액) 790㎖을 가하고 실온에서 30분동안 교반한다. 에틸 브로마이드 1.73g을 가한후, 반응혼합물을 실온에서 17시간동안 교반하고 물 및 에테르로 추출한다. 에테르층을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 디클로로메탄을 용리액으로 사용하여 실리카 겔크로마토그래피하여 오일상의 6, 7-디클로로-2-에톡시메틱-2, 3-디히드로벤조푸란 2.0g을 수득한다. 빙냉하에 6, 7-디클로로-2-에톡시메틸-2, 3-디히드로벤조푸란 2.0g을 염화티오닐 5㎖레 용해시킨 용액에 클로로설폰산 3g을 적가한다. 반응혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 빙수에 부은후, 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트층을 물로 세척하고 감압하에 증발건조시켜 오일을 수득한 다음, 디클로로메탄 30㎖에 용해시킨다.
-30∼-20℃에서 암모니아 30㎖를 도입한 후, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 방치하고 감압하에 증발시켜 오일상 잔류물을 수득한 다음, 에틸아세테이트에 용해시키고 물로 세척한다.
에틸아세테이트층을 건조 및 증발건조시켜 오일상 생성물 2.7g을 수득하고, 디클로로메탄(1000㎖) 및 디클로로메탄/아세톤(20/1)을 차례로 용리액으로 사용하여 실리카겔크로마토그래피하여 목적 하는 6, 7-디클로로-2-에톡시메틸-5-설파모일-2, 3-디히드로벤조푸란(lj-84)900mg(수율 24%)을 결정으로서 수득한다.
융점 148~149℃
원소분석 : C11H13NSCl2O4
계산치(%) : C : 40.50, H : 4.02, N : 4.29, S : 9.83, Cl : 21.74.
실측치(%) : C : 40.37, H : 3.95, N : 4.22, S : 9.79, Cl : 21.50.
NMR(d6-아세톤)
ppm : 1.12(t, 3H, J=5.0), 3.05~3.75(m, 2H), 3.71(d, 2H, J=5.0), 5.05~5.45(m, 1H), 6.60(b, 2H), 7.82(t, 1H, J=1.0).
[실시예 85]
6, 7-디클로로-(N, N-디메틸설포모일)-2-히드록시메틸-2, 3-디히드로벤조푸란(Ii-77) 1g(3.07밀리몰)을 DMF 8㎖에 용해시킨 용액에 수소화나트륨(50% 현탁액)200mg(3.07×1.3밀리몰)을 가하고 실온에서 30분동안 교반한다. 에틸브로마이드 450mg(3.70×1.3밀리몰)을 가한후, 반응 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하고, 에테르/물과 합한다. 에테르층을 물로 2번 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 오일상 생성물을 수득한 후 실리카겔크로마토그래피[용리액 : 디클로로메탄 및 디클로로메탄/아세톤(20/1)의 순서대로 사용]하여 목적하는 6, 7-디클로로-5-(N, N-디메틸설포모일)-2-에톡시메틸-2, 3-디히드로벤조푸란(Ij-85)464mg을 결정으로서 수득한다. 융점91∼92℃.
원소분석 : C13H1wNSCl2O4
계산치(%) : C : 44.08, H : 4.84, N : 3.95, S : 9.05, Cl : 20.02.
실측치(%) : C : 44.19, H : 4.87, N : 4.05, S : 8.82, Cl : 20.13.
NMR(CDCl3)
ppm : 1.20(t, 3H, J=7.0), 8.87(s, 6H), 3.10~3.15(m, 2H), 3.60(q, 2H, J=7.0), 3.70(d, 2H, J=5.0), 5.00~5.35(m, 1H), 7.83(t, 1H, J=1.0).
[실시예 86]
4℃에서 6, 7-디클로로-(N, N-디메틸설포모일)-2-히드록시메틸-2, 3-디히드로벤조푸란(Ii-77) 1g을 피리딘 10㎖에 용해시킨 용액에 염화티오닐 1㎖를 적가하고, 혼합물을 실온에서 21시간동안 교반한다. 10%염산을 가한후, 혼합물을 에틸아세테이트(200㎖)로 추출한다. 에틸아세테이트 층을 추가량의 10%염산및 물의 차례대로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨후 증발건조시킨다. 잔류된 오일상 생성물을 실리카겔크로마토그래피(용리액 : 디클로로메탄)하여 목적하는 2-클로로메틸-6, 7-디클로로-5-(N, N-디메틸설파모일) -2, 3-디히드로벤조푸란(Ik-86)663mg(수율 63%) : 을 수득한다.
융점 77∼78℃.
원소분석 : C11H12NO3Cl3S
계산치(%) : C : 38.34, H : 3.51, N : 4.06, Cl : 30.86, S : 9.30
실측치(%) : C : 38.09, H : 3.54, N : 4.10, Cl : 30.63, S : 9.22
NMR(CDCl3)
ppm : 2.87(s, 6H), 3.05~3.85(m, 2H), 3.81(d, 2H, J=5.0), 5.10~5.45(m, 1H), 7.85(t, 1H, J=1.0).
상기와 동일한 조건하에서 화합물(Ii-78)을 반응시켜 하기 화합물을 수득한다.
2-클로로메틸-6, 7-디클로로-5-설파모일-2, 3-디히드로벤조푸란(Ik-87). 수율66%.
융점 195∼196℃
원소분석 C9H8NO3Cl3S
계산치(%) : C : 34,14, H : 2.55, N : 4,42, Cl : 33.60, S : 10.13.
실측치(%) : C : 34,09, H : 2.71, N : 4.40, Cl : 33,22, S : 10.20.
NMR(d6-아세톤)
ppm : 3.15~3.90(m, 2H), 3.85~4.20(m, 2H), 5.15~5.60(m, 1H), 6.67(bs, 2H), 7.87(t, 1H, J=1.0).
[실험예 1]
[쥐에서의 이뇨작용]
[시험방법]
생후 8주인 Slc : SD 쥐(수컷, 각각의 체중은 약 250g)를 시험용으로 사용한다. 시험전날, 아침에는 평상적인 먹이대신에 설탕 2.3덩어리를 제공하고, 저녁(약 오후 4시)에는 5%글루코오스 용액을 20㎖/kg의 비율로 경구투여한다.
시험 당일날 아침에, 시험 화합물을 2% 아라비아고무에 현탁 또는 용해시켜 제조한 시료를 20㎖/kg의 투여량으로 각각의 쥐에 경구투여한다. 한편, 2% 아라미아고무만을 20㎖/kg의 투여량으로 대조군에 경구투여한다. 투여후, 즉시, 시험 동물들을 대사시험용 플라스택 우리에 넣고 5시간 동안 요 샘플을 수거한다.
누적된 요 부피, 요 나트륨 및 요 칼륨을 정량적으로 측정한다.
[시험결과]
일부 대표적인 화합물들에 대한 결과를 표 8에 나타낸다.
[표 8]
[실험예 2]
[생쥐에서의 이뇨작용]
[시험방법]
생후 5주인 S1c : ddy 생쥐(암컷, 각각의 체중은 약 20g)를 시험용으로 사용한다. 시험 전날 아침부터 생쥐를 굶기고 물만 먹인다. 시험 당일날 아침에 시험 화합물을 2% 아라비아 고무에 현탁 또는 용해시켜 제조한 시료를 30㎖/kg으로 각각의 생쥐에 경구투여한다. 한편, 2% 아라비아 고무만을 30㎖/kg으로 대조군에 경구투여한다. 투여후 즉시 실험에 사용된 5마리의 생쥐를 대사 시험용 플라스틱 우리에 넣고, 4시간 동안 요 샘플을 수거한다. 누적된 요 부피, 요 나트륨 및 요 칼륨을 정량적으로 측정한다.
[시험결과]
일부 대표적인 화합물들에 대한 결과를 표 9에 나타낸다.
[표 9]
[실험예 3]
[쥐에서의 요산배설 촉진효과]
생후 9주인 수컷 쥐를 시험용으로 사용한다. 포타슘 옥소네이트 250mg/kg의 투여량으로 시험 동물의 복강내에 투여하여 요산 청소율 및 이눌린 청소율을 측정한다. 포타슘 옥소네이트를 투여하고 2시간내에, 펜토바르비탈로 마취시킨 각 시험동물의 우측 대퇴동맥, 좌측 대퇴정맥 및 방광에 카뉼레를 삽입하여 각각 혈액 수거, 약물 주입 및 요를 수거한다. 최초 투여후 정확히 2시간후에 포타슘 옥소네이트를 동일한 투여량으로 다시 투여하고, 이어서 60% 우레탄(2㎖/kg) 및 15% 이눌린(4㎖/kg)을 피하주사한다. 4% 만니톨/1.5% 이눌린/0.9% 식염수 혼합물을 30℃로 유지된 플레이트상의 동물에 0.1㎖/min의 유량으로 주입한다. 40분동안 평형시킨후, 동맥혈(각 0.2㎖) 샘플을 매 20분마다 6회 수거하고, 20분마다 5회 요를 수거한다. 모든 혈액 샘플을 수거한 후 즉시, 그로부터 혈청을 분리하고 혈청 샘플 및 요 샘플을 냉장고에 보관한다. 요 샘들을 최초로 수거한 후 즉시, 1% 아라비아 고무에 현탁시킨 시험 화합물을 2㎖/kg으로 복강내 투여한다.
혈청 및 요내의 요산을 모두 요네따니 일행의 방법[Yonetani, Y.,IshⅡ, M.,Iwaki, K., JapanesesPharnnco-logy 30,829∼840(1980)]으로 정량분석한다. 이눌린에 대해서는 뷰렉 및 페그람의 방법[Vurek, G.G., Pegram, S.E., Anal, Biochem.16,40g∼41g(1966)]으로 분석한다. 요산을 분석하기 위해, 탈 단백된 혈청 또는 요의 희석액 0.1㎖를 1% 디메톤/오르토산 용액과 혼합하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 가열한다. 상기 혼합물을 빙냉수에서 냉각시키고, 아세트산 2.0㎖와 합한후, 360nm의 파장에서 여기하는 410nm에서의 형광을 측정한다.
[시험결과]
일부 대표적인 화합물들에 대한 결과를 표 10에 나타낸다.
상기 실험들로부터 확인하였듯이, 본 발명 화합물은 요산배설작용을 동반한 뚜렷한 이뇨작용을 가지므로 본태성 또는 신성(renal) 고혈압, 신수종, 심장 또는 간부종, 임신중독증 또는 유사질병의 치료 또는 예방을 위한 혈압강하이뇨제로 사용할 수 있다.
본 발명 화합물을 정제, 입제, 미세 입제, 분말, 캅슐, 주사제등의 제제와 같은 적당한 형태로 경구 또는 비경구(정맥내 또는 근육내) 투여할 수 있다. 1일 1회 또는 1일 수회에 걸쳐 0.5∼200mg, 바람직하게는1∼100mg 경구 투여 하거나, 0.01∼50mg, 바람직 하게는 0.1∼20mg 비경구 투여 한다.
[표 10]
1) 요 부피
2) 요내의 요산
3) 요산의 분별 배설 : 요산 청소율/이눌린 청소율
4) 투여후 4회 측정중에서 최대값
5) 투요전 값과 비교하여 투요후 4회 측정한 평균값의 증가율
6) 시험 화합물 현탁용인 1% 아라비아 고무 용액만을 사용함.
Claims (5)
- 클로로설폰산, 삼산화황/황산, 오산화인/염화티오닐과 같은 클로로설폰화제를 이용한 직접 설폰화 반응 또는 아황산/염화 제2구리를 이용한 클로로-설폰화 반응에 의해 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물의 5-위치를 클로로설폰화하여 하기 일반식(Ⅲ)의 5-클로로설포닐 화합물을 수득하고, 수득된 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(IV)의 암모니아, 아민 또는 카르바민산 유도체와 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 2, 3-디히드로벤조푸란-5-설폰아미드의 제조방법.
[상기 식중, R1및 R2는 서로 동일 또는 상이하며, 각각 수소, 저급 알킬, 4- 내지 7-원 시클로알킬, 치환된 또는 비치환 페닐, 페닐(저급 알킬), 저급 알콕시카르보닐 또는 모르폴리노(저급 알킬)이거나, R1및 R2는 인접한 질소원자와 함께 고리를 형성하여 1개 또는 추가의 헤테로 원자 1개 이상을 함유할 수 있는 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 헤테로 고리를 형성할 수도 있고 : R3는 COR4또는 CH2R5기이며 : R4는 히드록시 또는 OR6또는 NR7R8기이고 : R5는 히드록시, 저급 알콕시, 저급 지방족 아실옥시 또는 할로겐 원자이며 : R6는 저급 알킬, 아릴, 카르복시메틸 또는 그의 에스테르, 히드록시메틸 또는 그의 지방족 아실레이트, 또는 1-프탈리딜이고 : R7및 R8은 서로 동일 또는 상이하며, 각각 수소 또는 저급 알킬기이고 : X 및 X'는 서로 동일 또는 상이하며, 각각 수소 또는 할로겐 원자이다.] - 클로로설폰산, 삼산화황/황산, 오산화인/염화티오닐과 같은 클로로설폰화제를 이용한 직접 설폰화 반응 또는 아황산/염화 제2구리를 이용한 클로로-설폰화 반응에 의해 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물의 5-위치를 클로로설폰화하여 하기 일반식(Ⅲ)의 5-클로로설포닐 화합물을 수득하고, 수득된 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(IV)의 암모니아, 아민 또는 카르바민산 유도체와 반응시켜 설폰아미드체를 수득한 다음, 이를 실온 또는 가열하에 알칼리와 반응시켜 에스테르 가수분해함으로써 탈보호시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I )의 2, 3-디히드로벤조푸란-5-설폰아미드의 제조방법.
[상기 식중, R1및 R2는 서로 동일 또는 상이하며, 각각 수소, 저급 알킬, 4- 내지 7-원 시클로알킬, 치환된 또는 비치환 페닐, 페닐(저급 알킬), 저급 알콕시카르보닐 또는 모르폴리노(저급 알킬)이거나, R1및 R2는 인접한 질소원자와 함께 고리를 형성하여 1개 또는 추가의 헤테로 원자 1개 이상을 함유할 수 있는 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 헤테로 고리를 형성할 수도 있고 : R3는 COR4기이며 : R4는 히드록시기이고 : R6는 저급 알킬, 아릴, 카르복시메틸 또는 그의 에스테르, 히드록시메틸 또는 그의 지방족 아실레이트, 또는 1-프탈리딜이고 : X 및 X'는 서로 동일 또는 상이하며, 각각 수소 또는 할로겐 원자이다.] - 클로로설폰산, 삼산화황/황산, 오산화인/염화티오닐과 같은 클로로설폰화제를 이용한 직접 설폰화 반응 또는 아황산/염화 제2구리를 이용한 클로로-설폰화 반응에 의해 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물의 5-위치를 클로로설폰화하여 하기 일반식(Ⅲ)의 5-클로로설포닐 화합물을 수득하고, 수득된 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(IV)의 암모니아, 아민 또는 카르바민산 유도체와 반응시켜 R3가 카르복실산 에스테르인 일반식(I)의 화합물을 수득한 다음, 이것을 에스테르 가수분해에 의해 탈보호시킨 후, 탈보호된 유리산을 추가로 에스테르화 반응에 의해 더욱 변형시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 2, 3-디히드로벤조푸란-5-설폰아미드의 제조방법.
[상기 식중, R1및 R2는 서로 동일 또는 상이하며, 각각 수소, 저급 알킬, 4- 내지 7-원 시클로알킬, 치환된 또는 비치환 페닐, 페닐(저급 알킬), 저급 알콕시카르보닐 또는 모르폴리노(저급 알킬)이거나, R1및 R2는 인접한 질소원자와 함께 고리를 형성하여 1개 또는 추가의 헤테로 원자 1개 이상을 함유할 수 있는 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 헤테로 고리를 형성할 수도 있고 : R3는 COR4기이며 : R4는 OR6기이고 : R6는 저급 알킬, 아릴, 카르복시메틸 또는 그의 에스테르, 히드록시메틸 또는 그의 지방족 아실레이트, 또는 1-프탈리딜이고 : X 및 X'는 서로 동일 또는 상이하며, 각각 수소 또는 할로겐 원자이다.] - 클로로설폰산, 삼산화황/황산, 오산화인/염화티오닐과 같은 클로로설폰화제를 이용한 직접 설폰화 반응 또는 아황산/염화 제2구리를 이용한 클로로-설폰화 반응에 의해 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물의 5-위치를 클로로설폰화하여 하기 일반식(Ⅲ)의 5-클로로설포닐 화합물을 수득하고, 수득된 하기 일반식(In)의 화합물을 일반식(IV)의 암모니아, 아민 또는 카르바민산 유도체와 반응시켜 설폰아미드체를 수득한 다음, 이것을 모노알킬아민, 디알킬아민 또는 암모니아와 반응시켜 카르복실산 아미드로 추가로 변형시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 2, 3-디히드로벤조푸란-5-설폰아미드의 제조방법.
[상기 식중, R1및 R2는 서로 동일 또는 상이하며, 각각 수소, 저급 알킬, 4- 내지 7-원 시클로알킬, 치환된 또는 비치환 페닐, 페닐(저급 알킬), 저급 알콕시카르보닐 또는 모르폴리노(저급 알킬)이거나, R1및 R2는 인접한 질소원자와 함께 고리를 형성하여 1개 또는 추가의 헤테로 원자 1개 이상을 함유할 수 있는치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 헤테로 고리를 형성할 수도 있고 : R3는 COR4기이며 : R4는 NR7R8기이고 : R6는 저급 알킬, 아릴, 카르복시메틸 또는 그의 에스테르, 히드록시메틸 또는 그의 지방족 아실레이트, 또는 1-프탈리딜이고 : R7및 R8은 서로 동일 또는 상이하며, 각각 수소 또는 저급 알킬기이고 : X 및 X'는 서로 동일 또는 상이하며, 각각 수소 또는 할로겐 원자이다.] - 클로로설폰산, 삼산화황/황산, 오산화인/염화티오닐과 같은 클로로설폰화제를 이용한 직접 설폰화 반응 또는 아황산/염화 제2구리를 이용한 클로로-설폰화 반응에 의해 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물의 5-위치를 클로로설폰화하여 하기 일반식(Ⅲ)의 5-클로로설포닐 화합물을 수득하고, 수득된 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(IV)의 암모니아, 아민 또는 카르바민산 유도체와 반응시켜 R1또는 R2가 수소인 일반식(I)의 화합물을 수득한 다음, 설폰아미드의 N-H 기를 리튬 또는 나트륨염으로 전환시키고, 이것을 알킬화제 또는 아실화제와 반응시킴으로써 설폰아미드의 N-위치를 알킬화 또는 아실화에 의해 추가로 변형시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 2, 3-디히드로벤조푸란-5-설폰아미드의 제조방법.
[상기 식중, R1및 R2는 서로 동일 또는 상이하며, 각각 수소, 저급 알킬, 4- 내지 7-원 시클로알킬, 치환된 또는 비치환 페닐, 페닐(저급 알킬), 저급 알콕시카르보닐 또는 모르폴리노(저급 알킬)이거나, R1및 R2는 인접한 질소원자와 함께 고리를 형성하여 1개 또는 추가의 헤테로 원자 1개 이상을 함유할 수 있는 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 헤테로 고리를 형성할 수도 있고 : R3는 COR4또는 CH2R5기이며 : R4는 히드록시 또는 OR6또는 NR7R8기이고 : R5는 히드록시, 저급 알콕시, 저급 지방족 아실옥시 또는 할로겐 원자이며 : R6는 저급 알킬, 아릴, 카르복시메틸 또는 그의 에스테르, 히드록시메틸 또는 그의 지방족 아실레이트, 또는 1-프탈리딜이고 : R7및 R8은 서로 동일 또는 상이하며, 각각 수소 또는 저급 알킬기이고 : X 및 X'는 서로 동일 또는 상이하며, 각각 수소 또는 할로겐 원자이다.]
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