CN107739344A - 制备Lesinurd的方法及其中间体 - Google Patents

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CN107739344A
CN107739344A CN201710935954.5A CN201710935954A CN107739344A CN 107739344 A CN107739344 A CN 107739344A CN 201710935954 A CN201710935954 A CN 201710935954A CN 107739344 A CN107739344 A CN 107739344A
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颜剑波
马良秀
林义
洪华斌
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XINDONGGANG PHARMACEUTICAL CO Ltd ZHEJIANG
Zhejiang Neo Dankong Pharmaceutical Co Ltd
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XINDONGGANG PHARMACEUTICAL CO Ltd ZHEJIANG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

本发明提供了一种制备Lesinurd的方法及其中间体。化合物(Ⅳ)在溶剂中碱作用下与化合物(Ⅴ)反应制备化合物(Ⅲ)。化合物(Ⅲ)在溶剂中，在合适的催化剂下与溴代试剂反应得到化合物(Ⅱ)。化合物(Ⅱ)在溶剂中，碱催化下水解得到化合物(Ⅰ)的盐，然后用酸化试剂酸化结晶得到化合物(Ⅰ)粗品。化合物(Ⅰ)粗品通过重结晶得到质量合格的化合物(Ⅰ)精品。本发明同时公开了化合物(Ⅲ)和化合物(Ⅱ)的结构式及其制备方法。本发明后处理简单方便，三废少，利于工业生产。

Description

制备Lesinurd的方法及其中间体
技术领域
本发明的领域为化合物及其制备方法，其中所述的化合物为URAT1抑制剂的中间体，具体为2-[[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸的制备方法及其中间体。
背景技术
痛风是由于嘌呤代谢紊乱导致血尿酸水平增高或尿酸排泄减少而导致尿酸盐在组织沉积的疾病。尿酸是黄嘌呤氧化的结果。尿酸代谢病症包括但不限于红细胞增多症、髓样化生、痛风、反复痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱-萘二氏综合征(Lesch-Nyhan syndrome)、凯-赛二氏综合征(Kelley-Seegmillersyndrome)、肾病、肾结石、肾功能衰竭、关节炎症、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺机能亢进、牛皮癣或结节病。
US8003681公开了一种URAT1抑制剂的新化合物，以及其合成及制剂的方法，所报道的化合物结构式如式(Ⅰ)所示，
英文名Lesinurd，化学名称2-[[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸，用于治疗尿酸高引起的痛风。
WO2014008295公开了2-[[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸的制备方法和晶型的制备方法。，其工艺如路线1所示：
路线1：
路线1提供了Lesinurad的制备方法，包括制备式(Ⅳ)、式(1)、式(2)及式(Ⅰ)的方法使用到溴乙酸甲酯较为刺激，安全危害较大，使用的溶剂及后处理方法易产生大量的“三废”，不利于工业化的生产。
发明内容
本发明提供了一种至少可以克服上述一项不足的Lesinurad的制备方法，其制备工艺路线如路线2所示。本发明后处理简单方便，在现已公开的Lesinurad的制备方法中均没有进行描述。
本发明的技术方案如下：
本发明首先公开了一种式(Ⅲ)的化合物，结构式如下：
其中：R1为C2-C9的亚烷基、亚环烷基、烯基、环烯基、含苯环的芳香基、含有1-3个氧杂原子的亚烷基、含有1-3三个硫杂原子的亚烷基。
式(III)的化合物的制备方法为：由式(Ⅳ)的化合物在溶剂中催化剂作用下与式(Ⅴ)的化合物反应得到式(Ⅲ)的化合物，
其中，式(Ⅳ)的化合物结构式如下：
式(V)的化合物结构式如下：
式(Ⅲ)的化合物结构式如下：
其中，R2为Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、苯磺酸酯；R1为C2-C9的亚烷基、亚环烷基、烯基、环烯基、含苯环的芳香基、含有1-3个氧杂原子的亚烷基、含有1-3三个硫杂原子的亚烷基。
进一步的，所述的式(Ⅴ)化合物与式(Ⅳ)化合物的摩尔比为0.50～0.75:1。，优选为0.55:1
进一步的，所述的溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸异丙酯中的一种或多种。或其中的任意组合，优选的溶剂为1,4-二氧六环、乙醇，更优选乙醇。
进一步的，溶剂的用量为式(Ⅳ)化合物重量的3-15倍，优选为5-7.5倍。
进一步的，催化剂碱选择三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、吡咯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂中的一种或多种，优选的催化剂为碳酸氢钾。
进一步的，催化剂与式(Ⅳ)化合物的摩尔比为1.05～3:1。，优选为1.2:1
进一步的，式(Ⅴ)化合物与式(Ⅳ)化合物的反应温度在-5℃～100℃之间进行，优选为50-55℃。
本发明其次公开了一种式(Ⅱ)的化合物，其结构式如下：
其中：
R1为C2-C9的亚烷基、亚环烷基、烯基、环烯基、含苯环的芳香基、含有1-3个氧杂原子的亚烷基、含有1-3三个硫杂原子的亚烷基。
式(Ⅱ)化合物的制备工艺为：式(Ⅲ)化合物在溶剂中与溴化试剂反应得到式(Ⅱ)化合物，其中式(Ⅱ)的化合物结构式如下：
R1为C2-C9的亚烷基、亚环烷基、烯基、环烯基、含苯环的芳香基、含有1-3个氧杂原子的亚烷基、含有1-3三个硫杂原子的亚烷基。
进一步的，所述的溴化试剂选自三溴化磷、溴素、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、苯基三甲基三溴化铵中的一种或多种。优选N-溴代丁二酰亚胺
进一步的，所述的溶剂选择甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙腈、水或其组合，优选的溶剂为二氯甲烷与水混合的溶剂，二氯甲烷：水＝4:1(体积比)。
进一步的，所述的溶剂的用量为式(Ⅲ)化合物重量的5-15倍，优选为10倍。
进一步的，所述的反应中加入一定量的催化剂，其中催化剂选自二甲基亚砜、三氯化铁、四甲基哌啶氮氧化合物(TEMPO)或偶氮二异丁腈(AIBN)。优选为二甲基亚砜，催化剂加入量为式(Ⅲ)化合物重量的50％。
进一步的，式(Ⅲ)化合物与溴化试剂的反应温度在-10℃～30℃之间进行，优选为0-5℃。
本发明还公开了一种制备式(Ⅰ)所示化合物的工艺：式(Ⅱ)化合物与碱试剂发生水解反应，酸化生成式(Ⅰ)化合物；
其中：式(Ⅱ)的化合物结构式如下：
R1为C2-C9的亚烷基、亚环烷基、烯基、环烯基、含苯环的芳香基、含有1-3个氧杂原子的亚烷基、含有1-3三个硫杂原子的亚烷基；
(Ⅰ)的化合物结构式如下：
进一步的，所述的碱试剂选自碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钠中的一种或多种。优选为氢氧化钠。
进一步的，所述的酸化试剂选择盐酸、氢溴酸、硫酸、甲酸、乙酸中的一种或多种。优选为盐酸。
进一步的，所述的反应在溶剂中进行，溶剂选择甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、1,4二氧六环、丙酮、水中的一种或多种。优选为异丙醇。
进一步的，所述制备式(Ⅰ)所示化合物的工艺中，式(Ⅰ)化合物需重结晶得到式(Ⅰ)化合物精品，所述的重结晶的溶剂选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷、甲苯、乙酸乙酯中的一种或多种。优选为环己烷。
本发明公开了一种完整的制备式(Ⅰ)所示化合物Lesinurad的工艺，其制备工艺路线如路线2所示。
路线2
路线2具体为：
1)化合物(Ⅲ)的制备：
化合物(Ⅳ)在溶剂中碱作用下与化合物(Ⅴ)在50-55℃反应制备化合物(Ⅲ)。其中化合物(Ⅴ)的通式如下：
其中：R1为C2-C9的亚烷基、亚环烷基、烯基、环烯基、含苯环的芳香基、含有1-3个氧杂原子的亚烷基、含有1-3三个硫杂原子的亚烷基。R2为Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、苯磺酸酯等易离去基团。
2)化合物(Ⅱ)的制备：
化合物(Ⅲ)在溶剂中，在合适的催化剂下与溴代试剂在0-5℃反应得到化合物(Ⅱ)。
3)化合物(Ⅰ)的制备：
化合物(Ⅱ)在溶剂中，20-25℃碱催化下水解得到化合物(Ⅰ)的盐，然后0-5℃用酸化试剂酸化结晶得到化合物(Ⅰ)粗品。化合物(Ⅰ)粗品通过重结晶得到质量合格的化合物(Ⅰ)精品。
具体实施方式
本文所用的术语“亚烷基”是指碳链两端均有取代基，所有的碳-碳键都是单键的直链或支链的烃基。本文所用的术语“环烷基”是指含有3-9个碳原子的单环或多环烷基，环烷基上有两个碳上的氢被取代或连有两端被取代的亚烷基或烯基。本文所用的术语“烯基”指碳链两端均有取代基，含有1-2个碳-碳双键直链或支链的烯基。本文所用的术语“含苯环的芳香基”指含有6个碳原子的苯环，苯环上至少有一个氢被取代。本文所用的术语“1-3个氧杂原子的亚烷基”指缩醇类化合物，包括直链、支链、环状的饱和与不饱和烃基。本文所用的术语“1-3个硫杂原子的亚烷基”指硫缩醇类化合物，包括直链、支链、环状的饱和与不饱和烃基。
亚烷基基团的典型实例包含但不限于以下结构：
含有氧杂原子的烷基基团的典型实例包含但不限于以下结构:
实施例1
化合物(Ⅲa)制备方法1
室温下在1L的四口烧瓶中先加入乙醇535g，搅拌下加入化合物Ⅳ(106.9g,0.4mol)，加入化合物Ⅴa(47.3g,0.22mol)。氮气保护下缓慢升温至50-55℃，固体完全溶清，在60-80分钟内分批加入碳酸氢钾48g。加完后在50-55℃保温反应2-3小时，TLC监测原料点消失则代表反应结束。
反应结束后，趁热过滤除去不溶物，所得滤液缓慢降温至-5℃，有大量白色固体析出，在1-2小时内向反应瓶内滴加100ml去离子水使结晶充分，并除去无机盐。去离子水加完后在-5℃结晶2小时，过滤，滤饼用100ml 95％冰乙醇洗涤。所得化合物(Ⅲa)湿品真空干燥，温度50-55℃干燥24小时。得到化合物(Ⅲa)124.5g，收率92％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝8.4Hz,2H),8.28(s,2H),7.61(ddd,J＝15.2,11.1,7.0Hz,4H),7.35(dt,J＝19.0,12.2Hz,6H),4.35(s,4H),4.19–3.97(m,4H),2.50–2.34(m,2H),1.32–1.07(m,4H),0.98–0.74(m,4H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.01(2C),151.26(2C),145.79(2C),142.89(2C),134.23(2C),129.20(2C),127.84(2C),127.39(2C),127.18(2C),125.20(2C),125.04(2C),123.09(2C),122.21(2C),63.20(2C),34.21(2C),13.47(2C),6.99(2C),6.84(2C)。HRMS:C36H32N6O4S2(M+H)+的计算值：677.19，实测值：677.19。
化合物(Ⅲa)制备方法2
室温下在1L的四口烧瓶中先加入乙醇535g，搅拌下加入化合物Ⅳ(106.9g,0.4mol)，加入化合物Ⅴb(66.9g,0.22mol)。氮气保护下缓慢升温至50-55℃，固体完全溶清，在60-80分钟内分批加入碳酸氢钾48g。加完后在50-55℃保温反应2-3小时，TLC监测原料点消失则代表反应结束。
反应结束后，趁热过滤除去不溶物，所得滤液缓慢降温至-5℃，有大量白色固体析出，在1-2小时内向反应瓶内滴加100ml去离子水使结晶充分，并除去无机盐。去离子水加完后在-5℃结晶2小时，过滤，滤饼用100ml 95％冰乙醇洗涤。所得化合物(Ⅲa)湿品真空干燥，温度50-55℃干燥24小时。得到化合物(Ⅲa)127.2g，收率94％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝8.4Hz,2H),8.28(s,2H),7.61(ddd,J＝15.2,11.1,7.0Hz,4H),7.35(dt,J＝19.0,12.2Hz,6H),4.35(s,4H),4.19–3.97(m,4H),2.50–2.34(m,2H),1.32–1.07(m,4H),0.98–0.74(m,4H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.01(2C),151.26(2C),145.79(2C),142.89(2C),134.23(2C),129.20(2C),127.84(2C),127.39(2C),127.18(2C),125.20(2C),125.04(2C),123.09(2C),122.21(2C),63.20(2C),34.21(2C),13.47(2C),6.99(2C),6.84(2C)。HRMS:C36H32N6O4S2(M+H)+的计算值：677.19，实测值：677.19。
实施例2
化合物(Ⅲb)制备方法
室温下在1L的四口烧瓶中先加入乙醇620g，搅拌下加入化合物Ⅳ(106.9g,0.4mol)，加入化合物Ⅴc(57g,0.22mol)。氮气保护下缓慢升温至50-55℃，固体完全溶清，在60-80分钟内分批加入碳酸氢钾48g。加完后在50-55℃保温反应2-3小时，TLC监测原料点消失则代表反应结束。
反应结束后，趁热过滤除去不溶物，所得滤液缓慢降温至-5℃，有大量白色固体析出，在1-2小时内向反应瓶内滴加100ml去离子水使结晶充分，并除去无机盐。去离子水加完后在-5℃结晶2小时，过滤，滤饼用100ml 95％冰乙醇洗涤。所得化合物(Ⅲb)湿品真空干燥，温度50-55℃干燥24小时。得到化合物(Ⅲb)124g，收率86％。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝8.4 Hz,2H),8.31(s,2H),7.59(ddd,J＝15.2,11.1,7.0 Hz,4H),7.34(dt,J＝19.0,12.2 Hz,6H),4.30(s,4H),4.18–3.98(m,4H),3.92(s,4H),2.51–2.32(m,2H),1.29–1.06(m,4H),0.99–0.79(m,4H)。13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ167.96(2C),151.29(2C),145.69(2C),142.98(2C),134.19(2C),129.06(2C),127.88(2C),127.26(2C),127.51(2C),125.17(2C),124.94(2C),122.95(2C),122.08(2C),67.20(2C),65.13(2C)，34.,31(2C),13.28(2C),6.89(2C),6.76(2C)。HRMS:C38H36N6O5S2(M+H)+的计算值：721.22，实测值：721.22。
实施例3
化合物(Ⅲc)制备方法
室温下在1L的四口烧瓶中先加入乙腈600g，搅拌下加入化合物Ⅳ(106.9g,0.4mol)，加入化合物Ⅴc(57.9g,0.22mol)。氮气保护下缓慢升温至50-55℃，固体完全溶清，在60-80分钟内分批加入碳酸氢钾48g。加完后在50-55℃保温反应3-4小时，TLC监测原料点消失则代表反应结束。
反应结束后，趁热过滤除去不溶物，所得滤液缓慢降温至-5℃，有大量白色固体析出，在1-2小时内向反应瓶内滴加50ml去离子水使结晶充分，并除去无机盐。去离子水加完后在-5℃结晶2小时，过滤，滤饼用100ml 95％冰乙腈洗涤。所得化合物(Ⅲc)湿品真空干燥，温度50-55℃干燥24小时。得到化合物(Ⅲc)120.3g，收率83％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝8.4Hz,2H),8.31(s,2H),7.64(ddd,J＝15.2,11.1,7.0Hz,4H),7.37(dt,J＝19.0,12.2Hz,6H),7.08(s,4H),4.15–3.98(m,4H),2.52–2.39(m,2H),1.34–1.12(m,4H),0.95–0.77(m,4H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.12(2C),151.32(2C),145.67(2C),142.95(2C),134.33(2C),129.56(2C),127.79(2C),127.35(2C),127.14(2C),125.27(2C),125.23(2C),124.29(4C),122.98(2C),122.19(2C),63.27(2C),34.17(2C),13.39(2C),6.97(2C),6.80(2C)。HRMS:C40H32N6O4S2(M+H)+的计算值：725.19，实测值：725.19。
实施例4
化合物Ⅱa的制备方法1
室温下在1L的四口烧瓶中先加入二氯甲烷550ml，搅拌下加入化合物Ⅲa(67.7g,0.1mol)，降温至0-5℃，加入去离子水135ml和二甲基亚砜34g，固体溶清。
控制反应液温度0-5℃，在90-120分钟内分批加入N-溴代丁二酰亚胺(47.6g,0.24mol)，加完后继续保温搅拌2-3小时，TLC检测原料消失则代表反应结束。
反应结束，向反应液中滴加饱和碳酸氢钠溶液，调PH值7-8，调到后搅拌30分钟复测PH值无变化，如果PH值降低则需调至PH值7-8，直至PH值稳定在7-8为止，PH值7-8稳定后搅拌1小时，静置分层，有机层用100ml×2的纯化水洗涤，合并水层用100ml的二氯甲烷萃取一次，合并有机相。有机相减压浓缩至干得到白色至类白色固体残留物，所得残留物加入250ml乙醇，升温回流30分钟，缓慢冷却降温至-5℃，保温结晶4h，过滤100ml冰乙醇淋洗滤饼。所得滤饼50-55℃真空干燥12小时，得到化合物Ⅱa75.9g,收率90.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.72–7.49(m,4H),7.36(d,J＝3.5Hz,4H),7.29–7.20(m,2H),4.34(s,4H),4.16–3.91(m,4H),2.54–2.33(m,2H),1.37–1.07(m,4H),0.87(s,4H)。13CNMR(101MHz,CDCl3)δ167.79(2C),153.73(2C),143.58(2C),134.32(2C),131.41(2C),129.13(2C),127.98(2C),127.22(2C),126.84(2C),126.27(2C),125.30(2C),123.16(2C),122.11(2C),63.25(2C),33.86(2C),13.51(2C),7.03(2C),6.98(2C)。HRMS:C36H30Br2N6O4S2(M+H)+的计算值：835.01，实测值：835.01。
化合物Ⅱa的制备方法2
室温下在1L的四口烧瓶中先加入二氯甲烷550ml，搅拌下加入化合物Ⅲa(67.7g,0.1mol)，降温至0-5℃，加入去离子水135ml和二甲基亚砜45g，固体溶清。
控制反应液温度0-5℃，在120-150分钟内分批加入二溴海因(40g,0.14mol)，加完后继续保温搅拌2-3小时，TLC检测原料消失则代表反应结束。
反应结束，向反应液中滴加饱和碳酸氢钠溶液，调PH值7-8，调到后搅拌30分钟复测PH值无变化，如果PH值降低则需调至PH值7-8，直至PH值稳定在7-8为止，PH值7-8稳定后搅拌1小时，静置分层，有机层用100ml×2的纯化水洗涤，合并水层用100ml的二氯甲烷萃取一次，合并有机相。有机相减压浓缩至干得到白色至类白色固体残留物，所得残留物加入250ml乙醇，升温回流30分钟，缓慢冷却降温至-5℃，保温结晶4h，过滤100ml冰乙醇淋洗滤饼。所得滤饼50-55℃真空干燥12小时，得到化合物Ⅱa70.3g,收率84.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.72–7.49(m,4H),7.36(d,J＝3.5Hz,4H),7.29–7.20(m,2H),4.34(s,4H),4.16–3.91(m,4H),2.54–2.33(m,2H),1.37–1.07(m,4H),0.87(s,4H)。13CNMR(101MHz,CDCl3)δ167.79(2C),153.73(2C),143.58(2C),134.32(2C),131.41(2C),129.13(2C),127.98(2C),127.22(2C),126.84(2C),126.27(2C),125.30(2C),123.16(2C),122.11(2C),63.25(2C),33.86(2C),13.51(2C),7.03(2C),6.98(2C)。HRMS:C36H30Br2N6O4S2(M+H)+的计算值：835.01，实测值：835.01。
实施例5
化合物Ⅱb的制备方法
室温下在2L的四口烧瓶中先加入二氯甲烷750ml，搅拌下加入化合物Ⅲb(72g,0.1mol)，降温至0-5℃，加入去离子水200ml和二甲基亚砜60g，固体溶清。
控制反应液温度0-5℃，在90-120分钟内分批加入N-溴代丁二酰亚胺(47.6g,0.24mol)，加完后继续保温搅拌2-3小时，TLC检测原料消失则代表反应结束。
反应结束，向反应液中滴加饱和碳酸氢钠溶液，调PH值7-8，调到后搅拌30分钟复测PH值无变化，如果PH值降低则需调至PH值7-8，直至PH值稳定在7-8为止，PH值7-8稳定后搅拌1小时，静置分层，有机层用100ml×2的纯化水洗涤，合并水层用100ml的二氯甲烷萃取一次，合并有机相。有机相减压浓缩至干得到白色至类白色固体残留物，所得残留物加入250ml乙醇，升温回流30分钟，缓慢冷却降温至-5℃，保温结晶4h，过滤100ml冰乙醇淋洗滤饼。所得滤饼50-55℃真空干燥12小时，得到化合物Ⅱb 75.5g,收率86％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.75–7.57(m,4H),7.38(d,J＝3.5Hz,4H),7.26–7.20(m,2H),4.37(s,4H),4.14–3.94(m,4H),3.90(s,4H)2.52–2.37(m,2H),1.35–1.10(m,4H),0.88(s,4H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.86(2C),153.77(2C),143.56(2C),134.41(2C),131.65(2C),128.99(2C),127.90(2C),127.32(2C),126.74(2C),126.14(2C),125.28(2C),123.15(2C),122.11(2C),63.26(2C),33.87(2C),13.53(2C),7.06(2C),6.97(2C)。HRMS:C38H34Br2N6O5S2(M+H)+的计算值：879.04，实测值：879.04。
实施例6
化合物Ⅰ的制备方法1
在1L的四口烧瓶中，投入异丙醇600ml，搅拌下投入Ⅱa(83.5g，0.1mol),升温至40-45℃，开始滴加20％的氢氧化钠溶液，控制反应液PH维持在10.5-11.0之间，反应6h后，取样HPLC分析要求Ⅱa的含量低于0.1％，其他杂质不超过0.3％，达到此标准则代表反应结束，未达到此标准则需继续反应。
反应结束后，降温至-5℃，滴加10％的盐酸溶液，调节PH至3.0-3.5之间，搅拌30分钟复测PH值不变，PH值如不在此区间需要再次调整直至稳定。PH值稳定后开始减压浓缩异丙醇，要求内温不超过35℃，浓缩至有大量固体析出为止，残余物加500ml乙酸异丙酯萃取两次，合并有机层用饱和食盐水100ml×2洗涤。所得有机层加无水硫酸钠干燥过滤，干燥后有机层再加活性炭脱色2小时，用砂芯过滤器过滤，滤液减压浓缩至有大量固体析出，残余物加500ml环己烷升温回流1小时，缓慢降温至20-25℃，结晶3-4小时，过滤得到化合物Ⅰ的湿品，真空干燥得到化合物Ⅰ69.6g收率86％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(s,1H宽),8.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(dt,J＝15.1,7.3Hz,2H),7.40(s,2H),7.33–7.16(m,1H),4.03(q,J＝15.9Hz,2H),2.57–2.34(m,1H),1.36–1.10(m,2H),1.03–0.76(m,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.78,155.05,143.99,134.36,131.80,128.90,128.20,127.36,126.40,126.27,125.42,123.16,121.86,34.54,13.54,7.10,7.02。HRMS:C17H14BrN3O2S(M+H)+的计算值：404.00，实测值：404.00。
化合物Ⅰ的制备方法2
在2L的四口烧瓶中，投入异丙醇1000ml，搅拌下投入Ⅱb(87.9g，0.1mol),升温至55℃，开始滴加20％的氢氧化钠溶液，控制反应液PH维持在10.5-11.0之间，反应6h后，取样HPLC分析要求Ⅱb的含量低于0.1％，其他杂质不超过0.3％，达到此标准则代表反应结束，未达到此标准则需继续反应。
反应结束后，降温至-5℃，滴加10％的盐酸溶液，调节PH至3.0-3.5之间，搅拌30分钟复测PH值不变，PH值如不在此区间需要再次调整直至稳定。PH值稳定后开始减压浓缩异丙醇，要求内温不超过35℃，浓缩至有大量固体析出为止，残余物加500ml乙酸异丙酯萃取两次，合并有机层用饱和食盐水100ml×2洗涤。所得有机层加无水硫酸钠干燥过滤，干燥后有机层再加活性炭脱色2小时，用砂芯过滤器过滤，滤液减压浓缩至有大量固体析出，残余物加500ml环己烷升温回流1小时，缓慢降温至20-25℃，结晶3-4小时，过滤得到化合物Ⅰ的湿品，真空干燥得到化合物Ⅰ67.2g收率83％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(s,1H宽),8.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(dt,J＝15.1,7.3Hz,2H),7.40(s,2H),7.33–7.16(m,1H),4.03(q,J＝15.9Hz,2H),2.57–2.34(m,1H),1.36–1.10(m,2H),1.03–0.76(m,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.78,155.05,143.99,134.36,131.80,128.90,128.20,127.36,126.40,126.27,125.42,123.16,121.86,34.54,13.54,7.10,7.02。HRMS:C17H14BrN3O2S(M+H)+的计算值：404.00，实测值：404.00。

Claims (15)

1.一种式(Ⅲ)的化合物，结构式如下：
其中：R1为C2-C9的亚烷基、亚环烷基、烯基、环烯基、含苯环的芳香基、含有1-3个氧杂原子的亚烷基、含有1-3三个硫杂原子的亚烷基。
2.一种制备式(III)的化合物的方法，其特征在于：式(Ⅳ)的化合物在溶剂中催化剂作用下与式(Ⅴ)的化合物反应得到式(Ⅲ)的化合物，
其中，式(Ⅳ)的化合物结构式如下：
式(V)的化合物结构式如下：
式(Ⅲ)的化合物结构式如下：
其中，R2为Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、苯磺酸酯；R1为C2-C9的亚烷基、亚环烷基、烯基、环烯基、含苯环的芳香基、含有1-3个氧杂原子的亚烷基、含有1-3三个硫杂原子的亚烷基。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的式(Ⅴ)化合物与式(Ⅳ)化合物的摩尔比为0.50～0.75:1。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸异丙酯中的一种或多种；所选溶剂的用量为式(Ⅳ)化合物重量的3-15倍。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于催化剂碱选择三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、吡咯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂中的一种或多种，所选催化剂与式(Ⅳ)化合物的摩尔比为1.05～3:1。
6.根据权利要求2至5任一项所述的方法，其中式(Ⅴ)化合物与式(Ⅳ)化合物的反应温度在-5℃～100℃之间进行。
7.一种式(Ⅱ)的化合物，其结构式如下：
其中：
R1为C2-C9的亚烷基、亚环烷基、烯基、环烯基、含苯环的芳香基、含有1-3个氧杂原子的亚烷基、含有1-3三个硫杂原子的亚烷基。
8.一种制备式(Ⅱ)化合物的工艺，其特征在于：权利要求1所示式(Ⅲ)化合物在溶剂中与溴化试剂反应得到式(Ⅱ)化合物，其中式(Ⅱ)的化合物结构式如下：
R1为C2-C9的亚烷基、亚环烷基、烯基、环烯基、含苯环的芳香基、含有1-3个氧杂原子的亚烷基、含有1-3三个硫杂原子的亚烷基。
9.根据权利要求8所述的工艺，其特征在于所述的溴化试剂选自三溴化磷、溴素、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、苯基三甲基三溴化铵中的一种或多种。
10.根据权利要求8所述的工艺，其特征在于所述的溶剂选择甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙腈、水或其组合，所选的溶剂的用量为式(Ⅲ)化合物重量的5-15倍。
11.根据权利要求8所述的工艺，其特征在于所述的反应中加入一定量的催化剂，其中催化剂选自二甲基亚砜、三氯化铁、四甲基哌啶氮氧化合物(TEMPO)或偶氮二异丁腈(AIBN)。
12.根据权利要求8-11任一项所述的工艺，其特征在于其中式(Ⅲ)化合物在溶剂中与溴化试剂的反应温度在-10℃～70℃之间进行。
13.一种制备式(Ⅰ)所示化合物的工艺，其特征在于使权利要求7所示式(Ⅱ)化合物与碱试剂发生水解反应，酸化生成式(Ⅰ)化合物；
其中：式(Ⅱ)的化合物结构式如下：
R1为C2-C9的亚烷基、亚环烷基、烯基、环烯基、含苯环的芳香基、含有1-3个氧杂原子的亚烷基、含有1-3三个硫杂原子的亚烷基；
(Ⅰ)的化合物结构式如下：
14.根据权利要求13所述的工艺，其特征在于所述的碱试剂选自碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钠中的一种或多种；其特征在于所述的反应在溶剂中进行，溶剂选择甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、1,4二氧六环、丙酮、水中的一种或多种；其特征在于所述的酸化试剂选择盐酸、氢溴酸、硫酸、甲酸、乙酸中的一种或多种；其特征在于反应温度在0℃-40℃之间。
15.根据权利要求13所述的工艺，式(Ⅰ)化合物需重结晶得到式(Ⅰ)化合物精品，所述的重结晶的溶剂选自二氯甲烷、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷、甲苯、乙酸乙酯中的一种或多种。
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