JPH069572A - ビフェニルスルホニル尿素またはビフェニルスルホニルウレタン側鎖を有するイミダゾール誘導体、その製法およびその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 次の式（Ｉ） （式中、Ｒ¹は、例えばエチルであり、Ｒ²は、例えばメ
チルであり、ｎは、例えば０であり、Ｒ³は、例えばＣ
ＯＯＨであり、そしてＲ⁴は、例えばＳＯ₂ＮＨＣＯＮＨ
ＣＨ₃である）で示されるビフェニルスルホニル尿素ま
たはビフェニルスルホニルウレタン側鎖を有するイミダ
ゾール化合物およびその生理的に許容し得る塩の製法。 【効果】 アンジオテンシンII受容体の高度に活性なア
ンタゴニストである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】新規なアンジオテンシンII受容体アンタゴ
ニストの開発は、新規な活性物質の提供に関して重要さ
を増大している。ＥＰ−Ａ−２８８３４は、例えば１−
ベンジル−置換イミダゾール誘導体を開示しており、Ｅ
Ｐ−Ａ−２５３,３１０は、ジアリールカルボン酸官能
基を有するイミダゾール誘導体を開示しており、そして
ＥＰ−Ａ−３２４,３７７は、ジアリールテトラゾリル
基を有するイミダゾール誘導体およびアンジオテンシン
II受容体のアンタゴニストとして該化合物の使用を開示
している。

【０００２】さらに、ビフェニルエステル尿素またはビ
フェニルスルホニルウレタン構造を有する２−ｎ−ブチ
ル−置換イミダゾール誘導体およびアンジオテンシンII
受容体のアンタゴニストとして該化合物の使用が、ＥＰ
−Ａ−０,５０３,１６２に開示されている。

【０００３】本発明においては、イミダゾール環の２−
位に特定の置換分Ｒ¹を有しているビフェニルスルホニ
ル尿素またはビフェニルスルホニルウレタン側鎖を有す
る新規なイミダゾール誘導体が記載されておりそしてこ
れらの化合物は、試験管内および生体内において驚くほ
ど有効なアンジオテンシンII受容体アンタゴニストであ
る。

【０００４】本発明は、式（Ｉ）

【化４】 の化合物およびその生理学的に許容し得る塩に関するも
のである。

【０００５】上記式において、それぞれの記号は、以下
の意義を有する。 (ａ) Ｒ¹は、（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキル、好ましくはｎ
−プロピルまたはエチル、特にｎ−プロピルであり、 (ｂ) Ｒ²は、１.（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、好ましくは
メチル、 ２．（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキル、 ３．フェニルまたは ４．ベンジルであり、 (ｃ) Ｒ³は、１．水素、 ２．ＣＨ₂ＯＲ⁵、 ３．ＣＯ−Ｒ⁶または ４．Ｏ−Ｒ⁷であり、 (ｄ) Ｒ⁴は、１．ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、 ２．ＳＯ₂−ＮＲ⁸−ＣＯ−ＮＲ⁷Ｒ⁹、 ３．ＳＯ₂−ＮＨ−ＣＯＯ−Ｒ⁷、 ４．ＳＯ₂−ＮＨ−ＳＯ₂−ＮＲ⁷Ｒ⁹、 ５．ＳＯ₂−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ⁷、 ６．ＳＯ₂−ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ⁷または ７．ＳＯ₂Ｎ＝ＣＨ−Ｎ(ＣＨ₃)₂であり、 (ｅ) Ｒ⁵は、１．水素または ２．（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルであり、 (ｆ) Ｒ⁶は、１．水素または ２．ＯＲ⁷であり、 (ｇ) Ｒ⁷およびＲ⁹は、同一または異なり、そして １．水素、 ２．（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、好ましくはメチル、エチ
ルまたはプロピル、 ３．（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキル、 ４．（Ｃ₃〜Ｃ₆）−シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）−ア
ルキル、 ５．（Ｃ₆〜Ｃ₁₂）−アリール、好ましくはフェニル、 ６．（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキ
ル、好ましくはベンジル、 ７．部分的または完全に水素添加されていてもよい（Ｃ
₁〜Ｃ₉）−ヘテロアリール、 ８．（Ｃ₁〜Ｃ₉）−ヘテロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₃）−ア
ルキル（ヘテロアリール部分は部分的または完全に水素
添加されていてもよい）、 ９．ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキ
ル、メトキシ、ニトロおよびシアノからなる系からの１
個または２個の同一または異なる基により置換された
５、６、７および８において上述した基、 １０．（Ｃ₂〜Ｃ₆）−アルケニルまたは（Ｃ₃〜Ｃ₆）−
アルケノイル、 １１．（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルケニル、 １２．（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルケニル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）
−アルキル、 １３．（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）−アリール−（Ｃ₃〜Ｃ₆）−アル
ケニル、 １４．（Ｃ₁〜Ｃ₉）−ヘテロアリール−（Ｃ₃〜Ｃ₆）−
アルケニルおよび １５．（Ｃ₃〜Ｃ₆）−アルキニルであり、 (ｈ) Ｒ⁸は水素であり、 (ｉ) ｎは０、１または２である。

【０００６】式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ¹がエチ
ルまたはｎ−プロピルである化合物またはその生理学的
に許容し得る塩である。特に、Ｒ¹はｎ−プロピルであ
る。

【０００７】式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ²が（Ｃ₁
〜Ｃ₆）−アルキルであり、Ｒ³がＣＯＲ⁶であり、ｎが
０に等しく、Ｒ⁴がＳＯ₂−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ⁷、ＳＯ₂−
ＮＨＣＯ−ＮＨＲ⁷またはＳＯ₂−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ⁷であ
り、Ｒ⁶が水素またはＯＲ⁷であり、そしてＲ⁷が水素ま
たは（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルに等しい化合物およびその
生理学的に許容し得る塩である。

【０００８】アルキル、アルケニルおよびアルキニル
は、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよい。シクロ
アルキルは、また、アルキル−置換された環を意味する
ものとして理解されるものである。（Ｃ₆〜Ｃ₁₂）−ア
リールは、例えばフェニル、ナフチルまたはビフェニ
ル、好ましくはフェニルである。

【０００９】（Ｃ₁〜Ｃ₉）−ヘテロアリールは、特に１
個または２個以上のＣＨ基がＮにより置換されたおよび
（または）少なくとも２個の隣接ＣＨ基がＳ、ＮＨまた
はＯによって置換された（５員芳香族環を形成）フェニ
ルまたはナフチルから誘導された基を意味するものとし
て理解されるものである。さらに、二環式基の縮合位置
の１個または２個の原子は、また（インドリジニルのよ
うに）窒素原子であってもよい。

【００１０】ヘテロアリールは、特にフラニル、チエニ
ル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピ
リミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリ
ル、キノリル、イソチノリル、フタラジニル、キノキサ
リニル、キナゾリニル、シンノリニルである。

【００１１】存在し得る立体中心は、(Ｒ)−配置および
(Ｓ)−配置を有することができる。式（Ｉ）の化合物の
生理学的に許容し得る塩は、RemingtonのPharmaceutica
lSciences（１７版、１４１８頁）（１９８５）に記載
されているような有機および無機の塩を意味するものと
して理解されるべきである。物理的および化学的安定性
および溶解性のために、酸性基については、とりわけ、
ナトリウム、カリウム、カルシウム塩およびアンモニウ
ム塩であることが好ましい。塩基性基については、とり
わけ、塩酸、硫酸および燐酸の塩またはカルボン酸また
はスルホン酸、例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレ
イン酸、フマール酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホ
ン酸の塩であることが好ましい。

【００１２】本発明は、また、式（Ｉ）の新規な化合物
およびその生理学的に許容し得る塩の製法に関するもの
でありそして該方法は、式（II）

【化５】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびｎは上述した通りであ
る）の化合物を式（III）

【００１３】

【化６】 (式中、Ｒ⁴は上述した通りでありそしてＵは除去基であ
る）の化合物でアルキル化し、場合によっては一時的に
導入された保護基を再び除去し、場合によっては得られ
た式（Ｉ）のスルホンアミドを式（Ｉ）のウレタンに変
換し、場合によっては得られた式（Ｉ）のスルホンアミ
ドを式（Ｉ）のスルホニル尿素に変換しそして場合によ
っては得られた式（Ｉ）の化合物をその生理学的に許容
し得る塩に変換することからなる。

【００１４】適当な除去基Ｕは、好ましくはハロゲン、
ｏ−トリエンスルホネート、メシレートまたはトリフレ
ートのような離核性基である〔Angew. Chem. 72（196
0）71参照〕。

【００１５】式（II）のプレカーサーの製法は、とりわ
け、すでに上述した米国特許第４,３５５,０４４号、Ｅ
Ｐ−Ａ−３２４,３７７およびＥＰ−Ａ−３２３,８４１
から既知である。

【００１６】さらに、他の方法は、G. Labbe〔Chem. Re
w. 69. 345（1969)〕、T. Srodsky〔“The Chemistry o
f the Azido Group"、Wiley, New York, 1971, p. 33
1〕、H. Wamhoff（“Comprehensive Heterocyclic Chem
istry"）およびP. Katritzky〔Ed., Pergamon Press, N
ew York（1984)〕により記載されている。

【００１７】式（II）の化合物の他の製造方法は、１−
シアノグリオキシル酸−２−オキシム誘導体から出発し
そして文献から知られている還元剤を使用したオキシム
の還元および適当な保護基を使用したニトリル基に対す
るメルカプト化合物の付加後、プレカーサーを得る。こ
の化合物は、水−除去条件下でイミダゾールに環化する
ことができる。環化工程に対しては、とりわけ、ＰＣｌ
₅およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の混合
物、ＰＯＣｌ₃およびＳＯＣｌ₃およびこれらの混合物と
ＤＭＡＰとの混合物を使用することができる。

【００１８】式（II）の化合物のアルキル化に対して
は、例えば適当なベンジルハライド、トシレート、メシ
レートまたはトリフレートまたは適当なアルキルハライ
ド、トシレート、メシレートまたはトリフレートが適し
ている。

【００１９】これらの化合物は、それ自体既知の方法
で、例えば相当するメチルプレカーサーのハロゲン化に
より製造される。Ｎ−ブロモサクシンイミドがこの目的
に対して使用するのに好ましい。例えば、J. Org. Che
m. 44, 4733（1979）およびHelv. Chim. Acta 62, 2661
（1979）参照。

【００２０】ビフェニル誘導体は、例えば遷移金属触
媒、特にパラジウムを使用した置換されたアリールハラ
イドとのカップリングによって、アリールボロン酸誘導
体から出発して合成することができる。適当な反応は、
R.B. Miller等（Organometallics 1984, 3, 1261）によ
りまたはA. Zuzuki等〔Synthetic Commun, 11(7), 513
（1981)〕によって記載されている。

【００２１】式（Ｉ）のスルホニルウレタン誘導体は、
好ましくは適当な溶剤の沸点までの温度において不活性
溶剤中でクロロ炭酸エステルおよび塩基、例えば炭酸カ
リウムと反応させることによって、式（Ｉ）の相当する
スルホンアミドから得ることができる。

【００２２】式（Ｉ）のスルホニル尿素誘導体は、例え
ばＤＭＳＯのような不活性な高沸点溶剤中でイソシアネ
ートまたは適当なアミンの２,２,２−トリクロロアセト
アミド誘導体と反応させることにより式（Ｉ）の相当す
るスルホンアミドから、または、それぞれの溶剤の沸点
までの温度において例えばトルエンのような不活性な高
沸点溶剤中で相当するアミンと反応させることにより式
（Ｉ）のスルホニルウレタンから製造することができ
る。

【００２３】同様に、スルホニルスルホンアミドは、塩
化スルホニルまたは塩化スルファモイルとの反応によっ
て、相当するスルホンアミドから製造することができ
る。

【００２４】必要ならば、スルホンアミド基は、Meerwe
inの転位によってアミノ基から出発して製造することが
できる。この目的のために、はじめに、アミンの塩酸塩
をジアゾ化しそしてそれから銅触媒の存在下において氷
酢酸中で二酸化硫黄と反応させる。次のアンモニアの作
用によって、スルホンアミド基を得る。

【００２５】スルホンアミド基は、例えば２−Ｎ,Ｎ−
ジメチルアミノホルミルスルホンアミド基に変換するこ
とにより一時的に保護される。この変換は、相当するス
ルホンアミド化合物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジ
メチルアセタールと反応させることによってまたは脱水
剤、例えばＳＯＣｌ₃、ＰＯＣｌ₃、ＰＣｌ₅またはクロ
ロギ酸エチルの存在下でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
で相当するスルホンアミド化合物を変換することによっ
て、実施される。

【００２６】この保護基は、塩基性条件下および酸性条
件下の両方の条件下で除去することができる。このよう
にする代りに、適当なチオフェノールを、塩素による酸
化および次のアンモニアの作用によってスルホンアミド
に変換することができる。

【００２７】アルキル化は、原則的に同様な方法で既知
の方法で実施する。式（II）のイミダゾールは、例えば
塩基の存在下において金属化する。好ましい塩基は、例
えば溶剤としてのＤＭＦまたはＤＭＳＯ中の水素化リチ
ウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのような
金属水酸化物または式ＭＯＲ（式中Ｒはメチル、エチル
またはｔ−ブチルである）の金属アルコキシドであって
そして反応は、相当するアルコール、ＤＭＦまたはＤＭ
ＳＯ中で実施される。この方法で形成されたイミダゾー
ル誘導体の塩をＤＭＦまたはＤＭＳＯのような非プロト
ン性溶剤に溶解しそして適当な量のアルキル化試薬で処
理する。

【００２８】イミダゾール誘導体を脱プロトン化する他
の可能性は、例えばＤＭＦまたはＤＭＳＯ中における炭
酸カリウムとの反応である。式（Ｉ）のチオ化合物（ｎ
＝０）は、好ましくは、例えばＣＨ₂Ｃｌ₂のような適当
な溶剤中における過酸によって相当するスルホン（ｎ＝
１）およびスルホキシド（ｎ＝２）に酸化される。反応
は、室温以下の温度〜反応混合物の沸点の温度、好まし
くは＋２０°と反応混合物の沸点との間の温度で約１〜
１０時間実施される。

【００２９】本発明による式（Ｉ）の化合物は、アンジ
オテンシンII−受容体に対する拮抗作用を有しそしてそ
れ故に、例えばアンジオテンシンII−依存性高血圧の治
療に使用することができる。さらに、適用の可能性は、
心臓機能不全、心臓保護、心筋梗塞、心臓肥大症、動脈
硬化症、ネフロパシー、腎不全症および移行性虚血発作
および発作のような脳の心臓血管疾患に存する。

【００３０】レニンは、アスパルチルプロテアーゼ級の
蛋白分解酵素であり、これは、種々な刺激（血液容量枯
渇、ナトリウム欠損、β−受容体刺激）の結果として、
腎臓の糸球体近接細胞により血液循環中に分泌される。
それは、肝臓から排出されるアンジオテンシノゲンか
ら、デカペプチドアンジオテンシンＩを分解する。この
アンジオテンシンＩは、“アンジオテンシン−変換酵
素”（ＡＣＥ）によってアンジオテンシンIIに変換され
る。アンジオテンシンIIは、血管収縮により血圧を直接
的に増大するので、血圧調節において重要な役割を果た
す。さらに、それは副腎からのアルドステロンの分泌を
刺激しそしてこの方法において、ナトリウム排出の抑制
を経て細胞外液容量を増大する。これは、血圧の増大に
寄与する。

【００３１】受容体刺激後の作用は、とりわけ、ホスホ
イノシトール変換（Ｃａ²⁺放出）の刺激、プロティンキ
ナーゼＣの活性化およびｃ−ＡＭＰ−依存性ホルモン受
容体の促進である。アンジオテンシンII受容体に対する
式（Ｉ）の化合物の親和性は、牛の副腎の糸球帯の膜上
の受容体からの¹²⁵Ｉ−アンジオテンシンIIまたは³Ｈ−
アンジオテンシンII置換の測定によって決定される。こ
のために、準備した膜をpH７.４の緩衝液中に懸濁す
る。

【００３２】培養中の放射リガンドの分解を阻止するた
めに、ペプチダーゼ阻害剤であるアプロチニンを加え
る。さらに、７４ＴＢｑ／ミリモルの比活性を有するト
レーサー（Amersham Buchler, Brunswick, FRGから商業
的に入手できる）約１４,０００cpmおよびこのトレーサ
ーの５０％を結合する受容体蛋白の量を使用する。反応
は、緩衝液＋アプロチニン１００μｌ、アンジオテンシ
ンIIまたは受容体アンタゴニストを有しているかまたは
有していない緩衝液５０μｌおよびトレーサー５０μｌ
の混合物に膜懸濁液５０μｌを添加することにより開始
する。２５℃の温度で６０分の培養時間の後に、結合し
たおよび遊離の放射リガンドを濾過検査（例えばSkatro
n^Rセルコレクター上のWhatman^R GFICフイルターを使
用）により分離する。

【００３３】０.３％のポリエチレンイミンpH１０（例
えば、Sigma, No.3143）でフイルターを処理することに
より、非特異的結合を防止する。ガンマシンチレーショ
ンカウンターにおける放射能の測定により、受容体から
の放射リガンドの置換の強度を測定する。

【００３４】リガンドの５０％を置換する阻害剤の濃度
であるＩＣ₅₀値を、J. Theor. Biol. 59, 253（1970）
により測定する。式(Ｉ)の化合物について、これらのＩ
Ｃ₅₀値は、１×１０^-4〜１×１０^-9Ｍの範囲にある。ま
た、アンジオテンシンII受容体に対する式（Ｉ）の化合
物の親和性は、種々な器官（肝臓、肺、副腎、脳など）
からの受容体標本の¹²⁵Ｉ−アンジオテンシンIIまたは³
Ｈ−アンジオテンシンII置換の測定によって、決定する
ことができる。

【００３５】この目的のために、準備した膜を培養緩衝
液（例えば１３５mMのＮａＣｌ、１０mMのＫＣｌ、１０
mMのＭｇＣｌ₂、５mMのグルコース、０.２％の牛血清ア
ルブミンおよび０.３mMのプロテアーゼ阻害剤ＰＭＳＦ
および０.１mMのバシトラシンを含有する２０mMのトリ
ス、pH７.４）中に懸濁しそして放射線標識したアンジ
オテンシンIIおよび種々な濃度の試験化合物と一緒に、
２５℃で９０分培養する。それから、結合したおよび遊
離の放射リガンドを、微小ガラス繊維フイルター〔例え
ば、ＧＦ５１、Schleicher & Schuell, セルコレクター
（SKATRON）上〕を通して濾過することにより分離す
る。

【００３６】ベーターまたはガンマスペクトロメーター
によるフイルター上の受容体−結合放射能の測定によっ
て、試験化合物による受容体からの放射リガンドの置換
の程度を測定する。試験化合物による受容体からの放射
リガンドの置換の強度は、ＩＣ₅₀、すなわち、受容体か
ら結合放射リガンドの５０％を置換する阻害剤の濃度に
よって示される。ＩＣ₅₀値は、ＰＣソフトウエアー（例
えば、Ligand, G.A. McPherson 1985, Elsevier-BIOSOF
T, 68 Hills Road, Cambridge CB 2 ILA, U.K.）により
計算される。式（Ｉ）の化合物に対して測定されたＩＣ
₅₀値は、１×１０^-5〜１×１０^-11Ｍの範囲にある。生
体内の式（Ｉ）の化合物の拮抗作用を測定するために、
骨髄除去されたSprague-Dawleyラット（Moellegard, De
nmark）におけるアンジオテンシンII−誘発血圧増加に
対する化合物の阻害作用を測定することができる。静脈
内投与を、陰茎静脈において実施する。

【００３７】動物を準備しそして血行動態パラメーター
を安定化するための２０分の待ち時間の後に、水溶液
０.１ml中のアンジオテンシンII １０、３０および１０
０mgの３回の連続した注射量を５分の間隔で投与する。
式（Ｉ）の化合物は、もし必要ならば１０％強度のエタ
ノールおよび（または）塩基（pH＜１０）または酸（pH
＞３）を添加して、蒸留水に溶解しそして１〜３００μ
ｇ／kgの投与量で静脈内的にまたは５〜１０００μｇ／
kgの投与量で十二脂腸内的に投与する。

【００３８】十二脂腸内的投与の場合においては、アン
ジオテンシンII注射は、２０、４０および６０分後に実
施し、そして他方、静脈内投与の場合においては、昇圧
応答連鎖（pressor response sequence）を、１０分の
間隔で行う。式(Ｉ)の化合物は、特に１〜３００μｇ／
kgの範囲において静脈内的に活性でありまたは特に５〜
３００μｇ／kgの範囲において十二脂腸内的に活性であ
る。本発明は、また実質的に式（Ｉ）の化合物および必
要に応じて例えば利尿剤または非ステロイド性の抗炎症
的に活性な物質のような他の活性物質を含有する医薬製
剤に関するものである。式（Ｉ）の化合物は、また、レ
ニン−アンジオテンシン系に対する診断剤として使用す
ることもできる。

【００３９】医薬製剤は、無機または有機の医薬的に利
用できる賦形剤および必要に応じて他の添加剤または補
助剤と一緒に、式（Ｉ）の活性物質の有効量および必要
に応じて他の活性物質を含有する。投与は、鼻内的、静
脈内的、皮下的または経口的に実施することができる。
活性物質の投与量は、温血動物の種類、体重、年令およ
び投与方式に依存する。本発明の医薬製剤は、それ自体
既知の溶解、混合、顆粒化または被覆方法で製造され
る。

【００４０】経口投与形態においては、活性化合物を、
賦形剤、安定剤または不活性稀釈剤のような慣用の添加
剤と混合しそして慣用の方法によって錠剤、被覆錠剤、
硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコール性または油性
の懸濁液または水性、アルコール性または油性の溶液の
ような適当な投与形態にする。使用し得る不活性の賦形
剤は、例えばアラビヤゴム、マグネシヤ、炭酸マグネシ
ウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコース、フマー
ル酸ステアリルマグネシウムまたは澱粉、特にとうもろ
こし澱粉である。製造は乾式または湿性の顆粒として行
うことができる。可能な油性賦形剤または溶剤は、例え
ば植物または動物油、例えばヒマワリ種子油および魚肝
油である。

【００４１】皮下または静脈内投与に当っては、活性化
合物またはその生理学的に許容し得る塩を、必要に応じ
て可溶化剤、乳化剤または他の補助剤のような慣用の物
質を使用して、溶液、懸濁液または乳濁液にする。適当
な溶剤は、例えば水、生理食塩溶液またはアルコール、
例えばエタノール、プロパンジオールまたはグリセロー
ル、および糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトー
ル溶液または上述した溶剤の混合物である。

【００４２】略号のリスト Ａｃ アセチル ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＥ ジメトキシエタン ＥＡ 酢酸エチル ＤＣＩ 脱着−化学イオン化 ＦＡＢ 速原子衝撃 ＲＴ 室温 Ｍ.Ｐ. 融点 ｈ 時間 min. 分 本発明を、さらに以下の実施例によって説明する。

【００４３】実施例１ エチル１−〔（２′−ｎ−プロピルアミノカルボニルア
ミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−
ｎ−プロピル−４−メチルチオイミダゾール−５−カル
ボキシレート

【化７】

【００４４】(ａ) エチル２−アミノ−２−シアノアセ
テート 亜ニチオン酸ナトリウム２２８ｇ（１.３モル）を、水
７００mlおよび飽和ＮａＨＣＯ₃溶液５６０ml中のエチ
ル２−シアノグリオキシレート−２−オキシム７０ｇ
（０.４９２モル）に、室温で２０分にわたって少量ず
つ加える。混合物を３５℃で１２時間撹拌し、そして冷
却およびＮａＣｌによる飽和後、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出す
る。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥しそして濃縮乾固して油として標
記化合物３０ｇを得た。 Ｒｆ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９：１）＝０.６

【００４５】(ｂ) エチル２−シアノ−２−ｎ−プロピ
ルカルボニルアミノアセテート ＣＨ₂Ｃｌ₂ ２５ml中の塩化ブチリル２４.２ml（０.２
３モル）の溶液を、０〜５℃で、無水のＣＨ₂Ｃｌ₂ ２
５０mlおよびピリジン１８.９ml（０.２３３モル）中の
１(ａ)からの化合物３０ｇ（０.２３３モル）に滴加す
る。それから、混合物を室温で１２時間撹拌する。有機
相を、Ｈ₂Ｏ（３×）および飽和ＮａＣｌ溶液（１×）
で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄を使用して乾燥し次に濃縮する。
ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、標記化合物
２９.５ｇを得た。 Ｒｆ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９：１）＝０.７ Ｍ.Ｐ. １０６℃。

【００４６】(ｃ) エチル３−アミノ−２−ｎ−プロピ
ルカルボニルアミノ−３−メチル−チオアクリレート 濃縮したメチルメルカプタン１４.３ｇ（０.２９７モ
ル）を、ＲＴで、エタノール５００ml中の１(ｂ)からの
化合物２９.５ｇ（０.１４９モル）およびトリエチルア
ミン２.０５ml（０.０１４５モル）に加える。ＲＴで４
日間放置した後、溶剤を除去しそして残留物をジイソプ
ロピルエーテルから結晶化させて標記化合物３６.２ｇ
を得た。 Ｒｆ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９：１）＝０.４ Ｍ.Ｐ. １１９℃。

【００４７】(ｄ) エチル−２−ｎ−プロピル−４−メ
チルチオイミダゾール−５−カルボキシレート ＣＨ₂Ｃｌ₂ １２０ml中の４−ジメチルアミノピリジン
１９.３ｇ（０.１５７モル）を、−７８℃で、ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂ ２４０ml中の五塩化燐２９.１６ｇ（０.１４２モ
ル）に滴加する。１０分後に、ＣＨ₂Ｃｌ₂ ２００ml中
の１(ｃ)からの化合物１７.６ｇ（０.０７１モル）を滴
加する。混合物を、ＲＴに加温しそしてＲＴで２.５時
間撹拌する。それから、１Ｎ ＮａＨＣＯ₃溶液１.６リ
ットルを氷冷下で加えそして混合物を１時間撹拌しそし
て一夜放置する。相を分離した後、水性相をＥＡ（３
×）で抽出しそして合した有機相をＮａ₂ＳＯ₄を使用し
て乾燥し次に濃縮する。ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥＡ（４：１）を
使用してＳｉＯ₂上でクロマトグラフィー処理して、油
として標記化合物５.６ｇを得た。 Ｒｆ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥＡ ４：１）＝０.４、 ＭＳ（ＤＣＩ）：２２９（Ｍ＋Ｈ）。

【００４８】(ｅ) スルホンアミドブロモベンゼン Ｏ−ブロモアニリン５１.６ｇ（０.３モル）を、アルゴ
ン雰囲気下において、濃ＨＣｌ １００mlおよび氷酢酸
３０mlの溶液に加え、水３０ml中の亜硝酸ナトリウム２
２.４ｇの溶液を−１０℃で滴加しそして反応溶液を−
５℃で６０分撹拌する。得られた溶液を、ＳＯ₂で飽和
した氷酢酸３００ml中のＣｕＣｌ₂×２Ｈ ₂Ｏ ７ｇおよ
びＣｕＣｌ ０.５ｇの溶液に滴加し、混合物を、室温で
６０分撹拌した後、氷／水混合物に注加しそしてエーテ
ルで抽出しそしてエーテル抽出液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶
液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥しそして濃縮
する。得られたスルホニルクロライド化合物６７.８ｇ
を、冷却しながら、アセトン５００ml中の濃アンモニア
３００mlで処理する。アセトンの除去後、得られた懸濁
液を水でうすめそして沈降した白色結晶を吸引濾去し、
Ｈ₂Ｏで洗浄しそして高真空中で乾燥する。標記化合物
は、さらに精製することなしに次の反応に使用する。 Ｍ.Ｐ. １９０℃。

【００４９】(ｆ) ２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノホルミ
ルスルホンアミドブロモベンゼン 無水のＤＭＦ １５０ml中の実施例１(ｅ)からの化合物
０.２３６モルを、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチ
ルアセタール４０mlと一緒に、室温で２時間撹拌する。
反応溶液を５％強度のＮａＨＳＯ₄溶液／氷（１：１）
２００mlに注加しそして沈降した沈澱を吸引濾去し、Ｈ
₂Ｏで洗浄しそして真空乾燥する。標記化合物６７ｇが
得られた。 Ｍ.Ｐ. １４８℃、 Ｒｆ（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン １：１）＝０.１、 ＭＳ（ＤＣＩ）：２９１／２９３（Ｍ＋Ｈ）。

【００５０】(ｇ) ４′−メチルビフェニル−２−Ｎ,
Ｎ−ジメチルアミノホルミルスルホンアミド アルゴン下において、トルエン１５０mlおよびＨ₂Ｏ ４
０ml中の実施例１(ｆ)からの化合物１１ｇ（３７.９ミ
リモル)、トリフェニルホスフィン１ｇおよびＮａ₂ＣＯ
₃ ８ｇに、はじめにＰｄ(ＯＡｃ)₂ ４２０mgそしてそれ
からエタノール１００ml中のトリルボロン酸５.６６ｇ
（４１.９ミリモル）を加える。混合物を４時間加熱沸
騰し、それから濃縮しそしてＥＡ ５００mlおよびＨ₂Ｏ
５００mlにとる。得られた沈澱を濾去しそして標記化
合物として特徴づける。ＥＡ相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上
で乾燥しそして濃縮する。ＥＡを使用してＳｉＯ₂上で
クロマトグラフィー処理してさらに標記化合物の量を得
た。 全体の収量：７.６ｇ、 Ｍ.Ｐ. １８１〜１８４℃、 Ｒｆ（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン １：１）＝０.２、 ＭＳ（ＤＣＩ）：３０３（Ｍ＋Ｈ）。

【００５１】(ｈ) ４′−ブロモメチルビフェニル−２
−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノホルミルスルホンアミド １(ｇ)からの化合物７.４ｇ（０.０２５モル）を、過酸
化ベンゾイル３００mgの存在下において、クロロベンゼ
ン１３０ml中のＮ−ブロモサクシンイミド４.６ｇ(０.
０２６モル）とともに、２時間加熱還流する。冷却後、
飽和Ｎａ₂ＳＯ₃溶液５０mlを加えそして有機相を分離
し、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液、水および飽和ＮａＣｌ溶液で
洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥しそして濃縮する。残留物
をＥＡとともに撹拌しそして標記化合物６.７ｇを吸引
濾去した。 Ｍ.Ｐ. １６８〜１７１℃、 Ｒｆ（ＳｉＯ₂、ＥＡ）＝０.５、 ＭＳ（ＤＣＩ） ３８１／３８３（Ｍ＋Ｈ）。

【００５２】(ｉ) エチル１−〔（２′−Ｎ,Ｎ−ジメ
チルアミノホルミルスルホンアミドビフェニル−４−イ
ル）メチル〕−２−ｎ−プロピル−４−メチルチオイミ
ダゾール−５−カルボキシレート １(ｄ)からの化合物２.０ｇ（８.７５ミリモル）、１
(ｈ)からの化合物（７５％強度）４.１５ｇ（８.７５ミ
リモル）およびＫ₂ＣＯ₃ １.２５ｇ（９.０ミリモル）
を、無水のＤＭＦ ５０ml中で、ＲＴで一夜撹拌する。
この混合物を、濃縮し、残留物をＥＡ ４００mlに溶解
しそしてＥＡ溶液を水で３回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾
燥しそして濃縮する。残留物をエタノールおよびジイソ
プロピルエーテルとともに撹拌しそして標記化合物４.
１４ｇを沈降した沈澱として吸引濾去する。 Ｍ.Ｐ. １６９〜１７１℃、 Ｒｆ（ＳｉＯ₂、ＥＡ）＝０.４、 ＭＳ（ＦＡＢ）：５２９（Ｍ＋Ｈ）。

【００５３】(ｊ) エチル１−〔（２′−スルホンアミ
ドビフェニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ−プロピル
−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボキシレート メタノール４０ml中の１(ｉ)からの化合物４ｇ（７.６
０ミリモル）を、濃塩酸２０mlと一緒に３時間還流下で
沸騰させる。混合物をＲＴに冷却し、溶剤を蒸溜により
除去し、水溶液のpHを、６Ｎ ＮａＯＨ溶液により５〜
６に調節しそして混合物をＥＡで数回抽出する。合した
ＥＡ相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥しそして濃縮する。得られ
たフォーム状物質をエタノールおよびジイソプロピルエ
ーテルと一緒に撹拌しそして沈澱を吸引濾去する。標記
化合物３ｇが得られた。 Ｍ.Ｐ. １２５〜１２７℃、 Ｒｆ（ＳｉＯ₂、ＥＡ）＝０.７、 ＭＳ（ＦＡＢ）：４７４（Ｍ＋Ｈ）。

【００５４】(ｋ) エチル１−〔（２′−ｎ−プロピル
アミノカルボニルアミノスルホニル−ビフェニル−４−
イル）メチル〕−２−ｎ−プロピル−４−メチルチオイ
ミダゾール−５−カルボキシレート １(ｊ)からの化合物２ｇ(４.２２ミリモル)を、無水の
アセトン５０ml中で無水のＫ₂ＣＯ₃ １.７５ｇ（１２.
６６ミリモル）で処理する。３０分還流下で加熱した
後、溶液をイソシアン酸プロピル３９５μl（４.２２ミ
リモル）で処理しそして還流下で１時間撹拌する。それ
から、それを冷却し、２Ｎ ＨＣｌ １５mlで処理し、そ
して真空中で濃縮しそしてＣＨ₂Ｃｌ₂で数回抽出する。
Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濃縮しそしてＥＡから結晶化さ
せて、標記化合物１.９ｇを得た。 Ｍ.Ｐ. １６０〜１６５℃、 Ｒｆ（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ヘプタン ２：１）＝０.２５、 ＭＳ（ＦＡＢ）：５５９（Ｍ＋Ｈ）。

【００５５】実施例２ １−〔（２′−ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノス
ルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ−プ
ロピル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボン酸

【化８】 メタノール４０ml中の実施例１(ｋ)からの化合物７００
mg（１.２５ミリモル）を、２Ｎ ＮａＯＨ溶液１０mlと
一緒にＲＴで３日間撹拌する。それから、溶剤を真空中
で除去し、水溶液を２Ｎ塩酸でpH＝６に調節しそして沈
降した沈澱を吸引濾去しそして高真空中で乾燥する。標
記化合物６００mgが得られた。 Ｍ.Ｐ. １３３〜１３５℃、 Ｒｆ（ＳｉＯ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール １０：１）＝
０.１９、 ＭＳ（ＦＡＢ）：５３１（Ｍ＋Ｈ）。

【００５６】実施例３ エチル１−〔（２′−エトキシカルボニルアミノスルホ
ニルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ−プロピ
ル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボキシレー
ト

【化９】 アルゴン雰囲気下、無水のＤＭＥ ２５ml中の実施例１
(ｊ)からの化合物１.５ｇ（３.１７ミリモル）を、Ｋ₂
ＣＯ₃ ０.８７６ｇ（６.３４ミリモル）およびクロロギ
酸エチル０.３５ml（３.１７ミリモル）と一緒に、３時
間還流下で沸騰させる。それから、溶剤を大部分除去す
る。残留溶液のpHを、１０％強度のＫＨ₂ＰＯ₄溶液で約
４に調節しそしてそれを、ＥＡで数回抽出する。合した
ＥＡ抽出液を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄
上で乾燥し次に濃縮し、そして残留物を、高真空中で乾
燥する。標記化合物１.７９ｇが、黄色のフォーム状物
質として得られた。 Ｒｆ（ＳｉＯ₂、ＥＡ）＝０.５、 ＭＳ（ＦＡＢ）：５４６（Ｍ＋Ｈ）。

【００５７】実施例４ １−〔（２′−エトキシカルボニルアミノスルホニルビ
フェニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ−プロピル−４
−メチルチオイミダゾール−５−カルボン酸

【化１０】 エタノール３ml中の実施例３からの化合物５００mg
（０.９２ミリモル）を、２Ｎ ＮａＯＨ溶液２.５mlと
一緒に、ＲＴで２４時間撹拌する。溶剤を真空中で除去
し、残留水溶液を２Ｎ塩酸で約pH５に調節しそして沈降
した沈澱を吸引濾去する。標記化合物３８０mgが、僅か
に黄色に着色した固体生成物の形態で得られた。 Ｍ.Ｐ. １５６〜１６０℃、 Ｒｆ（ＳｉＯ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９：１）＝０.
３、 ＭＳ（ＦＡＢ）：５１８（Ｍ＋Ｈ）。

【００５８】実施例５ エチル１−〔（２′−メチルアミノカルボニルアミノス
ルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−エチル
−４−メチルチオイミダゾール−４−カルボキシレート

【化１１】 (ａ) エチル２−シアノ−２−エチルカルボニルアミノ
アセテート 標記化合物は、実施例１(ｂ)に示した方法により製造さ
れる。この場合においては、塩化ブチリルの代りに塩化
プロピオニルを実施例１(ａ)からの化合物と反応させ
る。実施例１(ａ)の化合物１２.８ｇ（０.１モル）から
出発して、標記化合物１１.４ｇが得られた。 Ｍ.Ｐ. １１１〜１１３℃、 Ｒｆ（ＳｉＯ₂、ＥＡ）＝０.６、 ＭＳ（ＤＣＩ）：１８５（Ｍ＋Ｈ）。

【００５９】(ｂ) エチル３−アミノ−２−エチルカル
ボニルアミノ−３−メチルチオアクリレート この化合物は、実施例１(ｃ)に示した方法と同様にして
製造される。 Ｍ.Ｐ. １２７℃、 Ｒｆ（ＳｉＯ₂、ＥＡ）＝０.１８、 ＭＳ（ＤＣＩ）：２３３（Ｍ＋Ｈ）。 (ｃ) エチル２−エチル−４−メチルチオイミダゾール
−５−カルボキシレート この化合物は、実施例１(ｄ)に示した方法と同様にして
製造される。 Ｍ.Ｐ. １４１〜１４３℃、 Ｒｆ（ＳｉＯ₂、ＥＡ）＝０.４、 ＭＳ（ＤＣＩ）：２１５（Ｍ＋Ｈ）。 (ｄ) エチル１−〔（２′−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノホ
ルミルスルホンアミドビフェニル−４−イル）メチル〕
−２−エチル−４−メチルチオイミダゾール−５−カル
ボキシレート 標記化合物は、実施例１(ｉ)に記載した方法によって実
施例５(ｃ)および化合物１(ｈ)から製造される。 Ｍ.Ｐ. １８９〜１９４℃、 Ｒｆ（ＳｉＯ₂、ＥＡ）＝０.３、 ＭＳ（ＦＡＢ）：５１５（Ｍ＋Ｈ）。

【００６０】(ｅ) エチル１−〔（２′−スルホンアミ
ドビフェニル−４−イル）メチル〕−２−エチル−４−
メチルチオイミダゾール−５−カルボキシレート 標記化合物は、実施例１(ｊ)の方法によって化合物５
(ｄ)の化合物から製造される。 Ｍ.Ｐ. １５３〜１５５℃、 Ｒｆ（ＳｉＯ₂、ＥＡ）＝０.５、 ＭＳ（ＦＡＢ）：４６０（Ｍ＋Ｈ）。 (ｆ) ２,２,２−トリクロロ−Ｎ−メチルアセトアミド メチルアミン１.６ｇ（５１.５ミリモル）を凝縮させそ
して無水のジオキサン２０ml中において、無水のジオキ
サン１０mlに溶解したトリエチルアミン７.１４ml（５
１.５ミリモル）および塩化トリクロロアセチル５.７ml
（５１.５ミリモル）で処理しそして得られた溶液を、
ＲＴで３時間撹拌する。それから、それを水で処理し、
溶液のpHを２Ｎ塩酸で約１に調節しそして沈降した標記
化合物を吸引濾去する。 Ｍ.Ｐ. ９０〜９５℃。

【００６１】(ｇ) エチル１−〔（２′−メチルアミノ
カルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メ
チル〕−２−エチル−４−メチルチオイミダゾール−５
−カルボキシレート 無水のＤＭＳＯ ２ml中の５(ｅ)からの化合物１３５mg
（０.３１６ミリモル）を、アルゴン雰囲気下８０°で
３０分、粉末状のＮａＯＨ ３８mg（０.１ミリモル）お
よび５(ｆ)からの化合物６１mg（０.３４８ミリモル）
と一緒に撹拌する。反応溶液を、氷水に注加し、２Ｎ塩
酸で酸性にしそしてＥＡで数回抽出する。合したＥＡ相
を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄しＭｇＳＯ₄上で乾燥しそし
て濃縮した後、得られた結晶性残留物を少量のＥＡと一
緒に撹拌する。沈澱を吸引濾去して標記化合物９７mgを
得た。 Ｍ.Ｐ. ２２０〜２２３℃、 Ｒｆ（ＳｉＯ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９：１）＝０.
６、 ＭＳ（ＦＡＢ）：５１７（Ｍ＋Ｈ）。

【００６２】実施例６ １−〔（２′−メチルアミノカルボニルアミノスルホニ
ルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−エチル−４−
メチルチオイミダゾール−５−カルボン酸

【化１２】 標記化合物は、実施例２の方法によって５(ｇ)の化合物
から製造される。化合物５(ｇ)５０mg（０.１ミリモ
ル）から出発して、標記化合物４０.５mgが得られた。 Ｍ.Ｐ. １５５℃、 Ｒｆ（ＳｉＯ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／酢酸 ９：
１：０.２）＝０.４６、 ＭＳ（ＦＡＢ）：４８９（Ｍ＋Ｈ）。

【００６３】実施例７ エチル１−〔（２′−エトキシカルボニルアミノスルホ
ニルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−エチル−４
−メチルチオイミダゾール−５−カルボキシレート

【化１３】 実施例５(ｅ)からの化合物１.４ｇ（３ミリモル）およ
びＫ₂ＣＯ₃ ８２５mg（６ミリモル）を、無水のＤＭＥ
２５ml中において、クロロギ酸エチル０.３ml（３.０５
ミリモル）と一緒に、３時間還流下で沸騰させる。混合
物を濃縮し、１０％強度のＫＨ₂ＰＯ₄溶液で約pH５に調
節しそしてＥＡで抽出する。Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥しそし
て濃縮した後、標記化合物１.４５ｇを得た。 Ｒｆ（ＳｉＯ₂、ＥＡ）＝０.３、 ＭＳ（ＦＡＢ）：５３２（Ｍ＋Ｈ）。

【００６４】実施例８エチル１−〔（２′−ｎ−プロピ
ルアミノカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−
イル）メチル〕−２−エチル−４−メチルチオイミダゾ
ール−５−カルボキシレート

【化１４】 実施例７からの化合物３００mg（０.５６ミリモル）
を、無水のトルエン７ml中において、ｎ−プロピルアミ
ン１.５mlと一緒に、３時間還流下で沸騰させる。濃縮
および溶離剤としてＥＡを使用したＳｉＯ₂上のクロマ
トグラフィー処理後、標記化合物１３０mgを得た。Ｍ.
Ｐ. ２０２〜２０３℃、Ｒｆ（ＳｉＯ₂、ＥＡ）＝０.２
４、ＭＳ（ＦＡＢ）：５４５（Ｍ＋Ｈ）。

【００６５】実施例９１−〔(２′−ｎ−プロピルアミ
ノカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル)
メチル〕−２−エチル−４−メチルチオイミダゾール−
５−カルボン酸

【化１５】 標記化合物は、実施例２の方法によって実施例８の化合
物から製造される。化合物８ １００mg（０.１８ミリモ
ル）から出発して標記化合物７０mgが得られた。Ｍ.Ｐ.
１３５〜１４０℃、Ｒｆ（ＳｉＯ₂、ＥＡ）＝０.１、
ＭＳ（ＦＡＢ）：５１７（Ｍ＋Ｍ）。

【００６６】実施例１０１−〔（２′−ｎ−プロピルア
ミノカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イ
ル）メチル〕−２−ｎ−プロピル−４−メチルスルホキ
シルイミダゾール−５−カルボキシレート

【化１６】 実施例１からの化合物９５.０mg（０.１７ミリモル）
を、ｍ−クロロ過安息香酸（５０％濃度）５９mg（０.
１７ミリモル）と一緒に、無水のＣＨ₂Ｃｌ₂ １０ml中
において−７８℃で２０分撹拌する。混合物を、１０％
強度の酸性亜硫酸ナトリウム溶液１０mlで処理し、室温
に加温し、そして相分離後、ＥＡで抽出する。合した有
機相を、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で
乾燥しそして濃縮する。標記化合物１１０mgが得られ
た。Ｍ.Ｐ. ６５〜６８℃、Ｒｆ（ＳｉＯ₂、ＥＡ）＝
０.１、ＭＳ（ＦＡＢ）：５７５（Ｍ＋Ｍ）。

【００６７】実施例１１１−〔（２′−ｎ−プロピルア
ミノカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イ
ル）メチル〕−２−ｎ−プロピル−４−メチルスルホキ
シルイミダゾール−５−カルボン酸

【化１７】 標記化合物は、実施例２の方法によって実施例１０の化
合物から得られる。実施例１０からの化合物１００mg
（０.１７ミリモル）から出発して、標記化合物８３mg
が得られた。Ｍ.Ｐ. １０５〜１０８℃、Ｒｆ（Ｓｉ
Ｏ₂、ＥＡ）＝０.１、ＭＳ（ＦＡＢ）：５４７（Ｍ＋
Ｍ）。

【００６８】実施例１２１−〔（２′−エトキシカルボ
ニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕
−２−ｎ−プロピル−４−メチルスルホニルイミダゾー
ル−５−カルボキシレート

【化１８】 実施例３からの化合物３５０mg（０.６４ミリモル）
を、無水のＣＨ₂Ｃｌ₂ ２０ml中において、ｍ−クロロ
過安息香酸（５０％濃度）４４３mg（１.２８ミリモ
ル）と一緒に１時間還流下で加熱する。処理を実施例１
０の方法と同様にして実施しそして無色のフォーム状物
質として標記化合物３６４mgを得た。Ｒｆ（ＳｉＯ₂、
ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９：１）＝０.７４、ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）：５７８（Ｍ＋Ｈ）。

【００６９】実施例１３１−〔（２′−エトキシカルボ
ニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕
−２−ｎ−プロピル−４−メチルスルホニルイミダゾー
ル−５−カルボン酸

【化１９】 実施例１２からの化合物１２０mg（０.２ミリモル）か
ら出発して、実施例２の方法により標記化合物８４mgを
得た。Ｍ.Ｐ．１５６〜１５９℃、Ｒｆ（ＳｉＯ₂、ＣＨ
₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９：１：０.２）＝０.５、ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）：５５０（Ｍ＋Ｈ）。

【００７０】実施例１４１−〔（２′−エチルアミノカ
ルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチ
ル〕−２−ｎ−プロピル−４−メチルスルホニルイミダ
ゾール−５−カルボキシレート

【化２０】 実施例１(ｋ)の方法によりイソシアン酸エチル３４μl
（０.４２ミリモル）を使用した実施例１(ｊ)からの化
合物２００mg（０.４２ミリモル）の変換によって、標
記化合物１７０mgを得た。Ｍ.Ｐ．１６１〜１６２℃、
Ｒｆ（ＳｉＯ₂、ＥＡ）＝０.４３、ＭＳ（ＦＡＢ）：５
４５（Ｍ＋Ｈ）。

【００７１】実施例１５１−〔（２′−エチルアミノカ
ルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチ
ル〕−２−ｎ−プロピル−４−メチルスルホニルイミダ
ゾール−５−カルボン酸

【化２１】 実施例２の方法によって、実施例１４からの化合物６１
mg（０.１１ミリモル）から出発して標記化合物５６mg
を得た。Ｍ.Ｐ．１３１℃、Ｒｆ（ＳｉＯ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂
／ＭｅＯＨ １０：１）＝０.２、ＭＳ（ＦＡＢ）：５１
７（Ｍ＋Ｈ）。

【００７２】実施例１６１−〔（２′−アリルアミノカ
ルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチ
ル〕−２−ｎ−プロピル−４−メチルチオイミダゾール
−５−カルボキシレート

【化２２】 実施例１(ｋ)の方法によりイソシアン酸アリル３８μl
（０.４２ミリモル）を使用して実施例１(ｊ)からの化
合物２００mg（０.４２ミリモル）を変換して、標記化
合物１５０mgを得た。Ｍ.Ｐ．１８４℃、Ｒｆ（Ｓｉ
Ｏ₂、ＥＡ）＝０.４３、ＭＳ（ＦＡＢ）：５５７（Ｍ＋
Ｈ）。

【００７３】実施例１７１−〔（２′−アリルアミノカ
ルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル)メチ
ル〕−２−ｎ−プロピル−４−メチルチオイミダゾール
−５−カルボン酸

【化２３】 実施例１６からの化合物６０mg（０.１ミリモル）から
出発して、実施例２の方法により標記化合物５４mgを得
た。Ｍ.Ｐ．１４８℃、Ｒｆ（ＳｉＯ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｍ
ｅＯＨ １０：１）＝０.３、ＭＳ（ＦＡＢ）：５２９
（Ｍ＋Ｈ）。

【００７４】実施例１８１−〔（２′−メトキシカルボ
ニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕
−２−ｎ−プロピル−４−メチルチオイミダゾール−５
−カルボキシレート

【化２４】 実施例１(ｊ)からの化合物５００mg（１.０６ミリモ
ル）を、ジエチレングリコールジメチルエーテル２０ml
中で、Ｋ₂ＣＯ₃ ２９３mg（２.１２ミリモル）、ジメチ
ルジカーボネート１０６ml（１.０６ミリモル）および
ＤＭＡＰ ５３mgと一緒に２時間還流下で沸騰させる。
溶剤を回転蒸発器中で除去し、残留物をＥＡ／ＫＨ₂Ｐ
Ｏ₄溶液で処理し、そして有機相を分離しそしてそれか
らＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥した後、濃縮する。ＳｉＯ₂（Ｅ
Ａ／ヘプタン ２：１）上のクロマトグラフィー処理に
より、標記化合物２２５mgを得た。Ｍ.Ｐ．１４６℃、
Ｒｆ（ＳｉＯ₂、ＥＡ）＝０.３７、ＭＳ（ＦＡＢ）：５
３２（Ｍ＋Ｈ）。

【００７５】実施例１９１−〔（２′−メトキシカルボ
ニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕
−２−ｎ−プロピル−４−メチルチオイミダゾール−５
−カルボン酸

【化２５】 実施例２の方法と同様にして実施例１８からの化合物１
５０mg（０.２６３ミリモル）を処理して、標記化合物
１１０mgを得た。Ｍ.Ｐ．１３１℃、Ｒｆ（ＳｉＯ₂、Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ １０：１）＝０.１５、ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）：５０４（Ｍ＋Ｈ）。

【００７６】実施例２０１−〔（２′−シクロプロピル
メチルアミノカルボニルアミノスルホニルビフェニル−
４−イル）メチル〕−２−ｎ−プロピル−４−メチルチ
オイミダゾール−５−カルボキシレート

【化２６】 実施例１(ｊ)からの化合物５００mg(１.０６ミリモル)
を、無水のＣＨ₂Ｃｌ₂２０ml中で、ジヒドロキシベンゾ
トリアゾリルカーボネート（７０％強度）４０８mg
（１.０６ミリモル）およびピリジン８５ml（１.０６ミ
リモル）と一緒に、室温で２時間撹拌する。それから、
反応溶液を、シクロプロピルメチルアミン塩酸塩１１４
mg（１.０６ミリモル）およびピリジン１７０ml(２.１
２ミリモル)と一緒に、再び２時間撹拌する。混合物
を、回転蒸発器中で濃縮し、残留物をＥＡにとりそして
ＥＡ相をＮａＨＣＯ₃溶液およびＮａＨＳＯ₄溶液で洗浄
し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥しそして濃縮する。ＳｉＯ
₂（ＥＡ／ヘプタン １：３）上でクロマトグラフィー処
理して、標記化合物７２mgを得た。Ｍ.Ｐ．１２５℃、
Ｒｆ（ＳｉＯ₂、ＥＡ）＝０.４７ＭＳ（ＦＡＢ）：５７
１（Ｍ＋Ｈ）。

【００７７】実施例２１１−〔（２′−シクロプロピル
メチルアミノカルボニルアミノスルホニルビフェニル−
４−イル）メチル〕−２−ｎ−プロピル−４−メチルチ
オイミダゾール−５−カルボン酸

【化２７】 実施例２と同様に実施例２０からの化合物４５mg（０.
０８ミリモル）を加水分解して、標記化合物３４mgを得
た。Ｍ.Ｐ．１３８℃、Ｒｆ（ＳｉＯ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｍ
ｅＯＨ ９：１）＝０.１、ＭＳ（ＦＡＢ）：５４３（Ｍ
＋Ｈ）。

【００７８】実施例２２１−〔（２′−プロピルオキシ
カルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メ
チル〕−２−ｎ−プロピル−４−メチルチオイミダゾー
ル−５−カルボキシレート

【化２８】 実施例３と同様にして、クロロギ酸プロピル７０ml
（０.６３ミリモル）で実施例１(ｊ)からの化合物２０
０mg（０.４２ミリモル）を変換して、ＳｉＯ₂（ＥＡ／
ヘプタン ２：１）上のクロマトグラフィー処理後標記
化合物２００mgを得た。Ｍ.Ｐ．１４４℃、Ｒｆ（Ｓｉ
Ｏ₂、ＥＡ）＝０.５４、ＭＳ（ＦＡＢ）：５６０（Ｍ＋
Ｈ）。

【００７９】実施例２３１−〔（２′−プロピルオキシ
カルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メ
チル〕−２−ｎ−プロピル−４−メチルチオイミダゾー
ル−５−カルボン酸

【化２９】 この化合物は、実施例２の方法によって実施例２２の化
合物から得られた。Ｍ.Ｐ．１２４℃、Ｒｆ（ＳｉＯ₂、
ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ １０：１）＝０.１、ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）：５３２（Ｍ＋Ｈ）。

【００８０】実施例２４１−〔（２′−ベンジルオキシ
カルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メ
チル〕−２−ｎ−プロピル−４−メチルチオイミダゾー
ル−５−カルボキシレート

【化３０】 実施例３と同様にしてクロロギ酸ベンジル８９μl（０.
６３３ミリモル）を使用して実施例１(ｊ)からの化合物
２００mg（０.４２ミリモル）を変換して、ＳｉＯ₂（Ｅ
Ａ／ヘプタン ２：１）上のクロマトグラフィー処理後
標記化合物２５０mgを得た。Ｍ.Ｐ．１５８℃、Ｒｆ
（ＳｉＯ₂、ＥＡ）＝０.５５、ＭＳ（ＦＡＢ）：６０８
（Ｍ＋Ｈ）。

【００８１】実施例２５１−〔（２′−ベンジルオキシ
カルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メ
チル〕−２−ｎ−プロピル−４−メチルチオイミダゾー
ル−５−カルボン酸

【化３１】 標記化合物は、実施例２の方法によって実施例２４の化
合物から得られた。Ｍ.Ｐ．１１５℃、Ｒｆ（ＳｉＯ₂、
ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ １５：１）＝０.１、ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）：５８０（Ｍ＋Ｈ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アーダルベルト・ヴアーグナー ドイツ連邦共和国デー−6234ハツテルスハ イム・アム・マイン．イム・ヘールヒエン 40 (72)発明者 ヘルマン・ゲールハルトス ドイツ連邦共和国デー−6238ホフハイム・ アム・タウヌス．ヴアホルダーヴエーク４ (72)発明者 ラインハルト・ベツカー ドイツ連邦共和国デー−6200ヴイースバー デン．フムボルトシユトラーセ17 (72)発明者 ベルンヴアルト・シエルケンス ドイツ連邦共和国デー−6233ケルクハイム ／タウヌス．ヘルダーリーンシユトラーセ 62

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 の化合物およびその生理学的に許容し得る塩。上記式に
   おいて、各記号は次の意義を有する。 (ａ) Ｒ¹は、（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルであり、 (ｂ) Ｒ²は、１.（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 ２．（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキル、 ３．フェニルまたは ４．ベンジルであり、 (ｃ) Ｒ³は、１．水素、 ２．ＣＨ₂ＯＲ⁵、 ３．ＣＯ−Ｒ⁶または ４．Ｏ−Ｒ⁷であり、 (ｄ) Ｒ⁴は、１．ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、 ２．ＳＯ₂−ＮＲ⁸−ＣＯ−ＮＲ⁷Ｒ⁹、 ３．ＳＯ₂−ＮＨ−ＣＯＯ−Ｒ⁷、 ４．ＳＯ₂−ＮＨ−ＳＯ₂−ＮＲ⁷Ｒ⁹、 ５．ＳＯ₂−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ⁷、 ６．ＳＯ₂−ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ⁷または ７．ＳＯ₂Ｎ＝ＣＨ−Ｎ(ＣＨ₃)₂であり、 (ｅ) Ｒ⁵は、１．水素または ２．（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルであり、 (ｆ) Ｒ⁶は、１．水素または ２．ＯＲ⁷であり、 (ｇ) Ｒ⁷およびＲ⁹は、同一または異なり、そして １．水素、 ２．（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、 ３．（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキル、 ４．（Ｃ₃〜Ｃ₆）−シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）−ア
   ルキル、 ５．（Ｃ₆〜Ｃ₁₂）−アリール、好ましくはフェニル、 ６．（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキ
   ル、 ７．部分的または完全に水素添加されていてもよい（Ｃ
   ₁〜Ｃ₉）−ヘテロアリール、 ８．（Ｃ₁〜Ｃ₉）−ヘテロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₃）−ア
   ルキル（ヘテロアリール部分は部分的または完全に水素
   添加されていてもよい）、 ９．ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキ
   ル、メトキシ、ニトロおよびシアノからなる系からの１
   個または２個の同一または異なる基により置換された
   ５、６、７および８において上述したように定義された
   基、 １０．（Ｃ₂〜Ｃ₆）−アルケニルまたは（Ｃ₃〜Ｃ₆）−
   アルケノイル、 １１．（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルケニル、 １２．（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルケニル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）
   −アルキル、 １３．（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）−アリール−（Ｃ₃〜Ｃ₆）−アル
   ケニル、 １４．（Ｃ₁〜Ｃ₉）−ヘテロアリール−（Ｃ₃〜Ｃ₆）−
   アルケニルおよび １５．（Ｃ₃〜Ｃ₆）−アルキニルであり、 (ｈ) Ｒ⁸は水素であり、 (ｉ) ｎは０、１または２である。
2. 【請求項２】 式（Ｉ）において、Ｒ¹がエチルまたは
   ｎ−プロピルである請求項１記載の化合物またはその生
   理学的に許容し得る塩。
3. 【請求項３】 式（Ｉ）において、Ｒ¹がｎ−プロピル
   である請求項１記載の化合物またはその生理学的に許容
   し得る塩。
4. 【請求項４】 式（Ｉ）において、 Ｒ²が（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルであり、 Ｒ³がＣＯＲ⁶であり、 ｎが０に等しく、 Ｒ⁴がＳＯ₂−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ⁷、ＳＯ₂−ＮＨＣＯ−Ｎ
   ＨＲ⁷またはＳＯ₂−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ⁷であり、 Ｒ⁶が水素またはＯＲ⁷でありそしてＲ⁷が水素または
   （Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルに等しいものである請求項１〜
   ３の何れかの項記載の化合物およびその生理学的に許容
   し得る塩。
5. 【請求項５】 式（II） 【化２】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびｎは請求項１において定
   義した通りである）の化合物を式（III） 【化３】 (式中、Ｒ⁴は請求項１において定義した通りでありそし
   てＵは、除去基である）の化合物でアルキル化し、場合
   によっては一時的に導入された保護基を再び除去し、場
   合によっては得られた式（Ｉ）のスルホンアミドを式
   （Ｉ）のウレタンに変換し、場合によっては得られた式
   （Ｉ）のスルホンアミドまたは得られた式（Ｉ）のウレ
   タンを式（Ｉ）のスルホニル尿素に変換しそして場合に
   よっては得られた式（Ｉ）の化合物をその生理学的に許
   容し得る塩に変換することからなる請求項１記載の式
   （Ｉ）の化合物およびその生理学的に許容し得る塩の製
   法。
6. 【請求項６】 医薬として使用するための請求項１〜４
   の何れかの項記載の化合物。
7. 【請求項７】 高血圧の治療における医薬として使用す
   るための請求項１〜４の何れかの項記載の化合物。
8. 【請求項８】 請求項１〜４の何れかの項記載の化合物
   を含有する医薬製剤。
9. 【請求項９】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を、生
   理学的に許容し得る賦形剤および必要に応じて他の添加
   剤または補助剤と一緒に、適当な投与形態にすることか
   らなる請求項８記載の組成物の製法。