PL173023B1

PL173023B1 - Sposób wytwarzania pochodnych imidazolu

Info

Publication number: PL173023B1
Application number: PL93297955A
Authority: PL
Inventors: Holger Heitsch; Rainer Henning; Adalbert Wagner; Hermann Gerhards; Reinhard Becker; Bernward Schölkens
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1992-03-07
Filing date: 1993-03-05
Publication date: 1998-01-30
Also published as: NO930817D0; NO303632B1; HU9300618D0; CN1076192A; MA22814A1; DE59310323D1; AU663565B2; TW215434B; US5604251A; FI930970A0; CA2091135A1; ES2187501T3; CZ281983B6; CN1036341C; DK0560177T3; SK279109B6; NZ247059A; RU2116300C1; PL297955A1; EP0560177B1

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych związków o wzorze 1, jak również ich fizjologicznie tolerowanych soli, który charakteryzuje się tym, że związki o wzorze 2, w którym R\ R², r3 i n są zdefiniowane jak wyżej, poddaje się alkilowaniu ze związkami o wzorze 3, wktórym R4 jest zdefiniowany jak wyżej i U oznacza grupę przejściową, ewentualnie czasowo wprowadzone grupy zabezpieczające odszczepia się ponownie, otrzymane sulfonamidy o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w uretany o wzorze 1, otrzymane suflonamidy o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w sulfonylomoczniki o wzorze 1 i otrzymane związki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w ich fizjologicznie tolerowane sole.

Korzystnie wytwarza się związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza etyl albo n-propyl albo jego fizjologicznie tolerowane sole poddając związek o wzorze 2, w którym R* oznacza etyl lub n-propyl a R2, r3 i n mają wyżej podane znaczenie, alkilowaniu za pomocą związków o wzorze 3, w którym r4 ma wyżej podane znaczenie a U oznacza grupę przejściową, ewentualnie czasowo wprowadzone grupy zabezpieczające odszczepia się ponownie, otrzymane sulfonamidy o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w sulfonylomoczniki o wzorze 1 i otrzymane związki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w ich fizjologicznie tolerowane sole.

173 023

Korzystnie wytwarza się również związek o wzorze 1, w którym R¹ oznacza n-propyl albo jego fizjologicznie tolerowane sole poddając związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza n-propyl a R2, R³ i n mają wyżej podane znaczenie, alkilowaniu za pomocą związków o wzorze 3, w którym R⁴ ma wyżej podane znaczenie a U oznacza grupę przejściową, ewentualnie czasowo wprowadzone grupy zabezpieczające odszczepia się ponownie, otrzymane sulfonamidy o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w sulfonylomoczniki o wzorze 1 i otrzymane związki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w ich fizjologicznie tolerowane sole.

Korzystnie wytwarza się również związek o wzorze 1, w którym R² oznacza (C1-C6)-alkil, R³ oznacza COR⁶, n jest równe zero, R⁴ oznacza SOg-NH-CO-OR⁷, SO2NHCO-NHR⁷ albo SO2-NH-CO-R7, r6 oznacza wodór albo OR⁷ i R7 oznacza wodór albo (Q-C6)-alkil oraz jego fizjologicznie tolerowane sole poddając związek o wzorze 2, w którym R2 oznacza (G-Gj-alkil, R³ oznacza COR6, przy czym R6 oznacza wodór albo OR⁷ i R7 oznacza wodór, albo (G-G)-alkil n jest równe zero a R¹ ma wyżej podane znaczenie, alkilowaniu za pomocą związków o wzorze 3, w którym R4 oznacza SO2-NH-CO-OR7, SO2NHCO-NHR7 albo SO2-NH-CO-R7 przy czym R7 oznacza wodór albo (G-G)-alkil a U oznacza grupę przejściową, ewentualnie czasowo wprowadzone grupy zabezpieczające odszczepia się ponownie, otrzymane sulfonamidy o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w sulfonylomoczniki o wzorze 1 i otrzymane związki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w ich fizjologicznie tolerowane sole.

Odpowiednie grupy przejściowe U stanowią korzystnie grupy nukleofugowe (patrz Angew. Chem. 72 [1960]71) jak chlorowiec, o-toluenosulfonian, mezylan albo triflat.

Sposoby wytwarzania prekursorów o wzorze 2 są znane między innymi z opisu patentowego US nr 4 355 044 i wymienionych już wyżej opisów patentowych EP-A-324 377 i EP-A 323 841.

Dalsze sposoby są opisane przez G.L’abbe (Chem. Rev. 69, 345 (1969)), T.Srodsky (The Chemistry of the Azido Group), Wiley, Nowy Jork, 1971, str. 331), H.Wamhoff (Cbmprehensive Heterocylic Chemistry) oraz przez S.Katritzky (Ed., Pergamon Press, Nowy York (1984)).

Dalszy sposób wytwarzania związków o wzorze 2 wychodzi z pochodnych 2-oksymu kwasu 1-cyjanoglioksylowego i dostarcza po redukcji oksymu za pomocą znanych z literatury środków redukujących i addycji merkaptozwiązków do grupy nitrylowej z zastosowaniem odpowiednich grup zabezpieczających prekursory, które w warunkach odszczepiąjących wodę mogą być cyklizowane do imidazoli. Do etapu cyklizacji można stosować między innymi mieszaniny złożone z PCI5 i dimetyloaminopirydyny (DMAP), POCI3 i SOCI2 i ich mieszaniny z DMAP.

Do alkilowania związków o wzorze 2 nadają się np. odpowiednie benzylohalogenki, - tozylany, mezylany albo -triflaty albo odpowiednie alkilohalogenki, -tozylany, -mezylany albo -triflaty.

Wytwarzanie tych związków następuje w znany sposób, na przykład przez chlorowcowanie odpowiednich prekursorów metylowych. Do tego stosuje się korzystnie N-bromosukcynoimid, patrz np. J. Org. Chem. 44, 4733 (1979) i Helv. Chim. Acta 62, 2661 (1979).

Pochodne bifenylowe można np. syntetyzować wychodząc z pochodnych kwasu aryloborowego przez sprzęganie z podstawionymi arylohalogenkami z katalizatorami metali przejściowych, w szczególności palladem. Odpowiednie reakcje są opisane przez R.B. Miller et al. (OrganometEdlics 1984, 3, 1261) albo przez A.Zuzuki et al. (Synthetic Commun. 11(7), 513 (1981)).

Pochodne sulfonylouretanu o wzorze 1 można otrzymać z odpowiednich sulfonamidów o wzorze 1 przez reakcję z estrami kwasu chlorowęglowego i zasadami jak np. węglan potasu w obojętnych rozpuszczalnikach, korzystnie w temperaturze do temperatury wrzenia odpowiedniego rozpuszczalnika.

173 023

Pochodne sulfonylomocznika o wzorze 1 można wytworzyć do wyboru albo z odpowiednich sulfonamidów o wzorze 1 przez reakcję z izocyjanianami albo z pochodnymi 2,2,2-trichloroacetamidu odpowiedniej aminy w obojętnych, wysokowrzących rozpuszczalnikach jak np. DMSO albo z sulfonylouretanów o wzorze 1 przez działanie odpowiedniej aminy w obojętnym, wysokowrzącym rozpuszczalniku jak np. toluen w temperaturze do temperatury wrzenia każdorazowo użytego rozpuszczalnika.

Analogicznie można wytwarzać sulfonylo-sulfonamidy z odpowiednich sulfonamidów przez reakcję z chlorkami kwasu sulfonowego albo chlorkami sulfamoilu.

Resztę sulfonamidową można wytwarzać, w razie potrzeby, wychodząc z grupy aminowej za pomocą przegrupowania Meerwein. Do tego chlorowodorek aminy najpierw poddaje się dwuazowaniu i następnie w obecności katalizatora miedziowego poddaje reakcji z dwutlenkiem siarki w kwasie octowym lodowatym. Następujące działanie amoniakiem prowadzi do grupy sulfonamidowej.

Grupa sulfonamidowa jest zabezpieczona np. czasowo przez przeprowadzenie w grupę dimetyloaminoformylosulfonamido.

To przeprowadzenie następuje przy tym alternatywnie albo przez reakcję odpowiedniego związku sulfonamidowego z N,N-dimetyloformamidodimetyloacetalem albo przez reakcję odpowiedniego związku sulfonamidowego z N,N-dimetylo(Ormamidem w obecności środków odciągających wodę jak SOCI3, POCI3, PCI5 albo estrów chloromrówczanoetylowych.

Tę grupę zabezpieczającą można odszczepić zarówno w warunkach zasadowych jak i kwaśnych.

Alternatywnie można odpowiedni tiofenol przez utlenianie za pomocą chloru i następne działanie amoniaku przekształcić w sulfonamid.

Alkilowanie następuje według zasadniczo znanych procesów w analogiczny sposób.

Imidazole o wzorze 2 poddaje się metylowaniu np. w obecności zasady. Korzystne zasady stanowią wodorki metali, jak wodorek litu, sodu albo potasu w na przykład DMF albo DMSO jako rozpuszczalnika albo alkilotlenki metali o wzorze MOR, przy czym R oznacza metyl, etyl, t-butyl, i reakcję przeprowadza się w odpowiednim alkoholu, DMF albo DMSO. Tak utworzone sole imidazo-pochodnych rozpuszcza się w aprotycznym rozpuszczalniku jak DMF albo DMSO i dodaje się odpowiednią ilość odczynnika alkilującego.

Alternatywną możliwość deprotonowania pochodnych imidazolu stanowi np. reakcja z węglanem potasu w DMF albot DMSO.

Utlenianie tiozwiązków o wzorze 1, gdzie n = 0, do odpowiednich sulfonów (n=1) i sulfotlenków (n=2) następuje korzystnie za pomocą nadtlenokwasów w odpowiednich rozpuszczalnikach jak np. CH2CI2.

Reakcje przeprowadza się w temperaturze poniżej temperatury pokojowej aż do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie między +20°C i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w ciągu około 1 do 10 godzin.

Związki według wynalazku o wzorze 1 mają działanie antagonistyczne na receptory angiotensyny-II i mogą być dlatego stosowane na przykład do leczenia nadciśnienia zależnego od angiotensyny-II. Możliwości zastosowania istnieją dalej przy niewydolności serca, kadrioprotekcji, zawale mięśnia sercowego, przeroście serca, stwardnieniu tętnic, nefropatii, niewydolności nerek jak również schorzeniach sercowonaczyniowych mózgu jak przejściowe napady niedokrwieniowe i udar mózgowy.

Renina jest enzymem proteolitycznym z klasy proteaz aspartylowych, który jest wydzielony jako następstwo różnych bodźców (pozbawienie pojemności, niedobór sodu, stymulacja --rceeptorów) przez oooloklękkowe komórki r^t^i^ki oo lwoobiggu. Tmro-lszczepia ona z wydzielonego z wątroby angiotensynogenu dekapeptyd angiotensynę I. Ta zostaje przeprowadzona przez angiotensin converting enzyme (ACE) w angiotensynę II. Angiotensyna II odgrywa istotną rolę przy normalizacji ciśnienia tętniczego, ponieważ podwyższa ona bezpośrednio ciśnienie tętnicze przez skurcz naczyń.

173 023

Dodatkowo stymuluje ona wydzielanie aldosteronu z nadnercza i zwiększa w ten sposób przez hamowanie wydzielania sodu pozakomórkową objętość płynu, co ze swej strony przyczynia się do podwyższenia tętniczego.

Działania postreceptora stanowią między innymi stymulacja przemiany fosfoinozytolowej (uwalnianie Ca²⁺), aktywowanie proteinokinazy C i torowanie zależnych od c-AMP receptorów hormonu.

Powinowactwo związków o wzorze 1 do receptora angiotensyny-II można wyznaczyć przez pomiar wyrugowania ^J-angiotensyny-II albo Ή-angiotensyny II przez receptory na błonach zona glomerulosa (strefy kłębuszkowej) nadnerczy bydlęcych. W tym celu zawiesza się preparowane błony w buforze przy pH 7,4.

W celu przeszkodzenia degradacji radioligandów podczas wylęgania dodaje się trasylol, inhibitor peptydazy. Dodatkowo stosuje się około 14.000 cpm (counts per minutes) znacznika o specyficznej aktywności 74 TBq/mmol (dostępny u Amersham Buchler, Braunscheig, RFN) i pewną ilość proteiny receptora, która wiąże 50% znacznika. Reakcję uruchamia się przez dodanie 50 /1 zawiesiny membranowej do mieszaniny 100 μ 1 buforu + trasylolu; 50 μ 1 buforu z albo bez angiotensyny-II albo antagonisty receptorów i 50 μ 1 znacznika. Po czasie wylęgania wynoszącym 60 minut w temperaturze 25°C rozdziela się związany i wolny radioligand przez próbę filtracji (np. za pomocą filtrów Whatman® GFIC na zbieraczu komórkowym Skatron®.

Niespecyficzne wiązania udaremnia się przez traktowanie filtrów za pomocą 0,3% polietylenoiminy pH=l0 (np. Sigma, nr 3143). Przez pomiar radioaktywności w liczniku scyntylacyjnym gamma oznacza się siłę wypierania radioligandu przez receptor.

Wartości IC50, które oznaczają stężenie inhibitora, aby usunąć 50% ligandu, określa się według J.Theor. Biol. 59, 253 (1970). Wynoszą one dla związków o wzorze 1 w zakresie od 1 · 10- do 1 · 10'9m.

Alternatywnie można ustalić powinowactwo związków o wzorze 1 do receptora angiotensyny-II przez pomiar wypierania ^J-angiotensyny-II albo ³H-angiotensyny-II przez preparaty recetpora z różnych narządów (wątroba, płuco, nadnercze, mózg itd.).

W tym celu preparowane błony zawiesza się w buforze inkubacyjnym (np. 20 mM Tris, pH 7,4, zawierający 135 mM NaCl, 10 mM KCl, 10 mM MgCl2, 5 mM glukozy, 0,2% albuminy surowicy bydlęcej oraz inhibitory proteazy PMSF 0,3 mM i bacytracyny 0,1 mM) i razem ze znaczoną radioaktywnie angiotensyną-II i różnymi stężeniami badanych związków poddaje się inkubacji w ciągu 90 min w temperaturze 25°C. Następnie rozdziela się związany i wolny radioligand przez filtrację przez filtr z mikrowłókna szklanego (np. GF51, Schleicher i Schiill na zbieraczu komórkowym (SKATRON).

Przez pomiar związanej i receptorem radioaktywności na filtrach za pomocą betaalbo gamma-spektrometru oznacza się stopień usuwania radioligandu z receptora przez związki testowe. Siłę wypierania radioligandu z receptora przez związki testowe podaje się za pomocą IC50, to znaczy stężenie inhibitora, które usuwa 50% związanego radioligandu z receptora. Obliczenie wartości IC50 następuje za pomocą oprogramowania PC-Software (np. LIGAND, G.A.McPherson 1985, Elsevier-BIOSOFT, 68 Hills Road, Cambridge CB 2 1LA, U.K.). Wartości IC50 zmierzone dla związków o wzorze 1 wynoszą w zakresie od 1x10’5 do 1x10'ⁿM.

W celu oznaczenia działania antagonistycznego związków o wzorze 1 in vivo można zmierzyć ich efekt hamujący na indukowany angiotensyną-II wzrost ciśnienia tętniczego na demielinizowanych szczurach Sprague-Dawley (Mólłegard, Dania). Aplikacja dożylna następuje do żyły członka.

Po przygotowaniu zwierzęcia i 20 minutowym czasie czekania dla ustabilizowania parametrów hemodynamicznych podaje się 3 następujące po sobie wstrzyknięcia 10, 30 i 100 mg angiotensyny-II w 0,1 ml wodnego roztworu w odstępach 5-minutowych. Związki o wzorze 1 rozpuszcza się w wodzie destylowanej ewentualnie z 10% dodatkiem

173 023 etanolu i/albo zasad (pH < 10) albo kwasów (pH > 33, i apliuuj e w aawkach

1-300 μ g/kg dożylnie lub 5-1000 ng/'kg wewnątrzdwunastniczo.

Przy podawaniu wewnąt^^^s^ic?^ następuje wstrzyknięcie angiotensyny-II po 20, 40 i 60 minutach, podczas gdy przy podawaniu dożylnym pressor response sequence (sekwencja reakcji presynej) następuje w odstępach 10-minutowyaC).

Związki o wzorze 1 są w szczególności skuteczne wewnątrzdwunastniczo w zakresie

1-300 μ g/kg dożylnie lub 5-300 /4g/kg wewnątrzdwunastniczo.

Preparaty składają się w zasadzie ze związku o wzorze 1 i ewentualnie innych substancji czynnych, jak np. środki moczopędne albo niesteroidalne przeciwzapalne substancje czynne.

Związki o wzorze 1 mogą być również stosowane jako diagnostyki dla układu renina-angiotensyna.

Preparaty farmaceutyczne zawierają skuteczną ilość substancji czynnej o wzorze 1 i ewentualnie inne substancje czynne razem z nieorganicznym albo organicznym nośnikiem farmaceutycznie dającym się stosować i ewentualnie dalsze substancje dodatkowe albo pomocnicze. Zastosowanie można przeprowadzić wewnątrznosowo, dożylnie, podskórnie albo doustnie. Dozowanie substancji czynnej zależy od gatunku zwierząt aiepłokIW'istyaC, ciężaru ciała, wieku i od rodzaju aplikacji.

Preparaty farmaceutyczne zawierające jako substancję czynną związek o wzorze 1 wytwarza się znanymi sposobami rozpuszczania, mieszania, granulowania· albo powlekania.

Dla doustnej postaci stosowania poddaje się wymieszaniu związki aktywne z przyjętymi do tego celu substancjami dodatkowymi jak nośniki, stabilizatory albo obojętnymi rozcieńczalnikami i za pomocą zwykłych metod doprowadza się do odpowiednich postaci podawania jak tabletki, drażetki, czopki, wodne, alkoholowe albo olejowe zawiesiny albo wodne, alkoholowe albo olejowe roztwory. Jako nośniki obojętne można stosować np. gumę arabską, tlenek magnezu, węglan magnezu, fosforan potasu, cukier mlekowy, glukozę, stearylofumaran magnezu albo skrobię, w szczególności skrobię kukurydzianą. Przyrządzanie można przy tym przeprowadzić jako granulat otrzymany na drodze suchej albo mokrej. Jako olejowe nośniki albo rozpuszczalniki wchodzą w rachubę na przykład oleje roślinne albo zwierzęce, jak olej słonecznikowy i tran z wątroby ryb.

Do aplikacji podskórnej albo dożylnej związki aktywne albo ich fizjologicznie tolerowane sole, ewentualnie z przyjętymi do tego celu substancjami jak środki solubilizujące, emulgatory albo dalsze substancje pomocnicze, przeprowadza się w roztwory, zawiesiny albo emulsje. Jako rozpuszczalniki wchodzą w rachubę np. woda, fizjologiczny roztwór soli kuchennej albo alkohole, jak etanol, propandiol albo gliceryna, jak również roztwory cukru jak roztwory glukozy albo mannitu albo mieszaniny złożone z wymienionych rozpuszczalników.

Wykaz skrótów:

AC	Acetyl
DMF	N,N-dimetyloformamid
DMF	dimetoksyctan
EE	octan etylu
DCI	Desorption Chemical Ionisation
FAB	Fast Atom Bombardment
RT	temperatura pokojowa
h	godzin^-ny)
Min	minuta (-ty)

173 023

Wynalazek wyjaśniają następujące przykłady.

Przykład I.

Ester etylowy kwasu l-[(2’-n-propyloaminokarbonyloaminosulfonylo-bifenyl-4ilo)metylo]-2-n-propylo-4-metylotio-imidazolo-5-karboksylowego o wzorze 4.

a) Ester etylowy kwasu 2-amino-2-cyjano-octowego.

Do 70 g (0,492 moli) 2-oksymu estru etylowego kwasu 2-cyjanoglioksylowego w 700 ml wody i 560 ml nasyconego roztworu NaHCO3 wprowadza się w temperaturze pokojowej porcjami w ciągu 20 minut 228 g (1,3 moh) podsiarczynu sodu. Miesza się w ciągu 12 h w temperaturze 35°C i po oziębieniu i nasyceniu NaCl ekstrahuje się za pomocą CH2CI2. Suszenie za pomocą N^SOą i zatężenie do sucha daje 30 g związku tytułowego w postaci oleju.

Rf(CH₂Cl2/CH₃OH9/l)=0,6.

b) Ester etylowy kwasu 2-cyiano-2-n-propylokarbonyloaminooctowego.

Do 30 g (0,233 moli) związku z przykładu la) w 250 ml absolutnego CH2CI2 i

18,9 ml (0,233 moli) pirydyny wkrapla się w temperaturze 0-5°C roztwór 24,2 ml (0,23 moli) chlorku kwasu masłowego w 25 ml CH2CI2. Następnie miesza się 12 h w temperaturze pokojowej. Fazę organiczną przemywa się trzykrotnie za pomocą H2O i jeden raz nasyconym roztworem NaCl, suszy za pomocą Ńa₂SO4 i zatęża. Krystalizacja z eteru diizopropyloweeo daje 29,5 g związku tytułowego.

Rf(CH₂Cl2/MCON 9/1)=0,7, t.t.: 106°C.

c) Ester etylowy kwasu 3-amino-2-n-propylokarbonyloamino-3-metylotioakrylowego.

Do 29, 5 g (0,149 moli) związku z przykładu Ib) i 2,05 ml (0,0145 moli) trietyloaminy w 500 ml etanolu dodaje się w temperaturze pokojowej 14,3 g (0,297 moli) skroplonego metylomerkaptanu. Po 4 dniach pozostawania w temperaturze pokojowej usuwa się rozpuszczalnik i pozostałość krystalizuje z eteru diizopropylowego, przy czym otrzymuje się 36,2 g związku tytułowego.

Rf(CH₂Cl2/Min. 9:1)=0,4, t.t.: 119°C.

d) Ester etylowy kwasu 2-n-propylo-4-metylotio-imidazolo-5-karboksylowego.

Do 29,16 g (0,142 moli) pięciotlenku fosforu w 240 ml CH2CI2 wkrapla się w temperaturze -78°C 19,3 g (0,157 moli) 4-dimetyloaminopirydyny w 120 ml CH2CI2. Po 10 min. wkrapla się 17,6 g (0,071 moli) związku z przykładu Ic w 200 ml CH2CI2. Ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 2,5 h w temperaturze pokojowej. Przy chłodzeniu lodem dodaje się następnie 1,6 1 IN roztworu NaHCO3, miesza w ciągu 1 h i pozostawia w spokoju przez noc. Po rozdzieleniu faz ekstrahuje się fazę wodną trzykrotnie za pomocą EE, połączone fazy organiczne suszy za pomocą Na₂SO4 i zatęża. Chromatografia na S1O2 za pomocą CH2CI2/EE 4/1 daje 5,6 g związku tytułowego w postaci oleju.

Rf(CH₂Cl2/EE 4:1)=0,4.

MS(DCI):229(M+H).

e) Sulfonamidobromobenzen.

51,6 g (0,3 moli) o-bromoaniliny dodaje się w atmosferze argonu do roztworu złożonego ze 100 ml stężonego HC1 i 30 ml kwasu octowego lodowatego, w temperaturze -10°C wkrapla się roztwór 22,4 azotynu sodu w 30 ml wody i roztwór reakcyjny miesza się 60 min w temperaturze -5°C. Otrzymany roztwór wkrapla się do nasyconego za pomocą SO₂ roztworu 7 g CuCl2x2H2Ó i 0,5 g CuCl w 300 ml kwasu octowego lodowatego, mieszaninę po 60 min mieszania w temperaturze pokojowej wlewa się do mieszaniny wody z lodem, ekstrahuje eterem, ekstrakty eterowe przemywa nasyconym roztworem NaHCC>3 i wodą, suszy nad MgŚC>4 i zatęża. Otrzymane 67,8 g związku chlorku sulfonylu w 500 ml acetonu przy jednoczesnym chłodzeniu traktuje się 300 ml stężonego amoniaku. Po odciągnięciu acetonu rozcieńcza się powstającą zawiesinę wodą,

173 023 odsącza wytrącające się białe kryształy, przemywa wodą i suszy w wysokiej próżni. Związek tytułowy stosuje się bez dalszego oczyszczania w następującej reakcji,

t.t.: 190°C

f) 2-N, N-dimelyloaminoformylosulfonamidobromobenzen:

0,236 moli związku z przykładu 1e) miesza się w 150 ml absolutnego DMF z 40 ml N,N-dimetyloformamidodimetyloacetalu w ciągu 2 h w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny wylewa się na 200 ml 5% roztworu NaHSO4 i lodu (1:1), odsącza wytrącający się osad, przemywa wodą i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 67 g związku tytułowego,

t.t.: 148°C

Rf (SiO2), EE/heptan 1:1) = 0,1.

MS (DCI): 291/293 (M+H).

g) 4'metylo-bifenylo-2-N,N-dimetyloaminoformylosulfonamid.

Do 11 g ( 37,9 mmoli) związku z przykładu 1f), 1 g trifenylofosfiny, 8 g Na₂CO3 w 150 ml toluenu i 40 ml H2O dodaje się w atmosferze argonu najpierw 420 mg Pd(OAc)2 i następnie 5,66 g (41,9 mmoli) kwasu toliloborowego w 100 ml etanolu. Teraz ogrzewa się w ciągu 4 h do temperatury wrzenia, potem zatęża i pobiera w 500 ml EE i 500 ml H2O. Powstający osad odsącza się i charakteryzuje jako związek tytułowy. Fazę EE oddziela się, suszy nad Na2SO4 i zatęża. Chromatografia na SiO2 z EE daje dalszą część związku tytułowego;

wydajność całkowita: 7,6 g; t.t.: 181-184°C;

Rf (SiO), EE/heptan 1:1) = 0,2;

MS (DCI): 303 (M+H).

h) 4 ’-bromom.etylobifenylo-2-N,N-dimetyloaminosulfonamid.

7,4 g (0,025 moli) moiązku z przykładu łg) oigzewa się2 h do orosienia e ^,6 g (0,026 moli) N-bromosukcynoimidu w 130 ml chlorobenzenu w obecności 300 mg nadtlenku benzoilu. Po oziębieniu dodaje się 50 ml nasyconego roztworu Na2SO3, oddziela fazę organiczną, przemywa nasyconym roztworem N,2CO3, wodą i nasyconym roztworem NaCl, suszy nad Na2SO4 i zatęża. Pozostałość poddaje się wymieszaniu z EE i odsącza

6,7 g związku tytułowego.

t.t.: 168-171°C

Rf (SiO2, EE) = 0,5.

MS (DCI): 381/383 (M+H).

i) Ester etylowy kwasu ł-l^-NN-dimetyloaminoformylosulfonamido-bijenyl^ilolmetyl]-2-n-propylo-4-metylot.i()-i,midazol-5-karboksylo)wego.

2,0 g (8,75 mmoii) wiązku z przykadu kd) 4* 15 g (8,75 mmoii) miazku z przyzładu kh) (75%) i 1,25 g (9,0 mmoli) K2CO3 miesza się w 50 ml absolutnego DMF przez noc w temperaturze pokojowej. Zatęża się, pozostałość rozpuszcza w 400 ml eE, roztwór EE przemywa się 3 razy wodą, suszy nad Na2SO4 i zatęża. Pozostałość poddaje się wymieszaniu z etanolem i eterem diikoaropylowym i odsącza 4,14 g związku tytułowego jako wytrącający się osad.

t.t.: 169-171°C

Rf (SiO, EE) = 0,4.

MS (FAB): 529 (M+H).

j) Ester etylowy kwasu l-[(2’- sulfonamidobi.fenyl-4-ilo)-metylo]-2-n-p)ropylo-4-metylatioimidazolo-5-karboksylowego.

g (7,60 mmoli) związku z przykładu Ii) gotuje się z 20 ml stężonego kwasu solnego w ciągu 3 h pod chłodnicą zwrotną. Pozostawia się do oziębienia do temperatury pokojowej, oddestylowuje rozpuszczalnik, nastawia pH wodnego roztworu za pomocą 6 N roztworu NaOH na wartość 5-6 i ekstrahuje kilkakrotnie za pomocą EE. Połączone fazy EE suszy się nad Na2SO4 i zatęża. Powstającą pianę poddaje się wymieszaniu z etanolem i eterem diizopropylowym i odsącza osad. Powstają 3 g związku tytułowego.

173 023

t.t.: 125-127°C

Rf (SiOz, EE) = 0,7.

MS (FAB): 474 (M+H).

k) Ester etylowy kasu 1-[(2’-n-proi7^oamiⁿokarb(myloaminosu.lfc>nylo-bifenyl-4ilo)metylo]-2-n-propylo-4-metylotioimida.zolo-5-karboksyl()wego.

g (4,2g 14122U) zwlązkuzpruykłady Ij) tuaktute stu w 50 ml absolutnego negtonc za pomocą 1,75 g (12,66 mmoli) bezwodnego K2 CO3. Po 30 min. ogrzewania do orosienia dodaje się do tego roztworu 395 μ\ (4,22 mmoli) izocyjanianu propylu i miesza w ciągu 1 h pod chłodnicą zwrotną. Następnie pozostawia się do oziębienia, dodaje 15 ml 2N HC1, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i ekstrahuje kilkakrotnie za pomocą CH2Cl2. Suszenie nad N^SOą, zatężanie i krystalizacja z EE daje 1,9 g związku tytułowego.

Łt.: 160-165°C

Rf (SiO2, EE/heptan 2/1) = 0,25.

MS (FAB): 559 (M+H).

Przykład II.

Kwas 1-[(2’-n-propyloaminoknrbony.loamίnosulft)nylo-bifenyl-4-ilotmetylo]-2-n-propylo-4-metylotio-imidazolo-5-karboksylowy o wzorze 5.

700 mg (1,25 mmoli) związku z przykładu Ik) miesza się w 40 ml metanolu z 10 ml 2N roztworu NaOH 3 dni w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się następnie pod zmniejszonym ciśnieniem, wodny roztwór nastawia się za pomocą 2N kwasu solnego na pH = 6, wytrącający się osad odsącza się i suszy w wysokiej próżni. Powstaje 600 mg związku tytułowego.

t.t.: 133-135°C.

Rf (SiO2, CH2Cl2metanol 10/1) = 0,19.

MS (FAB): 531 (M+H).

Przykład III.

Ester etylowy kwasu l-[(2’-etoksykarbonyloaminosulfonylo-bifenyl-4-ilo)metylo]-2n-propylo-4-metylotioimidazolo-5-karboksylowego o wzorze 6.

g (3,17 mmoli) związku z przykładu Ij) gotuje się 3 h pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu w 25 ml absolutnego DME z 0,876 g (6,34 mmoli) K2CO3 i 0,35 ml (3,17 mmoli) estru etylowego kwasu chloromrówkowego. Następnie odciąga się maksymalnie rozpuszczalnik, wartość pH pozostającego roztworu nastawa za pomocą 10% roztworu KH2PO4 na około 4 i kilkakrotnie ekstrahuje za pomocą EE. Połączone ekstrakty EE przemywa się nasyconym roztworem NaCl, suszy nad MgSCU, zatęża i pozostałość suszy w wysokiej próżni. Otrzymuje się 1,79 g związku tytułowego jako żółtą pianę.

Rf (S1O2, EE) = 0,5.

MS (FAB): 546 (M+H).

Przykład IV.

Kwas l-[(2’-etoksykarbonyloaminosulfonylo-bifenyl-4-ilo)metylo]-2-n-propylo-4metylotio-imidazolo-5-karboksylowy o wzorze 7.

500 mg (0,92 mmoli) związku z przykładu HI miesza się w 3 ml etanolu z 2,5 ml 2N roztworu NaOH 24h w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostający wodny roztwór za pomocą 2N kwasu solnego nastawia się na pH około 5 i odsącza strącający się osad. Otrzymuje się 380 mg związku tytułowego w postaci słabo zabarwionego na żółto produktu stałego.

t.Ł: 156-160°C.

Rf (SiO2, CH2CH2/CH3OH 9/1) = 0,3.

MS (FAB): 518 (M+H).

Przykład V.

Ester etylowy kwasu 1-[(2’-metyloaminokarbonyloaminosulfonylo-bifenyl-4-ilo)metylo]-2-etylo-4-metylotioimidazolo-5-karboksylowego o wzorze 8.

173 023

a) Ester etylowy kwasu 2-cyjano-2-etylokarbonyloaminooctowego.

Związek tytułowy wytwarza się sposobem podanym w przykładzie Ib), przy czym tutaj zamiast chlorku kwasu masłowego poddaje się reakcji chlorek kwasu propionowego ze związkiem z przykładu la). Powstaje z 12,8 g (0,1 moli) związku z przykładu Ia)

11,4 g związku tytułowego.

t.t.: 111-113°C.

Rf (SiO2),EE) = 0,6.

MS. (DCI): 185 (M+H).

b) Ester etylowy kwasu 3-amin()-2-etylokarbonyloam.ino-3-metyloti()akiylowego.

Ten związek wytwarza się analogicznie do sposobu podanego w przykładzie Ic). t.t.: 127°C.

Rf (SiO2, EE) = 0,18.

MS (DCI): 233 (M+H).

c) Ester etylowy kwasu 2-etylo-4-metylotio-imidazolo-5-karboksylowego.

Wytwarzanie tego związku przeprowadza się analogicznie do sposobu podanego w przykładzie Id), t.t.: 141-143°C.

Rf (SiO2, EE) = 0,4.

Ms (DCI): 215 (M+H).

d) Ester etylowy kwasu 1-[(2’-N,N-dimetyloaminoformylosulfonamido-bifenyl-4-ilo)metylo]-2-etyloA-metylottoimidazolo-5-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się ze związku Vc) i związku Ih) sposobem opisanym w przykładzie Ii),

t.t.: 189-194°C.

Rf (SiO2, EE) = 0,3.

MS (FAB): 515 (M+H).

e) Ester etylowy kwasu l-[(2riulfonamidobifenyl-4-ilo)metylo]-2-etylo-4-metylotioimidazolo-5-karboksylowego.

Związek tytułowy wytwarza się sposobem z przykładu Ij) ze związku z przykładu Vd). t.t.: 153-155°C.

Rf (SiO2, EE) = 0,5.

MS (FAB): 460 (M+H).

f) 2,2,2-trichloro-N-metylo-acetamid.

1,6 g (51,5 mmoli) metyloaminy sknapla się i w ęo ml obsolotncgo n^ioo3ai^u donhąe

7,14 ml (51,5 mmoli) trietyloaminy i 5,7 ml (51,5 mmoli) chlorku tricCloroacetylu, rozpuszczonych w 10 Oi absolutnego dioksanu, i powstający roztwór miesza się 3 h w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się wodę, wartość pH roztworu nastawia za pomocą 2N kwasu solnego na około 1 i odsącza wytrącający się związek tytułowy,

t.t.: 90-95°C.

g) Ester etylowy kwasu l-[(2’-!metyloaminokarb(myloaminosιιlfony(o-bifeny--4-ilo)metylo]-2-eyo-4-metyotio-imidazolo-5-karbokylowego.

135 mg (0,316 mmoli) związku z przykładu Ve) miesza się w 2 ml absolutnego

DMSO w atmosferze argonu z 38 mg (0,1 mmoli sproszkowanego NaOH) i 61 mg (0,348 mmoli) związku z przykładu Vf) 30 min. w temperaturze 80°C. Roztwór reakcyjny wylewa się na wodę z lodem, zakwasza za pomocą 2N kwasu solnego i ekstrahuje kilkakrotnie za pomocą EE. Po przemyciu połączonych faz za pomocą nasyconego roztworu NaCl, suszeniu nad MgSO4 i zatężeniu poddaje się otrzymaną krystaliczną pozostałość wymieszaniu z niewielką ilością EE. Odciąganie osadu daje 97 mg związku tytułowego.

t.t.: 220-223°C.

Rf (S1O2, CH2CWCH3OH 9/1) = 0,6.

MS (FAB): 517 (M+H).

173 023

Przykład VI.

Kwas H^-metyloaminokarbonyloammosulfonylo-biferiyM-ikGmetylcllZ-^tykM·metylotio-imidazolo-5-karbois5ylowy o wzorze 9.

Związek tytułowy wytwarza się sposobem z przykładu II ze związku z przykładu Vg). Z 50 mg (0,1 mmoli) związku Vg) powstaje 40,5 mg związku tytułowego,

t.t.: 155°C,

Rf (SiO2, CH2Cl2/CH30H/kwas octowy 9/1/0,2) = 0,46,

MS (FAB): 489 (M+H).

Przykład VII.

Ester etylowy kwasu l-[(2’-etoksykarboryloammosulfonylo-biferlyl-4-ilo)metylo]-2etylo-4-metylotioimidazolo-5-karboksylowego o wzorze 10.

1,4 g (3 mmole) związloizpuykłaru Va) i 825 m8 (6 mmoli) K2CO3 gotuje się pod chłodnicą zwrotną w 25 Ki absolutnego DME z 0,3 ml (3,05 mmoli) estru etylowego kwasu chlwrwκrówkowągo 3 godziny. Zatęża się, za pomocą 10% roztworu KH2PO4 nastawia się na pH około 5 i ekstrahuje za pomocą EE. Po suszeniu nad Na2SO4 i zatężeniu powstaje 1,45 g związku tytułowego.

Rf (SiO2), EE) = 0,3,

MS (FAB): 532 (M+H).

Przykład VIII.

Ester etylowy kasu 1-[(2’-n-propyioaκino-karbonyioaκirlOSulfonylo-bifenyl·4ilo)mątylo]-2-etylw-4-mątylotio-iκidakoio-5-karboksyiowego o wzorze 11.

300 mg (0,56 mmoli) związku z przykładu VII gotuje się w 7 ml absolutnego toluenu z 1,5 ml r-arwpyloaminy w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po zatężeniu i chromatografii na SiO2 z EE jako rozpuszczalnikiem powstaje 130 mg związku tytułowego.

t.t.: 202-203°C,

Rf (SiO2), EE) = 0,24,

MS (FAB): 545 (M+H).

Przykład IX.

Kwas 1-[(2’-n-proayiwaκinokarbonyloaminosulfonylo-blfenylo-4-iio)κetylo]-2-ątyiw-4-κetyiotio-iκidakoio-5-karboksylowy o wzorze 12.

Związek tytułowy wytwarza się sposobem z przykładu II ze związku z przykładu VIII. Ze 100 mg (0,18 mmoli) związku VIII powstaje 70 mg związku tytułowego.

t.t.: 135-140°C,

Rf (SiO2), EE) = 0,1,

MS (FAB): 517 (M+H).

Przykład X.

Ester etylowy kwasu 1-[(2’-n-proayioaκirokarbonyloammosulfonylo-bifenyi-4iio)κetylw]-2-n-propyio-4-κetyiosulfonyio-iκidazolw-5-karboksylwwegw o wzorze 13.

95,0 mg (Zj17 mmoli) oldązlw ζρ^ΐά^η I mleszm siz w 10 m1 amsl^-atuogo CH^CŁ w temperaturze -78°C z 59 mg (0,17 mmoli) kwasu κ-chlorwnadbenkoąsowego (50%) w ciągu 20 minut. Dodaje się 10 ml 10% roztworu wodwrosiarczηnu sodu, ogrzewa do temperatury pokojowej i po rozdziale faz ekstrahuje za pomocą EE. Połączone fazy organiczne przemywa się za pomocą nasyconego roztworu NagCOj. suszy nad Na2SO4 i zatęża. Powstaje 110 mg związku tytułowego,

t.t.: 65-68°C,

Rf (SiO2), EE) = 0,1,

MS (FAB): 575 (M+M),

Przykład XI.

Kwas 1-[(2’-n-propyioaminokarbonyloaκinosulfwnylw-bifenyi-4-iio)mątyio]-2-n-proa^yio-4-κątylosulfoksyio-iz^idazolw-5-karboksylouy o wzorze 14.

173 023

Związek tytułowy powstaje ze związku z przykładu X według sposobu z przykładu

II. Ze 100 mg (0,017 mmoli) związku z przykładu X otrzymuje się 83 mg związku tytułowego.

t.t.: 105-108°C,

Rf (SiO₂), EE) = 0,1,

MS (FAB): 547 (M+M).

Przykład XII.

Ester etylowy kwasu l-[(2’-etoksykarbonyloaminosulfonylo-bifenyl-4-ilo)metylo]-2n-propylo-4-metylosulfonylo-imidazolo-5-karboksylowego o wzorze 15.

350 mg (0,64 mmoli) związku z przykładu III ogrzewa się z 443 mg (1,28 mmoli) kwasu m-chlorobenzoesowego (50%) w 20 ml absolutnego CH₂C1₂ w ciągu 1 godziny pod chłodnicą zwrotną. Przeróbkę przeprowadza się analogicznie jak w przykładzie X i daje ona 364 mg związku tytułowego jako bezbarwną pianę.

Rf (SiO₂), CH₂C1₂(MCOH 9:1) 0 0,74,

MS (FAB): 578 (M+H).

Przykład XIII.

Kwas l-[(2’-etoksykarbonyloaminosulfonylo-bifenyl-4-ilo)metylo]-2-n-propylo-4metylosulfonylo-imidazolo-5-karboksylowy o wzorze 16.

Ze 120 mg (0,2 mmoli) związku z przykładu ΧΠ według sposobu z przykładu II) powstaje 84 mg związku tytułowego.

t.t.: 156-159°C,

Rf (SiO₂), CH₂C1₂(MCOH 9:1:0,2) = 0,5,

MS (FAB): 550 (M+H).

Przykład XIV.

Ester etylowy kwasu l-[(2’-etyloaminokarbonyloaminosulfonylo-bifenyl-4-ilo)metylo]-2-n-propylo-4-metylosulfonylo-imidazolo-5-karboksylowego o wzorze 17.

Reakcja 200 mg (0,42 mmoli) związku z przykładu Ij) z 34 μ\ (0,042 mmoli) izocyjanianu etylu według sposobu z przykładu Ik) dostarcza 170 mg związku tytułowego.

t.t.: 161-162°C,

Rf (SiO₂), EE) = 0,43,

MS (FAB): 545 (M+H).

Przykład XV.

Kwas l-[(2’-etyloaminokarbonyloaminosulfonylo-bifenyl-4-ilo)metylo]-2-n-propylo4-metylosulfonylo-imidazolo-5-karboksylowy o wzorze 18.

Z 61 mg (0,11 mmoli) związku z przykładu XTV według sposobu z przykładu Π powstaje 56 mg związku tytułowego.

t.t.: 131°C,

Rf (SiO₂, CH₂C1₂, M₂OH 10:1) = 0,2,

MS (FAB): 517 (M+H).

Przykład XVI.

Ester etylowy kwasu l-[(2’-alkiloaminokarbonyloaminosulfonylo-bifenyl-4-ilo)metylo]-2-n-propylo-4-metylotio-imidazolo-5-karboksylowego o wzorze 19.

Reakcja 200 mg (0,42 mmoli) związku z przykładu Ij) z 38 μ\ (0,42 mmoli) alkiloizocyjanianu według sposobu z przykładu Ik) dostarcza 150 mg związku tytułowego.

t.t.: 184°C

Rf (SiO₂, EE) = 0,43,

MS (FAB): 557 (M+H).

Przykład XVII.

Kwas l-[(2’-alkiloaminokarbonyloaminosulfonylo-bifenyl-4-ilo)metylo]-2-n-propylo4-metylotio-imidazolo-5-karboksylowy o wzorze 20.

Z 60 mg (0,1 mmoli) związku z przykładu XVI według sposobu z przykładu II powstaje 54 mg związku tytułowego.

t.t.: 148°C,

173 023

Rf (SiO2, CH2CI2/MCOH 10:1) : 0,3,

MS (FAB): 529 (M+H).

Przykład XVIII.

Ester etylowy kwasu l-[(2’-metoksykarbonyloaminosulfonylo-bifenylo-4-ilo)metylo]-2-n-propylo-4-metylotio-imidazolo-5-karboksylowego o wzorze 21.

500 mg (1,06 mmoli) związku z przykładu Ij) gotuje się z 293 mg (2,12 mmoli) K2CO3, 106 ml (1,06 mmoli) diwęglanu dimetylu i 53 mg DMAP w 20 ml dietylenoglikolodimetyloeteru w ciągu 2 godzin pod chłodnicą zwrotną. Odwirowuje się, do pozostałości dodaje roztwór EE/KH2PO4, oddziela fazę organiczną i po suszeniu nad Na2SO4 zatęża.

Chromatografia na S1O2 (EE/heptan 2:1) dostarcza 225 mg związku tytułowego, t.t.: 146°C,

Rf (S1O2, EE) = 0,37,

MS (FAB): 532 (M+H).

Przykład XIX.

Kwas 1-[(2’-metoksykarbonyloaminαsulfonylo-blfenyl-4-llo)metylo]-2-n-propylo-4i metylotio-imidazolo-5-karboksylowy o wzorze 22.

Dodanie 150 mg (0,263 mmoli) związku z przykładu XVIII analogicznie jak w przykładzie II dostarcza 110 mg związku tytułowego,

t.t.: 131°C,

Rf (SiO 2, CH2CI2/MCOH 10:1) = 0,15,

MS (FAB): 504 (M+H).

Przykład XX.

Ester etylowy kwasu l-[(2’-cyklopropylometyloaminokarbonyloaminosulfonylo-bifenyl-4-ilo)metylo]-2-n-propylo-4-metylotio-imidazolo-5-karboksylowego o wzorze 23.

500 mg (1,06 mmoli) związku z przykładu Ij) miesza się z 408 mg (1,06 mmoli) węglanu dihydroksybenzotriazolilu (70%) i 85 ml (1,06 mmoli) pirydyny w 20 ml absolutnego CH2CI2 w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny miesza się następnie ze 114 mg (1,06 mmoli) chlorowodorku cyklopropylometyloaminy i 170 ml (2,12 mmoli) pirydyny ponownie w ciągu 2 godzin. Wwirowuje się, pozostałość pobiera w EE, fazę EE przemywa za pomocą roztworu NaHCO 3, NaHSO4, suszy nad Na2SO 4 i zatęża. Chromatografia na SiO2 (EE/heptan 1:3) dostarcza 72 mg związku tytułowego,

t.t- 125°C,

Rf (SiO2, EE) = 0,47,

MS (FAB): 571 (M+H).

Przykład XXI.

Kwas 1i[(2’-cyklopropylometyloaminokarbonyloaminosulfonylo-blf'enyl-4-ilo)metyi lo]-2-n-propylo-4-metylotio-imidazolo-5-karboksylowy o wzorze 24.

Analogiczne do przykładu II zmydlenie 45 mg (0,08 mmoli) związku przykładu XX dostarcza 34 mg związku tytułowego.

t.t.: 138°C,

Rf (SiO2, SiO2, CH2Cl2/MCOH 9:1) = 0,1,

MS (FAB): 543 (M+H).

Przykład XXII.

Ester etylowy kwasu li[(2’-propyloksykarbonyloamlnosulfonylo-bifenyli4illo)metylo]i2in-propylo-4-metylotiolmidazolOi5-karboksylowego o wzorze 25.

Analogiczna do przykładu III reakcja 200 mg (0,42 mmoli) związku z przykładu Ij) z 70 ml (0,63 mmoli) estru propylowego kwasu chloromrówkowego po chromatografii na SiO2 (EE/heptan 2:1) dostarcza 200 mg związku tytułowego,

t.t.: 144°C,

Rf (SiO2, EE) = 0,54,

MS (FAB): 560 (M+H).

173 023

Przykład XXIII.

Kwas 1-[(2’-propylo-aminosulfonylo-bifenyl-4-ilo)metylo]-2-n-propylo-4-metyiotioimiZazolo-5-karboksylowy o wzorze 26.

Ten związek powstaje ze związku z przykładu XXII według sposobu z przykładu II. t.t.: 124°C,

Rf (SiO2, CH2CI/MCOH 10:1) = 0,1,

MS (FAB): 532 (M+H).

Przykład XXIV.

Ester etylowy kwasu T[(2’-benzyloksykarbonyloaminosulfonylo-bif’enyio-4-ilo)metyio]-2-n-propylo-4-metyiotio-imidazoio-5-karboksyiowego o wzorze 27

Analogiczna do przykładu III) reakcja 200 mg (0,42 mmoli) związku z przykładu Ij) z 89 μΐ (0,633 mmoli) estru benzylowego kwasu chloromrówkowego po chromatografii na SiO2 (EE/heptan 2:1) dostarcza 250 mg związku tytułowego.

t.t.: 158°C,

Rf (S1O2, EE) = 0,55,

MS (FAB): 608 (M+H).

Przykład XXV.

Kwas 1-[(2’-benzyloksykarbonyloaminosulfonylo-bifenyl-4-ilo)metylo]-2-n-propylo4-metylotio-imiZazolo-5-karbcks5ylowy o wzorze 28.

Ten związek powstaje ze związku z przykładu XXTV według sposobu z przykładu II. t.t.: 115°C,

Rf (S1O2, CH2CI2/MCOH 15:1) = 0,1,

MS (FAB): 580 (M+H).

173 023

S(0)_n-R·

R¹

WZÓR 1

WZÓR 2 U

WZÓR 3

WZÓR 6

173 023 ,sch₃

WZÓR 9

173 023

WZÓR 12

173 023

Ο

173 023

WZÓR 18

173 023

_^sch₃

O II

SC^NHCNH^y^

WZÓR 23

WZÓR 24

173 023

WZÓR 25

WZÓR 26

173 023

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

Sposób wytwarzania pochodnych imidazolu o wzorze 1, w którym symbole mają następujące znaczenie:

a) R¹ oznacza (Cj-Csj-alkil,

b) R² oznacza

1. (C_rC6)-alkfl,
2. (C3-C7)-cykloalkil,

c) R³ oznacza

1. wodór,

2. CH2OR⁵,
3. CO-R⁶

d) R⁴ oznacza

1. SO2NHR⁷,

2. SO2-NH-CO-NR⁷R⁹,

3. SO2-NH-COO-R7
4. SO2-NH-CO-R7,

e) R⁵ oznacza

1. wodór albo

2. (C1-C6)-alkil;

f) R3 oznacza

1. wodór albo

2. OR7;

⁷ 7 9

g) R' i R3 są jednakowe albo różne i oznaczają:

1. wodór,

2. (CrC6)-alkfl,

3. (C3-C8)-cykloalkil,

4. (C3-C8)-cykloalkilo-(C1-C3)-alkil,
5. fenyl,
6. fenylo-(C1-C4)-alkil,
7. (C2-C6)-alkenyl,

h) n oznacza 0, 1 albo 2;

oraz jego fizjologicznie tolerowanych soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R1, R2, R³ i n mają wyżej podane znaczenie, alkiluje się za pomocą związków o wzorze 3, w którym R4 ma wyżej podane znaczenie i U oznacza grupę przejściową, ewentualnie czasowo wprowadzone grupy zabezpieczające odszczepia się ponownie, otrzymane sulfonamidy o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w sulfonylomoczniki o wzorze 1 i otrzymane związki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w ich fizjologicznie tolerowane sole.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza etyl albo n-propyl, albo jego fizjologicznie tolerowanych soli, związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza etyl lub r^-p^rc^joy^l a R2, R3 i n mają wyżej podane znaczenie, alkiluje się za pomocą związków o wzorze 3, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie a U oznacza grupę przejściową, ewentualnie czasowo wprowadzone grupy zabezpieczające odszczepia się ponownie, otrzymane sulfonamidy o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w sulfonylomoczniki o wzorze 1 i otrzymane związki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w ich fizjologicznie tolerowane sole.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza n-propyl, albo jego fizjologicznie tolerowanych soli związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza n-propyl a r3, R^t i n mają wyżej podane

173 023 znaczenie, alkiluje się za pomocą związków o wzorze 3, w którym R⁴ ma wyżej podane znaczenie a U oznacza grupę przejściową, ewentualnie czasowo wprowadzone grupy zabezpieczające odszczepia się ponownie, otrzymane sulfonamidy o wzorze 1, ewentualnie przeprowadza się w sulfonylomoczniki o wzorze 1 i otrzymane związki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w ich fizjologicznie tolerowane sole.

4. Sposób wóbług zautrz. 1 lub 2, lub 3, bnamżeiiny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym Rr oznacza (C1-C6)-alkil, Ra oznacza COR⁶, n jest równe zero, R4 oznacza SO2-NH-CO-OR⁷, SO2NHCO-NHR⁷ albo SO2-NH-CO-R⁷, R⁶ oznacza wodór albo OR7 i r7 oznacza wodór albo (C1-C6)-alkil, oraz jego fizjologicznie tolerowanych soli, związek o wzorze 2, w którym R² oznacza (C1-C6)-alkil, Ra oznacza COR6, przy czym R6 oznacza wodór albo OR7 i r7 oznacza wodór lub (C1-C6)alkil, n jest równe zero a R1 ma wyżej podane znaczenie, alkiluje się za pomocą związków o wzorze 3, w którym R4 oznacza SO2-NH-CO-OR7, SO2NHCO-NHR7 albo SO2-NH-CO-R7, przy czym R7 oznacza wodór albo (C1-C6)-alkil a U oznacza grupę przejściową, ewentualnie czasowo wprowadzone grupy zabezpieczające odszczepia się ponownie, otrzymane sulfonamidy o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w sulfonylomoczniki o wzorze 1 i otrzymane związki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w ich fizjologicznie tolerowane sole.

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych imidazolu z łańcuchem bocznym bifenylosulfonylomocznika albo bifenylosulfonytouretanu.

Rozwojowi nowych antagonistów receptora angiotensyny II przypisuje się rosnące znaczenie ze względu na przygotowanie nowych substancji czynnych. Z opisu patentowego EP-A-28834 znane są na przykład 1-benzyło-podstawione pochodne imidazolu, z EP-A-253310 pochodne imidazolu z funkcją kwasu diarylokarboksylowego oraz z EP-A-324377 pochodne imidazolu z grupą diaryło-tetrazolilu i ich zastosowanie jako antagonistów receptorów angiotensyny II.

W opisie patentowym EP-A 0503162 są dalej przedstawione 2-n-butylo-podstawione pochodne imidazolu, które wykazują strukturę bifenylosulfonylomocznika albo -sulfonylouretanu i ich zastosowanie jako antagonistów receptorów angiotensyny-II.

W niniejszym wynalazku są opisane nowe pochodne imidazolu z łańcuchem bocznym bifenylosulfonylomocznika albo bit'enyl(^:^l^l*^^<^:n;yllo^r^^·tαnu, które w pozycji 2 pierścienia imidazolu mają specjalny podstawnik R1 i są nieoczekiwanie bardzo skutecznymi antagonistami receptora angiotensyny-II in vitro i in vivo.

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związków o wzorze 1, w którym symbole mają następujące znaczenie:

a) Rr oznacza (C1-C3)-alkil, korzystnie n-propyl albo etyl, w szczególności jednak n-propyl;

b) R2 oznacza

1. (CvC6)-alkil, korzystnie metyl,

2. (C3-C7)-cykloalkil,

c) Rr oznacza

1. wodór,

2. CH2OR⁵,

3. CO-R6

d) R4 oznacza

1. SO2NHR7

2. SO2-NH-CO-NR7R⁹,

3. SO2-NH-COO-R7

4. SO2-NH-CO-R⁷,

173 023

e) R⁵ oznacza

1. wodór albo

2. (Ci-Cój-alkil;

f) R* oznacza

1. wodór albo

2. OR⁷;

^z 7 9

g) R7 i R9 są jednakowe albo różne i oznaczają:

1. wodór,

2. (Ci-Có)-alkil, korzystnie metyl, etyl albo propyl,

3. (C2-C<>)-alkenyl,

4. (C3-Cs)-cykloalkil,

5. (C3-Cs)fenyl,

6. fenyl

7. fenylo-(Ci-C4)-alkil,

h) n oznacza 0, 1 albo 2; oraz jego fizjologicznie tolerowanych soli.

Korzystnie wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związku, o wzorze 1-,-w którym R1 oznacza etyl albo n-propyl, albo jego fizjologicznie tolerowanych soli, w szczególności związków, w których R1 oznacza n-propyl.

Korzystnie wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R² oznacza (C1-C6)-alkil, R³ oznacza COR6, n jest równe zero, R⁴ oznacza SO2-NH-CO-OR7, SO2NHCO-NHR⁷ albo SO2-NH-CO-R⁷, R6 oznacza wodór albo OR7 i R⁷ oznacza wodór albo (Ci-C^j-alkil, oraz jego fizjologicznie tolerowanych soli.

Alkil i alkenyl mogą być prostołańcuchowe albo rozgałęzione. Przez cykloalkil rozumie się również alkilo-podstawione pierścienie.

Ewentualnie występujące stereocentra mogą mieć zarówno konfigurację (R) jak również (S).

Przez fizjologicznie tolerowane sole związków o wzorze 1 rozumie się zarówno ich organiczne jak też nieorganiczne sole, jakie są opisane w Remington’s Pharmaceutical Sciences (17. wydanie, str. 1418 (1985)).

Na podstawie fizycznej i chemicznej stabilności i rozpuszczalności są dla grup kwaśnych korzystne między innymi sole sodu, potasu, wapnia i amonowe; dla grup zasadowych korzystne są między innymi sole kwasu solnego, kwasu siarkowego, kwasu fosforowego albo kwasów karboksylowych albo kwasów sulfonowych, jak np. kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy i kwas p-toluenosulfonowy.