PT94568B - Quinazolinonas substituidas como antagonistas da angiotensina ii - Google Patents

Description

sistema renina-angiotensina (RAS) desempenha um papel central na regulação da pressão sanguínea normal e parece estar críticamente envolvido no desenvolvimento e manutenção da hipertensão assim como da insuficiência cardíaca congestiva. A angiotensina (II) (AII), uma hormona octapeptido é produzida, principalmente no sangue durante a clivagem da angiotensina I pelo enzima de conversão da angiotensina (ACE) localizado no endotélio dos vasos sanguíneos do pulmão, rim, e de muitos outros- orgãos, e é o produto final de RAS. AII é um poderoso vasoconstritor arterial que exerce a sua seção por interactuação com receptores específicos presentes nas membranas celulares. Um dos modos possíveis para o controlo de RAS é o antagonismo em relação ao reeptor da angiotensina II. Sabe—se que vários análogos peptidos de AII inibem o efeito desta hormona por bloqueio competitivo dos

ΓΡΓ s n 1 ma = as suas aplicaçSes experimentais e clínicas foram limitadas pela sua parcial actividade agonista e falta de absorção oral CM. Antonaccio. Clin. Exp. Hypertens. A4, 27-46 (1982);

D. Η. P. Streeten and G. H. Anderson, Jr. - Handbook of H y pe r t e nsj,o n , Clinicai Dharmacoloqy of Antihipertensive Druqs,

ed. A. E. Doyle, Vol. 5, pp. 246-271, Elsevier Science Publisher, Arasterdam, The Netherlands. 19341.

Recentemente foram descritos- vários compostos não-pept.í.dicos como antagonistas de AII. Ilustrativos desses compostos sSo os apresentados nas patentes dos E.U.A. Nos. 4.207.324; 4.340.593; 4.576.953; 4.582.347 e 4.830.804, em Requerimentos de Patentes Europeias 0,23.834; 245.637; 253.310; e 291.969; e nos artigos de A.T. Chiu, et al. EEur. J. Pharm. Exp. Therap, 157, 13-21 (1933)1 e por P.E. Wong, et al . CJ. Pharm. E;;p. Therap, 247, 1-7(1933), Hypertension, 13, 489-497 (1939)1. Todas as

Patentes dos E.U.A., os Requerimentos de Patentes europeias 023.334 e 253.310 e os dois artigos apresentam compostos imidazole substituídos que se encontram geralmente ligados através de uma ponte alquilo inferior a um fenilo substituído. 0 Requerimento da Patente Europeia 245.637 apresenta derivados de ácido 4,5,6,7-tetrahidro-2H-imidazoE 4,5-çl-piridina-6-carbo:;í 1 ico e seus análogos como agentes antihipertensores.

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO

Este invento relaciona-se com novos compostos de quinazolinona substituídos e seus derivados que sã'.o úteis como ' antagonistas da angiotensina II, como antihipertensores, no .tratamento da insuficiência cardíaca congestiva e no tratamento da pressão intraocular elevada. 0 composto deste invento tem a fórmula geral (I):

fe zJ

N, Y (CH₂)_r

R^3b—O-*³*

em que:

L está. ligado com J ou K para formar uma anel aromático tal como é definido a seguir:

J é —ou J e L estão ligados entre sí para formar um anel aromático com ó carbonos substituído com R^^a, R⁷*³, R^^a e Sb

R , contanto que apenas um de entre J e K seja -C(=M)-;

K é -C(=M)- ou K e L. estão ligados entre sí para formar um ^: anel aromático com ó carbonos substituído com R ^a, R^z , F< e b

R- , contanto que apenas um de entre J e K seja -C(=M)-;

M é 0 ou NR²²

F:¹ é (a) -C0_nR⁴, <b> -50_?R⁵, (c) -NHSCUCF^, (d) -ROÍOR)^,

(e> -SD_O-NH-R⁹, <f) -C0NHQR⁵,

OH O (g) -C—P-QR⁵,

Q cr

R OR^J > O

(h)-	-F’-R9 OR5
(i)	-SO^NH-heteccarilo tal	como ê definido abaixo,
<3 )	—CHoS0oNH—heteroari1d X- X- *->T	tal como é definido abaixo
(k)	-SO^NH-CO-R^'-’,
(1)	-CH^S0oNH-C0-R23,
( Π1 )	-CONH-SO^R'1·-', X-
(n)	-CH^CONH-SO^R-',
(o)	-NHSO^NHCO-R23,
(p)	-NHCONHSO^-R23,

N-N NtN ^Cq) Ãr” ^or Ai'ⁿ'r.

έ

N-N N-N (r) -CH₂^n or á”

N-N NvN (s) -CO-NhHÇn ^or -CO-NH-^N-pii, (t) -conhnhso₂cf₃ , (u) -so₂nh-cn,

Ν-Ν c^ν) X

Ν CF₃, Η

Ο)

Ν-Ν /ΝΗ ι

R

2 (X) -PO(OR⁵)(OR⁴), (y) -SO₂NHCONR⁴R²³, em que heteroarilo é um anel aromático com cinco ou seis membros não substituído, monossubstituido du dissubstituido o qual pode conter de la 3 heteroátomos seleccionados de entre o grupo consistindo em 0, N ou S e em que os substituintes são membros seleccionados de entre o grupo que consiste em -OH, -SH, -C^-C^-alquilo, -Cj-C^-alcoxi, -CF-,, halo (Cl, Br, F, I), -NO^, -CO^H, -00ς>-(C^-C^-alquilo) , -NH^,, -NH(C^~C^-alquilo) e NíCj-C^-alquilc-U;

FF^a e são :ada um deles independentemente

χ.

) , -j*â

(a)	H,
(b)	halogênio, (Cl, Br , I,
(c>	N0?,
(d)	nh2 ,
(e)	Cj-C^-alquilamino,
(f)	di (Cj-C4-alqu.il lamino,
(g)	S0_NHR9,
(h)	CF’’
(i)	Cj-C^-alquilo,
(j)	C,—C,-alcoxi, I 0
<lí>	Cj-C^-alquil-S-,
( 1)	C^-C,-alqueni10, X. O
(m)	C0-C-£-alquinilo,
(n)	arilo tal como é defin
(o)	ari1í C j-C^-alqui11,
(p)	C-,-C_,-cic loalqui lo;

F) ido abaixo,

Rr3 (a 5 H, (b) halo (Cl, Br, I, F), (c) Cj-C^-alquilo, (d) Cj-C^-alcoxi, (e) Cj-C^-alcoxialquilo;

i ( a ) H, (b) halo (Cl, Br, I, F), (ο) NO.-,, (d) Cj-C^-alquilo, (e) C j-C^-aci lo::i , (f) C-^-C^-oicloalquilo, (g) C.-C,-alcoxi, ¹ - 4 (h) -NHS0_oR , em

(i)	h i d rox i-(C -C^-a1q u i1 o >
(j)	ari 1-(0.,-C„-alquilo), 1
(k >	0 j-C^-alqui1 tio,
(1 )	0,-0 „-alqu.il sulfinilo,, 1 Ά*
(m)	C^-O^-alquil sulfonilo,
(n)	NH^,
(o)	C, —C , -a 1 qui 1 amino „ 1 4 K
<P>	diCC^-C^ alqui 1 ) amino-,,
(q)	f 1 uaro-C, -0-a 1 qui 1 o, «?
(r)	-so7-nhr ·' ,
(5)	arilo tal como é defini	do abai;·?
( t)	furi lo.
(u)	CF-,,
(v)	C^-C^-alqueni1 o,
(W>	C_,-C -alquini lo; xi O
.S ΒΓ	ílo é fenilo ou naftilo	substitu
. dois substi tu.intes seleccíonados d
> em	haloCCl, Br, I, F),	N(R4)^,

NO, ido facultativamente com

C^-C^-alcox:

CO^R

CF-,, Cj-C^-alqu.iltio, ou. OH;

0^-C^-alquilo,

R' á H, arilo tal como foi anteriormente definido ou. 0,-0,1 o

-alquilo de cadeia linear ou ramificada, substituído facultativamente com arilo tal como foi definido anteriormente;

R⁴* é

0,-0,-al1 is arilo tal como foi anteriormente definido ou quilo de cadeia linear ou ramificada substituído facultativamente com arilo tal como foi definido anteriormente;

,4

RH,

-CH~0-C-R^4a

ί 3 uma ligaçãD simples, -NR (CH^> -SCO^ÍCH^)^- onde x é 0 a e s é O a 5, -CH(OH)·

-Q-, C0(a) arilo tal como facul tativamente com 1 ou. o grupo consistindo em ha

C_rC₄-al quilo, -nh₂, C, (b>

-NO.

-CF^, ^:oi definido anteriormente substituído ’ substituintes seleccionados de entre I, F), -D-C^-C^-alquilo,

1Θ -SO„NR R ,

-S-Cj-C^-alquilo, ~0H,

-C_,-cic loalquilo, C,-C, _A-alquenilo;

/ ‘ -2· 1 k?

C,~C,-alquilo de cadeia linear ou ramificada, C^-C^-al

O XÍ vj quenilo ou C^-C^-alquenilo ou C^-C^-alquinilo cada um dos j·.’. X-J xi quais pode ser substituído facultativamente com um substituinte seleccionado de entre o grupo consistindo em arilo tal como foi definido anteriormente, C^-C-^-cicloalquilo, halo (Cl, Br, I, F), -0R⁴, CF-,, CF^CF-,, -NtL,, -NH (C^-C^-al qui 1 o) , -N(C^-C^-alqui1o) -NH-SO-R⁴, -COOR⁴, -SCDNHR⁹; ou (c) um anel cíclica com 5 ou 6 membros, heteroaromático, não substituído, moncssubstituido ou dissubstituido, que pode conter um ou. dois membros seleccionados de entre o grupo consistindo em

N, D, S, e em que os substituir)tes são membros seleccionados de entre o qrupo consistindo em -OH, -SH, C -C.-alquilo, C,-C.-al14 '14 quíloxi, -CF,, halo (Cl, Br, I, F), ou NO^;

(d) C,-C-,~cicloalquilo;

(e ) perf 1 uoro-Cj-C^-a 1 qu.i 1 o ;

(f) H;

R'e R'são independentemente (a) H, (b) C,-C,—alqui1 o de cadeia linear ou. ramificada, C-,~C,-alquenilo ou C_o-C^-alquinilo, (c) halo (Cl, Br, Ϊ, F), (d) CF^, ou

V 7 (aí quando R e R' são ligados a átomos de carbono djacentes, podem ser reunidos para formar um anel fenilo;

S a Sb e R^-' são independentemente (a) H , (b> C.-C,-alquilo substituído facultatívamente com um i to ubstituinte seleccionado de entre o grupo consistindo em -OH, guanidino, C^-C^-alcoxi, ~N(R⁴)_O, COOR⁴, -CONÍR⁴)^, -O-COR⁴, arilo, -heteroarilo, -3(0) ^R”*, -tetrazol-5-ilo, -CONHSO^R⁴·'’,

SD^NH-heteroarilo, -SO^NHCOR²², -FOCOR⁴),,, -FO(DR⁴)R⁹,

SO^NH-CN, -NR¹⁰COOR²'-’, (c) -CO-arilo, (d) -C-r-C-r-c ic loa Iqui lo ,

-* / (e) -halo (Cl, Br, I, F),

(f)	-OH,
(g)	-OR2'’,
( h)	~C.-C.-perf luoroalqui1 o, 1 *T r-,-T
( i 5	-3(0) v-R·'-',
( j >	-COOR4,
< k)
( 1 )	-NR Έ:
(m)	~nr4cor23.
< ΓΊ )	-nr4-codr23.,
(o)	-so^nr9r1w,
(f?)	-N0?,
íq;	-N ( R4 ) SO^R2'-',
·. r)	4 ~p'~'q -NR mNR ,
	0
( s 5	o -QCNRR ,

(t) arilo ou —heteroarilo tal como foi definido

STi c. (5 η (u) -NHSO^CF^, (v ·’ — δΟς,ΝΗ—heteroar i 1 o, anterior—

(w) -SO^NHCOR^

Z. r-r (::) -CONHSO^R^‘ , (y) ~P0(0R⁴)^, (Ξ ) -PO(OR⁴), (aa) -tetrazol-S-ilo, ( bt<) -CONH (tet raz o1-5-i1o > , (cc) -COR⁴, <dd) -SO^NHCN, (ee 5

O

^ei que n = 0 ou 1

R' à H, C -C^-alquilo, arilo ou arilmetila;

I ft · 1 u

Ré H, C.-C.-alquilo;

II ¹ *

R é H, Cj-C^-alquilo, Cj-C^-alquenilo, Cj-C^-alcoxi alquilo, ou

-ch₂

_r20 .,12 , R e ..13 ,

-CN, -NO^ eu -CO^R H

H , 1 ( C C *^u'' *' *

C. C, ô.1 q u x 1 o ₉ s 1 i 1 o ç IO

C^-C^-cicloalquilo

R'^ é R¹⁶ é

R¹⁷ è arilo ou ari1 meti lo;

H_h C,-C--alquilo, C,-C_o-perfluoroalquilo, i y í y

C-,-C ,-cic loalqui lo , arilo ou ar i 1 meti lo ;

_j O

H, C^-C^-alquilo;

H, Cj-C^-alquilo, C^-C^-cicloalquilo, arilo ou arilmetilo;

1Θ ^1θ

-NR R

-OR

-NHCONH,

-NHCSNH, «13 R t;

nhso₂ ^H; or -ΝΗ5Ο₂-θ ;

1?

são independentemente C^-C^-alquilo ou tomados em conjunto são ~(CH_) - onde q é 2 ou 3;

Of.i - *4

R é H, -N0„., -NH„, -OH ou -OCH^;

R e H, arilo, ou C^-C^ alquilo substituído facultativamente com arilo, -NH^, -NH ( C ^-C^-alqui lo) , -NCCj-C^-alquilo)^, -CQ_,R^ , -OH, —SO-,Η, -SO^NH.-,;

ari lo tal como fi ifinido anteriormen· (b) heteroarilo tal como foi definido anteriormente, (c) C.-C.-alquile substituído facultativamente com um seleccicnado de entre irupc :onsistindo em arilo tal como foi definido ari ter iormen te, heteroarilo tal como foi definido anteriormente, -OH, -NH_?, -NH(C_}-C^-alqui1 o>, -N(C.

-alquilo) , ~C0 R⁴, halo (Cl, Br, F, I), -CF^;

	(a)	arilo tal como
	(b)	hsteroari1o ta
	(c )	C-.-C-.—c ic 1 oa 1 qi ·-* /
	(d)	C.-C,-alquilo 1 σ

foi definido anteriormente, como foi definido anteriormente, istituiao facultativamente com um substituir»te selecoionado de entre o grupo consistindo em arilo tal como foi definido anteriormente, heteroarilo tal como foi definido anteriormente, -OH, -SH, C.-C.-alguilo, -0<C,-C_n-alquil), ~S(C -C -alquilo) , ~CF_?, halo (Cl, Br, F, I), -NO,,, -CO,,H,

-NH,

CO .-,-C, -C.-al qui lo ,

-PO^H.

(e) perf1uoro-C__R^-a1qui1o;

O !*

-NH(Cj-C^-alquilo) , -NCC^-C^-alquilo) 4.-9

-PO(OH)(O-C-C -alquilo), -PO <0R )R', (a) uma ligação simples carbono-carbono,

<b>	-CO-,
(c)	-o-,
(d)	-s-,
(e)	-N-, í T Rx-
! -r ' \ i .·	-COM-, r15
	-NCO-, R15,
(h)	-0CH2-,
(i )	-CH^O-,
< j )	-SC'Hr,-,
< k:)	-CH^S-, o
( 1 )	-NHC(R ' ) ( O
< ffi)	-NR ' 50,,-,
< n 5	-SO^NR7-,

-o ia ( o) -C ( R ' ) ( R ) NH- , (p) -CH=CH-, (q) ~CF=C'F~, (r) -CH=CF-, (s) -CF=CH-, ( t) -CtUCH (u) (v)

-CF„CF !»

-^CH2 /CHX I ^{or z}\

-CH-CH- CH-, ( w) - C H - , ocop'

I (x) -CHNR¹ ~

II (y) -^c(z)

R^1Bo

OR \ / -Cr é 1 ou 2; e seus sais farmaceuticsmente aceitáveis.

Uma apresentação dos compostos com a fórmula (I) são aqu.eles compostos em que:

J é -C<0>-,

K e L são ligados entre sí para formar um anel aromático com carbonos substituído com R^7a, R^/t], R^Sa e R^9b;

(a) -COOH, (b)

N—N

< c ) -NH-SO^CF-,;

(d) -SO^WH-heteroarilo tal como foi definido anteriormente, (e) -CH^SO^NH-heteroarilo tal como foi definido anteriormente, < f ) -SO^NH- CO-R²-', (g ) -CH^S0^WH-C0-R²'·', ( h) -CONH-SO^R²·-’, <.i> -CH^COWH-SO^R^³,

Cj> -NHS0_oNHC0-Rr23

4^. ' (k> -NHC0NHSQ_o-R²³, .1

R-”' é	H;
Rzb é	H,	F,	Cl ,	CFfT·’ Cj-C^-alquil Co-C^-alqueni lo ou	C- -c u 2 4
-alquini	lo;
R’'a é	H;
3b
R e	H,	F,	Cl ,	C'F?, C^-C^-alquilo, C^-C^-alqueni 1 o,	c -c 2 4

-alquinilo, Cg-CN-c ic loalqui lo, -COOCH^, -COOC^Hg, -SO^-CH^, IMH₇, -NCCj-C^-alquilo)^ ou -NH-SO^CH^;

E é uma ligação simples.

0— ou ta) C}-C_t- alquila substituída f acul tativsmen te com um substitilinte seleccionada de entra o grupo consistindo em C^-Cej-cicloalquiIo, Cl, CF-., -CCU, -O-CHU , -OCJ-I^, -S-ChU, -S-C^H^, fenilo, ou F;

<b>	C^-C^-alquenilo ou C^-Cc.-c -li. \_i xt \J
_,7 a 7 b π e F.	silo cada um deles H;
c,8a oBb R e R	são independentemente
(a)	H,
(b)	Cj-C^-a1quilo substituído i, a r i 1 o;
□COR4*, OH
(c)	C ^-C-a1queni1o,
(d)	-OH,
C e>	-no7,
	r4o
íf ·	-N-C-R2-',
Cg)	-C.,-C^ alcoxi.
	0
Ch)	4 ~3 -NR -C-O-R4— ,
C i )	4 23 -nr r,
( i )	halo(Cl, F, Br),
C k )	-CF..,
C 1 )	-CO^R4,
( iT: )	-CO-arilo tal como foi def
C n )	-SCO) ,,-Cj-C^-alqui lo,
\ <~· 5	-SO^-NH-Cj-C^-alquilo,
Cp)	-SO^-NH-arilo tal coma fai
	R4
Cq )	-NH-SO^CH^,
(r)	arila tal como foi definid
(s)	-NR4CCNR4R23;

inido anteriormente, o anteriormente.

icloalquilo;

facultativamente com COOR , definida anteriormente,

X ê uma ligação simples G-C;

r é um.

Numa classe desta apresentação encontram-se os compostos com a Fórmula (I) em que:

R¹ é (a) -COOH, ( b)

N-~N

H (c) -NH-SO^-CF-,, (d) -SO^NH-heterc-ari lo tal como foi definido anteriormente.

(e) -SO^NH-CO-R²', <f) -CONH-SO^R²'·.

E é uma ligação simples;

r é um,

R^a, R^^b, R''^a e R'’^b são cada um deles H, -C, -C, -a 1 qui lo, C-.-C.

alquinilo, -Cl, -F, -NO,-,, -CF-.;

R^Ú é C^^-C^-alquilo, -c ic lopropi 1 o , -CH^CH^CH^CF^ , -CH^CH^CF-,, -C_o-Ccr-alqueni 1 o, cic lopropi 1 meti lo.

x_

R°^a e R⁰*³ são cada um -deles independentemente H, -C- -C^-alpui 1 o, -NO,.,, -NR⁴R²·', -OCH-,., -NR⁴C0CR²·', -Cl, - CH^COOH, -5(0) v~C -^-alquilo, NR^1WC0NR⁴R²', CH^OCOÍC -C4-alquilo) , NR⁴C0R'ⁱ'· , CO^R⁴ , -F.

Numa sub-classe encontram-se aqueles compostos com a Fórmula (I) em que:

R¹ á (a) COOH.

(b)

-N •I .N ( c ) -SO^NHCOR·'-', (d) -CONHSO^R²'', (e) -NHSO^CF^.;

Fr^d, R*'^, R'-^,c* e R-'^u sg_o cada um deles H, -C^-C^-alqui1o, --C1 ou F;

L.

é -n-propilo, etilo, -n-butilo, -trans-2-butenilo, CH^CH^CF^,

-CH^CH^CH^CF-^-ciclopropilo, -cic 1 opropi 1 meti 1 o;

8a^3- _ ét)

R e R são cada um deles independentemenete H, -NO^, ^_C j -C^-a 1 qui 1 o , -NH^,, .NHCOCH-^, -S(0)^“(Cj-C^-alquilo), -N (CH·^ ),-,, -och7, -nhcoch2nht., -NHCOCH^.N<CH^·), -COOH, -COOCH^, -ch^ccocis, Cl, -CH^COOCH^, -N(R⁴)C0N(R⁴)o, -N(R⁴)CO^R⁴, -CH^CDOH, -OCH^,

CH^OH, NHMe;

Exemplificativos desta subclasse ss sequem:

são uí >_^!_uTipOz;tob que (1) (2) (3) (4) (5 ?

(6) (7) (3) (9) ( tg

2-hi.iti 1-1 -1 (2 -carboxibifen-4-il) meti 13quinazolin-4(1H)-ona;

2-Buti1-1-C(2 -<tetrazol-5-il5 bifen-4i1 ) meti13quinazolin-4(1H)-ona;

2-F‘ropil-l-C (2 - (tetrazol-5-il ) bifen-4i1fmeti 13quinazolin-4 <1H)-ona;

2-3uti 1 -ó-meti 1 — 1 — C (2 - < tet.razol-5-i 1 ) bi f en-4i1)meti1Iquinazolin-4(lH?-ona;

2-Buti1-6-dimetilamino-1-C(2 -<tetrazol-5-il)bifen-4-i1)meti 13qui.nazo1in-4(1H)-ona;

2-Eiuti 1 -5-meti 1-1-C (2 - (tetrazol-5-i 1) bifen-4ilImetil3quinazolin-4 <lH)-ona;

2-Buti1-7-meti1-1-C(2 - <tetrazol-5-i1)bifen-4il) me ti 1 3quinazol i.n-4 (1H) -ona;

2-Suti1-6~n itro-l-C(2 -< tetrazol-5-i1)bifen-4i 1 Imetil 3 quiri a zol in-4 ( 1H)-ona ;

2-Buti 1 — 8—met i 1-1-C(2 - í te traze 1-5-i 1) bif ert—4i1)meti 13quinazolin-4 C1H)-ona; e

2-Buti1-5-carboxi-l-C <2 -(tetrazol-5-i1)bifen-4i1> meti13 qu inazo1i n-4(1H)-ona.

Numa segunda apresentação temos os compostos com a fórmula (I) em que:

j ligados entre h c a rbon o su bs111uido para formar / o.

:om

UiTi ,7 b el aromático :om

R·

8a

8b e e s>ub-classe desta apresentação são tal como forais definilas anteriormente

Exemplificativos desta subcla se sequem:

são os compostos que

(. 1 ) (2) (3) (4) <5) (6) (7) (9) (10) (11) ( 12)

2-Butil-3-C(2 -carboxibifen-4-i1)meti 1lquinazolin-4< 3H)-ona;

2-Buti1-3-C (2 -carboxibif en --4-i 1 ) meti 13-5-meti1quinazolin—4(3Ή)-ona; 2-Buti1-3-C(2 -carboxibifen-4-il)meti. 11-naftoC2,3-elquinazol in-4 ( 3H) -ona; 2~Butil-3-C(2 -carboxibifen-4-i1)meti 11-7-metilquinazolin-4(3H)-ona; 2-Butil-3-C(2 -carboxibifen-4-il)meti 11-8-metilquinazolin-4-(3H)-ona; 2-Buti1-3-C(2 -carboxifen-4i1)meti 13-6-meti1quinazolin-4(3H)-ona; 2~Butil-3-C(2 -carboxibifen-4i.1 ) meti 1 1-6-nitroquinazol in-4 (3H) -ona; 2-Buti1-3-C < 2 -carboxibifen-4-i1)metil3-6,8-dimetilquinazolin~4(3H)-ona; 6-Amino-2-butil-3-C(2 -carboxibifen-4i1)meti 1lquinazolin-4(3H)-ona; 6-Acetamido-2-buti1-3-C(2 -carboxibifen-4~ i1)me t i13 q u i n a z o1i n-4(3H)-ona;

2-Buti1-3-C(2 -carboxibifen-4-i1)metil3-6is-upropi 1 quii iazo 1 in—4 ( 3H 5 — ona;

2-Buti1-6—eti1-3-C(2'-(tetrazei-5-i1 ί-4i1)me t i13 q u i n a z o1i n—4(3H)—on a;

2-Bu.ti. 1 -7—c 1 oro—3— C ( 2 — (tetrazol-5— i 1 ) bi f en— 4-i 1)meti 1 lquinazolin-4(3K)-ona;

2-Buti1-6-i sopropi1-3-C(2 -(tetraze 1-5-i1)bi f en--4-i 1 ) metil 3quinazo 1 in-4 (3H)-ona;

2-Buti1-6-meti1-3-C(2 -(tetrazei-5-i1)bifen-4il)meti 1lquinazolin-4(3H)-ona;

( 13) ( 14) ( 15)

( 16) 2-Buti 1 -3-C (2 tetrazol-5-il>hifen-4i1)meti 13quinazolin-4(3H)-ona;

(17) ó-Neti 1 -2-propi 1-3-C (2 -< tetrazol-5-i. 1 ) bif en4-i1)meti 13quinazolin-4(3H)-ona;

(17) 6-Meti1-2-propi1-3-C(2 --(tetrazol-5-i 1)bifen4-il5 metilIquinazolin-4(3H)-ona;

( 13) 2-Buti1-6-(N-isobutiloxicarboni1)amino-3Γ. <2 - (tetrazol-5-i1) bifen-4-i 1 )meti13quinazolin-4(3H)-ona;

(19) 2~Buti1-6-(N-meti1-N-isobutiloxicarboni1)amino-3-t(2 -(tetrazol-5-i1)bifen-4-i1)meti 13quinazolin-4(3H)-ona;

(20) 2-Buti1-3—C(2 -(tetrazol-5-il)bifen-4-i1)meti 13-6-tiorneti 1quinazolin-4(3H)-ona;

(21) 2-ButiΓ-6-metilsulfoni1-3-C(2 -(tetrazol-5-i1)bifen-4-il)meti13quinazolin-4(3H)-ona;

( 22) 2-F’ropi 1-6-(N-meti 1-N-isobutiloxicarboni 1 )amino-3-C(2 -(tetrazol-5-i1)bifen-4-il)meti13quinazo1in-4(3H)-ona;

(23) 2-Ciclopropi1-6-(N-meti1-N-isopropiloxicarboni 1 )amino-3-C(2 -(tetrazol-5-i1)bi fen-4i1)meti 13quinazolin-4(3H)-ona;

(24) (N-Benzil)amino-2-buti1-3~C(2 -(tetrazol-5i 1 ) bif en-4-i 1 )meti 1 3-ó-quinc<zol in-4 (3H)-ona;

(25) 6-Acetamido-2-butil-3-C(2 ~(tetrazol-5~il)bifen-4-i1)me ti 13quinazolin-4(3H)-ona;

(26) 2-Buti1-3-C(2 -(tetrazol-5-i1)-bifen-4-i1)meti 13-6-valeroi1amidoquinazolín-4(3H)-ona;

(27) 2-Buti1-6-(carbobenziloxi-N-meti 1)amino-3l(2 -(tetrazol-5-i1)bifen-4-i1)meti 13quinazol in-4 (3H) -ona;

(23) 2-Buti 1-6-(fM-carbobenzi loxi ) amino-3-C (2 -( tetrazol -5-i1)bifen-4-i1)meti 13quinazolin-4(3H)24

ί οο ) ( 30 ) (31 ) ( 32 ) (33) (34 ) (35) (36) ( 37) ( 39 ) j (40) (41 ) ona;

2-Bu.til-6-hidroximeti 1 -3-C (2 - (tetrazol-5-i1) ~ bifen-4-il) meti 1 Iquinazol in-4 (3H)-ona;

2-Buti1-5-hidroximeti1-3—E(2 - (tetrazol-5-i1)bifen-4-il)metillquinazolin-4(3H) -ona;

2-Buti1-6-(N-meti1)amino-3-C2 -(tetrazo1-5i1)bifen-4-i1)-meti 1Iquinazolin~4(3H>-ona; 2-n-Buti1-6-(N,N-dimeti1)amino-3-C(2 -(tetrazo 1 -5- il )bifen-4-il)meti 1Iquinazolin-4(3H)ona;

2-Buti l-6-metoxi-3-C (2 - (tetrazol-5-i 1 ) b.if en4-il)metillquinazolin-4(3H)-ona;

2-Buti1-6-(M-g1ici1)amino-3-E(2 -(tetrazo1-5il)bifen-4-il)meti 1Iquinazolin-4(3H)-ona;

2-Buti1-6-(N~(M,N-dimetilamino)g1ici1)amino-3E(2 -(tetrazol-5-i1)bifen-4-i1)metil3quinaz o1i n-4(3H)-on a;

2-Buti1-6-(N-isopropi1carbamoi1)amino-3—E(2 (tetrazo1-5-i1)bifεη-4-i1)meti 1Iquinazolin4 ( 3H) -ona.;

6-(N-Isopropi1carbamoi1)amino-2-propi1-3-C(2 (tetrazol-5-i1> bifen-4-i1)meti 1Iquinazolin4(3H)-ona;

6-í N-Eti1-N-isobuti1οκicarbani1)-amino~2prDpi 1-3-E(2 -(tetrazei-5-i1)bifen-4-il) roetil )quinazol in-4 (3H)-ona;

2-Buti1-6-meti1su1foni1-3-E(2 -(tetrazo1-5-i1)bifen—4—il)metilIquinazolin-4(3H)-ona;

2-Buti1-6-propilsulfini1-3-C(2 -(tetrazol-5-i1)bi fen-4-i1)meti 1Iquinazolin-4-(3H)-ona;

6-Ac e to x i me ti. 1 -2—buti 1 —3—E (2 — (tetrazol -5—i 1 ) — bifen-4-i1)meti 1Iquinazolin-4(3H)-ona;

2-Buti1-6-carboxi-3-Ε(2 -(tetrazo1-5-i1)bifen4-i 1)meti 1Iquinazolin—4(3H)-ona;

<43) 2-Buti 1 -6-carbometoxi-3-C ^{, 2 - (tetrazol-5-i 1) bi feri-4-i 1 ) meti 1 iquinazol in-4 (3H) -ona ;

(44) 5-Acteoximeti1-2-buti1-3—C<2 -(tetrazol-5-il)bifen-4-i1)meti 1iquinazolin-4(3H)-ona;

(45) 6-(N-Meti1-N-isopropi1carbamoi1)-amino-2propi1-3-C(2 -(tetrazol-5-i1)bifen—4-i1)meti 1Iquinazolin-4(3K)-ona ?

(46) 2-Buti 1-6-(N-metil-N-íisopropi1-N-meti1carbamo.il ) amino-3-C (2 - (tetrazol-5-il7 bifen-4il)meti 1iquinazolin-4(3H)-ona;

(47) 2-Butil-5-carboxi~3-C(2~(tetrazol-5-i1)bifen4- i17meti 1Iquinazolin-4(3H)-ona;

(48) 2-Butil-5-carbometoxi~3-C (2 -(tetrazol-5—i1 bifen-4-i1)meti 1Iquinazolin-4(3H)-ona;

(49) 2-Buti1-5-carbometoximeti1-3-C(2 -(tetrazol5- i1)bi fen-4-i1)meti 1Iquinazolin-4(3H)-ona;

(5Θ) 2-Butil-5-carbometoxi-6~meti1-3-C(2 -(tetrazol

5-i1)bifen-4-i1)meti 1iquinazolin-4(3H)-ona;

(51) 2-(trans-2-Buteni1)-6-meti 1 sulfini1-3-C(2 í tetrazol-5-il7 bifen-4-i1)meti 1iquinazolin4 (3H 7-ona;

(52) 6-l*letilsulf inil-3-C (2 -(tetrazol-5-i15bifen-4~ i1)meti 11-2-(3,3,3-trifluoropropi1)quinazolin4 í 3H 7-ona;

(535 6-Metilsulfinil-3-C(2 -(tetrazol-5-il)bifen-4i 1 ) meti 11-2-(4,4,4-tri f1uorobutil7 quinazolin4(3H)-on a;

(54) 2-Butil-6-meti1-3-C<2 -(N-feniIsu1fcni1 ίο arboxamidofen-4-i1)meti 1iquinazolin~4(3H7‘‘—J ΓI *3% p (55) 2-Buti1-6-(N-isopropilcarbamoi15aminc-3-C(2 (N-fenilsulfon i1)c arboxamidobi fen-4-i1) —

me t i 1 3 q li i η a ζ ο 1 i η -4 ( 3H ) -on a;

(56) 2-Buti 1 -5-carboxi-3-C (2 -(N-metilsulfonil)carboxamidobifen-4-i 1)meti 13quinazolin-4(3H >□n a;

(57) 3-C(2 - (N-Aceti 1) sul fonamidobif en-4-i 1 )<neti 1 32-buti1-5—carbometoxiquinazoIin-4(3H)-ona;

(59) 3-CC2 -(N-benzoi15su1fonamidobifen-4-i1)metil 3-2-buti1-6-isopropilquinazol in-4 (3H)-ona;

(59) 2-Butil-6-isopropil~3-C(2 -(N-trifluorometi1)~ su1fonamidobi fen-4-i1)meti 1Iquinazolin-4(3H)(60) (61 ) (62) <63) (64 ) (65) ( AA (67) ona;

2-Bu til-6-meti1-3-C(2 -1r i f1uoromet i 1 su. 1 f onamidobi fen-4-i1)meti 1Iquinazo1in-4(3H)-ona; 6-Amino~2-buti1-3-C(2 -(tetrazo1-5-i1)bi fsn4-i1)meti 1Iquinazolin-4<3H)-ona;

2-Buti1-6-isopropi1-3-C(2 -(N-pirimidin-2~i1)sulfonamidobifen-4-i1)meti 1Iquinazo1in-4(3H)ΟΓι 5. ϊ

2- Bu. ti 1-6-isopropi 1-3-C (2 -(N-l , 3,5~t r íaz in-2~ i1)sulfonamidobifen-4-i1)meti 13quinazolin4(3H)—ona;

3- (2 -(N-Aceti1)sulfonamidometi1bifen-4-i1 Ισιε ti 1-2-bu ti 1-6-isopropi Iquinazo1in-4(3H)-ona; 6- (N-Me t i1~N~ isc bu tiloxicar bon i 1 ) - am i no-2propi1-3-C(5 -propil-2 -(tetrazol-5-il)bifen4- i1)meti 11quinazolin-4(3H)-ona;

2-Buti1-6-(N-meti1-N-isobutiloxicarboni1)amino-3-C(5 -propil-2 -(tetrazol-5-il)bifen-4i1)meti 1Iquinazolin-4(3H)-ona;

C(5 -Alil-2 - ( tetrazo 1-5-i 3. ) bi f en-4-i 1 ) ~ metil3-2-propi1-6-(N-meti1-N-isobutiléxica r bon i 1) amino-3-quinazol in-4 (3H) -ona;

C(5 -Alil-2 -(tetrazol-5-i1)bifen-4i1)me t i13 -2-but i1-6-( N-met i1-N-i sobuti1o xicarboni 1 ) -amino-~3~quinazol in-4 (3H) -ona;

69) 6-(N-Metil-N-isobutiIcarboni 1 ) -amino-3C(5 -fenil-2 -(tetrazol-5-il)bifen-4i 1 ) meti 1 D-2-propi 1 quinazolin-4 (3H)-ona;

7Θ 5 2-Butí1-6-(N-meti1-N-isobutiloxicarboni1)amino-3-C(5 -fenil-2 - (tetrazol-5-i1 ) bifen-4i1)me t i13 qu ina zo1i n—4(3H) -ona;

71) 3-CC4 -Cloro-2 -(tetrazol-5-i1)bifen-4-i1)me t i13-2-ρ ro p i1-6-(N-me t i1-N-i so bu t i1o x ic arboni1)aminoquinazolin—4(3H)-ona;

72) 2-Butil-3-C(4 -cloro-2 -(tetrazol-5-il)bif en -4- i 1 ) me t. i 1 3 -6- < N-me t i 1 -N- i sobu t i 1 o x i oarboni1)aminoquinazolin-4(3H)-ona;

73) 3-C4 -Fluoro-(2 -(tetrazol-5-il)bifen-4-ilίσιε ti 1 3-6-(N-meti1-N-isobutiloxicarboni1)amino 2-propi1quinazolin-4(3H)—ona;

74) 2-Buti1-3-C(4 -fluoro-2 -(tetrazol-5-i1)bifen 4-i1)meti 13-6-< N-meti1-N~isobutiloxicarboni1) aminoquinazolin-4(3H)-ona;

75) 2-Buti1-6-nitro-3-C<2 -(tetrazc>l-5—i 1 ) bifen-4 il)meti 1Iquinazolin-4(3H)-ona;

76) ó-Amino-2-buti1-3-C(2 -(tetrazol-5-i1)bifen—4 meti 13quinazolin—4(3H)-ona;

5 6-(N-Buti1-N-isobuti1ox icarboni1)-amino-2propi1-3-E(2 -(tetrazol-5-i1)bifen-4-i1)meti 1 3-qu.inazol in-4 (3H) -ona ;

78) 2-Butil-3-(4 -f.luoro-2 -(tetrazol-5-il ) bifen4-i1)meti 1-6-isopropi1quinazo1in-4(3H)-ona;

e!

79) 2-Buti1-3-E2 ~(N-benzenessu1foni1)carboxamido bi f en—4 —i1)meti 13-6-isopropiIquinazolin4(3H)-ona:

Numa terceira apresentação encontram-se os compostos com a fórmula (I) em que:

K é -CÍ-NR^)-;

J e L são ligados entre sí para formarem um anel aromático com ó átomos de carbono substituído com R^/a, R^^a e R^o^; e, a classe e a subclasse desta apresentação são tal como foram d e f i n i d os an te r i o r men te .

Exemplifícativos desta subclasse são os compostos que se seguem:

(1) N-Netil-2-butil-ó-(N-isopropiIcarbamoil)amino3-C(2 -(tetrazol-5-i1> bifen-4-i1)meti 11quinazolin-4(3H)-imina;

(2) N-Propi1-2-buti1-ó-metilsu1fini1-3-C(2 (tetrazol-5-i1)bifen-4-i1)metilIquinazolin4(3H >-imina;

(3) N-Carboximeti1-2-buti1-ó-propi1 sulfini1-3-C(2 (tetrazo1-3—i1)bifen-4-i1)meti 1Iquinazolin4(3H)-imina;

(4) N-Meti 1-ώ-acetoximeti 1-2-bu.ti 1-3-C ( 2 -(tetrazol-5-i 1 )bi fen-4-i1)meti 1Iquinazolin-4(3H)imina;

(5) N— Fenil-2~butil-ó~carboxi-3-C ( 2 -(tetrazol-5i 1 ) -bif er.-4-i 1 ) meti 1 Iquinazol in-4 (3H )-imina ;

(ó) Μ-Eti1-2-buti1-h—carbometoxi-3-Cí2 —(tetrazol5-i1)bi fen-4-i1)meti 1Iquinazolin-4(3H)-imina;

(7) N-Meti1-5-acetoximeti1-2—buti1-3—C(2 -(tetrazol -5-i 1 )bifen-4-i1)meti 1Iquinazolin-4(3H >imina;

(8) N-(F'iridin-4-il )metil 2-butil-5-carboxi-3-C(2 (?) (10) (11) ( 12) ( 13) ( 14) ( 15) ( 165 ( 17) )

( 18) ( 1?) (tetrazol-5-i1)bifen-4-i1)meti13quinazo1in4(3H)-imina;

N-(2-Carboxi)eti1-2-buti1-5-carboximeti1-3C(2 -(tetrazol-5-i1)bifen-4-i1)meti 13quinazolin-4(3H)-imina;

N-Metil-2-butil-5-carbometoxi-3-C(2 -(tetrazol -5-i 1 )bifen-4-il)metil3quinazolin-4(3H)irnins r

N-Metil-2-butil-5-carbometoxi-3-C(2 -(tetrazol-S-i 1)bifen—4—il)meti 13quinazolin-4(3H)imina;

N-Eti1-2-buti1-5-carbometoxi-6-meti1-3-C(2 (tetrazol-5-i1)bifen-4-i1)meti13quinazolin4(3H)-imina;

N~Buti1-2-(2-trans-buteni1)-6-metilsulfin i1-3 C (2 - (tetrazol-5-i. 1 ) bif en—4-i 1)meti 1 Iquinazol i.n-4 (3H) -imina ;

N-Meti 1 -é-meti 1 su.1 f ini 1 -3-C(2’-< tetrazo1 -5i1)-bifen—4-i1)meti13-2-(3,3,3-trifluoropropi1)-quinazolin-4í3H)-imina;

N-Benzi 1-é-metilsulfini1 -3-E (2 - (tetrazo1-5il)-bifen-4~i1)metil3-2-(4,4,4-trifluorobuti1)-quinazolin-4 < 3H)-imina;

N-Benzi1-2-buti1-é-meti1-3-C(2 -(N-fenilsulfoni1)carboxamidobi fen-4-i1)meti13quinazo1in-4(3H)-imina;

N-(4-C1oro)feni1-2-buti1-é-(N-isopropiΙο ar bamoi 1 )amino-3-E (2 -(N-feni1sulfoni1)carbo amidobifen-4-i1)meti 13quinazolin-4(3H)-imina; M-Metil-2-buti 1-5-carboxi-3-C (2 -(N-meti.lsu1fon i1)carboxamidobi fen-4-i1)meti 13quinazo1in-4(3H)-imina;

N-Meti1-3-C2 -(N-aceti1)sulfonamidobifen-4i1)me ti13-2-bu ti1-5-carbome tox iq uina ζο1in4(3H)-imina;

(20) N-Metil-3-C2 -(N-benzoil)sulfonamidobifen-4i 1 ) -meti ]. 3-2-buti 1-ó-isopropi lquinazol in-4 (3H) imina;

(21) N-Metil-2-butil-ó-isopropil-3-E2 -(N-trifluoroaceti 1 )sulfonamidobifen-4-i1)meti 1 lquinazolin4(3H)-imina;

(22) N-Metil-2-butil-6-isopropil-3-C (2 - (N_p.irimid~ in-2-il)sulfonamidobifen-4-i1)metilIquinazolin-4(3H)-imina;

(23) N-Metil-2-butil-6-isopropil-3-C(2 -(N-1,3,5triazin-2-i 1 ) sul fonamidobif en-4-i 1 ) meti 13quinazolin-4(3H)-imina;

(24) N-Metil-3-Ε(2 -(N-acetil)sulfonamidometilbifen—4—i1)meti 13-2-buti1-ó-isopropi1quinazol in-4 ( 3H)-imina.: e (25) N-Metil-3-C(2 -(N-aceti1)sulfamidometi1bifen4-ilImetil3-2~buti1-6-isopropi1quibazDlin4< 3H >-imina.

Ao denominar compostos com a Fórmula (I) que contêm um substituinte bifenilmetilo, deve ser tomado em consideração que os dois nomes que se seguem para composto (i) indicado mais abaixo são consideradas como equivalentes:

(i) (1) 2-Butil-ó-meti1-3-E(2 -(tetrazol-5-il)bifen-4i 1 > meti 1 Iquinazol in-4-( 3H) -orta; ou (2) 2-n—Butil-6-metil-3-E(2 -(tetrazol-5-il)C1,1' 3 bifeni1-4-i1)meti 1Iquinazolin-4(3H)-ona.

ABREVIATURAS USADAS EM ESQUEMAS

DMAP Dimeti1aminopiridina ~OTs p-toluenessulfonato ~DTf Trifluorometanessulfonato

DMF Dimeti1formamida

DBU 1,8-DiazabicicIoC5.4.Olundecano

FABMS Espectroscopia de massa por bombardeamento atómico rápido

THF Tetrahidrofurano

DMSO Dimetilsulfóxido

EtAc Acetato de etilo

HCfAc Acido acético

TFA Ácido trifluoroacético

Esquema 1 ilustra a preparação de quinazolin-4(1H)-onas dissubstituidas em 1,2 com a Fórmula 1 em que J = -C(0)- e E é uma ligação simples. Um antranilonitri lo su.bstituido apropriadamente é acilado usando o cloreto de acilo requerido. A amida resultante é alquilada, com hidreto de sódio e o haleto de alquila apropriado (ou pseudohaleto). A amida terciária resultante é então rearranjada/ciclizada com peróxido de hidrogénio básico^, Quinazolin~4-(IHl-onas 6 substituídas em 2 em que E é uma ligação simples e l< é —C(0>- podem ser preparadas a partir de antranilonitrilos substituidos tal como é descrito no Esquema 1. □ antrani1onitri1o substituído apropriadamente é acilado usando o cloreto de acilo requerido para dar origem a 2 sendo então ciclizado com peróxido de hidrogénio básica para dar origem a 6.

Esquema 1

Q = Br, I, OTs, OTf

HOOH, Na OH,

MeOH, H₂O heat

/-₂>^ΗΟΟΗ· Na OH. MeOH, H₂O

C6)

Esquema de Reacção 2

4a

C BuLi -78°C

Li

5a

ZnCJ-z

EC her

7a; R¹= -COOC(CH₃)₃ b; R’= CN 7ç; R¹ = NO₂

Ni(PPh₃)₂Cl₂ or

Pd(PPh₃)₄

9a; R1 =	-COOC(CH3)3	8a;	r’ =	-COOC(CH3)3
		8b;	r’ =	CN
9 b; R1 =		8c;	R1 =	no2

C(Ph)₃

9c; R’= -NH-SO,CF₃

Os haletos de benzilo (3) incluindo os agentes de alquilação mais preferidos (9a e 9b. Esquema de reacção 2) podem ser preparados tal como é descrito nos Requerimentos das Patentes Europeias 253.310 e 291.969

Contudo, um método preferido reacção de acoplamento cruzado lE. Negishi, T. Takahashi, and A.

e nas referências ali citadas, para preparar os precursores de bifenilo 3 a.. 8b e 8c usando catalisado por Ni(O) ou Pd(0) □ . King, 0 rq. S yn t hes i s, 66, 67 (1987)3 é indicado- no Esquema de Reacção 2. Tal como é indicado na Esquema de Reacção 2, o tratat-BuLi, seguido pela adição de composto organo-zinoo (6a). O 7b na presença de o desejado composto mento de 4-bromotolueno (4a) com uma solução de ZnCl^, produz o composto (6a) é então acoplado com 7a ou catalisador Ni ( PPh^)-,C1-, a fim de produzir bifenilo 8a. ou Bb (PPh_. = trifeni 1 fosfina) . De um modo semelhante, l-iodo-2-nitro-benzeno (7c) é acoplado com composto organo-zinco 6a na presença de catalisador Pd(PPh^)^ Cpreparado por tratamento de Cl ,-,F‘d (PPh-.) com (i-Bu)_oAlH (2 equiv.)] para dar origem ao composto bifenilo 3c. Estes precursores, 3a, Sb e 8c , são então transformados em derivados halometi1bifení1icos 9a, 9b e 9c, respectivamente, de acordo com processas descritos nos Requerimentos das patentes Europeias 253.310 e 291.969.

Quando existe substituição adicional no segunda anel

J-y fenilico (R^iS', R^4- T hidrogénio) o método preferido para preparar os precursores de bifenilo 9d e 3d, usando a reacção de acoplamento cruzado catalisado por Pd(O) ET. K. Stille, ftnqrew. Chem. Int. Ed. Enql., 25, 508 (1986)1, é indicado no Esquema de reacção 2a. Tal como é indicado no Esquema, da reacção 2a, p-toliltrimetilestanho (6a) é acoplado com 7d ou 7e em tolueno sob refluxo na presença de 5 mole 7. de F‘d(F’F'h_?)^ a fim de produzir os desejados compostos bifenilos 8d e Se. 0 Quadro I ilustra a utilidade sintética deste protocolo. Os compostos 8d (R² = NQ^) e Se (R² NQ.-,) podem ser convertidos nos seus respectivos cloretos por

hidrogenação catalítica, diazotização e tratamento com cloreto de cobre (I). Os fluoretos de bifenilo que não puderam ser obtidos por acoplamento directo a. um arílbroraeto de fluoro foram preparados a partir de 3d (R- - WO^) a 3e <R* = N0_,5 por meio de redução, formação do sal tetrafluoroborato de diazónio e decomposição térmica. Estes precursores Sd (FG - NO,-, ou F ou. 015 e Se (R^ = N0_, ou F ou 015 são então transfarmados nos derivados de bifenilo halomatílicos 9d e 9e,respectivamente de acordo com os processos descritos nos Requerimentos das Patentes Europeias 253.31© e 292.969.

Esquema de Reacção 2a

R¹ pdcpph₃)₄ tolueno Δ

SnMe₃

6a d: X= Br R¹ = CN or COjMe R² = NOj or F

7o: X=C1 R¹ = CN or COjMe

8d: R¹ « COjMe

R² = NOj or F

Bo: R' x CN

R² = NOj or F

9o: R¹ = CN_t-CPh₃

R² = NOj or F or Cl

Sintese Bifenilo Quadro

Π3 X}

e <υ

faO
Cfl •P c
<D O	ir?	x-0 e^-	í-í	H	8-2	ff'-*
Sm	»—1	xt	co	o		<?	04
0)	r-	r*	00	r**	r-	xO	MO
CL,
	x~\	z~\ u <	x-x	Z~X	X“X	x~x	x~\
	υ	o	o	o	u	<J	u
	<	-u	<C	<	<	<	<
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	Ul			r—1	Ut	M	r-H
XI	PP	pq	PQ	υ	pq	pq	o

Esquema 3 apresenta uma preparação alternativa de quinazolin-4(£H)-onas substituídas em 2 (6) começando com o correspondente ácido antranílico. 0 ácido antranílico (10) substituído apropriadamente é tratado com dois equivalentes do cloreto de acilo requerido em DMF com trietilamina e DMAP a 0°C.

Aquece-se então até 110^C’C durante duas horas após o que se o adiciona excesso de carbonato de amónio.*

ESQUEMA 3

(10)

R^eCOCl, EC₃N

DMAP, DMF, calor em seguida ex(NH^COj cesso

Esquema 4 ilustra a preparação geral de quinazolin-4(3H)-onas dissubstituidas em 2,3 (11a) com a fórmula (I) em que E é uma ligação simples e K é ~C(0)~. Uma quinazolin-4(1H)-ona substituída em 2 substituída apropriadamente (6) (ver Esquema 1 ou Esquenta 3) é alquilada usando hidreto de sódio e α haleto de alquila apropriado !ou pseudohaleto). Esta reacção por vezes dá origem a uma certa porção de produto alquilado em 0, geralmente inferior a 20’Á dos produtos da reacção isolados.

ESQUEMA 4

(11a)

Os esquemas 5, 6, e 7 proporcionam uma via alternativa para compostos com a Fórmula (1) (11b) em que E é uma ligação simples, K é ~C(Q)~, e r é 1 ou 2.

Dois métodos para a preparação de 3,1,4-benzoxazonas (1Θ) são ilustrados no Esquema 5. Ácidos antranílicos (10) substituídos podem ser acilados e ciclizados aquecendo-os em DMF com u.m cloreto de acilo, trietilamina e DMAP.'~‘ Alternativamente, podem ser também preparados por aquecimento de um antranilo (13) substituído apropriadamente com um cloreto de acilo em piridina»^ )

A alqu.il amina necessária pode então ser preparada a partir de haleto de alquilo (ou pseudohaleto) usando os processos padrão da bibliografia (Esquema ó)^u. A amina em que r = 2 pode ser preparada a partir de (9a-e) usando processos conhecidos pelos especialistas nesta técnica em que são usados grupos protectores apropriados para R , R^'*, R' , R'^-^ e R’“' . Então, a amina e a 3,1,4-benzo;:azona são aquecidas em conjunto parai dar origem à desejada quinazolinona dissubstituida em 2,3 (11b) (Esquema 7).

ESQUEMA 5

(13)

Esquema 6

(14)

For	r = 1:
a)	LiN3/DM3O
b)	P(Ph)3, HjO
for	r = 2:
a)	Na*'CHjNO2, DMF
b)	Hj, 1 OWC

E squ ema 7

(11b)

2-Alqui1tioquinazolin-4(3H)-onas substituídas em que K á ~C(0)— e E é -S- (15) podem ser preparadas a partir dos seus ácidos antraní1ico5 substituídos correspondentes tal como é indicado no Esquema 3. A amina (14) do Esquema á pode ser convertida no seu isotiocianato (16) por tratamento com tiofosgénio. Aquele pode então ser reagido com um ácido antranílicD substituído apropriadamente para dar origem à desejada 3-alquil-2-mercaptoquinazolin-4(3H)—ona. (17)^u Uma segunda alquilação do grupo mercapto dá então origem à desejada 2-alquiltio-3-alquilquinazo1 :i.n-4 Í3H)-ona. (15)⁷

Esquema 8

NH₂ N= C= S

(15)

De um modo semelhante, 2-alcoxiquinazolin-4(3H)-onas em que K é -C(0)- e E é -0- podem ser preparadas a partir dos seus ácidos antranílicos substituídos correspondentes tal como é s indicado no Esquema 9. A alquilação com o haleto de alquilo 9a-e apropriado de acordo com os métodos desenvolvidos por Lanqe and 9

Sheibley dá então origem ao produto final 19.

ESQUEMA 9

R^e-OH

(19)

Esquema ΙΟ ilustra a via para as quinazol in-4 (1H > ---onas dissubstituidas em 1,2 isoméricas (2©) em que J ê -C(0=- e onde E é S ou 0. Um antranilonitrilo 1 é acilado com um haloformato de alquilo ou com um halofosmato de alquiltiol para dar origem a. 21..Este pode então ser desprotonado e alquilado com o haleto de alquilo apropriado para dar origem ao carbamato de nitrilo intermediário 22.^ A conversão do intermediário ocorre então quando o material ê tratado com peróxido de hidrogénio básico para proporcionar o produto desejado 2©.

.Esquema 10

(20)

Ε = O or S

Ο Esquema 11 ilustra ο método pelo qual pode ser produzida uma 2-a.mino~3-alqui lquinazol inona 23. A 2-merca.ptoquinazolinona <17) indicada no Esquema 3 pode ser tratada com cloreto de sulfurilo para dar origem à correspondente 2-cloroqui12 nazol inona. 24. então origem a. 23 com E deslocamento do 13

NH, cloreto com uma amina F?

dá

Esquema 12 ilustra o método pelo qual pode ser produzida uma 2-amino-1-alquilquinazolinona. Os produtos do uma )

Esquema 10 onde E é enxofre (20) podem ser usados como um intermediário sintético se o inicial for um grupo protector tal como benzilo ou t-butilo. A desprotecção e a submissão da 2-mercapto-l-a.lqui 1-quinazol inona resultante às mesmas condiçSes usadas no Esquema 11 vão resultar na formação da desejada 2-amino-l-alquilquinazolinona. Alternativamente, o sulfeto pode ser deslocado directamente por uma amina R^ tal como é indicado no Esquema 15 (R -S~ e R -NX, podem ou não ter o mesmo R ).

ESQUEMA 12

.)

(22) (27)

Esquema 13

(20)

O Esquema 14 ilustra o método pelo qual pode ser preparada quinazolin-4(3H)-imina 27. Uma quinazolin-4(3H)-ona 25 substituída em 3 ou não substituída pode ser convertida numa quinazolin-4(3H)-ticna 2& pela acção dD reagente de Lewesson. A adição de amina e aquecimento vão resultar na formação de uma imina 277 tal como é indicado.

)

<

Compostos com a fórmula I onde R é -CONHSO^R'^--' (onde R·’' = alquilo, arilo ou heteroarilo) podem ser preparados a 'partir dos correspondentes derivados de ácido carboxí 1 ico (25) tal como é indicado no Esquema 15.. □ ácido carboxílica (28) , obtido tal como é descrito no Esquema 4, pode ser convertida no cloreto ácido corrsspondente por tratamento com cloreto de tionilo sob refluxo ou. de preferência com cloreto de oxalilo e uma quantidade catalítica de dimeti1formamida a baixa temperaturaCA. W. Burgstahler, L. 0. Wsigel, and C. S. Shaefer Synthesis, 767, ¢1976)1., □ cloreto ácido pode então ser com sal de metal alcalino de R^^SO^NH^, para aoilsulfonamida 29. AIternativamente, estas podem também ser preparadas a partir de ácidos tratado formar a desejada ao i 1 su 1 f on am i cl as oarboxí1icos usando intermediários anidrido N,N-difeniIcarbamoilo CF. J. Brown et al, European Patente Application, EP 199543; K. L. Shepard and W. Halczenko - J. Het. Chem., 16, 321 ¢1979)3. De preferência os ácidos carboxílicos podem ser convertidos em intermediários acil-imidazole, os quais podem então ser tratados com um arilo apropriado ou alquilsulfonamida e diazabicicloundecano (DEU) para dar origem à desejada aoi1 sulfonamida 29 C3.T. Drummond and G. Johnson, Tet. Lett.. 29, 1653 (1983)1.

Compostos com a fórmula I onde é SO^.NHCOR^podem ser preparados tal como é indicado no Esquema ló. 0 composto nitro 8o (preparado tal como foi descrito no Esquema 2) pode ser reduzido no correspondente composto amina e convertido no sal cloreto die.zónio aromático, o qual pode então ser reagido com dióxido-enxofre na presença de um sal de cobre (II) para formar o correspondente cloreto de arilsulfonilo 3Ο ΓΗ. Meerwein, 8. Dittmar, R. Gollner, K. Hafner, F. Mensch and 0. Steifort, Chem. Ber., 90, 841 (1957); A. 3. Prnsen and H. Cerfontain, Recueil, 84, 24 (1965); E.E. Gilbert, Synthesis, 3 (1969) e referências aqui citadasl. 0 cloreto de su.lfonilo pode ser reagido com amónia em solução aquosa ou num solvente orgânico inerte tF.H. Bergheim and W. Baker, 3, Amer. Chem. Soo. , 66, (1944), 14591, ou. com carbonato de amiónio em pó seco, CE.H. Huntress and J.S. Autenrieth, 3.

Amer. Chem.. Soo., 63 (1941) 3. Amer, Chem. Soo., ó2, (

31. 0 brometo de benzi lo sulfonsffiida o 1 tal como é , 3446; E.H, Huntress and F.H. Carten, 1940), 5111 para formar a sulfonamida pode ser preparado a partir da indicado no us-quema 1&, podendo então hs± terce í ·· s=r reagido co® um sal de metal alcalina de um composto cl ice apropriado 5 fi_m de formar a sulfonamida chave 34. A sulfonamida 34 pode também ser preparada a partir de clcretro de sulfonilo aromático 39, o qual pode ser preparado a partir de aril amina 33 tal como é indicada no Esquema 17. A acilação de 54 com cloretos de acilo apropriados (ou aci1-imidazoles ou outros agentes de acilação) podem produzir as desejadas acilsulfonamidas

Tj B | 'Τ' 'T* T

Os compostos que sustentam R como -SO^NHR^'^-' (onde R‘ é heteroarilo) podem ser preparados fazendo reagir o cloreto de sulfonilo aromático 39 com aminas heteroarilo apropriadas tal como é indicado no Esquema 17. 0 cloreto de sulfonilo 39 pode ser o intermediário preferido psra a síntes desta classe de compostos. Os cloretos de sulfonilo aromáticos podem também ser preparados pela reacção de sal de sódio de ácidos sulfónicos aromáticos com FClg ou FOC1-. CC.M. Suter, The Orqanic Chemistry of Sulfur, John Wiley & Sons, 459, (1944)1. Os precursores de ácido sulfónico aromático podem ser preparados por clorosulfenação do anel aromático com ácido clorosulfónico C.H. Huntress and F.H.

Oarten, J. Amer. Chem. Scc. . Ó2„ 511 (194y)l„

Esquema 15

$Métodos Alternativos:

) (i) SOC1_o, refluxo

	( ii )	Rr23c.n^-,NH M+ (onde	Μ é	Na ou Li)
b)	(i)	(COC1)5-DMF, -20°C
	( i i i	Κ^-'50οΝΗμ +
C)	<: i)	Cloreto de N(N,N-di	f en i	1carbamoi1)piridinio NaOH
	(ÍÍ>	R2350oNHM+.

,5

H_/F'd~C, (iii) SG^, ficOH, CuCl_?

b. NH-, ou (NH, ).-,00-.

c. ¢0^,-)-,.001, Et^N, CH^Cl^, 25 *C

d. N-Er oídcsucc in imida

e. F/'~COC1 ou R*’“'GQ~ I m ou outros aoentes acilantes

Esquema 17

Esquema 18

4£ (R^x=-CCCH₃)₃) 43

45_CR^x=-ccc_6H5)₃) _c + 44 or 45

(R^x=-ccc_eH5)₃)

a.	<i)	t-BuLi/éter,
	í ii )	Me-.SNCl
b.	(i)	NaNO^/HCl
	(i i)	so2, CuCl2,
	( iii )	R;:-NH^

c. F'd (PPh-j) q , Tolueno, Refluxo ou (PPh-y) -,PdCI_o , DMF, °C

As sulfonamidas biarílicas 51 e 32 (descritas no Esquema 16) podem ser preparadas alternativamente usando reacçSes de acoplamento cruzado catalisadas por paládio(D) dos precursores apropriados de ari1-organoestanha CJ.K. Stille, Fure Appl, Chem..

57, 1771 (1985); T.R. Baiely, Tet, Lett., 27, 4*07 (1988) Widdowscn and Y.Z. Zhang, Tatra é indicado no

Esquema 13. 0 composto organoestanho tioeriem , □rqanomatal1ic Chem.

519, 29 (1937)3,

C S.M. obtido a com aril partir do precursor aromático 41 , pode ser acoplado •sulfonamida 44 a 45 usando PdíPPh-,). ou (F’F'h-_r).__lF'dCl^_l como catali3 4 para dar origem a sulfonamida biarílica 51a s 3 modo semelhante, os ___

50b podem ser preparados alternativamente a partir do precursor de organoestanho apropriado 48 usando a reacção de acoplamento sadorsí tivamente. De um respecbrometos bensilicos 50a e cruzado zatalisadc com Pd(O) tal como é indicado no Esquema 13.,

Esquema 19

Bu

a. t-BuMe^Si-Cl/Imidazole, DMF

b. t-BuLi, -73*0, Me.,Sr-iCl

c. Fluoreto de tetrsbu.ti lamónio

d. CBr „/Ph-,F·.

··+ ô £1

Esquema 20

5~ 57 (R^y=COR²¹) (R^y=Heteroaryl)

ESQUEMA 20 (Cont.) (i> EtOCCCl/Et^N, THF, 0^,;‘C (:i.i) NaBH

(.£.ii> CC1 „ ou CBr ./PPh-,

4 o

SO^Cl^
ci«.	Ac OH, H70
( i)	sa^ci^
(ii )	oxidação
R^NH^	ou,
(i)	NH-,
(ii)	Acilação

Os compostos com R^J = -CH^SO^NHCOR²' e -CH^SO^NHR²' podem ser preparados tal como é indicado no Esquema 20. 0 precursor chave cloreto de ari1-metanessulfonilo 56 pode ser preparado quer a partir da reacção de cloreto de arilmetilmaqnésio 55, obtido a partir do correspondente cloreto de benzilo 52, com cloreto de sulfurilo CS.N. Bhatttacharya, C. Earborn and D.P.M. Walton, 3. Chem. Soc. C, 1265 (1963)1, ou por oxidação do metiltioacetato de arilo 54 (preparado a partir do brometo de benzilo 55 com cloro na presença de uma quantidade vestigial de água CBagnay and Dransch, Chem. Ber. , 95, 734 (1960)3. Alternativamenta, □ metiltioacetato de arilo 54 pode ser oxidado com cloreto de sulfurilo na presença de anidrido acético a fim de formar cloreto de ar i lmeti 1 su 1 fini 1 o ES. Thea and 3., Cevasco, Tetra. Lett , 23, 5193 (1937)3, que pode ainda ser oxidado com agentes de oxidação apropriados para dar origem a cloreto de sulfonilo 56. Os compostos 57 e 55 podem ser obtidos por reacção de cloreto de sulfonilo o c um amin as apropriadas.

Os compostos onde F: - -NHSO^NHR^' podem ser preparados pela reacção de aminas primárias apropriadas com a su.lfamida. 6'2 CS.D. McDermott and W.J. Spillane, Synthesis, 192 (1933)3, tal como foi descrito no Esquema 21. 0 composto 6õ pede ser obtido a partir da correspondente N-t-butilsulfamida 59 após tratamento com ácido trifluoroacético anidro C2.D. Catt and W.L. Matier, J. Orq. Chem,,, 39, 566 (1974)3, que pode ser preparado por reacção da amina aromática. 33 com cloreto de t—buti 1 sul famoi 1 58 CW.L. Matier, W.T. Comer and D. Deitchman, 5. Med . Chem-, 15, 533 (1972)3.

Esquema 21

I c om a

funcionalização de compostos nitro através da via que se segue (Esquema 22). 0 grupo nitro de 62 pode ser reduzido na amina 63 por redução com hidrogénio sobre paládio sobre carbono.

A amina pode então ser acilada com cloretos ácidos para dar origem a amidas em condições básicas. A acilação da amina com c lorof ormatos é realizada de um melhor modo na presença. de hidreto de sódio a fim de formar o anião anilinium. Este anião reage rápidamente com c lorof ormatos para dar origem a carbamatos

64. 0 carbamato pode ser isolado e em seguida desprotonado com hexa.metildisilazida de litio e alquilado para dar origem a carbamatos Ν,Ν-dialquilados 65. Alternativamente este processo pode ser realizado num recipiente préformando em primeiro lugar o anião anilinium, acilando-o e em seguida desprotonando in si tu e 4 alquilando com o grupo iodeto R para dar origem a 65. A amina reage lentamente com isocianatos para dar origem a ureias 66. As ureias trissubstituidas 67 podem ser preparadas a partir de carbamato de benzilo 64 = benzilo) por tratamento com sal de magnésio de uma amina secundária. As ureias trissubstituidas podem ser alquiladas em N por desprotonação com hexametildisi14 azida de lítio e alquilação com um iodeto R para dar origem a 6ES. A amina. pode ainda ser derivatizada. ou convertida noutros grupos por meio de processos químicos bem conhecidos pelos especial istas nesta técnica

Esquema 22 (Cont. )

64_ d

R²³ i

R⁴-N O

a. H₂, 1 O^d/C, Et Ac

O

b. NaH, C1COR²³, DMF

c. LiN(TM3)₂, R⁴I

d. MsMgBr, R⁴NHR²³, THF, reflux

e. LiNCTMS)₂, R⁴I, DMF

f. R²³NCO, CH₂C1₂

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téc nica que os escolhidos de tomado em consideração pelos especialistas nesta grupos protectDres usados nestas sínteses serão modo a serem compatíveis com as subsequentes □ ar serão removidos a fórmula (I). Por exemplo, R protegido como o seu éster conrfiçSes de reacção. Por último origem a compostos activos com a como carboxilD é f requeri temente t-butílico o qual no último passo é removido por tratamento com ácido trif1uoroacético. Acido acético aquoso utilizado durante a noite constitui, um método preferido a fim de remover um grupo protector tritilo a fim de libertar um grupo tetrazole R^.

Os compostos deste invento formam saís com vários ácidos e bases inorgânicos e orgânicos que se situam também no âmbito do invento. Esses sais incluem sais de amónio, sais de metal alca.li.no tais como sais de sódio e potássio, sais de metal terrosos alcalino como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas; por exemplo sais dicic lohe;·: i lamina , M-meti1-D-glucamina, sais com amino ácidos como arqinina, lisina, etc. F‘odem

também ser preparados sais com ácidos orgânicas e inorgânicos; por exemplo HC1, H3r, H^PO^, metano-sulfónico, toluenessulfónico, maleico, fumárico, canforsulfónico. São preferidos saís fisiolóqicamente aceitáveis, não tóxicos, embora sejam também úteis outros sais; por exemplo, para o isolamento ou purificação do produto.

Os sais podem ser formados por meios convencionais tais como por reacção de formas ácido livre ou base livre do produto com um ou mais equivalentes da base ou ácido apropriados num solvente ou meio no qual o sal seja insolúvel, ou num solvente tal como a água a qual é então removida in vacuo ou por secagem por congelação ou por permuta, de catiSes de um sal existente por um outro catião numa resina permutadora de iões apropriada.

A angiotensina II (AII) é um vasoconstritor arterial poderoso, e exerce a sua acção por interactuação com receptores específicos presentes nas membranas celulares. Os compostos descritos no presente invento actuam como antagonistas competitivos de AII nos receptores. A fim de identificar antagonistas de ATI e determinar a sua eficácia in vitro. foram estabelecidos os seguintes dois ensaios de ligação 1igando-receptor.

Ensaio de ligação ao receptor usando preparação das membranas das aortas de coelhos:

Três aortas de coelho congeladas (obtidas a. partir de Pel-Freeze Biologicals) foram suspensas em tampão Tris 5mM-Sucrose 0,2511, pH 7,4 (50 ml) homogenizada.s e em seguida. centrifugadas. A mistura foi filtrada através de tecido para fazer queijo e o produto flutuante fo.i centrifuga.do durante 3Θ minutos a. 2(?.Vvy rpm a 4°C. A pílula assim obtida foi rs-suspensa em 30 ml de tampão Tris 50mM~MgCl,-, 5ml*l contendo 0,2'Á de Albumina do Soro

Bovino e 0,2 mg/ml de Bacitracina e a suspensão foi usada para

100 tubos de ensaio. As amostras testadas para passagem por crivo foram feitas em duplicado. À preparação da membrana <0,25 ml) 1 1 6 adicionou-se I-Sar Ile -angiotensina II Cobtida a partir de New England Nuclear] (ΙΘμΙ; 20.000 cpm) com ou sem a amostra do teste e a mistura foi incubada a 37’^:'C durante 90 minutos. A mistura foi então diluida com Tris 50mM-0,9% NaCl , pG 7,4 (4 ml) e filtrada através de filtro de fibra de vidro (GF/B Whatman diâmetro). 0 filtro foi embebido em cocktail de cintilação <10 ml) e 2.4” e fez-se a contagem da radioactividade usando contador de cintilação liquida. Packard 2660 Tricarb. A concentração inibidora <10^.^) do potencial antagonista de AII que origina um deslocamento de 5071 da totalidade da ^I-SAr^ Ile^-angiotensina II específicamente ligada, foi apresentada como uma. medição da eficácia de compostos tais coroo os antagonistas de AII.

Ensaio do receptor usando preparação de corte:: das glandulas supra-renais bovina.s corte:·; das glândulas su.pra.-renais bovinas foi seleccionado coroa a fonte de receptor de AII. □ tecido pesado <0,1 g ê necessário para. 100 tubos de ensaio) foi suspensa em tampão Tris.HCl (50mM) , pH 7,7 e homogenizadD. 0 produto homogen.iza.do foi centrifugado a. 20.000 rpm durante 15 minutos. 0 produto flutuante foi eliminado e pílulas foram re-su.spensas em tampão ENa^HPO^ (l0mM>— NaCl (120mM)—EDTA de dissódio <5mM) contendo flu.oreto de fenilmetano sulfonilo (PMSF) <0,1 mM)3. (Para passagem por crivo dos compostos, são geralmente usados duplicados dos tubos). Λ, preparação de membrana (0,5 ml) adicioncu-se 3H-angiotensina II <50 mM) <10 μΐ) com ou se*m a amostra do teste e a mistura foi incubada a 37'-'C durante 1 hora. A mistura foi então diluída coní tampão Tris (4 ml) e filtrada através de filtro de fibra de vidro (GF/B Whatman diâmetro 2,4). 0 filtro tdí embebido em cocktail de cintilação (10 ml) e fez—se a contagem da radioactividads usando um contador de cintilação líquida Packard 2660 Tricarb. A concentração inibidora (IC^.^) do potencial antagonista de AII que dá origem a. 507. de deslocamento da totalidade de Ή-a.ngiotensina II específicamente liqada foi apresentada como uma medição da eficácia desses compostos como antagonistas da AII.

□s potenciais efeitos antihipertensivos dos compostos descritos no presente invento podem ser avaliados usando a metodologia descrita a seguir:

Ratos Charles River Spragu.e-Dawley machos (300-375 g) foram anestesiados com metohexital (Brevital; 50 mg/kg i.p.) e a traqueia foi canulada com tubos F‘E 205. Uma haste de aço inoxidável para corte da medula espinal (1,5 mm de espessura, 150 mm de comprimento) foi inserida na órbita do olho direito e dirigida para baixo para a coluna vertebral „ Os ratos foram colocados imed:i.a.taraente num Ventilador para Roedores de Harvard (taxa- 60 batimentos por minuto, volume - 1,1 cc por 100 gramas do peso corporal). A artéria carótida direita foi laqueada, ambos os nervos vagais esquerdo e direito foram cortados, e a artéria carótida esquerda foi canulada com tubo FE 50 para administração da droga, e a temperatura corporal foi mantida a 37°C por meio de uma camada de aquecimento controlado termostáticamente que recebeu input a partir de uma sonda da temperatura rsctal. Foi então administrada atropina (1 mg/kg i.v.), e 15 minutos mais tarde propranolol (1 mg/kg i„v.>. Trinta minutos mais tarde angiotensina II ou outras agonistas foram administrados intravenosamente com intervalos de 30 minutos e o aumento da pressão

sanguínea diastólica foi registado antes e depois da administração da droga, ou do veículo.

Usando a metodologia descrita anteriormente, compostos representativos deste invento foram avaliados e verificou-se que apresentavam uma actividade de pelo menos Ι0,_β<5θμΙΊ demonstrando assim e confirmando a utilidade dos compostos do invento como antagonistas eficazes da AII.

Assim os compostas da invento são úteis para o tratamento da hipertensão. São também importantes para o tratamento da insuficiência cardíaca aguda e crónica. Pensa-se também que estes compostos podem ser úteis no tratamento do hiperaldosteronismo secundário, do hiperaldosteronismo primário e secundário pulmonar, da. hipertensão pulmonar primária e secundária, da insuficiência renal tal como nefropatia diabética, glomerulonefrite, escleroderma, esclerose glomerular, proteinuria da. doença renal primária, doença renal num estádio terminal, terapêutica da transplantação renal, etc., hipertensão vascular renal, disfunção ventricular esquerda, retinopatia diabética e no tratamento de perturbações vasculares tais como enxaqueca, doença de Raynaud, hiperplasia luminal, e para minimizar o processo aterosclerótico. A aplicação dos compostos deste invento para estas perturbações e outras semelhantes tornar—se-á aparente para os especialistas nesta técnica.

us compostos deste invento são também úteis para o tratamento da pressão ocular elevada e para melhorar a. circulação l sanguínea da retina e podem ser administrados a doentes necessitando desse tratamento com formulações farmacêuticas típicas tais como comprimidos, cápsulas, produtos injectáveis, etc., assim corno formulações oculares tópicas sob a forma de soluções, implantações, geles, etc. As formulações terapêuticas preparadas para o tratamento da. pressão intraocular devem tipicamente conter cerca de 0,17, a 157. em pese, de preferencia 0,57. a 27 em pesc<, de um composto deste inventa.

No tratamento da hipertensão e das situações clinicas anteriormente referidas, os compostos deste invento podem ser utilizados em composições tais como comprimidos, cápsulas ou elixires para administração oral, supositórios para administração rectal, soluções ou suspensões estéreis para administração parentérica ou intramuscular, etc. Os compostos deste invento j podem ser administrados a doentes (animais e humanos) que necessitem desse tratamento em doses que proporcionem uma eficácia farmacêutica óptima. Embora a dose varie de doente- para. doente dependendo da natureza e da gravidade da doença, do peso do doente, da dieta especial seguida, pelo doente, da medicação concomitante, e de outros factores que os especialistas desta técnica reconhecerão, a variação da dosagem variará geralmente entre cerca de 1 e 1.000 mg. por doente por dia a qual pode ser administrada, em doses simples ou múltiplas. De preferencia, a a dose variará entre cerca de 2,5 e 250 mg. por doente per dia; com maior preferência entre cerca de 2,5 e 75 mg por doente por dia.

Os compostos deste invento podem também ser administrados em combinação com outros agentes antihipertensores e/ou diuréticos e/ou inibidores do enzima conversor da angiotensina e/ou bloqueadores do canal do cálcio. F'or exemplo, os compostos deste invento podem ser administrados em combinação com compostos tais como amiloride, atenolol, bendroflumetiazida, clorotalidona, clorotiazida, clonidina, acetatos de criptenamina e tanatos de criptenamina, deserpidina, diazoxido, sulfato de clorohidreto de hidralazina, hidrocIcrotiazida, tartrato de metoprolcl, meticlotiazida, metildopa, de meti1 dopato, minoxidil, clorohidreto de gua.net ideno, me to 1 a z on a , clorohidreto pargi1ina, politiazida, prazosin, prcprar.olol, rauwolfia serpentina, rescinamina, reserpina, nitroprusseto de sódio, espironolactona, maleata de timolol, triclormetiazida, carasilato de trimetofan, benztiazida, quinetazona, ticrinafan, triamtereno, acetazolamida, aminofilina, ciclotiazida, ácido etacrínico, furosemide, meretoxilina prccaina, etacrinato de sódio, captopril, clorohidreto de delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril de sódio, lisinopril, pentopril, clorohidreto de quinapril, ramapril, teprotido, zofenopril de cálcio, diflusinal, diltiazem, felodipina, nicardipina, nifedipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, etc-, assim como suas misturas e combinações.

Tipicamente, as dosagens diárias individuais para estas combinações podem variar entre cerca de um quinto das dosagens clinicas minimamente recomendadas e os níveis máximos recomendados para as entidades quando administradas isoladamente.

A fim de ilustrar estas combinações, um dos antagonistas da angiotensina II deste invento clínicamente eficaz com a variação de 2,5-250 miligramas por dia pode ser efectivamente combinado em níveis de €>,5-250 miligramas por dia com os compostos que se seguem com a variação de dosagem diária indicada: hidroclorotiazida (15-20© mg), clorotiazida <125-2.00© mg), ácido etacrínico (15-20© mg>, amiloride (5-2© mg), furosemide (5-B© mg), propranolol (20-430 mg), maleato de timolol (5-6© mg), metildopa (65-2.©©© mg), felodipina (5-6© mg), nifedipina (5—6© mg), e nitrendipina (5-ó€i mg). Além disso, triplas combinações de drogas de hidroclorotiazida (15-2©© mg) mais amiloride (5-20 mg)

mais an	t ag un i. a ta	d cV 3. i i Q i. 011' Π '3· ΐ Π 3	II deste invento (3-2©© mg)	ou
hidroc1	o r o t i a z i d a	(15—200 mg)	mai	s maleato de timolol (5-6©)	mais
um anta	.gonista da.	an gi o ten sina	I I	deste invento (©,5-25© mg)	ou
hidroc1	orotiazida	(15-20© mg)	e	nifedipina (5-6© mg) mais	um
an tag c>n	ista da	angiotensina	II	deste invento (0,5-25©	mg )

constituem combinações eficazes para o controlo da pressão sanguínea em doentes hipertensos. Naturalmente, estas variações da dosagem podem ser ajustadas numa base unitária como seja necessário para permitir dividir a dosagem diária e, tal como foi indicado antericrmente, a dose variará dependendo da natureza e gravidade da. doença, do peso do doente, das dietas especiais e de outros fsetores.

Típicamente, estas combinações podem ser formuladas em composições farmacêuticas tal como é discutido mais abaixo.

Cerca de 1 a 1Θ0 mg de composto ou mistura de compostos com a Fórmula I ou um seu sal fisiológicamente aceitável é misturado com u.m veículo, excipiente, agente de ligação, preservativo, estabilizador, aromatizante,etc. fisiológicamente aceitáveis, numa forma de unidade de dosagem como é exigido pela técnica farmacêutica aceite. A quantidade nestas composições ou preparações é tal de substância activa que se obtenha uma dosagem apropriada dentro dos limites de variação indicados.

Ilustrativos dos adjuvantes que podem ser incorporados em comprimidos, cápsulas, etc. encontram-se os seguintes: um agente de ligação tal como goma milho ou. gelatina; um lina; um agente de desintegração prégelatinizado, ácidos algínico tragacanto, acácia, amido de excipiente tal como celulose microcristatal como amido de milho, amido etc.; um lubrificante tal como estearato de magnésio; um agente edulcorante tal como sucrose, lactose ou. sacarina; um agente de aromatização tal como hortelã pimenta, óleo de gaultéria ou de cereja. Quando a forma de unidade de dosagem é uma cápsula, ela pode conter, para além dos materiais do tipo anterior, um veículo líquido tal como óleo gordo. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para de qualquer outro modo modificar a forma física

da unidade de dosagem. For exemplo, comprimidos podem ser revestidos com goma-laca, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter o composto activo, sucrose como o agente edulcorante, metil e propil parabenos como preservativos, um corante ou aromatizar,te tal co/no aroma de cereja ou de laranja.

As composiçSes estéreis para injseção podem ser formuladas de acordo com a técnica farmacêutica convencional dissolvendo ou suspendendo a substancia activa num veículo tal como água para injecção, um óleo vegetal que ocorra naturslmente como óleo de sésamo, óleo de câco, óleo de amendoim, óleo de sementes de algodão, etc., ou um veículo gordo sintético tal como oleato de etilo, etc. Podem ser incorporados tal como seja requerido, tampões, preservativos, antioxidantes.

Os exemplos que se seguem ilustram a preparação de compostos com a fórmula (I) e a sua. incorporação em composições farmacêuticas e coma tal não devem ser considerados limitativos do invento apresentado nas reivindicações que lhe estão apensas. Todos os espectros ^H-RMN foram registados num espectróinetro de transformação Variar, XL-300 Fourier, Os desvies químicos são referidos como (partes por milhão) para campos mais baixos a partir de tetrameti1 si 1ano. Os espectros de massa foram obtidos a partir da instalação para espectro de massa, de Merck and Co. em Rahway IM.J. A cromatografia de placa delgada analítica foi realizada em placas de sílica, pré-revestidas E.M. Merck: (0,25 mm visualização UV. Todas ct =>

merok.

em vidro,	Kieselgel 60 F-,,-,, > com	vis-
	*1·
cromatogr	afias foram realizadas em	gel
Todas as	reacçSes foram realizadas	sob

de sílica E. M.

Seco em condições padrão para azoto os especialistas nesta técnica

J·»

IPARAcKO DE INTERMEDIÁRIOS SINTÉTICOS BIFENíLICCS:

2-t-Butoxicarboni1-4 -meti lbifenilo

A uma solução de p-bromotolueno (30 g) em éter seco (150 ml) a -73'·'Ό, uma solução de t-BuLi em pentano (1,7M) (210 ml) foi adicionada íentamente durante um período de 1,5 horas, usando um funil para gotejamento. 0 banho foi então removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente dureante mais 2 horas. 0 conteúdo do frasco foi então adicionado lentamente (usando uma cânula) à temperatura ambiente a uma solução prémisturada de ZnCl₇ em éter (1M, ISO ml) e THF seco (360 ml). A mistura foi agitada durante 2 horas a essa temperatura sendo então a pasta, adicionada (usando uma cânula) a uma solução de iodabenzeno de 2-t-butoxicarbcnilo (35,6 g) e NiCl (Ph_.P) (2,1 g) em THF seco (36Θ ml). A mistura, após agitação à temperatura ambiente durante a noite (13 horas), foi vertida Íentamente com agitação para HC1 0,5M (1,500 ml) arrefecido pelo gelo, A camada orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída com éter (3 X 300 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina e em seguida seca sobre MgSQ^. A remoção do solvente deu. origem ao produto crú sob a forma de um óleo (32 g). 0 material foi purificado numa coluna luminosa de gel de sílica usando acetato de etilo~hexa.no (1:12) pare; dar origem ao composto do título sob a forma de um óleo (24 g, 767.). ¹H RMN (CDCl^,): S 1,24 (s, 9H) , 2,42 (s, 3H), 7,2-7,8 (m, 8H); FAE-MS: m/e 269 (M+H).

4—Bromoeti1—2 —t—butoxicarbonilbifenilo iBiaa aser

A uma solução · de '5 mmol ) em :a recen temer: te (17 t-butoxicarbonil-4 -meti 1 b.ifeni 1 o N-bromosuccinig, 0,099 mole) e peróxido de

CC1₄ (200 ml) adicionou-se dibenzoilo (2,23 g, 0,0094 moles). A mistura foi submetida refluxo durante 4 horas, arrefecida até è. temperatura ambiente e filtrada. 0 filtrado foi lavado com WaHSO_, sat. (1x50 ml ) , MaHCO^ sat. (1x50 ml), água ( 1;:50 ml), NaCL sat, (1x50 ml) e seco sobre MgSO^. A solução foi filtrada, e concentrada in vacuo 0 resíduo foi dissolvido em 100 ml de hexano quente. A cristalização teve lugar gradualmente à medida que a solução ia arrefecendo. O frasco foi finalmente arrefecido até -20^C‘C e o precipitado foi recuperado por filtração. □ sólido foi lavada com hexanos arrefecidos pelo gelo e seco in vacuo para dar origem a 27 q (887.) de um sólido branco. ^-RMN (CDCl^)í 1,23 (s, 9H> , 4,53 (s, 2H), 7,2-7,5 (m, 7H), 7,68 (d, 1H).

2-Ciano—4 -meti 1 bifeni 1 o

A uma solução de p-brcxnatolueno (30 g) em éter seca (150 ml) a -78'^:'C, uma solução de t-BuLi em pentano (1,714) (210 ml) foi adicionada lentamente durante um período de tempo de 1,5 horas, usando unt funil de gotejamento. 0 banho foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 2 horas. Os conteúdos do frasco foram então adicionados lentamente (usando uma cânula) à temperatura ambiente a uma solução prémisturada de ZnCl^ em éter (1!4) (180 ml) e THF seco (360 ml). A mistura foi agitada durante 2 horas a essa temperatura sendo então a pasta adicionada (usando uma cânula) a uma solução de 2-bromobenzonitrilo (21,3 g) e NiCl₇(Ph^P)₇ (2,1 g) em THF seco (300 ml). A mistura, após agitação à temperatura ambiente durante a noite (18 horas), fui vertida lentamente com agitação para HC1 IN (1.500 ml) arrefecido pelo gelo. A camada orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraida com éter (3 X 300 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina sendo então seca sabre MgSO^. A remoção da solvente deu. origem ao produto crú sob a forma de uma massa semí-sólida (34 g). □ material foi purificado numa coluna luminosa de oel de sílica usando acetato df^j

eti1o-hexanc (1:12) para dar origem ao nitrilo desejado sob a forma de um sólido com baicxo ponto de fusão (23 g, 83%). '‘H-RMN

ÍCDC1-.)

2,42 (s, 3H), 7,2-7,8 (m, 8H> ; FAB-MS: m/e 194 (M‘+l).

Acida de trimetilestarii lo

A uma solução concentrada de NaM-, (1,2 kg, 13,5 moles) em água (3 l_ > , uma solução de cloreto de trimeti1estanho ( óOO g, foi adicionada em três porções sob instantâneamente um precipitado. A mistura, após agitação durante a noite à temperatura, ambiente, foi filtrada. □ resíduo foi lavado com água, e seco sob sucção e moles) em dicxano (400 ml) agitação vigorosa. Formou-se em seguida 120-122°C.

in vacuo sobre F' 0.

Rendimento 541 q (83%), p.f,

5-12-(4 -Metilbifeni1)Itetrasole

A uma solução de 2-ciano-4 -metilbifenilo (390 g, ,02 mo ( 525 g, tida a refluxo durante 24 horas, arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada, lavada com tolueno e extraída por sucção a trimeti1 estanha moles) à temperatura, ambiente. A mistura, foi subme^:unil. 0 precipitado foi re-suspenso em tolueno (3,5 L) e adicionou-se THF (250 mL). Fez-se borbulhar HC1 anidro numa taxa .moderada ã temperatura ambiente para dar origem a uma (45 minutos). A adição de qás HC1 foi seco num s o1u ç ã o t r ans pa ren te mantida durante mais - s e u m p r ec i p i t a d o minu) i-_ ijlil ic*. 1J em seguida formoudurant;

branco. A mistura da reacção foi filtrado, noite. 0 produto sólido foi agitada lavado com tolueno e em seguida com éter sendo então seco sob vácuo.

g (537.) de tetrazole,

Isto ?u origem a um rendimento de 250 1

p.f.

H-RMN (CDCl^)s 2,40 ís, 3H), 7,19 ídd, 1H>, 7,55 (dd, 1H).

N-T ri feni1met i1—5—

12-(4 -metilbifenii)Itetrazole

A uma solução turva de 5-12-(4 -meti 1bifeni1)3tetrazole (250 g) (1,06 mole) em CH_oCl_r, (4 L5 adicionou-se cloreto de trifenilmetilc (310 g, 1,11 mole) è temperatura ambiente. A mistura da reacção foi agitada e adicionou—se fraccionadamente trietilamina (190 mL, 133 g, 1,36 mole). Após a adição, a mistura foi agitada sob refluxo durante 90 minutos. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente, lavada com égua (2x1 !_) e seca sobre MgSQ^, filtrada através de um rolhão de gel de sílica e concentrada, num rotovap até se obter um sólido. Este foi cristalizado a partir de tolueno para dar origem ao produto sob a forma de um sólido esbranquiçado (425 g, 34/1); p.f. 166~163'^:’C; H-RMN (CDCl^): 2,23 (s, 3H), 6,9-7,05 (m, 10H), 7,2-7,5 (m, 12H), 7,9 (dd, 1H).

N—Tri fen iI meti I-5-12-(4 -bromometi1bi feni 1 ) 3 tetrazo1e

A uma solução de N-trifeniImeti1-5-12-(4 -metilbifeni1)1tetrazole (425 g, 0,39 moles) em CCl^ (4,0 L) foram adicionados N-bromosuccinimida (159 g, O,39 mole) e peróxido de dibenzoilo (22 g, 0,039 moles). A mistura foi submetida a refluxo durante 2 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada, 0 filtrado foi concentrado in vacuo para dar origem a um óleo tspsssu. A adição da éter (2,0 L) a este óleo deu origem a uma solução transparente seguindo-se cristal i zação, e a. filtração deu origem a um sólido branco (367 g, 747.), p.f. 137-139,5-'C; ^H-RMN

3DCI-.); 4,31 ?i-r

N-T n f en i 1 meti 1 —5— 12— (4 —aminometi 1 bi fen i 3. ) 31 e t ra z o 1 e uma iUS

N-trifenilmetil-5-t2-(4 -bromometi1bifeni1)3tetrazole em 55 mL de DMSQ seca adicianaraín-se 1,23 g (25 mmol) de LiN^. A mistura foi-se tornando gradua1 mente mais transparente e foi substituída por um novo precipitado branco. A mistura foi agitada durante 6 horas e filtrada. 0 precipitado foi lavado com 50 ml de água. Formou-se um certo precipitado adicional no filtrado misturado; este foi refiltrado e o resíduo foi lavada com 30 mL de MeOH e 100 mL de água. 0 produto sólido foi seco in vácuo durante a noite. A azida crua (9,39 g, 20,8 mmol) foi dissolvida em 50 ml de THF seco e tratada com 5,73 g (22 mmol) de trifeni1fosfina fraccionadamente. Observou-se a libertação de durante a adição. Após 4 horas a solução foi tratada com 0,63 mL (34 mmol) de água e foi agitada durante a noite. A solução foi concentrada in vac uo e o resíduo foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com CHC1 :MeOH:NH OH 95:5:0,01. Foram recuperados ó,83 q (15,4 mmol) de um sólido branco, rendimento total de 68%. ^H-RMN (CDC1-.): 3,74 (s, 2H), 6,88 (m, 5H>, 7,06 (q, 4H, J=8,l Hz), 7,22-7,52 (m, 13H), 7,95 (m, 1H).

Preparação de Bifenilos Adicionais Funcionalizados

Preparação de; N-Trifeni1-5-(4 -bromometi1-4clorobifen-2-il)tetrazole

Passo 1;

2-Ciano-4 -meti 1-4—ni trobifeni1o

A uma. solução de p-pol i 1 trimeti 1 estanho ( mmol) em tolueno seco (5 mL) sob N-, adicionaram-se tro-benzonitrilo (276 mg, 1,22 mmol) e PdCPPh-»)^ mal'/.). A reacção foi agitada sob refluxo e sob horas sendo então arrefecida até à temperatura mistura foi diluída com EtOAc e o sólido· foi

389 mg, 1,525

2-bromo-5-	n i —
( 176 mg ;	10
L, durante	24
ambien te.	A

removido por filtração através de uma camada de celite. 0 filtrado foi concenirado in resíduo foi purificado por croma.tograf ia luminosa numa coluna de sílica fazendo-se a elu.ição com hex/EtOAc (10:1) para proporcionar 214 mg (7471) do composto do título sob a forma de um sólido liqeiramente amarela.

S 2,42 (s, 3H), 7,32 (d, (dd, 1H>, 0,61 (s, 1H).

2H), 7,49 (d,

H-RMN (300 MHz, CDC1.,)

2H), 7,69 (d, 1H), 3,45

Passo 2: N-Trifenilmetil-5~(4 -metil-4-nitrobifen-2-il)tetrazole □ composto do titulo foi preparado começando a partir de 2-ciano-4-nitro-4 -meti 1bifeni1 (passo 1) de acordo com os processos descritos no requerimento da Patente Europeia EP 0.291.969, ^-RMN (300 MHz, CDC1,) S 2,23 (s, 3H>, 6,39 (d, 6H),

6,93 (ABq, 4H), 7,22-7,37 (comp, 9H>, 7,56 (d, 1H), 3,31 (dd,

1H), 3,75 (d, 1H5.

Passo 5: N-Trifenilmeti1-5-(4-cloro-4 -metil bifen-2-il)tetrazole

Uma. solução de N-Trif eni lmeti 1-5-í 4- -metil-4-nitrobifen-2-i 1 ) tetrazole (0,115 g, 0,224 mmol) em MeOH/DMF (2 mL/12 mL) foi submetida a. hidrogenação a 40 psi com 107< de Pd sobre carbono (50 mg) à temperatura ambiente durante 1 hora. A reacção

Ό1 .Itrada. através de celite e o filtrado foi concentrado „n vacuo. u grupo hid roqenação. 0 trifenil metilo composto 4-amino tinha sido perdido durante a crú. foi dissolvido em ácido (3 mL.) e adicionado lentamente a uma solução arrefecida <0’'C) de NaN0₉ (23,3 mg, 0,417 mmol) em ácido sulfúrico conc. (1 mL). A solução de diazónio foi agitada bem durante 2 horas sendo em seguida adicionada lentamente a uma solu.ção arrefecida (0^c'C) de CuCl (0,449 g; 20 equiv) em HC1 conc. Esta glacia. 1

mistura foi aqitada durante 30 minutos sendo então vertida sobre Η^,Ο e extraida ccm Et^O/EtCAc. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H^G e solução salina, secos sobre MgSO^ e concentrados in vacuo. 0 produto foi purificado por cromatograf ia luminosa numa coluna de sílica fazendo-se a eluição com Hex/EtOAc/540Ac (80:20:1) para proporcionar 27 mg (457. para 2 passos) dte 5-(4-c 1 oro-4 -metil-bifen-2-i1)tetrazole. 0 tetrazole livre foi dissolvido em CH^Cl^ (3,5 mL) e foram adicionados NEt_T(0,035 mL, 2,5 equiv.) e 8(1.^001(27 mg, 1,0 equiv.). Após 30 minutos a reacção foi diluida com Et^,Q lavada com 107. de ácido cítrico, NaOH IN e solução salina. A camada orgânica foi seca sobre MgSO^ anidro e concentrada in vacuo para proporcionar 51,2 mg (1007) de N-trifenilmet.il-5~(4~cloro-4 -meti 1 -bifen-2-i 1 ) tetrazole crú. ^H-RNN (300 MHz, CDCl-P S 2,26 (s, 3H) , 6,91 (d, ÓH), 6,94 (ABq, 4H), 7,20-7,25 (comp, 7H>, 7,43 (dd, 1H), 7,99 (dd, 1H).

Passo 4; N-Trifenilmeti1-5-(4 -bromoeti1-4-olorobi fen-2-i1)tetrazole composto do título foi preparada começando a partir de N-Trifenilmeti1-5-(4-c1oro-4 -metil-bifen-2-i1)tetrazole (passo 1 a 3) de acordo com processos descritos no Requerimento da Patente Europeia EP 0.291.969.

SC ores:

um •tíromometi1 · ti 1-2

-nitrobifeni1 nitrobifenilo

Um frasco de fundo redondo com três gargalos 20/40 de uipado com um agitador mecânico, um funil de adição com ão constante de 250 mL com uma. entrada de azoto· no topo, e pto foi seco à chama, arrefecido sendo então carregado com uma solução de 29,07 g <0,17 mol> de p-bromotolueno em 100 mL de tetrahidrcfurano anidro sob uma atmosfera de azoto. A solução foi agitada e arrefecida até -7Q-‘C e adicianaram-se 200 mL (0,34 mol) de uma solução 1,7 M de t-butillitio em pentano por meio de um funil de adição durante 30 minutos. Quando a adição ficou oomple) ta, o banho de arrefecimento foi removido e a mistura da reacção foi agitada durante 30 minutos e deixada aquecer até à temperatura ambiente. 0 funil de gotejamento foi em seguida carregado com 170 mL (0,17 mol) de uma solução 1,0 M de cloreto de zinco em éter dietílico que foi adicionado à mistura da. reacção durante um . ) período de 10 minutos. Um frasco separado de fundo redondo 24/40 com tr?s gargalos de 1 L equipado com um agitador mecânico, uma entrada de azoto e um septo, foi seco à chama, arrefecido e então carregado com 4,Θ4 g (6,O mmol) de cloreto de bis(trifeni1fosfina) palédio( I I ) e 50 mL de tetrahidrofurano anidro sob uma atmosfera de azoto. O agitador foi iniciado e 8,0 mL de uma solução 1,5 M <12 mmol) de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno foram adicionados â suspensão por meio de uma. seringa. □ catalisador foi agitada durante 10 minutas adicionais à temperatura. ambiente, adicionando-se então uma solução de 23,23 g (0,115 mol) de 1-bromo-2-πitrobenzeno em 100 mL de tetrahidrofurano anidro. A suspensão de cloreto de tolilzinco foi então transferida para. o segundo frasco por meio de uma cânula de diâmetro , amplo. A mistura da reacção foi agitada durante 45 minutos adicionais; è temperatura ambiente, sendo então a maior parte do tetrahidrofurano removido num evaporador rotativo. 0 óleo resultante foi dividido entre acetato de etilo e ácido clorídrico 1,0 N. A camada orgânica, foi lavada sucessivamente com água e solução } salina, sendo então seca (hlgSQ^), filtrada e evaporada. Q óleo residual foi purificado numa coluna de cromatografia luminosa de gel de sílica fazendo—se a eluição com 10% de acetato de etilo— -hexano para proporcionar após evaporação 'Ξ •Ξ-ιΞ'νΣ õt Σ Π V -5 Lt u

15,43 g (637Í.) do produto sob a forma, de· um óleo amarelo viscoso:

RMN (CDC1,) :,36 (s.

>rt.

7,16-7,24 (m, 4H) ',38-7,46 (m.

2H) , 7,55-7,62 (m, 1H), 7,80 (d, J=10 Hz, 1H); MS (FAB) m/e 214 (MH⁺).

Passa 2:

4-Bramametil-2 -nitrobi fen i1o

Jm frasco de fundo redondo com trâs gargalos 24/40 de 2 L equipado com um agitador mecânico, um condensador de refluxo e um interruptor, foi carregado com 15,427 g (72 mmol) de 4-metil-2 -nitroEl,l -bifenilol, 1,2 L de tetracloreto de carbono, 14,164 g (80 mmol) de N-brcmosuccinimida, e 0,50 g de 2,2 -azobis-(2-meti1propionitrilo). A mistura da reacção agitada foi submetida a refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 4 horas, sendo então arrefecida até à. temperatura ambiente e filtrada. 0 filtrada foi evaporado in vácuo e c> óleo residual foi purificado sobre uma coluna de cromatografia luminosa de gel de sílica eluida com 107. de acetato de eti 1 o-hexano. A evaporação das fracçSes puras proporcionou o produto sob a forma de um sólido cristalino amarelo (7,83 g, 377.) que tinha: p.f. 109-110°C; RMN (C-DCl,) -.

«i «_) xL <s, 2H), 7,24-7,30 (m, 2H) , 7,40-7/ (m, 4H>,

7,53-7,65 <m, 1H) ,36 (d, J = 1C Hz, 1H); MS (FAB) m/e 294 (MH ) ..

Preparação de N-Tr if eni Imeti 1-5-(4--f 1 uoro-4 -bromometi1—bifen—2-i1)tetrazole

Passo 1: 2-cianc—4-fluoro-4 -metilbifeni1 o

Uma solução de p-toli1trimetilestanho (1,26 mmol) em tolueno seco (8 mL) foi desqaseifiçada com uma de N,, durante cerca de minutos.

esta solução so nouO-h romo-5-ΐluoro-benzonitrilò (0,901 g;

U U b-L 4,51 g ; 4,96 corrente adicioro.Tio 1 ) e

F‘tí (PPh-^) „ (260 mg; 5 mol'Z,) , A reacção foi agitada sob refluxo sob

M.-, durante 12 horas sendo então arrefecida à temperatura ambiente. A mistura da. reacção foi filtrada através de uma camada de celite e o filtrado foi concentrado in vácuo. 0 produto foi purificada por cromatografia luminosa sabre u.ma coluna de sílica fazendo-se a eluição com Hex/CH^Cl^ para proporcionar 0,606 g (647.) do composto do titulo sob a forma de um sólido ligeiramente amarelo. ^ZH RMN <300 MHz , CDCl^l d 2,40 (5, 3H>, 7,26 (d, 2H) , 7,34 (dd, 1H>, 7,40 (d, 2H) , 7,44 (t, 1H) , 7,46 (dd, 1H); espectro de massa, m/e 211 <m+, calc. para 211).

Passo 2: N-Trifeni1 meti 1-5-(4-fluoro-4 —metilbifen-2-il)tetrazole composto do título foi preparado começando a partir de 2-ciano~4-fluoro-4 -meti 1bifeni1 (passo 1) de acordo com processos descritos no Requerimento da Patente Europeia 0.291.909.

Passo 3; N~Trifenilmeti1-5-(4-fluoro-4 -bromometil-bifen-2-il)tetrazole

A uma solução de N-Trifenilmeti1-5-(4-fluoro-4 -metil-bi.fen-2-i 1 ) tetrazole (454,4 mg; 0,9161 ntmol) em CCl^ (8 mL) adicionou-se N-bromosuccinimida (179,2 mg; 1,1 eq) e uma quantidade catalítica de AIBIM. A reacção foi aquecida até refluxo (1Θ5-115°C) sob N^,. Após 3 horas a reacção foi arrefecida e filtrada através de uma pipeta com um rclhão de algodão a fim de remover a succinimida formada. 0 solvente foi removido e substituído por EtOAc/Et-,0. A reacção foi lavada com NaOH 1 N e solução salina. A solução orgânica foi seca sobre MgSO^ anidro, filtrada s concentrada in_ vácuo a fim de proporcionar o produto. 0 produto crú foi usado na reacção seguinte.

EXEMPLO 1

2-Butil-ó-metiIquinazolin-4 (1H 3-ona

A uma solução de 3,0 g (20 mmol) de ácido 2-amino-5~metilbenzoico em 20 mL de DMP seca a 0°C adicionaram-se 200 mg de DMAP seguindo-se 6,07 g (60 mmol) de amina trietílica e 5/32 g (40 mmol) de cloreto de valerilo. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 30 minutos. A mistura foi aquecida até 110'-’C e monitorizada por cromatografia de placa delgada para a formação do intermediário quinoxazolona (rf=0,8, 40%EtAc/hexano). Depois da formação do intermediário ficar completa adicionaram-se cuidadosamente 10 g (100 mmol) de NH^CO-.. 0 aquecimento foi mantido a fim de assegurar o consumo da quinoxazolona e a formação da quinazolin-4(1H)-ona polar <rf=0,4, 40XEtAc/hexano).A mistura da reacção foi concentrada in vacuo e o resíduo foi misturado com 50 mL de éter e 50 mL de água. A mistura foi filtrada e o filtrado foi eliminado após lavagem do resíduo com 20 mL de éter. 0 resíduo foi recristalizado a partir de MeOH para dar origem a 1,07 g (5 mmol) de um sólido cristalino branco. Rendimento total de 257..

1,33 (m,

1K). Anal

EXEMPLO 2 ó-Meti 1 -2-prcpiIquinazol lna-4 < I.H >-ona derivado 2-propilo foi preparado de um modo idêntico ao do derivado 2-butilo através da utilização de cloreto de butilo em vez de cloreto de valerilo. 0 produto foi zado a partir de hexano/acetona para dar origem brancos. 327 de rendimento.

^H-RMN (CDC1_,>: 11,51 (bs, 1H), 3,08 (s, 1H), 7,60 ( Í3 linha m, 2H), 2,01 (s, 3H>, 1,92 (m, 2H>, 1,09 (t recristalia cristais

2H)

2,78

EXEMPLO 5

2™E-'.i_iti 1 -7-meti 1 quinazol ina-4 (1H) -ona } 0 mesmo processo que foi utilizado no Exemplo 1 com cloreto de valeroilo e ácido 2-amino-4-met.i1benzoico. 0 produto foi recristalizado a partir de MeOH recuperando 0,91 g (4,2 mmol). Rendimento total de 217.. ¹H-RMN (CDCl^): 0,99 (t, 3H,

J=7,4 Hz), 1,49 (m, 2H>, 1,86 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,76 (t, 2H, 3=7,31 Hz), 7,28 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,49 ts, 1H), 8,15 (d, 1H,

3=8,3 Hz). Anal (C^H^N^O > , C, Η, N.

EXEMPLO 4

2-But.il-naf toC2,5-e3quinazol ine-4< lH)-ona mesmci processo que foi utilizada no Exemplo 1 com cloreto de valeroilo e ácido 2-aminonaptoico. O produto foi recristalizadu a partir de MeOH. Um produto contaminante co-cristaliza-se com o produto desejado. 0 contaminante constitui 257. do produto por ^H-RMN. Recuperados 1,6 g (rendimento de 597). ^H-RMM (CDCl^,): 0,97 (t, 3H, 3=7,3 Hz), 1,42 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H), 2,48

(t., 2H, 3=7,4	Hz), 7,42	(t,	1H, 3=7,8 Hz), 7,54	(t,	1H, 3=8,3
Hz), 7,77	(d,	1H,	3=7,8	Hz) ,	7,82 (d, 1H, 3=8,31	Hz )	, 8,07 (s,
1H), 9,08	(o,	1H) ,	10,89	( bs,	1H) .

EXEMPLO 5 .iti 1 -5-meti 1quinazo1ina-4(1H) -sna mesmo processo que foi utilizado no Exemplo 1 com cloreto de valeroilo e ácido 2-amino-ó-meti1benzoico numa escala de 16 mmol. A mistura da reacção concentrada foi diluida com 50 mL. de éter e 50 mL de H^Q. A mistura foi agitada durante vários minutos sendo então filtrada in vacuo. Ao filtrar formou-se mais material cristalino no filtrado. 0 filtrado foi filtrado de novo. Este processo foi repetido mais duas vezes. Os precipitados foram recolhidos e combinados. A fase etérea foi decantada a partir da fase aquosa, e concentrada até 15 mL. Adicionaram-se então 25 mL de hexanos e a mistura foi filtrada. Os precipitados combintiados foram recristalizados a partir de MeOH/H^D para dar origem a 0,73 g (3,37 mmol) de cristais brancos lanugentos. Rendimento de 217.. ¹H-RMN (CDCl^l: 0,93 (t, 3H, J=7,38 Hz), 1,48 (m, 2H), 1,87 (m,

2H) ,	“7CT 3 / J	(dd,	2H,	3=8,09	Hz), 2,89 (s, 3H>, 7,20	(d, 1H,
Hz) ,	7,56	(m,	2H) ,	11,68	(bs, 1H).

EXEMPLO 6

2-Buti1-6,8-dimeti1quinazolina-4(1H)-ona mesmo processo que foi utilizado no Exemplo 1 com cloreto de valeroilo e ácido 2-amino-5,8-dimeti1benzoico numa escala de 12 mmol. 0 produto recolhido a partir da filtração da mistura éter/água foi recristalizado a partir de MeOH. ¹H-RMN e cromatografia de placa delgada indicaram que o produto isolado era constituído por uma mistura a 507 da quinazolina desejada e de um contaminante. Uma porção a.líquota de 0,5 g deste material foi concentrada em 5 mL de sílica luminosa e aplicada à superfície de uma coluna para cromatografia luminosa. A coluna foi eluida com 6Θ*/. de EtAc/hexanos. 0 primeiro composto elu.ido (0,14 g) foi recolhido como uma amestra homogénea por cromatografia de placa delgada do produto desejado. ^H-RMN (0DC1-.): 0,99 (t, 3H,

J=7,32 Hz), 1,43 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,53 (s,

3H), 2,75 (dd, 2H, 3=7,87 Hz), 7,43 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 10,70 (bs, 1H).

EXEMPLO 7

2-Eiuti 1 -8-metilquinazol ina-4 ( 1H) -ona

Mesmo processo que foi utilizado no Exemplo 1 com cloreto de valeroilo e ácido 2-amino-ó-meti1benzoico numa escala de 1 mmol. A mistura da reacção concentrada foi diluida com 20 mL de éter/20 ml_ H^O. A mistura foi filtrada. A fase etérea foi separada, seca (MgSO^), filtrada e concentrada. □ resíduo foi submetido a cromatografia luminosa sobre sílica fazendo-se a eluição com 507. de EtAc/hexanos para dar origem a 43 mg <0,22 mmol) de um sólido amarelo lanugento. Rendimento de 227. ^H-RMN CCDCl,): l,02(t, 3H>, 1,52 (m, 2H), 1,83 (m, 2H>, 2,62 (ε, 3H),

2,79 (dd, 2H), 7,35 (dd, 1H), 7,ól (d, 1H), 8,12 (d, 1H). FABMS: 217 CM +1) calc para Cj-.Hj ^Ν^,Ο.

) EXEMPLO 3

2-ButiI6-isoprppi1quinaζο1in-4(1H)-ona

Mesmo processo que foi utilizado no Exempla 1 com cloreto de valeroilo e ácido 2-amino-5~isopropi1benzoico numa escala de ló mmol. A mistura da reacção concentrada foi dividida entre 20 mL de água e 20 mL de éter. Um fino precipitada branco foi removido por filtração e recristalizado a partir de MeOH/água. A primeira colheita deu origem a 0,56 g de cristais brancos languentes. ^H-RMN (CDC1-,); 0,99 (t, 3H, 3=7 (d, 6H, 3=6,39 Hz), 1,48 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,77 2H, 3=7,9 Hz), 3,06 (m, 1H), 7,65 (m, 2H) , 3,11 (s (bs, 1H), FABMS: 245 (M⁺+-l> cale para C^H^N^.0.

Hz) , linha m, 1H), 11,22

EXEMPLO 9

2-E-tuti 1-6-tiometi I quinazol in-4 (1H) -ona

Mesmo processo que foi descrito no exemplo 1. Contudo pela adição de éter/água à mistura da reacção não se formou um precipitado de quinazolina. A fase aquosa foi extraída com éter e os extractos etéreos combinados foram lavados com solução salina e secos sobre MqSQ^. A mistura foi filtrada e concentrada ir; vácuo para dar origem a uma mistura do produto desejado e 2-(N-val eroi 1-amino)-5-tiometi 1 benzamida,, Esta mistura foi aquecida com 2 equivalentes de solução de NaOH IN em égua a 100*C até se obter uma solução transparente. A solução foi arrefecida, acidificada e filtrada para dar origem a um precipitado amarelo claro. □ produto foi recristalizado a partir de MeOH para dar origem a um rendimento total de 737. do composto do título. H-RMN (CDC1 _.-300MHz)í 1,00 (t, 3H, 3=7,3 Hz), 1,50 (m, 2H), 1,36 <m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,76 (3 linha m, 2H, 3=7,9 Hz), 7,62 <m, 2H), 3,03 (d, 1H, 3=1,9 Hz), 11,11 (bs, 1H).

EXEMPLO 10

2-Buti1-6-nitroquinazolin-4(1H)-ona )

A uma mistura de 326 mg (2 mmcl) de 2-ciano~4-nitroanilina em 10 mL de CH^C1₇ a 0^OC adicionou-se 0,34 mL (2,4 mmol) de trxetilamina e 25 mg de DMAP. A esta mistura adicionou-se 0,26 ml de cloreto de valerilo gota a gota. A mistura da reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 1,5 horas sendo então concentrada in vacuo, resíduo foi dissolvido em 40 ml de NaHCO^ saturado e ml de EtAc e lavado com 25 ml de âgu.a, 2 25 ml de solução salina. A fase orqSnica foi seca sobre Na^50„, filtrada e concentrada. 0 resíduo (0,4-6 g) foi purificado por cromatografia luminosa. 0 resíduo foi absorvido em 0,6 g de sílica que foi aplicado à superfície de uma coluna de cromatografia luminosa de sílica 5,5x75“. 0 produto foi eluido com 207 EtAc/hexanos para dar origem a 0,21 g de N-valeril-2-ciano-4-nitro-anilida (rendimento de 447). 0,1 g (0,42 mmol) da amida foi dissolvida em 1,5 mL de MeOH. A esta solução adicionaram-se 138 uL. de uma solução de peróxido de hidrogénio a 307 seguindo-se 330 uL de uma solução de NaOH 3N. A solução foi submetida a refluxo durante 1,5 horas, arrefecida e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em 10 mL de égua. A adição gota a gota de uma solução saturada de WH^Cl levou à precipitação do produto sob a forma de 90 mg (0,36 mmol) de um pó amarelo, (rendimento de 877. *Η-ΚΜΝ (CDC1_X): 1,02 (t, 3H, 3=7,32 Hz), 1,52 (m, 2H), 1,90 (m, 2H>, 2,82 (dd, 2H, J=8,03 Hz), 7,82 (d, 1H, J=9,01 Hz), 8,56 (dd, 1H, 3=2,6, 8,9 Hz), 9,14 (d, 1H, 3=2,71 Hz).

EXEMPLO 11

2-Buti1quinazoIin-4(1H)-ona

A uma solução de 500 mg de 2-amincbenzonitrilo (4,2^ mmol), 514 mg de trietilamina (5,08 mmol), e 50 mg de DMAP (0,4 mmol) em 6 mL de CH^Cl^, a 0'^:’C adicionaram-se 562 mg de cloreto di valerilo (4,66 mmol) gota a gota durante 1 minuto. A mistura fo. aquecida, à temperatura ambiente e agitada durante vinte minutos A mistura foi então diluida com água e solução salina sendo entãi extraída três vezes com éter. 0 material orgânico combinado fo seco sobre idqSO. , libertado do solvente in vacuo, e fo.

purificado por cromatoqrafia luminosa fazendo-se a eluiçã.o com 207 de acetato de etilo em hexano para dar origem a 2-valerilamidc-benzonitrilo. Rf 0,22 em 207 de acetato de etilo em hexano. ¹H-RMN (300 MHz, CDC1_?): 8,42 (d, 1H), 7,60-7,10 (m, 2H) , 6,72 (m, 1H), 4,40 (br s, 1H), 2,46 (t, 2H) , 1,74 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 0,97 (t, 3H).

A uma solução de 5,1 g de amida em 90 mL de metanol adicionaram-se 21 mL de NaOH 3N e 10 ml de 307 de H^.,0^, à temperatura ambiente. A mistura foi submetida a refluxo durante 30 minutos e concentrada in vacuo. Adicionou-se água e NH^Cl sat. e a mistura foi extraida 3 vezes com éter. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO^, filtrados e concentrados in vacuo e o resíduo foi recristalizado a partir de hexano/acetona para dar origem a duas colheitas do produto sob a forma de agulhas brancas. 2,2 g, rendimento de 437. Rf: 0,16 em 207 EtAc em CH^Cl^,. ¹H-RMN ÍCDCl^): 8,29 (m, 1H) , 7,81-7,63 (m, 2H> , 7,47 (m, 1H) , 2,79 (3 linha m, 2H>, 1,87 (m, 2H>, 1,51 (m, 2H), 1,00 (t, 1H).

EXEMPLO 12

6-Bromometi1-2-butilquinazolin-4(1H)-ona

A uma suspensão de 2,6 g (12 mmol) do produto do Exemplo 2 em 100 mL de CCl^ adicionaram-se 2,56 g de N-bromosuccinimida seguindo-se 200 mg de peróxido de benzoilo. A mistura, da reacção foi aquecida até refluxo durante 45 minutos e nessa altura formou-se todo o precipitado. A mistura da reacção foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dividido entre 150 mL de EtAc e 100 mL de água. A mistura foi agitada e em seguida filtrada para dar origem a 1,59 g do composto do título (rendimento de 457). 0 filtrado foi separada em duas fases e as fases orgânicas foram lavadas com 75 mL de solução sat. de MaUCO^· seguindo—se 75 mL de égua e 75 mL de solução salina. A fase orgânica foi seca sobre MgSO^, filtrada e o filtrado foi concentrado in vacus. 0 resíduo foi purificado por recristalização a partir de EtAc para dar origem a 0,52 g (1,76 mmol) do mesmo produto que foi recuperada anteriormente. Rendimento total de 60*/.. ^H-RMN CDCl.,: 1,00 (t, 3H, 3=7,33 Hz), 1,49 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 2,77 (3 linha m, 2H, 307,7 Hz), 4,61 (s, 2H), 7,68 (d, 1H, 3=3,4 Hz), 7,80 (dd, 1H, 3=8,4, 2,1 Hz), 8,27 (d, 1H, 3=2,1 Hz), 11,02 (bs, 1H).

EXEMPLO 13

5-Bromometi1-2-buti1quinazolin-4(1H)-ona produto do Exemplo 5 foi tratado tal como no Exemplo 13 para dar origem a um rendimento de 717 de um sólido branco. ^H-RMN CBCl^: 1,0 (t, 3H, 3=7,3 Hz), 1,53 (m, 2H>, 2,90 (m, 2H), 2,81 (3 linha m, 2H, 3=7,98 Hz), 5,31 (s, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,71 (m, 2H), 11,28 (bs, 1H).

EXEMPLO 14

6-Acetoximeti1-2-buti1quinazolin-4(1H)-ona

A uma solução de 2,1 g (7,0 mmol) da quinazolinona preparada no Exempla 12 em 15 mL de DMF seca adicionaram-se 1,74 q (20,0 mmol) de acetato de sódio. A mistura foi aquecida até 60-’C durante 3 horas. A mistura da reacção foi concentrada in vácuo e o resíduo foi dissolvido em 100 mL de CH.-,C1₉. A solução foi lavada com água (3 x 20 mL), solução salina (1 x 20 mL) e seca sobre MgSO^. A mistura foi filtrada e concentrada in vaçuo. 0 resíduo foi recristalizado a partir de MeOH/H^O para dar origem (4,3 mmol) de um sólido incolor. Rendimento de 637.

3=7,32 Hz), 1,50 (m, 2H), 1,83 (m.

a 1 ,31 g ^-RMN (CDCU): 0,99 (t, 3H,

2Η>, 2,14 (t, 3Η), 2,77 (3 linha, m, J=7,71 Hz), 5,23 (s, 2H),

7,69-7,73 (m, 2H), 3,25 (s, 1H), 10,90 ( bs, 2H).

EXEMPLO 15

S-Acetoximeti1-2-buti loul.^riazolin-4( 1H) -sna proauto do Exemplo 13 foi tratada tal como no Exemplo 15 para dar origem após recristalização a partir de EtAc a um rendimento de 777. do produto acetilado desejado. ^H-RMN CCDC1-.):

< 0,93 <t, 3H, J=7,3S Hz), 1,50 (m, 2H) , 1,33 (m, 2H), 2,19 (s,

3H), 2,77 (3 linha m, 2H, 3=7,93 Hz), 5,35 (s, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 11,65 (bs, 1H).

EXEMPLO 16

6-Nitro-2-propilquinazolin-4(1H)-ona

A uma solução de 16,3 g (0,1 mol) de 2-amino-5~nitrobenzilo em 200 ml de CH^C1_S. a 0°C adicionaram-se 21 ml (0,15 mol) de trietil amina seguinda-se 0,3 g de DMAP e 11,71 g (0,11 mal) de cloreto de butirilo. A mistura da reacção foi aquecida até á temperatura ambiente sendo então aquecida durante a noite a 50'^:‘C. j A solução foi lavada com HC1 IN (1 x 20 ml), água (1 x 20 ml),

NaHCO-, saturado (2 x 20 ml) e solução salina (1 x 20 ml) e seca sobre MgSO^. A solução foi filtrada e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em 200 ml de MeCH ao qual se adicionaram 44 ml (0,22 mol) de solução de NaOH 5M seguindo—se a adição qota a gota de 25 ml (0,22 mol) de H-->0₇ a 307. e 50 ml de água. A mistura toi submetida a refluxo durante 4 horas, arrefecida e filtrada. O filtrado foi acidificado com HC1 IN e o precipitado resultante foi recuperado por filtração. 0 resíduo foi recristalizado a partir de MeOH para dar origem a 8,3 g (0,036 mol) de cristais Ianugentos castanhos claros. Rendimento de 367.. ^H-RMN <CDC1_?): 1,1© (t, 3H, 0=7,4 Hz), 1,93 Cm, 2H), 2,79 (3 linha m, 2H, 0=7,3 Hz), 7,8© (d, 1H, 0=S,9 Hz), 8,55 (dd, 1H, 0=2,5, 8,8 Hz), 9,14 Cbs, 1H).

PRERARAçaO DE 3-N-ALOUIL-2-ALQUILQUINAZQLIN-4 <3H) -QNA5

É indicado mais abaixo um processo geral para a síntese de quinazolin-4(3H)-onas alquiladas em 3-N. São indicados para os compostos preparados por este processo as condições cromatográficas, os rendimentos e os dados espectrais.

Uma suspensão de 1,1 mol de NaH em 2 mL de DMF seca a ©°C sob azoto foi tratada com 1 mmol da quinazol in-4 (lH9-c<na sob a forma de um sólido (a maior parte das quinazoli-4(1H)-onas preparadas era insolúvel em DMF). Foi possível observar a libertação imediata de hidrogénio à medida que a quinazolin-4(lH9-ona era desprotonada e dissolvida. Após 3© minutos a solução foi aquecida até ã temperatura ambiente durante mais 3© minutos. A esta solução arrefecida até ©°C adicionou-se uma solução de 1 mmol de ou 4-bromometi1-2 -t-butoxicarbonilbifenilo, 4-bromometil-2 -ciano-bifenilo ou N-trifenilmetil-5-C2-(4 -bromometi1bifeni.l ) 1 tetrazole em 1,5 mL de DMF. Após 3© minutos, a mistura da reacção foi aquecida até è temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução foi concentrada in vacuo. e o resídua foi dissolvido em 5© mL de EtAc. A solução foi lavada com áqua (3 x 1© mL) e solução sali.na (2 x 1© mL) . A fase orgânica foi seca sobre MgSD^, filtrada e concentrada in vacuo. D resíduo foi purificado tal como é indicado mais abaixo:

EXEMPLO 17

2-Butil-3-C(2 -(t-butoxicarbonil>bifen~4~il)iTieti 1 Iquinazcl in-4 (3H> -ona •η A quinazol inona preparada tal como foi descrito no

Exemplo 11 foi alquilada com 4-bromometi1-2 -t-butaxicarbonil~bi~ fenil. 0 produto foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com 17 de EtAc/cloretci de metileno. ¹H-RMN (300 MHz, CDCl^): 6,32 (m, 1H>, 7,76 (m, 2H>, > 7,46 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,32-7,18 (m, 5H), 5,46 (bs, 2H), ) ..... . ...

2,79 (3 linha m, 2H) , 1,60 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,23 (s, 9H),

O,95 (t, 3H).

EXEMPLO 13

2-Buti1-3-l(2 -(c iano)bifen-4-i1)meti 13quinazolin-4(5H ?-ona

A quinazolinona preparada tal como foi descrito no Exempla 11 foi alquilada com 4-bromometil-2 -cianobifenilo. 0 produto foi purificado por MPLC Lobar C em coluna de sílica fazendo-se a eluição com 257EtAc/hexano. O,13 em 307

EtAc/hexano. ¹H-RMN (300 MHz, CDCl^): 6,32 (m, 1H), 7,64-7,59 (m, 7H), 5,46 (bs, 2H) , 2,79 (3 linha m, 2H>, 1,60 (m, 2H), 1,44 (m,

2H), 0,94 (t, 3H).

EXEMPLO 19

2~Buti1-3-C(2 -<t-butoxicarbonil)bifen-4-il)meti 13-8-meti1quinazcd in-4(3H)-ona

A quinazolinona preparada tal como foi descrito no Exemplo 7 foi alquilada, cara 4-bromometi 1-2 -t-butoxicarboni 1-bifenilo. 0 produto· foi purificado por cromatograf ia luminosa sobre sílica fazendo-se a eluição com 12,57. EtAc/hexano, Rendimento de 587.. ^H-RMN (CDCl^): 0.95 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,23 (s, 9H), 1,44 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 2,62 <s, 3H), 2,79 (dd, 2H, 3=7,65 Hz),

5,45 (bs, 2H), 7,20-7,50 (m, SH), 7,59 (dd, 1H, J=1,1, 8,4 Hz), 7,77 (dd, 1H, 3=1,6, 7,7 Hz), 3,16 (dd, 1H, 3=1,2, 7,7 Hz). FABMS, 483 (M⁺+l).

EXEMPLO 20

2-Buti1-3-C(2 -butoxicarboni1)bifen-4-i1)meti 13-6-metiluinazolin-4(3H)-ona

A quinazolinana preparada tal como foi descrito no Exemplo 1 foi alquilada com 4-bromometi 1-2 -t-butoxicarboni l-tiifenilo. 0 produto foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de rendimento de 43%. ⁱH~RMN (CDC1-.):

(ε, 9H>, 1,43 (m, 2H9, 1,79 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,77 (dd, sílica fazendo-se a eluição com 157 de EtAc/hexano,

1,, znnn, , . ₀ __ ,75 ₍ , 3^ 3=7,3 _H, > ,

8,0 Hz), 5,46 (bs, 1H),

1960 ím, 10H), 7,77 (d d.

2H,

1H, ' = 1,6,

H:

FABMS, (M⁺+í)

EXEMPLO 21

2-Buti1-3-E(2 -(t-butoxicarboni1)bifen-4-i1)meti. 1 3-6-nitroquinazoi in-4 (3H)-ona

A quinazolinona preparada tal como foi descrito no Exemplo 10 foi alquilada com 4-bromometi1-2 -t-butoxicarboni1bifenilo. 0 produto foi purificado por cromatoqrafia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com 207. EtAc/hexano, rendimento de 43%. ¹H-RMN (CDCip·. ©.96 (t, 3H, 3=7,38 Hz), 1,25 (s, 9H), 1,45 (m, 2H), 1,33 <m, 2H>,, 2,34 (dd, 2H, J= 3,©3 Hz), 5,47 (bs, 2H), 7,2©-7,5© (m, SH) , 7,73 (d, 1H, J=9,© Hz), 8,53 (dd, 1H, J=2,5, 3,8 Hz), 9,18 (d, 1H, J=2,5 Hz). FABMS, m/z 514 <M⁺+1).

EXEMPLO 22

2-Buti1-3-E(2 -cianobifen-4-il)-metil3-6metiIquinazolin-4(5H)-ona

A quinazolinona preparada tal como foi descrito no

Exempla 1 foi alquilada com 4-bromometi1-2 -cianobifenilo. 0 produto foi purificado por MPLC Lobar E; em coluna de gel de sílica, fazendo-se a eluição com 207. de EtAc/'hexano, rendimento de

617.. ^H—RMN (	cdci,:	> : ©,92 (t,	3H, J=7,5	Hz) P	1,42 (m,	2H) ,	1,77
(m, 2H), 2,48	(s,	3H), 2,77	(dd, 1H, J··	— Ο Λ - u j V ?	3,0 Hz),	5,46	í bs ,
3H), 7,3© (d,	1H,	J=7,9 Hz)	, 7,40-7,65	( ffi ,	7H), 7,	74 (d,	1H,

Hz), 3,©9 ís, ÍH).

101

EXEMPLO 23

2~Buti 1-3-C (2 - (t-butox icarboni 3.)bifen-4-i1) meti 1 3-7-meti Iquinazol in-4 (3H '> -ona

623. H-RMN (CDCI^j: o , vo \l, (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,50

0,95 (

Hz), 5,44 (bs, 2H), 7,20-7,51 Hz). 3.19 (d. 1H. 3=3.13 Hz).

A quinazolinona preparada tal coma foi descrito no Exempla 3 foi alquilada com 4-bromometil-2 -t-butoxicarbani1bife~ nilo. 0 produto foi purificado por cromatografia luminosa sobre sílica fazendo-se a eluição com 20’/. EtAc/hexano, rendimento de 3H, 3=7,33 Hz), 1,23 (s, PH), 1,42 (s, 3H), 2,77 (dd, 2H, 3=7,9, 7,9 (m, 9H9, 7,76 (dd, 1H, J=l,31,7,71

Anal (C-.,H-.„N„O_) , C, Η, H.

•J» 1 -2’*+ Z -2«

EXEMPLO 24

2-Buti1-3-11 (2 -(t-butoxicarbani 1)bifen-4-i1)meti 1InaftoC2,5-eIquinazolin-4(5H)-ona

A quinazolinona preparada tal como foi descrito no t

Exemplo 4 foi alquilada com 4-bromometi1-2 -t-buto:·;.icarboni 1 -bifenilo. 0 produto foi purificado por MPLC Lobar B em coluna de gel de sílica fazendo-se a eluição com 153 EtAc/hexano, rendimento de 3,63 (nota: rendimento baixo devido ao produto secundária inseparável na quinazolina de? 3H, 3=7,2 Hz), 1,24 (s, 9H), (dd, 2H, 3=8,2, 3,2 Hz), 5,4 partida. ‘H-RMN (CDC1_?) 1,46 (m, 2H), 1,85 (m,

0,97 (t,

H), 2,82 '_“7 / η m, 9H), (d, 1H, 3=7,1 Hz), 7,97 (d, 1H, 3=8,6 Hz),

Hz), 3,17 ís, 1H), 3,94 (s, 1H).

3,06 (d, 1H,

EXEMPLO 25

2-Buti1-3-t <2 -(t-butoxicarboni1)bifen-4-il)met i 1 3-6 , 8-d imeti Iquinazol in-4 (3H ) -ona

A quinazolinona preparada tal como foi descrito no Exemplo ó foi alquilada com 4-bromometi1-2 -t-butoxicarboni1-bifenilo. 0 produto foi purificado por MPLC Lobar B em coluna de sílica fazendo-se a eluição com 17% de EtAc/hexano, rendimento de

Λ~!·ί ίΡΓιΠ \. /7, onr (4- T1_l

7,2 Hz),	1,23	(s,	9H) ,
2,58 (s.	3H) ,	O Ύ *- !· *	7 (dd,
(m, 8H),	7,76	(d.	1H,

Hz), 7,95 ís, 1H).

EXEMPLO 26

2-Propi1-3-C(2 -(ciano)bifen-4-i1)metiI3-ó-meti1 · quinazo1in-4(3H)-ona

A quinazolinona preparada tal como foi descrito no Exemplo 2 foi alquilada com 4-bromometi1-2 -cianobifenilo. 0 produto foi purificado por MPLC Lobar C em coluna de sílica fazendo-se a eluição com 3ô% EtAc/hexano, rendimento de 34%. 'H-RMN ÍCDCiq: B,10 <s, 1H) , 7,79-7,25 (m, 10H), 5,49 (bs, 2H) ,

2,7ώ (3 linha m, 2H), 2,49 (s, 3H), Í,B4 (m, 2H) , l,02 (t, 3H, j7.4 Hz 5 „

2,49 (s.

EXEMPLO 27

2-Buti1-3-E2 -(t-butoxicarboni1> bifen-4-i1meti 1 3-5-meti Iquinazol in-4 (5H) -ona

Exemp1o fenilo. sí1ica (CDC1-.) (m, 2H> 2H), 7,

A quinazolinona preparada tal como foi descrito no 5 foi alquilada com 4-bromometi1-2 -t-butoxicarboni1-bi0 produto foi purificado por MPLC Lobar B em coluna de •fazendo-se a eluição com 177. de EtAc/hexano. ^H-RMN : 0,95 (t, 3H, 3=7,3 Hz), 1,22 (s, 9H), 1,43 (m, 2H), 1,79 , 2,76 (dd, 2H, 3=7,7, 7,7 Hz), 2,87 (s, 3H), 5,40 (bs, 18-7,59 (m, l.OH), 7,77 (dd, 1H, 3 = 1,4, 7,4 Hz).

σχ£Μρι_ο 28

6-1sopropi 1-2-buti 1 -3- E (2 -(IM-tri feni 1 meti 1 tetrazol5-i1)bifen-4-i1)meti 1Iquinazolin-4(3H)-ona

A quinazolinona preparada tal como foi descrito no Exemplo 8 foi alquilada com N-tri feni lmeti 1-5-C2-( 4- -bromometil;) indicado anteriormente. 0 em coluna de sílica para to de 517.. *H-RMN (CDCK):

3=6,9 Hz), 1,34 (m, 2H), ,6 Hz), 3,08 (m, 1H), 5,31

1H), 7,93 (dd, 1H, 3=2,7, (M⁺+l) calc para Ε^Η^ΝθΟ.

bifenil)3tetrazol do mesmo modo geral produto foi purificado por MPLC Lobar dar origem a um óleo incolor, rendimen 0,89 (t, 3H, 3=7,27 Hz), 1,33 (d, 6H, 1,71 (m, 2H) , 2,66 (3 linha m, 2H, 3=7 (bs, 2H), 6,90-7,51 (m, 23H), 7,65 (m, 7,0 Hz), 8,17 (bs, 2H)« PABMS m/z 721

104

EXEMPLO 2?

6-Ni.tro-2~butil.-3~C ( 2 -(N-trif eni lmetil-tetrazol-5jJ^^ií^ClrAzjJ^21ÊiiL2il!=liJ2âZ°lÂΏ2c4T_3H_LzDíla

A quinazolinona preparada tal como foi descrito no Exemplo 10 foi alquilada com N—trifenilmetil-5-C2-(4 -bromometilbifeni1)3tetrazole do mesmo modo geral indicado anteriormente. 0 produto foi purificado por cromatografia luminosa sabre gel de sílica fazendo-se a eluição com 507. de CH^Clhexanos e aumentando gradualmente a proporção de EtAc para 15%, rendimento de 37%. ¹H-RMN (CDCl^, 300 MHz) : 0,90 (t, 3H, J=7,5 Hz), 1,36 (m, 2H) ,

1,72 (m, 2H), 2,72 (3 linha m, 2H, 7,9 Hz), 5,31 < bs , 2H), 6,39-7,00 (m, 8H), 7,12 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,23-7,37 (m, 11Η), 7,48 (m, 2H>, 7,77 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,92 (m, 1H), 8,53 (dd, 1H, J=2,7, 9,1 Hz), 9,18 (d, 1H, J=2,6 Hz).

EXEMPLO 30

2-E-iuti 1-3-C (2 - (N-trif eni lineti l-tetrazol-5-i 1 ) bifen-4-i1)meti 11-6-tiorneti 1quinazolin-4(3H)-ona produto do Exemplo 9 foi alquilado com N-trifeniImeti. 1-5-C2- (4 -bromometilbifen.il)^!3 tetrazole seguindo o protocolo geral descrito anteriormente. 0 produto foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com 20% de EtAc/hexano, rendimento de 51%. *H-RMN (CDCl^ 300

MHz)	s 0,39 (t, 3H), 1,33 í m, 2H),	1,71	(m,	2H) ,	2,58 (s,	3H) ,
2,62	(3 linha m, 2H>, 5,28 (bs, 2H)	, 6,85	-6,98	(m,	BH) ,	7,08	(d,
2H) ,	7,18-7,36 (m, 1CH), 7,43 (m,	2H 5 , 7	, 60	(m,	2H) ,	7,91	(dd,

1H), 8,07 (d, 1H).

EXEMPLO 51

2-Buti1-3-(4 -fluoro-2 -<N-trifenilmeti1tetrazol5-il)bifen-4-il)meti1-6-isopropilquinazolin-4(5H)-ona

A uma solução de 2-buti1-6-isopropilquinazolinona (55,6 mg; O,223 mmol) (Exemplo 3) em DMF seca (1,5 mL) adicionou-se NaH, 30’Z de dispersão em óleo, (11,3 mg; 1,5 eq). A mistura da reacção foi deixada agitar durante 30 minutos sob N_o. A esta foi adicionada uma solução de N-Trifenilmeti1-5-(4-fluoro-4 -bromometil-bifen-2-i1)tetrazole (crú) em DMF seca (1,5 mL). A reacção foi agitada sob N^, durante 3 horas sendo então arrefecida bruscamente com solução saturada de NH^Cl. □ solvente foi removido sob vácuo elevado, substituído por EtOAc, e os sais insolúveis foram separados por filtração. 0 produto foi purificada por cromatografia luminosa numa coluna de sílica fazendo-se a e1ui cão com

Hexz^/EtOAc (35:1) para proporcionar 94,5 mg (567.) do composto dc> título. Picos característicos de ^H-RMN (3Θ0 MHz, CdCl-,) d 0,37 (t, 3H), 1,30 (d, 6H), 1,68 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 3,05 (q, 1H),

5,23 (s, 2H), 8,13 (s, 1H).

EXEMPLO 52

2-Buti 1-6-meti 1-3-E(2 -nitrobifen-4-i1)meti 13quinazoiinona

A uma solução de 0,111 g (0,51 mmol) de 2-bu.ti 1-6-meti1quinazolinona em 4,0 mL de dimeti1formamida adicionou-se 0,022 g de uma dispersão em óleo a 607. de hidreto de sódio e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto. Após 30 minutos tinha cessado a libertação de hidrogénio, e adicionou.-se à mistura da reacção 0,150 g (0,51 mmol) de 4-bromometi1-2' -nitrobifenilo. A agitação foi continuada durante horas è. temperatura ambiente e então a mistura da reacção foi dividida entre acetato de etilo e águ.a. A camada orgânica foi extraída, lavada com água, solução salina, sendo então seca (MgSO ), filtrada s evaporada. 0 óleo residual foi purificado por cromatografia luminosa em coluna de gel de sílica fazendo-se a elu.ição com 257. cie acetato de et.i.lo-hexano para proporcionar

/ή i n o	g (597.)	do	produto sob	a forma de um	óleo inc	olor	que
tinha	: RMN <CDC1</	d 0,91 (t, 3	=10 Hz, 3H),	1,34-1,47	(m,	2H) ,
1 , Ó9-	1,80 (m, 2	:H),	2,46 (s, 3H),	2,74 (t, 3=11	Hz, 2H),	5,43	1 a
2H) ,	7,13-7,23	(m,	4H), 7,36 (d,	3=12 Hz, 1H),	7,45 (t,	3 = 12	Hz,
1H) ,	7,52-7,62	(m,	3H), 7,83 (d,	3=12 Hz, 1H)	, 8,08 (s,	1H) ;	MS

(FAB) m/e 428 (MH⁺).

EXEMPLO 55

3-E(2 -Aminobifen-4-i1)meti 13-2-buti1-ó-metilquinazol in-4· ( 5H) -ona

A uma solução de 0,127 g (0,30 mmol) de 2-buti1-ó-met.il-3-E(2 -ni trobi fen-4-i 1 ) meti 1 lquinazol inona em 15 mL de etanol absoluto do Exemplo 32 adicionou-se 0,030 g de um catalisador de 107. de paládio sobre carvão em pó e a mistura resultante foi hidrogenada sob uma atmosfera de hidrogénio 35 psig num aparelho de Parr. Após 1 hora a análise por cromatografia de placa delgada (507 cie acetato de eti 1 o-hexano) da. mistura da reacção indicou, que a reacção se encontrava completa. A mistura foi filtrada, evaporada e seca in vacuo para proporcionar 0,114 g (977.) de u.m óleo viscoso que foi usado directamente no (CDCl-r) d 0,91 passo seguinte (t, 3=10 Hz, sem

3H) , posterior purificação:

RMN

1,36-1,47 (m, 2H), 1,70-1,82 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,77 (t, 3=11

Hz, 2H)

7,04-7,16 (m, 2H),

2H) ,

: (br	d 3 !»	2H)
2H) ,	7	(d,
8,08	<5,	1H) ,

ί,44

2H)

70-ó,i

3=14 Hz, 2H), 7,39 (d, 3=14 Hz, MS (FAB) m/e 398 (MH⁺).

;,72

107

EXEMPLO 34

2-Buti1-6-metil-C(2 -trifluorometi1sul fanamidobifen-4-i1 ) -meti 1 Iquinazol in-4 (-3H)-ona

A uma solução de 0,114 g (0,29 mmol ) do produto do Exemplo 33 em 3,0 mL de diclorometano adicionou-se O,074 g (0,36 mmol) de 2,6-di-terc-buti1-4-meti1 piridina e a reacção foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se anidrido trifluorometanessulfónico (0,101 g, 0,36 mmol) imediatamente por meio de uma seringa e a mistura da reacção foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi então dividida entre diclorometano e água e a camada orgânica foi extraída. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 1,0 M, água, seca (MgSO^), filtrada e evaporada. 0 óleo residual foi purificado por cromatografia luminosa numa coluna de gel de sílica fazendo-se a eluição com 25*1 de acetato de etilo-hexano. A evaporação das fracçSes purificadas e a secagem in vacuo proporcionaram 0,049 g (32)1) de um sólido amorfo esbranquiçado que tinha: RMN (CDCl^.) d 0,91 (t, 3 = 10 Hz, 3H), 1,37-1,43 (m, 2H), 1,74-1,35 (m, 2H) , 2,46 (s, 3H) ,, 2,75 (t, 3=11 Hz, 2H), 5,44 (s, 2H), 6,61 (br, s, 1H), 7,21-7,32 (m, 7H), 7,54-7,64 (m, 3H), 3,03 (s, 1H); MS (FAB) m/e 530 (MH⁺).

EXEMPLO 35

6-Acetoximeti1-2-buti1-3-C(2 -(W-trifenilmeti1tetrazol-5-i 1 ) bif en-4-i 1 ) meti 1 3qu.ina.zol in-4 ( 3H ) -ona

A uma solução de 0,3 g (2,9 mmol) do produto do Exemplo 14 em 30 mL de DMF a 0°C adicionaram-se 6,13 g (3,0 mmol) de uma solução 0,5 M de hexametilo de potássio disilazida em tolueno. A mistura da reacção foi agitada durante 30 minutos sendo então

109 tratada com uma solução de 1,54 g (3,O mmol) de N—trifenilmetil-5-12-(4 -bromometilbifenil)3tetrazole em 6 mL de DMF. A mistura da reacção foi agitada durante 6 horas deixando entretanto a temperatura subir até 25°C. A solução foi misturada com 100 mL de EtAc e lavada com água (3 x 20 mL) e solução salina (1 x 2C’ mL) e seca sobre MqSO„. A mistura foi filtrada e concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia luminosa sobre sílica fazendo-se a eluição com 257. de EtOAc/hexanos para dar origem a

0,71	g de uma espuma	branca, rendimento de	337. 1H-RMN (CDCl^)
0,89	(t, 3H, J=7,3	Hz)	, 1,32 (m, 2H), 1,71	(m, 2H), 2,13 (s,	3H)
2,66	(3 linha m,	2H,	7,7 Hz), 5,23 (s,	2H), 5,30 (bs,	2H)
6,83-	6,95 (m, SH),	7,	10 (d, 2H, J=S,2 Hz)	, 7,21—7,35 (m,	1H)
7,46	(m, 2H), 7,71	(m,	2H) , 7,92 (m, 1H).

EXEMPLO 36A

5-Acetox imeti 1-2-buti1-3-C(2 -(N-tri fenilmeti1tetrazol-5-i1)bifen-4-i1)meti 13quinazolin-4(3H)-ona

_) produto do Exemplo 15 foi alquilado com N-trifenilmetil-5-E2-(4 -bromometilbifenil)3tetrazole seguindo o método descrito no Exemplo 30 para dar origem a um rendimento de 577 do composto do título. ¹H-RMN (CDC1-.): 0,99 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,32 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,64 (3 linha m, 2H, J=7,3 Hz), 5,25 (bs, 2H), 5,85 (s, 2H), 6,89-6,97 (m, 8H), 7,10 (d, 2H, 6,2 Hz), 7,22-7,35 (m, 11Η), 7,45 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,92 (m, 1H) .

EXEMPLO 36 B

2-Buti1-3-C2 -< t-butoxicarboni1)bifen-4-i1)meti 11-6-isopropiIquinazolin-4 (3H)-ona 'Ί A uma suspensão de hidreto de sódio (0,034 g de uma suspensão em óleo a 507.) em DMF seca (5 ml) adicionou-se 2-n-butil-6-isopropilquinazolin-4-ona (preparada tal como foi descrito no Exemplo 8) (0,2 g, 0,76 mMol) e agitou-se â temperatura ambiente durante 1,5 horas. Neste estádio, adicionou-se 4-bromo) metil-2 -t-butoxicarbonilbifenilo (0,29 g, 0,77 mMol), e a mistura foi agitada è temperatura ambiente durante 18 horas. 0 produto crú isolada, após preparação tal como foi descrito no processo geral para alquilação de quinazolin-4(3H)-onas foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica usando cloreto de metileno contendo 17 de metanol a fim de dar origem ao composto desejado sob a forma de um sólido amorfo branco (0,23 g, 677.), ¹H-RMN (CDCI^)í 0,97 (t, 3H, J=7,35 Hz), 1,19 (s, 9H) , 1,31 (d, 6H, 3=6,9 Hz, 1,45 <m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,95 ít, 2H, 3=7,7

Hz), 3,07 (m, 1H>, 5,69 (s, 2H), 7,33-7,94 (m, 11H), FAB-MS: m/e 455 (M+H), 909 (1M+H).

Λ

PREFARAçKC ALTERNATIVA DE 2-BUTIL-3-C (2 (!'4-TRIFENILMETIL-TETRAZOL-IL >-BIFEN-4-1L ) METIL 3 ALQUIL-DUINAZOLIN-4(3H)-0NA3 NUMA REACÇÍÍO NUM ÚNICO RECIPIENTE A PARTIR DE ÁCIDOS ANTRANíLICOS

EXEMPLO 37

2-Buti1-7-cIoro-3-Ε (2 - (M-trif eni 1/neti 1-tetrazol5-i1)bifen-4—iI)meti 13 quinazolin-4(3H )-ona

A 0,17 g (1,0 mmol5 de ácido 2-amino-4-clorobenzoico em 1 ml de piridina seca sob N_, adicionoiu-se 0,24 g (2,0 mmol) de cloreto de valeroilo. A solução Cromatografia de placa delgada foi aquecida durante 5 horas. (407 EtAc/hexanos) indicou a formação de um intermediário não polar. A esta solução adicionou-se 0,45 g (1,0 mmol) de N-trifeni1meti 1-5-C2-(4 -aminometi1bifenil)3tetrazole e a solução foi aquecida a 120*C durante a noite.

A solução foi misturada fase orgânica foi lavada 10 ml) e NaCl com 30 ml de EtAOc e 10 ml de água. A com água (3 x 10 ml), NaHCO_? sat. (2 x 10 ml). A fase orgânica foi seca sobre

MgSO^, filtrada e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia luminosa sobre sílica fazendo-se a. eluição com 207 EtAOc/hexanos para dar origem a θ,15’3 g de um óleo, rendimento de 1 „ 69 lu

H-RMN (CDCl^): 0,39 inha t, 3H, J=7,4 Hz), 1,32 (m, ), 5,28 (bs, cal:

•7,50 (m, 23Ή), 7,69 (d, ó,73 Hz), 8,23 (d, 1H, prf rrf C^cr KL,-,NdL I .

(d, 1H,

1H, ,7 = 1,95 Hz ) ,

J=3.52

Hz). FABM3

7,92 (dd, m/z 713

2H) , 2H) ,

1H, (M⁺ + l)

111

EXEMPLO 38

2~Buti 1 -6-eti 1 -3-C (2 - (N-tr i f eni 1 me ti 1 - tetrazo 1 5--i 1 ) bifen-4-i1 ) meti 13quinazolin-4(3H)-ona

Tal como no processo descrito anteriormente para, o Exemplo 37. Purificação por cromatografia luminosa fazendo-se a eluição com 207. EtAOc/hexano para dar origem a um óleo amarelo claro, rendimento de 16X. ¹H-RMN (CDC1-.): 0,89 (t, 3H, j=7,4 Hz), 1,32 (t, 3H, J=7,5 Hz), 1,3-1,4 (m, 2H>, 1,72 (m, 2H), 2,67 (3 linha m, 2H> , 2,8© (q, 2H, J=7,5 Hz), 5,32 (bs, 2H) , 6,90-7,5 (in, 22H), 7,63 (s, 2H), 7,94 (dd, 1H, J=l,5, 6,9 Hz), 8,16 (bs, 1H).

OUTRAS TRANSFORMAÇÕES BAS 3-N-ALQUIL-QUINAZOLIN-4(3H)ONAS ANTES DA REMOcKQ DE GRUPOS PROTECTORES

EXEMPLO 59 ó-Amino-2-buti 1-3-C (2 - (t-butoxicarbonil ) bif en-4-i 1 )meti I)quinazolin-4(5H)-ona

0,11 g (0,21 mmol) de 2-buti1-3-C(2 -(t-butoxicarboni1)bifen-4-i1)meti13-6-nitroquinazolin~3(1H)-ona (Exemplo 21) foi suspenso em 7,5 mL de MeOH e hidrogenado sobre 55 mg de 10/. de Pd^zC sob uma cobertura de hidrogénio sob pressão atmosférica. Após 1. hora a mistura da reacção foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado in vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com 507. EtAOc/hexano para dar origem a 69 mg (0,14 mmol) de uma espuma branca., rendimento de 677.. ^H-RMN (CDC1-,): 0,94 (t, 3H, J=7, Hz), 1,23 (s, 9H), 1,41 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,74 (3 linha m, 3=7,7 Hz), 5,44 (bs , 2H) ,

0;

( m, 1 OH ) , 7,77 (d, 3=7,'

EXEMPLO 40

6~Amino~2-buti 1-3- C (2 - ( N-tri f eni 1 meti 1-tetrazo 15-i1)bifen-4-i1)meti 1Iquinazolin-4(3H)—ona

IJma solução de 3,2 g (4,4 mmol) da 6-nitroquinazolinona do Exemplo 23 em 100 mL de EtAOo foi hidrogenada durante a noite sob pressão atmosférica na presença de 0,5 g de 10% de Pd/C. A solução foi filtrada através de celite e a celite foi lavada com CH^Cl-, a f.i.m de remover qualquer porção do produto corado. 0 filtrado foi concentrado in vácuo para dar origem a 3,0 g de uma sólido amarela claro. 0 material não foi purificado pcsteriormente, rendimento de 93%. ^ÍH~RMN (CDCl^, 300 MHz): 0,39 (t, 3H, 3=7,3 Hz), 1,32 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 2,62 (3 linha m, 2H, 3=7,9 Hz), 4,00 (bs, 2H), 5,29 (bs, 2Ή), 6,83-7,02 (m, 6H), 7,08-7,15 <m, 4H), 7,22-7,33 (m, 11H), 7,45-7,55 (m, 4H), 7,39 <dd, 1H,

3=2,5, 7,0 Hz).

EXEMPLO 41 ó-Am.ino-2-propi 1-3-E (2 -(N-trifen.i Imeti 1-tetrazo 15-i1)bifen-4-i1)meti 1Iquinazolin-4(5H)-ona produto do Exemplo 32 foi hidrogenada tal como foi descrito no Exemplo 40. 0 produto foi purificado por cromatogra fia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com 7%Acetona/CH^Cl para dar origem a um sólido amarelo claro, rendimento , (EDC1_T>: 0,92 (m, 3H, 3=7,4 Hz), 1,72 (m.

,92 Cm, 3=7,7 Hz),

H-RMN

2,58 (3 linha m , 2H,

25H), 7,92 (dei, 1H, 3=6,9, 1,9 Hz)

3H,

5,56 (bs

-?í_5 \ L

X- fí t tf L? <} C—! X.

2H) , 51 (m.

EXEMPLO 42

6-Acetamido-2-buti 1-3-C (2 - (N-trifeni 1 meti 1 -tetrazol -5-i 1) bifen-4-i1)meti 13quinazoIin-4 C3H)-sna

A uma solução de <3,12 g <0,17 mmol) da. aminoquinazol.!nona do Exemplo 40 em 2 mL de CH^Cl^ adicionaram-se 33 mg (0,32 mmol' de trietil am.ina seguindo-se 10 mg de dimetílaininopiridina. A mistura da reacção foi arrefecida até 0^OC e tratada com 14 mg (0,19 mmol) de cloreto de acetilo. A solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e nessa altura adicionou-se mais 0,3 equivalentes de cloreto de acetilo e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura da reacção foi concentrada in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com 50% EtAOc/hexanos contendo uma concentração gradualmente crescente de CH^,Cl_n até 10% para dar origem a 0,073 g do composto do título, rendimento de 57%. ^H-RMN CCDC1-, 250 MHz > : 0,88 Ct, 3H, 3=7,08 Hz), 1,32 Cm, 2H), 1,70 Cm, 2H), 2,19 Cs, 3H>, 2,64 (3 linha m, 2H, 3=7,2 Hz), 5,30 Cbs, 2H>,

6,89-6,98 Cm, 8H), 7,09 (d, 2H, 3=3,1 Hz); 7,20-7,35 Cm, 10H) ,

7,46 (m, 2H), 7,66 (d, 1H, 3=3,8 Hz), 7,73 (bs, 1H), 7,92 Cm,

1H), 8,14 Cd, 1H), 3,26 (dd, 1H, 3=8,8, 2,3 Hz).

EXEMPLO 43

2~Sutil-3-E (2 -(N-trifeniImetil-tetrazol-5-i1 )bif en-4-i 1 )meti 1 3-6-valero.i 1 amidoquinazoI in-4(3H) -ona.

D produto do Exemplo 40 foi acilado com cloreto de valeroilo do mesmo modo que foi descrito no Exemplo 42. 0 produto foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo—se a eluição com 30% EtAc/hexanos e aumentando a concentração de EtAc até 50% para dar origem a um óleo, rendimento de

114

657.. H-RMN <CBC1, 300 MHz); 0,87 (t, 3H, 3=7,3 Hz), 0.93 <t, 3H, 3=7,3 Hz), 0,93 (t, 3H, 3=7,3 Hz), 1,25-1,45 (m, 4H>, 1,72 (m,

4H), 2,38 (t, 2H, 3=7,7 Hz), 2,62 /3 linha m, 2H, 3=7,9 Hz), 5,28 (bs, 2H), 6,91 (m, 8H) , 7,08 (d, 2Ή, 3=8,2 Hz), 7,20-7,35 (m, ÍH), 7,45 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, 3=8,9 Hz), 7,73 < bs , 1H), 7,91 (dd, 1H, 3=2,6, 6,9 Hz), 8,12 (d, ÍH, 3=2,4 Hz), 8,27 (bd , 1H,

3=3,8 Hz).

EXEMPLO 44

2-Buti1-6-(N-carbobenziloxi)amino-3-C (2 -(N-trifeni1Τι Λ» f i V

A uma suspensão de 4 mg (0,12 mmol) de 807 NaH em óleo em 1 mL de DMF sob azoto adicionou-se a 0°C uma solução de 69 mg (0,1 mmol) da 6-aminaquinazol inona. do Exemplo 40. Formou-se uma solução azul brilhante. Após 0,5 hora adicionaram-se 13,8 mg (0,1 mmol) de cloroformato de benzilo por meio de uma seringa. A côr azul dissipou-se rápidamente e a mistura da reacção foi agitada durante 3 horas deixando-se entretanto a temperatura subir até á. temperatura ambiente. A mistura da reacção foi concentrada in vacuo e o resídua fax dissolvido em 25 mL de EtAc e 5 mL de água. A fase aquosa foi extraída, com EtAc (2 x 5 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com áqua (1 x 5 mL) e solução salina mL) e secas sobre MgSQ

4'

A mistura foi filtrada e :on c en trada in vacuo a o resíduo foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a elu.ição com 307 de EtAc/hexano para dar origem a 51,' mg mmol), rendimento de

627. dos compostos do Exemplo 26. H-RMN (CDC1_. 300 MHz): 0,83 (t, 3H, 3=7,3 Hz), 1,32 (m, 2H), 1,68 (m, 2H) , 2,60 (3 linha m, 2H,

3=8,41 Hz), 5,19 (s, 2H>, 5,29 (bs, 2H), 6,90 (m, 8H>, 7,09 (d,

ÍH, 3=3,2 Hz), 7,2-7,52 (m, 18H), 7,65 (d, 1H, 3=8,8 Hz), 7,91 < m, 1H), 8,19 < m, 2H).

EXEMPLO 45

6- (N-I sopropi 1 carbamoi 1 ) amino-2-propi 1-3-C(2 - (N-trif eni 1 meti 1-tetrazol-5-i 1) bifen-4-i 1 ) meti 1 lquinazol .in-4 (3H) -ona produto do Exemplo 41 foi convertido no composto do título do mesmo modo que foi descrito no Exempla 51. O produto foi purificado por MPLC sobre qel de sílica fazendo-se a eluição

com 657.	EtAc/hexano para	dar origem	a um óleo	incolor.	Rendimento
de 727..	1H-RMN (CDC!_.):	0,91 (t,	3H, <3=7,4	Hz ) . 1,1	3 (d, 6H,
3=6,4 H	z), 1,73 (m, 2H),	2,53 (3 linha m, 2H,	3--=7,3 Hz)	, 3,93 (m,
1H), 4,	79 (d, 1H, 3=7,3	Hz), 5,30	(bs, 2H),	6,89-7,93	(m, 10H),
7,10 (d	, 2H, 3=8,2 Hz),	“? Έ* f _”7 7 0 / I| X. I / q -* X-	(m, 12H),	7,46 (m,	2H), 7,63
(d, 1H,	1 —Q j_| _r j y Q'?	(m, 2H), 8,	15 (2,5, 3	,3 Hz).

EXEMPLO 46

2-Buti1-6-(N-carbobenziloxi-N-meti 1)amino-3-C(2 -(N-trifen i1meti 1-tetrazo1-5-i1)bi f en-4-i1)meti 11aminoquinazolin-4 (3H)-ona

A uma suspensão de 20 mg (0,65 mmol) de 807. de NaOH em óleo mineral em 2 ML de DMF seca a 0°C sob azoto adicionou-se uma solução de 0,49 g (0,59 mmol) do produto do Exemplo 44 em 4 mL de DMF. Ao consumir-se o NaH formou-se uma solução azul. Deixou-se a mistura da reacção a agitar durante 90 minutos e nessa altura adicionou-se 0,04 mL (0,6 mmol) de iodeto de metilo. 0 banho de gelo foi removido e a mistura da reacção foi agitada durante mais 45 minutos. Adicionou-se à mistura da. reacção 1 mL de água e a DMF foi removida in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em 40 mL de EtOAc e a fase orgânica foi lavada com água (2 x 20 mL) e solução salina (1 x 20 mL). A mistura foi seca sobre MgSO^, filtrada e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia luminosa sobre qel de sílica fazendo-se a eluição com 307. de

EtAOc/hexano para, dar origem a 0,44 g (0,52 mmol) de um sólido côr de laranja, rendimento de 89%. ^H-RMN (CDC1-. 30© MHz ) : ©,S8 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,32 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 2,65 (3 linha m,

2H, J=S,2 Hz), 3,4© (s, 3H), 5,19 (s, 2H9, 5,29 (bs, 2H), 6,92

Cm, 8H), 7,09 (d, 2H, J=S,1 Hz) 7,2-7,37 (m, 15H), 7,46 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,12 (d, 1H).

EXEMPLO 47

2- Propi 1-6- (N-meti 1 -N-isobutí 1 oxicarboni 1 ) smino3- C(2 -(M-tr.ifenilmetil-tetrazol-S-il)-bifen-4i1)meti 1Iquinazolin-4(3H)-Qna

A uma suspensão de 9,7 mg (0,32 mmol) de 807. de NaH em óleo em 0,5 mL de DMF seca adicionou-se a ©'^:'C uma solução de 0,2 g (0,29 mmol) do produto do Exemplo 41 em 0,5 ml de DMF. A solução côr de laranja foi agitada durante 3© minutos e foi então tratada

4© mg (0,29 mmol) de cloroformato de isobutilo. Após 1 hora adicionou-se gota a gota á mistura da reacção ©,37 ml de uma solução 1 M de disilazida de hexametilo. Formou-se uma solução vermelha à qual se adicionou 0,53 mg (©,41 mmol) de? iodometano. A mistura da reacção foi deixada, a agitar durante a noite e foi concentrada in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em 2© ml de EtOAc e lavado com água (2 x 5 ml) e solução salina (1 x cl L u iTl u

solução foi filtrada e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por MPLG sobre gel de sílica fazendo-se a elu.ição com 30% de EtAc em hexanos para dar origem a 0,132 g de um óleo incolor. Rendimento de 56%. ^H-RMN (CDC1_): 0,83 (d, ÓH, J=ó,8 Hz), ©,94 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,73 (m, 2H), 1,91 Cm, 1H), 2,63 /3 linha m, 2H, J=7,9 Hz), 4,12 (d, 2H, J=7,2I ml) e seco sobre MgSO^. A

Hz) ,	5,29	íbs, 2H),	6,9©—6,
7,22	—*7 i 33	(m,	1 ©H) ,	7,46 (m
( bm,	1H) ,	O O / 5 f -L	(dd ,	1H, J=2.,:

117 -

EXEMPLO 43A

2- F'ropi 1-6- (N-etil~N~isohut.iloxicarbonil) amino3- -E (2 - ( N-trifenilmeti l-tetrazol-5-il )-bifen-4i1)meti 1Iquinazolin-4 ( 3H)-ona produto do Exemplo 41 foi acilado com cloroformato de isobutilo sendo então alquilado com iodoetano do modo descrito no Exemplo 47 para dar origem ao composto do título. H-RMN (CDCl^) Ú.36 (d. 6H. J=6.5 Hz). 0.94 (t. 3H. 3=7.4 Hz), 1,20 (t. 3H.

} 3=7,1 Hz), 1,77 (m, 2H), 1,37

Hz), 3,33 <q, 2H, 3=7,1 Hz),

2H) , 6,89-6,93 (m , E^;H), 7,1U 10H), 7,47 (m, 2H), 7,64 (m, 8,12 (d, 1H, 3=2,33 Hz).

(m, 2H), 2,63 (3 linha m, 2H, 3=7,3

3,90	(d, 2H, 3=6,5 Hz),	5,29	(bs,
(d,	2H, 3=8,1 Hz), 7,2	2-7,36	(m,
2H) ,	7,92 (dd, 1H, 3=4,3	, 6,9	Hz) ,

EXEMPLO

SB

6-(N-Buti1-N-isobutiIcarboni1)-amino-2-propi1-3C (2 -(N~tri feni1meti1-tetrazol-5-i1)-bifen-4-i1)metilIquinazolin-4(3H)—ona produto do Exemplo 41 foi acilado com cloroformato de isobutilo sendo então alquilado com iodeto de butilo do modo descrito no Exemplo 47 para dar origem ao composto do título. Rendimento de 717. ¹H-RMN (CDC1_T): 0,32-0.93 (m, 12H), 1,31 (m, 2H>, 1,53 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,37 ím, 1H), 2,63 /3 linha m,

Hz), 3,76 <t, 2H, 3=7,6 Hz), 3,39 (d, 2H, 3=6,6 Hz), 2H), 6,89-6,93 (m, 10H), 7,10 (d, 2H, 3=8,2 Hz),

L 3=7,9 ,29 (bs,

7,22-7,35 (m, 8H), 7,46 (m, 2H), 7,64

3=2,1, 6,7 Hz), 8,11 (d, 1H, 3=2,3 Hz).

m,

2H) , 7,92 <dd, 1H,

•i 1 ο

EXEMPLO 4?

6-(N-Benz i1)amino-2-buti1-3-C(2 —(N—trifeni1meti 1tetrazo1-5-11)bifen-4-i1)meti 1Iquinazolin-4(3H )-ona

A 100 mg (0,14 mmol) da amina do Exemplo 40 em 2 mL de EtíJí-l adicionaram-se 16 mg (0,15 mmol) de benzaldeido. A mistura da reacção foi aquecida até 0°C e tratada com 0,2? mL

60-'C durante 1 hora, arrefecida até (0,29 mmol) de uma solução 1M de NaCNBH-, em THF. A mistura da reacção foi agitada durante a noite, concentrada in vacuo, e o resíduo foi dividido entre 25 mL de EtAOc e 15 ml de âgu.a. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com solução salina (1 x 25 mL) e seca sobre MgSO^. A mistura foi filtrada e concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo—se a eluição com 257 de EtAOc/hexanos para dar origem a. 45 mg 1 (0,06 mmol) de uma espuma amarela. H-RMN (CDC1-. 300 MHz): 0,88 (t., 3H, 3=7,4 Hz), 1,31 (m, 2H), 1,66 Cm, 2H), 2,61 (3 linha m,

2H, 3=7,3 Hz), 4,32 (bs, 1H), 4,43 (bs, 2H), 5,28 (bs, 2H), 6,88 (m, 8H), 7,08 (m, 3H), 7,20-7,53 (m, 19H), 7,91 (d, 1H).

EXEMPLO 50

2-Buti1-6-(N,N-dimeti1)amino-3-Ε(2 -(N-trifenilmetiΙίο traze? 1-5- i 1 )bifen-4-i1)meti 11quinazolin-4(3H)-ona

A 100 mg (0,138·mmol) da quinazolinona nitro do Exemplo 2? em 1 mL de Et.Ac e 1 mL de MeOH adicionaram—se 300 mg de formalina seguindo-se 25 mg de 107 de Pd/C. A mistura foi rápidamente agitada sob hidrogénio à pressão atmosférica. durante a noite. A mistura da reacção foi filtrada e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com 307 de EtAOc/hexano para dar origem a 30 mg (0,04 mmol) de uma 247.. ¹H-RMN (CDC1, 300 MHz); 0,83 espuma bransa, rendimento d*s

3H, 3=7

1,69 (m, ’H> , linha m, 2H, 3=7,9 Hz)

Hz), 1,42 (m,

3,07 (5, 6H),

1,30 (bs, 2H), 6,90-6,99 (m, 6H), 7,07 (d, 2H, 3=8,1 Hz), 7,2113H), 7,45 (m, 3H>, 7,57 (d, 1H, 3=8,9 Hz) ,92 (m,

EXEMPLO 51

2-Buti1-6-(N-isopropiIcarbamoi1)amino-3-C(2 - íN-trifeni1met i 1-tetra.zol-5-i 1) bif en-4-il)meti 1 3quinazol iri-4 (3H) -ona.

À solução de 0,069 g (0,1 mmol) da aminoquinazolinona do Exemplo 40 em 1 mL de CH^Cl^ adicionou-se 12,7 mg (0,15 mmol) de isocianato de isopropilo. A mistura da reacção foi agitada durante 3 dias. A mistura foi diluida com 20 mL de EtOAc, lavada com água (2 x 5 mL), solução salina (1 x 5 mL) e seca sobre

MgSO^. A mistura foi filtrada e concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por MPLC sobre uma coluna de sílica Lobar S fazendo-se a eluição com 507 de EtOAc/hexanos para dar origem a 59,5 mg (0,07 mmol) de um óleo, rendimento de 767. ^H-RMN (CDC1-.

Hz), 1,07 (d, 6H, 3=6,5 Hz), 1,29 (3 linha m, 2H, 3=7,06 Hz), 3,95 (m, , 5,28 (bs, 2H), 7,12 (m, 6H), 7,07

7,43 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,90 (m,

2H>, 8,13 (m, 1H).

300 MHz): 0,86 (t, 3H, 3=7, m, 2H), 1,63 (m, 2H), 2,59 1H), 5,18 (d, 1H, 3=7,7 Hz) (d, 2H>, 7,19-7,32 (m, 11H),

EXEMPLO 52 ó-Acetamido-2-buti1 -3-C (2 - (t-butcxicarboni 1 ) bifen4-il)metiliquinazolin-4(3H)-ona

A 2Θ mg do produto do Exemplo 39 em 0,75 mL de CH^Cl^, à temperatura ambiente adicionaram-se 4,3 uL de anidrido acético. Após 6 horas adicionaram-se mais 2 uL de anidrido acético à mistura da reacção. Deixou-se a solução a agitar durante 7 dias, diluindo-se com 10 mL de EtOAc e lavando-se com água (3 x 5 mL), solução salina (1 x 5mL) e secando-se sobre MgSQ„. A solução foi filtrada e concentrada in vacuo para dar origem a 22 mg de um sólido branco, rendimento de 100%. Uma tentativa de dissolução em EtOAC e CH^,C1_O para cromatografia falhou devido a insolubilidade.

H-R!v	IN (CD	-.OD)	s 0,85 ít, 3H	, 3=7,3	Hz), 0,91 ís, 9H), 1,12	(m,
2H) ,	1,48	(m,	2H) , 1,87 ( s,	3H), 2,	63 (3 linha m, 2H, 3=7,7	Hz) ,
5,21	( bS ,	2H) ,	6,92-7,39 (m,	1CH) ,	7,67 (dd, 1H, 3=2,5, 8,8	Hz) ,
8,19	< d,	1H,	>3=2,5 Hz).	FABMS	m/z 526 (M++l) calc	para

SíNTESE DE 2-BUTIL-3-C(2 -(CARBOXI)BIFEN-4-1L)NETIL 3-ALOUILQUIMAZQLIM~ 4(5H)-QNAS

Q processo geral para a preparação dos ácidos carboxíxcos a íãrtir dos ésteres t-butíliccs é segue

A 1 mmo1 a m b i e π t e a d i c i ο η o u foi agitaria sob M? resíduo foi reconc P r o d u t o d e reacção to 1 uerio. Deixou-se Quaisquer impurezas do éster em 1 mL de CH^,C1_O seco à temperatura se 0,5 mL de ácido trif1uoroacético. A solução durante a noite e concentrada in vacuo. 0 entrado in vacuo depois de se dissolver o numa mistura, de 0,5 mL de CH^Cl-, e 3 mL de o resíduo secar in vacuo durante a noite, foram removidas por cromatografia luminosa.

EXEMPLO 53

6-Acetamido-2-buti1-3-C(2 -(carboxi)bifen-4-i1)meti 1 3-qiiinazol· in—4 (3H) —ona produto do Exemplo 52 foi desprotegido seguindo o processo geral descrito anteriormente. Purificação por cromatografia luminosa e eluição com MeOH:CH^,Cl_r,:HOAc 5:95:1 para dar origem a um sólido branco, *H-RMN (CD^DD): 0,61 (t, 3H, 3=7,43

Hz), 1,12 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,86 (s, 3H), 2,52 (3 linha m,

2H, 3=7,4 Hz), 5,18 (bs, 2H), 6,85-7,22 (m, SH5, 7,1? (d, 1H,

3=7,3 Hz), 7,46 (d, 1H, 3=7,3 Hz), 7,69 (dd, 1H, 3=2,2, 8,8 Hz), 8,12 (d, 1H, 3=2,22 Hz). FABMS m/z 470 (M⁺+l) calc para ^C23^H27^N3°4

EXEMPLO 54

6-Amino-2-buti1-3-C(2 -(carboxi)bifen-4-i1)meti 13□uinazolin-4(3H)-ona produt tDJ ; protegid o secu.

processo geral descrito anteriormente. Purificação por cromatografia, luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com EtAc:hexano:ácido acético 60:40:1. 0 produto é muitc? insolúvel quando concentrado para dar origem pi Ç;7 ! ήm, 2H, ? (m, 10H)

7LI 7 — -7 T p._, \ •»'l í η -J / r, 1 · !

3=0,9 Hz) , 3,2, 7,54 (bs, 1H).

um sólido branco. ‘‘H-RMM m, 2H), 1,69 (m, 2H), 2,71 bs, 4H), 5,41 (bs, 2H) ,

(XEMPLO 55 ?-Buti 1-3-C(2 - (carboxibif en-4-ί 1 ) meti 1 3 quiri a:olin-4(3H)-cna produto do Exemplo 17 foi desprotegido seguindo o processo geral descrito anteriormente. 0 material crú foi purificado por croma.tograf ia luminosa fazendo-se a eluição com ácido acético/MeOH/hexario/cloreto de metileno 1:1:38:6©. ‘'H-RMN

CCDCl-p.” 9,60-3,50 2H>, 7,53-7,37 (m.

1H) ,3© (m, 1H), 7,94 (m, 1H). 7,71 (m.

m,

2H)

i. b s

2H), 2,75 (3 linha m, 2H), 1,67 Cm, 2H>, 1,34 (m, 2Ή), ©,S4 (t,

3H> . FABMS m/z 413 <!*Γ⁺¹⁾·

EXEMPLO 56

2-Buti1-3-1(2 -(carboxi)bifen-4-i1)meti 13-5meti iquinazolin-4(5H )-ona produto do Exemplo 27 foi desprotegido seguindo o processa geral descrito anteriormente. A mistura da reacção

concentrad	a cr	U. ct	foi homogenizada por	cromatograf	ia	d	e	P1 ac a
delgada e	RMN.	1	H-RMN ÍCDC1	0,83 <t	, 3H, J=7,2	1 Ϊ .u » «I	1 X	,43	(m,
2H), 1,69	í m,	2H)	, 2,37 (s,	3H), 3,13	(dd, 2H, J=8	,©,	O		Hz) ,
5,46 (bs.	2H),	7,	21-7,36 (m,	5H), 7,43	(d, 2H, J=S,	74	Hz	?	7,58
(t, 1H, J=	-? Λ 5 **	Hz )	, 7,69-7,31	(m, 2H), 7,	96 (d, 1H, J	— 1 >{	3	Hz )

EXEMPLO ’-Buti 1

- r n •C (2 - ( carbcixi ) bifen-4-i 1) meti 1 •elauinazolin-4(3H)-ona produto do Exemplo 24 foi desprotegido seguindo o 1 descrito anteriormente. A mistura da reacção

concentrada crua foi horoogenizada por cromatografia d delgada e RMN- ^-RMN (CDCl^): 0,91 (t, 3H, 0=7,22 Hz), 1,49

2H;, 1,75 (m, : 5,52 (bs, 2H>, (t. 1H. ,1 = 7.5

2H>, 3,20 íbfc «j

70-7 ^5

W-t \ 7 60

ΠΚ. / r, i _s (m, 5H: t, 1H,

7,42 (t, 007,3 Hz)

Hz), 7,94 (d, ÍH, 0=7,7 Hz), 3,07 (d, 2H, 1H), 11,99 (bs, 1H). FABMS: m/z 463 (M⁺+l).

2H, 0=7,6, 7,6 1H, 0=7,7 Hz),

7,77 (t, 1H, 003,2 Hz) , 3,9:

p 1 ac a ( ÍTi.. Hz ) , 7,55

0=3,0 > (s, q· v EMPLQ 53

2-Buti 1-3-E (2 -ícarboxi)bifen-4~iI)metil3-7metilquinazolin-4(3H>-ona □ produto do Exemplo 23 foi desprotegido seguindo o processo geral descrito anteriormente. 0 produto foi purificado por crornatografia luminosa sobre sílica fazendo-se a eluição

407.

3H, tOAc/hexano/1% ácido acético. *H-RMN \CDC1_.): 0.,91

0=7,3 Hz), 1,42 (m, 2H), 1,71 (m, 2H9.

!, 54 <s, 3H), 3 (dd, 2H, 0=7,3, 7,8 Hz), 5,44 (bs, 2H), 7,10-7,45 <m, 8H), com (t, 3,01 7,54

1H, 0=7,5 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, 0=7,7 Hz), 8,19 (d, 0=3,1 Hz). FABMS: 427 (M⁺+l).

EXEMPLO 59

2-Buti 1-3- E (2 - (carboxi ) bif en-4-i 1 ) meti 1 3-8. lquinazolin-4(3H ΰΠ ô produto do Exemplo 19 foi desprotegido seguindo o processo geral descrito anteriormente.. 0 produto foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo—se a eluição

25X de EtOAc/75’/.hsxanoZ 1'/. ácido acético. ^XH-RMN (CDCl-r): 0,91 (t, 3H, 0=7,3 Hz), 1,41 (m, 2H) , 1,32 (m, 2H) .H, 0=7,3.

,3 Hz) ,44 (bs, 2H), 7,15-7

124

9H)

1H, 3=7,3 Hz), 3,15 (d, 1H, 3=7,3 Hz)

FABMS

EXEMPLO 60

2-Buti1-3-C(2 - (carboxi)bi fen-4-i1)meti 12-6me t i I qui n a z o 1 i n - 4 ( 3H) -on a produto do Exemplo 20 foi desprotegido seguindo o processo geral descrito anteriormente. 0 produto foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com 303 EtOAc/703 hexano/13 de ácido acético. * H-RMN (CDCl,): 0,89 (3H,t), 1,38 (m, 2H>, 1,69 (m, 2H>, 2,48 (s, 3H),

D O“T x. η i—'-'	(dd,	2H)	, 5,41 (bs,	2H) ,	7,16	íd,	2H), 7,22-7,31	(m,	3H5 ,
7,41	(t,	1H) ,	7,52 (t, 1H)	, 7,	59 (m,	1H)	, 7,68 (d, 1H),	7,91	(d,
1H) ,	8,03		1H). FABMS:	427	(M++l)

EXEMPLO 61

2-Buti1-3-C(2 -(carboxi)bifsn-4-i1>meti11-6nitroquinazol in-4 { 5H) -ona produto do Exemplo 21 -foi processo geral descrito anteriormente. por cromatografia luminosa sobre gel de eleição com EtOAc:hexano:ácodo acético 70:30:1,

003- ^aH-RMN (CBCl-P: =.91 (t, 3H, 3=7,3 Hz), 1,41 (m, 2H),, 2,84 (3 linha m, 2H, 3=7,93 Hz), 5

7,18-7,32 <m, 5H) , 7,42 (dd, 3=7,7, 7,7 Hz), 7,55 (dd, 1H, 3=3,4, 6,4 Hz), 7,77 (d, 1H, 3=9,0 Hz), 7,92 (d, ÍH, 3=7,4 Hz), 8,51 desprotegido seguindo o 0 produto foi purificado fazendo-se a rendimento de (m, 2H), 1,79 (bs, 2H > , , 1H, 3=2,6, 9,3 Hz), 9,15 (d, 1H, ,6 Hz): FABMS

453 (M⁺+l para C 14^=, 1% 0,=..

EXEMPLO Ó2A

2-Buti 1-3-C (2 -(csrboxi ) bifen-4-i 1 ) meti 1 3-6,8dimetilquinazolin-4 í 3H)-cna produto do Exemplo 25 foi. desprotegido seguindo o processo geral descrito anteriormente. Purificação por cromatoçrafia luminosa sobre qel de sílica fazendo-se a eluição com 30% EtQAc/hexanos/1% ácido acético. ^H-RMN (CDCL-.) : 0,90 (t, 3H, 3=7,3 HZ), 1,40 (m, 2H) , 1,80 (m, 2h>, 2,43 (s, 3H), 2,57 (s, 3H)> 2,77 (3 linha m. 2H, 3=7,7 Hz), 5,44 (bs, ΣΉ) , 7,17-7,42 (m, 7H). 7,53 (dt, 1H, 7,5, 1,4 Hz), 7,90-7,95 (m, 2H>. FABMS: 441 (M‘+l) cale, para C_, H^_oN_,0,.

4Í.O x-Cu -L. ·_>

MÉTODO ALTERNATIVO DE PREPARAÇÃO DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS

A PARTIR DE ÉSTERES T-BUTÍLIOOS

EXEMPLO Ó2B

2-Bu.til-3-C (2 -carboxibifen-4-il)-metil3-6-isopropi1quinazolin-4(3H)-ona

Uma solução de 2-n-buti1-3-C(2 -(t-butoxicarboni1)bifen-4-i1)-meti 13-6-isooropilquinazolin-4(3H)-ona (0,19S g, 0,44 rnMol) a partir do Exemplo 3óB numa mistura de cloreto de metileno (3 ml) e ácido triflucro acético anidro (3 ml) contendo anisole (0,05 ml) foi. agitada á temperatura ambiente durante 4 horas. 0 solvente foi então removido sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com éter seco para dar origem ao produto sólido, o qual foi então recolhido por filtração e seco in. vacuo sobre NaOH e

Pr.Ocr, para dar origem ao produto desejada sob a forma de sal trifluoroacetato. ¹H-RMN (CDCl^): 0.91 (T, 3H, 3=7,3 Hz), (d, óH, 3=6,9 Hz), 1,47 (m, ΞΗ), 1,72 (m, 2H), 3,12 (m, 3H), mono 1,32 5,48

126 (s, 2H), 7,14-7,96 (<n, 11Η), 3,16 (d, 1H; J = l,9 Hz). FAB-MS: M/e 399 (M+H).

SÍNTESE DE 2-BUTIL-3-Cí2 -(TETRAZ0L-5-IDBIFEN-4-IL)METIL3G?UINAZ0LIN-4(3h)-0NAS A PARTIR DE

INTERMEDIÁRIOS PROTEGIDOS CQM TRITILO

EXEMPLO 63

2-Buti1-6-eti1-3-E (2 - (tetrazol-5-i1)bifen-4-i1)— meti 1Iquinazolin-4(5H)-ona tetrazole mmol), foi agitado com a 90*0 durante 2 horas ambiente. A mistura da resídua foi purificado sílica, fazendo-se a Recupsreram-se 53,4 mg ⁱH-RMN (CDC1₇): 0,93 (t (m, 2H), 2,72 (m, 4H),

1H), 7,55 (m, 4H>, 8,04 protegido do Exemplo 38 (0,116 g, 0,165 ml de uma mistura de HOAc : THF : Η^,Ο 1:1:1 e em seguida durante 4 horas á temperatura reacção foi concentrada in vácuo e o por cromatografia luminosa sobre gel de eluição com EtAOcihexano:H0Ac 40:59:1.

de um pó branco, rendimentSo de 69%. , 3H), 1,23 (t, 3H), 1,43 Cm, 2H> , 1,79 5,38 (bs, 2H), 7,18 (bs, 3H), 7,33 (d, (s, 1H), 3,12 (d, 1H).

EXEMPLO 64

2-Buti1-7-c1oro-3-C(2 -(tetrazol met i 1 ) quina zt:; I in—4 ( 5H) -ona il5bifen-4-il)Preparada Exemplo 37. Pu.rific siiics fazendo se a l_í igem a um po ,42 ím, 2H), tal como no Exemplo 63 ção por cromatografia luição com EtOAcshex anco. ^TH-EMN (CDC1_) 9 (m, 2H), 2,77 (3 li

a partir	do produt	o do
luminosa	sobre gel	de
an o sHCAc	40;59 s1	para
: 0,94	(t, 3H, 3	““ f 5

nha m, 2H, 307,6 Hz),

127

5,37 (bs, 2H), 7,17 ís, 4H), 7,40 (m, 2H), 7,53 <m, 2H), 7,63 (d,

1H, 3=1,96 Hz), 8,09 (dd, 1H, 3=1,3, 7,4 Hz), 8,15 (d, 1H, 3=8,5

Hz). FABMS m/z 471 (M⁺+l) calc. para CL,,Η,-N,0C1.

z. o 1. j. £

EXEMPLO 65

2-Buti1-6-isopropi1-3-C(2 -(tetrazol-5-i1)bi fen4-11)meti 1lquinazolin-4(5H)-ona

Preparada tal como no Exemplo 63 a partir do produto do

Exemplo 29. Purificação por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com EtOAc:hexano:HOAc 40:59:1 para 1 dar origem a um pó branco. Fiz), 1,29 (d, ÓH, 3=6,9 Hz)

H-RMN (CBCip: 0,92 (t, 3H, 3=7,3

1,42 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,75 (3

linha m, 2H, 3	=3,2	Hz)	, 3,03 (m,	1H), 5,33	(bs,	2H) ,	7,1 ó	( bs ,
4H), 7 ,38 (dd,	1H,	3 = 1	,6,7,1 H	z), 7,5-7,7	(m.	4H) ,	8,06	(bm,
2H). FABMS m/z	479	(M+	+1) calc.	para C^^H-,^Ν	6°

EXEMPLO 66

6-Acetoximeti1-2-buti1-3-C(2 -(tetrazol-5-i1)bi· fen-4-il)meti 1lquinazolin-4(5H)-ona produto do Exemplo 35 foi desprotegido tal como no método para o Exemplo 63. 0 produto foi purificado por cromatoqrafia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com EtOAc:hexanosácido acético 50:49:1 para dar origem a um pó oranci 'rendimento de 927). ^AH-RMN (CDC1_): tí,90 (t, 3H,

Hz), 1,39 (m, 2H), 1,73 (m, 2H) , 2,11 (s, 3H), 2,74 (3 linha

2H, 3=7,7 Hz), 5,17 (s, 2H), 5,35 (bs, 2Ή), 7,08 (m, 4H), 1 (dd, 1H)

7,45-7,72 (m, 5H5, 7,94 (dd, 1H, 3=6,13, 1,5 Hz) (d, 1H, 3=1,3 Hz). FABMS m/e: 509 (M +1) calc. para

X_L_' LJ

EXEMPLO 67

5-Acetoximeti 1 -2-bu.ti 1-3-C (2 -(tetrazolfen-4-i 1 ) meti llcuinazolin -4 (3H) - ona il) bi□ produto do Exemplo 36 foi desprotegido tal como no

ι7 ί é t O d O p	ara i
grafia si	obre
no:.ácido	=i~ a
mento de	“7 C*' Z U) fv.
0,43 (m,	2H)

.xemplo 63.. 0 produt sri -f içado pc cromatografia sobre gel de sílica fazendo—se a eluição com EtAOc:hexa^tH-RMN (CDC1_ 30O MHz): 0,94 ρώ branco, írendi(7, 3H, 3=7,4 Hz)

2H>, 1,79 (tn, 2H) , 2,17 (2, 3H> , 2,78 (3 linha m.

2H.

3=7,0 Hz) (m, 6H),

Η N 0 l r—t' « -~n t > W —r

3. 7 O vj ·«*

5,34 (s, 2H), 5,78 (s. 8,09 (m, 2H). FABMS

2H>, 7,17 (s, 4H), 7,38-7,75 m/e: 509 CM‘+1) calc. parz<

EXEMPLO 68

2~But.il-6-nitro-3-C (2 -(tetrazal-5-il) bifen-4-il )meti 13 quinazoli n—4(3H)-ona produto do Exemplo 29 foi desprotegido tal como no método descrito no Exemplo 63. 0 produto foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com EtAOc:hexano:ácido acético 50:49:1, rendimento de 9SX. ^H-RMM (CBCl^ 300 MHz): 0,91 (t, 3H, K3=7,3 Hz), 1,42 (m, 2H), 1,79 :,79 (3 linha m, 2H, 3=7,8 Hz), 5,36 (bs, 2H), 7,14 (s, 4H), (dd, 1H, 3 = 1,:

2H) (d, 1H, 3=3,9

Hz), 7,97 (dd, 1H, 3=2,O, 7,5 Hz), 8,48 (dd, 1H, 3=9,0, 2,6 Hz)

9,01 (d, 1H, 3=2

Hz). FABMS

482 (M +1) calc ·—í Γ-. : t '26' 23’ ‘ 7 .3 ‘

129

EXEMPLO 6?

6-Amino-2-buti 1 -3-C (2 -(tetrazol -5-i 1 ) bifen-4-.il )·

-ieti 1 3quir . n-4(5H)-ona produto do Exemplo 40 foi desprotegido tal como no iiifcuuau pare grafia luminosa CHC 1-.: MeOH :NH^0H rendimento de 687 produto foi purificado por cromatode sílica fazendo-se a eluição com para dar origem a um sólido branco, H-RMN (CDCU 30O MHz): 0,91 (t, 3H, 3=7,3 sobre qel

Hz), 1,41 (m, 2H) , 1,72 (m, 2H), 2,69 (3 linha m, 2H, J=7,8 (!

Hz ) , 1H.

4H)

7,35-7,61 (m, 6H), 8,08 (d d, ,9, 1,7 Hz). FABMS m/e: 452 (M⁺+l) calc. para C^.H^N^O.

Z.Q /

-Η) , 7,13 (

EXEMPLO 70

6-(N-benzi1)amino-2-buti1-3-C(2 - ( tetrazol-5-i1) bifen-4-il)meti 1iquinazolin-4(3H)-ona produto do Exemplo 49 foi desprotegido do modo descrito no Exemplo 63. 0 produto foi purificado por cromatografia luminosa sobre qel de sílica fazendo-se a eluição com gel de sílica :95:0,01 para dar origem a um produto ligeiramente impuro. 0 material foi purificado ainda por MPLC sobre coluna de sílica Lobar A no:ácido acético 50:50:1.

3-7,3 Hz), 1,41 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 2,72 (3 linha m, 2H, 3=8,1 Hz), 4,39 (s, ΣΉ), 5,35 ( bs , 2H), 7,09 (dd, 1H, 3=2,7, 8,8 Hz), 7,13 (s, 3H) , 7,23-7,40 (m, 8H), 7,43-7,60 (m, 3H), 8,09 1H)

MeOH: CHC1 _? : NH OH fazendo-se a eluição com EtAOc:hexa¹H-RMH (CDCl^ 300 MHz): Θ,92 (t, 3H,

FABMS m/e: 542 (M +1) calc. para (dd

EXEMPLO 71

2-Buti1-6-< N, N-dimeti1)amino-3-C(2 -(tetrazo1-5-i1) bifen-4-i1)meti 13quinazolin-4(3H)-ona

produto do Exemplo oõ foi desproteqido do moa o descrito no Exemplo 63. 0 produto foi purificado por

Tomatografia. luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com 57. de 1, (t,

Ol-I

MeOH/CHCl^., rendimento de 957.. H-RMN (CDC1-, 300 MHz): 0,92 3H, 3=7,4 Hz), 1,42 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,71 (3 linha m,

3=8,2 Hz), 3,03 (s, 6H), 5,36 (bs, 2H), 7,12 (s, 4H>, 7,21 1H, 3=2,9, 9,0 Hz), 7,31 (d, 1H, 3=3,0 Hz), 7,37 (m, 1H), (m, 1H), 8,07 (dd, 1H, 3 = 1,3, 7,2 Hz). FABMS ro/e: 480 (M'-H>

calc. para ^C23^H29^N7⁰“ < dd

7,5: .+

UM MÉTODO ALTERNATIVO DE DESPROTECgÃO DQ GRUPO TRITILO

EXEMPLO 72 ó-Acetamido-2-buti 1-3-E (2 - (tetrazol-5-i 1 ) bifen-4i. 1 ) meti 1 Iquinazol in-4 (5H) -ona

A uma solução de 0,073 g (0,099 mmol) do produto do Exemplo 42 em 2 mL de MeOH adicionaram-se 4 gotas de HC1 conc. A mistura da reacção foi agitada durante 5 minutos sendo então tornada básica pela adição de WH^OH conc. O pH da solução foi ajustado para 5,0 pela adição de ácido acético. A mistura da reacção foi concentrada in vácuo e o resíduo foi misturado com 20 ml de EtAOC. A solução foi lavada com água (2 x 5 mL) e solução salina (1 x 5 mL) e seca sobre MgSO^,. A mistura foi filtrada e concentrada in vácuo. 0 produto crú era muito insolúvel e foi conseguentemente purificado por trituração com CHC1-,, EtAOC e hexanos para dar origem a 32 mg de um sólido esbranquiçado,

131 rendimento de 657.. ^XH-RMN (CD^OD 300 MHz) : 0,83 Ct, 3H, 3=7,3

HZ), 1,32 Cm, 2H) , 1,62 C2H, m), 2,09 Ce, 2H), 2,68 (3 linha m,

2K, 3=3,1 Hz), 5,37 Cbs, 2H), 7,00-7,10 Cm, 4H), 7,42-7,61 (m,

5H), 7,89 (dd, 1H, 3=2,4, 8,8 Hz), 8,39 Cd, 3=2,5 Hz). FABMS m/e: 494 CM⁺+1) calc. para

EXEMPLO 73

2-Eíuti 1 -3-C (2 - (tetra zol-5-i 1 > bi fen-4-i1 ) meti 136-valeroilamidoquinazolin-4 C 3H)-ona produto do Exemplo 4 foi desprotegido do modo do

Exempla 72. 0 produto crú foi purificada par trituração com uma mistura de EtAOC e hexanos para dar origem a um pó, rendimento de 787. ¹H-RMN CCDCl^ 300 MHz): 0,91 Ct, 3H, 3=7,4 Hz), 0,97 Ct, 3H, 3=7,3 Hz), 1,41 Cm, 4H), 1,70» Cm, 4H) , 2,42 Ct, 2H, 3=7,6 Hz), 2,75 (3 linha m, 2H), 5,46 Cbs, 2H), 7,12 (m, 4H), 7,51-7,69 Cm, 5H), 7,99 (dd, 1H), 8,48 (d, 1H).

EXEMPLO 74

2-Buti1-6-(N-carbobenziloxi-N-meti1)amino-3-C(2 (tetrazol-5-iI)bi fen-4-il)meti 13quinazolin-4(3H)-ona produto do E: descrito no Exemplo 72. 0 uma luna de sílica Lobar xano:ácido acético 40:59:1 rendimento de 377. 1

Hz) ,

H_

2H) , 5,17 1H) ,

H-RMN (m, , 2H) , emplo 46 foi desprotegido do modo produto foi purificado por MPLC sobre

A f azendo-se a eluição corri EtAOc: he~ para dar origem a uma espuma branca, (CDC13 ³⁰⁰ NHz): 0,91 Ct, 3H, 3=7,4

2H9, 2,73 (3 linha m, 2H, 3=7,9 Hz), 5,34 Cbs, 2H), 7,10 Cs, 4H), 7,31 Cs, <bd, 1H), 7,96 (dd,

7,47-7,61 Cm, 4H

1Η, 0=1,3, 7,5 Hz), 3,©3 (d, 1H, H=2,5 Hz). FABMS m/e

- a 1 c . cara C^H^N-O., .

CO -ii / -C ©© (M .0

2-Buti1-6-(N-carbobenzi1oxi)amino~3-C(2 - (tetrazol5-iI)bifen-4-i1) metilIquinazolin-4(3H)-ona produto da Exemplo 45 foi desprotegido do modo descrito no Exemplo 7 produto foi purificado por MPLC sobre coluna ds sílica Lobar A fazendo-se a eluição com EtAOc:hexano:ácido acético 4©: de um sólido branco. Hz), 1,32 (m, 2H), 1 5,15 (s, 2H) , 5,29

7,3©-7,42 (m, 5H>, 1H), 8,©6 (s, 1H), para .

59:1 para dar origem a um rendimento de 557 ¹H-RMN (CDCl-, 30© MHz): O,87 (t, 3H, 0=7,4 ,69 (m, 2H) , 2,65 (3 linha, m, 2H, 0=7,3 Hz), (bs, 2H), 6,95 e 7,©4 (AB, 4H, J=8,2 Hz), 7,49-7,59 (m, 3H), 7,72 (bs, 1H), 7,98 (d,

8,12 (bd, 1H). FABMS m/e: 586 (M⁺+l) calc.

EXEMPLO 76

2-Buti1-6-(N-isopropiIcarbamoi1)amíno-3-C(2 -tetrazol -5- i 1 ) bi f en—4-i 1 ) meti 1 0quinazol in-4 (31-i)-ona processo do com EtAOC e produto

Exemplo hexanos do Exemplo 51 foi desprotegido 72. 0 produto foi purificado por ^AH-RMN (CB,0D 30© MHz): ©.82 (t seguindo o tri turação 8H, 0=7,4

Hz ) ,	1,1© (d,	6H,	0=6,6 Hz), 1	. ,29	(m, 2H)	, 1,4© (m, 2H>, 2,65	(3
1 inhí	a m, 2H,	0=7,9	Hz), 5,32	(bs,	2H) ,	6,99 (bs, 4H), 7,33	(m.
2H) ,	7,49 (. m,	3H)	, 7,79 (dd,	1H,		8,8 Hz), 8,©ó (d,	1H,

FABMS m/e: 537 (M‘ + l) calc. para C_. Η_„Ν_.0_ •a© óu 3 u

EXEMPLO 77

2-Butil-3-C<2 -<tetrazol-5-il)bifen-4-il)metill~

6-tiornetilquinazolin-4 (3H)-ona produto do Exempla 30 foi desprotegido do mesmo modo que o descrito no Exemplo 72. O produto crú foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com EtAOc:hexano:ácido acético 50:49:1, rendimento de 337«. ^H-RMN (CDCl-, 300 MHz): 0,93 (t, 3H, 3=7,4 Hz), 1,43 (m, 2H) , 1,73 (m,

2H>, 2,55 (s, 3H), 2,76 (3 linha m, 2H, 3=7,9 Hz), 5,38 ( bs , 2H), 7,26 (s, 4H), 7,39 (dd, 1H, 3=1,6, 7,2 Hz), 7,50-7,62 (m, 4H3 , 7,97 (d, 1H, 3=2,1 Hz), 8,07 (dd, 1H, 3=1,3, 7,5 Hz). FABMS m/e: 483 (M‘+l) calc. para CL,-,H„, N , 50.

EXEMPLO 78 &-(N-Isopropilcarbamoi1 ) amino-2-propi 1 -3-C (2 -(tetrazol-5-i1)bi fen-4-i1)metillquinazolin-4(3H)-ona produto do Exempla 45 foi desprotegido do modo descrito no Exemplo 72. 0 produto foi purificado por trituração com EtAOC para dar origem a um sólida branco. Rendimento de 627. ¹H-RMN (CD^OD): 0,88 (t, 3H, 3=7,4 Hz), 1,11 (d, 6H, 3=6,6 Hz),

1,63 (m, 2H), 2,64 <3 linha m, 2H, 3=7,9 Hz), k í

8,

2H), 7,01 (s, 4H), <m, 7H), 7,79 (dd, 1H, 3=2,6,

Hz )

134

EXEMPLO 79

6-(N-Msti1-N-isobutiIcxicarbonil)amino-2-propi15-CC 2 -Ctetrazo1-5-i1)bifen-4-i1)meti 13quinazo1 in-4 C3H)-ona produto dei Exemplo descrito no Exemplo 72. 0 produto fia luminosa sobre gel de sílica EtADC em hexanos + 1% de ácido sólido branco, ¹H-RMN CCDCl,): ©, 3H, 3=7,3 Hz), 1,8© Cm, 2H) , 1,9© J=7,8 Hz), 3,35 Cs, 3H), 3,89 (d 7,09 (s, 4H>, 7,12-7,39 Cm, 2H), 3=8,2 Hz), 7,95 (d, 1H, 3=6,8 Hz) foi desprotegido do modo foi purificado por cromatoqrafazendo-se a eluição com 5©7. de acético para dar origem a um 88 Cd, ÓH, 3=6,6 Hz), ©,99 Ct, Cm, 1H), 2,71 (3 linha m, 2H, , 2H, 3=6,6 Hz), 5,34 Cbs, 2H), 7,46-7,61 (m, 3H), 7,79 C bd , 1H, , 8,©1 (d, 1H, 3=2,3 Hz).

EXEMPLO 8©A

6-C N-Eti1—N-isobuti1ox icarboniI)amino-2-propi1-3-C<2 Ctetrazol-5—i1)bifen-4-i1)meti 1Iquinazolin-4 C 5H)-ona produto do Exemplo 4SA foi desprotegido seguindo

Cl processo indicada no Exemplo 72. 0 produto foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com 5©% EtAOC/hexanos + 17, ácida acética. ^H-RMN CCDCl,): ©, 86 Cd, ÓH, <3=6,4 Hz), í,©2 Ct, 3H, J=7,4 Hz), 1,17 Ct, 3H, <3=7,1 Hz), 1,82 Cm, 3H) , 2,74 <3 linha m, <3=7,7 Hz), 3,77 (q, 2H, 3=7,©6 Hz), 3,88 Cd, 2H, 3=6,0 Hz), 5,37 Cbs, 2H), 7,16 (d, 2H, 3=2,2 Hz), 7,22-7,31 Cm, 2H), 7,35-7,46 Cm, 3H), 7,49-7,62 Cm, 3H), 8,©3 Cm, 2H).

EXEMPLO 80B

6-(N-Butii-N-isabutiloxicarboni1)-amino-2-propi1-3-C(2 (tetrazol-5-i 1 ) -bi fen—4-i 1)meti 1 3quinazol in—4 (5'ri)-ona produto do Exemplo 4QB foi desprotegido do «soda descrito no Exemplo 72. 0 produto foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com EtAOc : hexanos:âcido acético 40:60:1 pa.ra dar origem a um sólido branco. Rendimento de 69%. *H-RMN (CDC1-,) : 0,87 (m, 9H) , 1,00 (t.

3H,

3=7

,4

Hz )

, 1,29 < m, 2H) ,

1

,52

(m, 2H),

1,75-1,

91

(m,

3H) ,

D 7^ f T

li

nha

m, 2H, J=7,9 Hz

) ,

3,7

(t, 2H,

3=7,4 Hz

) ,

3,86

(d.

2H,

3=6

,6

Hz )

, 5,35 (bs, 2H>

, 7

(s, 4H)

, 7,18 (m

1H) ,

7,25

( m,

1H)

? ✓

',40

(d, 1H, 3=1,41

Hz

) ,

—y i

,49-7,53

(m, ΞΗ)

7,94

(dd,

1H,

3 = 1

3,

7 ,

5 Hz), 8,02 (d.

1H,

3 =

1

,6 Hz).

EXEMPLO 81

2-Buti1-6-(N-meti1-N-isobutiloxicarboni1)amino-3-C(2 ( tetrazol-5—i1)—bi fen—4-iI)meti11quinazolin—4(3H)—ona produto do Exemplo 95 foi desprotegido do modo descrito no Exemplo 72. 0 produto foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com 507 EtAOc/hexanos + 17 ácido acético para dar origem a um sólido

bran c o. H-RMN	(CDC1^): 0,90 (	m, 9H), 1,3	9‘ (m,	2H), 1,72 (m, 2H),
1,90 (m, 1H), 2	,71 (3 linha m,	2H, 3=7,5	Hz ) ,	3,34 (s, 3H), 3,38
(d, 2H, 3=6,6	Hz), 5,32 (bs,	2H), 7,07	<s ?	4H), 7,12-7,53 (m,
5H), 7,67 (m,	1H), 7,89 (dd.	1H, 3=1,5,	7,6	Hz), 8,00 (d, 1H,
3=2,5 Hz).

fc.;;

2-8util-3-<4 -flu.oro-2 - (tetrazol-5-il ) bifen-4-i 1)me t i1—ó— isopropi1qu in az olin—4(3H)-ona

A u.ma solução de 2-bu.ti 1-3-(4 -fluoro-2 -(N-trifenil-meti1tetrazol-5-i1)bifen-4- i1) meti1-6-isopropilquinazolinona do Exemplo 33 (94,5 mq ; 0,128 mmol) em MeOH (4 mL) adicionou-se HC1 9 N (IO gotas). Deixou-se a reacção a agitar durante a noite. Após cerca de 15 horas o MeOH foi removido in vacuo. 0 produto foi purificado por (807) do composto trituração com Et_r,0 para proporcionar 54,2 mg do título. Picos característicos ¹H-PT1N nrt:

(300

D_XOD> d 0,Só (t, 3H), 1,38 (d, ÓH), 1,52 (m, 2H), 1,69 (m, 1H), 5,60 (s, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,33 (dd, ÍH), 8,25 (d, 1H); espectro de

2H), 3,08 (t, 2H), 3,2© (m, (d, 2H), 7,74 (d, 1H), 8,00 massa, m/e 497 (m+H cale, para C^H^N&OF, 497)

SÍNTESE DE 2-BUTIL-3-C (2 -(TETRAZ0L-5-IL)BIFEN4 -1L )METIL1 QUINAZOL 1 !T-4 (3h ) -QNAS A PARTIR DE NITRILGS processo geral para a conversão do nitrilo bifenilo em tetrazole é descrito a seguir:

A uma solução de 0,28 mmol do nitrilo dissolvido em 2 mL de tolueno seco adicionou-se 0,56 mmol de azida de trimetilestariilo (ver secção anterior para preparação) . A mistura da. reacção foi submetida a refluxo durante a noite, e nessa altura adicionou-se mais 0,56 mmol de azida e a. mistura da reacção foi submetida a refluxo mais 12 horas., A suspensão resultante foi suspensa em 50 ml de EtAOC e lavada com NH^Cl sat. (3 x 10 mL) seca sobre MgSQ^. A solução foi filtrada e concentrada i_n vacuo 0 método de purificação e dados espectrais são indicados mai abaixo.

EXEMPLO 85

2-Buti1-ó-meti1-3-C(2 -<tetrazol-5-i1)bifen-4-i1) meti 1Iguinazo1in—4(5H)-ona produto do Exemplo 22 foi tratado tal como no método geral anteriormente referido. 0 resíduo foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com 607 EtAQc/hexano/17 ácido acético para dar origem a 0,08 mmol de tetrazole puro, rendimento de 327. ^H-RMN (CDC1-,): = ,92 (t,

3H, 3=7,3 Hz), 1,42 (rn, 2H) , 1,75 (rn, 2H> , 2,46 (s, 3H) , 2,74 (3 linha m, 2H, 3=7,9 Hz), 5,37 (bs, 2H), 7,11 (bs, 4H) , 7,39 (m,

1H), 7,55 (m, 4H), 3,00 (m, 1H). FABMS m/z 451 <M⁺+1) calo. para ^27^26^6^'

EXEMPLO 84

2-Buti1-3-C(2 -(tetrazol-5-i1)bifen-4-i1)meti 13quinazolin-4(5H)-ona produto do Exemplo 18 foi tratado tal como no método geral referido anteriormente. 0 resídua foi purificada por MPLC sobre gel de sílica fazendo-se £ EtaOo: hexanos 1:40:59. 0 produto acético:EtAOCchexanos 1:39:60) foi HPLC numa coluna de fase reversa acetonitriloíáqua 75:25/0,017 TFA c eluição com ácido- acético:

:uperado (Rf	0,27 em	ácido
teriormente	purificado	por
1 fazendo-se	a eluição	com
dar origem	ao produto	sob
;to de 267. 1	H-RMN (300	MHz,

2221,	): 11,50-10,30 (bs, 1H), 8,35	(rn, 1H),	7,90	(m, 2H),	7,71
·- iiJ 5 .<1	H), 7,53 (m, 1H), 7,44 (m, 1H),	7,34 (m,	1H) ,	7,12 (rn,	4H) ,
5,45	(bs, 2H), 3,17 (3 linha m, 2H),	1,82 (m,	2H> ,	1,50 (m,	2H) ,
0,95	(t, 3H). FABMS m/z 437 (M++l).

EXEMPLO· 85

6-Meti 1 -2-propi 1 -3-C (2 -(tetrazol -5-i. 1) bi f en-4-i 1 > met i13 qui n az o1in-4(3H) -on a 'S produto do Exempla 26 foi tratado tal como no método geral anteriormente referido. 0 tetrazole crú foi purificado do mesmo modo que no caso do 2-but.ilo anteriormente referido.

rendimento de 137.. ^H-RMN (300 (s, 1H), 7,56 (m, 4H>, 7,40 (m, 2,73 (3 linha m, 2H>, 2,47 (s, FABMS m/z 437 (M⁺-H>. pKa 4,7.

MHz,	CDC17) :	8, 11	(m,	1H) ,	3,02
1H) ,	7,19 (m,	4H) ,	5,40 (bs,	2H) ,
3H) ,	1,33 (m,	2H) ,	1,02	\ t 5	3H) .

OUTRAS TRANSF

QRMAçSES

DE ANTAGONISTAS

EXEMPLO 36

2-Buti1-6-hidroximeti1-3-C(2 - (tetrazol-5-i1)bifen4-i1)meti 13quinazolin-4(3H)-ona

Uma solução de 0,2 q (0,38 mmol) do produto dc· Exemplo 66 foi dissolvida em 5 mL de MeOH e foi tratada com 1 mL de NaOH 1M (1,0 mmol) e agitada durante a noite. A solução resultante foi extraída com EtAOC (3 x 10 mL). A fase orgânica foi lavada com água (2 x 5 mL.) e solução salina (1 5 mL) e seca sobre MgSO^. A mistura foi filtrada e concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a. elu.ição com EtAOc : hexano:ácido acético 39:19:1 para dar origem a 0,17 g (0,36 mmol)

937. ¹H-RMN <CD,QD>: 0,33 (t -2' (m, 2H), 2,73 (3 linha m, 2H 2H), 7,03 (m, 4H), 7,20 (m.

de uma espuma branca, , 3H, 3=7,38 Hz), 1,41 , 3=8,0-3 Hz), 4,60 (s , 1H), 7,50 (m, 2H> , 7,6 rendimento de (m, 2H), 1,48 2H), 5,38 (bs, (m, 2H), 7,77

139 (dd, 1H, 3=2,0, 9,0 Hz>, 8,17 (s, 1H). FABMS m/e: 467 (M +1) calc. para ^C27^H26^W6°2

EXEMPLO 37

2-Buti1-5-hidroximeti1-3-E<2 -(tetrazol-5-i1)bifen4-i1)meti 1Iquinazolin-4(3H ?-ona

A uma. solução de 0,2 g (273 mmol) do produto do Exemplo 31 em 8 mL de MeOH adicionaram-se 20 gotas de HC1 conc. A mistura da reacção foi agitada durante a noite e o pH foi então ajustado para pH 6,0. 0 MeOH foi removido in vácuo e o resíduo foi triturado com 3 mL de EtAOc para dar origem, após secagem, a 90 mg (1,9 mmol) de um pó branco, rendimento de 717.. ^H-RMH (CD-.QD):

0,92 (t, 3H, 3=7,38 Hz), linha m, 2H, 3=8,08 Hz), l,4ô (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,76 (3 i,16 (s, 2H), 5,44 (bs, 2H), 7,13 (m.

(M +1) calc. para

EXEMPLO 38

2-E?uti 1 -6-carbox i-3-Ε (2 - (tetrezo1-5-i1 ) bif en4-i1)meti 1Iquinazolin-4(3H)-ona

A uma solução de 115 mg (0,25 mmol) do

Exemplo 86 em 6 mL de CH-Cl, produto do adicionaram-se 60C mg de MnO^ s-quinde-se 200 mg de crivos moleculares 3A°. A mistura da reacção foi agitada durante 12 horas sendo então filtrada através de celite. A celite foi lavada com CH^Cl^ (20 mL) e os filtrados combinados- foram concentrado in vácuo para dar origem a 65 mg de uma espuma branca. 31 mg (0,067 mmol) do intermediério aldeído crú foram suspensos em 0,4 mL de t-BuOH e tratados com 260 uL de 57 de NaHf2^P04 ^{eí7i é}9^{ua e 7Se> uL de} solução 0,5 N de KMnO^. Após 1 hora a mistura da reacção foi concentrada in vácuo e α resídu.o

140 foi dividido entre 3Θ mL de água e 60 mL de EtAOc. A fase aquosa foi extraída com EtAOc (2 x 10 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (1 x 10 mL) e secas sobre MgSO^. Não se detectou qualquer produto nesta fase orgânica. A fase aquosa foi acidificada até pH 1,0 com HC1 conc. e extraída com Et.AOC 33 x 50 mL) . As fases orgânicas combinadas foram a v a d a s com á g u a (2

M -i C mL) e solução salina (1 mL)

1gSO_A. A solução foi seca sobre MgSO^, filtrada trada in vacuo para dar origem a 2© 1.

r en d i men to de 597.

H-RMN (CD-.OD)

7,08 (m, 4H>

mg de um sólido

(t, 3H	, 3-7,3	Hz) ,	1,3
3 =3,0 o	), 5,38	(bs,	2H)
7,62	(d, 1H,	3=8,4	Hz)
, 3 = 1,	9 Hz) .	FABMS	m/e

.+

431 <M +1) calc. para C^H^N^Q.,.

EXEMPLO 89

2-Butil-5-carboxi-3-C(2 -(tetrazol-5-il)bifen-4i 1 ) me t i13 qu i na zo1in-4(3H.) -on a

A 50 mg (0,11 mmol) do produto do Exemplo 87 suspenso em 3 mL de CH^Cl^, adicionaram-se 500 mg de Mn0_o activado e uma extremidade de espátula cheia de crivos moleculares 3A°. A mistura foi agitada vigorosamente durante a noite sob N_,. Experiências anteriores tinham indicado que o aldeído resultante era muito insolúvel e tinha uma propensão para aderir a MnO„. Consequentemente, a mistura da reacção foi concentrada in vacuo e a mistura crua foi tratada com 0,6 mL de t-BuOH, 0,42 mL de Na.P.-,PO^ aquoso a 57. e 1,25 mL de KMnO^ 0,5 N. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi suspenso numa mistura de 40 mL de EtAOc e 40 mL de água» A mistura foi então filtrada a fim de remover o MnO^ e o resíduo sólido foi lavada com água e Et.AOC. A emulsão resultante foi tratada com 5 mL de NaOH IN para tornar a fase

141 aquosa básica e interromper a emulsão. A fase aquosa foi extraída com EtAOC (3 χ 50 mL) sendo então acidificada com HC1 IN. A fase aquosa foi extraída com EtAOc (3 x 50 mL) e os extractcs orgânicos combinados da solução acidificada foram lavados com solução salina (1 x 50 mL) e secos sobre MgSO^. A mistura foi filtrada e concentrada in vacuo para dar origem a 35,5 mg (0,07 mmol) de um sólido, rendimento de 697 bd-RMN

3=7,33 Hz), 2H>, 7,14 /i

MHz): 0,91	(t,	3H
7,9 Hz), 5,	44	( bs
6H), 7,32	(t,	1H
:7 H24N603·

(m, 2H)

EXEMPLO 90

2-Buti1-6-carbometoxi-3-C(2 -(tetrazol-5-i1)bifen~ 4-11)-meti 13ouinazo1in-4(3H)-ona do produto do e MnO^, e 200 mistura da c romatoqraf ia

A uma suspensão de 65 mçi (0,14 mmol)

Exemplo 36 em 3 mL de CH^C1_O adicionaram-se 650 mg d mg de crivos moleculares 3A* activados em pó. A reacção foi agitada durante 3 horas e nessa altura de placa delgada (EtAOC:hexano:ácido acético 70:30:1,) indicaram completa conversão no intermediário aldeído menos polar. A mistura da reacção foi concentrada in vacuo e o resíduo foi suspenso em 3 mL de MeOH. A esta suspensão adicionaram-se 35 mq (0,7 mmo1 ) e 12 mg mmo a de ácido acético.

f-i mistura da reacção foi agitada durante a noite sendo então filtrada através de oelite. 0 resíduo sólido foi lavado com 20 mL de MeOH. □ filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi redissolvido em 65 mL de EtAOc. A solução foi lavada com âqua (3 x 40 mL), solução salina (1 x 40 mL) e seca sobre MgSO^.

miEturi foi filtrada mg de um óleo, 0 sa sobre qel

XÃUlO ae concen t r a d a i_n vacuo )i purificado sí1ica po fazendo—se para oar origem a 29 cromatografia luminoa eluição com

EtAOc : hexano ; é.c ido acético 50:49:1 para dar origem a 19 mg (0,04

mmol) de uma e	spuma branca, rendimento de	273. H-RMN	(CDCl,	300
MHz): 0,93 (t.	3H, 3=7,38 Hz), 1,4	3 Cm,	2H5, 1,79 (m.	2H) ,	2,78
(3 linh m, 2H,	3=3,03 Hz), 3,95 ís,	3H) ,	5,38 (bs, 2H>	, /,16	( s 5
4H), 7,40 (d,	1H, 1,6 Hz), 7,53 (m,	2H) ,	7,67 (d, ÍH,	3=S,5	Hz) ,
8,04 (dd, 1H,	3=7,43, 1,6 Hz), 3,34	(dd ,	1H, 3=8,6, 2,	0 Hz ) ,	8,89
(d, 1H, 3=1,9	Hz). FABMS m/e: 495 <	M++l )	calc. para C,	3H26N6°

EXEMPLO 91

2-Buti1-5-carbometox i-3-C(2 -(tetrazol-5-i1)bifen4-i1)-metillnuinazoiin—4(3H)-ona

O produto do Exemplo 37 foi tratado tal como foi descrito no Exemplo 90 para dar origem ao éster crú. 0 produto foi purificado por MPLC sobre coluna de gel de sílica Lobar A fazendo-se a eluição com EtAOC: hexano: é.c ido acético 60:40:1 para dar origem a uma espuma branca, rendimento de 383. ¹H-RMN (CDCl,

300 MHz)	: 0,94 (t, 3H, 3=7,37 Hz),	1,43	(m,	2H) ,	1,80	(m,	2H) ,
2,30 (3	linha m, 2H,	3=8,2 Hz), 3,96	(s,	3H) ,	5,34	(bs,	2H) ,	7,15
(s, 4H),	7,39 (m, 2H>	, 7,54 (m, 2H),	7,77 (m.	2H) ,	8,07	(d,	ÍH) .
FABMS m/	e: 495 (M++l)	calc. para C,,->	H,,N, 0,. 2. iú -2'

EXEMPLO 92

2-Buti1-6-(N-metil)amino-3-C(2 -(tetrazol-5-i1)bifen-4-il)meti 1Iquinazolin-4(3H)-ona

Uma solução de O,23 q (0,27 mmol) do produto ao Exemplo 46 a,Ti 50 mL de MeOH foi hidrogenado sob pressão atmosférica na presença de 50 mq de 103 de F'tí/'C. Quando o material de partida se consumiu a mistura da reacção foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar origem a 0,19 q de uma espuma amarela. O produto foi purificado por cromatograf .ia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com 40’’. EtAOc/hexanos para dar origem a 71 mg (0,1 mmol) de 2-buti1-6-(N-meti1)amino-3-l(2 -(N-trifeni1meti 1-tetrazol-5-i1)bi fen-4-i1)me— tillquinazolin-4(3H)-ona. A coluna foi posteriormente eluida com EtADc:hexano:ácido acético 70:30:1 para dar origem a 43 mg de composto detritilado crú. 0 gel de sílica da cromatografia foi lavado com mais EtAOc:hexano:ácido acético 70:30:1 para dar origem após filtração a mais uma pequena quantidade do produto. Os produtos detritiladcs combinados foram purificados de novo por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com EtAOc:hexano:áoido acético para dar origem a 39 mg (0,08 mmol ) de 2-n-but.i 1-3-C (2 -(tetrazol-5-i1)bifen-4-i1)meti11-6-(N-meti1)aminoquinazo1in-4(3H)-ona. Rendimento total de 667.. 0 material tritilado pode ser desprotegido tal como no Exemplo 54 quantidade adicional do produto desejado.

para dar origem a uma ¹H-RMN (CDC1,300 MHz)

0,89 (t, 3H, 3=7,4 Hz), 1,39 (m, 2H), 1,71

(m, 2H), 2,65 (3	i z 1 _L	n ha m,
2H), 7,02 (dd,	1H,	3=2,8,
3=2,7 Hz), 7,39	ím,	2H) , 7
466 (M++l) calc.	pa	ra C^H

1H). FABMS

1H, m/e:

EXEMPLO 93

- ·' 2-Buti 1 -6-(meti 1 sul f eni 1 )-3-C ( 2 - (tetrazol-5-i 1 ) bifen—4—il)meti Ilquinazolin-4(3H)-ona

A uma. solução de 0,05 g (0,11 mmol) da quinazol inona do J Exemplo 77 em 3 mL de ácido acético à temperatura ambiente adicionou-se 0,5 mL de 307. de peróxido de hidrogénio. A mistura da reacção foi agitada durante a noite sendo então concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica facendo-se a eluição com EtAOc:hexano:ácido acético » Λ Λ

65:34:1. Ο produto foi dissolvida em tolueno e concentrado in vacus a fim de remover qualquer ácido acético por destilação azeotrópica para dar origem a 32 mg (0,06 mmol) de um pó branco.

rendimento de 62%.

1,

H-RMN (CDC1-. 3O0 MHz): 0,90 (t, 3H, 3=7,3

3=3,03	Hz)
Ϊ9 (;n,	3H)
, S, 13	(dd
5 m / e:	51

3,10 (s, 3H>, 5,34 (bs, 2H), 7,09 (s, 4H),

7,7S (d, 1H, 3=3,7 Hz), 7,33 (dd, 1H, 3=1,5, 7,6 Hz), 3,18

1H, 3=2,2, 2,8 Hz), 8,75 /d, 1H, 3=1,96 Hz). FABMS (M⁺+l) calc. para C„H_n,N,O,.

z, z 6 6 o

EXEMPLO 94

2-Buti 1-6-( meti 1 sul finil )-3-:(2 -(tetrazol-5-i1)bifen-4-i1)meti 1Iquinazolin-4(3H)-ona

A u.ma solução de 43,7 mg (0,1 mmol) da desprotegida do Exemplo 77 em 1 mL de ácido acético -se 12,4 mg (0,11 mmol) de uma solução de 30% H^Cl agitação durante a noite a cromatografia de placa delgada EtftOC:hexano:MeOH:ácido acético 50:30:19:1) indicou que a reacção estava incompleta. A adição de mais 12,4 mg de solução de deu origem, após 2 horas, a uma conversão completa num produto mais polar. A mistura da reacção foi concentrada in vacuo e o resídua fai purificada por cromatografia luminosa sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com EtAOc:hexano:MeOH:ácido acético quinazolinona adicionaramι-y em água, Ap\_,±z

50:30:19:1 para dar origem a 27 mg (0,05 mmol) de um

branco, rendimento	de	50	%. 1H-RMM	u L/ L· i	300 MHz ) :	0,94	/	t <
3=7,3 Hz), 1,42 (	m,	2H)	, 1,31 (m,	2H> ,	2,71 í s,	3H) ,	D	,76
1i n ha m, 2H, J =6,&	Hz	) ,	5,31 e 5,57	(AB,	2H, 3=16,2	Hz) ,	7	, 18
4H), 7,39-7,61 (m,		H) ,	7,33 (d,	1H,	3=3,7 Hz),	—y %_ / j, «_*	/	d,
3=7,6 Hz), 3,06 (d	5	1H,	3=1,3 Hz).	FABM	3 m/e: 499	(M++l)	t”

para iól ido •',50, vu £3

145

2- Buti1-6-(N-meti1-N-isobuti1oxicarboni 1 )amino3- 1(2 -(N-tri feni1meti 1tetrazol-5-i1)-bi fen-4i1)meti 1Iquinazolin-4(5H)-ona produto intermediário do Exemplo 92, 2-n-bu.ti 1-6-(N-metil-ami.no)-3-C (2 -(N-trifenilmetil-tetrazol-5-il >-hifen~4-i1)metil3-quinazolin-4(3H)-ona foi convertido no composto do título do modo que se segue. A uma solução de O,©8 g (©,11 mmol) da amina metílica em 1 ml de DMF seca adicionaram-se 24,3 mg (©,244 mmol) de trietil amina. seguindo-se 33 mg (©,24 mmol) de cloroformato de isobutilo. A mistura da reacção foi agitada durante 48 horas e diluída com 25 ml de EtAOc. A solução foi lavada com água (2 x 10 ml), solução salina (1 x 1© mL) e seca sobre MgS0af4ar. A solução foi filtrada por MPLC sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com 4©7. de EtAOc/hexanos para dar origem a. ©,©52 g de um óleo incolor. Rendimento de 557. H-RMN (CDC1..-2©© MHz): ©,87-©,93 (m, 9H), 1,68 (m, 2H) , 1,71 (m, 2H) ,

1,92 (m, 1H), 2,67 (3 linha m, 2H, 3=7,6 Hz), 3,4© (s, 3H), 3,93 (d, 2H, 3=6,6 Hz), 5,31 (bs, 2H), 6,33-6,99 (m, SH), 7,11 (d, 2H, 3=6,6 Hz), 7,22-7,36 (m, 1©H), 7,45 (m, 2H), 7,68 (d, 1H, 7,7 Hz), 7,75 (m, 1H), 7,94 (dd, 1H, 3=6,3, 2,3 Hz), 3,12 (d, 1H,

3=2,5 Hz).

EXEMPLO 96

2-Buti1-3-1(2 -(N-benzenessulfoni1)carboxamidobifen-4-i1)-meti 13-6-isopropiIquinazolin-4(3H)-ona ácido carboxílico (©,,©5 g, ©,©83 mMol), obtido a partir do Exemplo 62B foi dissolvido em THF ( 1 ml ) seco

146 adicionou-se à solução 1,1 -carbonil-diimidazole (0,030 g, 0,18 mMol ) . A mistura foi submetida a refluxo durante 4 horas sendo então arrefecida até à temperatura ambiente. Adicionou-se então à reacção benzenessulfonamida (0,031 g, 0,19 mMol) e DBLI (0,029 g), e a mistura foi submetida a refluxo durante 7 horas. A reacção foi então concentrada in vacuo, e o resíduo foi tratado com 57 de ácido cítrico aquoso (5 ml) e extraído com acetato de etilo (3 X 15 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina sendo então seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 produto crú, obtido após remoção do solvente, foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica usando 27. de metanol em cloreto de metileno para dar origem ao composto do título. Rendimento 0,015 (257, sólido amorfo). ^H-RMN (CD^,OD): 0,92 (t, 3H, 3=7,35 Hz),

1,35 (d, ÓH, 3=6,9 Hz), 1,40 (m, 2H) , 1,71 (m, 2H), 2,76 (t, 2H,

3=7,7 Hz), 3,ió (m, 1H), 5,46 (s amplo, ΞΗ), 6,86-7,83 (m, 15H),

8,20 (d, 1H, 3=1,9 Hz). FAB-MSs m/e 584 (M+H), Ó16 (M+Na).

PREPARAçSD DE SUIMAZOLIM-4(1h)-QMA5 DISSUBSTITUIBAS EM 1,2

EXEMPLO 97

M-Va1eroi1-2-amincbenzonitriI o

A uma solução de 500 mg de 2-aminobenzonitrilo (4,23 mmol), 514 mg de trietilamina (5,08 mmol), e 50 mg DMAF‘ (0,41 mmol) em 6 mL de CH-,Cl_r. a 0^,:'C adio ioriaram-se 5ó2 mg de cloreto de valerilo (4,66 mmol) gota a. gota durante 1 minuto. A mistura foi aquecida até á temperatura ambiente e agitada durante 20 minutos. A mistura foi então diluida com água e solução salina e foi extraída três vezes com éter. 0 material orgânico combinado foi seco sobre MgSO^, libertado de solvente in vacuo, e foi purificado por cromatoqrafía luminosa sobre sílica fazendo—se a eluição com 2y/. de acetato de etilo em hexano para dar origem ao composto

147 do título. R^. 0,22 em 207 de

( 300	MHz, CDCl.p: 8,42 (d,	1H)
4,40	(br s, 1H), 2,46 (t,	2H) ,
(t,	3H) .

acetato de etilo em hexano. ^H-RMN , 7,60-7,10 (m, 2H), 6,72 (m, 1H),

1,74 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 0,97

EXEMPLO 98

N-Valerei1-N-C(2 - í t-butoxicarboni1)bifen-4-il)metil1-2-aminofaenzonitrilo

A uma solução de 146 mg do produto do Exemplo 97 (0,72 mmol), 250 mg (0,72 mmol) de 4-bromometi 1-2 -t-butoxicarboni1bifenilo, e 119 mg de Nal (0,79 mmol) em 4 mL de DKF adicionaram-se 46 mg de dispersão em óleo de 607 de NaH (1,15 mmol) à temperatura ambiente. Após 45 minutos a mistura foi diluida com água e solução salina sendo então extraida três vezes com éter. 0 material orgânica combinado foi seco sobre MgSO^, libertada do solvente in vacuo, e foi purificado por MPLC sobre sílica fazendo-se a eluição com 207 de acetato de etilo em hexano. R^ 0,20 em 207 de acetato de etilo em hexano. ¹H-RMN (300 MHz, CDC1_?>: 7,75 (d, 3=7,7 Hz, 2H), 7,53-7,20 (m, 9H), 6,99 (d, 3=7,7 Hz, 1H), 5,60 (d, 3=14,5, 1H), 4,42 (d, 3=14,3, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,62 < m , 2H), 1,26 (s, 9H), 1,25 (m, 2H), 0,85 (t, 3H).

EXEMPLO 99

2-Bu t .i 1-1- C (2 — ( carboxi ( bi f en-4— i 1 )meti ljquia z o 1 i n -4 ( 1H) -on a

A uma solução de N-Valeroi1-N-C(2 -(t-butoxícarboni1)bifen-4-il)metil3-2-aminobenzonitrilo purificado (do Exemplo 98) em 4 mL de metanol foram adicionados 245 mL de 307 de Η_τ,0~, e 72C ml de NaOH 3,0 M á temperatura ambiente. A mistura foi aquecida

148 até refluxo durante 1 hora. Adicionaram-se mais 245 mL de 307. de H,-,0,-, e a mistura foi submetida a refluxo durante 45 minutos adicionais. A solução foi diluida com solução salina sendo então extraída três vezes com éter. O material orgânico combinada foi seco sobre MgSO^, libertado do solvente in vacuo, e foi submetido \ a cromatografia luminosa sobre sílica fazendo-se a eluição com

257. de acetato de etilo em cloreto de metileno para dar origem a um sólido branco, R^ 0,13 em 257. de acetato de etilo em cloreto de metileno. 0 sólido foi agitado em 4 mL de CH^Cl^, e 4 ml de TFA durante 4 horas. Cs produtos voláteis foram removidos in vacuo e •'j o material crú foi submetido a cromatograf ia luminosa sobre sílica fazendo-se a eluição com ácida acético/metanol/c1oreto de metileno 1:4:95 para dar origem a um sólido cristalino branco. R^. 0,14 em ácido acético/metanol/c1oreto de metileno 1:4:95. H-RIMN (300 MHz, CD_XOD): $ 8,34 (m, 1H), 7,89-7,00 (m, 1H), 5,79 (s, 2H>, 3,01 (3 linha m, 2H) , 1,81 (m, 2H> , 1,49 (m, 2H>, 0,95 (t, 3H). FABMS m/z 413 (M⁺+l).

De um modo semelhante podem ser preparadas as seguintes quinazolin-4(1H)-onas dialquiladas em 1,2:

2-Buti 1-1-E(2 -(tetrazoi-5-il)bifen-4-i1)meti 13-quinazolin4 (1H) -ona.;

‘ 2-Propi 1-1---E (2 - (tetra zoi-5-i 1 ) bi f en-4-i 1 )-meti 1 lquinazol in4(lH)-ona;

2-Buti1-6—meti 1-1-E(2 -(tetrazol-5-i1)bifen-4-i1)metillquinazo1i n — 4 <1H)—on a;

ό-IMeti 1-2-pen ti 1-1 — E(2 - (tetrazol-5-i1)bifen-4-i1)meti13quinazoJ 1in-4(íHí ona;

2-Bu. ti 1 -ó-meti 1 -1- E ( 2. - (te trazol -5-i 1 ) bif en-4-i 1) meti 1 Iquinazo1i n-4(1H)-ona;

2-Buti1-5-meti1-1-E (2 - (tetrazol-5-i1)bifen-4-il)meti 1Iquinazo1in-4(1H)-ona;

2-Buti1-7-meti1 — 1 —E(2 -(tetrazol-5-i1)bifen-4-il)meti 1Iquinazo1in-4 ( ÍH)-ona;

2-Buti1-3-meti1 — 1 — E(2 -(tetrazol-5-i1)bifen-4-i1)meti 13quinazo1in-4(1H)-ona;

5-Benzi1-2-buti1~1-C(2 - (tetrazol-5-i1>bifen-4-i1)meti 13quinazo1in-4 (ÍH)-ona.

EXEMPLO 100

Composições Farmacêuticas Típicas Contendo um

Composto do Invento

A: Cápsulas Cheias a Seco Contendo 50 mg de Ingrediente

Activo For Cápsula

Ingrediente Quantidade por cápsula (mg)

2- Buti1-6-isopropi1- 50

3- C(2 -(tetrazol-5-i1)bifen-4-il)metil 3quinazolin-4(3H)-ona

Lactose 149

Ί Estearato de Magnésio 1

J

Cápsula, (tamanho No. 1) 200

A 2-bu.t.i 1-6-isopropi 1-3-C (2 -(tetrazol-5-i 1 > bifen-4

i. 1 ) meti 1 3quinazol in-4 (3K9~ona pode ser reduzida até um pó No. 6 e a lactose e o estearato de magnésio podem então ser feito passar através de um mata barrão No. 60 até se obter um pó. 0 ingredientes combinados podem então ser misturados durante cerca de 1© minutos e introduzidos numa cápsula de gelatina seca No. 1.

δ: Comorimido

Um comprimido típico conterá 2-buti1-6-isopropi1-3C <2 -(tetrazol-5-i1)bifen-4-i1)meti 11-quinazolin-4(3H)-ona (25 mg), amido prégelatinizado USP (32 mg), celulose microcristal ina (82 mg) e estearato de magnésio (1 mg).

C: Comprimido de Combinação

Um comprimido de combinação típico conterá, por exemplo, um diurético tal como hidroclorotíazida e consiste em 2-buti1-6-isopropi1-3-C(2 -(tetrazol-5-i1)bifen-4-i1Imetillquinazolin-4(3H)-ona (50 mg), amido prégelatinizado USP (82 mg), celulose microcristalina (82 mg) e estearato de magnésio (1 mg).

D: Supositório

Formulações de supositórios típicas para administração rectal podem conter 2-butil-ó-isopropi1-3-C(2 -(tetrazol-5-il)bifen-4-il>metilIquinazolin-4(3H)-ona (0,08-1,0 mg), edetato de cálcio dissódico (0,25-0,5 mg), e polietileno glicol (775-1.600 mg). Outras formulações de supositórios podem ser formadas substituindo, por exemplo, edetato de cálcio dissódico por hidroxitolueno butilado (0,04—0,08 mg) e polietileno glicol por um óleo vegetal hidrogenado (675-1.400 mg) tal como Suppocire L, Wecobee M, Witepsols, etc. Além disso estas formulações para supositórios podem também incluir um outro ingrediente activo tal como um outro agente antihipertensor e/ou um diurético e/ou um enzima conversor da ançiiotensina e/ou um bloqueador do canal do

151 cálcio em quantidades farmacêuticamente eficazes tal como descrito, por exemplo, em C indicado anteriorments.

in.ieccáo ima. formulação injectável típica conterá 2-butil-à propil-ona, fosfato de sódio dibásico anidro (11,4 mg), álcool benzi_H·-· - iiijscçáa u,y íri ; „ iissa 7oriT<LQ-s.çâa incluir uma quantidade f armacêuticanten te <?i ;n (— —¹ · —' ·* · ’ .J v— —· — · -·* ·. * j ’ ^J · injectável pode? também eficaz de um outro ingrediente activo tal como um outro agente antihiperteriscr e/ou um diurético e/ou inibidor do enzima conver.ice mi) e aqua ;or da angiotensina e/ou bloqueadar do

Claims (7)

1. REIVINDICAÇÕES

   1 d, fórmula (I):

   :=;sso para a preparação de um composto com a em que:

   X ligado com J ou K para formar uma anel aromático tal como é defirtido a sequir:

   -C(=I4)- ou 3 e L estão ligados entre si para form anel aromático com ó carbonos substituído com R'^a 8a Sb

   R s R , contanto que apenas um de entre 3 e K -C(=M)-;

   um — ê~ j ct

   -CC=M>- ou K e L estão ligados entre si para formar Ll/Tt anel aromática com 6 carbonos substi tui j r.7a r__t7b Ht ¹ ' ? e R-'^, contanto que apenas um de e ntrs 3 e K Stíjd

   -C<=M)

   D ou NR'

   R^x é (a) -CO^R , íb) -50,R⁵, (c) —NHSO^.CF-,, (d) -FO(OR-) _o, (e) -SO^-NH-R , (f) -CCNHOR

   ΠΗ Π

   4JÃ⁹ Ír⁵

   OR-’, ri

   Q (h) -P-R (i) --SO^NH-he teroarilo tal como é definido abaixo, <j) -CH^SO^NH-bsteroarilo tal como é definido abaixo, (k) -S0.__TNH-C0~R²³, (l) -CH_nS0^NH-C0-R²³, ím> -CONH-SO^R²³,

   154 (η > -CH^CONH-SC^R²³, ( ο ) ~NHS0_oNHC0-R²³., <ρ> -NHCDNHSO^-R²³,

   Cq) Ν-Ν _QU NrN V αλ^β· r” Ν-Ν N_rN (Ο ^ou -CHj·^- R¹¹ ^/n-r”. 1 C⁹) Ν-Ν -CO-ΝΗ-^Λί ^ou -CO r” N-N - NH R’ ’ (Ό -CONHNHSOjCFj . Cu) -SOjNH-CN,

   (^V) (*o (X)

   Ν-Ν

   -ΡΟζΟίΑχΟ!?*).

   (Υ) -SOjNHCONR⁴Rⁿ;

   1SÓ em que heteroarilo é um anel aromático com cinco não substituído, monossubstituido ou dissubstituido o qual conter de la 3 heteroátomos seleccionados de entre o grupo consistindo em 0, W ou S e sm que os substituintes são membros seleccionados de entre o grupo que consiste em -OH, -SH,

   -alquilo, -C,-C,-alcoxi, -CF-,, halo (Cl, Br, F, I), -NO-,,

   -CQ„- (Cj-C^-al qui lo ) , -NH-,, -NH(C-C^-alqui1o) e N(C^-C lo)-,;

   pode

   -'^Cl-^C4~C0₂H,

   -a 1 q u. i FF e R da um deles independemtemente í h) halogénio, (Cl, Br, I, F) (o) NO-,, (d ) NH-,, (e) C,-C„-a1quilamino„

   I (f) di(Cj-C^-alquilJamino, (g) SO^NHR⁹, (j> C^-C^-alcoxi,

   J<; _Cj -u^-al qui 1-S-, •1 cr—r I U t

   ( 1 ) C-.-C -al quen i 1 o, (m) C_,—C , -a. 1 qu.in i 1 o , xl· Í5 (n) s arilo tal como é definido abaixo, f ( o) í p) aril (Cj-C^-alqu.il > , C-r-Cy-cicloalquilo;

   _Raa

   (a) H, (b> balo (Cl, Br, I, F), (c) C,-C,-alquilo, 1 o (d) C,-C,-alcoxi, 1 ô ís) ^c 1 ~^c A~*^{1 c οκ} í⁵¹ q^;-^! í¹ °;

   (a) H, (b ? balo (Cl, Br, I, F), ) í c > no₇, (d) ( l·? ) C^-C_A~alquilo, Cj-C^-aciloxi,

   (f) C^-C^—ciclos. 1 qui lo, (o ) C. —C , -slco;·: i.,

   1 ó (h) -MHSO^R⁴, (i ) hidroxi-CCj-C^-alquilo), (j) ari1-(Cj-C^-alqui1c>, í!<) Cj-C₄-alquiltio, (1) Cj-C^-alquil sulfinilo, (m> Cj-C^-alquil sulfonilo, (n>

   ’. o > u | u ₄ alquilamino, (p> diíC^-C^ alqui1)amino-, (q) fluoro-Cj-C^-alquilo, (r) -S0_o-NHR⁷, (s) arilo tal como é definido abaixo, ít) furi lo, (u) CF-, ív) C^-C^-alquenilo.

   <w> C_o-C,-alquini1 ο;

   em que arilo é fenilo ou naftilo substituído facultativamente com um ou dois substituimtes seleccíonados de entre o grupo consistindo em halo(Cl, Br, I, F), N(R⁴)^, CO^R⁴, C -^-alquilo,

   C, -C„-alcoxi, NO,-,, CF_, C,-C.-aIqui1 tio, ou OH;

   X z. * i *+

   R' é H, arilo tal como foi anteriormente definido ou C^-C^-alquilo de cadeia linear ou ramificada, substituído facultativamente com arilo tal como foi definido anteriormente;

   R⁴°' é arilo tal como foi anteriormente definido ou C-C,-al1 o quilo de cadeia linear ou ramificada substituído facultativamente com arilo tal como foi definido anteriormente;

   H

   R⁵ é H, -CH-0-C-R^4a; E é uma ligação simples. -NR^r-'(CH^) -, -S(0) (CH„> - onde é 2 5 X 2 5 0 a 2 e s é 0 a 5, -CH(OH)-, -0-, C0-;

   R^S é (a) arilo tal como foi definido anteriormente substituído facultativamente com 1 ou 2 substituintes seleccíonados de entre o grupo consistindo em halo (Cl, Br, I, F), -O-C^-C^-alquilo, C,~C,-alquilo, -Ν0_, -CF^, -SCQMR^R^1V, -S-C,-C„~alquilo, -OH,

   X '+ z. ú Z ' i *+

   -NH_?, C^-Cy-cic1oalquilo, C_T-Cj₀-alqueni1 o;

   í b i

   C^-C^-alquilo de cadeia libear ou ramificada,

   C-y-Ccj-alquerii 1 o ou C_o-Ccj-alquenilo ou C₀~C^-alquinilo cada um dos quais pode ser substituído facultativamente com um substituinte ssleccionado de entre o grupo consistindo em arilo tal como foi definido anteriormente, C_?-Cy-cic1oalqui1o, halo (Cl, Br, I, F),

   160

   -OH , CF.,, CF^CF\, -NHíC^-C^-alquilo), -N( C^-C^-alqui lo)

   -NH-SO^R⁴, -COOR⁴, -S0_oNHR⁹; ou substituído, monossubstituido ou dissubstituido, que pode conter ura ou. dois membros seleccionados de entre o grupo consistindo era N, 0, S, e em que os substituintes são membros seleccionados de entre o grupo consistindo em -OH, -SH, C^-C^-alquilo, C^-C^-alquiloxi, -CF^, halo (Cl, Br, I, F), ou NO^;

   (d) C^-Cy-cicloalquilo;

   (e) perf luoro-C -C^-alqui. lo ;

   (f) H;

   _r,7a _,7b . , ,

   R e r( sáo independen teraen te (b) Cj-C^-alqui1 o de cadeia linear ou ramificada,

   Cyl^-alquenilo ou C^-C^-alquinilD, í c) halo í Cl, Sr, I, F), (d) CF_, ou

   .) .s; quan do R'^a e R^zb são liqa qados a âtorac carbon adjacentes, podem ser reunidos para, formar um anel fenilo;

   p l· ·, e R'-- são independentemente (a) Η (b) Cj-C_A~alquilo substituído facultativamente com um s u b s t i t u i n t b sele c o i c n a d c -guanidino, C^-C^-alcoxi, de entre o grupo consistindo em -OH, ,4'

   -N(R⁴) , C00R⁴, -CON(R⁴).

   -O-COR

   -arilo, -heteroarilo, -S(Q>_wR^'\ -tetrazol-5-i lo, -CQNHSO^R^'^-', -SQ^NH-heteroari1'

   -CN, -NR^1VC00R²³,

   30₀NH-heteroarilo, -SO^MHCOR²'-', -FO(0R⁴)_o, -FO(0R⁴;R⁹, -SO„NH(c> -CO-arilo, (d) -C__r-C-,-cicloalquilo, (e> -halo (Cl, Br, I, F) (f> -OH.

   (g) -OR^·, (h) —Ci~C^-perf1ucroa1qui1o, (j) -COOR^,

   30 -2H, (m> -NR^CQR^''.

   (ri) -NR^-COOR^'

   162

   9 10 (ο ) -S0₂!'.!R ' R , ί ρ) -NO.-,, (q) X. —N (R⁴ > S0_oR² ·' , (r) 4 4R25 -NR CONR , (s ) V (t) 0 11 -OCNR⁴- - R ' , arilo ou -heteroarilo tal como foi definido anterior irien te,

   (u) -NHSOJZF^, < v) -SO-jNH-heteroa.ri lo, (w) -S0_oNHC0R^‘, -ΟΤ ('·:) -CONHSO^R'-', (y) ( V *) -PO(OR⁴ 5_o, -FO(0R⁴)-,, *·, a. a ’ -tetrazol-5-ilo, ' (bb) -COMHC tetrazol-5-i1 o)„ z \ -COR⁴ ,, (dd ) -SO^NHCM,

   (ee)

   Ο

   A

   -N O _Dio

   R¹⁰^k x<^R1q R<₀C^CHj)nR¹⁰ onde n = 0 ou 1

   R⁹ é H, C₁~C₅-alquilo, arilo ou arilmetilo; i Λ

   R é H, C -C^-alquilo;

   R¹¹ é H, Cj-C^-alquilo, C^C^alquenilo, Cj-C^-alcoxi-al quilo, ou

   R¹² è -CIM, -N0_o ou -CO^R⁴;

   R S H, íC|~C^—a1qui1)CO—, C^—C^—alquilo, alilo,

   Ct-C^-cícloalquilo, arilo ou arilmetilo;

   164

   H, C, -C„-al qUi 1 ο, C -C„-perf 1 uoroal qui 1 o , lo ‘lo

   A Ud a q alquilo, arilo ou. ari Imetil o;

   •j cr

   R¹ é

   H, C-C,-alquilo; lo

   H, C,-L',-alquila, C-,-C,-cic loalqui l o, arilo ou

   1 u5 ·-' ò ari1meti 1 o;

   -NR^?R^lt7, -CR¹, -NHCONtL,, -NHCSNH^,

   -NHSO₂ ou -NHSOj-Ç- i g 19

   R' e R’ ' são independentemente C,-C^-alquilo ou tomados em conjunto são -(CH_n) - onde q é 2 ou 3; χ: q .20 _R-.A

   H, arilo, ou C^-C alquilo substituído f acul ta.tivamen com arilo, -NH^, -NHÍCj-C^-alquilo), -IMí C^-C^-alqui 1 o, -C0_oR , -OH, -SG-.H, -SO^NH^;

   h.

   (a) arilo tal como foi definido anteriormente, (b> heteroarilo tal como foi definido anteriormente (c) Cj-C^-alquilo substituído facultativamente com um substituinte seleccionado de entre o grupo consistindo em arilo tal como foi definido anteriormente, heteroarilo tal como foi definido anteriormente, -OH, -NH^, -NH(C.-C.-alquilo), -NíC, __ri~ -alqui lo / -CO,R , halo (Cl, Br, F, I), -CF,;

   R^J“'-‘ ê (a) arilo tal como foi definido anteriormente, (b) heteroarilo tal como foi definido anteriormente, (c) C,-C₇-cic1oalquilo, (d) Cj-C^-alquilo substituído facultativamente com um substituinte seleccionado de entre o grupo consistindo em arilo tal como foi definido anteriormente, heteroarilo tal como foi definido anteriormente, -OH, -SH, C^-C^-alquilo, -OíC^-C^-alquil), -S(C₁-C₄-alquilo> , -CF-,, halo (Cl, Br, F, I), -M0₇, -CO,H, C013Ô C,-C₁-C₄-alquilo, -NH₇ , -NH(C^~C₄~a1qui1o), -N ( ε_χ ~C -al quilo),, -FO,H₇, -FO(OH) (0-C₁-C₄-alqu.ilo) , -F'0 (OR⁴)R⁹, (e) perfluoro-Cj-C₄-alquilo;

   X é (a) uma ligação simples carbono-carbono, (b) -C0-, (c) -0-, (d) -S-,

   1 T

   R-CON15 < g 5 --NCO- ,

   R¹⁵ (h) -GCHL-, (i) (j) ~SCH„-, •i /

   < 1 ) -NHC (R i (R (m) -NR^SO^-, ^!·. i!) “'SjU^NR ‘ , (αϊ -C(R^V>(R^íy) (p > -CH=CH-, (q) ~CF=CF-, ír; -CH=CF-,

   NH167 - (s) —CF=CH~, (t)

   Cu.) -CF^CF^-,

   168 'V }

   CH₂ / \

   OR^{1 4}

   I (w) -CH-.

   OCOR^1β

   I ( χ) -CHNR^{1 7}

   II

   Cy) -cR^ieo OR” (ζ) \ / )

   I r ê 1 ou 2;

   dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis;

   caracterizado por:

   se fazer reagir um composto· de fórmula em que R , E, J, K e'L são tal como foi atrás definido, composto de fórmula;

   com um em que r\, R³, R''^:t, R'^_'^a, R'^-’*³ e X são tal como foi atrás definido e Q é um grupo separável, para se obter o referido composto de fórmula (I), seguido da remoção dos grupos protectores, se necessário, purificação do referido composto de fórmula (I), e facultativamente, preparação de um seu sal por métodos convencion ais.

   Processo para a preparação de um composto de fórmula (I)

   171 (I) em que R'⁴, R^”’, ιοί definida na reagir um compoo

   R^J

   R'-‘³,

   -3b

   R reivindica ç ão ta de fórmula:

   E, 3, K, L, X e r são tal como caracterizado por se fazer fórmu1 a em que R^, R^^a, R^, R'‘^a, R'^-’^ e X são tal como foi atrás definido, e Q é um grupo separável, para se obter um composto de fórmula (I) depois de remoção dos grupos protectores e, se necessário, se purificar o referido composta de fórmula (I), e facultativamente, se preparar um seu sal por métodos convencionais.

   3é. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o referido composto 1_ ser tratado com uma base num solvente polar antes de se fazer reagir com o referido composto

   4ã. - Processo de acordo com a reivindicação 3, carac— terizado por a referida base ser um membro seleccionado entre o grupo constituído por hidretos de metais alcalinos, alquil-lítios, alcóxidos metálicos, hidróxidos metálicos, carbonatos metálicos ou aminas terciárias.

   5ê. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o referido solvente polar ser um membro seleccionado entre o gru.pe constituído por tetrs-hidrofurano, dimeti 1 formamida, dimetiIsulfóxido, álcool inferior, água, hidroximeti1fortriairiida, dimetoxietano ou su.as misturas.

   àê. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o referido grupo separável ser um haleto ou um pseudo-ha1eto.

   7â. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o referido psesudo-haleto ser um membro seleccionado entre o grupo constituído por metanossulfonilo, trifluo— rometanossulfonilo, benzenossulfonilo ou p-tolilsulfonilo.

   8®. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o referido composto 1_ ser primeiro tratado com uma base de amina terciária e um cloreto de sililo para se obter um éster imidato de D-sililo; por se tratar o referido éster com o referido composto 2; e por se tratar o produto resultante com um catalisador de fluoreto para se obter o referido composto (I).

   9â. - Processo para a preparação de um composto de fórmula (I):

   que R .,za
2. 2b foi definido na reivindicação 1 reagir um composto de fórmula:

   E, 3, K, L, X e r são tal como caracterizado por se fazer

   ..7 a _7b

   Γ-,Ζ-β _r, Lu _n.jê ;m que R , R , R

   p. , r. , r\ , r\ , R , R 5 R , R , p , t. orno foi atrás definido, com um composto de fórmula:

   Sí7i LiLl& K

   R^SO^NH —P •'-v é tal como atrás definido, se obter o referido composto de fórmula (I) depois de remoção dos grupos protectores, s, se necessário, se purificar o referido composto \I) e, facultativamente, se preparar um seu. sal por métodos convenciaΠ i S n

   Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por se misturar o referido composto 3 e um reagente activador de ácido carboxí1ico, num solvente apróticD, e por se fazerem reagir com □ referido composto 4 na presença de uma base de amina terciária ou de um sal de metal alcalino pré-formado do referido composto 4.

   llâ. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o referido solvente ser um membro seleccionado entre o grupo constituído por benzeno, tolueno, xileno, tetra-hidrofurano, dioxano, diglima, dimeti1formamida, dimetilsulfóxido, processo dr->

   açoroo com r e ív _ n d i. c a c óo

   1C, caracterizado por o referido reagente activador do ácido lico ser um membro selecc .ionado entre o grupo constituído por carbonildi-imidazole, carbodi-imidas, cloreto de oxalilo, cloreto de tionilo, pentaclcreto de fósforo, fenilcarbamoi1)-piridinio„ clorcformatos ou cloretos de / b. í κ i__-i -r .

   13é. - Processo de -acordo com a reivindicação lô, caracterizado por o referido sal de metal alcalino préformato do referido composto 4 ser preparado fazendo reagir um hidreto de metal alcalino ou alquil-lítio com o referido composto 4 num solvente apropriado.

   14-ã-.

   fórmula (I):

   Processo para a preparação de um composto de em que R¹, R^^a, R' foi definido na

   5 ΓΛ ₉ Γ\ q R q reivindicação 1 ,

   E, J, K, Ler são tal como caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula:

   em que R

   2a

   -,2b ·,·?·> 5.

   R',3b

   -.6 ,7a

   7b r-,oa [-Ϊ co,mo foi atrás definido, e R é -SD^NH derivada reactivo de um composto de fórmula:

   _D8b

   R , E e r ou -NH30„N« jSo tal c om um

   R-COOH ó

   em que P/^-' é tal como foi atrás definido, para se obter o referido composto de fórmula (I) depois de remoção dos grupos protectores, e, se necessário, se purificar o referido composto (I) e, facultativamente, se preparar um seu sal por métodos convencion a i s .

   ICê. - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por se fazer reagir o referido composto 5 e um derivado reactivo do referido composto 6, quer a. uma temperatura elevada, quer à temperatura ambiente, num solvente aprótico, na presença de uma base.

   carac' de acordo com lóê. - Processo de acordes com a reivindicação 15, nado cor o referido solvente ser um membro seleccionado entre o grupo constituído por benzeno, tolueno, xileno, tetra-hidrofura.no, dioxanc·, diglima, cloreto de metileno, clorofórmio, dimetilformamida, dimetiIsulfóxido, tetra-alquilureias ou aceton. i trilo.

   ?a cara c t erizad o

   Processo de acordo com a reivindicação 15, por o referido derivado reactivo do referido composto ó ser obtido fazendo reagir o referido composto ó com um reagente activador de ácido carboxílico.

   13â. - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por o referido reagente activador de ácido carboxílico ser um membro seleccionado entre o grupo constituído por carbonil-di-imidazole, carbodi-imidas, cloreto de oxalilo, cloreto de tionilo, pentacloreto de fósforo, cloroformatos ou de N-<Ν,Ν-difenilcarbamoil>-piridínio.

   :loretc para a preparação de um composto de ^RYAr^K

   Γ-.1 r.2a em que R , R , foi definido na reagir um compos ,2b ~3a ,3 b

   R^, R--~, R- .. reivindicação to de fórmula:

   E, 3, K, Ler são tal caracterizado por se como f azer

   13©

   -,2a. -,2t< -3a _3b -ó _ em que r. , η , R , R , Ε , E como foi atrás definido, s R¹ derivado reactivo de um composto

   O.

   -, /□ -,aa -,uo ,

   K , R , R , E e r são

   -SO^MH-, ou -NHS0^í4H_o com ta 1 um de fórmula:

   R M=C=O em que R^J~'“ ê tal como foi atrás de do composto de fórmula (I) depois res, e, se necessário, se purific facultativamente, se preparar um finido, para se obter o referide remoção dos grupos protectoar o referido composto íl) e, seu sal por métodos convencio-

   20â„ - Prof(===.o d<= acordo com a. reivindicação 19, caracterizado por se fazer reagir o referido composto 7 e o referido composto base. 8 num solvente apró tico, na. presença de uma 21â. - Processe de acorde com a reivindicação 20,

   caracterizado por o referido solvente ser um membro seleccionado entre o gru.po constituído por benzeno, tolueno, xileno, tetra-hidrofurano, dioxano, cloreto de metileno, clorofórmio, diglima, dimeti1formamida, dimetilsulfóxido, tetra~alquilureias, ou acetonitrilo.

   Processe para. a.

   preparação de um composto de k 1

   181 ern que R

   R* oa
3. 3b

   E, J, K, Ler são tal foi definido na reivindicação 1, caracterizado por se reagir um composto de fórmula:

   como fazer _c,3a _c,3b _c,6 _c.7a _c.7b _c.8a em que R , R , R , R , R , R , definido na reivindicação 1 e 14 composto de fórmula:

   _,3b c ,

   R , E e r sáo tal como foi é Sn (C -C·, -alqui 1 5_ com um 1 íj a

   2 b

   9_a Ofo 1 em que R”^- e R*“ são tal como foi atrás definido, R é tal como foi atrás definido ou um seu equivalente protegido e Q é um grupo separável, para se obter o referido composto de fórmula (I) depois da remoção dos grupos protectores, e se necessário, se purificar o referido composto (I) e, facultstivamente, se preparar um seu sal por métodos convencionais.

   23ê. - Processo de acordo com a. reivindicação 22 , caracterizado por se fazer reagir os referidos compostos ? e 10 à. temperatura ambiente ou a u.ma temperatura elevada num solvente aprótico, na presença de um catalisador de organci-metal de transição.

   24ê Processo de acordo com reivindicac ão caracterizado por o referido solvente um membro seleccionado entre o grupo constituído por benzeno, tolu.enc, xileno, )

   -·· * —1 V-' **· -· ' v.% —/ «J U.S V- I .

   252. - Processo de acordo com a caracterizado por o referido catalisador s organo-pa1ád io ou organo-níque1-pa1ád io.

   262·. - FTocesso de acordo com a caracterizado por o referido grupo separável Br, I, F) ou um pseudo-haleto.

   tetra-hidrof urarto, dioxano, diglima, dimeti 1 f ormsmida, dimetilc.’,! 1 *f A y i ti r> . f r/Λ r λ - a ; -: i 1 i ’ r ti i zi c nu r » + ηn » i· r ί 1 n „ reivindicação 23, er um catalisador reivindicação 22, ser um haleto (Cl, reivindicação 26, caractarisado por o referido pseudo-haleto ser um membro seleccionada entre o grupo constituído por metanossulfonilo, trifluorometancssu1fcnilo, benzenossu!fonilo ou p-toli1su1foni1 o„

   282. - Processo para a preparação de um composto de fórmula (I)s

   272» - Processo de acordo com a )

   _c, 1 r,2a ,.,21) _c,3a _r,3b _r,ó e?jTi que r\_?r\ _? R ,, R ? R ? R ? foi definido na reivindicação 1, reagir um composto de fórmula:

   E, J, K, Ler são tal caracterizado por se como fazer em que R , definido na

   R^3b, _R\ -R⁷

   R^7b, R^Sí com posto de ío tal como foi reivindicação 1 e Q é um grupo separável com um ^:6rmula:

   2a

   M em que R'

   2b são tal como foi atrás definido,

   e tal c orno e M é Mg Cl , composto de ϋ Γ c’ 5 _s © se composto de eu sal por dicação itos 11 e 12 no solvente -me tá 1 ico de idicação 29,

   foi atrás definido ou. um seu equ

   ZnCl ou Sn(C,-C,-alqui1)-, para se obter o referido composto 1 ò fórmula (I), depois da remoção dos necessário, se purificar para se obte fórmula í I) e, facultativamente, se métodos convencionais.

   29* „ - Processo de acordo caracterizsdo por se fazer reagir : díti a aprótiuo, na.

   transição„

   30*. - Processo de acordo com a caracterizado por o referido solvente ser um membro seleccionado entre o grupo constituído por benzeno, tolueno, xileno,

   1 86 tetra-hidrofura.no, dioxano, diglima, dimeti 1 formamida, dimetilsulfóxido, tetra-alquilureias ou acetonitrílo.

   3 lá. - Processo de acordo com a caracterizado por o referido catalisador ser reivindicação 29, um catalisador de organo-paládio ou oingano-níquel-paládio.

   32ã. - Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por o referido grupo separável ser um haleto (Cl, Br, I, P) ou. u.m pseudo-haleto.

   33á. - Processo de acorda com a reivindicação 32, caracterizado por o referido pseudo-haleto ser um membro seleccionado entre o grupo constituído por metanossulfonilo, trifluorometanossu.l f oni lo, benzenossulfonilo ou ρ-tolilsulfonilo.

   34á. - Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) :

   187 ^R\Âr^K r-, 1 _r,2a _r.2b -3a -3b «ΞΠί C|U& η. 5 n. , n. ₅ R ₅ R , foi definida na reivindicação reagir um composto de fórmula:

   -_tó

   E, 3, K, Ler são tal caracterizado por se como fazer

   1SQ _c,7b _c,8a _c,3b i\ q K q ΓΆ l ·— / cl em que h , h e Ξ são tal como foi definido na reivindicação 1, com um composto de fórmula:

   1 ^b 7a 7b em que R , R*”, R*^- , R'^- , R’~ , e r são tal como foi definido na reivindicação 1, para se obter um composto de fórmula (I) depois da remoção dos grupos protectores, e se necessário se purificar o referido composto de fórmula (1), e fscultativamente, se preparar um seu sal pior métodos convencionais.

   Processo de acordo com a. reivindicação aracterizado por uma temperatura se fazer reagir os referidos compostos 17 e elevada num solvente.
4. 4,

   3óé. - Processa de acorda com a reivindicação 35, caracterizado por o referido solvente ser um membro seleccionado entre o grupo constituído por piridina, dimeti 1formamida, benzenc, tolueno, xileno, tetra-hidrofurano, dioxanti, diglima, dimeti1formamida, dimetilsulfóxido, tetra-alquilureias ou acetonitrilo, alcóois-<C,-C.-alquilo), cloreto de metilenc e clorofór1 t mio.

   37®. - Processo de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por se fazer primeiro reagir e depois tratar referidos compostos 13 e 14 com uma base num solvente para se obter um composto de fórmula (I).

   3Q®. - Processo de acordo com a reivindicação 37, caracterizado por o referido solvente ser um membro seleccionado entre o qru.po constituído por piridina, dimeti 1 formamida, benzeno, tolueno, xileno, tetra-hidrofurano, dicxano, diglima, dimeti 1formamida, dimetilsulfóxido, tetra-alqui1 ureias ou acetonitrilo, alcóois-ÍC^-C^-alquilo), cloreto de metileno e clorofórmio.

   39®. - Processo de acordo com a reivindicação 37, caracterizado por a referida base ser um membro seleccionado entre o grupo constituído por alcóxido ou hidróxido de metal alcalino, podendo o solvente ser égua, alcóois(-C^-alqui1 o), dimeti1formamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, diglima, tetra-hidrofurano„

   40® i

   Processe para a preparação· de um composto de fórmul em que R _c.2b _,3a R , n. ,

   ..3 b

   E, J, K, Ler são tal foi definido na reivindicação 1, caracterizado por se reagir um composto de fórmula:

   c orno f a z e r

   191 que R' ί²*, R^Zb, R

   3a _3b r-,6 _r,7a _,7b -.,3a _r,8b _ „ , n , R , R , P , R , R , E, e r são omo foi definido na fórmula Cl), com um reaqente de fosfina para se obter o referido composto de fórmula (I), depois da remoção dos grupos pirotectores, e se necessário, se purificar o referido composto de fórmula (I) e, facultativamente, se preparar um seu sal por métodos convencionais.

   41®., - Processo cie acordo com a reivindicação 4©, caracterizado por o referido composto 15 ser aquecido na presença de um reagente de tri-alquil ou tri-aril fosfina num solvente aprótico não-polar.

   42®. - Processo de acordo com a reivindicação 41, caracterizado por o referido reagente de fosfina ser um membro seleccionado entre o qrupo constituído por P( C,-C,-alqui 1)ou 1 O -j

   P Caril ).,.

   43®. - Processo de acordo com a reivindicação 42, caracterizado por cs referidos P(C.~C.-alqui1)- ou PCaril)_ serem 1 6 õ o membros do grupo constituído por tri-buti1-fosfina, tri-meti1-fosfina ou tri—feni1—fosfina.

   44®. - Processo de acordo com a reivindicação 41, aracterizxado por o solvente aprótico nS poder ser um membro eleccionado entre o grupo constituído por benzeno, tolueno ou λ na Proc esso prepara^ao je um composto de _D1 c.2a em que R , R _c,2b _c,3a

   Γ\ q r\ ,3 b foi definido na reivindicação í, reagir um composto de fórmulas

   E, J, K, L e r são tal caracterizado por se como faze r

   tal como foi definida na reivindicação 1 para se obter o referido composto de fórmula (I) depois da remoção dos grupos protectores e se necessário se purificar o referido composto (I) e, facu.lta-tivamente, se preparar um seu sal por métodos convencionais.

   46â. - Processo de acordo com a reivindicação 45, caracterizado por o referido composto 16 ser aquecido num solven) te.

   (

   47s„ - Processo de acordo com a reivindicação 46, caracterizado por o referido solvente ser um membro seleccionado entre o grupo constituído por dimeti1formamida, benzeno, tolueno,

   1 xileno, diglima, dimeti lsul fóxido, tet.ra-alquilureias, acetonitrilo, a.lcóois C-. e superiores, água, piridina.

   4E:é„ - Processo de acordo com a. reivindicação 46, caracterizado por incluir a presença de um catalisador básico 'í que é um membro seletcionado entre o gru.po alcóxido ou hidróxido de metal alcalino e sai nos de um ácido carboxílico ou sulfonilo.

   - Processo para a preparação fónnula ( I ) :

   1 05 τ,η a em gue R , R^', R , R-“, R , R , foi definido na reivindicação 1, reagir um composto de fórmula:

   E, J, K, caracteri constituído por de metais alcalide um composto de um

   Ler são tal como ado por se fazer

   195

   R⁶E

   NH

   X

   OR em que E pode ser uma. ligação simples, 0, S ou N e R é C^-C^-alquilo, para se obter o referido composto de fórmula (I> depois da remoção dos grupos protectores e, se necessário, se purificar o referido composto (I) e, facultativamente, se preparar um seu sal por métodos convencionais.

   50ã. - Processo de acordo com a reivindicação 49, caracterizado por os referidos compostos 17 e 18 serem aquecidos num solvente ou serem aquecidos em conjunto a uma temperatura a partir de cerca de 4C^:'C a cerca de 14C'^:'C.

   51â. - Processo de acordo com a reivindicação 50, caracterizado por os referido solvente ser um membro seleccionado entre o grupo constituído por dimetilformmida, benzeno, tolueno, xileno, tetra-hidrofurano, dioxano, diglima, dimeti1formmida, dimetilsulfóxido, tetra-alquilureias, acetonitrilo, alcóois

   -C^-s.l qui lo.

   52â·

   Processo para a preparação de um composto de fórmula (I):

   <Y^L (ÇH₂)_r ^r3MO-^r3‘ em que

   R'-^,; ,3 b

   -.ò foi definido na reivindicação 1

   E, J, K, L, X e r são tal como caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula:

   197

   R^^OR⁹

   -1 _c.2a 2b _c>3a tíiii que R , R , R , R definido na reivindicação de fórmula:

   R°, E, X e r são tal como foi alquilo inferior com um composto cação 1, para se obter o refe? da remoção dos grupos protectot tal como foi definido na reivindiio composto de fórmula (I) depois -es e, se necessário, se purificar o referida composto ( I ·) , e facul ttivamen te se preparar um seu sal por métodos convencionais.

   53â. - Processo de acordo com a reivindicação 52, caracterizado por se fazer reagir os referidos compostos 15 e 20 aquecendo-os num solvente polar aprótico a uma temperatura de cerca de 50°C a. cerca de 150°C.

   54â. - Processo de acordo com a reivindicação 53, caracterizado por o referido solvente ser um membro selecoionado entre o grupo constituído por dimeti 1 formmida., benzeno, tolueno, xileno, tetra-hidrofurano, dioxano, diglima, dimeti1formmida, dimeti1 sulfóxido, tetra-alquilureias ou acetonitrilo.

   55â. - Processo para a preparação de um composto de fórmula (I):

   (I)

   199 _O1 r-,2-3. _r,2b Εί ui qUe η , Η, , H.

   Ξ, 3, K, L, X e r são tal coma foi. definido na reivindicação 1, caracterizado por se fazer reagir um composto c fórmuIa _,1 _c,2a 2b _c,3a em que R , R , R , F: , tal como foi definido na com um composto de fórmula .,3 b

   R'\ R⁷*.

   reivindicaçãc

   R'

   8a

   I R' é alquilo e r são irif erior

   H-ER⁶

   .) em que E é S, 0 ou N e R'^, são tal, como foi definido na reivindicação 1, para se obter o referido composto de fórmula (1) depois da remoção dos grupos protectores e, se necessário, se se prepspurificar o referido composto (I) e, facultativamente, rar um seu sal por métodos convencionais.

   562. - Processo de acordo com a reivindiação 55, caracterizado por se fazer reagir em conjunto os referidos compostos 21 e 22 num solvente polar aprótico.

   572. - Processo de acordo com a reivindicação 56, caracterizado por os referido solvente ser um membro seleccionado entra o grupo constituído por dimeti1formmida, benzeno, tolueno, xileno, tetra-hidrofurano, dioxano, diglima, dimeti1formmida, dimetilsulfóxido, tetra-alquilureias, ou acetonitrilo.
5. 5B2. - Processo de acordo com a reivindiação 55, caracterizado por se fazer reagir o referido composto 22 ser um membro seleccionado entre o grupo constituído por uma amina, tiol ou álcool ou pelos seus sais de metis alcalinos.

   592. - Processo de acordo com a reivindicação 55, caracterizado por o referido gru.po separável ser um baleto (Cl, Sr, I) ou um pseudo-ha1eto.

   S02. - Processo de acordo com a reivindicação 59, caracterizado por o referido psesudo-haleto ser um membro seleccionado entre o grupo constituído por metanossu.l f oni lo, triflu.orometanossu 1 f on.i 1 o, benzenossulfonilo ou p-tolilsulfonilo.

   612. - Processo para a. preparação de uns composto de fórmula (I);

   201 _c, 1 _Cl2a _r,2b [.,3a ,-,3b _c,
6. 6 e in que R , R , R , R , R , R , foi definido na reivindicação 1 reagir um composto de fórmula:

   E, J, K, L, X e r são tal como caracterizado por se fazer

   Γ-.1 em que R , r-, *—· t—, -»i- b !“,*“·* r\ π. η η. < R 3b _c.ó ? η. , E, ) ( e r são tal como foi definido na re i v i n d i c aç 3o I e V é Cl , Eir, 0-(C j-C^-alquilo) . NH(arilo ou < C ^-C^-alquilo) e cianeto com um compos to de fórmula:

   za ,7 b σ - oh

   ΓΊ *—» d t“r *-> D ’t. η Π. , em que R cação 1, e A é um catião metálico cu de amónio ou um grupo alquilo inferior formulado como um éster para se obter o referio são tal como foi definido na reivindicomposto de fórmula (I) depois da remoção dos grupos protectores e, se necessário, se purificar o referido composto (I), e facul tativamente preparar um seu

   1 por métodos convencionais.

   62ê. - Processo de acordo com a reivindicação 61, caracterizado por se fazer reagir os referidos compostos 25 e 24 λ num solvente polar aquecendo-os a uma temperatura de ceroa de

   4C''C a cerca de 120'-'C.

   63ã. - Processo de acordo com a reivindicação 62, caracterizado por o referido solvente ser um membro seleccionado entre o grupo constituído por dimeti1formmida, benzeno, tolueno, xileno, tetra-hidrof urano, dioxanci, diglima, dimeti 1 formmida, dimetiIsulfóxido, tetra-alquilureias ou acetonitri1o, acetona ou álcool inferior.

   64ã·. - Processo para a preparação de um composto de fórmula (I):

   em que R , , Xe r são tal como foi definida na reivindicação 1, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula:

   RJ t™, / r—. z t“% *— — m R _? F. , F. « , R _? reivindicação I com um agente activador de ácido carboxílico e uma. amina de fórmula:

   _7b _,8 a

   R. , R. ,

   ..Sb são tal como foi definido na em que R la.

   (CH₂)_rNH₂

   R2b

   ..3 b

   R''“, R~ , X e r são tal como foi definido na reivindicação 1, para se obter o referida composto de fórmula <I) depois da. remoção dos grupos protectores e, se necessário, purificado α referido composto (I) e, facultativamente, preparado um seu sal por métodos convencionais.

   ó5<B. - Processo de acordo com a reivindicação 64, caracterizado por se aquecer em conjunto os referidos compostos 25 e 2ó, num solvente na presença de um reagente para se activar o referido ácido carboxílico.

   óóâ. - Processo de acordo com a reivindicação 65, caracterizado por o referido solvente ser um membro seleccionado entre o gru.po constituído por tolueno, xileno, piridina, nitrobenzeno, fenol, dimeti 1 formamida, tetra-hidrofurano, digli.ma, acetonitrilo.

   67®. - Processo de acordo com a reivindicação 64, J caracterizado por o referido reagente activador do ácido carboxílico ser um membro seleccionado entre o grupo constituído por tri-cloreto de fósforo, cloreto de fosforilo, cloreto de benzenossulfcni1□, dialquiIcarbodi-imida, ácido fosfórico, ácido polifosfórico e pentacloreto de fósforo.

   68®. - Processo para a preparação de um composto de fórmula (I):

   em foi x

   que fil, do na reivindicação

   E, caract

   L, X e r são tal como izctdo por se· fazer reagir um composto de fórmula:

   ν’ .1 r-, i ι-.χ-rf -,2 b d r-, -'U _O em que R , R , R , R , R , R , R oa .,3 b ,/a

   R⁷\ R^Sa,

   R^Sb, E, X e são tal como foi fórmula:

   definido na fórmula (I) com um composto de

   R⁴mcoci em que R é tal como foi definido na reivindicação 1 e M é oxigénio ou uma ligação simples seguida da reacção facultativa com um composto de fórmula

   P⁴X em que R ê tal como foi definido na reivindicação haleto ou pseudo-haleto de alquilo para se obter composto de fórmula (I> depois da remoção dos grupos e, se necessário, se purificar o referido composto (I) e, facultativamente, se preparar um seu sal por métodos convencionais.

   1 e X é um o referida protectores ó9â. - Processo de acordo com a reivindicação óS, caracterizado por a amina do referido composto 27 ser desprotonada com uma base e depois acilada com o referido composto 23 num solvente polar aprótico, facultativamente, desprotonado de novo a mistura da reacção resultante com uma base, seguida de alquilação com o referido composto 29.
7. 7Ôâ. - Processo de acordo com a reivindicação ó9, caracterizado por a referida base ser um membro do grupo constituído por tri-alquilamina, hidreto de metal alcalino, alcóxido de metal alclino de di-dialquil amina, sal de metal alcalino de bis-tri-meti 1 si 1ilamina.

   71ã. - P caracterizado por seleccionado entre tetra-hidrofurano, tetra-alqu.i. 1 ureias, rocesso de acordo com a reivindicação 69, o referida solvente aprático ser um membro o grupo constituído por dimeti1formamida, dimetilformamida, diglima, dimetilsi1fóxido, acetonitrilo.

   - Processa para a prepara·,ãu de um composto de fórmula (I)

   X ,-,1 _r,2a '2 b _,3a _3b em que R , R , R , R , R , R , foi definido na reivindicação 1 reagir um composto de fórmula:

   E, 3, K, L, X e r são tal como caracterizado por se fazer r-, i = = r. = D r-.-^,D 1-.° 1-2= ι-,' ° r.°= c.^ou v „ em que R , R , R , R ,R , R , R ,R , R , R ,Xer sáo tal como foi definido na reivindicação 1, E e 0, S ou NH e R^â é hidrogénio, com uma base e utn reagente de alquilação de fórmula:

   R⁶V em que R é tal como foi definido na reivindicação 1 e Y é grupo separável para se obter o referido composto de fórmula (I) depois da remoção dos grupos pretectores e, se necessário, purificando o referido composto (I) e, facultativamente, preparando um seu sal por métodos convencionais.

   73â. - Processo de acordo com a reivindicação 72, caracterizado por o referido composto 50 ser tratado com uma base num solvente e depois num haleto de R& alquilo (Cl, Br, I) ou pseudo-ha1eto.

   74â. - Processo de acordo com a reivindicação 73, caracterizado por o referida solvente ser um solvente polar aprótico seleccionado entre o grupo constituído por dimetilformamida, tetra-hidrofurano, dimetilformamida, diglima, tetra-alquilureias, acetonitrilo.

   75*. - Processo de acordo com a reivindicação 73, caracterizado por a referida base ser um membro seleccionado entre o grupo constituído por um sal de metal alcalino de uma amina secundária, por um alcóxido ou hidreto de metal alcalina ou por uma amina terciária.

   - 211

   7óâ.

   Processo de acordo com a reivindicação 73 caracterizado por o referido psudo-haleto er um membro seleccio nado entre o grupo constituído por benzenossulfonilo, trifluoro metanossulfonilo, p-toluenossulfonilo, metanossulfonilo.