PT85555B - Processo para a preparacao de quinazolinodionas e piridopirimidinodionas - Google Patents

Processo para a preparacao de quinazolinodionas e piridopirimidinodionas Download PDF

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Description

ifflhÓRIA ffWIglVA
Hesumo presente invento diz respeito a um processo para a preparação de 1-Fenilquinazolono-lH,511-2,4-dionas e 1-fenUpirido-/**2 »3-^7-pirimidino-lH, 5H-2,4-dionas,
PFI1ES INC· rROCEoõO PAfíA A KtítVulAQÃO DS aililDINOniONAS ^TIIAZOLINODIOHAS
E ΡΙ2ΙΏ0ΡΙ- 2 -
seus ésteres e seus sais de adição acida e de composições far maceuticas contendo tais compostos os quais possuem actividade antidepressora, anti-inflamatória e analgésica· processo é caracterizado pela ciclização de um composto com a formula
em que Z é como definido atrás, 1 é como definido atrás excepto para carboxilo e X e alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, com um isocianato de fórmula em que é como definido atrás excepto quando for carboxibenzilo então o grupo carboxilo está protegido·
Este invento está relacionado com 1-fenilquinazolino-lH,3H-2,4-dionas e l-fenilpirido-/7'2,3iá/r-pirimidino-lH,3íI-2,4-dionas as quais podem ser substituídas na posição 3 por alquilo ou alquilo substituído, composições farmacêuticas contendo tais compostos como ingredientes activos e um método de tratamento com tais compostos.
As patentes U.S. 3 912 736 e 3 934 415 descrevem piridopirimidinas da fórmula
em que A pode ser hidrogénio, alquilo ou aralquilo e B* pode ser nitro, halogénio, trifluorometilo e outros substituintes. A publicação da Patente Alemã 2 334 266 apresenta uma divulgação semelhante. Compostos similares de quinazolina sao conhecidos das Patentes U.S. 3 79^ 6^3 θ 4 016 166.
Os compostos estão divulgados como tendo actividades anti-depressora, analgésica e anti-inflamatória.
Os compostos do invento sao quinazolino-lH,3H-2,4-dionas e pirido-/72,3j7-pirimidino-lH,3H-2,4dionas com a fórmula
ou um seu sal de adição acido farmacêuticamente aceitável, em que R^ é hidrogénio, alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilmetilo, norbornilmetilo, /“^•S.^biciclooctilmetilo ou benzilo, o fenilo do benzilo sendo facultativariente substituido por halogénio, trifluorometilo, nitro, carboxilo ou GO^H em ^ue ® um catião farmacêuticamente aceitável? Y ê carboxilo, carboalcoxilo em que o alcoxilo tem 1 a 6 átomos de carbono, carbobenziloxilo carboxamido, N-alquilcarboxamido eia que o alquilo tem 1 a 6 átomos de carbono, ou e®· Que H é como definido acima,
Z é N ou CH, desde que quando Z fÔr CH, então R^ é benzilo e Y inclui tetrazolo facultativariente substituido por alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou benzilo.
Quando Z fõr Η, Y pode ser substitui do na posição meta ou para do grupo 1-fenilo. Quando 2 fôr CH, Y é substituido em meta. Quando R^ for benzilo substituido, a substituição é nas posições meta e/ou para.
Compostos específicos do invento são aqueles em que R^ é benzilo, Z ê N ou CH e Y é N-metilcarboxamido ou carbometoxilo.
- 5 0 invento inclui composições farmacêuticas compreendendo um composto com a fórmula I, em que R^, Y e % sao como definidos atrás, numa quantidade eficaz para o tratamento de depressão, inflamações tais como psoríase ou asma ou numa quantidade analgésicamente eficaz e um veículo ou diluento farmacêuticamente aceitável.
invento inclui ainda um método para tratamento de depressão, inflamações tais como psorlase ou asma ou um método de indução de analgesia pela administração a um indivíduo necessitado de tal tratamento ou indução de uma quantidade de um composto com a fórmula 1 eficaz em tal tratamento ou indução, em que ítp Y e S sao como definidos atrás·
Os compostos com a fórmula I em que é como definido atrás, tuido por carboxilo e Y s excepto não er como definido ser benzilo substia tâs podem ser pre parados por reacção, na presença de un catalisador ácido, de um composto com a fórmula
II era que X é alcoxilo com 1 a 6 átomos de carbono e ê Y excepto para carboxilo, com um composto com a fórmula em que R^ θ oomo definido atrás excepto quando R^ for benzilo substituido com carboxilo, o grupo carboxilo é um grupo protegido como seja um grupo éster que é subsequentemente hidrolizado para libertar o grupo carboxilo·
A reacção de ciclização é conveniente, mente efectuada num solvente orgânico como seja dimetilformamida, tetra-hidrofurano ou álcool, na presença de um catalisador ácido como seja ácido clorídrico. A temperatura de reacçao não é crítica e pode ser a temperatura ambiente ou mais elevada, e.g. até cerca de 200SC. No entanto, a reacção decorre de preferência à temperatura de refluxo do solvente usado.
ácido carboxílico (I) em que Y é carboxilo pode ser preparado a partir dos compostos correspon dentes em que Y ê carboalcoxilo por hidrólise convencional como seja numa base etanolica. A base pode ser hidróxido de potássio.
composto (I) em que R^ é benzilo substituido por carboxilo prepara-se a partir do composto cor resr.ondente (I) em que R^ é um grupo protegido como seja carboalcoxilo, em que o alcoxilo tel 1 a 6 átomos de carbono, por hidrólise convencional como descrito acima.
O composto (I) em que Y é carbobenziloxilo pode ser preparado por transesteri icação do composto (I) em que Y é carboalcoxilo com álcool benzilico na presença de um catalisador como seja ua ácido ou uma base.
A amida (I) em que Ϊ ê carboxamido ou N-alquilcarboxamido x^ode ser preparada por reacção do acido carboxllico correspondente (I) com amónia ou uma alquilamina, respectivamente, em que o alquilo na alquilamina contem entre 1 a 6 átomos de carbono.
Os compostos com a fórmula II são pre parados por reacção do acido 2-cloronicotlnico com o ácido 3-aminobenzóico numa atmosfera inerte corno seja de azoto. A reacção é geralmente efectuada num solvente orgânico como seja dimetilformamida, diglima, tetra-hidrofurano ou um álcool De preferência está presente um composto metálico como seja pó de cobre ou brometo de cobre e uma base inorgânica como seja carbonato ou hidróxido de metal alcalino ou uma base orgânica como seja trialquilamina ou piridina. A temperatura de reacção não é crítica e pode ser o ambiente ou mais elevada até cerca de 15020. De preferencia a reacção é efectuada à temperatura de refluxo do solvente orgânico usado.
isociconato em que R·^ é como definido acima em relação â fórmula I excepto R^ não ser benzilo substituido por carboxilo pode ser formado por reacção da azida de difenilforforilo com um composto com. a fórmula R-jCOOH em que R| é como definido imediatamente atrás em relação a R^NCO, na ma amina terciária, presença de uma base fraca como seja ue.g. trietilariina.
A formação do isocianato ó de preferência feita in situ sem isolamento do isocianto antes da subsequente ciclização para dar compostos com a fórmula I como descrito atrás. Os solventes para a formação in situ do isocianto e a subsequente ciclização devem ser inertes nas condições de reacção tanto do formação do isocianato como da ciclização. Os solventes adequados são hidrocarbonetos com pontos de ebulição elevados, como sejam xileno ou clorobenzeno tendo pontos de ebulição de cerca de IJOfi a 1402 e outros solventes orgânicos tais como dimetilformamida e diglina.
Ilétodos gerais alternativos que podem ser adaptados para fazer os novos compostos (I) estão descritos em trabalhos anteriores com os acima mencionados Patente U.3. 5 984 415 © Patente Britânica 1 484 295·
Os sais de catiões farmaceuticamente aceitáveis dos compostos com a fórmula I podem ser preparados por métodos convencionais» Por exemplo, os sais podem ser preparados por tratamento do composto com a fórmula I em que e carboxibenzilo ou Y é carboxilo com uma solução aquosa do catião pretendido farmaceuticamente aceitável na forma de hidróxido em quantidades equivalentes e evaporação da solução resultante ate secagem, de preferência sob pressão reduzida. Os hidróxidos de catiões adequados farmaceuticamente aceitáveis para este fim incluem hidróxidos do metais alcalinos como sejam hidróxidos de potássio, sodio e litio, hidróxidos de metais alcalinos terrosos como seja hidróxido de cálcio e magnésio. Como alternativa os sais podem ser preparados por reacção do composto (I) em que Y e carboxilo com amónia ou aminas orgânicas, tais como dietanolamina e I-iaotilglucamina.
Os sais de adição ácida farmacêuticamente aceitáveis dos compostos com a fórmula I em que 2 é N sao preparados de modo convencional por tratamento de uma solução ou suspensão da base livre (I) com cerca de um equivalente químico de um ácido farmacêuticamente aceitável. As técnicas convencionais de concentração e reeristalização são empregues no isolamento de sais· São exemplos de ácidos adequados os ácidos sulfúrico, fosfórico, clorídrico, bromídrico, hidroiódico, sulfânico, sulgónico como seja metanosulfónico, benzenossulfónico, trifluorometanossulfónico e
- 9 ácidos relacionados· D© preferência o ácido e o ácido metanossulfónico.
Os compostos do invento podem ser administrados sozinhos, mas serão geralmente administrados em mistura com um veiculo farmacêutico tendo em atenção a via de administração pretendida e a prática farmacêutica convencional· Por exemplo, eles podem ser administrados oralmente na forma de comprimidos contendo exoipientes tais como amido ou lactose, ou em cápsulas sozinhos ou misturados com excipientes, ou na forma de elixires ou suspensões contendo agen tes aromatizantes ou corantes· Eles podem ser injectados parenteralmente, por exemplo intramuscular, intravenosa ou subcutãneamente. Para administração parenteral a melhor forma de os usar é em solução aquosa estéril que pode conter outros solutos, por exemplo, sal ou glucose suficiente para tornar a solução isotónica. De um modo geral, o composto (I) ê dissolvido num liquido farmacêuticamente aceitável, co mo seja água, que pode conter tampões, preservativos, materiais para tornar a solução isotónica, e.g. soro fisiológico, ou outros materiais conhecidos· A solução reconstitui da assim preparada pode ser adicionada a uma solução como por exemplo uma solução I.V. para administração lenta por infusão· invento também proporciona composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade de antidepres sora, anti-inflamatória, anti-asmâtica ou uma quantidade analgesicamente eficaz do composto com a fórmula Z á^i^amente com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
Os compostos do invento podem ser administrados a indivíduos para o tratamento de depressão, inflamações ou estados asmáticos ou para a indução de analgesia por via parenteral ou oral e podem ser administrados em níveis de dosagem de cerca de 0,1 a 50 mg/hg/dia, com vantagem
0,5-20 mg/kg/dia. Ocorrerão necessariamente variações dependendo do peso e estado do indivíduo a ser tratado e da via particular de administração escolhida como sera do conhecimen to dos familiarizados com o assunto.
invento proporciona ainda um método para tratamento de um indivíduo necessitado de tratamento de depressão, inflamação ou asma, ou indução de analgésico por administração de uma quantidade eficaz de ura composto com a fórmula (I) ou de uma composição farmacêutica como definido atrás·
A actividade antidepressora dos compostos do invento é determinada por testes farmacológicos convencionais incluindo o paradigma do comportamento de deses, pêro descrito por lí.D. Porsolt em Arch. Int. rharmacodyn. 227, 527 (1977)· 0 processo compreende administração do composto a um ratinho (fíacho GD (Charles Aiver) pesando 20-25 g) que é então colocado num cilindro de plexiglass (25 cm de altura e 10 cm de diâmetro) contendo 6 cm de água de 25&C uma hora após a injecção. 0 ratinho & deixado no cilindro durante 6 minutos e após os primeiros dois minutos observados quanto á duração da mobilidade.
A actividade anti-inflamatória e determinada pelo t ;ste de letalidade do factor de actividade das pia netas (1W) descrito por J.il. Toung et al em Prostaglandins, 50, 545 (1935)· 0 processo compreende a administração oral a ratinhos de L,1 ml/ lOg de peso do corpo do com posto a testar. Os ratinhos são então colocados 35 a 40 minutos mais tarde sob uma lampada de aquecimento para dilataçêb da veia caudal para injecção intravenosa de ΡΑΓ a 0,1 ml/lOg ie peso do corpo. Após injecção, segue-se a morte geralmente dentro de aproximadamente 30 minutos, raramente após 60 minutos. Os rasultados do teste são expressos em percentagem de mortalidade comparado com as testemunhas#
Os exemplos que se seguem ilustram o invento· Todas as temperaturas são era graus centígrados·
AX1AAAG 1
A· 2-(3-carbometoxifenilamino)-nicotinato de metilo
A um frasco de fundo redondo equipado com condensador e entrada de ΙΓ foram adicionados 15,7 g (0,10 moles) de ácido 2-cloronicotinico, 19,9 g (0,145 moles) de ácido 5-aminobenzoico, 54,5 g (0,25 moles), de carbonato de potássio, 30 mg de pó de cobre e 40 ml de dinetilformamida· A mistura foi aquecida até refluxo e adicionou-se 150 mg de brometo de cobre (I) lavado com metanol em três por ções durante 10 minutos· A reacção tornou-se escura e solidificou parcialmente à medida que ia decorendo o refluxo durante 4,5 horas# Foi então arrefecida, suspensa em 1 litro de 1101 IN, o pH ajustado a 3,5 e filtrada para remover o cobre e impurezas tarry escuras· 0 filtrado foi ajustado a pH 2,5, saturado com cloreto de sódio, agitado durante 3 ho ras e o precipitado filtrado, lavado com uma quantidade mínima de água e seco· sólido resultante foi suspenso em 500 ml de metanol seco, saturado coei vapores de ácido clorídrico e a uecido a refluxo durante 2,5 dias. A reacção foi arrefecida, filtrada para remover algum cloreto de sódio rea. dual do passo anterior e evaporada· 0 resíduo foi suspenso num excesso de solução aquosa saturada de bicarbonato de só dio, agitado e a fase aquosa decantada para remoção do precipitado gomoso resultante· 0 precipitado foi sujeito a cromatografia num gel de sílica usando 5% de acetato de etilo em cloreto de metileno como eluente para dar um óleo amarelo claro, o qual cristalizou quando em repouso, p.f· 105-1062C.
B* 1—(5-0arbometoxifenil)-3-benzil-pirido-/*2»5^7-pirimidina-lH , JH-2,4-diona
A um frasco de fundo redondo de 6.5 ml equipado com condensador e entrada de IL, adicionou-se 2,22g (7,76 mmoles) de 2-(3-oarbometoxifenilanino)-nicotinato de metilo, 3 ml de xileno seco, 0,96 ml (7 »76 mmoles) de isocianato de benzilo e 3 mg de acido canforsulfónico· A reacção foi aquecida a refluxo durante 6 dias, arrefecida, evaporada e o tesíduo cromato,grafado em gel de silica usando 3% de acetato de etilo em cloreto de sietileno para eluir o produto, o qual foi triturado com éter para dar um sólido branco, p.f· 157-16OSG, 938 mg (31»2% de rendimento)·
1—( 3-Benziloxicarbonilf enil)-3-benzil-pirido-/f’2 ,3dJZ-piriiaidí no-lH,3H-2,4-diona
A um frasco de fundo redondo de 55 ml equipado com condensador e entrada de Kg adicionaram-se 0,30 g (0,77 mmoles) de l-(3-metoxicarbonilfenil)-3~benzil-pirido-^2,3dJ^~pini?ddino-lH,3H-2,4-diona, S ml de álcool benzílico e 10 mg de ácido canforsulfónico· A reacção foi aquecida a refluxo durante 48 horas, arrefecida e cromatografada num gel de silica usando eter/hexano. As fracçoes com o pro- 15 duto foram combinadas e trituradas com. eter para dar 52 mg (9,0% de rendimento) de sólido cristalino branco, pf 160-16220.
LtÁLíJiãiU. ,5
1—( 3-Carboxifenil) -3-benzil-pirido-2f*2,3á7~pirimidino-lH ,3H-2,4-diona
A un frasco de fundo redondo de 35 ml equipado com condensador e entrada de II? adicionaram-se 100 mg (0,26 mmoles) de l-(3-carboraetoxifenil)-3-benzil-pirido-Z^^^-pirimidino-lH^H-S ,4-diona, 15 mg )0,26 mmoles) do cloreto de sódio, 9 mg (0,52 mmoles) de agua e 1,5 ml de dimetilsulfóxido. A reacção foi aquecida a refluxo durante 3 dias, arrefecida, diluida con água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi soca sobre sulfato de magnésio filtrada e evaporada. 0 óleo resultante foi cromatografado em gel de silica, usando cloreto de metileno/metanol como eluente e as fracções cop produto combinadas e evaporadas. 0 sólido resultante foi triturado cora pentano/éter para dar uma sólido branco, pf 248225020, 4 mg.
ibb/lXuiU 4 l-( 3-Carbometoxif enil) -5~benzil-pir ido-//2»Sj^-pir imidino-lH ,
3II-2,4-diona
A um frasco de fundo redondo de 35 al equipado com condensador e entrada de foram adicionados 600 mg (1,91 moles) de 2-(3-carboetoxifenilamino)nicotinato (preparado como no Exemplo 1 A mas usando etanol em vez de me tanol), 1 ml de dimetilformamida seca, 0,25 g (1,91 amoles) de isocianato de benzilo e 10 mg de ácido canforsulfónico· A reacção foi aquecida a refluxo durante 24 horas, arrefecida, suspensa em acetato de etilo, lavada coai água, seca so· bre sulfato de magnsio o evaporada para dar um óleo· 0 óleo foi cromatografado em gel de sílica usando acetato de etilo/ cloreto de metileno como eluente para dar uni sólido cristalino branco, p*f. 171-174S0, 70 mg·
Eáêí~u.'W 5
1—( 3-Carboisopropoxif θηί1)-3-1)θηζ11-ρίηίάο-/72,Jd/Apirimidino -lH,3H-2,4-diona
A um frasco de fundo redondo de 35 ml equipado com condensador e entrada de IL, foram, adicionados 690 mg (2,02 mmoles) de 2-(3“Carboisopropoxifenilanino)nicotinato de etilo (preparado como no Exemplo IA mas usando isopropanol em vez de metanol), 1 ml de dimetilformamida seca, 0,27 g (2,02 mmoles) de isocianato de benzilo e 10 mg de ácido canforsulfónico. A reacção foi aquecida a refluxo durante 24 horas, arrefecida, suspensa em acetato de etilo, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para dar um óleo. 0 óleo foi cromatografado em gel de silica usan do acetato de etilo/cloreto de metileno como eluente para dar um sólido cristalino branco, pf 2C5-2O7SO, 79 mg.
1—( 5-0arbometoxif enil-5*(4-f luoro-benzil) -pirido-^C-»3d7-piri raidino-lH, 3H-2,4-ddiona
A um frasco de fundo redondo de 55 ml equipado com condensador e entrada de Bg foram adicionados 1,0 g (5,4-96 mmoles) de 2-(3-carbometomifenilamino)-nicotinato de metilo, 0,54- g (5,4-96 mmoles) de ácido 4-fluorofenilacético, 4 ml de xileno seco, 0,83 :1 (5,846 mmoles) de trietilamina. A reacção foi aquecida a 7θβ0, com libertação de gás e adicionou-se 5 mg de ácido c nforsulfónico após ter ces sado a libertação de gás· Aqueceu-se a reacção a refluxo durante 2,5 dias, arrefeceu-se e cromatografou-se em gel de si. lica usando acetato de etilo ea cloreto de raetileno como eluente para dar ?0 mg (4,9% de x^endimento) de un sólido branco, p.f. 172-17520.
- 16 l-( 3“0arbometoxif enil)-3-(4-cloro-boiizil) -pirido/*2,5^-pirimidino-lH,3H-2,4-diona vr. frasco do fundo redondo de 35 ml equipado com condensador e entrada de Ng adicionaram-se 1,0 g (3»49θ mmoles) de 2-(3-carbometoxifenilamino)-nicotinato de metilo, 0,60 g (3,496 moles) de ácido 4-fluorofenilacético, 4 ml de xileno seco, 0,83 ml (3,346 moles) de difenilfosforilazida e 0,54 ml (3,846 moles) de trietilamina. A reacção foi aquecida a 7θ-0, cora libertação de um gás e quando esta cessou foi alicionado de uma só vez 5 mg de ácido canforsulfónico. A reacção foi aquecida a refluxo durante 2,5 dias, arrefecida e cromatografada em gol do silica usando acetato de etilo em cloreto de metileno como eluente para dar 52 mg (2,2/· de rendimento) de um sólido branco, pf 120-13020· (DíxSO-d^).· 3,37 (3H,S), 5,15 (2IÍ;s), 7,1-3,5 (llll,m).
cuXjUj 8
1—(3-0arbometoxifenil)-3-(ciclopentilnetil)-pirido-/~2,3j7~pi* rimidino-lH,3H-2,4-diona
A um frasco de fundo redondo de 35 ml equipado com condensador e entrada de Ng adicionaram-se 1,0 g (3,496 mmoles) de 2-(3-carbometoxifenilamino)-nicotinato de metilo, 0,44 g (3,496 mmoles) de ácido ciclopentilacético, 4 ml de xileno seco, 0,35 ml (3,846 mmoles) de difenilfosforilazida e 0,54 ml (3,846 mmoles) de trietilamina. A reacção foi aquecida a 7020, libertando-se um gás © quando cessou a
libertação de gás adicionou-se do um a so vez 5 mg de ácido canforsulfónico» A reacção foi aquecida a refluxo durante
2,5 dias, arrefecida e cromatografada sn gel de silica usando acetato de etilo em cloreto de ...letileno como eluente para dar 67 mg (5,1/- de rendimento) de um sólido branco, pf 149-15120.
l-( 3-0 arbometoxif enil) -3-(norbornilmetil)pii’ido-272»3^-piriLl. dino-ΙΗ,3H-2,4-diona freparou-se o composto do titulo (231 mg de sólido branco, pf 157-15920) como no .templo 8 a partir de 1,0 g (5,496 mmoles) de 2-(5*ca2?bometozifenilamino)-nicotinato de metilo, 0,51 g (3*495 srnoles) de ácido norhor milacstico, 4 ml de xileno seco, 0,35 ifil (3,846 mmoles) de difenilforilazida e 0,54 ml (5,346 moles) de trietilamina»
IfOiffLO 10
2-(4-Garbometoxifenilamino)-nicotinato do metilo
A» 0 composto do titulo (4,8 g de sólido branco, pf 138-139fiC) £oi preparado como no áxemplo 1»A a partir de 7»85 g (0,05 moles) do ácido 2-cloroxicotinico 9,95 ε (o,0725 moles) de ácido 4-aminobenzóico, 17,25 g (0,125 moles) de carbonato de potássio, 30 mg de pó de cobre e 30 ml de dimetilformamido» — 18
l-(4-Carbometoxif enil-3-bensilpirido-/T*2 , 547*pirinidino-in ,
JII-2,4-diona
B. 0 coajosto do título (582 mg do solido branco, pf 179-8112G) foi preparado como no Exemplo
1.3 a partir de 2,22 g (7,76 mmoles) de 2-(4-earbometoxifenilamino)-nicotinato de raetilo, > al de xileno seco”, 0,96 (7,7 amoles) de isocianato de bcmzilo e p ag de ácido canforsulfónico.
1—( ã-Carboxamidof enil)-3-benzil-plrído-2C2»3^-pirimidino-lH, 5H-2,4-diona
A wa frasco de 25 al de fundo redondo equipado com entrada de e um septo de borracha adicionaram -se 150 mg (0,402 mmoles) de l-(5-earboxifenil)-5-benzil-pirido-2f”2,3.á7~pirÍEiidino-lIí,3H-2,4-diona, 1,4 ml de cloreto de metileno, 0,4 ml do dimetilformanida e 41 ag (0,402 amoles) de N-metilmofolina» A reacção foi arrefecida at-é -5fiC e adicionado .5,5 mg (0,402 mmoles) de isobutilclorofornato e a reacção agitada durante 5 minutos. I?az-se então borbulhar gás de amónia através da mistura de reacção durante 5 minutos e deixou-se a reacção aquecer ate à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas, Parou-se então a reacção pela adição de folação aquosa de hidróxido de sódio 2IT e extrau-se com acetato de etilo» A fase de acetato de etilo foi lavada com hidróxido de sódio aquoso 2H e água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada» 0 resíduo foi triturado com éter para dar um sólido branco, 10r5 mg (7©% de rendimento), pf 245-2462C.
«tjO Icí l-( 3-N-metilcarboxamidof enil)->-beuí3il-pirido-Z72»3d7-pirimidino-ΙΗ,3H-2,4-diona
A um frasco de fundo redondo de 25 ml equipado com. entrada de Kg e sento de borracha adicionaram-se 150 mg (0,402 mraoles) de l-(3-carboxifenil)-3-benzil-pirido“Z7*2,3^-pirimidino-lH,3H-2,4-diona, 3,0 ml de cloreto de .1 etileno, 0,7 ml de dimetilfornanida e 41 mg (0,402 moles) de N-metilmorfolina, a reacção foi arrefecida at-e -1020 e adicionou-se 55 mg (0,402 moles) qc isobutilcloroformato e agitou-se a mistura de reacção durante 5 minutos· Pez-se então borbulhar gás de N-metilamina através da mistura de reacção durante 2 minutos e deixou-se aquecer a reacção atê à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas· A reacção foi então parada pela adição de solução aquosa de hidróxido de sódio 21í e extraída com acetato de etilo» A fase de acetato de etilo foi lavada com hidróxido de sódio aquoso 2K e água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada· 0 resíduo foi triturado com eter para dar um sólido branco, 100 mg (64,5% de rendimento), pf 252-25320» —
Α· 2-( 3-Qarbometoxifenilamino)-benzo<a to de metilo
A um frasco de fundo redondo de ml equipado com condensador e entrada de Ng adicionaram-se 15,7 g (0,10 moles) de ácido 2-clorobonzóico, 23,3 S (0,17 moles) de ácido 3-am.nobenzóico, 23,5 β (0,17 moles) de carbonato de potássio, 50 mg cie pó úe cobre e 40 ml de dimetilformamida· A mistura foi aquecida a refluxo e adicionaram-se trós porções de 50 d© brometo de cobre (I) lavado coei metanol. A reacção foi sujeita a refluxo durante 3,5 horas, arrefecida o vertida sobre 1 1 de Lwl 1Π. Agitou-se a mistura durante 10 minutos, filtrou-se e o sólido filtrado foi lavado coa. água, metanol e éter o seco para dar um sólido cinzento, pf 277-27920, 19 G (73,9>ó)· 0 ácido foi suspenso em 250 ml de metanol a solução saturada com H01 e sujeito a refluxo 40 horas, arrefecida e evaporada. 0 resíduo foi cromatografado em gel do silica usando cloreto de metileno como eluente para dar 17,46 g (6^,35-5 total) de óleo amarelo, íiud (d, CJGK): 5,97 (s, 3H), 6?-S,0 (m, 8H), IA (Om*1.
KBr): 1750 (C»C).
B· 1—(3-Carbometozifonil)-3~benzilquinazolino-ΙΗ,5H-2,4-diona
A um frasco de fundo redondo de 250 ml equipado com condensador e entrada de IL» adicionaram-se 17,46 g (61, 26 mmoles) de 2-(5-,carbometoxifenilamino)-benzoato de metilo, 2,57 ^1 (61,26 moles) de benzillisocianato, 5 mg de ácido canforsulfónico e 40 ml de xileno. A reacção foi sujeita a refluxo durante 5 dias, arrefecida e evaporada. 0 resíduo foi cristalizado a partir de acetato de etilo/ éter isopropllico ea duas colheitas para dar um. solido, pf
150-151,520, 8,80 g (57,255).
xuÇtftMidjO, 14
1—( 3-0arboxif enil)-3-ben3ilquinazolino-lH ,JH-2,4-diona
A um frasco de fundo redondo de 5θθ ml equipado cosi condensador e entrada de adicionaram-se 3,85 g (10 moles) de l-(3-carbometoxifenil)-3-benzilquinazolino-lh,3H-2,4-diona, 24,1 g (130 Emoles) de iodeto de lltio e 250 ml de dimetilforjaaiaida. A reacção foi sujeita a refluxo durante 3θ horas, arrefecida e adicionada a 11 de Adi liJ* A mistura foi agitada durante 20 minutos, filtrada e o solido lavado com agua e seco para dar pf 2Gu-2S2âO, 3,55 β (95,4/).
l-(3-N-metilcarhoxamidofenil)-3-benzilquinazolino-lH ,JH-2,4-diona
A ueí frasco do 100 ia! com fundo redondo e três tubuladuras equipado cem scpúo e entrada de foram adicionados 0,5θ β (1,54 woles) do l~(3-carboxifenil)-3-benzilquinazolino-lH,3n-2,4-diona, 0,15 diI (1,34 moles) de K-metilmorfolina, 10 ul de cloreto, de metileno e 1,5 -^1 de dimetilformamida. A solução foi arrefecida até -10S0 e adicionado 0,17 (1,34 mmoles) de cloroformato de isobutilo·
A reacção foi agitada a -1020 durante 10 minutos, depois borbulhado gás de metilamina através da solução durante 10 mi nutos. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 5 dias. ?oi suspensa era cloreto de metileno, lavada com Π01 1H e cloreto de sódio saturado seca e evaporada. 0 residuo foi croraatografado em gel do sílica usando cloreto de metileno/acetato de etilo como eluente para dar 0,4-5 g (87,2%) de um sólido branco cristalino após trituração com éter isopropílico, p.f. 250-25120·
BXWbO. 16
A. 5-(1-.Otiltôtrazol-5-il)anilina
Λ ue frasco de 125 ral com fundo redondo equipado com condensador e entrada de Ng foram adiciona dos 1,4-8 g (10 mmoles) de 5-nitrobenzonitrilo, 0,055 g (1 amole) de cloreto de amónio, 0,715 3 (11 molos) de azida de sódio e 20 ml de dimotilforraaraida. A reacção foi aquecida a 1G0SC durante 5 horas, arrefecida e evaporada. 0 resíduo foi suspenso em água, arrefecido até OB0 e ajustado a pH 2 com HG1 6N. 0 precipitado foi filtrado e seco para dar um sólido amarelo, pf 90-9520, 1,52 (73,5%)· tetrazolo foi mobilado como se segue: A um frasco de 125 sl fundo redondo equipado com condensador e entrada de Ng foram adicionados 1,4 g (75,2 ramo les) de 5-(tetrazol«5-il)-nitrobenzeno, 0,776 g (75*2 mmoles) de carbonato de potássio, 0,455 ml (75»2 mmoles) de iodeto de metilo e 50 ml de acetona. A reacção foi sujeita a refluxo durante 18 horas, arrefecida e evaporada. 0 resíduo foi fraccionado entre água (ajustada a píI2 ) e cloreto de metileno, as fases separadas e a fase aquosa extraída com cloreto de metileno· As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio o evaporadas. 0 resíduo foi cronatografado em gel de sílica usando cloreto de metileno como eluente para dar 0,85 g (56,6/) de um sólido amarelo, pf 99-10120.
grupo nitro foi reduzido como se segue: A um frasco de farr de 2>ϋ ml foram adicionados 800 mg (5,9 amoles) de J-(l-metiltetrazol-3-il)Mtrobenzeno, 200 mg de óxido de platínio e 75 sl de etanol. A reacção foi pressurizada com 45 p.s.i de hidrogénio durante 1 hora, depois o catalisador foi resiovião por filtração e o solvente evaporado para dar 635 mg (93,0/) de un s*lido branco, pf 93-9520.
S. 2-(J-*-otiltotrazol-3-il)fenilamino)-benzoato de metilo
A um frasco de fundo redondo de 125 ml equipado cora condensador s entrada do líg de foram combinados 2,5 g (14,27 mmoles) de 3-(-setiltetrazol-3-il)anilina, 2,23 g (14,27 mmoles) de acido 2-cloro-benzóico, 4,9 g (55,6 mmoles de carbpnato de potássio, 20 mg de pó de cobre e 20 ml de dimetilformamida· A reacção foi aquecida a refluxo e adicionado 100 mg do brometo de cobre (1) lavado com metanol em ...quatro porções durante 20 minutos· A reacção foi sujeita a refluxo durante 16 horas, arrefecida e vertida so, bre 200 ml de gelo/água. A mistura foi filtrada, lavada com cloreto de metileno.
Jste secundo extrato orgânico foi evaporado para dar 800 mg (19,0/) de um sólido, pf 197-199fic»
0 sólido foi dissolvido em 5θ ml de metanol num frasco de fundo redondo de 125 ml equipado com condensador e entrada de e a solução saturada com HC1 ga£·» soso e sujeito a refluxo durante 2 dias. A reacção foi evaporada & cromatografada em gel de sílica usando acetato de etilo como eluente para dar nr (59,7/) de um solido amarelo, pf 10G-1082C.
Q· l-(3-(l-xv3tiltstrasol-5-il)fenil)-5-benzilquinazolino-lH,>í-2,4-diona
A. um frasco de fundo redondo de 10 ml equipado com condensador e entrada do foram adicionados
50C- mg (1,61 mmoles) de 2-(3*(l-metiltetragol-3«il)de fenilamino)-benzoato de metilo, 0,199 dl (1,61 moles), de isocia nato de benzilo, 5 mg de ácido canfossulfónico e 2 ml de xileno. A reacção foi sujeita a refluxo durante :? dias, arrefecida e evaporada„ 0 resíduo foi ci-onatografado e:-à gel de silica usando cloreto de metileno/acetato de etilo coi:o oluen te para dar 175 mg (26,5/) de uc sólido branco, pf 23'4-23620»
R.E I VI K3IQAQ 0...ui

Claims (2)

  1. - Xò?occggo para a preparação de um composto de fórmula ou um seu sal de adição ácida faraaceuticamente aceitável, em que R^ é hidrogénio, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilnetilo, norbornilsetilo, 7*2,2 ^'biciclooctilmetilo ou benzilo, o fenilo cio benzilo. senão facultativamente substituido por halogénio, trifluoro metilo, nitro, carboxilo ou CC^ cn que ϋ e um catião farma ceuticamente aceitável·
    Ϊ e carboxilo, carboalcoxilo em que o alcoxilo tem 1 a 6 átomos âe carbono, carbobenziloxilo, carboxamido, N-alquilcarboxanido cm que- o alquilo tem 1 a 6 átomos de carbono ou CO^Ii e& que H é coro definido atrás·
  2. 2» é K ou CH, desde que quando Z fãr CH então R^ ê benzilo e quando 2 for CH, I pode tahben ser tetra-zolo facultativamente substituido por alquilo de 1 a 5 átomos de carbono ou benzilo, caracterizado pela ciclização de um composto com a fórmula em que 2 é como definido atrás, X ê como definido atrás θχcepto para carboxilo e Á o alcoxilo dô 1 a 6 átomos de carbono, com um isocianato da fórmula em que é como definido atrás excepto guando fór carboxibenzilo então o grupo carboxilo está protegido; e quando £8r carboxibenzilo protegido hidrólise para formar o composto I em que 2^ e carboxibenzilo e quando Ϊ f8r carboalcoxilo hidrólise para formar o composto I em que Y e carboxilo»
    2^. - A-x'ocesso de acordo com a reivin dicação 1, caracterizado por SOT benzilo, 2> ser l.: ou OH e I é N-metil-carboxamido.
    >4, Processo de acordo com a .reivin dicação 1, caracterizado por 2^ ser benzilo, 2 ser N ou CH e Y ser carbometoxilo»
    - 27 41. - Processo de acordo com dicaçao 1, caracterizado por .1^ sar beszilo, A ser ser tetrazolo ou etrasolo substítuido por alquilo de tomos de carbono.
    a reivin
    CH e I
    1 a 5 áLisboa, 19 de '..gosto de 198?
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