DD261598A5 - Verfahren zur herstellung von chinazolin-dionen und pyrido-pyrimidin-dionen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chinazolin-Dionen und Pyrido-Pyrimidin-Dionen. 1-Phenylchinazolin-1H,3H-2,4-dione und 1-Phenyl-pyrido&2,3d!-pyrimidin-1H,3H-2,4-dione, ihre Ester und Saeure-Additionssalze und pharmazeutische Zusammensetzungen, die derartige Verbindungen enthalten, haben antidepressive, entzuendungshemmende und analgetische Wirksamkeit.
Description
Diese Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von i-Phenyl-chinazolin-iH^H^^-dionen und 1-Phenylpyrido-[2,3d]-pyrimidin-1H,3H-2,4-dionen,die'durch Alkyl oder substituiertes Alkyl 3-substituiertsein können, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen als aktive Bestandteile enthalten/und ein Verfahren zur Behandlung mit diesen Verbindungen.
Die US-PS 3912736 und 3984415 beschreiben Pyrido-pyrimidine der Formel 0
worin A Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl sein kann und R' Nitro, Halogen, Trifluormethyl und andere Substituenten bedeuten kann. Die DE-Patentveröffentlichung 2334266 lehrt ähnliches. Ähnliche Chinazolinverbindungen sind aus US-PS 3794643 und 4016166 bekannt. Von den Verbindungen wird gesagt, daß sie eine das zentrale Nervensystem dämpfende, analgetische und entzündungshemmende Aktivität besitzen.
Ziel der Erfindung ·
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind Chinazolin-1 H,3H-2,4-dione und Pyrido-[2,3d]-pyrimidin-1 H,3H-2,4-dione der Formel
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säure-Additionssalz derselben, worin R1 Wasserstoff, CrC3-Alkyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Norbornylmethyl, [2.2.2]Bicyclooctylmethyl oder Benzyl ist, wobei die Phenylgruppe von Benzyl gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy oder CO2M substituiert ist, worin M ein pharmazeutisch annehmbares Kation ist: Y ist Carboxy, Carboalkoxy, worin die Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Carbobenzyloxy, Carboxamido, N-Alkylcarboxamido, worin die Alkylgruppei bis 6 Kohlenstoffatome hat, oder CO2M, worin M wie oben definiert ist, und Z ist N oder CH, mit der Bedingung, daß wenn Z = CH ist, R1 = Benzyl ist, und YTetrazol, gegebenenfalls durch C1-C3-AIkYl oder Benzyl substituiert, umfaßt.
Wenn Z = N ist, kann Y in m- oder p-Stellung der 1-Phenylgruppe substituiert sein. Wenn Z = CH ist, ist Y m-substituiert. Wenn R1 substituiertes Benzyl ist, befindet sich die Substitution in deem- und/oder p-Stellung(en).
Spezifische Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind solche, in welchen R1 Benzyl ist, Z = N oder CH ist und Y für N-Methylcarboxamido oder Carbomethoxy steht.
Die vorliegende Erfindung umfaßt pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel I, worin R1, Y und Z wie oben definiert sind, in einer zur Behandlung von Depression, Entzündungen, wie Psoriasis, oder Asthma wirksamen Menge oder in einer analgetisch wirksamen Menge sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel umfassen.
Die Erfindung umfaßt weiterhin ein Verfahren zur Behandlung von Depression, Entzündungen, wie Psoriasis, oder Asthma oder ein Verfahren zum Schmerzfreimachen, indem man einem Patienten, der eine solche Behandlung oder Schmerzbefreiung braucht, einein dieser Weise wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, worin Y und Z wie oben definiert sind, verabreicht.
Die Verbindungen der Formel I, worin R1 wie oben definiert ist, mit der Ausnahme, daß R1 nicht carboxysubstituiertes Benzyl bedeutet, und Y wie oben definiert ist, können hergestellt werden, indem man in Anwesenheit eines Säurekatalysators eine Verbindung der Formel
worin X Cr-Ce-Alkoxy ist und Yi = Y (mit Ausnahme von Carboxy) ist, mit einer Verbindung der Formel
R1N = C = O , III
umsetzt, worin Ri wie oben definiert ist, mit der Ausnahme, daß, wenn R1 carboxysubstituiertes Benzyl ist, dieCarboxygruppe eine geschützte Gruppe, z.B. eine Estergruppe, ist, die anschließend zur Freisetzung derCarboxygruppe hydrolysiert wird. Die Cyclisation erfolgt zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Diglym, Tetrahydrofuran oder Alkohol, in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie Chlorwasserstoff. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann Umgebungstemperatur oder mehr, z. B. bis zu etwa 2000C, betragen. Die Reaktion wird jedoch vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Die Carbonsäure (I), worin Y Carboxy ist, kann aus den entsprechenden Verbindungen, worin Y Carboalkoxy ist, durch übliche Hydrolyse, z. B. in ethanolischer Base, hergestellt werden. Die Base kann Kaliumhydroxid sein.
Die Verbindung (I), worin R-i carboxysubstituiertes Benzyl ist, wird aus der entsprechenden Verbindungen (I), worin R-i eine geschützte Gruppe, z. B. eine Carboalkoxygruppe, worin die Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ist, durch übliche •Hydrolyse, wie oben beschrieben, hergestellt.
Die Verbindung (I), worin Y Carbobenzyloxy ist, kann durch Umesterung der Verbindung (I), worin Y Carboalkoxy ist, mit Benzylalkohol in Gegenwart eines Katalysators, z.B. einer Säure oder Base, hergestellt werden.
Das Amid (I), worin Y Carboxamido oder N-Alkylcarboxämido ist, kann durch Umsetzung der entsprechenden Carbonsäure (I) mit Ammoniak bzw. einem Alkylamin, wobei die Alkylgruppeim Alkylamin 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel Il werden durch Umsetzung von 2-Chlornikotinsäure mit 3-Aminobenzoesäure in einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, hergestellt. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Diglym, Tetrahydrofuran oder einem Alkohol. Vorzugsweise sind eine Metallverbindung, wie Kupferpulver oder Kupferbromid, und eine anorganische Base, z. B. Alkalimetallcarbonat oder -hydroxid, oder eine organische Base, wie Trialkylamin, oder Pyridin anwesend. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann Umgebungs- oder erhöhte Temperatur bis zu etwa 15O0C betragen. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion bei der Rückflußtemperatur des verwendeten organischen Lösungsmittels.
Das Isocyanat R1N = C = O, worin R1 wie oben in Verbindung mit Formel I definiert ist, mit der Ausnahme, daß R1 nicht carboxysubstituiertes Benzyl bedeutet, kann durch Reaktion von Diphenylphosphorylazid mit einer Verbindung der Formel R1COOH, worin R1 wie unmittelbar oben in Verbindung mit R1NCO definiert ist, in Gegenwart einer schwachen Base, z.B. ein tertiäres Amin, wie Triethylamin, gebildet werden.
Die Bildung des Isocyanates erfolgt vorzugsweise in situ ohne Isolierung desselben vor der anschließenden Cyclisation zu Verbindungen der Formel I, wie oben beschrieben. Die Lösungsmittel für die in situ-Bildung des Isocyanates und die anschließende Cyclisation müssen unter den Reaktionsbedingungen sowohl der Isocyanatbildung als auch der Cyclisation inert sein. Geeignete Lösungsmittel sind höhersiedende Kohlenwasserstoffe, wie Xylol oder Chlorbenzol mit Siedepunkten von etwa 130 bis 1400C und andere organische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid und Diglym.
Allgemeine Alternativverfähren, die zur Herstellung der neuen Verbindungen (I) angepaßt werden können, werden im Stand der Technik beschrieben, z. B. in der oben genannten US-PS 398441-5 und GB-PS 1484293.
Die pharmazeutisch annehmbaren Kationensalze der Verbindungen der Formel I können nach üblichen Methoden hergestellt werden. So können die Salze z. B. hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel I, in welcher R-i Carboxybenzyl ist oder Y Carboxy ist, mit einer wäßrigen Lösung des gewünschten pharmazeutisch annehmbaren Kations in der Hydroxidform in äquivalenten Mengen behandelt und die erhaltene Lösung, vorzugsweise unter vermindertem Druck, zur Trockne einengt. Für diesen Zweck geeignete pharmazeutisch annehmbare Kation-hydroxide umfassen Alkalimetallhydroxide, wie Kalium-, Natrium-
und Lithiumhydroxid, Erdalkalimetallhydroxide, wie Calcium- und Magnesiumhydroxid. Die Salze können auch durch Reaktion der Verbindung (I), in welcher Y Carboxy ist, mit Ammoniak oder organischen Aminen, wie Diethanolamin und N-Methylglucamin, hergestellt werden.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalze der Verbindungen der Formel I, worin Z = N ist, werden in üblicher Weise hergestellt, indem man eine Lösung oder Suspension der freien Base (I) mit etwa einem chemischen Äquivalent einer pharmazeutisch annehmbaren Säure behandelt. Zur Isolierung der Salze werden übliche Konzentrations- und Umkristallisationstechniken verwendet. Geeignete Säuren sind z.B. Schwefel-, Phosphor-, Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Sulfamin-, Sulfon-, z. B. Methansulfon-, Benzolsulfon-, Trifluormethansulfon- und verwandte Säuren. Die Säure ist vorzugsweise Methansulfonsäure.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können allein verabreicht werden; im allgemeinen werden sie jedoch in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt wird. Sie können z. B. oral in Form von Tabletten, die Streckmittel, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln, allein oder in Mischung mit Streckmitteln, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Aroma- oder Färbemittel enthalten, verabreicht werden. Sie können parenteral, z. B. intramuskulär, intravenös oder subkutan, injiziert werden. Zur parenteralen Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet, die andere gelöste Stoffe, z.B. ausreichend Salz oder Glucose, enthält, um die Lösung isotonisch zu machen. Im allgemeinen wird die Verbindung (I) in einer pharmazeutisch annehmbaren Flüssigkeit, wie Wasser, gelöst, die Puffer, Konservierungsmittel, Materialien, um die Lösung isotonisch zu machen, z. B. isotonische Kochsalzlösung, oder andere dem Fachmann bekannte Materialien enthalten kann. Die so hergestellte rekonstruierte Lösung kann zur langsamen Verabreichung durch Infusion zu einer Lösung, z. B. einer i.v.-Lösung, zugegeben werden.
Die Erfindung stellt außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine antidepressiv, entzündungshemmend, antiasthmatisch oder analgetisch wirksame Menge der Verbindung von Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfassen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können dem Patienten zur Behandlung von Depression, Entzündungen oder asthmatischen Zuständen oder zum Schmerzfreimachen entweder auf oralem oder parenteralem Weg und in Dosen von etwa 0,1 bis 30 mg/kg/d, zweckmäßig 0,5 bis 20 mg/kg/d, verabreicht werden. Selbstverständlich kommen Änderungen in Abhängigkeit vom Gewicht und Zustand des behandelten Patienten und der besonderen gewählten Verabreichungsweise vor, wie dem Fachmann geläufig.
Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten bereit, der eine Behandlung wegen Depression, Entzündung oder Asthma oder zum Schmerzfreimachen benötigt, indem man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung obiger Definition verabreicht. Die antidepressive Aktivität der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wird-nach pharmakologischen Standard-Tests einschließlich des von R. D. Porsolt in Arch. Int. Pharmacodyn. 227,327 (1977) beschriebenen verhaltensmäßigen Verzweiflungsparadigmas bestimmt. Das Verfahren umfaßt die Verabreichung der Verbindung an eine Maus (männlich CD [Charles River], 20 bis 25g Gewicht), die dann 1 h nach der Injektion in einen Plexiglaszylinder (25cm Höhe und 10cm Durchmesser) gegeben wird, der 6cm Wasser von 25°C enthält. Die Maus wird 6 min im Zylinder gelassen und nach den ersten beiden Minuten auf die Dauer der Mobilität beobachtet. ·
Die entzündungshemmende Aktivität wird nach dem von J. M. Young et al in Prostaglandins, 30,545 (1985) beschriebenen Thrombocyten-Aktivitätsfaktor-(PAF = platelet-activity factor)-Lethalitätstest bestimmt. Bei dem Verfahren wird Mäusen oral 0,1 ml/10g Körpergewicht der Testverbindung verabreicht. 35 bis 40min später werden die Mäuse dann unter eine Heizlampe gegeben, um die Kaudalvene zur intravenösen PAF-Injektion von 0,1 mg/10g Körpergewicht zu dilatieren. Nach der Injektion erfolgt der Tod gewöhnlich innerhalb von etwa 30 min, selten nach 60 min. Die Testergebnisse sind ausgedrückt in % Mortalität, verglichen mit den Kontrollen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in 0C angegeben.
Beispiel 1 ' .
In einen mit Kühlerund N2-Einlaß versehenen 500-ml-Rundkolben wurden 15,7g (0,10MoI) 2-Chlomikotinsäure, 19,9g (0,145MoI) 3-Aminobenzoesäure, 34,5g (0,25MoI) Kaliumcarbonat, 30 mg Kupferpulver und 40 ml Dimethylformamid gegeben. Die Mischung wurde zum Rückfluß erhitzt, und es wurden 150mg methanolgewaschenes Kupfer-(l)-bromid in 3 Portionen innerhalb von 10 min zugegeben. Die Reaktion wurde dunkel und verfestigte sich teilweise, während sie 4,5h unter Rückfluß erhitzt wurde. Dann wurde sie abgekühlt, in 11 In HCI aufgenommen, der pH wurde auf 3,5 eingestellt, und es wurde zur Entfernung von Kupfer und dunklen teerigen Verunreinigungen filtriert. Das FiItrat wurde auf pH 2,5 eingestellt, mit Natriumchlorid gesättigt, 3 h gerührt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit einer Mindestmenge Wasser gewaschen und getrocknet.
Der erhaltene Feststoff wurde in 500 ml trockenem Methanol aufgenommen, mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt und 2,5 d unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt, von etwas restlichem Natriumchlorid aus der vorherigen Stufe filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in überschüssiger wäßriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung aufgenommen, gerührt, und die wäßrige Schicht wurde vom erhaltenen gum-artigen Niederschlag dekantiert. Der Niederschlag wurde an Kieselgel unter Verwendung von 5% Ethylacetat in Methylenchlorid als Eluens chromatographiert und lieferte ein hellgelbes Öl, das beim Stehen kristallisierte; F. 105-106°C.
In einen mit Kühler und N2-Einlaß versehenen 65-ml-Rundkolben wurden 2,22g (7,76mMol) Methyl-2-(3-carbomethoxyphenylamino)-nikotinat, 3ml trockenes Xylol, 0,96ml (7,76mMol) Benzylisocyanat und 3 mg Kampfersulfonsäure gegeben. Die Reaktion wurde 6d unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, eingeengt und der Rückstand an Kieselgel unter Verwendung
von3%Ethylacetat in Methylenchlorid zum Eluieren von nicht-umgesetztem Diester und 10% Ethylacetat in Methylenchlorid zum Eluieren des Produktes chromatographiert; letzteres wurde mit Ether zu einem weißen Feststoff zerrieben; F. 157-1600C; 938mg (31,2% Ausbeute).
1-(3-Benzyloxycarbonylphenyl)-3-benzyl-pyrido-[2,3 d]-pyrimidin-1 H,3H-2,4-dion In einen mit Kühlerund N2-Einlaß versehenen 30-ml-Rundkolben wurden 0,30g (0,77 mMol) 1-(3-Methoxycarbonylphenyl)-3-benzyl-pyrido-[2,3d]-pyrimidin-1H,3H-2,4-dion, 8ml Benzylalkohol und 10mg Kampfersulfonsäure gegeben. Die Reaktion wurde 48 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und unter Verwendung von Ether/Hexan an Kieselgel.chromatographiert. Die Prodüktfraktionen wurden kombiniert und mit Ether zerrieben und ergaben 32 mg (9,0% Ausbeute) eines weißen kristallinen Feststoffes; F. 160-1620C.
t-(3-Carboxyphenyl)-3-benzyl-pyrido-[2,3 d]-pyrimidin-1 H,3H-2,4-dion
fn einen mit Kühlerund N2-Einlaß versehenen 35-ml-Rundkolben wurden 100 mg (0,26mMol) 1-(3-Carbomethoxyphenyl)-3-benzyl-pyrido-[2,3d]-pyrimidin-1H,3H-2,4-dion, 15mg (0,26mMol) Natriumchlorid, 9mg (0,52mMol) Wasser und 1,5ml Dimethylsulfoxid gegeben. Die Reaktion wurde 3d unter Rückfluß erhitzt, mit Wasser verdünnt und in Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Öl wurde an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol als Eluens chromatographiert, und die Produktfraktionen wurden kombiniert und eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Pentan/Ethylether zerrieben und lieferte einen weißlichen Feststoff; F. 248-25O0C, 4mg.
1-{3-Carboethoxyphenyl)-3-benzyl-pyrido-[2,3 d]-pyrimidin-1 H,3H-2,4-dion
In.einen mit Kühlerund N2-Einlaß versehenen 35-ml-Rundkolben wurden 600 mg (1,91 mMol) Ethyl-2-(3-carboethoxyphenylamino)-nikotinat (hergestellt wie in Beispiel 1A, jedoch unter Verwendung von Ethanol anstelle von Methanol), 1 ml trockenes Dimethylformamid, 0,25g (1,91 mMol) Benzylisocyanat und 10mg Kampfersulfonsäure gegeben. Die Reaktion wurde 24h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde an Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/ Methylenchlorid als Eluens chromatographiert und ergab einen weißen kristallinen Feststoff; F. 171-1740C, 70mg.
1-(3-Carboisopropoxyphenyl)-3-benzyl-pyrido-[2,3 d]-pyrimidin-1 H,3H-2,4-dion In einen mit Kühler und N2-Einlaß versehenen 35-ml-Rundkolben wurden 690mg (2,02mMol) Ethyl-2-(3-carboisopropoxyphenylamino)-nikotinat (hergestellt wie in Beispiel 1A, jedoch unter Verwendung von Isopropanol anstelle von Methanol), 1 ml trockenes Dimethylformamid, 0,27g (2,02mMol) Benzylisocyanat und 10mg Kampfersulfonsäure gegeben. Die Reaktion wurde 24h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde an Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/ Methylenchlorid als Eluens chromatographiert und ergab einen weißen kristallinen Feststoff; F.205-2070C, 79mg.
In einen mit Kühlerund N2-Einlaß versehenen 35-ml-Rundkolben wurden 1,0g (3,496mMol) Methyl-2-(3-carbomethoxyphenylamino)-nikotinat, 0,54g (3,496mMol) 4-Fluorphenylessigsäure, 4ml trockenes Xylol, 0,83ml (3,846mMol) Diphenylphosphorylazid und 0,54ml (3,846 mMol) Triethylamin gegeben. Die Reaktion wurde auf 700C erhitzt, worauf ein Gas freigesetzt wurde, und nach beendeter Gasfreisetzung wurden 5 mg Kampfersulfonsäure zugefügt. Die Reaktion wurde 2,5 d unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und an Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat in Methylenchlorid als Eluens chromatographiert und ergab 70 mg (4,9% Ausbeute) eines weißen Feststoffes; F. 172-175°C.
Beispiel 7 1-(3-Carbomethoxyphenyl)-3-(4-chlorbenzyl)-3-(4-chlorbenzyl)-pyrido-[2,3d]-pyrimidin-1H,3H-2,4-dion In einen mit Kühlerund N2-Einlaß versehenen 35-ml-Rundkolben wurden 1,0g (3,496mMol) Methyl-2-(3-carbomethoxyphenylaminol-nikotinat, 0,60g (3,496mMol) 4-Fluorphenylessigsäure, 4ml trockenes Xylol, 0,83ml (3,846mMol) Diphenylphosphorylazid und 0,54ml (3,846 mMol) Triethylamin gegeben. Die Reaktion wurde auf 7O0C erhitzt, worauf ein Gas freigesetzt wurde; und nach beendeter Gasentwicklung wurden 5mg Kampfersulfonsäure zugefügt. Die Reaktion wurde 2,5d unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und an Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat in Methylenchlorid als Eluens chromatographiert, um 32 mg (2,2% Ausbeute) eines weißen Feststoffes zu ergeben; F. 120-13O0C. NMR (DMSO-d6):3,87(3H,s), 5,15(2H,s),7,1-8,5(11H,m).
Beispiel 8 t-(3-Carbomethoxyphenyl)-3-(cyclopentylmethyl)-pyrido-[2,3d]-pyrimidin-1H,3H-2,4-dion In einen mit Kühlerund N2-Einlaß versehenen 35-ml-Rundkolben wurden 1,0g (3,496mMol) Methyl-2-(3-carbomethoxyphenylamino)-nikotinat, 0,44g (3,496mMol) Cyclopentylessigsäure, 4ml trockenes Xylol, 0,83ml (3,846mMol) Diphenylphosphorylazid und 0,54ml (3,846 mMol) Triethylamin gegeben. Die Reaktion wurde auf 700C erhitzt, worauf ein Gas freigesetzt wurde; nach beendeter Gasentwicklung wurden 5mg Kampfersulfonsäure zugefügt. Die Reaktion wurde 2,5d unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und an Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat in Methylenchlorid als Eluens chromatographiert und ergab 67 mg (5,1% Ausbeute) eines weißen Feststoffes; F. 149-15T0C.
ypyy
Die Titelverbindung (281 mg eines weißen Feststoffes, F. 157-159°C) wurde wie in Beispiel 8 aus 1 ,Og (3,496 mMol) Methyl-2-(3-carbomethoxyphenylamino)-nikotinat, 0,51 g (3,496mMol) Norbomylessigsäure, 4ml trockenem Xylol, 0,83ml (3,846mMol) Diphenylphosphorylazid und 0,54ml (3,846mMol) Triethylamin hergestellt.
Beispiel 10 Methyl-2-(4-carbomethoxyphenylamino)-nikotinat
A. Die Titelverbindung (4,8g weißer Feststoff, F. 138-139°C) wurde wie in Beispiel 1.A aus 7,85g (0,05 Mol) 2-Chlornikotinsäure, 9,95 g (0,0725 Mol) 4-Aminobenzoesäure, 17,25 g (0,125 Mol) Kaliumcarbonat, 30 mg Kupferpulver und 30 ml Dimethylformamid hergestellt. · 1-(4-Carbomethoxyphenyl)-3-benzyl-pyrido-[2,3d]-pyrimidin-1H,3H-2,4-dion
B. Die Titelverbindung (582mg weißer Feststoff, F. 179-1810C) wurde wie in Beispiel I.Baus 2,22g (7,76mMol) Methyl-2-(4-carbomethoxyphenylamino)-nikotinat, 3 ml trockenem Xylol, 0,96 ml (7,76mMol) Benzylisocyanat und 3mg Kampfersulfonsäure hergestellt.
1 -(3-Carboxyamidophenyl)-3-benzyl-pyrido-[2,3 d]-pyrimidin-1 H,3 H-2,4-dion In einen mit N2-Einlaß und Kautschukseptum versehenen 25-ml-Rundkolben wurden 150mg (0,402 mMol) 1-(3-Carboxyphenyl)-3-benzylpyrido-[2,3d]-pyrimidin-1 H, 3H-2,4-dion, 1,4ml Methylenchlorid, 0,4ml Dimethylformamid und 41 mg (0,402mMol) N-Methylmorpholin gegeben. Die Reaktion wurde auf-50C abgekühlt, es wurden 55mg (0,402mMol) Isobutylchlorformiat zugegeben, und die Reaktion wurde 5min gerührt. Dann wurde gasförmiger Ammoniak3min durch die Reaktion geleitet, und die Reaktion wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 2 h gerührt. Abschließend wurde die Reaktion durch Zugabe einer wäßrigen 2 η Natriumhydroxidlösung abgeschreckt und in Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit wäßrigem 2 η Natriumhydroxid und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether zerrieben und ergab einen weißen Feststoff, 105 mg (70% Ausbeute), F.245-246°C.
1 -(3-N-Methylcarboxamidophenyl)-3-benzyl-pyrido-[2,3 d]-pyrimidin-1 H,3 H-2,4-dion
In einen mit N2-EmIaB und Kautschukseptum versehenen 25-ml-Rundkolben wurden 150mg (0,402 mMol) 1-(3-Carboxyphenyl)-3-benzylpyrido-[2,3d]-pyrimidin-1 H,3H-2,4-dion, 3,0ml Methylenchlorid, 0,7ml Dimethylformamid und 41 mg (0,402mMol) N-Methylmorpholin gegeben. Die Reaktion wurde auf -1O0C abgekühlt, es wurden 55mg (0,402mMol) Isobutylchlorformiat zugeführt, und die Reaktion würde 5min gerührt. Gasförmiges N-Methylamin wurde anschließend 2min durch die Reaktion geleitet, und die Reaktion wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 2 h gerührt. Anschließend wurde die Reaktion durch Zugabe von wäßriger 2 N Natriumhydroxydlösung abgeschreckt und in Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit wäßrigem 2 η Natriumhydroxid und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether zerrieben und ergab einen weißen Feststoff, 100 mg (64,5% Ausbeute), F.252-253°C.
In einen mit Kühler und N2-Einlaß versehenen 500-ml-Rundkolben wurden 15,7g (0,10 Mol) 2-Chlorbenzpesäure, 23,3 (0,17 Mol) 3-Aminobenzpesäure, 23,5g (0,17 Mol) Kaliumcarbonat, 50mg Kupferpulver und 40ml Dimethylformamid gegeben. Die Mischung wurde zum Rückfluß erhitzt, und es wurden 350-mg-Portionen von methanolgewaschenem Kupfer-(l)-bromid zugefügt. Die Reaktion wurde 3,5h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in 111 η HCI gegossen. Die Mischung wurde 10min gerührt, filtriert und derfiltrierte Feststoff mit Wasser, Methanol und Ether gewaschen und getrocknet, um einen grauen Feststoff zu liefern, F.277-279°C, 19g (73,9%). Die Säure wurde in 250ml Methanol aufgenommen, die Lösung mit HCI gesättigt und 40h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluens Chromatographien und ergab 17,46g (61,3% insgesamt) eines gelben Öles. NMR (d, CDCI3): 3,97 (s, 3H), 6,7-8,0 (m, 8H). IR(Cm"1, KBr): 1730 (C-O).
In einen mit Kühler und N2-Einlaß versehenen 250-ml-Rundkolberi wurden 17,46g (61,26mMol) Methyl-2-(3-carbomethoxyphenylamino)-benzoat, 2,57ml (61,26 Mol) Benzylisocyanat, 5mg Kampfersulfonsäure und 40ml Xylol gegeben. Die Reaktion wurde 3d unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und eingeengt. Der.Rückstand wurde aus Ethylacetat/Isopropylether in
2 Ausbeuten kristallisiert-und lieferte einen Feststoff; F. 150-151,5°C, 8,80g (37,2%).
Beispiel 14 -
i-fS-CarboxyphenyO-S-benzylchinazolin-i H,3 H-2,4-dion
In einen mit Kühler und N2-Einlaß versehenen 500-ml-Rundkolben wurden 3,86g (1OmMoI) 1-(3-Carbomethoxyphenyl)-3-benzylchinazolin-1 H-3H'-2,4-dion, 24,1 g (18OmMoI) Lithiumiodid und 250mg Dimethylformamid gegeben. Die Reaktion wurde 36 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zu 111 η HCI zugefügt. Die Mischung wurde 20 min gerührt, filtriert und der Feststoff mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 3,55g (95,4%), F. 260-2620C zu liefern.
Beispiel 15 .
!-(S-N-Methylcarboxamidophenyll-S-benzylchinazolin-i H,3H-2,4-dion
In einen mit Septum und N2-Einlaß versehenen 100-m-Dreihals-Rundkolben wurden 0,50g (1,34mMol) 1-(3-Carboxyphenyl)-3-benzylchinazolin-1 H,3H-2,4-dion,0,15ml (1,34mMol) N-Methylmorpholin, 10 ml Methylenchlorid und 1,5ml Dimethylformamid gegeben. Die Lösung wurde auf-100C abgekühlt, und 0,17 ml (1,34mMol) Isobutylchlorformiat wurde zugefügt. Die Reaktion wurde 10 min bei -100C gerührt, dann wurde gasförmiges Methylamin 10 min durch die Lösung geleitet. Die Reaktion wurdesich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 3d gerührt. Sie wurde in Methylenchlorid aufgenommen, mit 1 η HCI und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Ethylacetat als Eluens Chromatographien und ergab 0,45g (87,2%) eines weißen kristallinen Feststoffes, und zwar nach Zerreiben mit Isopropylether; F.250-251 °C.
Beispiel 16 -
In einen mit Kühlerund N2Einlaß versehenen 125-ml-Rundkolben wurden 1,48g (1OmMoI) 3-Nitrobenzonitril, 0,053g (1 mMol) Ammoniumchlorid, 0,715g (11 mMol) Natriumazid und 20ml Dimethylformamid gegeben. Die Reaktion wurde 3h auf 1000C erhitzt, abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, auf 0°C abgekühlt und mit 6 η HCI auf pH 2 eingestellt. Der Niederschlag wurde filtriert und zu einem gelben Feststoff getrocknet; F. 90-930C, 1,5g (78,5%). Das Tetrazol wurde wie folgt methyliert: In einen mit Kühler und N2-Einlaß versehenen 125-ml-Rundkolben wurden 1,4g (73,2mMol) 3-(Tetrazol-3-yl)-nitrobenzol, 0,776g (73,2mMol) Kaliumcarbonat, 0,455ml (73,2mMol) Methyljodid und 30ml Aceton gegeben. Die Reaktion wurde 18 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser (auf pH 2 eingestellt) und Methylenchlorid verteilt, die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluenschromatographiertund ergab 0,85g (56,6%) eines gelben Feststoffes; F. 99-1010C. ...
Die Nitrogruppe wurde wie folgt reduziert: In einen 250-ml-Parr-Kolben wurden 800mg (3,9 mMol) 3-(1-Methyltetrazol-3-yl)nitrobenzol,200mg Platinoxid und 75 ml Ethanol gegeben. Die Reaktion wurde 1 h unter einen Wasserstoffdruck von 45psi (3,16kg/cm2) gebracht dann wurde der Katalysator durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, Um 635mg (93,0%) eines weißen Feststoffes zu ergeben; F.93-95°C.
In einen mit Kühlerund N2-Einlaß versehenen 125-ml-Rundkolben wurden 2,5g (14,27 mMol) 3-(1-Methyltetrazol-3-yl)anilin, 2,23g (14,27 mMol) 2-Chlorbenzoesäure, 4,9g (35,6 mMol) Kaliumcarbonat, 20 mg Kupferpulver und 2O.ml Dimethylformamid gegeben. Die Reaktion wurde zum Rückfluß erhitzt, und innerhalb von 20 min wurden 100 mg methanolgewaschenes Kupfer-(l)-bromid in 4 Portionen zugefügt. Die Reaktion wurde 16h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in 200ml Eis/Wasser gegossen. Die Mischung wurde Filtriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Dieser zweite organische Extrakt wurde eingeengt und ergab 800mg (19,0%) eines Feststoffes; F.197-199°C.
Der Feststoff wurde in 50ml Methanol in einem 125-ml-Rundkolben, der mit Kühlerund N2-Einlaß versehen war, gelöst und die Lösung mit gasförmigem HCI gesättigt und 2d unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde eingeengt und an Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluenschromatographiertund ergab 500 mg (59,7%) eines gelben Feststoffes; F.106-108°C.
In einen mit Kühler und N2-Einlaß versehenen 10-ml-Rundkolben wurden 500mg (1,61 mMol) Methyl-2-(3-(1-methyltetrazol-3-yl)-phenylamino)-benzoat, 0,199ml (1,61 mMol) Benzylisocyanat, 5mg Kampfersulfonsäure und 2ml Xylol gegeben. Die Reaktion wurde 3d unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Ethylacetat als Eluenschromatographiertund ergab 175mg (26,5%) eines weißen Feststoffes; F.234-236°C.
Claims (4)
- Patentansprüche:1. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
Ooder eines pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalzes derselben, worin R1 Wasserstoff, C1-C3-AIkYl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Norbornylmethyl, [2.2.2]Bicyclooctylmethyl oder Benzyl ist, wobei die Phenyigruppevon Benzyl gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy oder CO2M substituiert ist, worin M ein pharmazeutisch annehmbares Kation ist; Y ist Carboxy, Carboalkoxy, worin die Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Carbobenzyioxy, Carboxamido, N-Alkylcarboxamido, worin die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, oder CO2M, worin M wie oben definiert ist;Z ist N oder CH mit der Bedingung, daß, wenn Z = CH ist, R-i = Benzyl ist, und, wenn Z = CH ist, Y auch Tetrazol, gegebenenfalls substituiert durch CrC3-Alkyl oder Benzyl, sein kann, gekennzeichnet durch die Cyclisation einer Verbindung der Formel
OIx"tworin Z wie oben definiert ist, Y wie oben definiert ist mit Ausnahme von Carboxy und X C1-C6-Alkoxy ist, mit einem Isocyanat der FormelR1N = C = O, ...IIIworin R1 wie oben definiert ist mit der Ausnahme, daß, wenn R1 = Carboxybenzyl ist, die Carboxygruppe dann geschützt ist, und, wenn R1 = geschütztes Carboxybenzyl ist, unter Bildung der Verbindung I, worin R1 Carboxybenzyl ist, hydrolysiert wird, und, wenn Y = Carboalkoxy ist, unter Bildung der Verbindung I, worin Y.= Carboxy ist, hydrolysiert wird. - 2. Ein Verfahren nach Anspruch !,gekennzeichnet dadurch, daß R1 = Benzyl ist, Z= N oder CH ist undY = N-Methylcarboxamido ist.
- 3. Ein Verfahren nach Anspruch !,gekennzeichnet dadurch, daß R1 = Benzyl ist,Z = NoderCH istundY = Carbomethoxy ist.
- 4. Ein Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß Ri = Benzyl ist, Z = CH ist undY = Tetrazol oder Tetrazol, substituiert durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ist.
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