JPH0625166B2 - キナゾリンジオンおよびピリドピリミジンジオン - Google Patents

キナゾリンジオンおよびピリドピリミジンジオン

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アルキルまたは置換アルキルによって置換さ
れていてもよい１−フエニルキナゾリン−１Ｈ，３Ｈ−
2,4−ジオンおよび１−フエニルピリド−〔2,3d〕−ピ
リミジン−１Ｈ，３Ｈ−2,4−ジオン、これらの化合物
を活性成分として含む医薬用組成物に関するものであ
る。
米国特許3,912,736および3,984,415は式 のピリドピリミジンを述べており、この式において、Ａ
は水素、アルキルまたはアルアルキルであり、Ｒ′がニ
トロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、および他の置換
基であってよい。ドイツ特許公告２３３４２６６は類似
の開示をしている。類似のキナゾリン化合物は米国特許
3,794,643および4,016,166から知られる。それらの化合
物は中枢神経系の抑制、鎮痛および抗炎の活性をもつと
して開示されている。
本発明の化合物は式 のキナゾリン−１Ｈ，３Ｈ−2,4−ジオンおよびピリド
−〔2,3d〕−ピリミジン−１Ｈ，３Ｈ−2,4−ジオン、
あるいは医薬的に許容できるそれらの酸付加塩であり、
式中、R1は水素、炭素数１〜３のアルキル、シクロペン
チルメチル、ノルボニルメチル、またはベンジルであ
り、そのベンジルのフエニルはハロゲン、によって任意
的に置換されており；Ｙがカルボキシ、アルコキシが１
個から６個の炭素原子をもつカルボアルコキシ、カルボ
ベンジルオキシ、カルボキサミドあるいは、アルキルが
１個から６個の炭素原子をもつＮ−アルキルカルボオキ
サミドであり；そして、ＺがＮまたはCHであって、ただ
し、ＺがCHであるときにはR1がベンジルでありかつＹが
１個から３個の炭素原子のアルキルまたはベンジルによ
って任意的に置換されているテトラゾールを含む。
ＺがＮであるときは、Ｙは１−フエニル基のメタまたは
パラ位において置換されてよい。ＺがCHであるときに
は、Ｙはメタ−置換である。R1が置換ベンジルであると
きには、その置換はメタおよび／またはパラ位である。
本発明の特定的化合物は、R1がベンジルであり、ＺがＮ
またはCHであり、Ｙがメチルカルボキサミドまたはカル
ボメトキシであるものである。
R1、ＹおよびＺが上記定義のとおりである式Ｉの化合物
は、うつ病、乾癬のような炎症、あるいは喘息の治療に
おいて有効な量で、あるいは鎮痛的有効量と、医薬的に
許容できる担体または稀釈剤との医薬組成物とすること
ができる。
R1が上記定義のとおりであり、ただし、R1がカルボキシ
によって置換されたベンジルではなく、そしてＹが上記
定義のとおりである式Ｉの化合物は、酸触媒の存在下に
おいて、式 をもち、式中、Ｘが１個から６個の炭素原子のアルコキ
シであり、Ｙ１がカルボキシ以外のＹである化合物を、
式 R1N＝Ｃ＝Ｏ III をもち、式中、R1が上記定義のとおりであるがただし、
R1がカルボキシ置換ベンジルであるときには、そのカル
ボキシ基はあとで加水分解されてカルボキシ基を放出す
るエステル基のような保護された基である、化合物、と
反応させることによってつくってもよい。
この環化反応はジメチルホルムアミド、ジグリム、テト
ラ−ヒドロフランまたはアルコールのような有機溶剤中
で、塩化水素のような酸触媒の存在下で実施するのが便
利である。反応温度は臨界的ではなく、周辺温度または
それ以上、例えば約２００℃までであってよい。しか
し、好ましくは、反応は使用溶剤の還元温度において行
なわれる。
Ｙがカルボキシであるカルボン酸(I)はＹがカルボ−ア
ルコキシである相当化合物から、エタノール性塩基中で
のような慣用的加水分解によってつくってよい。塩基は
水酸化カリウムであってよい。
R1がカルボキシによって置換されたベンジルである化合
物(I)は、R1がカルボキシアルコキシのような保護され
が基であり、そのアルコキシが１個から６個の炭素原子
をもつ相当化合物から、上述のとおりの慣用的加水分解
によってつくられる。
Ｙがカルボベンジルオキシである化合物(I)はＹがカル
ボアルコキシである化合物(I)とベンジルアルコールと
の、酸または塩基のような触媒の存在下におけるエステ
ル交換によってつくってよい。
ＹがカルボキシアミドまたはＮ−アルキルカルボキシア
ミドであるアミド(I)は相当するカルボン酸(I)をアンモ
ニアまたはアルキルアミンとそれぞれ反応させることに
よってつくってもよく、その際、そのアルキルアミン中
のアルキルは１個から６個の炭素原子を含む。
式IIの化合物は２−クロロニコチン酸を３−アミノ安息
香酸と窒素のような不活性雰囲気中で反応させることに
よってつくられる。その反応は通常はジメチルホルムア
ミド、ジグリム、テトラヒドロフランあるいはアルコー
ルのような有機溶剤中で実施される。好ましくは、銅粉
末または臭化銅のような金属化合物、および、アルカリ
金属炭酸塩または水酸化物のような無機塩基、あるいは
トリアルキルアミンまたはピリジンのような有機塩基、
が存在する。反応温度は臨界的ではなく、周辺温度また
は１５０℃までの昇温であってよい。好ましくは、反応
は使用有機溶剤の還流温度において実施される。
R1が式Ｉに関して上記で定義したとおりである、イソシ
アネートR1N＝Ｃ＝Ｏは、ジフエニルホスホリルアザイ
ドを、R1がR1NCOに関してすぐ上において定義したとお
りである式R1COOHの化合物と、三級アミン例えばトリエ
チルアミンのような弱塩基の存在下において反応させる
ことによって形成されてもよい。
イソシアネートの形成は、上述のとおりの式Ｉの化合物
のその後の環化の前にイソシアネートを単離することな
く、その場で実施するのが好ましい。イソシアネートの
現場形成およびその後の環化のための溶剤はイソシアネ
ート形成および環化の両方の反応条件下において不活性
でなければならない。適当な溶剤は、約１３０℃から１
４０℃の沸点をもつキシレンまたはクロロベンゼン、お
よび、ジメチルホルムアミドおよびジグリムのような他
の有機溶剤、のような比較的高沸点の炭化水素である。
新規化合物(I)をつくるのに適合させ得る別の一般的方
法は上述の米国特許3,984,415および英国特許1,484,293
のような従来技術において記載されている。
式Ｉの化合物の医薬的に許容できるカチオン塩は慣用的
方法によってつくってよい。例えば、Ｙがカルボキシで
ある式Ｉの化合物を、水酸化物の形態にある所望の医薬
的に許容できるカチオンの当量の水溶液で以て処理し、
生成溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾涸させる。この目
的のための適当な医薬的に許容されるカチオン水酸化物
はカリウム、ナトリウムおよびリチウムの水酸化物のよ
うなアルカリ金属水酸化物、カルシウムおよびマグネシ
ウム水酸化物のようなアルカリ土類金属水酸化物を含
む。あるいはまた、塩はＹがカルボキシである化合物
(I)とアンモニアまたはジエタノールアミンおよびＮ−
メチルグルカミンのような有機アミンとの反応によって
つくってよい。
ＺがＮである式Ｉの化合物の医薬的に許容できる酸付加
塩は慣用的方式で、遊離塩基(I)の溶液または懸濁液を
約１化学当量の医薬的に許容できる酸で以て処理するこ
とによってつくられる。塩を単離するには慣用的な濃縮
および結晶化技法を用いる。適当な酸の例は硫酸、燐
酸、塩酸、臭酸、沃化水素酸、スルフアミン酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタン
スルホン酸のようなスルホン酸、および関係酸である。
好ましくは、酸はメタンスルホン酸である。
本発明の化合物は単独で投与できるが、しかし、一般的
には目的とする投与経路および標準の医薬的習慣に関し
て選ばれる医薬用担体と一緒に投与される。例えば、澱
粉またはラクトースのような賦形剤を含む錠剤の形で、
あるいは単独かまたは賦形剤と一緒かのいずれかでのカ
プセルとして、あるいは味付け剤または着色剤を含むエ
リキシル剤または懸濁液の形で経口的に投与することが
できる。それらは非径口的に、例えば筋肉的、静脈的あ
るいは皮下的に注射するこができる。非経口的投与のた
めには、滅菌水溶液の形で最も良好に使用されるが、そ
れは溶液を等張的にするために他の溶質例えば十分な塩
またはブドウ糖を含むことができる。一般的には、化合
物(I)は水のような医薬的に許容できる液体の中で溶か
されるが、その液は緩衝剤、防腐剤、液を等張的にする
ための物質例えば等張性塩水、あるいは当業熟練者が既
知の他の物質、を含んでいてよい。このようにしてつく
られる再形成溶液は浸出による緩慢投与用のI.V.の溶液
のような溶液へ添加してよい。
本発明の化合物はうつ病、炎症、あるいは喘息の状態の
治療、あるいは無痛の誘導を必要とする対象者へ、経口
的または非経的のいずれかによって投与することがで
き、約0.1から３０mg／kg／日、有利には0.5−２０mg／
kg／日の投与水準で投与することができる。治療を受け
る対象者の重量と条件および当業熟練者既知のとおりの
特定投与経路に応じて変更は必然的におこる。
本発明の化合物の抗うつ病活性は、R.D.ポルソフトによ
りArch.Int.Pharmacodyn.227,327(1977)に記載の絶望行
動範例（behavi-oral despair paradigm）を含む標準的
薬学テストによって決定される。その手順は化合物をマ
ウス（雄ＣＤ（チャールスリバー）、体重２０−２５
ｇ）へ投与し、それを次に２５℃において６cmの水を含
むプレキシガラス・シリンダー（高さ２５cm、直経１０
cm）の中に注射１時間後に置くことから成る。マウスを
シリンダー中で６分間放置し、はじめの２分後に動きの
継続について観察する。
炎症抑制活性はJ.M.ヤングらにより、Pros-taglandins,
30,545(1985)において記載の血小板活性因子(PAF)死亡
率試験によって決定する。その手順はマウスへ経口的
に、試験化合物を0.1m1／体重１０ｇの割で投与するこ
とから成る。マウスを次に３０から４０分後に加熱ラン
プ下に置き、体重１０ｇあたり0.1m1で静脈的にＰＡＦ
注射するために尾部静脈を膨脹させる。
注射後、通常は約３０分後に、まれには６０分後におい
て、死がおこる。試験結果は対照標準と比較して死亡率
パーセントで表現される。
以下の実施例は本発明を解説するものである。温度はす
べて摂氏度である。
実施例１ Ａ．メチル２−（３−カルボメトキシフエニルアミノ）
−ニコチネート コンデンサーとN2導入口を備えた５００m1丸底フラスコ
へ、１5.7ｇ（0.1０モル）の２−クロロニコチン酸、１
9.9ｇ（0.1４５モル）の３−アミノ安息香酸、３4.5ｇ
（0.2５モル）の炭酸カリウム、３０mgの銅粉、および
４０m1のジメチルホルムアミドを添加した。混合物を還
流へ加熱し、１５０mgのメタノール洗滌銅(I)臭化物を
三部に分けて１０分間添加した。反応物は暗色に変り、
4.5時間還流するのにつれて部分固化した。それを次に
冷却し、１の１ＮHC中に取上げ、pHを3.5へ調節
し、過して銅と暗色タール状不純物を除いた。液は
pH2.5へ調節し、塩化ナトリウムで飽和し、３時間攪拌
し、沈澱を過し、微小量の水で以て洗滌し、乾燥し
た。
生成固体を５００m1の乾燥メタノールの中に取上げ、塩
化水素ガスで以て飽和し、2.5日間還流下で加熱した。
反応を冷却し、前段階からのいくらかの残留塩化ナトリ
ウムを過し、蒸発させた。
残留物を過剰の重炭酸ナトリウム飽和水溶液中に取上
げ、攪拌し、水性層を生成ガム質沈澱から傾瀉した。沈
澱をメチレンクロライド中の５％酢酸エチルを使用して
シリカゲル上のクロマトグラフにかけ、放置すると結晶
化する融点１０５−１０６℃の淡黄色油が得られた。
Ｂ．１−（３−カルボメトキシフエニル）−３−ベンジ
ル−ピリド−〔2,3d〕−ピリミジン−１Ｈ，３Ｈ−2,4
−ジオン コンデンサーとN2取入口を備えた６５m1の丸底フラスコ
へ、2.2２ｇ（7.7６ミリモル）のメチル２−（３−カル
ボメトキシフエニルアミノ）−ニコチネート）３m1の乾
燥キシレン、0.9６m1（7.7６ミリモル）のベンジルイソ
シアネート、および、３mgの樟脳スルホン酸を添加し
た。反応物を６日間還流加熱し、冷却し、蒸発させ、メ
チレンクロライド中の３％酢酸エチルを使用してシリカ
ゲル上のクロマトグラフにかけて生成物を溶離させ、こ
れをエーテルで以てすりつぶし融点１５７−１６０℃の
９３８mg（３1.2％収率）の白色固体を得た。
実施例２ １−（３−ベンゾイルオキシルカボニルフエニル）−３
−ベンジル−ピリド−〔2,3d〕−ピリミジン−１Ｈ，３
Ｈ−2,4−ジオン コンデンサーおよびN2取入口を備えた３５m1の丸底フラ
スコへ、0.3０ｇ（0.7７ミリモル）の１−（３−メトキ
シカルボニルフエニル）−３−ベンジル−ピリド−〔2,
3d〕−ピリミジン−１Ｈ，３Ｈ−2,4−ジオン、８m1の
ベンジルアルコール、および１０mgの樟脳スルホン酸を
添加した。反応物は４８時間還流加熱し、冷却し、エー
テル／ヘキサンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフ
にかけた。生成物画分を組合せ、エーテルで以てすりつ
ぶして融点１６０−１６２℃の白色結晶性固体３２mg
（収率9.0％）が得られた。
実施例３ １−（３−カルボキシフエニル）−３−ベンジル−ピリ
ド−〔2,3d〕−ピリミジン−１Ｈ，３Ｈ−2,4−ジオン コンデンサーとN2取入口を備えた３５m1の丸底フラスコ
へ、１００mg（0.2６ミリモル）の１−（３−カルボメ
トキシフエニル）−３−ベンジル−ピリド−〔2,3d〕−
ピリミジン−１Ｈ，３Ｈ−2,4−ジオン、１５mg（0.2６
ミリモル）の塩化ナトリウム、９mg（0.5２ミリモル）
の水、および1.5m1のジメチルスルホオキサイドを添加
した。反応物は３日間還流加熱し、冷却し、水で稀釈
し、酢酸エチル中へ抽出した。有機層を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、過し、蒸発させた。生成油を溶離剤と
してメチレンクロライド／メタノールを使用するシリカ
ゲル上のクロマトグラフにかけ、生成物画分を組合せ、
蒸発させた。生成固体をペンタン／エチルエーテルです
りつぶして、融点２４８−２５０℃の灰白色固体４mgが
得られた。
実施例４ １−（３−カルボメトキシフエニル）−３−ベンジル−
ピリド−〔2,3d〕−ピリミジン−１Ｈ，３Ｈ−2,4−ジ
オン コンデンサーとN2取入口とを備えた３５m1の丸底フラス
コへ、６００mg（1.91ミリモル）のエチル２−（３−カ
ルボメトキシフエニルアミノ）ニコチネート（実施例１
Ａと同じにただしエタノールをメタノールの代りに使っ
てつくった）、１m1の乾燥ジメチルホルムアミド、0.2
５ｇ（1.91ミリモル）のベンジルイソシアネート、およ
び１０mgの樟脳スルホン酸を添加した。反応物を２４時
間還流加熱し、酢酸エチル中に取上げ、水で洗滌し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて油状にした。こ
の油を溶離剤として酢酸エチル／メチレンクロライドを
使ってシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、融点１７
１−１７４℃の白色結晶性固体７０mgが得られた。
実施例５ １−（３−カルボイソプロポキシフエニル）−３−ベン
ジル−ピリド−〔2,3d〕−ピリミジン−１Ｈ，３Ｈ−2,
4−ジオン コンデンサーとN2取入口とを備えた３５m1の丸底フラス
コへ、６９０mg（2.02ミリモル）のエチル２−（３−カ
ルボイソプロポキシフエニルアミノ）ニコチネート（実
施例１Ａと同じに、ただしイソプロパノールをメタノー
ルの代りに使用してつくった）、１m1の乾燥ジメチルホ
ルムアミド、0.2７ｇ（2.02ミリモル）のベンジルイソ
シアネート、および１０mgの樟脳スルホン酸を添加し
た。反応は２４時間還流加熱し、冷却し、酢酸エチル中
にとり上げ、水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ
して油状へ蒸発させた。この油を溶離剤として酢酸エチ
ル／メチレンクロライドを使用してシリカゲル上でクロ
マトグラフにかけ、融点２０５−２０７℃の結晶性白色
固体、７９mgが得られた。
実施例６ １−（３−カルボメトキシフエニル）−３−（４−フル
オロ−ベンジル）−ピリド−〔2,3d〕−ピリミジン−１
Ｈ，３Ｈ−2,4−ジオン コンデンサーとN2取入口を備えた３５m1の丸底フラスコ
へ、1.0ｇ（3.496ミリモル）のメチル２−（３−カルボ
メトキシフエニルアミノ）−ニコチネート、0.5４ｇ
（3.496ミリモル）の４−フルオロフエニル酢酸、４m1
の乾燥キシレン、0.8３m1（3.846ミリモル）のジフエニ
ルホスホリルアザイド、および0.5４m1（3.846ミリモ
ル）のトリエチルアミンを添加した。反応は７０℃へ加
熱し、その際、ガスが発生し、ガス発生が止んでしまっ
たときに５mgの樟脳スルホン酸を添加した。反応物を2.
5日間還流加熱し、冷却し、溶離剤としてメチレンクロ
ライド中の酢酸エチルを使ってシリカゲル上でクロマト
グラフにかけ、融点１７２−１７５℃の白色固体７０mg
（収率4.9ｇ）が得られた。
実施例７ １−（３−カルボメトキシフエニル）−３−（４−クロ
ロベンジル）−ピリド−〔2,3d〕−ピリミジン−１Ｈ，
３Ｈ−2,4−ジオン コンデンサーとN2取入口を備えた３５m1の丸底フラスコ
へ、1.0ｇ（3.496ミリモル）のメチル２−（３−カルボ
メトキシフエニルアミノ）ニコチネート、0.6０ｇ（3.4
96ミリモル）の４−フルオロフエニル酢酸、４m1の乾燥
キシレン、0.8３m1（3.846ミリモル）のジフエニルホス
ホリルアザイド、および、0.5４m1（3.846ミリモル）の
トリエチルアミンを添加した。反応は７０℃へ加熱し、
その際、ガスが発生し、ガス発生が止んでしまったとき
に、５mgの樟脳スルホン酸を添加した。反応物は2.5日
間還流加熱し、冷却し、溶離剤としてメチレンクロライ
ド中の酢酸エチルを使ってシリカゲル上でクロマトグラ
フにかけ、３２mg（収率2.2％）の融点１２０−１３０
℃の白色固体を得た。
NMR(DMSO-d6)：3.87（３Ｈ，ｓ），5.15（２Ｈ，ｓ），
7.1-8.5（１１Ｈ，ｍ）。
実施例８ １−（３−カルボメトキシフエニル）−３−（シクロペ
ンチルメチル）−ピリド−〔2,3d〕−ピリミジン−１
Ｈ，３Ｈ−2,4−ジオン コンデンサーとN2取入口を備えた３５m1丸底フラスコ
へ、1.0ｇ（3.496ミリモル）のメチル２−（３−カルボ
メトキシフエニルアミノ）ニコチネート、0.4４ｇ（3.4
96ミリモル）のシクロペンチル酢酸、４m1の乾燥キシレ
ン、0.8３m1（3.846ミリモル）のジフエニルホスホリル
アザイド、および、0.5４m1（3.846ミリモル）のトリエ
チルアミンを添加した。反応を７０℃へ加熱し、その
際、ガスが発生し、ガス発生が止んでしまったときに５
mgの樟脳スルホン酸を添加した。反応物は2.5日間還流
加熱し、冷却し、溶離剤としてメチレンクロライド中の
酢酸エチルを使ってシリカゲル上でクロマトグラフにか
け、融点１４９−１５１℃の白色固体６７mg（収率5.1
％）が得られた。
実施例９ １−（３−カルボメトキシフエニル）−３−（ノルボニ
ルメチル）−ピリド−〔2,3d〕−ピリミジン−１Ｈ，３
Ｈ−2,4−ジオン 標題化合物（融点１５７−１５９℃の白色固体、２８１
mgを実施例８の場合と同様にして、1.0ｇ（3.496ミリモ
ル）のメチル２−（３−カルボメトキシフエニルアミ
ノ）ニコチネート、0.5１ｇ（3.496ミリモル）のノルボ
ルニル酢酸、４m1の乾燥キシレン、0.8３m1（3.846ミリ
モル）のジフエニルホスホリルアザイド、および0.5４m
1（3.846ミリモル）のトリエチルアミン、からつくっ
た。
実施例１０ メチル２−（４−カルボメトキシフエニルアミノ）−ニ
コチネート Ａ．標題化合物（融点１３８−１３９℃の白色固体、4.
8ｇ）を実施例１Ａの場合と同様にして、7.8５ｇ（0.05
モル）の２−クロロ−ニコチン酸、9.9５ｇ（0.0725モ
ル）の４−アミノ安息香酸、１7.2５ｇ（0.125モル）の
炭酸カリウム、３０mgの銅粉、および３０m1のジメチル
ホルムアミドからつくった。
１−（４−カルボメトキシフエニル−３−ベンジルピリ
ド−〔2,3d〕−ピリミジン−１Ｈ，３Ｈ−2,4−ジオン Ｂ．標題化合物（５８２mgの白色固定、融点１７９−８
１１℃）を実施例1.Bと同様にして2.2２ｇ（7.76ミリモ
ル）のメチル２−（４−カルボメトキシフエニルアミ
ノ）−ニコチネート、３m1の乾燥キシレン、0.9６m1
（7.76ミリモル）のベンジルイソシアネート、および３
mgの樟脳スルホン酸からつくった。
実施例１１ １−（３−カルボキシアミドフエニル）−３−ベンジル
−ピリド−〔2,3d〕−ピリミジン−１Ｈ，３Ｈ−2,4−
ジオン N2取入口とゴム栓を備えた２５m1丸底へ１５０mg（0.40
2ミリモル）の１−（３−カルボキシフエニル）−３−
ベンジル−ピリド−〔2,3d〕−ピリミジン−１Ｈ，３Ｈ
−2,4−ジオン、1.4m1のメチレンクロライド、0.4m1の
ジメチルホルムアミド、および、４１mg（0.402ミリモ
ル）のＮ−メチルモルホリンを添加した。反応物を−５
℃へ冷却し、５５mg（0.402ミリモル）のイソブチルク
ロロホーメイトを添加し、反応を５分間攪拌した。アン
モニアガスを次に反応物中に気泡で３分間通し、反応物
を室温へ加温させ、２時間攪拌した。反応物を次に水酸
化ナトリウムの２Ｎ水溶液の添加によって急冷し、酢酸
エチル中へ抽出した。酢酸エチル層を２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液と水で以て洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、蒸発させた。残留物をエーテルで以てすりつぶし
て、融点２４５−２４６℃の白色固体１０５mg（収率７
０％）が得られた。
実施例１２ １−（３−Ｎ−メチルカルボキシアミドフエニル）−３
−ベンジル−ピリド−〔2,3d〕−ピリミジン−１Ｈ，３
Ｈ−2,4−ジオン Ｂ．N2取入口とゴム栓を備えた２５m1丸底フラスコへ、
１５０mg（0.402ミリモル）の１−（３−カルボキシフ
エニル）−３−ベンジル−ピリド−〔2,3d〕−ピリミジ
ン−１Ｈ，３Ｈ−2,4−ジオン、3.0mlのメチレンクロラ
イド、0.7m1のジメチルホルムアミド、および４１mg
（0.402ミリモル）のＮ−メチルモルホリンを添加し
た。反応を−１０℃へ冷却し、５５mg（0.402ミリモ
ル）のイソブチルクロロホーメイトを添加し、反応物を
５分間攪拌した。Ｎ−メチルアミンガスを次に反応物中
に気泡として２分間通過させ、反応物を室温へ加温さ
せ、２時間攪拌した。反応物を次に２Ｎの水酸化ナトリ
ウム水溶液の添加によって急冷し、酢酸エチル中へ抽出
した。その酢酸エチル層を２Ｎの水酸化ナトリウム水溶
液と水で以て洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸
発させた。残留物をエーテルで以てすりつぶして１００
mg（収率６4.5％）の融点２５２−２５３℃の白色固体
を得た。
実施例１３ Ａ．メチル２−（３−カルボメトキシフエニルアミノ）
−ベンゾエート コンデンサーとN2取入口を備えた５００m1丸底フラスコ
へ、１5.7ｇ（0.10モル）の２−クロロ安息香酸、２3.3
ｇ（0.17モル）の３−アミノ安息香酸、２3.5ｇ（0.17
モル）の炭酸カリウム、５０mgの銅粉末、および４０m1
のジメチルホルムアミドを添加した。混合物を還流加熱
し、３個の部分のメタノール洗滌臭化銅(I)を添加し
た。反応物は3.5時間還流させ、冷却し、１ＮのHCの
中へ注入した。混合物を１０秒間攪拌し、過した固形
を水、メタノール、およびエーテルで洗滌し、乾燥し
て、融点２７７−２７９℃の灰色固体１９ｇ（７3.9
％）を得た。この酸を２５０m1のメタノール中に取上
げ、その溶液をHCで以て飽和し、４０時間還流させ、
冷却し、蒸発させた。残留物を溶離剤としてメチレンク
ロライドを使用してシリカゲル上のクロマトグラフにか
け、１7.46ｇ（全体として６1.3％）の黄色油を得た。N
MR(d,CDC３）：3.9７（ｓ，3H），6.7-8.0(m,8H)。Ｉ
Ｒ（cm-1，KBr）：1730(C＝O) Ｂ．１−（３−カルボメトキシフエニル）−３−ベンジ
ルキナゾリン−１Ｈ，３Ｈ−2,4−ジオン コンデンサーとN2取入口を備えた２５０m1丸底フラスコ
へ、１7.4６ｇ（61.26ミリモル）のメチル２−（３−カ
ルボメトキシフエニルアミノ）−ベンゾエート、2.5７m
1（61.26モル）のベンジルイソシアネート、５mgの樟脳
スルホン酸、および４０mlのキシレン、を添加した。反
応物は３日間還流させ、冷却し、蒸発させた。残留物を
酢酸エチル／イソプロピルエーテルから２回に分けて結
晶化させて、融点１５０−１５1.5℃の固体8.8０ｇ（3
7.2％）を得た。
実施例１４ １−（３−カルボキシフエニル）−３−ベンジルキナゾ
リン−１Ｈ，３Ｈ−2,4−ジオン コンデンサーとN2取入口を備えた５００m1丸底フラスコ
へ、3.8６ｇ（１０ミリモル）の１−（３−カルボメト
キシフエニル）−３−ベンジルキナゾリン−１Ｈ，３Ｈ
−2,4−ジオン、２4.1ｇ（１８０ミリモル）の沃化リチ
ウム、および２５０m1のジメチルホルムアミドを添加し
た。反応は３６時間還流させ、冷却し、１ＮのHCへ添
加した。混合物を２０分間攪拌し、過し、固体を水洗
し、乾燥して、融点２０６−２６２℃の3.55ｇ（95.4
％）を得た。
実施例１５ １−（３−Ｎ−メチルカルボキシアミドフェニル）−３
−ベンジルキナゾリン−１Ｈ，３Ｈ−2,4−ジオン 栓とＮ２取入口を備えた１００m1丸底フラスコへ、0.5
０ｇ（1.34ミリモル）の１−（３−カルボキシフェニル
９−３−ベンジルキナゾリン−１Ｈ，３Ｈ−2,4−ジオ
ン、0.1５m1（1.34ミリモル）のＮ−メトルモルホリ
ン、１０m1のメチレンクロライド、および1.5m1のジメ
チルホルムアミドを添加した。溶液を−１０℃へ冷却
し、0.1７m1（1.34ミリモル）のイゾブチルクロロホー
メートを添加した。反応物を−１０度において１０分間
攪拌し、次いでメチルアミンガスを溶液中に１０分間気
泡で通過させた。反応物を室温へ加温させ、３日間攪拌
した。それをメチレンクロライド中に取上げ、１ＮのHC
と塩水で以て洗滌し、蒸発させた。残留物をメチレン
クロライド／酢酸エチルを溶離剤として使ってシリカゲ
ル上でクロマトグラフにかけ、イソプロピルエーテルで
すりつぶした後に、白色結晶性固体0.4５ｇ（８7.2％）
が得られた。融点２５０−２５１℃。
実施例１６ Ａ．３−（１−メチルテトラゾール−３−イル）アニリ
ン コンデンサーとN2取入口を備えた１２５m1丸底フラスコ
へ、1.4８ｇ（１０ミリモル）の３−ニトロベンゾニト
リル、0.0５３ｇ（１ミリモル）の塩化アンモニウム、
0.7１５ｇ（１１ミリモル）のナトリウムアザイド、お
よび、２０m1のジメチルホルムアミドを添加した。反応
物を１００℃へ３時間加熱し、冷却し、蒸発させた。残
留物を水の中にとり上げ、０℃へ冷却し、６ＮのHCで
以てpH２へ調節した。沈澱を過し、黄色固体：融点９
０−９３℃、1.5ｇ（７8.5％）、へ乾燥した。
このテトラゾールを次のとおりメチル化された：コンデ
ンサーとN2取入口を備えた１２５m1丸底フラスコへ、1.
4ｇ（７3.2ミリモル）の３−（テトラゾール−３−イ
ル）−ニトロベンゼン、 0.7７６ｇ（７3.2ミリモル）の炭酸カリウム、0.4５５m
1（７3.2ミリモル）の沃化メチル、および３０m1のアセ
トンを添加した。反応は１８時間還流させ、冷却し、そ
して蒸発させた。残留物を水（pH２へ調節）とメチレン
クロライドの間に分配させ、層を分離し、水性層をメチ
レンクロライドで以て抽出した。組合せた有機層を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を溶離剤と
して塩化メチレンクロライドを使ってシリカゲル上でク
ロマトグラフにかけ、融点９９−１０１℃の黄色固体0.
8５ｇ（５6.6％）が得られた。
ニトロ基を次のとおり還元した：２５０m1のパル(Parr)
瓶へ、８００mg（3.9ミリモル）の３−（１−メチルテ
トラゾール−３−イル）−ニトロベンゼン、２００mgの
酸化パラジウム、および７５m1のエタノールを添加し
た。反応物を４５psiの水素で以て１時間加圧し、次い
で触媒を過によって除き、溶剤を蒸発させて、融点９
３−９５℃の白色固体６３５mg（９3.0％）が得られ
た。
Ｂ．メチル２−（３−（１−メチルテトラゾール−３−
イル）フエニルアミノ）ベンゾエート コンデンサーとN2取入口を備えた１２５m1の丸底フラス
コへ、2.5ｇ（14.27ミリモル）の３−（メチルテトラゾ
ール−３−イル）アニリン、2.2３ｇ（14.27ミリモル）
の２−クロロ安息香酸、4.9ｇ（35.6ミリモル）の炭酸
カリウム、２０mgの銅粉末、および２０m1のジメチルホ
ルムアミドを添加した。反応物を還流加熱し、１００mg
のメタノール洗滌臭化銅(I)を四部に分けて２０分にわ
たって添加した。反応物を１６時間還流させ、冷却し、
２００m1の氷／水の中へ注入した。混合物を過し、メ
チレンクロライドで以て洗滌した。この第二の有機抽出
物を蒸発させて融点１９７−１９９℃の固体８００mg
（19.0％）が得られた。
固体を、コンデンサーとN2取入口を備えた１２５m1の丸
底フラスコ中の５０m1のメタノールの中で溶かし、溶液
をHCガスで以て飽和し、２日間還流させた。反応物を
蒸発させ、溶離剤として酢酸エチルを使ってシリカゲル
上でクロマトグラフにかけ、融点１０６−１０８℃の黄
色固体５００mg（59.7％）が得られた。
Ｃ．１−（３−（１−メチルテトラジール−３−イル）
フエニル）−３−ベンジル−キナゾリン−１Ｈ，３Ｈ−
2,4−ジオン コンデンサーとN2取入口を備えた１０m1の丸底フラスコ
へ、５００mg（1.61ミリモル）のメチル２−（３−（１
−メチルテトラゾール−３−イル）−フエニルアミノ）
ベンゾエート、0.199ml（1.61ミリモル）のベンゾイル
イソ−シアネート、５mgの樟脳スルホン酸、および２m1
のキシレンを添加した。反応物を３日間還流させ、冷却
し、蒸発させた。残留物を溶離剤としてメチレンクロラ
イド／酢酸エチルを使ってシリカゲル上でクロマトグラ
フにかけ、融点２３４−２３６℃の白色固体１７５mg
（26.5％）が 実施例１７ １−（３−カルボメトシキフエニル）−３−エチル−キ
ナゾリン−１Ｈ，３Ｈ−2,4−ジオン 冷却器および窒素ガス入り口を備えた２５m1丸底フラス
コに3.0ｇ（10.5ミリモル）の２−（３−カルボメトキ
シフェニルアミノ）−安息香酸メチル、0.83m1（10.5ミ
リモル）のイソシアン酸エチル、１mgのカンファースル
ホン酸および３m1キシレンを加えた。この溶液を６日間
還流して、冷却し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに取
り、酢酸エチルのほとんどが入れ替わってしまうまで沸
騰しているイソプロピルエーテルを加え、この溶液を０
℃に冷却することによって生成物を結晶化した。この結
晶性固体は融点１３５−１３６℃で収量0.76ｇ（２２
％）であった。
ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２０（ｔ，３
Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），４．００（ｑ，２Ｈ），
６．４１（ｄ，１Ｈ），７．１−８．０（ｍ，７Ｈ）．
ＩＲ（cm.-1，ＫＢｒ）：１７２２，１６６３（Ｃ＝
Ｏ）．ＭＳ（％）：３２４（８７，親），３２５（２
７），２９６（２９），２２２（３８），２２１（１０
０），１９４（６３），１６６（４８），１６５（３
０），１３９（２０），１１１（６７），８３（４
５），７０（２２），５９（２５）．元素分析値：C18H
16N2O4として計算値：Ｃ６６．６６，Ｈ４．９７，Ｎ
８．６４．実測値：Ｃ６６．６２，Ｈ４．８７，Ｎ８．
４５．
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＣＤ 9360−4Ｃ ＡＤＡ 9360−4Ｃ

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 の化合物、またはその医薬として許容できる酸付加塩。
    （式中、 R1は水素、炭素数１〜３のアルキル、シクロペンチルメ
    チル、ノルボルニルメチル、またはベンジルであり、そ
    のベンジルのフエニルがハロゲンによって任意的に置換
    されており； Ｙはカルボキシ、アルコキシが１個から６個の炭素原子
    をもつカルボアルコキシ、カルボベンジルオキシ、カル
    ボキサミド、あるいはアルキルが１個から６個の炭素原
    子をもつＮ−アルキルカルボキサミドであり； ＺはＮまたはＣＨであり、ただし、ＺがＣＨであるとき
    にはR1がベンジルであり、ＺがＣＨであるときにはＹは
    また炭素数１〜３のアルキルあるいはベンジルによって
    任意的に置換されたテトラゾールであってもよい。）
  2. 【請求項２】R1がベンジルであり、ＺがＮまたはＣＨで
    あり、ＹがＮ−メチルカルボキサミドである特許請求の
    範囲第１項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1がベンジルであり、ＺがＮまたはＣＨで
    あり、Ｙがカルボメトキシである特許請求の範囲第１項
    に記載の化合物。
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