DE2334266A1

DE2334266A1 - Pyrido eckige klammer auf 2,3-d eckige klammer zu pyrimidin-2,4 (1h, 3h)-dione

Info

Publication number: DE2334266A1
Application number: DE19732334266
Authority: DE
Inventors: Hirouukl Jue; Toshiharu Motomura; Akira Nakagawa; Kanji Noda; Shunzo Yamasaki
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Troponwerke GmbH
Priority date: 1972-07-07
Filing date: 1973-07-05
Publication date: 1974-01-31
Also published as: GB1401549A; AU5737273A

Description

Dr. D. Thomsen W. Weinkauff Dr. I. Ruch

PATENTANWALTSBÜRO

Telefon (0811)530211 530212

Telex 5-24 303 topat

PATENTANWÄLTE

Manchen:

Dr. rer. nat. D. Thomeen Dr. rer. nat. I. Ruch

Frankfurt/M.:

DlpUng. W. Weinkauff (Fudwhohin)

8000 München Kaiser-Ludwig-Platz6 5. Juli 1973

Hisamitsu Pharmaceutical Co,, Inc. Tosu-shi / Japan

Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dione

Die Erfindung betrifft neue Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dione der allgemeinen Formel

C A]

in der R eine Aryl- oder Aralkylgruppe oder ein Cyclohexyl-

rest ist und R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, substituierte Alkyl-, ungesättigte Alkyl-, Alkoxycarbonyl- oder substituierte ungesättigte Alkylgruppe ist.

309885/1401

Zahlreiche Verbindungen sind als antiinflaituna tori sehe Mittel, Analgetika und ZNS-Depressantien bekannt, und insbesondere Phenylbutazon, Flufenaminsäure, Mefenaminsäure, Aminopyrin, Diazepam, Nitrazepam und Methachalon werden vielfach angewandt. Diese Mittel haben jedoch oft ungenügende Wirkung oder führen zu Nebenreaktionen, wie gastroenteritische Störungen, Dermatitis, Renalparalyse, Übelkeit, Schwindelgefühl, Ohrenklingen und Schläfrigkeit, so daß eine Nachfrage nach besseren antiinflammatorischen Mitteln, Analgetika und ZNS-Depressantien besteht.

Es wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung pharmakologische Wirkungen als antiinf lamina torische Mittel, Analgetika, antiulceröse Mittel, Antipyretika, Antihistaminika und ZNS-Depressantien haben, ohne daß sie beträchtliche Toxizität besitzen, und daß sie insbesondere wertvolle antiinflammatorische Mittel, Analgetika und ZNS-Depressantien sind.

Aus den USA-PS 3 272 816 und 3 296 447 sind 7-Amino-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidine bekannt. Die Verbindungen gemäß der Erfindung unterscheiden sich von diesen bekannten Verbindungen insbesondere dadurch, daß sie keinen Aminorest in der 7-Stellung und anders aufgebaute Seitenketten enthalten,sowie dadurch, daß sie überlegene antiinf lammatorische Mittel, Anagetika und ZNS-Depressantien sind.

309885/U01

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung sind
Pyrido£2,3-d3-pyrimidin-2_r4(1H,3H)-dione der allgemeinen
Formel

[A ]

in der R eine Aryl, Aralkyl- oder Cyclohexylgruppe ist und

2
R ein Wasserstoff atom, eine Alkyl-,_ substituierte Alkyl-,

ungesättigte Alkyl-, Alkoxycarbonyl- oder substituierte ungesättigte Alkylgruppe ist, wobei insbesondere R1 eine Gruppe der Formel

Cl. ,Cl

Br J ^CH3_V ,^CHi

"-?■"&■<$«■■&■ o·

/C^p3

\_y ^f"^CH-² v___7^Cli' ~^CH2"\_7 ' ^oder

CF₃

ist und R²

309885/U01

-H, -CH₃, -C₂H₅,

-CH₂CH₂CH₃,.-CHC^³, -CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂CHC^[J³, -CH₂CH₂Cl, -CH₂CH₂Br, -CH₂CH₂CH₂CIj-CH₂CH=CH₂, -CH₂C=CH₂, -CH₂CH=CHCl, -CH₂ChCH, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂Oh₉-CH₂CHCH₃, -CH₂CHCH₂OH, -CH₂CHCH₂Cl, -CH₂CH₂OCOCH₃,

OH OH OH -CH₂OCH₃, -CH₂OC₂H₅, /-CH₂CH₂OC₂H₅,-CH₂CH₂OCH=CH₂, -CH₂CH₂OCH₂CH₂OH,

-CH₂CHOC₂H₅, -CH₂-CH-CH₂, Cl V

-CH₉-

, -CH₂-

, -CH₂CH₂

-CH₂CH-(Z y

Oh ^=*

, -CH₂COCH₃ , -

-CH₉CO

, -COOC₂H₅ , -CH₂COOH, -CHCOOH, -CH₂COOC₂H₅,

CH₃ -CHCOOC₂H₅,

C₂H₅

r~\

-CH₂CONH₂, -CH₂CN , -CH₂CH₂NCc²J]⁵ , -CH₂CH₂-N >

\ Λ Λ

-CH₂CH₂-N h , -CH₂CH₂-N N-CH₃ , -CH₂CH₂-N N

-CH₂CH₂-N · N-CH₂

, -CH₂CH₂CH₂-N^tJ³ ·

-CH₂CHCH OH

Ό · ■

CH₂CH₂NHCONH₂, -CH₂CH₂-N N-CH₂CH₂OH

309885/U01

oder -CH₂CO-N N-CH₂CH₂OH ist.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können in hohen Ausbeuten nach zwei verschiedenen Verfahren, wie im folgenden beschrieben, hergestellt werden.

Herstellungsserie I:

Reaktionsschema 0

+ R²X

(1) (2) (3)

worin R und R die oben für die Formel []a] angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom oder eine Arylsulfonyl-

oxygruppe ist. Beispiele für R X sind Äthyljodid, Propargylbromid, Allylbromid und Äthylbenzolsulfonat.

Reaktionsschema

(U (4)

309885/ 1401

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, R ein Wasserstoff atom oder eine niedrigmolekulare Alkylgrupoe ist, R ein Carbamoyl- oder Cyanorest oder eine Alkoxycarbonylgruppe ist und X ein Halogenatom ist. Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel (4) sind Athylchloracetat, Chloracetamid und Chloracetonitril.

Reaktionsschema [illJ: 0

⁺ (R⁵O)₂Y >

0) (6) (7)

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, R eine niedrigmolekulare Alkyl-, substituierte Alkyl- oder ungesättigte Alky!gruppe ist Y ein Carbonyl (-CO-)-,Sulfonyl (-SO₂-)- oder Oxalyl (-CO-CO-)-Rest ist.

Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel (6) sind Dimethylsulfat, Diäthylcarbonat und Diäthyloxalat.

Reaktionsschema
0

y Κ-^Λ ^0H

303^85/1401

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, R ein Wasserstoff atom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine halogenierte niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare ungesättigte Alkylgruppe oder eine Arylgruppe ist und Y ein Oxo (-O-)-,Carbonyldioxo (-0-CO-O-)- oder Sulfinyldioxo (-0-SO-O-)-Rest ist. Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel (8) sind Glycolsulfid, Epichlorhydrin, Propylenoxyd und .Ethylencarbonat.

Reaktionsschema 0

(1) (10) (11)

1 7

worin R die oben angegebene Bedeutung hat und R eine niedrigmolekulare Alkylgruppe ist. Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel (1o) sind Diazomethan und Diazoäthan.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten 1-substituierten Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-(1H,3H)-dione der allgemeinen Formel (1) werden in ausgezeichneten Ausbeuten erhalten, wenn ein 2-Aminonicotinamidderivat mit Diäthylcarbonat in Gegenwart von Natriumäthylat umgesetzt wird.

309885/UOl

Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (1) können mit den obigen Verbindungen der allgemeinen Formeln (2) , (4) , (6) , (8) und (1o) umgesetzt v/erden. Diese Umsetzungen werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid durchgeführt. Die durch die obigen Reaktionsschemen LlJ, L¹¹J und L¹¹¹J veranschaulichten Umsetzungen werden vorzugsweise in Gegenwart einer Metallverbindung, wie Natriumalkoholat, Natriumamid und Natriumhydrid oder einem anorganischen Salz, wie einem Alkalihydroxyd oder -carbonat,durchgeführt. Die Verwendung einer solchen Metallverbindung ist insbesondere von Vorteil, wenn die höchstmöglichen Ausbeuten an dem Produkt erhalten werden sollen.

Die Temperatur ist nicht von wesentlicher Bedeutung; "d.h. es kann bei Umgebungstemperatur oder erhöhter Temperatur gearbeitet werden. Da die Umsetzung sehr rasch abläuft, kann die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt werden, und ein Erwärmen ist nicht notwendig. Die Reaktionszeit kann in dem Bereich von 3o Minuten bis zu 3 Stunden liegen und kann durch schwaches Erwärmen verkürzt werden. Wenn aber als N-Alkylierungsmittel gemäß Reaktionschema [[illj Oxalsäurediester und Dialkylcarbonate verwendet werden, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Autoklav bei einer Temperatur von 15o bis 24o°C durchgeführt.

309885/U01

— Q —

Das Lösungsmittel wird von dem Reaktionsgemisch abides tilliert, und der Rückstand wird mit Wasser vermischt, um Kristalle aus der gewünschten Verbindung abzuscheiden. Die erhaltenen Kristalle können leicht durch Umkristallisieren aus Methanol oder einem anderen Lösungsmittel gereinigt werden.

Die erhaltene Verbindung kann dann mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Säureadditionssalz übergeführt werden. Beispiele für solche Additionssalze sind die Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Acetate, Benzoate, Lactate, Succinate, Citrate, Tartrate, Fumarate, Malonate und Maleate. Auch diese Salze bilden Gegenstand der Erfindung. Durch überführung der Verbindungen der allgemeinen Formeln [X] in diese Säureadditionssalze werden ihre Löslichkeit und Stabilität verbessert.

Wenn in dem obigen Reaktionsschema C¹¹H die Verbindung der allgemeinen Formel (5) die durch Umsetzung der Ver-

4 bindung (1) mit der Verbindung (4) erhalten wird, als R einen Carbamoyl- oder Cyanorest oder eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, so können diese Verbindungen gewünschtenfalls weiterhin entweder mit einem Alkali, wie Alkalihydroxyd oder Alkalicarbonat,oder einer Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, zu den entsprechenden Fettsäurederivaten hydrolysiert werden.

309885/1401

- 1ο -

Die Umsetzung gemäß dem obigen Reaktionsschema erfolgt in einem basischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur, ist jedoch in kürzerer Zeit beendet, wenn erwärmt wird. Die Umsetzung des Reaktionsschemas [_v] läuft dagegen vollständig ohne irgendeinen Katalysator in einem inerten Lösungsmittel ab, wenn man das Gemisch bei Raumtemperatur stehen läßt.

Herstellungsserie II:

Reaktionsschema CONHR²

02) 03} (14)

1 2
worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben und X und Y Halogenatome, niedrigmolekulare Alkoxygruppen, Aminogruppen oder Imidazolylreste sind.

Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel (13) sind Harnstoff, Methylharnstoff, Diäthylharnstoff, N-Propylurethan, 1,1-Carbonyldiimxdazol, Phosgen, Äthylchlorcarbonat und Diäthylcarbonat.

3 0 9 8 8 5 / U 0 1

Reaktionsschema [Vll]]: R⁸NHC0R^a

OCOOR³
„ NH

R¹ 05) 06) 07)

worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben, R ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkyl- oder niedrig-

molekulare ungesättigte Alkylgruppe ist und R eine Amino- oder niedrigmolekulare Alkoxygruppe ist. Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel (16) sind Harnstoff, Diäthylharnstoff und N-Propylurethan.

Die Umsetzungen der Reaktionssehernen L^VIJ ^un<^ L^VII3 verlaufen glatt unter gleichen Bedingungen und im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Diglyme, Tetrahydrofuran oder Alkohol. Sie werden vorzugsweise in^-Gegenwart einer Metallverbindung, wie metallischem Natrium, Natriumamid, Natriumhydrid oder einer organischen Base, wie Trialkylamin oder Pyridin,oder einer anorganischen Base, wie Alkalihydroxyd oder -carbonat,durchgeführt. Insbesondere wird durch die Anwesenheit der erwähnten Metallverbindungen eine Erhöhung der Ausbeute erzielt. Die Reaktionstemperatur ist nicht von wesentlicher Bedeutung, und es kann

309886/U01

entweder bei Umgebungstemperatur oder bei erhöhter Temperatur gearbeitet werden. Jedoch wird die Reaktionszeit verkürzt, wenn auf 5o bis 12o°C erwärmt wird. Das Lösungsmittel wird von dem Reaktionsgemisch abdestilliert, und die zurückbleibenden Kristalle werden durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, wie Methanol, gereinigt.

Die so erhaltene Verbindung kann in an sich bekannter Weise in ein anorganisches Salz, wie ein Hydrochlorid, Phosphat, Sulfat, oder ein organisches Salz, wie ein Acetat, Lactat, Succinat, Tartrat, Fumarat oder Maleat, übergeführt werden.

Verbindungen

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können nach einem .der als "Herstellungsserien I und II" bezeichneten Verfahren hergestellt werden. Einige Beispiele für diese Verbindungen und ihre Schmelzpunkte sind in Tabelle I zusammengestellt.

309885/U01

Tabelle I

Beispiele für Verbindungen gemäß der Erfindung: %_nAn>o	R¹	R²	-H	F, ⁰C
Verbin dung Mr.		-CH₃	259-260
I	η	-C₂H₅	224-225
2	H	-CH₂CH₂CH₃	160-161
3 I,	•t	■^CH<CH3	139-140
4	r/	-CH₂CH₂CH₂CH3	151-153
5	n	-CH₂CH=CH₂	153-154
6	ff	-CH₂C³CH₂	135-136
I 7	If	-CH₂CH=CHCl	130-131
8	//	-CH₂C=CH	134-135
i 9	V	-CH₂CH₂Cl	177-178
IO	7	-CH₂CH₂Br	167-168
I:	//	158-160
12

309885/U01

	R¹	R²	-CH₂CH₂CH₂Cl	F, ⁰C
		-CH₂CH₂OH	142-143
		-CH₂CH₂CH₂OH	142-143
Verbin dung Nr.	*	-CH₂CH-CH₃ OH	116-117
13		-CH₂CH-CH₂OH OH	169-170
14		-CH₂CH-CH₂CI OH	170-171
15		-CH₂CH₂OCOCH₃	156-157
Iu	*	-CH₂OCH₃	140-141
17	't	-CH₂OC₂H₆	135-136
- 18		-CH₂CH₂OC₂H^	162-163
19.	V	"CH₂CH₂OCH¹¹CH₂	140-14¹
20		-CH₂CH₂OCH₂CH₂OH	150-152
21	Il	-C H₂ C HOC₂ H 5 Cl	135-136
22 ι	/I	"CH₂-CH-CH₂ ^No'	126-128
23 :	I/	-CH₂-^	161-163
24		W^C1 -CH₂-^J	171-172
1 25		146-147
26 i
27
28

309886/U01

Verbin dung Nr.	R¹	29	r	R2	F, ⁰C
30	>/	-CH₂CH₂-^^	184-185
31	//	-CH₂ -CH-^3	207-208
32	//	-CH₂CUCHg	185-187
33	//	-CH₂CO-^-Cl	199-200
: ³⁴	" ..	-CH₂CO-/^ W	207-208
35	^^CF3 •o	-COOC₂H₅	205-207
36	//	-CH₂COOH	186-188
37	//	CH₃ -CHCOOH	202-204
38	*/.'*	-CH₂COOC₂H₅	153-154
39	t/	CH₃ -OHCOOC₂H₅	Öl
40	//	-CH₂CONH₂	254-256
41	S/	-CH₂CN	219-220
42 I	tr	-CH₂CH₂NC^Hs	239-240 (Hydrochlorid)
43	-CH₂CH₂-N^	224-225 (Mal eat)
44	-CH₂CH₂-N^	246-248 (Hydrochlorid)
-CH₂CH₂-N^-CH₃	137-139

309885/U01

Verbin dung Nr.	Rl	R?	F, ⁰C
45	fr	-CH₂CH₂-NJ*-^	160-161
46	U	-CH₂CH₂-ITVCH₂-/^	155-156
47	t/	-CH₂CH₂CH₂NCiS³	143-144 (Hydrochlorid)
48	/'	-CH₂CHCH₂-N^ OH ^	220-222 (Hydrochlorid)
49	//	-CH₂CH₂NHCONH₂	236-238
50	//	-CH₂CH₂-N^-CH₂CH₂OH	161-162
51	f/	-CH₂CO-N^n-CH₂CH₂OH	147-149
52	-Q-CF₃	-H	315-316
53	//	-CH₃	224-226
54	//	-C₂H₅	214-216
55	//	-CH₂CH=CH₂	173-175
56	*	-CH₂ChCH	173-175
57	^CF₃	-CH₂CH₂OH	209-211
58		-H	288-289
59	//	-C₂H₅	222-224

309885/U01

Verbin- _ dung Nr.	R¹	R²	-CH₂CH₂OH	F, °c	iUybbb/14Ul
60		-H	211-212
61	-O	-CH₃	über 315
62	//	-C₂H₅	251-252
63	J/	-CH2CH2CH3	192-193
64	//	-CH2CH⁼CH2	169-170
65	/t	-CH₂ChCH	172-173
66	/J	-CH2CH2CI	239-240
67	t/	-CH₂CH₂OH	192-194
68	//	-CH₂CH₂CH₂OH	227-228
69		-CH₂CH₂OCOCH₃	169-170
70		-CH₂OCH₃	192-193
71	//	-CH₂OC₂Hs	150-152
72	//	-CH₂CH₂OC₂H₅	160-161
73	//	-CH₂COOC₂H₅	157-158
74	//	-H	194-195
75		-CH₃	270-271
76		244-245

Verbin dung Nr.	Rl	R²	-C₂H₅	F, ⁰C
77	Ό	-CH₂CH=CH₂	180-181
78	// ·	-CH₂CeCH	\ 170-172
79	//	-CH₂CH₂OH	215-216
80	'/	-CH₂CH₂OCOCH₃	187-188
81	//	-LH₂OuHg	166-167
82	//	-CH₂CH₂OC₂H₅	152-153 j
83	//	-CH₂COOC₂H₅	179-180
84	//	-H	164-165 j f
85	*<'**	-CH₃	über 315
86	//	-C₂H₅	197-198
87	P	-CH₂CH₂CH₃	164-165
88	ti	.ff\|/ ^H₃ ^tH^CH₃	153-154
89	It	-CH₂CH₂CH₂CH₃	132-133
90	/r	—CH₂CH⁼CH₂	143-144 !
91	H	-CH₂C=CH	186-187 j ί
92	//	265-266 I I

309885/1401

Verbin dung Nr.	R¹	F	ft	R²	~Cn2v»n2v I	F, °C
93	H	"..	-CH₂CH₂OH	169-170
94	ft		-CH₂CH₂CH₂OH	213-214
95	n	//	-CH₂CH₂OCOCH₃	177-178
96	//		-CH₂OCH₃	173-174
" 97 ι	-	-CH2OC2H5	205-206
98	•to	-CH₂CH₂OC₂Hj	169-170
99		-CH₂^Q	158-159
100		-CH₂CH₂-N~^N-^3	177-178
101	ft	-CH₂CH₂ -n3-^CH2 "Ό	176-178
102	-CH₂CH₂CH₂N<^3	153-156
103	-H	136-138
104	-C₂H₅	292-294
105	-CH₂CH₂CH₃	188-189
106	-CH₂CH₂CH₂CH₃	195-196
107	126-127

309885/U01

Verbin dung Nr.	.R¹	R2	~Cn2CH⁼Cn2	F, °C
108	/t	-CH₂CeCH	197-19S
109		'•CH2CH2C1	226-227
110	//	-CH₂CH₂OH	213-214
πι		-CH₂CH₂OCOCH₃	173-174
112	//	-H	174-175
113	Cf	-CH₃	247-248
114	// _	-C₂H₅	239-240
115		-CH₂CH₂CH₃	176-177
116	•ι	PU s CH₃ ~^ChUCH₃	152-153
117		-CH₂CH=CH₂	171-172
118	/S	-CH₂CeCH	154-155
119	//	-CH₂CH₂CI	226-227
120	Ii	-CH₂CH₂OH	181-182 ;
121	ff	-CH₂CH₂CH₂OH	176-177
122	It	-CH₂CH₂OCOCH₃	148-149
123 I	ft	177-179

309885/U01

Verbin dung Nr.	//	R2	F, °C
124	ν	-CH2CH2OC2H5	162-163
125	//	-CH₂COOC₂H₅	131-132
126	if	-CH₂CONJCH₂Ch₂OH	104-105
127	'/	-H	250-251
■ 128	'/	-CH₃	259-260
129	t/		171-173
130	//	-CH₂CH₂CH₃	151-152
131	/,	-CH₂CH=CH₂	141-142
132	/	-CH₂C=CH	185-186
133	/J	-CH₂CH2C1	168-170
134	//	-CH₂CH₂OH	173-175
135	//	-CH₂CH₂CH₂OH	153-154
136	*-ö¹*	-CH₂OCH₃	144-146
137		-H	274-275
138	//	-CH₃	261-262
139	-CH₂CH₃	177-178

309885/U01

233^266

Verbin dung Nr.	R¹	•	'--	R²	PU--CH3 "^CH^CH₃	F, ⁰C
140	ζ/	//	-CH₂CH₂Cl	167-168
141	'/	-CH₂CH=CH₂
142	//	-CH₂C=CH
143	//	-CH₂CH₂OH	192-193
144		-CH₂CH₂CH₂OH	161-162
145	//	-CH₂OCH₃	183-134
146 .	//	-H	159-160
147	/_#	-C₂H₅	154-155
148	-Ö^CHs	-CH₂CH=CH₂	168-169
149	I/	-CH₂CH₂OH	274-275
150	/■	-H	178-180
151	'/	-CH₃	184-186
152 ί	//	-C₂H₅	154-155
153		-CH₂CH₂CHg	260-261
154	_rL)--CH3 ^LH^CH₃	221-222
155	-CH₂CH₂CH₂CH₃	182-183
156	178-179 i
I 168-T69 j
158-159

309885/U01

Verbin dung Nr.	Rl	R²	-Cn2CH⁼Cn2	F, ^GC
157		-CH₂CeCH	162-164
158		-CH₂CH₂Cl	201-202
159	fr	-CH₂CH₂OH	183-184
160	I/	-CH₂CH₂OCOCH₃	205-206
161	/'	-LH₂OC₂H^	194-195
162	fr	-CH₂CH₂OC₂H₅ *	154-155
163	r/	-CH₂COOC₂H₅	142-143
164	- ir*	-H	172-173
165		-CH₃	290-291
.166	//	-C₂H₅	207-208
167	It	-CH₂CH=CH₂	194-196
168	I/	-CH₂CH₂OH	160-161
I 169	fl	-H	171-172
170	CH₃^CH₃	-C₂H₅	298-299
171	//	190-191

30988S/U01

Verbin dung Nr.	"R¹ .	R²-	-CH2CH2CH3	F, ⁰C
172	//	CW CH₃ "^CH^CH₃	166-167
173	//	-Cn2CH⁼Cn2	181-182
174		-CH₂ChCH	173-175
175	»	-CH₂CH₂Cl	235-236
176		-CH₂^H₂OH	212-213
177	CH₃^CH₃	-CH₂CH₂OCOCH₃	193-195
178	//	-CH₂CH₂OC₂H₅	209-210
179		-CH₂COOC₂H₅	167-168
180	S.	-H	196-197
181		-CH₃	303-305
182	//	-C₂ H₅	248-25'
183	//	-CH₂ CH2 CH3	19S-200
184	//	-CH;^CH3 "CH₃	167-168
185	//	-CH₂ CH₂ CH₂ CH₃	174-176
186	//	156-158

30988S/U01

Verbin dung Nr.	Rl	-CH2CH⁼CH2	F, ⁰C
187	/ι	CH₃ "CHoC¹¹CHo	162-163
188	ff	-CH₂CH=CHCl	164-166
189	//	-CH₂CsCH	170-172
190	//	-CH₂CH₂Cl	177-178
191	O	-CH₂CH₂OH	190-192
192	/t	-CH₂CH₂OCOCH₃	170-172
193	Il	-CH₂OCH₃	226-228
194	'/	-CH₂OC₂H₅	157-159
195	//	-CH₂CH₂OC₂H₅	159-160
196	tr	-ch₂hQ	158-159
197		-CH₂-^Q-Cl	13Ο-132
ί 198 ι j		-CH₂COCH₃	163-164
199	/'	-CH₂COOC₂H₅ i	156-157
200	/'	-CH.CN	198-199
201	le	276-277

309885/U01

Verbin dung Nr.	Rl	ί	-	ί	R²	F, ⁰C
202			-CH₂CH₂-N~ll -/^	172-1/3
203		-CH₂CH₂-N^M-CH₂-^Λ	160-16"!
204		-H	278-279
205	-CH₂-QhCI	-C₂H₅	174-175
206		-CH₂CH=CH₂	163-165
j 207 ι	'/	-CH₂CH₂Cl	I 193-195 ι
ι 208	-■	-CH₂CH₂OH	193-194 :
209 ι	-CH--Q	-H	235-236
I 2'Ό	'/	-CH₃	179-180 I
211 ■	/*	-C₂H₅	112-113
212 !	//	-CH₂CH₂OH	122-123 :
213 I	-H !	ί 198-199 i
214	-CH₃	149-150 ι
215	-C₂H₅	108-109 !
216	^LH^CH₃	95-96 I

30988S/U01

Verbin dung Nr.	R¹	R²	F, ⁰C
217	-CH₂^Q	"Cn2CH⁼CH2	107-108
218		-CH₂CeCH	148-149
219	//	"CH₂CH₂Cl	119-120
220	//	-CH₂CH₂OH	129-130
221	-(j?)	-H	223-224
. 222	■·	-C₂H₅	134-Τ3Ξ
223	//	—CH₂CH₂CH3	131-132
224	//	"^Lh^CH₃	117-118
225	/·	-CH₂CH₂CH₂CH3	121-122
226		-CH₂CH< _CH3	123-124
*227	·/	-CH₂CH=CH₂	144-145
228	*.·/*	-CH₂CeCH	162-164
229	'/	-CH₂CH₂Cl	126-127
230	·/	-CH₂CH₂OH	122-123
231	•f	-CH₂CH₂OCOCH₃	128-130
232	//	-CH₂OC₂H₅	128-129
233	/>	-CH₂CH₂OC₂H₅	82-83

309885/1 AOI

Testserien

Zahlreiche Verbindungen gemäß der Erfindung wurden auf ihre akute Toxizität sowie auf ihre Wirkung als ZNS-Depressantien, antiinf laminator ische Mittel und Analgetika getestet. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt. Die Tests wurden wie folgt durchgeführt:

1) Akute Toxizität

Jede Testverbindung wurde in o,5 %iger CMC-physiologischer Kochsalzlösung intraperitoneal bei männlichen Mäusen (16 bis 24 g, dd-Stamm) injiziert. Die lethale Dosis wurde durch Auszählung der 24 Stunden nach der Verabreichung getöteten Tiere ermittelt.

2) Wirkung als ZNS-Depressantien

Jede Testverbindung, in o,5 % CMC-physiologischer

Kochsalzlösung^wurde intraperitoneal bei männlichen Mäusen (16 bis 24 g, dd-Stamm) injiziert. Bei Geräuschlosigkeit wurde das Verschwinden des Pupillenreflexes beobachtet.

Die für das Verschwinden des Pupillenreflexes erforderliche Dosis wurde wie folgt gekennzeichnet:

mehr als 1 ooo mg/kg : - 1oo - 3o mg/kg : ++ 1 ooo - 3oo mg/kg : + weniger als 3o mg/kg : +++ 3oo - 1oo mg/kg : +

30988B/U01

3) Äntiinflammatorische Wirkung

Einer Gruppe von fünf männlichen Ratten (1oo bis 15o g, Wistar-Stamm) wurde jede Testverbindung in o,5 % CMC-physiologischer Kochsalzlösung oral verabreicht. Nach 3o Minuten wurde eine o,5 bis 1,o %iger Carragensuspension in Wasser subcutan in die Hinterpfote injiziert. Nach 3 Stunden wurde das Volumen des Carrageenödems gemessen,und die Hemmkonzentration wurde unter Bezugnahme auf die Ergebnisse bei Vergleichstieren bestimmt. Die Inhibierungskonzentration wurde wie folgt gekennzeichnet:

weniger als 15 % : + 31 - 45 % : ++

16 - 3o % ■ : + mehr als 46 % : +++

4) Analgetische Wirkung

Jede Testverbindung, in o,5 % CMC-physiologischer Kochsalzlösung suspendiert, wurde oral an männliche Mäuse (18 bis 2o g, dd-Stamm) verabreicht. Nach 1 Stunde wurde intraperitoneal o,6 %ige Essigsäure in einer Menge von o,1 ml/ Io g injiziert. Das Krümmungssyndrom wurde 3o Minuten nach der Verabreichung für 1o Minuten beobachtet, und die Hemmkonzentration wurde unter Bezugnahme auf das Vergleichstier bestimmt.

Die Hemmkonzentrationen wurden wie folgt gekennzeichnet:

weniger als 25 % : + 51 - 75 % : ++

26 - 5o % : + mehr als 76 % : +++

309885/U01

- 3ο -

Tabelle II

Antiinflammatorische und analgetische Wirkung und Wirkung als ZNS-Depressanz sowie akute Toxizität von Verbindungen der all gemeinen Formel £aJ	Ri	R²	-H	antiinflam matorische Wirkung, Dosis mg/kg 1oo 5o 2o	anal geti sche Wir kung, mg/kg 1oo	f	i	^r.\'irkung als IZNS- Depres- sanz	akute Toxi zität mg/kg	±	-1000
Vergleichsverbindung		-CH₃	-H- -H- +		⁺ '- 'I	-Ht	-	l 300-10Ov
Phenylbutazon		-H- + ±	+	-H- + +	-	300-1000
Flufenaminsäure	+ + +	-H-	/	100-300
I Aminopyrin			-H+	300-1000
Methachalon			-H-	300-1000
Diazepam	antiinflam matorische Wirkung. Dosis mg/kg loo 5o 2o	anal geti sche VJi r- kung_r mg/kg 1oo	Wirkung als Depres-i sanz i	akute Toxizi- tat, mg/kg !
0 [V j ΓΑ1 i	I i
l ; i :

309885/U01

BAD ORIGINAL

R¹	TF	'/	i	R²	-C₂H₅	antiinflam- matorische Wirkung, Dosis mg/kg 1oo 5o 2o 1	anal- geti- sche Wir kung, mg/kg 1oo	Wirkung als ZNS- Depres- sanz	-	akute Toxi- zität mg/kg
Λ	>/		-CH₂CH₂CH₃	-Hf -H+ +H-	+H-	+++	+1-	> 1000
//	/ι	// !	,Pu^-CH₃ ^LHnCH₃	-H- + +	+»-	-	-	> 1000
//	//	*t '**	-CH₂CH₂CH₂CH₃	+H- -H- -H-	+	+	-	> 1000
//	-CH₂CH=CH₂ f	± / /	+	+1-	>1000
CH₃ _ -CH₂C=CH₂	+H- +H- +t-	+t-	-	>1OOO
-CH₂CH=CHCl	» / '/	+f	-	>iooo ■
-CH₂CeCH	+4- + +	+H-		>1000
-CH₂CH₂Cl	+H- +l· +	+	+H-	>1000
-CH₂CH₂Br	+H- +H- +H-	+»·	+f	>1000
-CH₂CH₂CH₂Cl	*+H- +H- +**	+f	>1OOO
-CH₂CH₂OH	± / /	+f	>1000
-CH₂CH₂CH₂OH	+H- -IH- +H	+H-	300-1000
+H- +If +H-	+f	300-1000

309885/U01

I R¹	/,	R²	antiinflam- matorische Wirkung, Dosis mg/kg 1oo 5o 2o	anal- geti- sche Wir kung, mg/kg 1oo	Wirkung als ZNS- Depres- sanz	akute Toxi- zität mg/kg
Il	f·	-ch₂ch-ch₂oh Oh	+H- +f /	+H-	+	>1000
/f	/■	-CH₂CH-CH₂Cl Oh	/ / /	+	+	>1000
If	t/	-CH₂CH₂OCOCH₃	+H- +H- +f		+	>1000
ff	ft	-CH₂OCH₃	+i- + ±	4+	4+	300-1000
/f		-CH₂OC₂H₅	+ + +	+	4+	>1000
f/	-CH₂CH₂OC₂H₅	+H- -H- ++■	+	+	>1000
	-CH₂CH₂OCH=CH₂	+f H+ /	+	-	> 1000
	-CH₂CH₂OCH₂CH₂OH	+H- +H- +f	+H-	4+	300-1000
-CH₂CHOC₂H₅ Cl	+ / /	4+	-	> 1000
-CH₂-CH-CH₂	4+ ++ +f	+	-	> 1000
"CH₂^Q	+H- +f +	4-	-	> 1000
-CH₂CH₂-/^)	± / /	+	-	> 1000
*-CH₂-CH-f~\* OH ^w	±11	/	-	> 1000
-CH₂COCH₃	± I I	+	-	> 1000

309885/U01

R¹	R²	antiinflam- matorische Wirkung, Dosis mg/kg 1oo 5o 2o	anal- geti- s ehe Wir kung, mg/kg 1oo	Wirkung als ZNS- Depres- sanz	+	akute Toxi- zität mg/kg
t/	-ch₂co-/~Vci	± / /	-H-	-	-	> 1000
//	-CH₂CO-ZA N=_N	4f + +	/	-	-	> 1000
/t	-CH₂COOH	± / /	+	-	> 1000
//	-CH₂COOC₂H₅	± / /	+	-	> 1000
'/	-CH₂CH₂Nci²[!⁵ ^C2^H5	# ± /	+	+	100-300
//	-CH₂CH₂-l{~)	4f + /	-H-	+	100-300
//	-CH₂CH₂-(O	+ + /	/	±	300-1000
//	-CH₂CH₂-I^JI-CH₃	-H- + +	/	+	300-1000
■ ι/	-CH₂CH₂-νΟ\|-^Λ	-H- -H- /	I	-	> 1000
	-ch₂ch₂-n]1^\|-ch2-^^	* ± /	+		>1000
/-	-CH₂CH₂CH₂NC^³	■Hf -H- .-H-	/	100-300
//	-CH₂CHCH₂-^ Oh	4f -H- ±	+	100-300
//	-CH₂CH₂NHCONH₂	+ ± /	+	> 1.000

309885/U01

R¹ It	R² • -CH₂CH₂-r[jl-^CH2^CH20H	antiinflam- matorische Wirkung_f Dosis mg/kg 1oo 5o 2o ±11	anal- geti- s ehe Wir kung, mg/kg 1oo +	Wirkung als ZNS- Depres- sanz	akute Toxi- ι zität mg/kg 300-1000
I/	-CH₂CO-N^N-CH₂CH₂Oh	-H- + +	I	-	>1000
	-C₂H₅	+ / /	+	-	>1000
//	-CH₂CH₂OH	+ / /	+	-	>1000
	-C₂H₅	± / /	+	-	>1000
//	-CH₂CH₂OH	+ / /	+	-	>1000
-O	-C₂H₅	-Kf-Hf-Hf	•Hf	-H-	>1000
//	-CH₂CH₂CH₃	-Hf-Hf-Hf	+	+	300-1000
//■	-CH₂CH=CH₂	-Hf-Hf-Hf	+	-	>1000
//	-CH₂C-CH	-Hf-Hf-Hf	-H-	+	300-1OGO
//	-CH₂CH₂Cl	-Hf-Hf-Hf	+	+	>1000
//	-CH₂CH₂OH	+ ± /	■Hf	-	• >iooo
//	-CH₂CH₂CH₂OH	■Hf / /	-H-	+	300-1000 '

309885/U01

	■Ö'	R²	-CH₃	antiinflam- matorische Wirkung, bosis mg/kg 1oo 5o 2o	anal- geti- sche Wir kung, mg/kg 1oo	Wirkung als ZNS- Depres- sanz	akute Toxi- zität mg/kg
	//	-C₂H₅	/ / /	+1-	-	>1000
Il	//	-CH₂CH⁼CH₂	* ± /	+	+	>1000
ί 'r	/'	-CH₂CH₂OH	/ / /	+H	-	>1000
ι I	//	-C₂H₅	± / /	+l·	+	100-300
■'	-CH2CH⁼Cn2	# # #	+H-	++	300-1000
^C1>-A I	-CH₂C=CH	•H+ +H- 4+f	+	-	>1000 .
I Il	-CH₂CH₂Cl	* / /	+	-	>1000
¹ π	-CH₂CH₂OH	* / /	+	+	>1000
"	• -CH₂CH₂CH₂OH	+ + ±	+H-	+	>1000
-C₂H₅	4H- +H- -H-	++	+	300-1000
-CH₂CH₂OH	/ / /	+	-	>1000
-CH₃	/ / /	+	++	300-1000
-C₂H₅ I	+H- +H- +H-	+H-	+	>1000
+H- +H- +H-	++	+	>1000

309885/ U01

R¹	R²	antiinflam- matorische Wirkung^ Dosis mg/kg loo 5o 2o	anal- geti- sche Wir kung, mg/kg loo	Wirkung als ZNS- Depres- s an ζ	akute Toxi- zität mg/kg
ν	-CH2CH2CH3	4H- -Hf 4H-	4H-	4	300-1000
//	^LH^CH₃	4H- 4H- 4H-	4+	4f	>1000
Jf	-CH₂CH¹¹CH₂	4H- 4H- 4h	4f	4	>1000
	-CH₂C=CH	4H- 4H- 4H-	4f	-	>1000
		4H- 4H- 4H-	4H-	4	300-1000
//	-CH₂CH₂OH	+ 4 +	4f	-	>1000
/'	-CH₂CH₂CH₂OH	4H- 4H- 4H-	44	4·	300-1000
//	-CH₂CH₂OC₂H₅	tt 4f +	4f	4	>1000
	-C₂H₅	4H- 4H- 4f	4H-	4f	>1000
//	-CH₂CH₂CH₃	4H- 4H- 4H-	4f	+	>1000
/I	—CH2CH⁼CH₂	4H- 4H- 44	4h	-	>1000
//	-CH₂ChCH	4H- 4H- 4H-	4H-	-	>1000
//	-CH₂CH₂CI	4H- 4H- 4H-	4H-	-	>1OOO
//	-CH₂CH₂OH	4H- 4H- 4H-	4H-	4f	>1000

30988S/U01

R¹	T	//	/CH₃	.*	■ι ■—"' ■""■" "■ """ '" — R²	antiinflam- matorische Wirkung Dosis mg/kg 1oo 5o 2o	anal- geti- s ehe Wir kung, mg/kg 1oo	Wirkung als ZNS- Depres- sanz	akute Toxi- zität mg/kg
'·	<*	>'	-CH₂CH₂CH₂OH	+H·' +H- +H-	•	+	300-1000
	*	*	-CH₂OCH₃	TIT TTP Tr	+H-	-	>1000
p LJ pn	-CH₂CH₃	+H- +H- +H-	+H- ,		>1000
	-CH₂CH₂C]	/ / /	±		>1000
	-CH₂CH₂CH₂OH	/ / /	+f	-	>1000
	-CH₂CH⁼CH₂	/ / /	+H-	±	>1000
-CH₂CH=CH₂	+H- +H- +H-	+	+	>1000
-CH₂C=CH	+H- +H- +H-	+f	-	>1000
-CH₂CH₂CI	+H- +f /	-	-	»000
-CH₂CH₂OH	♦ / /	+	±	>1000
-C₂H₅	. / /		-	>1000
-CH₂CH=CH₂	/ / /	-	-	>1000
-CH₂C=CH	/ / /		-	>1000
-CH₂CH₂Cl	/ / /		-	>1000

309885/U01

R¹	R² •	antiinflam- matorische Wirkung Dosis mg/kg 1oo 5o 2o	anal- geti- sche Wir kung, mg/kg 1oo	Wirkung als ZNS- Depres- sanz	akute Toxi- zität mg/kg
//	-CH₂CH₂OH.	± / /	+	+	>1000
^CH3W^C1	-C₂H₅	-H- + +	+	-	>1000
	-C₂H₅	-Hf-Hf-Hf	4f	-	>1000
	-CH₂CH=CH₂	± / /	-ff	-	>1000
//	-CH₂CH₂CI	■Hf -H- +	■H·	-	>1000
	-CH₂CH₂OH	± / /	■Hf	+	300-1000
-CH₂-Q-Cl-	-C₂H₅	+ + ±	-	-	>1000
'/	-CH₂CH₂OH	-H- + +	-	-	>1000
-CH₂HQ'	-C₂H₅	/ / /	-H-	-	>1000

309885/U01

Beispiel 1

Einem Gemisch von 3,1 g 1-(m-Trifluormethylphenyl) -pyrido[2,3-d^}pyrimidin-2,4 (1H,3H) -dion und 4o ml getrocknetem Dimethylformamid wurden o,7 g 5o %iges Natriumhydrid zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden noch o,6 g Methyljodid zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 1-(m-Trifluormethylphenyl)-3-methylpyrido[]2i3-dJpyrimidin-2,4 (1H,3H)-dion in der Form farbloser Prismen.

F 221,5 - 222°C

Bruttoformel C₁₁-H.. F-N₀O-Ib Io 3 3 2

Berechnet C:56,o8, H:3,14, N:13,o8 Gefunden C:55,93, H:2,92, N:13,o2.

Beispiel 2

Natriumäthoxyd wurde aus o,6 g metallischem Natrium und 15 ml Äthylalkohol hergestellt. Dem Produkt wurde eine durch Auflösen von 6,2 g 1-(m-Trifluormethylphenyl)-pyrido-

30988B/U01

- 4ο -

[2,3-dJpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion in 2o cm getrockneten Dimethylformamid erhaltene Lösung zugesetzt. Dann wurden 5,5 g Äthyljodid zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Wasser zugesetzt, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 5,3 g 1-(m-Trifluormethylphenyl)-3-äthylpyrido-[2,3-dJpyrimidin-2,4 (1H,3H)-di.on in der Form farbloser Prismen.

F 16o - 161°C
Bruttoformel C₁-H_1nF-N-O-

Ib ujj2

Berechnet C:57,31, H:3,61, N:12,53 Gefunden C:57,64, H:3,65, N:12,3o.

Beispiel 3

Einem Gemisch von 2,7 g 1-(m-Chlorphenyl)-pyrido- £2,3-djpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion und 4o ml getrocknetem Dimethylformamid wurde o,6 g 5o %iges Natriumhydrid zugesetzt ,und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Dann wurden noch 3,3 g 2-Bromäthylacetat zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 2,6 g 1-(m-Chlorphenyl)

309885/U01

2-(2-acetoxyäthyl)pyrido£2,3-d3pyrimidin-2, 4 (1H,3H)-dion in der Form farbloser Prismen.

F 177 - 179°C
Bruttoformel C₁₇H₁₄CIN₃O₄ Berechnet C:56,75, H:3,92, N:11,68 Gefunden C:56,92, H:3,9o, N:11,73.

Beispiel 4

Einer Lösung von 2,9 g 1-(2-Methyl-3-chlorphenyl)-pyridoL2,3-dJpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion und 2o ml getrocknetem Dimethylformamid wurden o,53 g 5o %iges Natriumhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde 3o Minuten gerührt. Dann wurden noch 2,1 g n-Butyljodid zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus Äthyläther und Benzin (Petroleumbenzine) erhielt man 2,8 g 1-(2-Methyl-3-chlorphenyl)-3-n-butylpyridoH2,3-dnpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion in der Form farbloser Prismen.

F 156 - 158°C

Bruttoformel C₁₈H₁₈₂₃ Berechnet C:62,88, H:5,28, N:12,22 Gefunden C:62,76, H:5,15, N:12,13.

309885/1401

Beispiel 5

Einer Lösung von 2,5 g 1- (o-Tolyl) -pyridOt_2, 3-d2pyrimidin-2,4 (1H,3lI)-dion und 4o ml getrocknetem Dimethylformamid wurden o,7 g 5o %iges Natriumhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Dann wurden noch 2,4 g Allyljodid zugesetzt, und das Gemisch wurde 3o Minuten bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 2,4 g 2- (o-Tolyl) -3-allylpyrido[]2,3-dlpyriraidin-2,4(1H,3H)-dion .in der Form farbloser Prismen.

F 185 - 186°C

Eruttoformel C₁₇H₁₅N₃O₃

Berechnet C:69,61, H:5,15, N:14,33 Gefunden C:69,53, H:5,28, N:14,21.

Beispiel 6

Einer Lösung von 2,8 g 1-(p-Äthoxyphenyl)-pyrido— £2,3-dlpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion und 4o ml getrocknetem Dimethylformamid wurden o,53 g 5o %iges Natriumhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Dann wurden noch 2,5 g Äthylenbromhydrin zugesetzt, und das Gemisch wurde 3o Minuten bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.

309885/U01

Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 3,1 g 1-(p-Äthoxyphenyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-pyrido~2,3-dJpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion in der Form farbloser Nadeln.

F 171 - 172°C
Bruttoformel C₁₇H₁₇N₃O₄
Berechnet C:62, 37, H:5,24, N:12,84 Gefunden C:62,34, H:5,15, N:12,91.

Beispiel 7

Einer Lösung von 2,6 g 1-(m-Fluorphenyl)-pyrido-Γ2 ,3-dJpyrimidin-2,4 (111, 3H) -dion und 3o ml getrocknetem Dimethylformamid wurden 0,6 g 5o %iges Natriumhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde 3o Minuten gerührt. Dann wurden 1,9 g Methyljodid zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 2,5 g 1-(m-Fluorphenyl)-3-methylpyridor2,3-dj pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion in der Form farbloser Prismen.

309885/1401

F 197 - 198°C

Bruttoformel C₁₄II₁₀FN₃O₂
Berechnet C;61,99, H:3,72, N:15,49
Gefunden C:61,83, H:3,81, N:15,38.

Beispiel 8

Einer Lösung von 15 ml Äthylalkohol und o,28 g metallischem Natrium wurde eine Lösung von 3,1 g 1-(o-Fluorphenyl)-pyrido_2,3-djpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion in 15 ml Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wurde 3o Minuten gerührt. Dann wurden dem Gemisch 2,2 g Äthylbromid zugesetzt, und das so erhaltene Gemisch wurde
2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt, und die gebildeten Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert, wobei man 2,9 g 1-(o-Fluorphenyl)-3-äthylpyrido[]2_f 3-djpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion in der Form farbloser Prismen erhielt.

F I80 - 181°C
Bruttoformel C₁₅H₁₂FN₃O₃
Berechnet C: 63,15, 11:4,25, N: 14,73
Gefunden C:63,23, 11:4,18, N: 14,62.

Beispiel 9

Einer Lösung von 2,4 g 1-Phenylpyirdo^2,3-djpyrimidin-2,4 (111,3H) -dion und 3o ml Dimethylformamid wurden o,5 g Natrium-

309885/U01

amid zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Dem so erhaltenen Gemisch wurden 1,6 g Fluordimethylather zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden stehengelassen. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, ■ und dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt. Die gebildeten Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 2,ο g 1-Phenyl-3-methoxymethylpyrido£2,3-djpyrimidin-2,4(1H,3)-dion in der Form farbloser Prismen.

F 15o - 152°C
Bruttoformel ^ci5^Hi3^N3°3
Berechnet C:63,59, H:4,63, N:14,83 Gefunden C:63,48, H:4,72, N:14,78.

Beispiel Io

Einer Lösung von o,95 g 1-(p-Trifluormethylphenyl)-pyrido[2,3-djpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion und 25 ml getrocknetem Dimethylformamid wurden o,17 g 5o %iges Natriumhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde 3o Minuten gerührt. Dann wurden noch 1,3 g O-(p-Tosyl)-äthylenglycol zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 3o Minuten bei 6o C reagieren gelassen. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhielt man o,85 g 1-(p-Trifluormethylphenyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-pyridoL2_f3-djpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion in der Form farbloser Prismen. 309805/1401

F 2ο9 - 211°C
Br ut to forme 1 C.. , H., _OF ..N -,0 _
Berechnet C:54,7o, H:3,44,"N:11 ,96 Gefunden C:54,52, H:3,28, N:12,1o.

Beispiel 11

Einer Lösung von 2,7 g 1- (m-Chlorphenyl) -pyrido[]2 , 3-dJ pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion und 3o ml getrocknetem Xvlol wurden o,58 g Natriumamid zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Der Lösung wurde 3,7 g Benzolsulfonyläthylester zugesetzt, und das so erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei 8o C reagieren gelassen. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 2,6 g 1- (m-Chlorphenyl) -3-äthylpyrido_L2 , 3-d_l~ pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion.

F 176 - 177°C
Bruttoformel C₁₅H₁₂CIN₃O₂
Berechnet C:59,71, H:4,o1, N:13,93 Gefunden C:59,74, H:3,91, N:13,99.

Beispiel 12

Einer Lösung von 3,1 g 1-{m-Trifluormethylphenyl)-pyrido£2,3-dJpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion und 2o ml Dimethylformamid wurden o,58 g 5o %iges Natriumhydrid zugesetzt.

309885/U01

Das Gemisch wurde 3o Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden noch 1,8 g 3-Chlor-2-methyl-1-propen zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 2,9 g 1-(m-Trifluormethylphenyl) -3- (2-methylallyl)-pyrido[]2 , 3-dJpyrimidin-2 , 4-(1H,3H)-dion in der Form farbloser Plättchen.

F 13o - 131°C

.Bruttoformel ^ci8^H14^F3^N3°2
Berechnet C:59/83, H:3,91, N:11,63 Gefunden' C:59,79, H:3,87, N:11,69.

Beispiel 13

Einer Lösung von 1-(p-Trifluormethylphenyl)-pyrido£2,3-djpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion und 2o ml Dimethylformamid wurden o,58 g 5o %iges Natriumhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde 3o Minuten gerührt. Dann wurden noch 3,1 g Äthyljodid zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhielt

309885/1401

man 3,o g 1-(p-Trifluormethylphenyl)-3-äthylpyrido£2,3-dJ-pyrimidine-2,4(1H,3H)-dion in der Form farbloser Prismen.

F 214 - 215°C

Bruttoformel C..,II.. .,F-N-O,,
Ib IJ 3 3 2.

Berechnet C:57,31, H:3,61, N:12,53 Gefunden C:57,58, H:3,71, N:12,61.

Beispiel 14

Einer Lösung von 3,1 g 1-(m-Trifluormethylphenyl)-pyrido[2,3-djpyriruidin-2,4 (1H,3H)-dion und 25 ml Dimethylformamid wurden o,72 g Natriumhydrid zugesetzt, und das Gemisch wurde 3o Minuten gerührt. Dann wurden noch 5,1 g Äthyl-O-(p-toxyl)-glycolat zugesetzt, und das so erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei 8o°C reagieren gelassen. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol erhielt man 2,8 g 1-(m-Trifluormethylphenyl)-3-äthoxycarbonylmethylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4(iH,3H)-dion in der Form farbloser Prismen.

F 153 - 154°C

Bruttoformel C₁₀H₁-F₀N₀O.
Io ι 4 3 3 4

Berechnet C:54,94, H:3,59, N:1o,68 Gefunden C:54,82, H:3,47, N:1o,52.

30988B/U01

Beispiel 15

Einer Lösung von o,2 g 1-(m-Trifluormethylphenyl)-pvridor2,3-d~pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion und 15 ml getrocknetem Dimethylformamid wurden o,o5 g 5o %iges Natriumhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch wurde die durch Auflösen von ο,24 g Chloracetamid in 5 ml getrocknetem Dimethylformamid erhaltene Lösung zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Methanol wurden o,18 g 1-(m-Trifluormethylphenyl)-3-carbamoy1-methylpyrido£2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion in der Form farbloser Prismen erhalten.

F 254 - 256°C
Bruttoformel C₁₄-H₁₁F₀N-O-,
Berechnet C:52,77, H:3,o4, N:15,38 Gefunden C:52,85, H:3,19, N:15,54.

Beispiel 16

Einer Lösung von 3,1 g 1-(m-Trifluormethylphenyl)-pyrido-•[2 , 3-dJpyrimidin-2,4 (1H,3H) -dion und 3o ml getrocknetem Dimethylformamid wurden o,72 g 5o %iges Natriumhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Dann wurden noch 2,5 g Äthylchlor-

309886/U01

- 5ο -

acetat zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt, und die gebildeten Kristalle wurden aus

Methanol umkristallisiert. Man erhielt 3,2 g 1-(m-Trifluormethylphenyl)-S-äthoxycarbonylmethylpyrido^,3-d~Dyrimidin-2,4(1H,3H)-dion in der Form farbloser Prismen.

F 153 - 154°C
Bruttoformel C₁₀H₁-F₀N_nO.
Berechnet C:54,97, H:3,59, N:1o,68 Gefunden C:55,o6, H:3,41, N:1o,63.

Beispiel 17

Einer Lösung von 12 ml Essigsäure und 4o ml konzentrierter Salzsäure wurden o,6 g 1-(m-Trifluormethylphenyl)-3-äthoxycarbonylmethylpyrido£2, 3-d]]pyrimidin-2,4 (1H, 3H) -dion zugesetzt und das Gemisch wurde 2o Stunden reagieren gelassen, Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol und Wasser umkristallisiert. Man erhielt o,46 g 1-(m-Trifluormethylphenyl)-3-carboxymethylpyrido_i_2 ,3-d~pyrimidin-2 ,4 (1H, 3H) -dion in der Form farbloser Prismen.

309886/1401

F 186 - 188°C

Bruttoformel C₁₁-H₁ F-N-O
16 1o 3 3 4

Derechnet C:52,61_f H:2,76, N:11,51 Gefunden C: 52 ,41, H:2,82, N:11,35.

Beispiel 18

Einer Lösung von 2,7 g 1-(m-Chlorphenyl)-pyrido-F2,3-djpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion und 3o ml getrocknetem Dimethylformamid wurden o,72 g 5o %iges Natriumhydrid zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden noch 2,5 g Äthylchloracetat zugesetzt, und das Gemisch wurde 1.1/2 Stunden bei Raumtemperatur reagieren gelassen. -Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt, und durch Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 3,1 g 1- (m-Chlorphenyl) -3-äthoxycarbonylmethylpyridoi_2,3-dJpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion in der Form farbloser Prismen.

F 131 - 132°C

Bruttoformel C₁₇H₁₄₃₄
Berechnet C:56,75, H:3,92, N:11,68 Gefunden C:56,53, H:3,81, N:11,56.

30988B/U01

Beispiel 19

Einer Lösung von 1,ο g 1-(m-Trifluormethylphenyl)-pyrido[]2,3-dJpyrimidin-2,4 (1H,3H)-dion und 2o ml getrocknetem Dimethylformamid wurde o,24 g 5o %iges Natriumhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Dann wurden noch 1,8 g Äthyl-KX-brompropionat zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Nach Abdampfen des Äthers erhielt man 1,o g 1-(m-Trifluormethylphenyl)-3-(1-äthoxycarbonyläthyl)-pyridOL2,3-djpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion in der Form eines leichten gelben Öls.

IR: Vp __o 175o, 1725 und 168o cm Masse: Stammion 395.

Beispiel 2o

Einer Lösung von 2o ml Essigsäure und 4o ml konzentrierter Salzsäure wurde 1-(m-Trifluormethylphenyl)-3-(1-äthoxycarbonyläthyl)-pyrido^2,3-djpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion zugesetzt, und das so erhaltene Gemisch wurde 15 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Methanol und

309885/ 14 01

Wasser umkristallisiert. Man erhielt o,72 g 1-(m-Trifluormethylphenyl) -3-(1-carboxyäthyl)-pyrido£2,3-dJpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion in der Form farbloser Prismen.

F 2o2 - 2o4°C
Bruttoformel C₁₇H₁₉F-N 0.
Berechnet C:53,83, H:3,19, N:11,o8 Gefunden C:53,62, H:3,o5, N:11,21.

Beispiel 21

Einer Lösung von o,2 g 1-(m-Trifluormethylphenyl)-pyrido!_2,3-djpyrimidin-2,4 (1H,3H) -dion und 3o ml getrocknetem Dimethylformamid wurden o,5 g 5o %iges Natriumhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde 1/2 Stunde gerührt. Dann wurden o,1 g Chloracetonitril zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhielt man o,2 g 1-(m-Trifluormethylphenyl)-3-cyanomethylpyridOj_2,3-dJpyrimidin-2,4 (1H,3H) -dion in der Form farbloser Prismen.

F 219 - 22o°C
Bruttoformel C₁₆H₉F₃N₄O₂
Berechnet C:55,51, H:2,62, N:16,18 Gefunden C:55,23, H:2,92, N:16,42.

309885/U01

Beispiel 22

Einer Lösung von 2,7 g 1-(2,3-xylyl)-pyrido£2,3-djpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion und 3o ml getrocknetem Dimethylformamid wurden o,7 g 5o %iges Natriumhydrid zugesetzt, und das Gemisch wurde 1/2 Stunde gerührt. Dann wurden noch 3,1 g Äthylchloracetat zugesetzt, und das Gemisch v/urde 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt, und die gebildeten Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 3,2 g 1 - (2 , 3-xylyl)-3-äthoxycarbonylmethylpyrido|_2,3-d__jpyrimidin-2,4 (1H, 311) -dion in der Form farbloser Prismen.

F 196 - 197°C
Bruttoformel C₁₉K₁₉N₃O₄
Berechnet C:64,58, H:5,42, N:11,89 Gefunden C: 64,61, 11:5,38, N: 11,78.

Beispiel 23

Ein Gemisch von o,5 g 1-(m-Trifluormethylphenyl)-pyrido[2,3-djpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 1 g Dimethylsulfat und 3o ml Aceton wurde 12 Stunden am Rückfluß gekocht. Der Rückstand wurde unter Kühlen mit 1o %iger Natriumcarbonat-

309886/U01

lösung neutralisiert, und die ausgefallenen Kristalle wurden äbfiltriert. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhielt man o,45 g 1-(m-Trifluormethylphenyl)-3-methylpyrido£2,3-dJpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion in der Form farbloser Prismen.

F 221-222°C

Bruttoformel C₁₁-H₁ F_N,0_o
15 10 3 3 2

Berechnet C:56,08, H:3,14, N:13,08 Gefunden C:56,13, H:3,21, N:13,17.

Beispiel 24

Einer Lösung von 1 g 1-Phenylpyridor2,3-djpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion in 2o ml Dimethylformamid wurde o,25 g 5o %iges Natriumhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren 3o Minuten reagieren gelassen. Dann wurden noch 1,2 g Diäthylsulfat zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde unter Kühlen mit 1o %iger Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Die gebildeten Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 0,8 g 1-Phenyl-3-äthylpyrido^2,3-djpyrimidin-2,4(iH,3H)-dion in der Form farbloser Nadeln.

F 192 - 19 3°C

Brutto formel C₁ ,.H.. 3N₃O₃

Berechnet C:67,4o, H:4,9o, N:15,73 Gefunden C:67,25, H:4,94, N:15,63.

309885/U01

Beispiel 25

Ein Gemisch von 2,7 g 1-(m-Chlorphenyl)-pyrido_u2, 3-d~- pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion und 1,18 g Dimethyloxalat wurde 7 ο
Stunden in einem verschlossenen Rohr auf 21o bis 22o C erhitzt, Dem Gemisch wurden 3o ml Chloroform zugesetzt, und das unlösliche Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 1,5 g 1-(m-Chlorphenyl)-3-methylpyrido[]2,3-djpyrimidin-2,4 (1H,3H)-dion in der Form farbloser
Prismen.

F 239 - 24o°C
Bruttoformel C₁₄H₁₀₃₂
Berechnet C:58,44, H:3,5o, N:14,61
Gefunden C:58,48, H:3,52, N:14,58.

Beispiel 26

Zu 3o ml Benzol wurden nacheinander 3,1 g 1-(m-Trifluormethylphenyl)-pyridoQ2,3-djpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
o,48 g Natriumhydrid und 12 g Diäthylcarbonat zugesetzt.
Das Gemisch wurde 4 Stunden im Autoklav auf 2oo°C erhitzt
und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Dem Rückstand wurden 5o ml Chloroform zugesetzt, und das unlösli-

309885/1401

ehe Material wurde abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Durch Umkristallisieren der gebildeten Kristalle aus Methanol erhielt man 2,8 g 1-(m-Trifluormethylphenyl)-3-äthylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion in der Form farbloser Prismen.

F 161 - 162°C
Bruttoformel C.,,.H₁₀F-N-O.,

ID I / J j £.

Berechnet C:57,31, H:3,61, N:12,53 Gefunden C:57,45, H:3,82, N:12,62.

Beispiel 27

Einer Lösung von 2,7 g 1-(m-Chlorphenyl)-pyrido-L2,3-d3pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion in 2o ml Dimethylformamid wurden 1,8 g Äthylencarbonat zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 1/2 Stunden auf dem Ölbad bei 145 bis 155°C reagieren gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgetrennt, und dem Rückstand wurde Eiswasser zugesetzt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther erhielt man 2,5 g 1-(m-Chlorphenyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-pyridoj[2,3-dJpyrimidin-2,4 (1H,3H)-dion in der Form farbloser Prismen.

309885/1401

F 176 - 177°C
Bruttoformel C₁₅II₁₂N₃O₃Cl
Berechnet C: 56 >7o, 11:3,81, N:13,23 Gefunden C:56,53, H:3,73, N:13,31.

Beispiel 28

Einer Lösung von 1 g 1-(m-Trifluormethylphenvl)-pyrido£2,3-d3pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion und 1o ml Dimethylformamid wurden 1,7 g Propylencarbonat zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgetrennt, und der Rückstand wurde mit Äther extrahiert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels von den Extrakten erhielt man o,82 g 1- (m-Trifluormethylphenyl)-3-(2-hydroxypropyl)-pyrido[2,3-7-pyrimidin-2,4 (111, 3H) -dion in der Form farbloser Prismen.

F 167-.169°C

Bruttoformel C₁₇H .N 0_F
Berechnet C:55,89, H:3,86, N:11,5o Gefunden C:55,73, H:3,76, N:11,45.

Beispiel 29

Einer Lösung von 1,3 g 1-(2,3-XyIyI)-pyrido£2,3-dj- pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion in 15 ml Dimethylformamid wurden

309885/1401

Ό,84 g Äthylencarbonat zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 15o bis 155°C reagieren gelassen. Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Wasser erhielt man 1,1 g 1- (2,3-XyIyI)-3-(2-hydroxyäthyl)-pyrido£2,3-d3pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion in der Form farbloser Prismen.

F 193 - 195°C
Bruttoformel C₁₇II₁₇N₃O₃
Berechnet C-.65,58, H:5,5o, N:13,5o Gefunden C:65,42, H:5,61, N:13,32.

Beispiel 3o

Einer Lösung von 2 g 1-(m-Trifluormethylphenyl)-pyridoL2,3-djpyrimidin-2,4 (111, 3H) -dion in 2o ml Dimethylformamid wurden 8 ml Glycolsulfid und 8 ml Pyridin zugesetzt, und das Gemisch wurde 4o Stunden bei Raumtemneratur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgetrennt. Der Rückstand wurde mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man erhielt 1,9 g 1-(m-Trifluormethylphenyl) -3-(2-hydroxyäthy1)-pyrido[2,3-dJpyrimidin-2, 4 (1H,3H) dion in Form farbloser Prismen.

309886/U01

- 6ο -

F 142 - 143°C
Bruttoformel C₁₆H 2N₃O₃F₃
Berechnet C:54,7o, H:3,44, N:11,96 Gefunden C:56,62, H:3,43, N:11,87.

Beispiel 31

Einer Lösung von 1 g 1-(m-Trifluormethylphenvl)-pyrido[J2,3-d[3pyrimidin-2,4 (iH,3H)-dion und 15 ml Dimethylformamid wurden 4 ml Pyridin und 4 ml Propylenoxyd zugesetzt, und das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt. Das erhaltene ölige Produkt wurde mit Äther extrahiert. Durch Eindampfen der Extrakte erhielt man o,92 g 1-(m-Trifluormethylphenyl)-3-(2-hydroxypropyl)-pyrido£2,3-djpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion in der Form farbloser Prismen.

F 167 - 169°C
Bruttoformel C.-H..F N O₃
Berechnet C:55,89, H:3,86, N:11,5o Gefunden C:55,73, H:3,78, N:11,43.

Beispiel 32

Einer Lösung von 1 g 1-(2,3-Xylyl)-pyrido^2,3-d]-pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion und 15 ml Dimethylformamid wurden

309885/1401

233A266

4 ml Pyridin und 4 ml Äthylenoxyd zugesetzt, und das Gemisch vrarde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhielt man o,8 g 1-(2,3-XyIyI)-3-(2-hydroxyäthyl)-pyrido[2,3-dJpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion in der Form farbloser Prismen.

F 193 - 195°C
Bruttoformel C.-H.-NO-Berechnet C:65,58, H:5,5o, N:13,5o Gefunden C:65,37, H:5,52, N:13,47.

Beispiel 33

Einer Lösung von 3,1 g 1-(m-Trifluormethyl)-pyrido-[]2,3-dj]pyrimidin-2,4 (iH,3H)-dion in 3o ml Methanol und 2o ml Chloroform wurden tropfenweise 5o ml Diazomethan/Äther-Lösung (etwa 2 %) unter Rühren und Kühlen mit Eis zugesetzt, und das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann 1 Stunde auf 55 bis 6o C erwärmt. Nach der Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und man erhielt 3,1 g 1-(m-Trif luormethylphenyl) -3-methylpyridoL2,3-d|]pyrimidin-2,4 (1H, 3H) -dion in der Form farbloser Prismen.

3Q9885/U01

F 222 - 223°C
Bruttoforrnel C._H, F,N_o.

15 IO j J 2

Berechnet C:56,08, H:3,14, N:13,o8 Gefunden C:56,12, H:3,1o, N:13,o6.

Beispiel 34

Einer Lösung von 5o ml Äthylalkohol und 1,7 g metallischem Natrium wurden 3,7 g 2-(m-Chloranilin)-nikotinamid und 8,7 g Diäthylcarbonat zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 1/2 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäure neutralisiert, und Wasser wurde zugesetzt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 3,6 g 1- (m-Chlorphenyl) -pyrido[[2 , 3-dJ-pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion in der Form farbloser Prismen.

F 247 - 248°C
■ Bruttofärmel C₁₃HgO₂N₃Cl Berechnet C:57,o5, H:2,95, N:15,36 Gefunden C:57,32, H:2,97, N:15,21.

Beispiel 35

Einer Lösung von 5o ml Äthylalkohol und 2,3g metallischem Natrium wurden 3,6 g 2-Anilinönikotinamid und

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12,ο g Diäthylcarbonat zugesetzt. Dieses Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen und mit 1o %iger Salzsäure neutralisiert. Die gebildeten Kristalle wurden aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhielt 3,4 g 1-Phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4(iH,3H)-dion in der Form farbloser Nadeln.

F über 315°C

Bruttoformel C₁₃H₉O-N₃

Berechnet C:65,25, H:3,79, N:17,57 Gefunden C:65,12, H:3,71, N:17,45

IR: ν ^KBr 1718, 1692 cm"¹ C = O .

Masse: Stammion 2 39.

Beispiel 36

Einer Lösung von 3,2 g 2-(2-Methyl-3-chloranilin)-nikotin in 25 ml getrocknetem Tetrahydrofuran wurden 0,6 g Natriumhydrid und 5,9 g DiMthylcarbonat zugesetzt, und das Gemisch wurde 12 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther (Petroleumbenzine) erhielt man 2,9 g 1-(2-Methyl-3-chlorphenyl)-3-n-butyl-

309885/U01

pyrido£2,3-dJpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion in der Form farbloser Prismen.

F 156 - 158°C
Bruttoformel C₁₈II₁₈ClN₃O₂
Berechnet C:62,88, H:5,28, N:12,21 Gefunden C:62,75, H:5,23, N:12,16.

Beispiel 37

Einer Lösung von 2,3 g 2-Anilinonikotinmethylamid in 18 ml getrocknetem Diglyme wurde 0,6 g 5o %iges Natriumhydrid und 5,9.g-Diäthylcarbonat zugesetzt, und das Gemisch wurde 12 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 1,8 g 1-Phenyl-3-methylpyrido[]2,3-djpyrimidin-2,4 (IH, 3H) -dion in der Form farbloser Prismen.

F 251 - 252°C
Bruttoformel C₁₄II₁₁N₃O₂
Berechnet C:66,4o, H:4,38, N:16,59 Gefunden C:66,38, H:4,29, N:16,43.

30988S/U01

Beispiel 38

Einer Lösung von 3,1 g 2-(m-Trifluormethylanilin)-nikotinäthylamid und 5o ml Tetrahydrofuran wurde 1 g 5o %iges Natriumhydrid und 4,9 g 1,1'-Carbonyldiimidazol zugesetzt. Dann wurde das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und dem Rückstand wurde Eiswasser zugesetzt. Die gebildeten Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 2,1 g 1-(m-Trifluormethylphenyl)-3-äthylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion in der Form farbloser Prismen.

F 163 - 164°C

Bruttoformel ^c-j6^H12^F3^N3°2
Berechnet C:57,31, H:3,61, N:12,83 Gefunden C:57,45, H:3,82, N:12,62.

Beispiel 39

Einer Lösung von 2,8 g 2-(m-Trifluormethylanilino)-nikotinamid in 25 ml Tetrahydrofuran wurden o,48 g 5o %iges Natriumhydrid zugesetzt, und das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden noch 5,4 g Äthylchlorcarbonat tropfenweise unter Kühlen zugesetzt. Die Lö-

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sung wurde 1 Stunde stehengelassen und 1o Stunden am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt. Die gebildeten Kristalle wurden aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Methanol umkristallisiert. Man erhielt 1,5 g 1-(m-Trifluormethylphenyl)-pyrido[2,3-dJpyrimidin-2,4 (1H,3H)-dion in der Form farbloser Prismen.

F 259 - 26o°C
Bruttoformel 0.,.,H₀F-N 0
Berechnet C:54,73, H:2,62, N:13,67 Gefunden C:54,69, H:2,53, N:13,58.

Beispiel 4o

Einer Lösung von 2,6 g 2-(m-Fluoranilino)-nikotinäthylamid in 25 ml Tetrahydrofuran wurden o,48 g 5o %iges Natriumhydrid zugesetzt, und das Gemisch wurde 3o Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden noch tropfenweise unter Kühlen 5,4 g Äthylchlorcarbonat zugesetzt, und das Gemisch wurde 1o Stunden am Rückfluß gekocht. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abdestilliert, und dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 1,3 g i-(m-Fluorphenyl) -3-äthylpyrido£2 ,S-in der Form farbloser Prismen.

309885/1401

F 164 - 165°C

Bruttoformel ^c^ 5^12^FN3°2
Berechnet C:63,15, H:4,24, N:14,73 Gefunden C:63,o8, H:4,11_f N:14,64.

Beispiel 41

Einer Lösung von 3,1 g 2-(m-Trifluormethylanilino)-r.ikotinäthylamid in 25 ml Tetrahydrofuran wurden 1,1 g 5o %iges Natriumhydrid zugesetzt, und das Gemisch wurde 3o Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde langsam tropfenweise unter Kühlen eine Lösung von 3o % Phosgen in Toluol zugesetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abdestilliert, und dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 2,9 g 1-(m-Trifluormethylphenyl)-3-äthylpyrido£2,3-dJpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion in der Form farbloser Prismen.

F I60 - 161°C

Bruttoformel C₁₆ ^Hi2^F3^N3°2
Berechnet C:57,31 , H:3,61, N:12,53 Gefunden C: 57 ,-60, H:3,59, N:12,42.

•3 0988S/U01

Beispiel 42

Einer Lösung von 3,1 g Äthyl^w2- (m-trif luomethylanilino)-nikotinat in 2o ml Dimethylformamid wurden o,4 g 55 %iges Natriumhydrid zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 1o,3 g N-Methylurethan zugesetzt, und das Gemisch wurde 2o Stunden bei 1oo C reagieren gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 1,9 g 1-(m-Trifluormethylphenyl)-3-methylpyridoj[2,3-djpyrimidin-2,4 (1H,3H) -dion in der Form farbloser Prismen.

F 224 - 225°C
Bruttoformel ^c-]5^Hi_o ^F3^N3°2
Berechnet C:56,o8, H:3,14, N:13,o8 Gefunden C: 56,12, H:3,1o, N:13,o6.

Beispiel 43

Einer Lösung von 2,76 g Äthyl-2-(m-chloranilino)- nikotinat in 2o ml Dimethylformamid

30988S/U01

Natriumhydrid zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden noch 6 g Harnstoff zugesetzt, und das Gemisch wurde 15 Stunden bei 16o°C reagieren gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt, und die erhaltenen Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert. Mari erhielt 1,8 g 1-(m-Chlorphenyl)* pyridor2,3-dJpyrimidin-2,4(iH,3H)-dion in der Form farbloser Nadeln.

F 247 - 248°C
Bruttoformel C₁^H₀ClN-O₀
Berechnet C:57,o5, H:2,95, N:15,35 Gefunden C:57,o1, H:2,93, N:15,38.

Beispiel 44

Einer Lösung von 2,6 g Äthyl-2-(m-fluoranilin)-nikotinat in 2o ml Dimethylformamid wurden o,48 g 55 %iges Natriumhydrid zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden noch 8,9 g Urethan zugesetzt, und das Gemisch wurde 15 Stunden am Rückfluß gekocht. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt, und die gebildeten Kristalle

309885/1401

wurden aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 1,6 g 1-(m-Fluorphenyl)-pyridof2,3-djpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion in der Form farbloser Prismen.

F über 315°C
Bruttoformel C,-H_DFN_O_
Berechnet C: 6o, 71 , 11:3,14, N:16,33 Gefunden C:6o,72, H:3,o2, N:16,36.

Beispiel 45

Einer Lösung von 2,8 g Äthyl-2-(m-chloranilino)-nikotinatin 2o ml Dimethylformamid wurden o,48 g 55 %iges Natriumhydrid zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden noch 11,7 g N-Äthylurethan zugesetzt, und das Gemisch wurde 15 Stunden bei 1oo C reagieren gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und das FiItrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt, und die gebildeten Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 1,8 g 1-(m-Chlorphenyl)-3-äthylpyridoC2,3~djpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion in der Form farbloser Prismen.

F 176 - 177°C

Bruttoformel C₁₅II₁₂₃₂
Berechnet C:59,71, H:4,o1, N:13,92 Gefunden C:59,69, H:3,99, N:13,89.

309885/U01

Claims

Patentansprüche

1) Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R¹

(1) ein Phenylrest,

(2) ein Phenylrest, der mit

(a) einem oder zwei Halogenatomen,

(b) einem oder zwei niedrigmolekularen Alkylgruppen,

(c) einem Halogenatom und einer niedrigmolekularen Alkylgruppe,

(d) einer niedrigmolekularen Alkoxygruppe oder

(e) einem oder mehreren Trifluormethylresten substituiert ist,

(3) ein Benzylrest,

(4) ein halogensubstituierter Benzylrest oder

(5) ein Cyclohexylrest ist und

309885/U01

(1) ein Wasserstoffatom,

(2) eine niedrigmolekulare Alkylgruppe,

(3) eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, die mit

(a) einem Halogenatom,

(b) einem oder zwei Hydroxylresten,

(c) einer niedrigmolekularen Alkanoyloxygruppe,

(d) einer niedrigmolekularen Alkoxygruppe,

(e) einem Vinyloxyrest,

(f) einer hydroxylsubstituxerten niedrigmolekularen Alkoxygruppe,

(g) einem Phenylrest,

(h) einem halogensubstituierten Phenylrest,

(i) einer niedrigmolekularen Alkanoy!gruppe,

(j) einem halogensubstituierten Benzoylrest,

(k) einem Nikotinoylrest,

(1) einem Carboxylrest,

(m) einer niedrigmolekularen Alkoxycarbonylgruppe,

(n) einem Carbamoylrest,

(o) einem Cyanorest,

(p) einer Di-(niedrigalkyl)-aminogruppe,

(q) einer sechsgliedrigen cyclischen Aminogruppe,

(r) einer sechsgliedrigen cyclischen Aminocarbonylgruppe,

3Ö9886/U01

(s) einem Ureidorest,

(t) einem Halogenatom und einem Hydroxylrest,

(u) einem Halogenatom und einer niedrigmolekularen Alkoxygruppe,

(v) einem Hydroxylrest und einem Phenylrest, oder (w) einem Hydroxylrest und einer sechsgliedrigen

cyclischen Aminogruppe
substituiert ist,

(4) eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe,

(5) eine halogensubstituierte niedrigmolekulare Alkenylgruppe,

(6) eine niedrigmolekulare Alkinylgruppe,

(7) eine niedrigmolekulare Alkoxycarbonylgruppe, oder

(8) ein 2,3-Epoxypropylrest ist.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R Phenyl, o-Fluorphenyl, m-Fluorphenyl, o-Chlorphenyl, m-Chlorphenyl, m-Bromphenyl, m-Jodphenyl, o-Tolyl, m-Tolyl,

309885/UÜ1

p-Äthoxyphenyl, 2,3-XyIyI, 2-Methyl-3-chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, m-Trifluormethylphenyl, p-Trifluormethylphenyl, 3,5-Ditrifluorraethy!phenyl, Benzyl, p-Chlorbenzyl oder Cyclo-

hexyl ist und R Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, 2-Chloräthyl, 2-Bromäthyl, 3-Chlorpropyl, 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 2-Hydroxy-3-chlorpropyl, 2-Acetoxyäthyl, Methoxymethyl, Äthoxymethyl, 2-Äthoxyäthyl, 2-Vinyloxyäthyl, 2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl, Benzyl, m-Chlorbenzyl, Phenäthyl, Acetonyl, p-Chlorphenacyl, Nikotinoylmethyl, Carboxymethyl, 1-Carboxyäthyl, Äthoxycarbonylraethyl, 1-Äthox'ycarbonyläthyl, Carbamoyl^ethyl, Cyanomethyl, 2-Diäthylaminoäthyl, 3-Dimethylaminopropyl, 2-Piperidinäthyl, 2-(3-Piperidin)-äthyl, 2-(4-Methylpiperazin)-äthyl, 2-(4-Phenylpiperazin)-äthyl, 2-(4-Benzylpiperazin)-äthyl, 2-Γ4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazinjäthyl, 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazincarbonylmethyl, 2-Ureidoäthyl, 2-Hydroxy-3-chlorpropyl, 2-Chlor-2-äthoxyäthyl, 2-Hydroxyphenäthyl, 2-Hydroxy-3-piperidinpropyl, Allyl, 2-Methylallyl, 3-Chlorallyl, Propargyl, Äthoxycarbonyl oder 2,3-Epoxypropyl ist.

309885/ UOI