DE2737630C2 - - Google Patents

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DE2737630C2 DE19772737630 DE2737630A DE2737630C2 DE 2737630 C2 DE2737630 C2 DE 2737630C2 DE 19772737630 DE19772737630 DE 19772737630 DE 2737630 A DE2737630 A DE 2737630A DE 2737630 C2 DE2737630 C2 DE 2737630C2
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Walter-Gunar Dr.Rer.Nat. 6100 Darmstadt De Friebe
Fritz Dr.Phil. 6940 Weinheim De Wiedemann
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Wolfgang Dr.Med.Vet. 6806 Viernheim De Bartsch
Karl Prof. Dr.Med. 6800 Mannheim De Dietmann
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Aminopropanolderivate der allgemeinen Formel I
in welcher
R₁ eine niedere Alkylgruppe,
R₂ Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, Halogen oder Hydroxy,
R₃ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten und
X und Y zusammen mit der Gruppe NH und dem Phenylring einen Indol-, Indazol-, Benzimidazol- oder Benz-o-triazol-Ring bilden können, wobei der Indol-Ring in 2-Stellung eine niedere Alkoxycarbonyl-, Hydroxymethyl- oder Methylgruppe tragen kann,
sowie deren pharamkologisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung derselben sowie pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an Verbindungen der Formel I.
Da die Verbindungen der Formel I für den Fall, daß R₃ nicht Wasserstoff ist, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, sind ferner Gegenstand der Erfindung die optisch aktiven Formen und racemischen Gemische dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze besitzen bei geringer Toxizität ausgeprägte vasodilatierende Eigenschaften, die sich im wesentlichen in einer Senkung des Blutdrucks äußern; außerdem wird eine Hemmung adrenergischer β-Rezeptoren beobachtet.
Aus J. Med. Chem. 17, 529 ff (1974) sind 3,4-Dihydrocarbostyril- Derivate beschrieben, die auch den Blutdruck senken, jedoch nicht aufgrund einer ausgeprägten Vasodilation.
Unter einer niederen Alkylgruppe der Substituenten R₁, R₂ und R₃ sind geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1-6, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie z. B. Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl oder n-Hexyl. Insbesondere kommt jedoch die Methyl- und Ethylgruppe in Frage.
Alkoxygruppen des Substitutenten R₂, enthalten 1-6, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome, wie z. B. die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy- oder Pentyloxygruppe. Bevorzugt sind jedoch die Methoxy- und Ethoxygruppe.
Als Alkoxycarbonylgruppe des Indolrings kommt insbesondere die Methoxy- und Ethoxycarbonylgruppe in Frage.
Unter Halogen wird im Sinne der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Jod verstanden, insbesondere Fluor, Chlor und Brom.
Die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der
    X,Y und R₁ die bei Formel I angegebene Bedeutung haben,
    B einen reaktiven Rest darstellt,
    A die Gruppe C=O oder CH-E bedeutet, wobei
    E eine Gruppe -O-R₁₀ oder auch zusammen mit B ein Sauerstoffatom sein kann und
    R₁₀ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe G darstellt, wobei im Falle der tautomeriefähigen Indazole die Schutzgruppe G auch am zweiten Stickstoffatom X stehen kann,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in der R₂ und R₃ die bei Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt
    und für den Fall, daß A die Gruppe C=O bedeutet,
    anschließend reduziert oder
  • b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in der X,Y,R₁ und R₁₀ die bei Verfahren 2a angegebene Bedeutung haben,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V in der A,B,R₂ und R₃ die bei Verfahren 2a angegebene Bedeutung haben, umsetzt
    und für den Fall, daß A die Gruppe C=O bedeutet, anschließend reduziert,
    oder
  • c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI in der R₁-R₃ und R₁₀ die bei Verfahren 2a angegebene Bedeutung haben und Y die Gruppe =CH- oder =N- darstellt,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII oder einem reaktiven Derivat derselben in der X die Gruppe =CH-oder =N- darstellt,
    umsetzt und cyclisiert oder
  • d) für den Fall, daß in Formel I X und Y zusammen mit der -NH-Gruppe einen Indol-Ring darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII in der R₁-R₃ die bei Formel I angegebene Bedeutung haben,
    reduziert und cyclisiert und anschließend eine gegebenenfalls vorliegende Schutzgruppe G abspaltet und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in ihre pharmakologisch verträglichen Salze umgewandelt.
Reaktive Reste B in Verbindungen der Formeln II und V sind insbesondere Säurereste, z. B. von Halogenwasserstoffsäuren und Sulfonsäuren.
Indole der Formel II sind in Helv. Chim. Acta 54, 2418 (1971), Indazole in der DE-A 26 19 164 beschrieben. Verbindungen der Formel III sind aus der DE-A 25 49 999 bekannt.
Soweit diese Verbindungen noch nicht explizit hergestellt worden sind, können sie in analoger Weise nach den oben angegebenen Verfahren hergestellt werden
Die erfindungsgemäßen Verfahren a) und b) werden zweckmäßig in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Toluol, Dioxan, Ethylen- glykoldimethylether, Ethanol, n-Butanol oder Dimethyl- formamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, durchgeführt.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit den Substanzen der Formel V gemäß Verfahren b) erfolgt zweckmäßig unter Sauerstoffausschluß in Gegenwart eines Säureakzeptors. Man kann aber auch Alkalisalze der Hydroxyverbindungen der Formel IV einsetzen.
Indole der Formel IV sind in Helv. Chim. Acta 54, 2411 (1971), Indazole in DE-A 26 19 165, Benzimidazole in Helv. Chim. Acta 35, 1740 (1952) und Benz-o-triazole in J. Chem. Soc. 1956, 569, beschrieben.
Die gegebenenfalls durchzuführende Reduktion der Gruppe C=O erfolgt beispielsweise mittels komplexer Metallhydride, wie Natriumborhydrid, oder durch katalytische Hydrierung mit Edelmetallkatalysatoren.
Als reaktive Derivate der Formel VII kommen, wenn X für -CH= steht, insbesondere Carbonsäure-ester, -orthoester,-halogenide und -amide infrage, wenn X ein Stickstoffatom ist, wird zweckmäßig in situ aus einem anorganischen Nitrit mit wäßriger Mineralsäure erzeugte salpetrige Säure, oder beim Arbeiten im wasserfreien Medium ein Niederalkylsalpetrigsäureester eingesetzt.
Die gegebenenfalls durchzuführende Reduktion der Substituenten R₁ und R₂ in Verbindungen der Formel I erfolgt mittels komplexer Metallhydride, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid, oder durch katalytische Hydrierung mittels Edelmetallkatalysatoren oder Raney-Nickel.
Als Schutzgruppen G kommen Niederalkanoylgruppen, z. B. der Acetylrest, Aroylgruppen, z. B. der Benzoylrest, Arylmethylgruppen, z. B. der Benzylrest, oder cyclische Ether, z. B. der Tetrahydropyranylrest infrage. Die Abspaltung der Schutzgruppen G kann in bekannter Weise entsprechend ihrem Charakter hydrolytisch oder hydrogenolytisch erfolgen.
Zur Überführung der Verbindungen der Formel I in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze setzt man diese vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel mit einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure oder Benzoesäure um.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können in Form eines racemischen Gemisches anfallen. Die Trennung des Racemats in die optisch aktiven Formen geschieht nach an sich bekannten Methoden über die diastereomeren Salze. Als aktive Säuren können vorwiegend Weinsäure, Apfelsäure, Camphersäure und Camphersulfonsäure verwendet werden.
Zur Herstellung von Arnzeimitteln wird die Verwendung der Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, wie z. B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst.
Die erfindungsgemäße neue Verbindung der Formel I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral oder parental appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen ülichen Zusätze wie Stablilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citratpuffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamintetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxyd) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höher-molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magensiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Anmeldung sind außer den in den Beispielen genannten Verbindungen die folgenden:
4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-6-tert.- butyl-indol
4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-6-methyl- benzimidazol
4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-6- methyl-benzotriazol
4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-3- methyl-indazol
Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der zahlreichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Sie sollen jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen.
Beispiel 1 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indol
Die Lösung von 6,0 g 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-indol und 6,0 g 4-Phenoxy- methyl-piperidin in 50 ml n-Butanol wird 4-6 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in ca. 300-400 ml 0,5 N Essigsäure aufgenommen und die Lösung mit Ether ausgeschüttelt. Die Etherphase wird verworfen und die Wasserphase mit Kaliumcarbonatlösung alkalisch gestellt. Das ausgefallene Öl wird mit Ether/Essigester (1:1) mehrfach extrahiert. Man trocknet die organische Phase, behandelt mit Aktivkohle und dampft die Lösung im Vakuum ein. Der Rückstand wird in einer Mischung aus 60 ml Ether und 25 ml Essigester gelöst und die Lösung mit 3,0 g Essigsäure versetzt. Man läßt über Nacht kristallisieren und saugt dann ab. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 8,0 g (∼57% d. Th.) 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl- piperidino)-propoxy]-indol als Acetat vom Schmp. 127-129°C
Herstellung des Benzoats
7,3 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indol werden in 25 ml Essigester gelöst. Dazu gibt man eine Lösung von 2.3 g Benzoesäure in 25 ml Essigester. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus ca. 50 ml Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 4,4 g 4-[2- Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indol als Benzoat vom Schm. 146-147°C.
Bei Verwendung von 0,94 g S-4-(2,3-Epoxy-propoxy)-indol und 0,95 g 4- Phenoxymethyl-piperidin erhält man durch Rückflußkochen in 50 ml Butanol, Einengen, Aufnehmen in Essigester und Versetzen mit 0,44 ml Essigsäure 0,56 g S(-)-4-[2-Hydroxy-3-[4-phenoxymethyl-piperidino)- propoxy]-indol als Acetat (26% d. Th.) vom Schmp. 121-124°C. [α] (1,5-proz. Lösung in Methanol)
Beispiel 2
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man:
Beispiel 3 4-[3-(4-Phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indol
Eine Mischung aus 4,0 g 4-[3-Brom-propoxy)-indol, 3,4 g 4-Phenoxymethylpiperidin, 50 ml Isopropanol und 2,4 g N-Ethyl-diisopropylamin erhitzt man 6 Stunden zum Rückfluß, engt ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf und wäscht mit verd. NaOH und Wasser. Nach dem Einengen der organischen Phase kristallisiert man aus Essigester um. Man erhält 2,0 g 4-[3-(4-Phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indol (34% d. Th.) vom Schmp. 118-119°C.
Beispiel 4
In alaloger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben erhält man:
Beispiel 5 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-2-ethoxycarbony-l- indol
Eine Mischung aus 0,9 g 2-Ethoxycarbonyl-4-hydroxy-indol, 1,7 g N-(2,3- Epoxy-propyl)-4-phenoxymethyl-piperidin, 1,2 g K₂CO₃ und 50 ml Acetonitril erhitzt man 10 Stunden zum Rückfluß, filtriert heiß und läßt über Nacht abkühlen. Es kristallisieren 0,3 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl- piperidino)-propoxy]-2-ethoxycarbonyl-indol (15% d. Th.) vom Schmp. 168-170°C.
Beispiel 6 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-2-hydroxymethyl-- indol
Zu einer Suspension von 0,95 g Lithiumaluminiumhydrid in 45 ml absol. Tetrahydrofuran tropft man bei 0°C eine Lösung von 4,5 g 4-[2-Hydroxy- 3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-2-ethoxycarbonyl-indol in 25 ml absol. Tetrahydrofuran, rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach, zersetzt unter Kühlung mit NaCl-Lösung, filtriert, wäscht mit Tetrahydrofuran nach und versetzt die vereinigten Filtrate mit 0,01 mol Benzoesäure. Nach Umkristallisation des Benzoats aus 25 ml Essigester erhält man 2,5 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-2- hydroxymethyl-indol-benzoat (47% d. Th.) vom Schmp. 145-146°C.
Beispiel 7
In analoger Weise wie in Beispiel 6 beschrieben erhält man:
Beispiel 8 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-2-methyl-indol
Eine Mischung aus 5,9 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)- propoxy]-2-hydroxymethyl-indol, 114 ml Essigsäureanhydrid und 55 ml Pyridin wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt. Den Rückstand nimmt man in Essigester auf, wäscht mit Wasser und engt ein. Die dabei erhaltene Bisacetylverbindung (8,0 g) wird in 100 ml Methanol gelöst und über 2,0 g 10-proz. Palladiumkohle bei 1 bar Wasserstoffdruck hydriert.
Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird filtriert, auf die Hälfte eingeengt mit 2 N Natriummethanolatlösung auf pH 9 eingestellt, 10 Minuten zum Rückfluß erhitzt, in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Einengen des Extraktes nimmt man in Essigester auf, fügt 0,01 mol Benzoesäure zu und kristallisiert das ausfallende Benzoat aus 25 ml Isopropanol um. Man erhält 1,6 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxy- methyl-piperidino)-propoxy]-2-methyl-indol-benzoat (28% d. Th.) vom Schmp. 145-148°C.
Beispiel 9
In analoger Weise wie in Beispiel 8 beschrieben erhält man:
Beispiel 10 4-<2-Hydroxy-3-[4-(2-hydroxy-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy<- indol
Man hydriert 13,8 g 4-<2-Hydroxy-3-[4-(2-benzyloxy-phenoxymethyl)- piperidino]-propoxy<-indol in 250 ml Methanol bei Raumtemperatur und 1 bar Wasserstoffdruck über 3 g 5-proz. Palladiumkohle, filtriert, engt ein und kristallisiert aus Essigester. Man erhält 4,7 g 4-<2-Hydroxy-3-[4-(2- hydroxy-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy<-indol (42% d. Th.) vom Schmp. 119-121°C.
Das Ausgangsmaterial wird aus 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-indol und 4-(2-Benzyloxyphenoxymethyl)-piperidin hergestellt. Ausbeute 90%.
Beispiel 11
In analoger Weise wie in Beispiel 10 beschrieben erhielt man:
Die Ausgangsverbindung wird aus 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-indol und 4-(4-Benzyloxyphenoxymethyl)-piperazin hergestellt. Fp. 113°C (Ether), Ausbeute 21%.
Beispiel 12 4-[3-(4-Phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-benzimidazol
Eine Mischung aus 7,0 g 2,3-Diamino-l-[3-(4-phenoxymethyl-piperidino)- propoxy]-benzol-trihydrochlorid und 100 ml Ameisensäure wird 2 Tage zum Rückfluß erhitzt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 3.34 g 4-[3-(4-Phenoxymethyl-piperidino)- propoxy]-benzimidazol-dihydrochlorid (50% d. Th.) vom Schmp. 144-146°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,3-Diamino-l-[3-(4-phenoxymethyl- piperidino)-propoxy]-benzol-trihydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden:
l-(2-Amino-3-nitro-phenoxy)-3-chlor-propan
Eine Mischung aus 21,0 g 2-Amino-3-nitro-phenol, 20,l g Kaliumcarbonat und 750 ml Butanon wird 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, mit 64,0 g l- Brom-3-chlor-propan versetzt, noch 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt, filtriert und eingeengt. Man isoliert 29,0 g l-(2-Amino-3-nitro-phenoxy)- 3-chlor-propan (99% d. Th.) als amorphe Substanz.
2-Amino-3-nitro-l-[3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-benzol- hydrochlorid
Eine Mischung von 17,5 g l-(2-Amino-3-nitro-phenoxy)-3-chlor-propan, 31,0 g 4-Phenoxymethyl-piperdin und 500 ml Ethanol wird 7 Tage zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird mit 500 ml Ether extrahiert, der Extrakt mit verd. HCl angesäuert und eingedampft. Man erhält 29,7 g 2- Amino-3-nitro-l-[3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-benzol-hydr-ochlorid (86% d. Th.) als amorphes Salz.
2,3-Diamino-l-[3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-benzol- trihydrochlorid
Eine Lösung von 28,0 g 2-Amino-3-nitro-l-[3-(4-phenoxymethyl- piperidino)-propoxy]-benzol-hydrochlorid in 600 ml Ethanol und 200 ml Wasser hydriert man bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck über 0,4 g Platinoxid. Nach dem Filtrieren säuert man mit verd. HCl an, engt ein und löst aus Ethanol/Essigester um. Man erhält 21.4 g 2,3- Diamino-l-[3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-benzol-trihydroch-lorid (70% d. Th.) als amorphes Salz.
Beispiel 13
In analoger Weise wie in Beispiel 12 beschrieben erhält man:
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,3-Diamino-l-[2-hydroxy-3-(4- phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-benzol-trihydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Mischung aus 40,0 g l-(2-Amino-3-nitro-phenoxy)-2,3-epoxy-propan, 36,2 g 4-Phenoxymethyl-piperidin und 450 ml Ethanol wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die dabei enstehende Lösung des 2-Amino- l-[2-hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-3-nitro-benzols- (Schmp. 117-118°C) anschließend über 1,0 g Platinoxid bei Raumtemperatur hydriert. Nach Filtration säuert man mit verd. HCl an, engt ein und löst aus Ethanol/Essigester um. Man isoliert 72.3 g 2,3-Diamino- l-[2-hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-benzol-trihydro-chlorid (81% d. Th.) als amorphe Substanz.
l-(2-Amino-3-nitro-phenoxy)-2,3-epoxy-propan ist bekannt.
In entsprechender Weise können die übrigen in Beispiel 13 genannten Zwischenprodukte hergestellt werden.
Beispiel 14 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-benzotriazol
Zu einer Suspension von 23,0 g 2,3-Diamino-l-[2-hydroxy-3-(4-phenoxy- methyl-piperidino)-propoxy]-benzol-trihydrochlorid in 150 ml Wasser und 8,8 ml konz. Salzsäure tropft man bei 0°C eine Lösung von 3,3 g Natriumnitrit in 37 ml Wasser. Nach Stehen über Nacht wird filtriert und der Niederschlag aus Methanol umkristallisiert. Man isoliert 9,5 g 4-[2- Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-benzotriazol-hydroch-lorid (47% d. Th.) vom Schmp. 187-189°C.
Beispiel 15
In analoger Weise wie in Beispiel 14 beschrieben erhält man:
Beispiel 16 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indazol
Eine Mischung aus 5,6 g 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-indazol, 11,2 g 4-Phenoxy- methyl-piperidin und 11 ml Dimethoxyethan wird 20 Stunden auf 50°C erhitzt, mit 40 ml Ether versetzt, filtriert und der Niederschlag aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 4,6 g 4-[2-Hydroxy-3-(4- phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indazol (41% d. Th.) vom Schmp. 142-143°C.
Mit etherischer HCl erhält man ein Hydrochlorid vom Schmp. 220-222°C.
Beispiel 17
In analoger Weise wie in Beispiel 16 erhält man:
Beispiel 18 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-inazol
In 127 g 4-Phenoxymethyl-piperidin trägt man bei 80°C 36,8 g l-Acetyl-4- (2,3-epoxy-propoxy)-indazol ein, rührt 2 Stunden, fügt 400 ml Ether zu und kristallisiert den Niederschlag aus Isopropanol um. Man erhält 34,3 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino]-propoxy]-indazol (57% d. Th.) vom Schmp. 141-142°C.
Beispiel 19 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-7-methyl-indazo-l
Eine Mischung aus 4,0 g 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-2-benzyl-7-methyl-indazol, 2,4 g 4-Phenoxymethyl-piperidin und 10 ml 1,2-Dimethoxyethan wird 20 Stunden auf 60°C erwärmt, eingeengt, der Rückstand in 150 ml Methanol aufgenommen und über l g 10 -proz. Palladiumkohle in Gegenwart von 20 ml konz. HCl hydriert. Nach Filtration engt man ein, nimmt in verd. Natronlauge auf, extrahiert mit Methylenchlorid und engt ein. Man isoliert 3,9 g 4-[2- Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-7-methyl-indazol (73% d. Th.) vom Schmp. 132-135°C (aus Isopropanol).
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-2-benzyl-7-methyl- indazol kann wie folgt erhalten werden:
2,4-Dimethyl-3-nitro-phenyl-benzylether
entsteht bei der Umsetzung von 2,4-Dimethyl-3-nitro-phenol mit Benzyl- chlorid in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Dimethylformamid bei 80°C; hellgelbe Blättchen, Schmp. 65-67°C.
3-Amino-2,4-dimethyl-phenyl-benzylether
gewinnt man durch Reduktion der vorstehenden Verbindung mit Hydrazin und Raney-Nickel in Methanol als dunkles Oel.
3-Acetamido-2,4-dimethyl-phenyl-benzylether
wird bei der Acetylierung des vorstehenden Produktes mit Acetanhydrid in Toluol gebildet; farblose Kristalle, Schmp. 160-162°C.
4-Benzyloxy-7-methyl-indazol
erhält man durch Nitrosierung und anschließenden Ringschluß der vorstehenden Verbindung nach Einwirken von Isoamylnitrit, Natriumacetat und Acetanhydrid in Toluol bei 80-90°C und anschließende Aminolyse mit Isopropylamin; Nadeln, Schmp. 177-178°C.
2-Benzyl-4-benzyloxy-7-methyl-indazol
entsteht bei der Umsetzung des vorstehenden Produktes mit Benzylchlorid in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Dimethylformamid bei 80°C im Gemisch mit dem isomeren l-Benzyl-4-benzyloxy-7-methyl-indazol (Schmp. 92-93°C) als durch Chromatographie an Kieselgel abtrennbares Hauptprodukt; farblose Kristalle, Schmp. 87-88°C.
2-Benzyl-4-hydroxy-7-methyl-indazol
gewinnt man durch Hydrogenolyse der vorstehenden Verbindung in Gegenwart von Palladiumkohle; bläuliche Kristalle vom Schmp. 201-203°C.
2-Benzyl-4-(2,3-epoxy-propoxy)-7-methyl-indazol
erhält man durch Umsetzung der vorstehenden Verbindung mit p-Toluol- sulfonsäure-2,3-epoxy-propylester in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Dimethylformamid bei 60-70°C; farblose Kristalle, Schmp. 85-86°C.
Beispiel 20 4-[3-(4-Phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indazol
4,4 g 2-Benzyl-4-[3-(p-toluolsulfonyloxy)-propoxy]-indazol und 3,8 g 4-(Phenoxymethyl)-piperidin werden in 20 ml 1,2-Dimethoxyethan 15 Stunden unter Rühren auf 60-70°C erwärmt. Man verdünnt das Gemisch mit 30 ml Ether, saugt ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Behandeln des Filtratrückstandes mit 40 ml 2 N HCl führt zu einem kristallinen Hydrochlorid. Man löst dieses in Methanol und hydriert nach Zugabe von Palladium-Kohle bei Normaldruck. Nach Absaugen des Katalysators und Einengen des Filtrats im Vakuum wird mit 2 N NaOH versetzt und in Methylenchlorid aufgenommen. Man trocknet mit Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, rührt den kristallinen Rückstand mit Ligroin und kristallisiert aus Methanol um:
2,1 g (57,5% d. Th.) farblose Blättchen, Fp. 160-161°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Benzyl-4-(3-p-toluolsulfonyloxy- propoxy)-indazol ist wie folgt erhältlich:
2-Benzyl-4-hydroxy-indazol
Das durch Benzylierung von 4-Nitro-indazol entstehende Isomerengemisch von l-Benzyl-4-nitro-indazol und 2-Benzyl-4-nitro-indazol wird mit Hydrazin und Raney-Nickel in Methanol reduziert und anschließend mit überschüssigem Natriumhydrogensulfit in Wasser erhitzt. Dabei bleibt l-Benzyl-4-amino-indazol (Schmp. 73-75°C) ungelöst. Aus der Lösung scheidet sich beim Ansauern 2-Benzyl-4-hydroxy-indzol ab; farblose Kristalle, Schmp. 172-174°C.
2-Benzyl-4-(3-hydroxy-propoxy)-indazol
Man rührt ein Gemisch aus 24 g 2-Benzyl-4-hydroxy-indazol, 10,4 ml 3-Brompropanol-(1) und 16 g Kaliumcarbonat in 100 ml Dimethylformamid 30 Stunden bei 70°C. Nach Verdünnen mit Methylenchlorid saugt man ab, engt das Filtrat ein und reinigt den Rückstand chromatographisch an Kieselgel (Laufmittel Methylenchlorid-Essigester 9 : 1) wobei man ein Öl erhält.
2-Benzyl-4-(3-p-toluolsufonyloxy-propoxy)-indazol
In eine Lösung von 7,3 g 2-Benzyl-4-(3-hydroxy-propoxy)-indazol, 3,6 ml Triethylamin und 50 ml Toluol trägt man 4,9 g p-Toluol- sulfonsäurechlorid, gelöst in 20 ml Toluol, ein und rührt ca. 100 Stunden bei Raumtemperatur. Man saugt gebildetes Triethylaminhydrochlorid ab, engt das Filtrat im Vakuum schonend ein und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel (Laufmittel Methylenchlorid-Essigester 9 : 1). Durch Anreiben des zunächst erhaltenen Öls mit Ether werden farblose Kristalle, Fp. 99-100°C, erhalten.
Beispiel 21 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-6-tert.-butyl- indazol
4,2 g 1-Acetyl-6-tert.-butyl-4-(2.3-epoxypropoxy)-indazol und 11,2 g 4-(Phenoxymethyl)-piperidin werden mit 50 ml 1.2-Dimethoxyethan 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man engt ein und reinigt den Rückstand chromatographisch an Kieselgel (Laufmittel Essigester-Ethanol 9 : 1). Das zunächst erhaltene Öl kristallisiert nach Anreiben mit Ether-Ligroin 1 : 1. Umkristallisieren (extraktiv) aus Ether:
1,8 g (28% d. Th.) farblose Kristalle, Fp. 130-131°C.
Das als Ausgangsstoff verwendete l-Acetyl-6-tert.-butyl-4-(2,3-epoxy- propoxy)-indazol kann wie folgt erhalten werden:
2-Methyl-3-nitro-5-tert.-butyl-phenyl-benzylether
erhält man durch Umsetzung von 2-Methyl-3-nitro-5-tert.-butyl-phenol mit Benzylchlorid in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumcarbonat bei 80°C; gelbliche Kristalle, Schmp. 77-79°C.
2-Methyl-3-amino-5-tert.-butyl-phenyl-benzylether
entsteht bei Reduktion der vorstehenden Verbindung mit Hydrazinhydrat und Raney-Nickel in Methanol; hellbraunes Oel.
2-Methyl-3-acetamido-5-tert.-butyl-phenyl-benzylether
wird durch Acetylierung der vorstehenden Verbindung mit Acetanhydrid in Toluol hergestellt; farblose Kristalle, Schmp. 170-172°C.
l-Acetyl-4-benzyloxy-6-tert.-butyl-indazol
läßt sich durch Nitrosierung und Ringschluß der vorstehenden Verbindung bei der Einwirkung von Isoamylnitrit, Natriumacetat und Acetanhydrid in Toluol bei 80°C darstellen; farblose Kristalle, Schmp. 73-74°C.
l-Acetyl-4-hydroxy-6-tert.-butyl-indazol
erhält man durch Hydrogenolyse des vorstehenden Produktes in Gegenwart von Palladiumkohle in Methanol; farblose Kristalle, Schmp. 182-184°C.
l-Acetyl-6-tert.-butyl-4-(2,3-epoxy-propoxy)-indazol
wird durch Umsetzung der vorstehenden Verbindung mit Epibromhydrin und Natriumhydrid in Dimethylformamid bei Raumtemperatur dargestellt; farbloses Öl.

Claims (3)

1. Aminopropanolderivate der allgemeinen Formel I in welcher
R₁ eine niedere Alkylgruppe,
R₂ Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, Halogen oder Hydroxy,
R₃ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten und
X und Y zusammen mit der Gruppe <NH und dem Phenylring einen Indol-, Indazol-, Benzimidazol- oder Benz-o-triazol-Ring bilden können, wobei der Indol-Ring in 2-Stellung eine niedere Alkoxycarbonyl-, Hydroxymethyl- oder Methylgruppe tragen kann,
sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der
    X,Y und R₁ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
    B einen reaktiven Rest darstellt,
    A die Gruppe C=O oder CH-E bedeutet, wobei
    E eine Gruppe -O-R₁₀ oder auch zusammen mit B ein Sauerstoffatom sein kann und
    R₁₀ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe G darstellt, wobei im Falle der tautomeriefähigen Indazole die Schutzgruppe G auch am zweiten Stickstoffatom X stehen kann,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in der R₂ und R₃ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt
    und für den Fall, daß A die Gruppe C=O bedeutet,
    anschließend reduziert oder
  • b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in der X,Y,R₁ und R₁₀ die im Anspruch 2a angegebene Bedeutung haben,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V in der A,B,R₂ und R₃ die angegebene Bedeutung haben, umsetzt
    und für den Fall, daß A die Gruppe C=O bedeutet,
    anschließend reduziert,oder
  • c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI in der R₁-R₃ und R₁₀ die in Anspruch 2a angegebene Bedeutung haben und Y die Gruppe =CH-oder=N- darstellt,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII oder einem reaktiven Derivat derselben in der X die Gruppe =C- oder =N-darstellt,
    umsetzt und cyclyisiert oder
  • d) für den Fall, daß in Formel I X und Y zusammen mit der -NH-Gruppe einen Indol-Ring darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII in der R₁-R₃ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
    reduziert und cyclisiert
    und anschließend eine gegebenenfalls vorliegende Schutzgruppe G abspaltet und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in ihre pharmakologisch verträglichen Salze umgewandelt.
3. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von Herz- und Kreislauferkrankungen.
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