CS228109B2 - Způsob výroby nových derivátů 3-(4-fenoxymethylpiperidino)propanolu - Google Patents
Způsob výroby nových derivátů 3-(4-fenoxymethylpiperidino)propanolu Download PDFInfo
- Publication number
- CS228109B2 CS228109B2 CS785460A CS546078A CS228109B2 CS 228109 B2 CS228109 B2 CS 228109B2 CS 785460 A CS785460 A CS 785460A CS 546078 A CS546078 A CS 546078A CS 228109 B2 CS228109 B2 CS 228109B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- propoxy
- hydroxy
- phenoxymethylpiperidino
- hydrogen
- group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- BNIFVTPIXGUZCU-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole Chemical class C1=CC=C2C=NNC2=C1.C1=CC=C2C=NNC2=C1 BNIFVTPIXGUZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZRZLIXKKYZCXKZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC1CCN(CC1)CCCO ZRZLIXKKYZCXKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- -1 alkoxy radicals Chemical class 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FUWVFGJQAVUIFN-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]benzene-1,2-diamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NC1=CC=CC(OCCCN2CCC(COC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1N FUWVFGJQAVUIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- MQTYQCAVOMQEFJ-UHFFFAOYSA-N benzene;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1=CC=CC=C1 MQTYQCAVOMQEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MOYSKNAMCCSLAO-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indazol-4-yloxy)-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=2NN=CC=2C=1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=C1 MOYSKNAMCCSLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NMGLVHXJOMBIJW-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=C2NC=NC2=C1 NMGLVHXJOMBIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KMRIUKNMUKDUCJ-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-6-[3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]aniline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1OCCCN1CCC(COC=2C=CC=CC=2)CC1 KMRIUKNMUKDUCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YPYSERZXQBYPNJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-hydroxy-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=C1 YPYSERZXQBYPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BEPZGBDTTOZVTR-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-diaminophenoxy)-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NC1=CC=CC(OCC(O)CN2CCC(COC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1N BEPZGBDTTOZVTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHIFCYWGLKGPNX-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-(hydroxymethyl)-1h-indol-4-yl]oxy]-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(CO)=CC2=C1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=C1 OHIFCYWGLKGPNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COOZHSHTBOSLGZ-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-(hydroxymethyl)-2h-indazol-4-yl]oxy]-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=12C(CO)=NNC2=CC=CC=1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=C1 COOZHSHTBOSLGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPLIYRLGJUFEJR-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(hydroxymethyl)-1h-indol-4-yl]oxy]-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound C=12C=CNC2=CC(CO)=CC=1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=C1 VPLIYRLGJUFEJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNQPINGKMBCWMD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropoxy)-6-nitroaniline Chemical compound NC1=C(OCCCCl)C=CC=C1[N+]([O-])=O JNQPINGKMBCWMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFMMAUDEALXUMD-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-6-(oxiran-2-ylmethoxy)aniline Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1OCC1OC1 BFMMAUDEALXUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSONXNMNZYBRDE-UHFFFAOYSA-N 2h-benzotriazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NN=NC2=C1 LSONXNMNZYBRDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BREBKAKBNYXIOP-UHFFFAOYSA-N 4-(phenoxymethyl)piperidine Chemical compound C1CNCCC1COC1=CC=CC=C1 BREBKAKBNYXIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQAKCHLNRCFMOM-UHFFFAOYSA-N [4-[2-hydroxy-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-1h-indol-2-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2NC(COC(=O)C(C)(C)C)=CC2=C1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=C1 SQAKCHLNRCFMOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YGIZRQIPDVYAQJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-hydroxy-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-1H-indole-6-carboxylate Chemical compound OC(COC1=C2C=CNC2=CC(=C1)C(=O)OC)CN1CCC(CC1)COC1=CC=CC=C1 YGIZRQIPDVYAQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- OLENANGIJWDOPG-UHFFFAOYSA-N (2-chlorobenzoyl) 2-chlorobenzoate Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl OLENANGIJWDOPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BJMLLSSSTGHJJE-UHFFFAOYSA-N (4-methylbenzoyl) 4-methylbenzoate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 BJMLLSSSTGHJJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RKUKNWAWXPCTEO-UHFFFAOYSA-N 1-(1H-indol-4-yloxy)-3-[4-[(4-phenylmethoxyphenoxy)methyl]piperidin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=2NC=CC=2C=1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RKUKNWAWXPCTEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMYWQGNLHHILTC-UHFFFAOYSA-N 1-(1H-indol-5-yloxy)-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound OC(COC=1C=C2C=CNC2=CC=1)CN1CCC(CC1)COC1=CC=CC=C1 ZMYWQGNLHHILTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLEPYMXVKJWNIM-UHFFFAOYSA-N 1-(1H-indol-6-yloxy)-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound OC(COC1=CC=C2C=CNC2=C1)CN1CCC(CC1)COC1=CC=CC=C1 RLEPYMXVKJWNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGQAACOCUCKZGG-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-benzimidazol-4-yloxy)-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=2N=CNC=2C=1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=C1 RGQAACOCUCKZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKEDMLMUHDQOQU-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-diamino-5-methylphenoxy)-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.CC1=CC(N)=C(N)C(OCC(O)CN2CCC(COC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1 KKEDMLMUHDQOQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSTLGBZZSLFRNC-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-diaminophenoxy)-3-[4-[(3-methylphenoxy)methyl]piperidin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound CC1=CC=CC(OCC2CCN(CC(O)COC=3C(=C(N)C=CC=3)N)CC2)=C1 PSTLGBZZSLFRNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFOVRLZFVUZAAA-UHFFFAOYSA-N 1-(2h-benzotriazol-4-yloxy)-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=2NN=NC=2C=1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=C1 PFOVRLZFVUZAAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQXJROBHYKXPQR-UHFFFAOYSA-N 1-[(6-methyl-1H-indazol-4-yl)oxy]-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound OC(COC1=C2C=NNC2=CC(=C1)C)CN1CCC(CC1)COC1=CC=CC=C1 QQXJROBHYKXPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXPFYJPTGVZMFA-UHFFFAOYSA-N 1-[(6-methyl-1h-benzimidazol-4-yl)oxy]-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound C=12NC=NC2=CC(C)=CC=1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=C1 VXPFYJPTGVZMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXHUYOXGBYDMQM-UHFFFAOYSA-N 1-[(6-methyl-1h-indol-4-yl)oxy]-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound C=12C=CNC2=CC(C)=CC=1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=C1 OXHUYOXGBYDMQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSMMUYJGFJFZJV-UHFFFAOYSA-N 1-[(6-tert-butyl-1h-indazol-4-yl)oxy]-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound C=12C=NNC2=CC(C(C)(C)C)=CC=1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=C1 XSMMUYJGFJFZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNLRNFUAFLKPHK-UHFFFAOYSA-N 1-[(7-methyl-1h-indazol-4-yl)oxy]-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound C1=2C=NNC=2C(C)=CC=C1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=C1 JNLRNFUAFLKPHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQURFUKTQPAKDD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(2-chlorophenoxy)methyl]piperidin-1-yl]-3-(2,3-diaminophenoxy)propan-2-ol;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NC1=CC=CC(OCC(O)CN2CCC(COC=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2)=C1N VQURFUKTQPAKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSAOYXDBPJDKTA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(2-chlorophenoxy)methyl]piperidin-1-yl]-3-[(2-methyl-1H-indol-4-yl)oxy]propan-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=C1Cl YSAOYXDBPJDKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFFKQBKOHNRYNS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(2-methoxyphenoxy)methyl]piperidin-1-yl]-3-[(2-methyl-1H-indol-4-yl)oxy]propan-2-ol Chemical compound OC(COC1=C2C=C(NC2=CC=C1)C)CN1CCC(CC1)COC1=C(C=CC=C1)OC FFFKQBKOHNRYNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGMFWUAUOZIXQH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4-fluorophenoxy)methyl]piperidin-1-yl]-3-[(6-methyl-1H-indol-4-yl)oxy]propan-2-ol Chemical compound OC(COC1=C2C=CNC2=CC(=C1)C)CN1CCC(CC1)COC1=CC=C(C=C1)F PGMFWUAUOZIXQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REDDMPBBMIAXCB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-hydroxy-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-2-methylindol-2-yl]benzoic acid Chemical compound CC1(C=C2C(=N1)C=CC=C2OCC(CN3CCC(CC3)COC4=CC=CC=C4)O)C5=CC=CC=C5C(=O)O REDDMPBBMIAXCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUCWUAFNGCMZDB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-nitrophenol Chemical compound NC1=C(O)C=CC=C1[N+]([O-])=O KUCWUAFNGCMZDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLYFXKBQNAQDOJ-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(CCCC)=CC2=C1 CLYFXKBQNAQDOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFSQKKZEFKPANP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-hydroxy-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound OC(COC1=C2C=C(NC2=CC=C1)C(N)=O)CN1CCC(CC1)COC1=CC=CC=C1 IFSQKKZEFKPANP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYTKOICHKHPBQK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-hydroxy-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=2NC(C(O)=O)=CC=2C=1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=C1 KYTKOICHKHPBQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZFLYPQSUKBLFT-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-1h-benzimidazole;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=2N=CNC=2C=1OCCCN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=C1 AZFLYPQSUKBLFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCRAKLHPODRHQA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-1h-indole Chemical compound C=1C=CC=2NC=CC=2C=1OCCCN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=C1 HCRAKLHPODRHQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYPUVROHBAWAGQ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)O.OC(COC1=C2C=CNC2=CC(=C1)C)CN1CCC(CC1)COC1=CC(=CC=C1)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)O.OC(COC1=C2C=CNC2=CC(=C1)C)CN1CCC(CC1)COC1=CC(=CC=C1)C DYPUVROHBAWAGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGCCJIDMFIBOJH-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)O.OC(COC1=C2C=CNC2=CC(=C1)CO)CN1CCC(CC1)COC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)O.OC(COC1=C2C=CNC2=CC(=C1)CO)CN1CCC(CC1)COC1=CC=CC=C1 XGCCJIDMFIBOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVVPKCQTEGDAHA-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)O.OC(COC1=C2C=CNC2=CC=C1)CN1CCC(CC1)COC1=C(C=CC=C1)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)O.OC(COC1=C2C=CNC2=CC=C1)CN1CCC(CC1)COC1=C(C=CC=C1)C KVVPKCQTEGDAHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOTOLTYXIJTLJS-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)O.OC(COC1=C2C=CNC2=CC=C1)CN1CCC(CC1)COC1=CC(=CC=C1)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)O.OC(COC1=C2C=CNC2=CC=C1)CN1CCC(CC1)COC1=CC(=CC=C1)C BOTOLTYXIJTLJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKTSECROIDEGMR-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)O.OC(COC1=C2C=CNC2=CC=C1)CN1CCC(CC1)COC1=CC=C(C=C1)Cl Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)O.OC(COC1=C2C=CNC2=CC=C1)CN1CCC(CC1)COC1=CC=C(C=C1)Cl ZKTSECROIDEGMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAKNNIILCCTBHA-UHFFFAOYSA-N Cl.O(C1=CC=CC=C1)CC1CCN(CC1)CCCOC1=CC=CC=2NN=NC21 Chemical compound Cl.O(C1=CC=CC=C1)CC1CCN(CC1)CCCOC1=CC=CC=2NN=NC21 YAKNNIILCCTBHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical group ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQQUUILCBRDTFV-UHFFFAOYSA-N OC(CC1=C2C=CNC2=CC(=C1C)C)CN1CCC(CC1)COC1=CC=CC=C1 Chemical compound OC(CC1=C2C=CNC2=CC(=C1C)C)CN1CCC(CC1)COC1=CC=CC=C1 DQQUUILCBRDTFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLIVCNAWNHIBOD-UHFFFAOYSA-N OC(COC1=CC(=CC2=C1N=CS2)C)CN2CCC(CC2)COC2=CC=CC=C2 Chemical compound OC(COC1=CC(=CC2=C1N=CS2)C)CN2CCC(CC2)COC2=CC=CC=C2 RLIVCNAWNHIBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXAFAAXEQYFSIT-UHFFFAOYSA-N [1-(1H-indol-4-yloxy)-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-yl] benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC(COC1=C2C=CNC2=CC=C1)CN1CCC(CC1)COC1=CC=CC=C1 TXAFAAXEQYFSIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWEUTNPAXDCKKI-UHFFFAOYSA-N [1-(1h-benzimidazol-4-yloxy)-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=2N=CNC=2C=1OCC(OC(=O)C(C)(C)C)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=C1 TWEUTNPAXDCKKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOTGQPFNXMZDAC-UHFFFAOYSA-N [1-(1h-benzimidazol-4-yloxy)-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-yl] 2,2-dimethylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=2N=CNC=2C=1OCC(OC(=O)C(C)(C)C)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=C1 KOTGQPFNXMZDAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEGCBAPJSDDEHF-UHFFFAOYSA-N [1-(1h-indazol-4-yloxy)-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=2NN=CC=2C=1OCC(OC(=O)C(C)(C)C)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=C1 DEGCBAPJSDDEHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFYYHLKSHSXIDG-UHFFFAOYSA-N [1-(1h-indol-4-yloxy)-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=2NC=CC=2C=1OCC(OC(=O)C(C)(C)C)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=C1 HFYYHLKSHSXIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSKZAKPUFYAHMN-UHFFFAOYSA-N [1-(2h-benzotriazol-4-yloxy)-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=2NN=NC=2C=1OCC(OC(=O)C(C)(C)C)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=C1 HSKZAKPUFYAHMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZJACOONROISJR-UHFFFAOYSA-N [1-[(2-methyl-1H-indol-4-yl)oxy]-3-[4-[(2-methylphenoxy)methyl]piperidin-1-yl]propan-2-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1OCC(OC(=O)C(C)(C)C)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=C1C LZJACOONROISJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQLBJAHRWROHB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1-(1h-indol-3-yl)butan-2-amine Chemical compound CC(O)=O.C1=CC=C2C(CC(N)CC)=CNC2=C1 TUQLBJAHRWROHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- JQGZWACPCZQPQS-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;1-[[2-(hydroxymethyl)-1h-indol-4-yl]oxy]-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C2NC(CO)=CC2=C1OCC(O)CN(CC1)CCC1COC1=CC=CC=C1 JQGZWACPCZQPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- ZQZRHAUMZCHPSM-UHFFFAOYSA-N indol-1-yl benzoate Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N1OC(=O)C1=CC=CC=C1 ZQZRHAUMZCHPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- AOYCXDGYLWXBRG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-hydroxy-3-[4-(phenoxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-5-methyl-1H-indole-6-carboxylate Chemical compound OC(COC1=C2C=CNC2=CC(=C1C)C(=O)OC)CN1CCC(CC1)COC1=CC=CC=C1 AOYCXDGYLWXBRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 3-(4-fenoxymethylpiperidino)propanolu obecného vzorce I
v němž
Ri a Rz jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyalkylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -CO-Z, přičemž
Z znamená hydroxyskupinu, alkaxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce
Re /
—N \
R7 kde
R6 a R? mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 znamená vodík nebo skupinu —O—Re, přičemž
Re znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo benzoylovou či naftoylovou skupinu, která je popřípadě substituována halogenem, alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 2 atomy uhlíku v alko-xyskupině, hydroxyskupinou, alkylthioskupinou s 1 až atomy uhlíku, nltrilovou skupinou, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou,
R.4 a Rs mohou být stejné nebo vzájemně rozdílné a znamenají vodík, halogen, hydroxylovou skupinu, benzyloxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo alkoxykarbonytovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxyskupině,
X a Y jsou stejné nebo mohou být vzájemně rozdílné a znamenají atom dusíku nebo skupinu —0=
I
R9 přičemž
Rg znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou —O—Rs, přičemž Rs má shora uvedený význam, nebo znamená skupinu —CO—Z, kde Z má shora uvedený význam, jejich farmakologicky použitelných solí, způsobu jejich výroby, jakož i farmaceutických přípravků s obsahem sloučenin vzorce I.
Vzhledem k tomu, že sloučeniny vzorce I v případě, že R3 neznamenají vodík, obsahují asymetrický atom uhlíku, jsou dále předmětem vynálezu opticky aktivní formy a racemické směsi těchto sloučenin.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmakologicky použitelné soli mají při nízké toxicitě výrazné vasodilatační vlastnosti, které se hlavně projevují v poklesu krevního tlaku. Kromě toho bylo pozorováno potlačování adrenergických (S-receptorů.
Alkylovými skupinami ve významu substituentů Ri, R2, R4, Rs, Re, R7, Rs a R9 jsou přímé nebo rozvětvené skupiny s 1 až 6, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methyl, ethyl, isopropyl, propyl, butyl, isobutyl, terc.butyl nebo n-hexyl. V úvahu přichází zejména však methylová a ethylová skupina.
Hydroxyalkylové skupiny ve významu substituentů Ri, Ř2, Re a R7 obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodně jsou jimi 2-hydroxyethylová a hydroxymethylová skupina.
Alkoxyskupiny ve významu substituentů Rd, Rs, Re a Z obsahují 1 až 6, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina nebo pentyloxyskupina. Výhodná je však methoxyskupina a ethoxyskupina.
Jako alkoxykarbonylová skupina ve významu symbolů R4, Rs a Rs přichází v úvahu zejména metboxy- a ethoxykarbonylová skupina.
Alkylthioskupinami ve významu substituentů Rd, Rs a Rs jsou skupiny s 1 až 6, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodná je methylmerkaptoskupina.
Alkanoylové skupiny ve významu symbolu Rs obsahují 1 až 8, výhodně 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž alkylové skupiny mají řetězec přímý, rozvětvený nebo cyklický. Výhodně přichází v úvahu zbytek acetylový a pivaloylový.
Alkanoyloxyalkylovou skupinou ve významu substituentů Ri a R2 jsou zbytky obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zejména acetoxymethylový zbytek.
Aroylovými skupinami ve významu symbolu Rs jsou skupina benzylová a naftoylová, které mohou být výhodně substituovány methylem, halogenem a methoxyskupinami.
Halogenem se ve smyslu vynálezu rozumí fluor, chlor, brom a jod, zejména fluor, chlor a brom.
Nové sloučeniny obecného vzorce I se podle tohoto vynálezu vyrábějí tím, že se o sobě známým způsobem sloučenina obecného vzorce VI
v němž
Ri až Rs a Y mají shora uvedený význam a
R10 znamená vodík nebo zbytek acetylový, benzoylový, benzylový nebo tetrahydropyranylový, přičemž v případě indazolů schopných tautomerie může být zbytek acetylový, benzoylový, benzylový nebo tetrahydropyranylový také na druhém atomu dusíku X, uvádí v reakci se sloučeninou obecného vzorce VII nebo s jejím reaktivním derivátem
O
Z
X \
OH (VII) v němž
X má shora uvedený význam, a provádí se cyklizace, načež se v případě, že Rs znamená aíkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou benzoylovou nebo naftoylovou skupinu, hydroxylová skupina, která je popřípadě přítomna ve významu symbolu Rs, esterifikuje, nebo v případě, že Re znamená vodík, pak se esterová skupina, která je popřípadě ve významu Rs, hydrolyzuje a případně přítomná acetylová, benzoylová, benzylová nebo tetrahydropyranylová skupina, jakožto krycí skupina se odštěpí, nebo v případě, že jedna nebo několik skupin Ri, Rz a Rg představují hydroxymethylovou skupinu, připraví se taková skupina z hydroxymethyiové, acyloxymethylové nebo alkoxykarbcnylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části redukcí nebo z alkanoyloxymcthylové skupiny s až 6 atomy uhlíku hydrolýzou nebo se methylová skupina získá redukcí z alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své farmakologicky použitelné soli.
Jako reaktivní deriváty vzorce VII přicházejí v úvahu, jestliže X znamená skupinu —RgC=, zejména estery karboxylové kyseliny, dále orthoestery, halogenidy a amidy karboxylové kyseliny, jestliže X znamená atom dusíku, používá se kyseliny dusité získané účelně in sítu z anorganického dusitanu působením vodné minerální kyseliny, nebo při práci v bezvodém prostředí nižšího alkylesteru kyseliny dusité.
Případně prováděná redukce substituentů Ri, Rz a Rg ve sloučeninách vzorce I se provádí pomocí komplexních hydridů kovů, jako například lithiumaluminiumhydrldu nebo katalytickou hydrogenací pomocí katalyzátorů na bázi vzácných kovů nebo Raneyova niklu.
Hydrolýza skupin Ri, Rz a Rg sloučenin vzorce I se může provádět o sobě známým způsobem za kyselých nebo zásaditých podmínek.
Esterifikace hydroxylové skupiny ve významu symbolu R3 se může provádět obvyklým způsobem reakcí s halogenidem nebo anhydridem kyseliny, popřípadě v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jako například pyridinu.
Jako krycí skupiny v substituentu R10 přicházejí v úvahu nižší alkanoylové skupiny, například acetylový zbytek, aroylové skupiny, například benzoylový zbytek, arylmethylové skupiny, například benzylový zbytek nebo cyklické ethery, například tetrahydropyranylový zbytek. Odštěpení krycích skupin v substituentu R10 se může provádět známým způsobem odpovídajícím jejich charakteru hydrolyticky nebo hydrogenolyticky.
Za účelem převedení sloučenin vzorce I na jejich farmakologicky nezávadné soli se tyto sloučeniny uvádějí v reakci výhodně v organickém rozpouštědle s anorganickou nebo organickou kyselinou, například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou citrónovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu mohou vznikat ve formě racemické směsi. Dělení racemátu na opticky aktivní formy se daří o sobě známými metodami přes diastereomerní soli. Jako aktivní kyseliny se mohou používat převážně kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina kafrová a kyselina kafrsulfonová.
Za účelem přípravy léčiv se sloučenina vzorce I mísí o sobě známým způsobem s vhodnými farmaceutickými nosnými látkami, aromatickými látkami, chuťovými přísadami a barvivý, a ze získané směsi se lisují například tablety nebo dražé nebo se za přidání příslušných pomocných látek suspendují nebo rozpouštějí ve vodě nebo v oleji, jako například v olivovém oleji.
Nová sloučenina vzorce I podle vynálezu a její soli se mohou aplikovat v kapalné nebo pevné formě enetrálně nebo parenterálně. Jako injekční prostředí přichází v úvahu výhodně voda, která v případě injekčních roztoků obsahuje obvyklé přísady jako stabilizátory, pomocná rozpouštědla nebo pufry. Takovýmito přísadami jsou například tartrátcvý a citrátový pufr, ethanol, komplexotvorné látky (jako ethylendiamintetraoctová kyselina a její netoxické soli), vysokomolekulární polymery (jako kapalný polyethylenoxid) za účelem regulace vyskozity. Pevnými nosnými látkami jsou například škroby, laktóza, mannit, methylcelulóza, mastek, vysoce disperzní kyselina křemičitá, vysokomolekulární mastné kyseliny (jako kyselina stearová), želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearan horečnatý, živočišné a rostlinné tuky a pevné vysokomolekulární polymery (jako polyethylenglykolyj; pro orální aplikaci jsou vhodnými přípravky například takové, které mohou obsahovat popřípadě chuťové přísady a sladidla.
Ve smyslu předloženého vynálezu jsou kromě sloučenin uvedených v příkladech výhodné následující sloučeniny:
4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino) propoxy ] -6-terc. butylindol
4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino j propoxy j-6-methylbenzimidazol
4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino j propoxy j -6-methylbenzthiazol
4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino) priopoxy 1 -3-methylindazol.
Následující příklady blíže ilustrují synté228109 zu sloučenin podle vynálezu. Tyto příklady však v žádném případě nepředstavují omezení předmětu vynálezu.
Příklad 1
4- [ 3- (4-f enoxy methylpiperidino) propoxy | benzimidazol
Směs 7,0 g 2,3-diamino-l-[3-(4-f enoxymethylpiperidino ) propoxy ] benzentrihy drocliloridu a 100 ml kyseliny mravenčí se zahřívá dny k varu pod zpětným chladičem, potom se reakční směs zahustí ve vakuu a zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se 3,34 g 4-[3-(4-f enoxymethylpiperidi.no) propoxy ]benzlmidazoldihydrochloridu (50 % teorie) o teplotě tání 144 až 145 °C.
2,3-diamino-l- [ 3- (4-f enoxymethy Ipiperidino) propoxy] benzentrihydrochlorid, používaný jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:
1- (2-amino-3-nitrof enoxy) -3-chlorpropan
Směs 21,0 g 2-amino-3-nitrofenolu, 20,1 g uhličitanu draselného a 750 ml butanonu se zahřívá 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem, potom se přidá 64,0 g 1-bnom-3-chlorpropanu, směs se dále zahřívá ještě hodiny k varu pod zpětným chladičem, zfiltruje se a zahustí.
Izoluje se 29,0 g 1- (2-amino-3-nitrofenoPříklad 2 xy)-3-chlorpropanu (90 % teorie) ve formě amorfní látky.
2-amino-3-nitro-l- [ 3- (4-f enoxymethylpiperidino)propoxy]benzenhydrochlorid
Směs 17,5 g 1- (2-amino-3-nitrof enoxy )-3-chtorpropanu, 31,0 g 4-fenoxymethylpiperidinu a 500 ml ethanolu se zahřívá 7 dnů k varu pod zpětným chladičem. Po zahuštění se směs extrahuje 500 ml etheru, extrakt se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a odpaří se. Získá se 29,7 g 2-amino~3-nitro-1- [ 3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy ]benzenhydrochloridu (86 % teorie) ve formě amorfní soli.
2,3-diamino-l- [ 3- (4-f enoxymethylpiperidino ) propoxy ] benzentrihydrochlorid
Roztok 28,0 g 2-amino-3-nitro-l-[3-(4-fenoxymethy lpi peridi no) propoxy ] benzenhydrochloridu v 600 ml ethanolu a 200 ml vody se hydrogenuje při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku za použití 0,4 g kysličníku platičitého. Po filtraci se filtrát okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, zahustí se a zbytek se rozpustí ze směsi ethanolu a ethylacetátu. Získá se 21,4 g 2,3-diamino-l- (3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy jbenzentrihydrochloridu (70 % teorie) ve formě amorfní soli.
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 1 se získají následující sloučeniny:
označení výtěžek % teplota tání °C (rozpouštědlo)
a) 4-[2-hydroxy-3-( 4-f enoxymethylpiperidino) propoxy ] benzimidazoldihydrochlorid 47 123 až 125 (ethanol) z
2.3- diamino-l- [ 2-hydr oxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy ] benzentrihydrochloridu a kyseliny mravenčí
b) 4-/2-hydroxy-3-[4-(2-methoxyf enoxymethyl jpiperidino ] propoxy/benzimidazoldihydrochlorid 39 144 až 145 (ethanol) z
2.3- dlamino-l-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-methoxyf enoxymethyl) piperidino ] propoxy/benzentrihydrochloridu a kyseliny mravenčí označení výtěžek % teplota tání °C (rozpouštědlo)
c) 4-/2-hydroxy-3-[ 4-(3-methylf enoxymethyl )-piperidino ] propoxy/benzimidazoldihydrochlorid 22 z
2,3-diamino-l-/2-hydroxy-3- [ 4- (3-methylf enoxymethyl) piperidino ] propoxy/benzen-trihydrochioridu a kyseliny mravenčí
d) 4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-chlorf enoxymethyl) piperidino ] propoxy/benzimidazoldihydrochlorid 39 z
2.3- diamino-l-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-chlorf enoxymethyl) piperidino ] propoxy/benzentrihydrochloridu a kyseliny mravenčí
e) 4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiper idino) propoxy)-6-methylbenzimidazoldihydrochlorid z
2.3- diamino-l- [ 2-hydroxy-3- (4-fenoxymethylpiperidino) propoxy ] -5-methylbenzentrihydrochloridu a kyseliny mravenčí
2,3-diamino-l- [ 2-hydroxy-3-fenoxymethylpiperidino) propoxy) benzentrihydrochlorid, který se používá jako' výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:
Směs 40,0 g l-(2-amino-3-nitrofenoxy )-2,3-epoxypropanu, 36,2 g 4-fenoxymethylpiperidinu a 450 ml ethanolu se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a přitom vzniklý roztok 2-amino-l- [ 2-hydroxy-3- (4-fenoxymethylpiperidino) propoxy ] -3-nitr obenzenu (teplota tání 117 až 118 °C) se potom hydrogenuje za použití 1,0 g kysličníku platičitého při teplotě místnosti. Po filtraci se filtrát okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, okyselený filtrát se zahustí a překrystaluje se ze směsi ethanolu a ethylacetátu. Izoluje se 72,3 g 2,3-diamino-l-[2-hydroxy-3- (4-fenoxymethylpiperidino) propoxy Jbenzentrihydrochloridu (81 % teorie) ve formě amorfní látky.
1- (2-amino-3-nitrof enoxy) -2,3-epoxypropan je známou látkou.
118 až 120 (ethanol)
140 až 142 (ethanol)
Odpovídajícím způsobem se mohou vyrobit ostatní meziprodukty uvedené v příkladu 2.
P ř í k 1 a d 3
4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpipsridino) propoxy ] benztriazol
K suspenzi 23,0 g 2,3-diaroinoi-l-[2-hydroxy-3- (4-fenoxymethylpiperidino) propoxy ] benzentrihydrochloridu ve 150 mi vody a 8,8 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se přikape při teplotě 0 °C roztok 3,3 gramu dusitanu sodného v 37 ml vody. Reakční směs se ponechá v klidu přes noc a poté se zfiltruje a získaná sraženina se překrystaluje z methanolu. Izoluje se 9,5 g 4- [ 2-hydroxy-3- (4-fenoxymethylpiperidino) propoxy] benztriazolhydrochloridu (47 % teorie) o teplotě tání 187 až 189 °C.
Příklad 4
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se získají následující sloučeniny:
označení výtěžek °/o teplota tání °C (rozpouštědlo j aj 4-/2-hydroxy-3-[4-(2-methoxyf enoxymethyl jpiperidino ] pr opoxy) benztriazolhydr ochlorid z
2.3- diamino-l-/2-hydroxy-3-[4- (2-methoxyf enoxymethyl j piperidino ] propoxy/benzentrihydrochloridu a dusitanu sodného bj 2-/2-hydroxy-3-[4-(3-methylf enoxymethyl j piperidino ] propoxy/benztriazolhydrochlorid z
2.3- diamino-l-/2-hydroxy-3- [ 4- (3-methylf enoxymethyl j piperidino] propoxy/benzentrihydrochloridu a dusitanu sodného
c) 4-[3-(4-fenoxymethylpiperidino) propoxy ] benztriazolhydrochlorid z
2.3- diamino-l-[ 3- (4-fenoxymethylpiperidino j propoxy ] benzentrihydrochloridu a dusitanu sodného
161 až 162
206 až 208
259 až 260
Příklad 5
4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy j -2-hydr oxymethyl indol
K suspenzi 0,95 g lithiumaluminiumhydridu ve 45 ml absolutního tetrahydrofuranu se přikape při teplotě 0 °C roztok 4,5 g 4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino j propoxy ]-2-ethoxykarbonylindolu v 25 ml absolutního tetrahydrofuranu, směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, poté se za chlazení roztokem chloridu sodného rozloží, směs se zfiltruje, a po promytí tetrahydrofuranem se ke spojeným filtrátům přidá 0,01 mol benzoové kyseliny. Po překrystalování benzoátu z 25 ml ethylacetátu se získá 2,5 g 4-[2-hydroxy-3-( 4-f enoxymethylpiperidino j propoxy ] -2-hydroxymethy lindolbenzoátu (47 % teorie) o teplotě tání 145 až 146 °C.
Příklad 6
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 5 se získají následující sloučeniny:
označení výtěžek % teplota tání °C (rozpouštědlo)
a) 4-(2-hydroxy-3-(4-f enoxymethylpiperidino ) propoxy ] -6-hydroxymethylindolbenzoát z
4- [ 2-hydroxy-3- (4-fenoxymethylpiperidinio) propoxy ] -6-methoxykarbonylindolu
b) 4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino j propoxy ] -6-hydroxymethyl-5-methylindoil z
4- [ 2-hydr oxy-3- (4-fenoxymethylpiperidino) propoxy ] -6-methoxykarbony]-5-methylindolu
153 až 155 (ethylacetát)
Příklad 7
4- [ 2-hydroxy-3- (3-fenoxymethylpiperidino) propoxy ] indol-2-karboxylová kyselina
K suspenzi 2,0 g 4-[2-hydroxy-3-( 4-fenoxymethylpiperidino ) propoxy ] -2-ethoxykarbonylindolu v 50 ml dioxanu se přidá roztok 0,5 g hydroxidu draselného ve 25 ml vody, směs se míchá 16 hodin při 50 °C, zahustí se, zbytek se vyjme vodou a vodný roztok se /neutralizuje zředěnou kyselinou sírovou. Izoluje se 1,8 g 4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino) propoxy ]indol-2-karboxylové kyseliny (96 % teorie) o teplotě tání 218 až 220°C (rozklad).
Příklad 8
4- [ 2-hydroxy-3- (4-fenoxymethylpiperidino) propoxy) -2-methylindol
Směs 5,9 g 4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino) propoxy ] -2-hydroxymethylindolu, 114 ml acetanhydridu a 55 ml pyridinu se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje vodou a zahustí se. Přitom získaná bisacetylová sloučenina (8,0 g) se rozpustí ve 100 ml methanolu a hydrogenuje se za použití 2,0 g 10% paládía na uhlí při 0,1 MPa tlaku vodíku.
Pc spotřebování vypočteného množství vodíku se směs zfiltruje, filtrát se zahustí na polovinu původního objemu, přidáním 2N roztoku methoxidu sodného se hodnota pH upraví na 9, směs se zahřívá 10 minut k varu pod zpětným chladičem, vylije se do vody a provede se extrakce chloroformem. Po zahuštění extraktu se zbytek vyjme ethylacetátem, přidá se 0,01 mol benzoové kyseliny a vyloučený benzoát se překrystaluje z 25 ml isopropanolu. Získá se 1,6 g 4-[2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy ]-2-methylindolbenzoát (28 % teorie] o teplotě tání 145 až 148 °C.
1S
Příklad 9
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 8 se získají následující sloučeniny:
označení výtěžek % teplota tání °C (rozpouštědlo) označení
a) 4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino) pnopoxy ] -6-methylindol z
4- [ 2-hydroxy-3- (4-fenoxymethylpiperidino) propoxy ] -6-hydroxymethylindolu
b) 4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino) propyl ] -5,6-dimethylindol z
4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy) -6-hydroxymethyl-5-methylindol
122 až 123 (ethylacetát)
Příklad 10
4- [ 2-piva!oyloxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino)propoxy(indol
Směs 4,4 g 4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino) propoxy] indolacetátu, 10,2 g pivalové kyseliny a 2,0 g anhydridu pivalové kyseliny se míchá až do rozpuštění a poPříklad 11 tom se reakční směs ponechá 2 dny v klidu při teplotě místnosti. Reakční směs se potom vylije na led, hodnota pH se upraví pomocí vodného roztoku amoniaku na 9, provede se extrakce methylenchloridem, extrakt se zahustí a zbytek se rozetře s etherem. Izoluje se 3,2 g 4-[2-pivaloyloxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino)propoxy]indolu (69 % teorie) o teplotě tání 103 až 105 °C.
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 10 se získají následující sloučeniny:
označení výtěžek % teplota tání °C (rozpouštědlo)
a) 4-/2-pivaloyloxy-3-[4-(2-methoxyf enoxymethyl) piperldino ] propoxy/indol z 66 107 (ether)
4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-methoxyf enoxymethyl) piperidino ] propoxy/indolu a anhydridu pivalové kyseliny
b) 4-[2-pivaloyloxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino) propoxy) -6-methylindol (směs ligroinu a etheru) výtěžek % teplota tání °C (rozpouštědlo) označení
4- [ 2-hydroxy-3- (4f enoxymethylpiperidino)propoxy]-6-methylindolu a anhydridu pivalové kyseliny
c) 4-[2-pivaloyloxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino) propoxy]- 23
-6-pivaloyloxymethylindol z
4- [ 2-hydroxy-3- (4-fenoxymethylpiperidino) propoxy ] -6-hydroxymethylindolu a pivalo-ylchloridu
d) 4-[2-benzoyloxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino) propoxy ] indol 40 z
4- (2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy ] indolu a anhydridu kyseliny benzoové
e) 4-[2-pivaloyloxy-3-(4-feno- 24 xymethylpiperidino) propoxy ] -2-pivaloyloxymethylindol z
4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy ] -2-pivaloyloxymethylindolu a anhydridu pivalové kyseliny
f) 4-/2-pival)oyloxy-3-[4-(2-methylf enoxymethyl) piperidino ] propoxy/-2-methylindol z
4-/2-hydroxy-3-[ 4-(2-methylf enoxy-methyl) plperidino ] propoxy/-2-methylindolu a anhydridu pivalové kyseliny až 78 (ze směsi heptanu a etheru)
108 až 110 (ether) až 95 (ze směsi heptanu a etheru)
Příklad 12
4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-hydroxyfenoxymethyl) piperidino ] propoxy/indol
13,8 g 4-/2-hydroxy-3-[4-(2-benzyloxyfenoxymethylpiperidinojpropoxy/indolu se hydrogenuje ve 250 ml methanolu při teplotě místnosti a tlaku vodíku 0,1 MPa za použití 3 g 5% paládia na uhlí, potom se reakční směs zfiltruje, filtrát se zahustí a zbytek se nechá vykrystalovat z ethylacetátu. Získá se 4,7 g 4-/2-hydroxy-3-( 4- (2-hydroxyfenoxymethyl) piperidino ] propoxy/indolu (42 % teorie) o teplotě tání 119 až 121 °C.
1B
P ř í k 1 a d 13
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 12 se získají následující sloučeniny:
označení výtěžek % teplota tání °C (rozpouštědlo)
a) 4-/2-hydroxy-3-[4-(4-hydr oxyf enoxymethyl jpiperidlnojpropoxy/indol z
4-/2-hydr oxy-3- [ 4- (4-benzyloxyfenoxymethyl jpiperidino j propoxy/indolu bj 4-/2-hydroxy-3-[4-(2-karboxyf enoxymethy 1) piperidino ] propoxy/indiol z
4-/2-hydr oxy-3- [ 4- (2-benzy loxykarbonylf enoxymethyl) piperidino ] propoxy/indolu
Příklad 14
4- [ 2-pivaloyloxy-3- (4-fenOxymetliylpiperidino) propoxy ] benzimidazol
3,8 g 4-[2-hydroxy-3-(4-fenioxymethylplperidino) propoxy jbenzimidazolu a 1,3 g pivaloylchloridu se vaří ve 25 ml pyridinu 2 hodiny pod zpětným chladičem. Po odpaře39 167 (isopropanol) ní rozpouštědla se zbytek vyjme 100 ml chloroformu. Chloroformový roztok se důkladně promyje vodou, vysuší se síranem sodným a konečně se k němu přidá 50 ml etherického roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po zahuštění krystaluje z ethanolu 4-[2-pivaloyloxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy ] benzimidazolhydrochlorid o teplote tání 132 až 134 °C.
Příklad 15
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 14 se získá:
označení výtěžek % teplota tání °C (rozpouštědlo)
4-/2- (3,4,5-trimethoxybenzoyloxy )-3-(4-( 2-chlorf enoxymethyl j piperidino ] propoxy/benzimidazol z
4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-chlorf enoxymethyl) piperidino ] propoxy/benzimidazolu a 3,4,5-trimethoxybenzoylchloridu
Příklad 16
4- [ 2-pivaloyloxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino ) propoxy ] benztriazol
Směs 5,1 g 4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino j propoxy ] benztrlazolhydrochloridu, 6,7 g anhydridu kyseliny pivalové a 33,3 g roztavené kyseliny pivalové se míchá po dobu 3 dnů při teplotě místnosti, poi32 158 až 160 (ethanol) té se reakční směs vylije na led, zneutralizuje se roztokem amoniaku ve viodě a provede se extrakce methylenchloridem. Po zahuštění extraktu se vyjme olejovitý zbytek methanolem a roztok se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou slabě okyselí. Při odpařování rozpouštědla se získá 2,53 g 4-[2-plvaloyloxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino j propoxy jbenztriazolhydrochloridu (38 % teorie) o teplotě tání 131 až 133 °C,
Příklad 17
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 16 se získají následující sloučeniny:
označení výtěžek % teplota tání °C (rozpouštědlo)
a) 4-/2-(4-methylbenzoyloxy)-3- [ 4- (2-methoxyf enoxymethyl ) piper idino ] propoxy/benztriazol z
4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-methoxyfenoxymethyl) piperidino ] propoxy/benztriazolu a anhydrldu 4-methylbenzoové kyseliny v dioxanu bj 4-/2-(2-chlorbenzoyloxy)-3-(4-( 3-methylf enoxymethyl) piperidino j pr opoxy/benztriazol z
4-/2-hydroxy-3- [ 4- (3-methylf enoxymethyl) piperidino j pr opoxy/benztriazolu a anhydridu 2-chlorbenzoové kyseliny v dioxanu
Příklad 18
4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy]-3-hydroxymethylindazoldihydrochlorid
Na 3-ačetoxymethyl-4-[2-hydroxy-3-(4-f enoxymethylpiperidino) pr opoxy ] indazol se nechá působit ethanolický chlorovodík v nadbytku, poté se produkt vysráží etherem a překrystaluje se z ethanolu. Izoluje se v 48% výtěžku 4-[2-hydroxy-3-( 4-f enoxymethylpiperidino ) propoxy j -3-hydroxymethylindazoldihydrochlorid ve formě slabě žlutě zbarvených krystalů o teplotě tání 183 °C (rozklad).
Příklad 19
4- [ 2-pivaloyloxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino )propoxy] indazol
Směs 2,2 g 4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino )propoxyjindazolu, 1,25 g anhydridu kyseliny pivalové a 10 g kyseliny pivalové se zahřívá na 40 °C. Potom se reakční směs vylije do 2N roztoku hydroxidu sodného, provede se extrakce methylenchloridem, extrakt se zahustí a zbytek se překrystaluje ze směsi isopropanolu a vody. Získá se 1,3 g 4-[2-pivaloyloxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino) propoxy jindazolu (48 % teorie) ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 116 až 118 °C.
Analogickým způsobem jako je popsán ve shora uvedených příkladech se vyrobí také následující sloučeniny:
4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino') propoxy]indol, acetát, t. t. 127 až 129 °C, benzoát, t. t. 146 až 147 °C.
S (—) -4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy] indol, acetát, t. t. 121 až 124 °C,[a]D 20 — —8,3° (1,5% roztok v methanolu).
4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy ]-2-ethoxykarbonylindol, t. t. 170 °C (isopropanol).
4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino j propoxy ]-2-karbamoylindol, t. t. 182 “C (ethylacetát j.
4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidinopr opoxy j-2-dimethylamínokarbonylindol, t. t. 178 °C (isopropylalkohol).
4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy ]-6-methoxykarbonylindol, t. t. 139 až 140 °C (ethylacetátj.
4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino j propoxy ]-6-methylindoil, t. t. 122 až 123 °C (ethylacetátj.
2-ethoxykarbonyl-4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino] propoxy ] -6-methylindolbenzoát, t. t. 189 °C (isopropylalkohol).
4-/2-hy droxy-3- [ 4- (2-chlorf enoxymethyl) piperidino] propoxyindolbenzoát/, t. t. 140 až 142 °C (ethylacetát).
4-/2-hydroxy-3- [ 4- (3-chlorf enoxymethyl) piperidino Jpropoxy/indolbenzoát, t. t. 149 až 151 °C (ethylacetát).
4-/2-hydroxy-3- [ 4- (4-chlorf enoxymethyl) piperidino ]propoxy/indolbenzoát, t. t. 156 až 158 °C (ethylacetát).
4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-methoxyf enoxymethyl } piperidino] propoxy/indolbenzoát, t. t. 115 až 117°C (ethylacetát).
4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-methylf enoxymethyl) piperidino] propoxy/indolbenzoát, t. t. 128 až 129°C (ethylacetát).
4-/2-hydroxy-3- [ 4- (3-methylf enoxymethyl) piperidino] propoxy/indolbenzoát, t. t. 152 až 154°C, (ethylacetát).
4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-methylmerkaptof enoxymethyl )piperidino]propoxy/indol, t. t. 108 až 110 °C (ethylacetát).
4-/2-hydroxy-3- [ 4- (4-f luorf enoxymethyl)piperidino]propoxy/-6-methylindol, t. t. 137 až 139°C (ethylacetát).
4-/2-hydroxy-3- [ 4- (3-methylf enoxymethyl) piperidino ] propoxy/-6-methylindolbenzoát, t. t. 138 až 140 °C (ethylacetát).
4-/2-hydroxy-3-[ 4-(2-benzyloxyf enoxymethyl )piperidino] propoxy/indol, olej.
4-/2-hydroxy-3- [ 4- (4-benzyloxyf enoxymethyl) piperidino] propoxy/indol, t. t. 113 °C (ether).
4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethy lpiperidino) propoxy]-2-pivaloyloxymethylindoi, t. t. 130 až 132 °C (ethylacetát).
4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-methoxyf enoxymethy 1) piperidino ]propoxy/-2-methylindol, t. t. 137 až 138°C (ethylacetát).
4-/2-hydroxy-3-[4-(2-chlorf enoxymethyl )piperidino ] propoxy/-2-methylindol.
4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2,5-dimethylf enoxymethyl) piperidino] propoxy/indol, t. t. 153 až 155 °C (ethylacetát).
5- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy]indol, t. t. 121 až 123 °C (ethaniol).
6- [ 2-hydroxy-3-(4-f enoxymethylpiperidino)propoxy]indol, t. t. 144 až 145 °C (ethanolj.
4- (3-( 4-f enoxymethylpiperidino;) propoxy ] Indol, t. t. 118 až 119 °C.
5- (3-( 4-f enoxymethylpiperidino) propoxy ] indol, t. t. 107 až 108 °C (ethylacetát).
6- (3-( 4-f enoxymethylpiperidino) propoxy ] indol, t. t. 123 až 124 °C (isopropylalkohol).
4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy ]-2-ethoxykarbonylindol, t. t. 168 až 170 °C.
4- [ 2-hydr oxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxyjlndazol, t. t. 142 až 143 °C, hydrochlorid, t. t. 220 až 222 °C.
4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-chlorf enoxymethyl) piperidino ]-propoxy/indazol, t. t. 154 °C (isopropylalkohol).
4-/2-hydr oxy-3- [ 4- (2-methylf enoxymethyl) piperidino jpropoxy/indazol, t. t. 127 až 129 stupňů Celsia (isopropylalkohol).
4-/2-hydroxy-3- [ 4- (3-methylf enoxymethyl) piperidinojpropoxy/indazol, t. t. 158 až 159 stupňů Celsia (isopropylalkohol).
4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-methoxyf enoxymethyl) piperidino] propoxy/indazol, t. t. 151 až 153 stupňů Celsia (isopropylalkohol).
4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino ] propoxy]-5-methylindazol, t. t. 156 až 157 °C (isopropylalkohol).
4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethy lpiperidino} propoxy ]-6-methylindazol, t. t. 152 až 153 °C.
4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy]indazol, t. t. 141 až 142 °C.
3- aceťoxymethyl-4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino) propoxy ] indazolhydr ochlorid, t. t. 203 až 204 °C.
4- [2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino)propoxy]-7-methylindazol, t. t. 132 až 135 °C (isopropylalkohol ].
4-(3-( 4-f enoxymethylpiperidino) propoxy ] indazol, t. t. 160 až 161 °C.
4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy]-6-terc.butylindazol, t. t. 130 až 131 stupňů Celsia.
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby nových derivátů vzorce I
- 3-(4-fenoxymethylpiperidino)propanolu obecného v němžRi a Rz jsou stejné nebo, rozdílné a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyalkylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku nebo skupinu —CO—Z, přičemžZ znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu vzorceRsZ —N \R7 kdeR6 a R7 mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R3 znamená vodík nebo skupinu —O—Re, přičemžRe znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo benzoylovou či naftoylovou skupinu, která je popřípadě substituována halogenem, alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxyskupině, hydroxyskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nitriíovou skupinou, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou,Rd a Rs mohou být stejné nebo vzájemně rozdílné a znamenají vodík, halogen, hydroxylovou skupinu, benzyloxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxyskupině,X a Y jsou stejné nebo mohou být vzájemně rozdílné a znamenají atom dusíku nebo skupinu-CR9 přičemžR9 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou —O—Re, přičemž Re má shora uvedený význam, nebo- znamená skupinu —CO—Z, kde Z má shora uvedený význam, jakož i jejich farmakologicky použitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VI v němžRi až Rs a Y mají shora uvedený význam,Rio znamená vodík nebo zbytek acetylo-vý, benzoylový, benzylový nebo tetrahydropyranytový, přičemž v případě indazolů schopných tautomerie může být zbytek acetylový, benzoylový, benzylový nebo tetrahydro-pyranylový také na druhém atomu dusíku X, uvádí v reakci se sloučeninou obecného vzorce VII nebo s jejím reaktivním derivátemOZ x\OH v němžX má shora uvedený význam, a provádí se cyklizace, načež se v případě, že Ra znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou benzoylovou nebo naftoylovou skupinu, hydroxylová skupina, která je popřípadě přítomna ve významu symbolu R3, esterifikuje, nebo v případě, že Ra znamená vodík, pak se esterová skupina, která je popřípadě ve významu R3, hydrolyzuje a případně přítomná acetylová, benzoylová, benzylová nebo tetrahydropyranylová skupina, jakožto krycí skupina, se odštěpí, nebo v případě, že jedna nebo několik skupin Ri, Ra a R9 představují hydroxymethylovou skupinu, připraví se taková skupina z hydroxymethylové, acyloxymethylové nebo alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části redukcí nebo z alkanoyloxymethylové skupiny s až 6 atomy uhlíku hydrolýzou nebo se methylová skupina získá redukcí z alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své farmakologicky použitelné soli.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS785460A CS228109B2 (cs) | 1977-08-20 | 1978-08-21 | Způsob výroby nových derivátů 3-(4-fenoxymethylpiperidino)propanolu |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772737630 DE2737630A1 (de) | 1977-08-20 | 1977-08-20 | Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| CS777291A CS228106B2 (en) | 1976-11-12 | 1977-11-08 | Production of novel derivatives of 3-/4-phenoxymethylpiperidino/-propanol |
| CS785460A CS228109B2 (cs) | 1977-08-20 | 1978-08-21 | Způsob výroby nových derivátů 3-(4-fenoxymethylpiperidino)propanolu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS228109B2 true CS228109B2 (cs) | 1984-05-14 |
Family
ID=25746474
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS785460A CS228109B2 (cs) | 1977-08-20 | 1978-08-21 | Způsob výroby nových derivátů 3-(4-fenoxymethylpiperidino)propanolu |
| CS785459A CS228108B2 (cs) | 1977-08-20 | 1978-08-21 | Způsob výroby nových derivátů 3-(4-fenoxymethylpiperidino)propanolu |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS785459A CS228108B2 (cs) | 1977-08-20 | 1978-08-21 | Způsob výroby nových derivátů 3-(4-fenoxymethylpiperidino)propanolu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS228109B2 (cs) |
-
1978
- 1978-08-21 CS CS785460A patent/CS228109B2/cs unknown
- 1978-08-21 CS CS785459A patent/CS228108B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS228108B2 (cs) | 1984-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4700017B2 (ja) | ピペリジン類およびピペラジン類 | |
| US5182280A (en) | Derivatives of benzimidazole and their use as antihistamines | |
| CZ285369B6 (cs) | Derivát 3-indolylpiperidinu, způsob jeho přípravy, jeho použití pro přípravu farmaceutického prostředku a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| FI62077C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara fenoximetylpiperidinopropanolderivat | |
| PL83235B1 (cs) | ||
| US5330986A (en) | Indole-7-carboxamide derivatives | |
| CA1115703A (en) | Piperidinopropyl derivatives | |
| US3502647A (en) | Perimidine derivatives | |
| DE2737630C2 (cs) | ||
| US4148796A (en) | γ-Piperidinobutyrophenones | |
| SU1041033A3 (ru) | Способ получени производных аминопропанола или их солей | |
| US3953467A (en) | Pyrazole derivatives and process for preparing the same | |
| US3726880A (en) | Organic amides and methods for their production | |
| US3491097A (en) | 3-(piperazinoalkyl)-pyrazoles | |
| NO164899B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser. | |
| US3136770A (en) | Indolyl substituted piperidines | |
| JPH08269028A (ja) | Ｎ−アシルピペラジン誘導体及び抗菌剤、抗潰瘍剤 | |
| CS228109B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 3-(4-fenoxymethylpiperidino)propanolu | |
| NO138250B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzylaminer | |
| US4885299A (en) | 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl)acetic acids antihypoxic and nootropic effects having | |
| US4806560A (en) | Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives | |
| US4411907A (en) | Antiinflammatory 3H-naphtho(1,2-d)imidazoles | |
| CS228110B2 (en) | Production of novel derivatives of 3-/4-phenoxymethylpi | |
| US4243665A (en) | 2-Heterocyclylalkyl-6-methoxy-naphthalenes | |
| US4959375A (en) | Piperidine derivatives useful as 5-HT3 antagonists |