CS228109B2 - Způsob výroby nových derivátů 3-(4-fenoxymethylpiperidino)propanolu - Google Patents

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 3-(4-fenoxymethylpiperidino)propanolu obecného vzorce I

v němž

Ri a Rz jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyalkylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -CO-Z, přičemž

Z znamená hydroxyskupinu, alkaxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce

Re /

—N \

R7 kde

R6 a R? mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R3 znamená vodík nebo skupinu —O—Re, přičemž

Re znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo benzoylovou či naftoylovou skupinu, která je popřípadě substituována halogenem, alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 2 atomy uhlíku v alko-xyskupině, hydroxyskupinou, alkylthioskupinou s 1 až atomy uhlíku, nltrilovou skupinou, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou,

R.4 a Rs mohou být stejné nebo vzájemně rozdílné a znamenají vodík, halogen, hydroxylovou skupinu, benzyloxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo alkoxykarbonytovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxyskupině,

X a Y jsou stejné nebo mohou být vzájemně rozdílné a znamenají atom dusíku nebo skupinu —0=

I

R9 přičemž

Rg znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou —O—Rs, přičemž Rs má shora uvedený význam, nebo znamená skupinu —CO—Z, kde Z má shora uvedený význam, jejich farmakologicky použitelných solí, způsobu jejich výroby, jakož i farmaceutických přípravků s obsahem sloučenin vzorce I.

Vzhledem k tomu, že sloučeniny vzorce I v případě, že R3 neznamenají vodík, obsahují asymetrický atom uhlíku, jsou dále předmětem vynálezu opticky aktivní formy a racemické směsi těchto sloučenin.

Sloučeniny vzorce I a jejich farmakologicky použitelné soli mají při nízké toxicitě výrazné vasodilatační vlastnosti, které se hlavně projevují v poklesu krevního tlaku. Kromě toho bylo pozorováno potlačování adrenergických (S-receptorů.

Alkylovými skupinami ve významu substituentů Ri, R2, R4, Rs, Re, R7, Rs a R9 jsou přímé nebo rozvětvené skupiny s 1 až 6, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methyl, ethyl, isopropyl, propyl, butyl, isobutyl, terc.butyl nebo n-hexyl. V úvahu přichází zejména však methylová a ethylová skupina.

Hydroxyalkylové skupiny ve významu substituentů Ri, Ř2, Re a R7 obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodně jsou jimi 2-hydroxyethylová a hydroxymethylová skupina.

Alkoxyskupiny ve významu substituentů Rd, Rs, Re a Z obsahují 1 až 6, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina nebo pentyloxyskupina. Výhodná je však methoxyskupina a ethoxyskupina.

Jako alkoxykarbonylová skupina ve významu symbolů R4, Rs a Rs přichází v úvahu zejména metboxy- a ethoxykarbonylová skupina.

Alkylthioskupinami ve významu substituentů Rd, Rs a Rs jsou skupiny s 1 až 6, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodná je methylmerkaptoskupina.

Alkanoylové skupiny ve významu symbolu Rs obsahují 1 až 8, výhodně 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž alkylové skupiny mají řetězec přímý, rozvětvený nebo cyklický. Výhodně přichází v úvahu zbytek acetylový a pivaloylový.

Alkanoyloxyalkylovou skupinou ve významu substituentů Ri a R2 jsou zbytky obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zejména acetoxymethylový zbytek.

Aroylovými skupinami ve významu symbolu Rs jsou skupina benzylová a naftoylová, které mohou být výhodně substituovány methylem, halogenem a methoxyskupinami.

Halogenem se ve smyslu vynálezu rozumí fluor, chlor, brom a jod, zejména fluor, chlor a brom.

Nové sloučeniny obecného vzorce I se podle tohoto vynálezu vyrábějí tím, že se o sobě známým způsobem sloučenina obecného vzorce VI

v němž

Ri až Rs a Y mají shora uvedený význam a

R10 znamená vodík nebo zbytek acetylový, benzoylový, benzylový nebo tetrahydropyranylový, přičemž v případě indazolů schopných tautomerie může být zbytek acetylový, benzoylový, benzylový nebo tetrahydropyranylový také na druhém atomu dusíku X, uvádí v reakci se sloučeninou obecného vzorce VII nebo s jejím reaktivním derivátem

O

Z

X \

OH (VII) v němž

X má shora uvedený význam, a provádí se cyklizace, načež se v případě, že Rs znamená aíkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou benzoylovou nebo naftoylovou skupinu, hydroxylová skupina, která je popřípadě přítomna ve významu symbolu Rs, esterifikuje, nebo v případě, že Re znamená vodík, pak se esterová skupina, která je popřípadě ve významu Rs, hydrolyzuje a případně přítomná acetylová, benzoylová, benzylová nebo tetrahydropyranylová skupina, jakožto krycí skupina se odštěpí, nebo v případě, že jedna nebo několik skupin Ri, Rz a Rg představují hydroxymethylovou skupinu, připraví se taková skupina z hydroxymethyiové, acyloxymethylové nebo alkoxykarbcnylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části redukcí nebo z alkanoyloxymcthylové skupiny s až 6 atomy uhlíku hydrolýzou nebo se methylová skupina získá redukcí z alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své farmakologicky použitelné soli.

Jako reaktivní deriváty vzorce VII přicházejí v úvahu, jestliže X znamená skupinu —RgC=, zejména estery karboxylové kyseliny, dále orthoestery, halogenidy a amidy karboxylové kyseliny, jestliže X znamená atom dusíku, používá se kyseliny dusité získané účelně in sítu z anorganického dusitanu působením vodné minerální kyseliny, nebo při práci v bezvodém prostředí nižšího alkylesteru kyseliny dusité.

Případně prováděná redukce substituentů Ri, Rz a Rg ve sloučeninách vzorce I se provádí pomocí komplexních hydridů kovů, jako například lithiumaluminiumhydrldu nebo katalytickou hydrogenací pomocí katalyzátorů na bázi vzácných kovů nebo Raneyova niklu.

Hydrolýza skupin Ri, Rz a Rg sloučenin vzorce I se může provádět o sobě známým způsobem za kyselých nebo zásaditých podmínek.

Esterifikace hydroxylové skupiny ve významu symbolu R3 se může provádět obvyklým způsobem reakcí s halogenidem nebo anhydridem kyseliny, popřípadě v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jako například pyridinu.

Jako krycí skupiny v substituentu R10 přicházejí v úvahu nižší alkanoylové skupiny, například acetylový zbytek, aroylové skupiny, například benzoylový zbytek, arylmethylové skupiny, například benzylový zbytek nebo cyklické ethery, například tetrahydropyranylový zbytek. Odštěpení krycích skupin v substituentu R10 se může provádět známým způsobem odpovídajícím jejich charakteru hydrolyticky nebo hydrogenolyticky.

Za účelem převedení sloučenin vzorce I na jejich farmakologicky nezávadné soli se tyto sloučeniny uvádějí v reakci výhodně v organickém rozpouštědle s anorganickou nebo organickou kyselinou, například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou citrónovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.

Sloučeniny vzorce I podle vynálezu mohou vznikat ve formě racemické směsi. Dělení racemátu na opticky aktivní formy se daří o sobě známými metodami přes diastereomerní soli. Jako aktivní kyseliny se mohou používat převážně kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina kafrová a kyselina kafrsulfonová.

Za účelem přípravy léčiv se sloučenina vzorce I mísí o sobě známým způsobem s vhodnými farmaceutickými nosnými látkami, aromatickými látkami, chuťovými přísadami a barvivý, a ze získané směsi se lisují například tablety nebo dražé nebo se za přidání příslušných pomocných látek suspendují nebo rozpouštějí ve vodě nebo v oleji, jako například v olivovém oleji.

Nová sloučenina vzorce I podle vynálezu a její soli se mohou aplikovat v kapalné nebo pevné formě enetrálně nebo parenterálně. Jako injekční prostředí přichází v úvahu výhodně voda, která v případě injekčních roztoků obsahuje obvyklé přísady jako stabilizátory, pomocná rozpouštědla nebo pufry. Takovýmito přísadami jsou například tartrátcvý a citrátový pufr, ethanol, komplexotvorné látky (jako ethylendiamintetraoctová kyselina a její netoxické soli), vysokomolekulární polymery (jako kapalný polyethylenoxid) za účelem regulace vyskozity. Pevnými nosnými látkami jsou například škroby, laktóza, mannit, methylcelulóza, mastek, vysoce disperzní kyselina křemičitá, vysokomolekulární mastné kyseliny (jako kyselina stearová), želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearan horečnatý, živočišné a rostlinné tuky a pevné vysokomolekulární polymery (jako polyethylenglykolyj; pro orální aplikaci jsou vhodnými přípravky například takové, které mohou obsahovat popřípadě chuťové přísady a sladidla.

Ve smyslu předloženého vynálezu jsou kromě sloučenin uvedených v příkladech výhodné následující sloučeniny:

4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino) propoxy ] -6-terc. butylindol

4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino j propoxy j-6-methylbenzimidazol

4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino j propoxy j -6-methylbenzthiazol

4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino) priopoxy 1 -3-methylindazol.

Následující příklady blíže ilustrují synté228109 zu sloučenin podle vynálezu. Tyto příklady však v žádném případě nepředstavují omezení předmětu vynálezu.

Příklad 1

4- [ 3- (4-f enoxy methylpiperidino) propoxy | benzimidazol

Směs 7,0 g 2,3-diamino-l-[3-(4-f enoxymethylpiperidino ) propoxy ] benzentrihy drocliloridu a 100 ml kyseliny mravenčí se zahřívá dny k varu pod zpětným chladičem, potom se reakční směs zahustí ve vakuu a zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se 3,34 g 4-[3-(4-f enoxymethylpiperidi.no) propoxy ]benzlmidazoldihydrochloridu (50 % teorie) o teplotě tání 144 až 145 °C.

2,3-diamino-l- [ 3- (4-f enoxymethy Ipiperidino) propoxy] benzentrihydrochlorid, používaný jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:

1- (2-amino-3-nitrof enoxy) -3-chlorpropan

Směs 21,0 g 2-amino-3-nitrofenolu, 20,1 g uhličitanu draselného a 750 ml butanonu se zahřívá 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem, potom se přidá 64,0 g 1-bnom-3-chlorpropanu, směs se dále zahřívá ještě hodiny k varu pod zpětným chladičem, zfiltruje se a zahustí.

Izoluje se 29,0 g 1- (2-amino-3-nitrofenoPříklad 2 xy)-3-chlorpropanu (90 % teorie) ve formě amorfní látky.

2-amino-3-nitro-l- [ 3- (4-f enoxymethylpiperidino)propoxy]benzenhydrochlorid

Směs 17,5 g 1- (2-amino-3-nitrof enoxy )-3-chtorpropanu, 31,0 g 4-fenoxymethylpiperidinu a 500 ml ethanolu se zahřívá 7 dnů k varu pod zpětným chladičem. Po zahuštění se směs extrahuje 500 ml etheru, extrakt se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a odpaří se. Získá se 29,7 g 2-amino~3-nitro-1- [ 3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy ]benzenhydrochloridu (86 % teorie) ve formě amorfní soli.

2,3-diamino-l- [ 3- (4-f enoxymethylpiperidino ) propoxy ] benzentrihydrochlorid

Roztok 28,0 g 2-amino-3-nitro-l-[3-(4-fenoxymethy lpi peridi no) propoxy ] benzenhydrochloridu v 600 ml ethanolu a 200 ml vody se hydrogenuje při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku za použití 0,4 g kysličníku platičitého. Po filtraci se filtrát okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, zahustí se a zbytek se rozpustí ze směsi ethanolu a ethylacetátu. Získá se 21,4 g 2,3-diamino-l- (3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy jbenzentrihydrochloridu (70 % teorie) ve formě amorfní soli.

Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 1 se získají následující sloučeniny:

označení výtěžek % teplota tání °C (rozpouštědlo)

a) 4-[2-hydroxy-3-( 4-f enoxymethylpiperidino) propoxy ] benzimidazoldihydrochlorid 47 123 až 125 (ethanol) z

2.3- diamino-l- [ 2-hydr oxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy ] benzentrihydrochloridu a kyseliny mravenčí

b) 4-/2-hydroxy-3-[4-(2-methoxyf enoxymethyl jpiperidino ] propoxy/benzimidazoldihydrochlorid 39 144 až 145 (ethanol) z

2.3- dlamino-l-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-methoxyf enoxymethyl) piperidino ] propoxy/benzentrihydrochloridu a kyseliny mravenčí označení výtěžek % teplota tání °C (rozpouštědlo)

c) 4-/2-hydroxy-3-[ 4-(3-methylf enoxymethyl )-piperidino ] propoxy/benzimidazoldihydrochlorid 22 z

2,3-diamino-l-/2-hydroxy-3- [ 4- (3-methylf enoxymethyl) piperidino ] propoxy/benzen-trihydrochioridu a kyseliny mravenčí

d) 4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-chlorf enoxymethyl) piperidino ] propoxy/benzimidazoldihydrochlorid 39 z

2.3- diamino-l-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-chlorf enoxymethyl) piperidino ] propoxy/benzentrihydrochloridu a kyseliny mravenčí

e) 4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiper idino) propoxy)-6-methylbenzimidazoldihydrochlorid z

2.3- diamino-l- [ 2-hydroxy-3- (4-fenoxymethylpiperidino) propoxy ] -5-methylbenzentrihydrochloridu a kyseliny mravenčí

2,3-diamino-l- [ 2-hydroxy-3-fenoxymethylpiperidino) propoxy) benzentrihydrochlorid, který se používá jako' výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:

Směs 40,0 g l-(2-amino-3-nitrofenoxy )-2,3-epoxypropanu, 36,2 g 4-fenoxymethylpiperidinu a 450 ml ethanolu se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a přitom vzniklý roztok 2-amino-l- [ 2-hydroxy-3- (4-fenoxymethylpiperidino) propoxy ] -3-nitr obenzenu (teplota tání 117 až 118 °C) se potom hydrogenuje za použití 1,0 g kysličníku platičitého při teplotě místnosti. Po filtraci se filtrát okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, okyselený filtrát se zahustí a překrystaluje se ze směsi ethanolu a ethylacetátu. Izoluje se 72,3 g 2,3-diamino-l-[2-hydroxy-3- (4-fenoxymethylpiperidino) propoxy Jbenzentrihydrochloridu (81 % teorie) ve formě amorfní látky.

1- (2-amino-3-nitrof enoxy) -2,3-epoxypropan je známou látkou.

118 až 120 (ethanol)

140 až 142 (ethanol)

Odpovídajícím způsobem se mohou vyrobit ostatní meziprodukty uvedené v příkladu 2.

P ř í k 1 a d 3

4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpipsridino) propoxy ] benztriazol

K suspenzi 23,0 g 2,3-diaroinoi-l-[2-hydroxy-3- (4-fenoxymethylpiperidino) propoxy ] benzentrihydrochloridu ve 150 mi vody a 8,8 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se přikape při teplotě 0 °C roztok 3,3 gramu dusitanu sodného v 37 ml vody. Reakční směs se ponechá v klidu přes noc a poté se zfiltruje a získaná sraženina se překrystaluje z methanolu. Izoluje se 9,5 g 4- [ 2-hydroxy-3- (4-fenoxymethylpiperidino) propoxy] benztriazolhydrochloridu (47 % teorie) o teplotě tání 187 až 189 °C.

Příklad 4

Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 3 se získají následující sloučeniny:

označení výtěžek °/o teplota tání °C (rozpouštědlo j aj 4-/2-hydroxy-3-[4-(2-methoxyf enoxymethyl jpiperidino ] pr opoxy) benztriazolhydr ochlorid z

2.3- diamino-l-/2-hydroxy-3-[4- (2-methoxyf enoxymethyl j piperidino ] propoxy/benzentrihydrochloridu a dusitanu sodného bj 2-/2-hydroxy-3-[4-(3-methylf enoxymethyl j piperidino ] propoxy/benztriazolhydrochlorid z

2.3- diamino-l-/2-hydroxy-3- [ 4- (3-methylf enoxymethyl j piperidino] propoxy/benzentrihydrochloridu a dusitanu sodného

c) 4-[3-(4-fenoxymethylpiperidino) propoxy ] benztriazolhydrochlorid z

2.3- diamino-l-[ 3- (4-fenoxymethylpiperidino j propoxy ] benzentrihydrochloridu a dusitanu sodného

161 až 162

206 až 208

259 až 260

Příklad 5

4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy j -2-hydr oxymethyl indol

K suspenzi 0,95 g lithiumaluminiumhydridu ve 45 ml absolutního tetrahydrofuranu se přikape při teplotě 0 °C roztok 4,5 g 4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino j propoxy ]-2-ethoxykarbonylindolu v 25 ml absolutního tetrahydrofuranu, směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, poté se za chlazení roztokem chloridu sodného rozloží, směs se zfiltruje, a po promytí tetrahydrofuranem se ke spojeným filtrátům přidá 0,01 mol benzoové kyseliny. Po překrystalování benzoátu z 25 ml ethylacetátu se získá 2,5 g 4-[2-hydroxy-3-( 4-f enoxymethylpiperidino j propoxy ] -2-hydroxymethy lindolbenzoátu (47 % teorie) o teplotě tání 145 až 146 °C.

Příklad 6

Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 5 se získají následující sloučeniny:

označení výtěžek % teplota tání °C (rozpouštědlo)

a) 4-(2-hydroxy-3-(4-f enoxymethylpiperidino ) propoxy ] -6-hydroxymethylindolbenzoát z

4- [ 2-hydroxy-3- (4-fenoxymethylpiperidinio) propoxy ] -6-methoxykarbonylindolu

b) 4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino j propoxy ] -6-hydroxymethyl-5-methylindoil z

4- [ 2-hydr oxy-3- (4-fenoxymethylpiperidino) propoxy ] -6-methoxykarbony]-5-methylindolu

153 až 155 (ethylacetát)

Příklad 7

4- [ 2-hydroxy-3- (3-fenoxymethylpiperidino) propoxy ] indol-2-karboxylová kyselina

K suspenzi 2,0 g 4-[2-hydroxy-3-( 4-fenoxymethylpiperidino ) propoxy ] -2-ethoxykarbonylindolu v 50 ml dioxanu se přidá roztok 0,5 g hydroxidu draselného ve 25 ml vody, směs se míchá 16 hodin při 50 °C, zahustí se, zbytek se vyjme vodou a vodný roztok se /neutralizuje zředěnou kyselinou sírovou. Izoluje se 1,8 g 4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino) propoxy ]indol-2-karboxylové kyseliny (96 % teorie) o teplotě tání 218 až 220°C (rozklad).

Příklad 8

4- [ 2-hydroxy-3- (4-fenoxymethylpiperidino) propoxy) -2-methylindol

Směs 5,9 g 4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino) propoxy ] -2-hydroxymethylindolu, 114 ml acetanhydridu a 55 ml pyridinu se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje vodou a zahustí se. Přitom získaná bisacetylová sloučenina (8,0 g) se rozpustí ve 100 ml methanolu a hydrogenuje se za použití 2,0 g 10% paládía na uhlí při 0,1 MPa tlaku vodíku.

Pc spotřebování vypočteného množství vodíku se směs zfiltruje, filtrát se zahustí na polovinu původního objemu, přidáním 2N roztoku methoxidu sodného se hodnota pH upraví na 9, směs se zahřívá 10 minut k varu pod zpětným chladičem, vylije se do vody a provede se extrakce chloroformem. Po zahuštění extraktu se zbytek vyjme ethylacetátem, přidá se 0,01 mol benzoové kyseliny a vyloučený benzoát se překrystaluje z 25 ml isopropanolu. Získá se 1,6 g 4-[2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy ]-2-methylindolbenzoát (28 % teorie] o teplotě tání 145 až 148 °C.

1S

Příklad 9

Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 8 se získají následující sloučeniny:

označení výtěžek % teplota tání °C (rozpouštědlo) označení

a) 4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino) pnopoxy ] -6-methylindol z

4- [ 2-hydroxy-3- (4-fenoxymethylpiperidino) propoxy ] -6-hydroxymethylindolu

b) 4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino) propyl ] -5,6-dimethylindol z

4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy) -6-hydroxymethyl-5-methylindol

122 až 123 (ethylacetát)

Příklad 10

4- [ 2-piva!oyloxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino)propoxy(indol

Směs 4,4 g 4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino) propoxy] indolacetátu, 10,2 g pivalové kyseliny a 2,0 g anhydridu pivalové kyseliny se míchá až do rozpuštění a poPříklad 11 tom se reakční směs ponechá 2 dny v klidu při teplotě místnosti. Reakční směs se potom vylije na led, hodnota pH se upraví pomocí vodného roztoku amoniaku na 9, provede se extrakce methylenchloridem, extrakt se zahustí a zbytek se rozetře s etherem. Izoluje se 3,2 g 4-[2-pivaloyloxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino)propoxy]indolu (69 % teorie) o teplotě tání 103 až 105 °C.

Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 10 se získají následující sloučeniny:

označení výtěžek % teplota tání °C (rozpouštědlo)

a) 4-/2-pivaloyloxy-3-[4-(2-methoxyf enoxymethyl) piperldino ] propoxy/indol z 66 107 (ether)

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-methoxyf enoxymethyl) piperidino ] propoxy/indolu a anhydridu pivalové kyseliny

b) 4-[2-pivaloyloxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino) propoxy) -6-methylindol (směs ligroinu a etheru) výtěžek % teplota tání °C (rozpouštědlo) označení

4- [ 2-hydroxy-3- (4f enoxymethylpiperidino)propoxy]-6-methylindolu a anhydridu pivalové kyseliny

c) 4-[2-pivaloyloxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino) propoxy]- 23

-6-pivaloyloxymethylindol z

4- [ 2-hydroxy-3- (4-fenoxymethylpiperidino) propoxy ] -6-hydroxymethylindolu a pivalo-ylchloridu

d) 4-[2-benzoyloxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino) propoxy ] indol 40 z

4- (2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy ] indolu a anhydridu kyseliny benzoové

e) 4-[2-pivaloyloxy-3-(4-feno- 24 xymethylpiperidino) propoxy ] -2-pivaloyloxymethylindol z

4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy ] -2-pivaloyloxymethylindolu a anhydridu pivalové kyseliny

f) 4-/2-pival)oyloxy-3-[4-(2-methylf enoxymethyl) piperidino ] propoxy/-2-methylindol z

4-/2-hydroxy-3-[ 4-(2-methylf enoxy-methyl) plperidino ] propoxy/-2-methylindolu a anhydridu pivalové kyseliny až 78 (ze směsi heptanu a etheru)

108 až 110 (ether) až 95 (ze směsi heptanu a etheru)

Příklad 12

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-hydroxyfenoxymethyl) piperidino ] propoxy/indol

13,8 g 4-/2-hydroxy-3-[4-(2-benzyloxyfenoxymethylpiperidinojpropoxy/indolu se hydrogenuje ve 250 ml methanolu při teplotě místnosti a tlaku vodíku 0,1 MPa za použití 3 g 5% paládia na uhlí, potom se reakční směs zfiltruje, filtrát se zahustí a zbytek se nechá vykrystalovat z ethylacetátu. Získá se 4,7 g 4-/2-hydroxy-3-( 4- (2-hydroxyfenoxymethyl) piperidino ] propoxy/indolu (42 % teorie) o teplotě tání 119 až 121 °C.

1B

P ř í k 1 a d 13

Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 12 se získají následující sloučeniny:

označení výtěžek % teplota tání °C (rozpouštědlo)

a) 4-/2-hydroxy-3-[4-(4-hydr oxyf enoxymethyl jpiperidlnojpropoxy/indol z

4-/2-hydr oxy-3- [ 4- (4-benzyloxyfenoxymethyl jpiperidino j propoxy/indolu bj 4-/2-hydroxy-3-[4-(2-karboxyf enoxymethy 1) piperidino ] propoxy/indiol z

4-/2-hydr oxy-3- [ 4- (2-benzy loxykarbonylf enoxymethyl) piperidino ] propoxy/indolu

Příklad 14

4- [ 2-pivaloyloxy-3- (4-fenOxymetliylpiperidino) propoxy ] benzimidazol

3,8 g 4-[2-hydroxy-3-(4-fenioxymethylplperidino) propoxy jbenzimidazolu a 1,3 g pivaloylchloridu se vaří ve 25 ml pyridinu 2 hodiny pod zpětným chladičem. Po odpaře39 167 (isopropanol) ní rozpouštědla se zbytek vyjme 100 ml chloroformu. Chloroformový roztok se důkladně promyje vodou, vysuší se síranem sodným a konečně se k němu přidá 50 ml etherického roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po zahuštění krystaluje z ethanolu 4-[2-pivaloyloxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy ] benzimidazolhydrochlorid o teplote tání 132 až 134 °C.

Příklad 15

Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 14 se získá:

označení výtěžek % teplota tání °C (rozpouštědlo)

4-/2- (3,4,5-trimethoxybenzoyloxy )-3-(4-( 2-chlorf enoxymethyl j piperidino ] propoxy/benzimidazol z

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-chlorf enoxymethyl) piperidino ] propoxy/benzimidazolu a 3,4,5-trimethoxybenzoylchloridu

Příklad 16

4- [ 2-pivaloyloxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino ) propoxy ] benztriazol

Směs 5,1 g 4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino j propoxy ] benztrlazolhydrochloridu, 6,7 g anhydridu kyseliny pivalové a 33,3 g roztavené kyseliny pivalové se míchá po dobu 3 dnů při teplotě místnosti, poi32 158 až 160 (ethanol) té se reakční směs vylije na led, zneutralizuje se roztokem amoniaku ve viodě a provede se extrakce methylenchloridem. Po zahuštění extraktu se vyjme olejovitý zbytek methanolem a roztok se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou slabě okyselí. Při odpařování rozpouštědla se získá 2,53 g 4-[2-plvaloyloxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino j propoxy jbenztriazolhydrochloridu (38 % teorie) o teplotě tání 131 až 133 °C,

Příklad 17

Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 16 se získají následující sloučeniny:

označení výtěžek % teplota tání °C (rozpouštědlo)

a) 4-/2-(4-methylbenzoyloxy)-3- [ 4- (2-methoxyf enoxymethyl ) piper idino ] propoxy/benztriazol z

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-methoxyfenoxymethyl) piperidino ] propoxy/benztriazolu a anhydrldu 4-methylbenzoové kyseliny v dioxanu bj 4-/2-(2-chlorbenzoyloxy)-3-(4-( 3-methylf enoxymethyl) piperidino j pr opoxy/benztriazol z

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (3-methylf enoxymethyl) piperidino j pr opoxy/benztriazolu a anhydridu 2-chlorbenzoové kyseliny v dioxanu

Příklad 18

4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy]-3-hydroxymethylindazoldihydrochlorid

Na 3-ačetoxymethyl-4-[2-hydroxy-3-(4-f enoxymethylpiperidino) pr opoxy ] indazol se nechá působit ethanolický chlorovodík v nadbytku, poté se produkt vysráží etherem a překrystaluje se z ethanolu. Izoluje se v 48% výtěžku 4-[2-hydroxy-3-( 4-f enoxymethylpiperidino ) propoxy j -3-hydroxymethylindazoldihydrochlorid ve formě slabě žlutě zbarvených krystalů o teplotě tání 183 °C (rozklad).

Příklad 19

4- [ 2-pivaloyloxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino )propoxy] indazol

Směs 2,2 g 4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino )propoxyjindazolu, 1,25 g anhydridu kyseliny pivalové a 10 g kyseliny pivalové se zahřívá na 40 °C. Potom se reakční směs vylije do 2N roztoku hydroxidu sodného, provede se extrakce methylenchloridem, extrakt se zahustí a zbytek se překrystaluje ze směsi isopropanolu a vody. Získá se 1,3 g 4-[2-pivaloyloxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino) propoxy jindazolu (48 % teorie) ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 116 až 118 °C.

Analogickým způsobem jako je popsán ve shora uvedených příkladech se vyrobí také následující sloučeniny:

4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino') propoxy]indol, acetát, t. t. 127 až 129 °C, benzoát, t. t. 146 až 147 °C.

S (—) -4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy] indol, acetát, t. t. 121 až 124 °C,[a]_D ²⁰ — —8,3° (1,5% roztok v methanolu).

4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy ]-2-ethoxykarbonylindol, t. t. 170 °C (isopropanol).

4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino j propoxy ]-2-karbamoylindol, t. t. 182 “C (ethylacetát j.

4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidinopr opoxy j-2-dimethylamínokarbonylindol, t. t. 178 °C (isopropylalkohol).

4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy ]-6-methoxykarbonylindol, t. t. 139 až 140 °C (ethylacetátj.

4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino j propoxy ]-6-methylindoil, t. t. 122 až 123 °C (ethylacetátj.

2-ethoxykarbonyl-4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino] propoxy ] -6-methylindolbenzoát, t. t. 189 °C (isopropylalkohol).

4-/2-hy droxy-3- [ 4- (2-chlorf enoxymethyl) piperidino] propoxyindolbenzoát/, t. t. 140 až 142 °C (ethylacetát).

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (3-chlorf enoxymethyl) piperidino Jpropoxy/indolbenzoát, t. t. 149 až 151 °C (ethylacetát).

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (4-chlorf enoxymethyl) piperidino ]propoxy/indolbenzoát, t. t. 156 až 158 °C (ethylacetát).

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-methoxyf enoxymethyl } piperidino] propoxy/indolbenzoát, t. t. 115 až 117°C (ethylacetát).

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-methylf enoxymethyl) piperidino] propoxy/indolbenzoát, t. t. 128 až 129°C (ethylacetát).

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (3-methylf enoxymethyl) piperidino] propoxy/indolbenzoát, t. t. 152 až 154°C, (ethylacetát).

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-methylmerkaptof enoxymethyl )piperidino]propoxy/indol, t. t. 108 až 110 °C (ethylacetát).

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (4-f luorf enoxymethyl)piperidino]propoxy/-6-methylindol, t. t. 137 až 139°C (ethylacetát).

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (3-methylf enoxymethyl) piperidino ] propoxy/-6-methylindolbenzoát, t. t. 138 až 140 °C (ethylacetát).

4-/2-hydroxy-3-[ 4-(2-benzyloxyf enoxymethyl )piperidino] propoxy/indol, olej.

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (4-benzyloxyf enoxymethyl) piperidino] propoxy/indol, t. t. 113 °C (ether).

4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethy lpiperidino) propoxy]-2-pivaloyloxymethylindoi, t. t. 130 až 132 °C (ethylacetát).

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-methoxyf enoxymethy 1) piperidino ]propoxy/-2-methylindol, t. t. 137 až 138°C (ethylacetát).

4-/2-hydroxy-3-[4-(2-chlorf enoxymethyl )piperidino ] propoxy/-2-methylindol.

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2,5-dimethylf enoxymethyl) piperidino] propoxy/indol, t. t. 153 až 155 °C (ethylacetát).

5- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy]indol, t. t. 121 až 123 °C (ethaniol).

6- [ 2-hydroxy-3-(4-f enoxymethylpiperidino)propoxy]indol, t. t. 144 až 145 °C (ethanolj.

4- (3-( 4-f enoxymethylpiperidino;) propoxy ] Indol, t. t. 118 až 119 °C.

5- (3-( 4-f enoxymethylpiperidino) propoxy ] indol, t. t. 107 až 108 °C (ethylacetát).

6- (3-( 4-f enoxymethylpiperidino) propoxy ] indol, t. t. 123 až 124 °C (isopropylalkohol).

4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy ]-2-ethoxykarbonylindol, t. t. 168 až 170 °C.

4- [ 2-hydr oxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxyjlndazol, t. t. 142 až 143 °C, hydrochlorid, t. t. 220 až 222 °C.

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-chlorf enoxymethyl) piperidino ]-propoxy/indazol, t. t. 154 °C (isopropylalkohol).

4-/2-hydr oxy-3- [ 4- (2-methylf enoxymethyl) piperidino jpropoxy/indazol, t. t. 127 až 129 stupňů Celsia (isopropylalkohol).

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (3-methylf enoxymethyl) piperidinojpropoxy/indazol, t. t. 158 až 159 stupňů Celsia (isopropylalkohol).

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-methoxyf enoxymethyl) piperidino] propoxy/indazol, t. t. 151 až 153 stupňů Celsia (isopropylalkohol).

4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino ] propoxy]-5-methylindazol, t. t. 156 až 157 °C (isopropylalkohol).

4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethy lpiperidino} propoxy ]-6-methylindazol, t. t. 152 až 153 °C.

4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy]indazol, t. t. 141 až 142 °C.

3- aceťoxymethyl-4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino) propoxy ] indazolhydr ochlorid, t. t. 203 až 204 °C.

4- [2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino)propoxy]-7-methylindazol, t. t. 132 až 135 °C (isopropylalkohol ].

4-(3-( 4-f enoxymethylpiperidino) propoxy ] indazol, t. t. 160 až 161 °C.

4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy]-6-terc.butylindazol, t. t. 130 až 131 stupňů Celsia.

Claims (2)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob výroby nových derivátů vzorce I
2. 3-(4-fenoxymethylpiperidino)propanolu obecného v němž

   Ri a Rz jsou stejné nebo, rozdílné a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyalkylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku nebo skupinu —CO—Z, přičemž

   Z znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce

   Rs

   Z —N \

   R7 kde

   R6 a R7 mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

   R3 znamená vodík nebo skupinu —O—Re, přičemž

   Re znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo benzoylovou či naftoylovou skupinu, která je popřípadě substituována halogenem, alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxyskupině, hydroxyskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nitriíovou skupinou, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou,

   Rd a Rs mohou být stejné nebo vzájemně rozdílné a znamenají vodík, halogen, hydroxylovou skupinu, benzyloxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxyskupině,

   X a Y jsou stejné nebo mohou být vzájemně rozdílné a znamenají atom dusíku nebo skupinu

   -CR9 přičemž

   R9 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou —O—Re, přičemž Re má shora uvedený význam, nebo- znamená skupinu —CO—Z, kde Z má shora uvedený význam, jakož i jejich farmakologicky použitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VI v němž

   Ri až Rs a Y mají shora uvedený význam,

   Rio znamená vodík nebo zbytek acetylo-vý, benzoylový, benzylový nebo tetrahydropyranytový, přičemž v případě indazolů schopných tautomerie může být zbytek acetylový, benzoylový, benzylový nebo tetrahydro-pyranylový také na druhém atomu dusíku X, uvádí v reakci se sloučeninou obecného vzorce VII nebo s jejím reaktivním derivátem

   O

   Z x

   \

   OH v němž

   X má shora uvedený význam, a provádí se cyklizace, načež se v případě, že Ra znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou benzoylovou nebo naftoylovou skupinu, hydroxylová skupina, která je popřípadě přítomna ve významu symbolu R3, esterifikuje, nebo v případě, že Ra znamená vodík, pak se esterová skupina, která je popřípadě ve významu R3, hydrolyzuje a případně přítomná acetylová, benzoylová, benzylová nebo tetrahydropyranylová skupina, jakožto krycí skupina, se odštěpí, nebo v případě, že jedna nebo několik skupin Ri, Ra a R9 představují hydroxymethylovou skupinu, připraví se taková skupina z hydroxymethylové, acyloxymethylové nebo alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části redukcí nebo z alkanoyloxymethylové skupiny s až 6 atomy uhlíku hydrolýzou nebo se methylová skupina získá redukcí z alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své farmakologicky použitelné soli.