FI62077C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara fenoximetylpiperidinopropanolderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara fenoximetylpiperidinopropanolderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI62077C FI62077C FI773346A FI773346A FI62077C FI 62077 C FI62077 C FI 62077C FI 773346 A FI773346 A FI 773346A FI 773346 A FI773346 A FI 773346A FI 62077 C FI62077 C FI 62077C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- propoxy
- phenoxymethyl
- hydroxy
- piperidino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
ΓβΙ ««KUULUTUSjULKAISU
4&!Γα lBJ (11) UTLÄGGNINOSSKRIFT 620 77 • S® C (4¾ Fs tontti ~y.jn>'-Uy 10 11 100° V%£&) latont cfc/HaP 401/12 oi)R«BuWi 7/ -0.07 D 209/12* 23V12, '51) ^ 235/12, 249/18 SUOMI—FIN LAND pi) htinee^inui-NiiwMeiwtai 7733^6 (22) H»k*mltpUvt — AnaAknlnpdag 08.11.77 (23) Alkuplivt—GiMfhrtadag 08.11.77 (41) Tulkit (ulkliukal — Blhrtt offmcHg 13.05-78
FkUntti- |a r«ki<t*rlh*ll(tu· /44) N<httvikdp«non f» kuuLJulkilsun pvm. — 30.07*82
Patent- och regicterstyralaan Aietta» uttagd ock utUkrtftun puMicurad (32)(33)(31) Pyy4«**y *»oitau.-Bu««i priorttrt i2.ll.76 20.08.77» Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) P 265157*+· 2, p 2737630.3 (71) Boehringer Mannheim GmbH., Marmheim-Waldhof, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Wolfgang Kampe, Heddesheim, Walter-Gunar Friebe, Darmstadt,
Fritz Wiedemann, Weinheim-Luetzelsachsen, Gisbert Sponer, Hemsbach, Wolfgang Bartsch, Viernheim, Karl Dietmann, Mannheim-Vogelstang,
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7*0 Berggren Oy Ab (5¾) Menetelmä farmakologisesti käyttökelpoisten fenoksimetyylipiperidiini-propanolijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmaceutiskt användbara fenoximetylpiperidinopropanolderivat Tämä keksintö koskee menetelmää farmakologisesti käyttökelpoisten fenoksimetyylipiperidiinopropanolijohdannaisten, joiden yleiskaava I on θαΗ2-έΙ-ΟΗ2-Γ}- CH2o£^r ^ n 4 H R1 jossa ja R2 voivat olla samoja tai erilaisia ja ovat kumpikin vety, alempialkyyliryhmä, hydroksialkyyliryhmä,alempialkanoyyli-oksialkyyliryhmä tai ryhmä -CO-Z, jossa Z on hydroksiryhmä, ^R6 alempialkyylioksiryhmä tai ryhmä -N , jossa R, ja R_.
\ O / R7 voivat olla samoja tai erilaisia ja ovat kumpikin vety tai alempialkyyliryhmä, R3 on vety tai ryhmä -O-Rg, jossa Rg on vety, alempialkanoyyli- 2 62077 r ryhmä tai aroyyliryhmä, jossa mahdollisesti voi olla substitu-enttina halogeeni, alempialkyyli tai alempialkyylioksi, R^ ja Rg voivat olla samoja tai erilaisia ja merkitsevät kumpikin vetyä, halogeenia, hydroksiryhmää, alempialkyyliryhmää, alempialkyylioksiryhmää, alempialkyylitioryhmää tai karboksyy-liryhmää, X ja Y voivat olla samoja tai erilaisia ja merkitsevät kumpikin typpiatomia tai ryhmää -c=, sekä niiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Koska kaavan I mukaisissa yhdisteissä siinä tapauksessa, että Rg ei ole vety, on asymmetrinen hiiliatomi, keksinnön kohteena ovat edelleen näiden yhdisteiden optisesti aktiiviset muodot ja ra-seemiset seokset.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmakologisesti hyväksyttävillä suoloilla on vähäisen myrkyllisyyden ohella erinomaisia verisuonia laajentavia ominaisuuksia, jotka ilmenevät pääasiallisesti verenpaineen alentumisena; sen lisäksi on havaittavissa adrenergisten β-reseptorien estovaikutusta.
Substituenttien R^, , R^, Rg, Rg, R^, Rg ja Rg alempialkyyli- ryhmällä tarkoitetaan suoraketjuisia tai haarautunutketjuisia ryhmiä, joissa on 1-6, edullisesti 1-4 hiiliatomia, kuten esim. ryhmiä metyyli, etyyli, isopropyyli, propyyli, butyyli, iso-butyyli, tert-butyyli tai n-heksyyli. Erityisesti tulevat kuitenkin kysymykseen metyyli- ja etyyliryhmät.
Substituenttien R^, Rg, Rg ja R^ hydroksialkyyliryhmissä on 1-4 hiiliatomia, ensisijaisia ovat 2-hydroksietyyli- ja hvdroksime-tyyliryhmät.
Substituenttien R^, Rg, Rg ja Z alkoksiryhmissä on 1-6, edullisesti 1-4 hiiliatomia, kuten esim. metoksi-, etoksi-, propoksi-, butoksi- tai pentyylioksiryhmissä. Ensisijaisia ovat kuitenkin metoksi- ja etoksiryhmät.
Substituenttien R4, Rg ja Rg alkoksikarbonyyliryhmänä tulevat kysymykseen erityisesti metoksi- ja etoksikarbonyyliryhmät.
3 62077
Substituenttien R^ , Rg ja Rg alkyylitioryhmät ovat ryhmiä, joissa on 1-6, edullisesti 1-4 hiiliatomia. Ensisijainen on metyyli-merkapto-tähde.
Substituenttien Rg alkanoyyliryhmissä on 1-8, edullisesti 1-6 hiiliatomia, jolloin niiden alkyyliryhmät ovat suoraketjuisia, haarautunutketjuisia tai syklisiä. Ensisijaisia ovat asetyyli-ja pivaloyylitähteet.
Substituenttien R^ ja R2 pienalkanoyylioksialkyyliryhmällä tarkoitetaan tähteitä, joissa on 1-6 hiiliatomia, erityisesti aset-oksimetyyli-tähdettä.
Substituenttien Rg aroyyliryhminä ovat lähinnä bentsoyyli- ja naftoyyli-tähde, jossa voi olla substituentteina lähinnä metyyli, halogeeni- ja metoksiryhmiä.
Halogeenilla tarkoitetaan keksinnön mukaisessa mielessä fluoria, klooria ja bromia ja jodia, erityisesti fluoria, klooria ja bromia .
US-patenttijulkaisusta 4 137 331, DE-hakemusjulkaisusta 2 242 629 ja FI-patenttijulkaisusta 47 366 tunnetaan 3-amino-2-hydroksi-propoksijohdannaisia, joista kuitenkaan mikään ei käsitä tämän keksinnön mukaisia fenoksimetyylisubstituoituja piperidiino-propanolijohdannaisia.
US-patenttijulkaisun 4 137 331 yleisen kaavan mukaiset yhdisteet eroavat tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä siinä, että niissä on piperidiinirengas substituoimaton tai on substituoitu 2- tai 6-asemassa useampaan kertaan metyylillä, jota vastoin tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat fenoksimetyylisubstituoituja 4-asemässa.
FI-patenttijulkaisun 47 366 yleisen kaavan mukaiset yhdisteet eroavat tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä erityisesti siinä, että niihin sisältyy vain asyklisiä amiineja, kun taas tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat yksinomaan piperidiinijohdannaisia .
4 62077 DE-hakemusjulkaisun 2 242 629 yleisen kaavan mukaiset yhdisteet käsittävät vain aryylioksiyhdisteitä, kun taas tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat pelkästään substituoituja heteroaro-maatteja.
Yleiskaavan I mukaisten uusien yhdisteiden valmistus on tunnettu siitä, että joko a) yhdisteen, jonka kaava II on
Ro x |--och9-a-ch9-b (II) R10 h jossa X:llä, Y:llä, R^rllä ja R2:lla on ilmoitettu merkitys, B on halogeeni tai sulfonihappotähde, A merkitsee ryhmää tai ]^C=0 tai 1HCH-E, jossa E voi olla ryhmä -O-R^q tai myös yhdessä B:n kanssa happiatomi, ja R10 on vety tai suojaryhmä G, jolloin tautomeriakykyisten indatsolien ollessa kyseessä, suojaryhmä G voi olla myös toisessa typpiatomissa X, G on asetyyli-, bentsoyyli-, bentsyyli- tai tetrahydropyra-miilitähde, annetaan reagoida tunnetulla tavalla yhdisteen kanssa, jonka kaava III on 5 62077 H-N^ Cli2°-^~^ 5 (III) jossa R^:llä ja Reillä on ilmoitettu merkitys, ja siinä tapauksessa, että A merkitsee ryhmää /C=0/ sen jälkeen suoritetaan pelkistäminen, tai b) yhdisteen, jonka kaava IV on OC$- ' Xri R10 jossa substituenteilla X, Y, R^ r2 ja R1Q on ilmoitettu merkitys, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaavan V on B-CH2-A-CH2-N^ y~CH2°^~~^^ (V) # jossa substituenteilla A, B, R4 ja R5 on ilmoitettu merkitys, ja siinä tapauksessa, että A merkitsee ryhmää ^C=0, sen jälkeen suoritetaan pelkistäminen, tai c) yhdisteen, jonka yleiskaava VI on η2υ'~-τΓ^< *2 / \_ JT\r*5 I--0-CH2-CH-CH2-N y- CH2-0-V J? (VI), HN——R- ^ \~f R, . R, 3 R10 jossa substituenteilla R^-R^, R^o 3a Y on ilrn°i'tettu merkitys, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava VII on (VII) ,
^ OH
tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, jossa kaavassa X:llä on ilmoitettu merkitys, ja suoritetaan sykli-sointi , 6 62077 ja sen jälkeen siinä tapauksessa, että Rg vastaa alkanoyyliryhmää tai mahdollisesti substituoitua aroyyliryhmää, mahdollisesti R^:a vastaava hydroksiryhmä esteröidään tai siinä tapauksessa, että Rg vastaa vetyä, mahdollisesti Rg*.a vastaava esteriryhmä hydrolysoidaan sekä mahdollisesti esiintyvä suojaryhmä G lohkaistaan pois tai siinä tapauksessa, että yksi tai useampia ryhmistä R^, R£ ja R^ vastaa hydroksimetyyliryhmää, nämä valmistetaan alkoksikarbonyy-liryhmästä pelkistämällä tai alkanoyylioksimetyyliryhmästä hydrolysoimalla tai metyyliryhmä valmistetaan pelkistämällä hydroksi-metyyli-, alkoksimetyyli- tai alkoksikarbonyyliryhmästä, ja saadut yhdisteet muutetaan haluttaessa farmakologisesti hyväksyttäviksi suoloikseen.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä on siinä tapauksessa, että X ja Y vastaavat ryhmää -C=, selostettu artikkelissa Helv. Chim. Acta 54, 2418 (1971), ja siinä tapauksessa, että X merkitsee typpiatomia ja Y vastaa ryhmää -C=, suomalaisessa patentissa n:o (pat.hak. n:o 771308). Kaavan III mukaiset yhdisteet tunnetaan DOS 25 49 999:n perusteella.
Mikäli näitä yhdisteitä ei ole vielä valmistettu, niitä voidaan valmistaa samalla tavalla kuin edellä esitetyssä menetelmässä.
Keksinnön mukaiset menetelmät a) ja b) suoritetaan tarkoituksenmukaisesti reaktio-olosuhteissa neutraalissa orgaanisessa liuot-timessa, esim. tolueenissa, dioksaanissa, etyleeniglykolidimetyyli-eetterissä, etanolissa, n-butanolissa tai dimetyyliformamidissa, mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa.
7 620 77
Kaavan IV mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan V mukaisten aineiden kanssamenetelmän b) mukaisesti tapahtuu tarkoituksenmukaisesti häpeitä suojattuna happoa sitovan aineen läsnäollessa. Käyttökelpoisia voivat kuitenkin olla myös kaavan IV mukaisten hydroksiyhdistei-den alkalisuolat.
Kaavan IV mukaisia yhdisteitä on siinä tapauksessa, että X ja Y vastaavat ryhmää -C(Rg)=, selostettu artikkelissa Helv. Chim. Acta 54, 2411 (1971), siinä tapauksessa, että X merkitsee typpiatomia ja Y vastaa ryhmää -C(Rg)=, suomalaisessa patentissa n:o (pat.
hak. n:o 771309), siinä tapauksessa, että Y merkitsee typpiatomia ja X vastaa ryhmää -C(Rg) = , artikkelissa Helv. Chim. Acta 3_5, 1740 (1952), siinä tapauksessa, että X ja Y merkitsevät typpiatomeja, artikkelissa J. Chem. Soc. 1956, 569.
Mahdollisesti suoritettava ryhmän ]^C=0 pelkistys tapahtuu esimerkiksi metallihydridikompleksin kuten natriuraboorihydridin avulla, tai hydraamalla katalyyttisesti jalometallikatalyyteillä.
Kaavan VII mukaisina reaktiokykyisinä johdannaisina tulevat, X:n vastatessa ryhmää -RgC=, kysymykseen erityisesti karbonihappoeste-rit, -ortoesterit, -halogenidit ja -amidit, X:n ollessa typpiatomi, tarkoituksenmukaisuussyistä käytetään epäorgaanisesta nitriitistä epäorgaanisen hapon vesiliuoksen avulla in situ tuotettua typpihapo-ketta, tai reaktion tapahtuessa vedettömässä väliaineessa, alempial-kyylityppihapoke-estei'iä.
Mahdollisesti suoritettava kaavan I mukaisten yhdisteiden substi-tuenttien R1, R2 ja Rg pelkistys tapahtuu metallihydridikompleksien kuten esim. litiumalumiinihydridin avulla, tai hydraamalla kata-lyyttisesti jalometallikatalyyteillä tai Raney-nikkelillä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ryhmien R-^, R2 ja Rg hydrolysointi voi tapahtua tunnetulla tavalla happamessa tai emäksisessä ympäristössä.
R^:a vastaavan hydroksiryhmän esteröinti voi tapahtua tavalliseen tapaan antamalla sen reagoida happohalogenidin tai happoanhydridin kanssa, mahdollisesti happoa sitovan aineen, kuten esim. pyridiinin läsnäollessa.
8 62077
Suojaryhmien G lohkaisu voi tapahtua niiden luonnetta vastaavalla tunnetulla tavalla hydrolyyttisesti tai hydraamalla.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden muuttamiseksi farmakologisesti hyväksyttäviksi suoloikseen niiden annetaan reagoida lähinnä orgaanisessa liuottimessa epäorgaanisen tai orgaanisen hapon, esim. suolahapon, bromivetyhapon, fosforihapon, rikkihapon, etikkahapon, sitruunahapon, maleiinihapon tai bentsoehapon kanssa.
Kaavaa I vastaavia keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan saada raseemisena seoksena. Rasemaatin erottaminen optisesti aktiivisiksi muodoiksi tapahtuu tunnetuin menetelmin diastereomeeri-suolojen kautta. Aktiivisina happoina voidaan käyttää etupäässä viinihappoa, omenahappoa, kamferihappoa ja kamferisulfonihap-poa.
Lääkeaineiden valmistamiseksi kaavan I mukainen yhdiste sekoitetaan tunnetulla tavalla sopivien farmaseuttisten kantaja-aineiden, aromi-, maku- ja väriaineiden kanssa ja muokataan esimerkiksi tableteiksi tai lääkenapeiksi tai suspendoidaan tai liuotetaan vastaavia apuaineita lisäten veteen tai öljyyn, kuten esim. oliiviöljyyn.
Kaavaa I vastaavaa keksinnön mukaista uutta yhdistettä ja sen suoloja voidaan antaa nestemäisessä tai kiinteässä muodossa sisäisesti tai parenteraalisesti. Injektioväliaineena tulee kysymykseen lähinnä vesi, joka sisältää inejktioliuoksissa tavallisesti olevia lisäaineita kuten stabilointiaineita, liukenemista välittäviä aineita tai puskureita. Sellaisia lisäaineita ovat esim. tartraatti- ja sitraattipuskurit, etanoli, kompleksinmuodostajat (kuten etyleenidiamiinitetraetikkahappo ja sen myrkyttömät suolat), suurimolekyyliset polymeerit (kuten nestemäinen polyetyleenioksidi) viskositeetin säätämiseksi. Kiinteitä kantajia ovat esim. tärkkelys, laktoosi, manniitti, metyyliselluloosa, talkki, erittäin hienojakoiset piihapot, suurimolekyyliset rasvahapot (kuten steariinihappo), gelatiinit, agar-agar, kalsiumfosfaatti, magnesiumstearaatti, eläin- ja kasvisrasvat ja kiinteät suurimolekyyliset polymeerit (kuten polyety leeniglykolit) ; suun kautta tapahtuvaan antamiseen soveltuvat valmisteet voivat sisältää haluttaessa maku- ja makeutusaineita.
9 62077
Esimerkeissä mainittujen yhdisteiden ohella tämän patenttihakemuksen tarkoittamassa mielessä ensisijaisia ovat seuraavat yhdisteet: 4-//2-hydroksi-3- (4-f enoksimetyyli-piperidino) -propoksi7“6-tert.-butyyli-indoli 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/-6-metyyli-bentsimidatsoli 4-j/2-hydroksi-3- (4-f enoksimetyyli-piperidino) -propoksi/-6-metyyli-bentsotriatsoli 4-/2-hydroksi-3- (4-f enoksimetyyli-piperidino) -propoksi./-3-metyyli-indatsoli.
Seuraavat esimerkit esittävät eräitä lukuisista menetelmämuunnelmis-ta, joita voidaan käyttää keksinnön mukaisten yhdisteiden synteti-soimiseen.
Esimerkki 1 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/-indoli Liuosta, jossa on 6,0 g 4-(2,3-epoksi-propoksi)-indolia ja 6,0 g 4-fenoksimetyyli-piperidiiniä 50 ml:ssa n-butanolia, kiehutetaan 4-6 tuntia. Tämän jälkeen liuotin haihdutetaan pois vakuumissa. Jäännös liuotetaan noin 300-400 ml:aan 0,5 norm, etikkahappoa ja liuosta ravistellaan eetterin kanssa. Eetterifaasi heitetään pois ja vesifaasi säädetään alkaliseksi kaliumkarbonaattiliuoksella. Erottunut öljy uutetaan useaan kertaan eetteri/etikkaesteri-seok-sella (1:1). Orgaaninen faasi kuivataan, käsitellään aktiivihiilen kanssa ja liuos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotetaan seokseen, jossa on 60 ml eetteriä ja 25 ml etikkaesteriä ja liuokseen lisätään 3,0 g etikkahappoa. Annetaan kiteytyä yön ajan ja sen jälkeen suodatetaan. Isopropanolista suoritetun uusintakitey-tyksen jälkeen saadaan 8,0 g ( ~ 57 % teor.) 4-/2-hydroksi-3-(4-f enoksimetyyli-piperidino) -propoksi./-indolia asetaattina, jonka sp. on 127-129°C.
Bentsoaatin valmistus: 7,3 g 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/-indolia liuotetaan 25 ml:aan etikkaesteriä. Tähän lisätään liuos, jossa on 10 62077 2,3 g bentsoehappoa 25 mlrssa etikkaesteriä. Erottunut sakka suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen noin 50 mlrsta isopropanolia. Saadaan 4,4 g 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi7~indolia bentsoaattina, jonka sp. on 146-147°C.
Käyttämällä 0,94 g S-4-(2,3-epoksi-propoksi)-indolia ja 0,95 g 4-fenoksimetyyli-piperidiiniä, kiehuttamalla paluujäähdytystä käyttäen 50 ml:ssa butanolia, haihduttamalla kuiviin, liuottamalla etikkaes-teriin ja lisäämällä 0,44 ml etikkahappoa saadaan 0,56 g S (-)-4-72-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi7~indolia ase-taattina (26 % teor.), jonka sulamispiste on 121-124°C, / a_/^ = -8,3 (1,5-prosenttinen metanoliliuos).
Esimerkki 2
Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 on selostettu saadaan:
Nimitys Saanto Sulamispiste, °C
% (liuotin) a) 4-/2-hydroksi-3-_( 4-f enoksimetyyli-piperidino) -propoksi/-2-etoksikarbonyyli- indolia 170 4-(2,3-epoksi-propoksi)-2-etoksikarbo- ^ isopropanoli) nyyli-indolista ja 4-fenoksimetyyli- piperidiinistä b) 4-/2-hydroksi-3-_(4-f enoksimetyyli-piperidino) -propoksi/-2-karbamoyyli- indolia ^g 182 4-(2,3-epoksi-propoksi)-2-karbamoyyli- (etikkaesteri) indolista ja 4-fenoksimetyyli-piperi- diinistä c) 4-/2-hydroksi-3-{4-f enoksimetyyli-pipe ridino) -propoksi/~2-dimetyyliaminokarbo-nyyli-indolia g^ 178 4-(2,3-epoksi-propoksi)-2-dimetyyliami- (isopropanoli) nokarbonyyli-indolista ja 4-fenoksimetyy-li-piperidiinistä d) 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoksi-7-6-metoksikarbonyyli- indolia ~ g7 139-140 4-(2,3-epoksi-propoksi)-6-metoksikarbo- (etikkaesteri) nyyli-indolista ja 4-fenoksimetyyli-pi- peridiinistä e) 4-/2-hydroksi-3-_£4-f enoksimetyyli-piperidino) -propoksi/-6-metyyli-indolia 122-123 4-(2,3-epoksi-propoksi)-6-metyyli-indo- (etikkaesteri) lista ja 4-fenoksimetyyli-piperidiinistä
Esimerkki 2 (jatkoa) 11 62077
Nimitys Saanto Sulamispiste, °C
% (liuotin f) 2-etoksikarbonyyli-4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoksi.7-
6-metyyli-indolibentsoaattia ,ftQ
44 2-etoksikarbonyyli-4-(2,3-epoksi-pro- (isopropanoli) poksi)-6-metyyli-indolista ja 4-fenok-simetyyli-piperidiinistä g) 4-{2-hydroksi-3-/4-(2-kloori-fenoksime-tyyli)-piperidino/-propoksi}-indoli- bentsoaattia 140-142 4-(2,3-epoksi-propoksi)-indolista ja 21 (etikkaesteri) 4-(2-kloori-fenoksimetyyli)-piperidii- nistä h) 4—{2-hydroksi-3-/4-^3-kloori-fenoksi-metyyli)-piperidino/-propoksi}-indoli- bentsoaattia ^2 149-151 4-(2,3-epoksi-propoksi)-indolista ja (etikkaesteri) 4-(3-kloori-fenoksimetyyli)-piperidii- nistä i) 4-{2-hydroksi-3-/4-(4-kloori-fenoksimetyyli) -piper idino/-propoksi}-indoli- bentsoaattia 36 156-158 4-(2,3-epoksi-propoksi)-indolista ja 4- (etikkaesteri) (4-kloori-fenoksimetyyli)-piperidiinistä j) 4-{2-hydroksi-3-/4-J,2-metoksi-f enoksi-metyyli)-piperidino/-propoksi}-indoli- bntsoaattia 115-117 4-(2,3-epoksi-propoksi)-indolista ja 4- (etikkaesteri) (2-metoksi-fenoksimetyyli)-piperidiinistä k) 4-{ 2-hydroksi-3-/4-_(2-metyyli-f enoksi-metyyli)-piperidino/-propoksi}-indoli- bentsoaattia 3g 128-129 4-(2,3-epoksi-propoksi)-indolista ja 4- (etikkaesteri) (2-metyyli-fenoksimetyyli)-piperidiinistä l) 4-(2-hydroksi-3-/4-(3-metyyli-fenoksi-metyyli)-piperidinq7~propoksi}-indoli- bentsoaattia 39 . . ~ 5 ..
(etikkaesteri) 4-(2,3-epoksi-propoksi)-indolista ja 4-(3-metyyli-fenoksimetyyli)-piperidiinistä m) 4-{2-hydroksi-3-/4-(2-metyylimerkapto-fenoksimetyyli)-piperidino/-propoksi}- indolia 108-110 4-(2,3-epoksi-propoksi)-indolista ja 4- (etikkaesteri) (2-metyyli-merkapto-fenoksimetyyli)-piperidiinistä 62077
Esimerkki 2 (jatkoa) 12
Nimitys Saanto Sulamispiste, °C
% (liuotin) n) 4-{2-hydroksi-3-/4-(4-fluori-fenok-simetyyli)-piperidino/-propoksi}-6- metyyli-indolia 2q 137-139 4-(2,3-epoksi-propoksi)-6-metyyli- (etikkaesteri) indolista ja 4-(4-fluori-fenoksime-tyyli)-piperidiinistä o) 4-{2-hydroksi-3-/4-(3-metyylifenok-si-metyyli)-piperidino7~propoksi}- 6-metyyli-indoli-bentsoaattia 138-140 4-(2,3-epoksi-propoksi)-6-metyyli- (etikkaesteri) indolista ja 4-(3-metyyli-fenoksime-tyyli)-piperidiinistä p) 4-{ 2-hydroksi-3-j/4- (2-bentsyylioksi-fenoksi-metyyli)-piperidino/-propok- si}-indolia 9Q öljy 4-(2,3-epoksi-propoksi)-indolista ja 4-(2-bentsyylioksi-fenokslmetyyli)-piperidiinistä q) 4-{2-hydroksi-3-/4-(4-bentsyylioksi-fenoksi-metyyli)-piperidino/-pro- poksi}-indolia o 71 x 1-3 4-(2,3-epoksi - propoksi)-indolista (eetteri) ja 4-(4-bentsyylioksi-fenoksimetyy-li) -piperidiinistä r) 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoksi./-2-pivaloyyli- oksimetyyli-indolia 22 130-132 4-(2,3-epoksi-propoksi)-2-pivaloyyli- (etikkaesteri) oksimetyyli-indolista ja 4-(fenoksi-metyyli)-piperidiinistä s) 4-i 2-hydroksi-3-/4-_[2-metoksi-fenoksi-metyyli)-piperidino/-propoksi)-2-me- tyyli-indolia 137-138 4-(2,3-epoksi-propoksi)-2-metyyli-in- (etikkaesteri) dolista ja 4-(2-metoksi-fenoksimetyy-li)-piperidiinistä t) 4-(2-hydroksi-3-/4-(2-kloori-fenoksi-metyyli)-piperidino7~propoksi }-2-me-tyyli-indolia 4-(2,3-epoksi-propoksi)-2-metyyli-in-dolista ja 4-(2-kloori-fenoksimetyyli)-piperidiinistä u) 4-{ 2-hydroksi-3-/4- {2,5-d_imetyyli-f e- noksi-metyyli) -piperidino/-propoksi)- . „ indolia 44 1 * m 4-(2,3-epoksi-propoksi)-indolista ja 4- (etUKaestenj (2,5-dimetyyli-fenoksimetyyli)-piperidiinistä
Esimerkki 2 (jatkoa) 13 62077
Nimitys Saanto Sulamispiste, °C
% (liuotin) v) 5-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-pi-peridino)-propoksl7“indolia 59 121-123 5- (2,3-epoksi-propoksi)-indolista ja . , ., 4-fenoksimetyyli-piperidiinistä ° w) 6-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-pi- peridino)-propoksi7"in<3olia 144-145 4 6 6- (2,3-epoksi-propoksi)-indolista ja (etanoli) 4- fenoksimetyyli-piperidiinistä
Esimerkki 3 4-/3- (4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/-indoli
Seosta, jossa on 4,0 g 4-(3-bromi-propoksi)-indolia, 3,4 g 4-fenok-simetyylipiperidiiniä, 50 ml isopropanolia ja 2,4 g N-etyylidi-iso-propyyliamiinia kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla 6 tuntia, haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan kloroformiin ja pestään laimealla NaOH:lla ja vedellä. Kun orgaaninen faasi on haihdutettu kuiviin, kiteytetään uudelleen etikkaesteristä. Saadaan 2,0 g 4-/3-(4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoksi7~indolia (34 % teor.), jonka sulamispiste on 118-119°C.
Esimerkki 4
Samalla tavalla kuin esimerkissä 3 on selostettu saadaan:
Nimitys Saanto Sulamispiste, °C
% (liuotin) a) 5-/3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)- propoksi/-indolia ^ 107-108 5- (3-kloori-propoksi)-indolista ja 4- (etikkaesteri) fenoksi-metyyli-piperidiinistä b) 6-/3-/4-fenoksimetyylipiperidino)-pro- poksi/-indolia 123-124 6- (3-kloori-propoksi)-indolista ja 4- (isopropanoli) fenoksimetyyli-piperidiinistä
Esimerkki 5 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/-2-etoksi- karbonyy li-indoli____
Seosta, jossa on 0,9 g 2-etoksikarbonyyli-4-hydroksi-indolia, 1,7 g N-(2,3-epoksi-propyyli)-4-fenoksimetyyli-piperidiiniä, 1,2 g K2C03 14 62077 ja 50 ml asetonitriiliä, lämmitetään kiehuttaen 10 tuntia, suodatetaan kuumana ja annetaan jäähtyä yön aikana. Tällöin kiteytyy 0,3 g 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/-2-etoksi-karbonyyli-indolia (15 % teor.), jonka sulamispiste oh 168-170°C.
Esimerkki 6 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/-2-hydroksi- metyyli-in^doli_______
Suspensioon, jossa on 0,95 g litiumaluminiumhydridiä 45 ml:ssa absol. tetrahydrofuraania tiputetaan 0°C:ssa liuos, jossa on 4,5 g 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi7“2-etoksikarbo-nyyli-indolia 25 ml:ssa aboluuttista tetrahydrofuraania, sen jälkeen sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa, lisätään jäähdyttäen NaCl-liuosta, suodatetaan, sitten pestään tetrahydrofuraanilla ja yhdistettyihin suodoksiin lisätään 0,01 moolia bentsoehappoa. Kun bentsoaatti kiteytetään uudelleen 25 ml:sta etikkaesteriä saadaan 2,5 g 4-/2-hydroksi-3- (4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoksi.7”2-hydroksimetyyli-indoli-bentsoaattia (47 % teor.), jonka sulamispiste on 145-146°C.
Esimerkki 7
Samalla tavalla kuin esimerkissä 6 on selostettu saadaan:
Nimitys Saanto Sulamispiste,°C
% (liuotin) a) 4-^/2-hydroksi-3- (4-f enoksimetyyli-pipe-ridino)-propoksi7”6-hydroksimetyyli- indoli-bentsoaattia ^ 153-155 4-/2-hydroksi-3-_£4-f enoksimetyyli-pipe- (etikkaesteri) ridino)-propoksi/-6-metoksikarbonyyli-indolista b) 4 -/2-hydroksi-3-_£4-f enoksimetyyli-piperidino) -propoksi./-6-hydroksimetyyli-5-metyyli-indolia 4-/2-hydroksi-3-_[4-f enoksimetyyli-piperidino) -propoksiy-6-metoksikarbonyyli-5-metyyli-indolista
Esimerkki 8 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi7-indoli-2- karbonihappo_
Suspensioon, jossa on 2,0 g 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoksi/-2-etoksikarbonyyli-indolia 50 ml:ssa dioksaania, 62077 lisätään liuos, jossa on 0,5 g kaliumhydroksidia 25 ml:ssa vettä, sekoitetaan 16 tuntia 50°C:ssa, haihdutetaan kuiviin, liuotetaan veteen ja neutraloidaan laimealla rikkihapolla. Saadaan eristetyksi 1,8 g 4-/2-hydroksi-3- (4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoksi.7-indoli- 2-karbonihappoa (96 % teor.), jonka sulamispiste on 218-220°C (hajoaa) .
Esimerkki 9 4-/2-hydroksi-3- (4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoksi.7-2-metyyli-indoli_
Seosta, jossa on 5,9 g 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoksi7-2-hydroksimetyyli-indolia, 114 ml etikkahappoanhydri-diä ja 55 ml pyridiiniä, sekoitetaan 4 tuntia huoneen lämpötilassa ja haihdutetaan sitten kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotetaan etikka-esteriin, pestään vedellä ja haihdutetaan kuiviin. Tällöin saatava bisasetyyliyhdiste (8,0 g) liuotetaan 100 ml:aan metanolia ja hydra-taan 1 baarin vetypaineessa käyttämällä 2,0 g 10-prosenttista palladium-hiiltä .
Kun vetyä on sitoutunut laskettu määrä suodatetaan, haihdutetaan puoleen tilavuuteen, pH säädetään arvoon 9 2-norm. natriummetano-laattiliuoksella, kiehutetaan 10 minuuttia, kaadetaan veteen ja uutetaan kloroformilla. Uutteen kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan etikkaesteriin, lisätään 0,01 moolia bentsoehappoa ja erillinen laskehtinut bentsoaatti kiteytetään uudelleen 25 ml:sta isopropanolia. Saadaan 1,6 g 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-pipe-ridino)-propoksi/-2-metyyli-indoli-bentsoaattia (28 % teor.), jonka sulamispiste on 145-148°C.
Esimerkki 10
Samalla tavalla kuin esimerkissä 9 on selostettu saadaan:
Nimitys Saanto Sulamispiste,°C
% (liuotin) a) 4-/^-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoksi7_6-metyyli-indolia 122-123 4-/2-hydroksi-3-_£4-fenoksimetyyli-pipe- ^ (etikkaesteri) ridino)-propoksi/-6-hydroksimetyyli- indolista b) 4-^/2-hydroksi-3- (4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoksi.7“5,6-dimetyyli-indolia 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoks_i7-6-hydroksimetyyli-5-metyyli-indolista 16 62077
Esimerkki 11 4-/2-pivaloyylioksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/-indoli
Seosta, jossa on 4,4 g 4-i/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-prooksi./-indoli-asetaattia, 10,2 g pivaliinihappoa ja 2,0 g pivalii-nihappoanhydridiä sekoitetaan kunnes liukeneminen on tapahtunut ja sen jälkeen liuoksen annetaan olla huoneen lämpötilassa 2 päivän ajan. Kaadetaan jäihin, pH säädetään ammoniakin vesiliuoksella arvoon 9, uutetaan metyleenikloridilla, uute haihdutetaan kuiviin ja jäännöstä hierretään eetterin kanssa. Saadaan eristetyksi 3,2 g 4-/2-pivaloyylioksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/-indolia (69 % teor.), jonka sulamispiste on 103-105°C.
Esimerkki 12
Samalla tavalla kuin esimerkissä 11 on selostettu saadaan:
Nimitys Saanto Sulamispiste, °C
% (liuotin) a) 4-{ 2-pivaloyylioksi-3-/4- (2-metoksi- fenoksi-metyyli)-piperidino7-propoksi}- indolia 107 4-{2-hydroksi-3-/4-(2-metoksi-fenoksi- (eetteri) metyyli)-piperidino7“propoksi)-indolista ja pivaliinihappoanhydridistä b) 4-/2-pivaloyylioksi-J3- (4-fenoksimetyyli- piperidino) -propoksi/-6-metyyli-indolia g^ 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperi- (ligroiini/eetteri) dino) -propoksiT-6-metyyli-indo lista ja pi-va1i inihappoanhydr idistä c) 4-/2-pivaloyylioksi-.3- (4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoksi/-6-pivaloyylioksi- metyyli-indolia 23 76-78 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-pipe- (heptaani/eetteri) ridino)-propoksi7“6-hydroksimetyyli-indo-lista ja pivaloyylikloridista d) 4-/2-bentsoyylioksi-3- (4-fenoksimetyyli- piperidino) -propoksi/-indolia 108-110 4-/2-hydroksi-3-/4-fenoksimetyyli-pipe- ^ (eetteri) ridino)-propoksi./-indolista ja bentsoe-happoanhydridistä e) 4-/2-pivaloyylioksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoksi7“2-pivaloyylioksi- metyyli-indolia 24 93-95 4-/2-hydroksi-3-_(4-f enoksimetyyli-pipe- (heptaani/eetteri) ridino)-propoksi/-2-pivaloyylioksimetyy-li-indolista ja pivaliinihappoanhydridistä
Esimerkki 12 (jatkoa) 17 62077
Nimitys Saanto Sulamispiste, °C
% (liuotin) f) 4-{2-pivaloyylioksi-3-/4-(2-metyyli-fenoksimetyyli)-piperidino7~propoksi}- 2-metyyli-indolia ~ 4-{ 2-hydroksi-3-/4-_£2-metyyli-f enoksi-metyyli)-piperidino/-propoksi}-2-metyy-li-indolista ja pivaliinihappoanhyd-ridistä
Esimerkki 13 4-{2-hydroksi-3-/4-(2-hydroksi-fenoksimetyyli)-piperidino/-propok- si}-indoli_ 13,8 g 4-{2-hydroksi-3-/4-(2-bentsyylioksi-fenoksimetyyli)-piperi-dino/-propoksi}-indolia hydrataan 250 ml:ssa metanolia huoneen lämpötilassa 1 baarin vetypaineessa käyttämällä 3 g 5-prosenttista palladium-hiiltä, suodatetaan, haihdutetaan kuiviin ja kiteytetään etikka-esteristä. Saadaan 4,7 g 4-{2-hydroksi-3-/4-(2-hydroksi-fenoksimetyyli) -piperidino/-propoksi}-indolia (42 % teor.), jonka sulamispiste on 119-121°C.
Esimerkki 14
Samalla tavalla kuin esimerkissä 13 on selostettu saadaan:
Nimitys Saanto Sulamispite, °C
% (liuotin) a) 4 -{2-hydroksi-3-/4-(4-hydroksi-fenoksi- metyyli)-piperidino/-propoksi-}indolia , — 39 4-{2-hydroksi-3-/4-(4-bentsyylioksi-fe- (isopropanoli) noksimetyyli)-piperidino/-propoksi}- indolista b) 4-{2-hydroksi-3-/4-(2-karboksi-fenoksimetyyli) -piperidino7”propoksi}-indolia 4-{2-hydroksi-3-/4-(2-bentsyylioksikarbo-nyyli-fenoksimetyyli)-piperidino7-pro-poksi}-indolista
Esimerkki 15 4-/3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/-bentsimidatsoli Seosta, jossa on 7,0 g 2,3-diamino-l-/3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/-bentseeni-trihydrokloridia ja 100 ml muurahaishappoa, lämmitetään kiehuttaen 2 päivää, haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja 18 62077 jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 3/34 g 4-/3-(4-fenoksimetyylipiperidino) -propoksi/-bentsimidatsoli-dihydrokloridia (50 % teor.), jonka sulamispiste on 144-146°C.
Lähtöaineena käytettävää 2,3-diamino-l-/3-(4-fenoksimetyyli-piperi-dino)-propoksi/-bentseeni-trihydrokloridia voidaan valmistaa seuraa-valla tavalla: 1-(2-amino-3-nitro-fenoksi)-3-kloori-propaani
Seosta, jossa on 21,0 g 2-amino-3-nitro-fenolia, 20,1 g kaliumkarbonaattia ja 750 ml butanolia kiehutetaan tunnin ajan, lisätään 64,0 g 1- bromi-3-kloori-propaania, kiehutetaan vielä 3 tunnin ajan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan eristetyksi 29,0 g 1—(2— amino-3-nitro-fenoksi)-3-kloori-propaania (99 % teor.) amorfisena aineena.
2- amino-3-nitro-l-/3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi7~bent- seeni-hydrokloridi_
Seosta, jossa on 17,5 g 1-(2-amino-3-nitro-fenoksi)-3-kloori-propaania, 31,0 g 4-fenoksimetyyli-piperidiiniä ja 500 ml etanolia kiehutetaan 7 päivää. Kuiviin haihduttamisen jälkeen uutetaan 500 ml:11a eetteriä, uute tehdään happameksi laimealla HCl:lla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 29,7 g 2-amino-3-nitro-l-/3-(4-fenoksimetyyli-pi-peridino)-propoksi/-bentseeni-hydrokloridia (86 % teor.) amorfisena suolana.
2.3- diamino-l-/3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/-bentseeni- trihydrokloridi________________________
Liuosta, jossa on 28,0 g 2-amino-3-nitro-l-/3-(4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoks_i/-bentseeni-hydrokloridia 600 ml:ssa etanolia ja 200 ml vettä hydrataan huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa käyttämällä 0,4 g platinaoksidia. Suodattamisen jälkeen liuos tehdään happameksi laimealla HCl:lla, haihdutetaan kuiviin ja kiteytetään uudelleen etanoli/etikkaesteri-seoksesta. Saadaan 21,4 g 2.3- diamino-l-/3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/-bentseeni-trihydrokloridia (70 % teor.) amorfisena suolana.
19 62077
Esimerkki 16
Samalla tavalla kuin esimerkissä 15 on selostettu saadaan:
Nimitys Saanto Sulamispiste,°C
% (liuotin) a) 4-/2-hydroksi-3-J,4-fenoksimetyyli-pipe-ridino)-propoksi7-bentsimidatsoli-di- hydrokloridia 47 123-125 2.3- diamino-l-/2-hydroksi-3-(4-fenoksime- (etanoli) tyyli-piperidino)-propoksi/-bentseeni-trihydrokloridista ja muurahaishaposta b) 4- {2-hydroksi-3-/4-(2-metoksi-fenoksi-metyyli)-piperidino/-propoksi)-bentsimi- datsoli-dihydrokloridia 144-145 2.3- diamino-l-{2-hydroksi-3-/4-(2-metok- (etanoli) si-fenoksimetyyli)-piperidino/-propok- si}-bentseenitrihydrokloridista ja muurahaishaposta c) 4-{ 2-hydroksi-3-/4- (3-metyyli-fenoksimetyyli) -piperidino7-propoksi} -bents- imidatsoli-dihydrokloridia 22 118-120 2.3- diamino-l-{2-hydroksi-3-/4-(3-metyy- (etanoli) li-fenoksimetyyli)-piperidino/-propoksi}-bentseeni-trihydrokloridista ja muurahaishaposta d) 4-{ 2-hydroksi-3^-/4- (2-kloori-f enoksimetyyli) -piperidino/-propoksi}-bentsimidatso- li-dihydrokloridia 140-142 2.3- diamino-l-{2-hydroksi-3-/4-(2-kloori- ^ (etanoli) fenoksimetyyli)-piperidino/-propoksi}-bentseenitrihydrokloridista ja muurahaishaposta e) 4-/^-hydroksi-3^- (4-fenoksimetyyli-piperi-dino)-propoksi/-6-metyyli-bentsimidatso-li-dihydrokloridia 2.3- diamino-l-/2-hydroksi-3-(4-fenoksime-tyyli-piperidino)-propoksi/-5-metyyli-bentseeni-trihydrokloridista ja muurahaishaposta Lähtöaineena käytettävää 2,3-diamino-l-/2-hydroksi-3-(4-fenoksime-tyyli-piperidino)-propoksi/-bentseeni-trihydrokloridia voidaan valmistaa seuraavasti:
Seosta, jossa on 40,0 g 1-(2-amino-3-nitro-fenoksi)-2,3-epoksi-pro- paania, 36,2 g 4-fenoksimetyyli-piperidiiniä ja 450 ml etanolia se- 20 62077 koitetaan 18 tuntia huoneen lämpötilassa ja tällöin syntyvä 2-ami-no-l-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/-3-nitro-bentseenin (sp. 117-118°C) liuos hydrataan sen jälkeen huoneen lämpötilassa käyttämällä 1,0 g platinaoksidia. Suodattamisen jälkeen tehdään happameksi laimealla HCltlla, haihdutetaan kuiviin ja kiteytetään uudelleen etanoli/etikkaesteri-liuoksesta. Saadaan eristetyksi 72,3 g 2,3-diamino-l-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoksi/-bentseeni-trihydrokloridia (81 % teor.) amorfisena aineena.
1-(2-amino-3-nitro-fenoksi)-2,3-epoksi-propaani on tunnettu yhdiste.
Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa muita esimerkissä 16 mainittuja välituotteita.
Esimerkki 17 4-^/2-pivaloyylioksi-3- (4-f enoksimetyyli-piperidino) -propoksi/- bentsimidatsoli_ 3,8 g 4-^2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyylipiperidino)-propoksi/-bents-imidatsolia ja 1,3 g pivaloyylikloridia kiehutetaan 25 ml:ssa pyri-diiniä 2 tunnin ajan paluujäähdyttäjän alla. Kun liuotin on imetty pois, jäännös liuotetaan 100 ml:aan kloroformia. Kloroformiliuos pestään perusteellisesti vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja lopuksi lisätään 50 ml suolahapon eetteriliuosta. Kuiviin haihduttamisen jälkeen etanolista kiteytyy 4-/2-pivaloyylioksi-3-{4-fe-noksimetyylipiperidino)-propoksi7-bentsimidatsoli-hydrokloridia, jonka sulamispiste on 132-134°C.
Esimerkki 18
Samalla tavalla kuin esimerkissä 17 on selostettu saadaan:
Nimitys Saanto Sulamispiste, °C
% (liuotin) 4-{ 2-(3,3,5-trimetoksi-bentsoyylioksi)-3-/4-(2-kloori-fenoksimetyyli)-piperidino7” propoksi}-bentsimidatsolia 22 158-160 4-{2-hydroksi-3-/4-(2-kloori-fenoksimetyy- (etanoli) li)-piperidino7-propoksi}-bentsimidatsolis-ta ja 3,4,5-trimetoksi-bentsoyylikloridista.
21 62077
Esimerkki 19 4-/2-hydroksi-3-{4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi7~bentso-triatsoli_
Suspensioon, jossa on 23,0 g 2,3-diamino-l-/2-hydroksi-3-(4-fenoksi-metyyli-piperidino)-propoksi7"bentseeni-trihydrokloridia 150 ml:ssa vettä ja 8,8 ml väkevää suolahappoa, tiputetaan 0°C:ssa liuos, jossa on 3,3 g natriumnitriittiä 37 ml:ssa vettä. Yön paikoillaan olon jälkeen suodatetaan ja sakka kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan eristetyksi 9,5 g 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperi-dino)-propoksjL/-bentsotriatsoli-hydrokloridia (47 % teor.) , jonka sulamispiste on 187-189°C.
Esimerkki 20
Samalla tavalla kuin esimerkissä 19 on selostettu saadaan:
Nimitys Saanto Sulamispiste, °C
% (liuotin) a) 4-{2-hydroksi-3-/4-/2-metoksi-fenoksi-metyyli)-piperidino/-propoksi)-bentso- triatsoli-hydrokloridia ^3 161-162 2.3- diamino-l-{2-hydroksi-3-/4-(2-metok-si-fenoksimetyyli)-piperidino/-propoksi}-bentseeni-trihydrokloridista ja natrium-nitriitistä b) 4-{2-hydroksi-3-/4-(3-metyyli-fenoksime-tyyli)-piperidino/-propoksi}-bentsotriat- soli-hydroklofidia _ 37 206-208 2.3- diamino-l-{2-hydroksi-3-/4-(3-metyyli-fenoksimetyyli)-piperidino/-propoksi>-bentseeni-trihydrokloridista ja natrium-nitriitistä c) 4-/3-(4—fenoksimetyyli-piperidino)-pro- poksi7~bentsotriatsoli-hydrokloridia 259-260 2.3- diamino-l-/3j2 (4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoksi/-bentseeni-trihydroklo-ridista ja natriumnitriitistä.
Esimerkki 21 4-/2-pivaloyylioksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/- bentsotriatsoli_
Seosta, jossa on 5,1 g 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoksi7"bentsotriatsoli-hydrokloridia, 6,7 g pivaliinihappo-anhydridiä ja 33,3 g sulatettua pivaliinihappoa sekoitetaan 3 päivää huoneen lämpötilassa, kaadetaan jäihin, neutraloidaan ammoniakin 22 6 2 0 7 7 vesiliuoksella ja uutetaan metyleenikloridilla. Uutteen kuiviin haihduttamisen jälkeen öljymäinen jäännös liuotetaan metanoliin ja tehdään laimealla suolahapolla heikosti happameksi. Haihduttamalla liuotin pois saadaan 2,53 g 4-/2-pivaloyylioksi-3- (4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/-bentsotriatsoli-hydrokloridia (38 % teor.), jonka sulamispiste on 131-133°C.
Esimerkki 22
Samalla tavalla kuin esimerkissä 21 on selostettu saadaan:
Nimitys Saanto Sulamispite, °C
% (liuotin) a) 4—{2—(4-metyyli-bentsoyylioksi)-3-/?- (2-metoksi-fenoksimetyyli)-piperidino7~ propoksi}-bentsotriatsolia 4- { 2-hydroksi-3-/4-_( 2-metoksi-fenoksi-metyyli)-piperidino/-propoksi}-bentso-triatsolista ja 4-metyylibentsoehappo-anhydridistä dioksaanissa b) 4-(2-(2-kloori-bentsoyylioksi)-3-/4-(3-metyy1i-f enoks imetyvli)-piperidino/-propoksi}-bentsotriatsolia 4-{2-hydroksi-3-/4_X3-metyyli-fenoksimetyyli) -piperidino/-propoksi}-bentso-triatsolista ja 2-kloori-bentsoehappoan-hydridistä dioksaanissa
Esimerkki 23 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/-indatsoli
Seosta, jossa on 5,6 g 4-(2,3-epoksi-propoksi)-indatsolia, 11,2 g 4-fenoksimetyyli-piperidiiniä ja 11 ml dimetoksietaania lämmitetään 20 tuntia 50°C:ssa, lisätään 40 ml eetteriä, suodatetaan ja sakka kiteytetään uudelleen isopropanolista. Saadaan 4,6 g 4-/2-hydroksi- 3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/"indatsolia (41 % teor.), jonka sulamispiste on 142-143°C.
HCl:n eetteriliuosta käytettäessä saadaan hydrokloridia, jonka sulamispiste on 220-222°C.
23 6 2 0 7 7
Esimerkki 24
Samalla tavalla kuin esimerkissä 23 on selostettu saadaan:
Nimitys Saanto Sulamispiste, °C
% (liuotin) a) 4-{ 2-hydroksi-3-/4-(2-kloori-fenoksime-tyyli)-piperidino/-propoksi}-indatsolia ^ 4-(2,3-epoksi-propoksi)-indatsolista ja (isopropanoli) 4-(2-kloori-fenoksimetyyli)-piperidiinistä b) 4-{2-hydroksi-^3-/2-metyyli-fenoksimetyy- li)-piperidino/-propoksi}-indatsolia 127-129 4-(2,3-epoksi-propoksi)-indatsolista ja (isopropanoli) 4-(2-metyyli-fenoksimetyyli)-piperidiinistä c) 4-{ 2-hydroksi-3-/4-_(3-metyyli-fenoksi- metyyli)-piperidino/-propoksi}-indatsolia 158-159 4 6 4-(2,3-epoksi-propoksi)-indatsolista ja (isopropanoli) 4-(3-metyyli-fenoksimetyyli)piperidiinistä d) 4-{ 2-hydroksi-3-^/4- (2-metoksi-fenoksimetyyli) -piperidino7~propoksi}-indatsolia 151-153 4-(2,3-epoksi-propoksi)-indatsolista ja ^ (isopropanoli) 4-(2-metoksi-fenoksimetyyli)-piperidiinistä e) 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoksi/-5-metyyli-indatsolia (-3 156-157 4-(2,3-epoksi-propoksi)-5-metyyli-indat- (isopropanoli; solista ja 4-fenoksimetyyli-piperidiinistä f) 4-(/"2-hydroksi-3- (4-fenoksimetyyli-piperi- dino)-propoksi/-6-metyyli-indatsolia 152-153 4-(2,3-epoksi-propoksi)-6-metyyli-indat- (isopropanoli) solista ja 4-fenoksimetyyli-piperidii- nistä
Esimerkki 25 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/-indatsoli 127 grammaan 4-fenoksimetyyli-piperidiiniä lisätään 80°C:ssa 36,8 g l-asetyyli-4-(2,3-epoksi-propoksi)-indatsolia, sekoitetaan 2 tuntia, lisätään 400 ml eetteriä ja sakka kiteytetään uudelleen isopropano-lista. Saadaan 34,3 g 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/-indatsolia (57 % teor.), jonka sp. on 141-142°C.
Esimerkki 26 3-asetoksimetyyli-4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/-indatsoli-hydrokloridi
Seosta, jossa on 4,7 g 3-asetoksimetyyli-4-(2,3-epoksi-propoksi)- 24 62077 indatsolia, 3,8 g 4-fenoksimetyyli-piperidiiniä ja 35 ml 1,2-dime-toksietaania lämmitetään 20 tuntia 50°C:ssa, haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jäännös liuotetaan eetteriin ja hydrokloridi saostetaan HCl:n etanoliliuoksella. Saadaan 2,6 g 3-asetoksimetyyli-4-/2-hydr-oksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/-indatsoli-hydroklo-ridia (30 % teor.), jonka sulamispiste on 203-204°C.
Lähtöaineena käytettävää 3-asetoksimetyyli-4-(2,3-epoksi-propoksi)-indatsolia voidaan saada seuraavalla tavalla: 2-(2-hydroksietyyli)-3-nitro-fenyylj-bentsyylieetteriä saadaan antamalla 2-metyyli-3-nitro-fenyyli-bentsyylieetterin reagoida paraformaldehydin ja kalium-tert .-butylaatiii kanssa dime- tyyliformamidissa keltaisena öljynä.
2-(2-hydroksietyyli)-3-amino-fenyyli-bentsyylieetteriä saadaan edellä olevasta yhdisteestä pelkistämällä hydratsiinihydraa- tilla ja Raney-nikkelillä metanolissa vihertävänä öljynä.
2- (2-asetoksietyyli)-3-asetamido-fenyyli-bentsyylieetteriä muodostuu asetyloitäessä edellä olevaa yhdistettä etikkahappoanydri-dillä tolueenissa; värittömiä kiteitä, sp. 118-119°C.
l-asetyyli-3-asetoksimetyyli-4-bentsyylioksi-indatsolia saadaan nitrosoimalla ja suorittamalla sen jälkeen renkaan sulkeminen käsiteltäessä edellä olevaa yhdistettä isoamyylinitriitillä, natriumasetaatilla ja etikkahappoanhydridillä tolueenissa 80°C:ssa; värittömiä kiteitä, sp. 99-100°C.
l-asetyyli-3-asetoksimetyyli-4-hydroksi-indatsolia saadaan hydraamalla edellä olevaa yhdistettä 10-prosenttisella palladium-hiilellä tetrahydrofuraanissa; värittömiä kiteitä, sp. 178-179°C.
l-asetyyli-3-asetoksimetyyli-4-(2,3-epoksi-propok3i)-indatsolia saadaan pelkistämällä edellä olevaa tuotetta epibromihydriinillä ja kaliumkarbonaatilla dimetyyliformamidissa 60°C:ssa; värittömiä kiteitä, sp. 127-129°C.
3- asetoksimetyyli-4-(2,3-epoksi-propoksi)-indatsolia syntyy edellä olevan tuotteen osittaisessa aminolyysissä nestemäisessä ammoniakissa 5 tunnin kuluessa, sp. 119-120°C.
25 6 2 0 7 7
Esimerkki 27 4-/2-hydroksi-3-(4—fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/-3-hydroksi- metyyli-indatsoli-dihydrokloridi______
Ylimäärin käytettävän HCl:n etanoliliuoksen annetaan vaikuttaa 3-asetoksimetyyli-4-//2^-hydroksi-3- (4-fenoksimetyyli-piperidino) -pro-poksi./-indatsoliin, saostetaan eetterillä ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan eristetyksi 48 %:n saannoin 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/-3-hydroksimetyyli-indatsoli-dihydrokloridia heikosti kellertävinä kiteinä, joiden sulamispiste on 183°C (haj.).
Esimerkki 28 4-/2-hydroksi-3- (4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoksi./-7-metyyli- indatsoli_
Seosta, jossa on 4,0 g 4-(2,3-epoksi-propoksi)-2-bentsyyli-7-metyy-li-indatsoiia, 2,4 g 4-fenoksimetyyli-piperidiiniä ja 10 ml dime-toksietaania lämmitetään 20 tuntia 60°C:ssa, haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan 150 ml:aan metanolia ja hydrataan 1 g:11a 10-prosenttista palladium-hiiltä siten, että läsnä on 20 ml väk. HCi:a. Suodattamisen jälkeen haihdutetaan kuiviin, sakka liuotetaan laimeaan natriumhydroksidiin, uutetaan metyleenikloridilla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan eristetyksi 3,9 g 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksi-metyyli-piperidino)-propoksi/-7-metyyli-indatsolia (73 % teor.), jonka sulamispiste on 132-135°C (isopropanolista).
Lähtöaineena käytettävää 4-(2,3-epoksi-propoksi)-2-bentsyyli-7-metyyli-indatsolia voidaan saada seuraavasti: 2,4-dimetyyli-3-nitro-fenyyli-bentsyylieetteriä syntyy annettaessa 2,4-dimetyyli-3-nitro-fenolin reagoida bentsyyli-kloridin kanssa kaliumkarbonaatin läsnäollessa dimetyyliformamidissa 80°C:ssa; vaaleankeltaisia lehtisiä, sp. 65-67°C.
3-amino-2,4-dimetyyli-fenyyli-bentsyylieetteriä saadaan pelkistämällä edellä olevaa yhdistettä hydratsiinilla ja Raney-nikkelillä metanolissa tummana öljynä.
3-asetamido-2,4-dimetyyli-fenyyli-bentsyylieetteriä muodostuu asetyloitaessa edellä olevaa tuotetta etikkahappoanhyd- ridillä tolueenissa; värittömiä kiteitä, sp. 160-162°C.
26 62077 4-bentsyylioksi-7-metyyli-indatsolia saadaan nitrosoimalla edellä oleva yhdiste ja sulkemalla sen jälkeen rengas sen jälkeen kun isoamyylinitriitin, natriumasetaatin ja etik-kahappoanhydridin on annettu vaikuttaa siihen tolueenissa 80-90°C:ssa ja sen jälkeen aminolysoimalla isopropyyliamiinilla; neulasia, sp. 177-178°C.
2-bentsyyli-4-bentsyylioksi-7-metyyli-Indatsolia syntyy annettaessa edellä olevan tuotteen reagoida bentsyyliklori-din kanssa kaliumkarbonaatin läsnäollessa dimetyyliformamidissa 80°C:ssa seoksena 1-bentsyyli-4-bentsyylioksi-7-metyyli-indatsoli-isomeerin (sp. 92-93°C) kanssa päätuotteena, joka voidaan eristää kromatografoimalla piigeelillä; värittömiä kiteitä, sp. 87-88°C.
2-bentsyyli-4-hydroksi-7-metyyli-indatsolia saadaan hydraamalla edellä olevaa yhdistettä palladium-hiilen läsnäollessa; sinertäviä kiteitä, joiden sulamispiste on 201-203°C.
2-bentsyyli-4-(2,3-epoksi-propoksi)-7-metyyli-indatsolia saadaan antamalla edellä olevan yhdisteen reagoida p-tolueenisuifo-nihappo-2,3-epoksi-propyyliesterin kanssa kaliumkarbonaatin läsnäollessa dimetyyliformamidissa 60-70°C:ssa; värittömiä kiteitä, sp. 85-86°C.
Esimerkki 29 4-/3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi7-indatsoli Seosta, jossa on 4,4 g 2-bentsyyli-4-/3-(p-tolueenisulfonyylioksi)-propoksi/-indatsolia ja 3,8 g 4-(fenoksimetyyli)-piperidiiniä 20 mltssa 1,2-dimetoksietaania, lämmitetään 15 tuntia 60-70°C:ssa sekoittaen. Seos laimennetaan 30 ml :11a eetteriä, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Käsittelemällä suodatusjäännöstä 40 ml:11a 2-n suolahappoa muodostuu kiteistä hydrokloridia. Tämä liuotetaan metanoliin ja hydrataan palladium-hiilen lisäämisen jälkeen normaalipaineessa. Kun katalyytti on suodatettu pois ja suodos haihdutettu kuiviin vakuumissa, lisätään 2-n NaOH:a ja liuotetaan metyleeniklo-ridiin. Kuivataan natriumsulfaatilla, liuotin poistetaan vakuumissa, kiteistä jäännöstä sekoitetaan ligroiinin kanssa ja kiteytetään uudelleen metanolista: 2,1 g (57,5 % teor.) värittömiä levysiä, sp. 160-161°C.
Lähtöaineena käytettävää 2-bentsyyli-4-O-p-tolueenisulfonyylioksi-propoksi)-indatsolia saadaan seuraavalla tavalla: 27 62077 2-bentsyyli-4-hydroksi-indatsoli 4-nitro-indatsolia bentsyloimalla syntyvä l-bentsyyli-4-nitro-in-datsolin ja 2-bentsyyli-4-nitro-indatsolin isomeeriseos pelkistetään hydratsiinilla ja Raney-nikkelillä metanolissa ja tämän jälkeen kuumennetaan natriumvetysulfiitti-ylimäärän kanssa vedessä. Tällöin 1- bentsyyli-4-amino-indatsoli (sp. 73-75°c ) jää liukenematta. Liuoksesta erottuu happameksi tekemällä 2-bentsyyli-4-hydroksi-indatso-lia; värittömiä kiteitä, sp. 172-174°C.
2- bentsyyli-4-(3-hydroksi-propoksi)-indatsoli
Seosta, jossa on 24 g 2-bentsyyli-4-hydroksi-indatsolia, 10,4 ml 3- bromipropanolia-(1) ja 16 g kaliumkarbonaattia 100 mlrssa dime-tyyliformamidia sekoitetaan 30 tuntia 70°C:ssa. Metyleenikloridilla laimentamisen jälkeen suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännös puhdistetaan kromatograafisesti piigeelillä (ajoneste mety-leenikloridi-etikkaesteri 9:1), jolloin saadaan öljyä.
2-bentsyyli-4-(S-p-tolueenisulfonyylioksi-propoksi)-indatsoli Liuokseen, jossa on 7,3 g 2-bentsyyli-4-(3-hydroksi-propoksi)-indat-solia, 3,6 ml trietyyliamiinia ja 50 ml tolueenia lisätään 4,9 g p-tolueenisulfonihappokloridia liuotettuna 20 mlraan tolueenia, ja sekoitetaan noin 100 tuntia huoneen lämpötilassa. Muodostunut tri-etyyliamiinihydrokloridi suodatetaan pois, suodos haihdutetaan varovasti kuiviin vakuumissa ja jäännös puhdistetaan pylväskromatograa-fisesti piigeelillä (ajoneste metyleenikloridi-etikkaesteri 9:1). Hiertämällä aluksi saatua öljyä eetterin kanssa saadaan värittömiä kiteitä, sp. 99-100°C.
Esimerkki 30 4- /2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/-6-tert.- butyyli-indatsoli_
Seosta, jossa on 4,2 g l-asetyyli-6-tert.-butyyli-4-(2,3-epoksipro-poksi)-indatsolia ja 11,2 g 4-(fenoksimetyyli)-piperidiiniä kiehutetaan 2 tuntia 50 ml:n kanssa 1,2-dimetoksietaania. Haihdutetaan kuiviin ja jäännös puhdistetaan kromatograafisesti piigeelillä (ajoneste etikkaesteri-etanoli 9:1). Aluksi saatava öljy kiteytyy eetteri-ligroiinin (1:1) kanssa hiertämisen jälkeen. Uusintakiteytys (uuttaen) eetteristä: 1,8 g (28 % teor.) värittömiä kiteitä, sp. 130-131°C.
Lähtöaineena käytettävää 1-asetyyli-6-tert.-butyyli-4-(2,3-epoksi-propoksi)-indatsolia voidaan saada seuraavasti: 28 62077 2-metyyli-3-nitro-5-tert,-butyyli-fenyyli-bentsyylieetteriä saadaan antamalla 2-metyyli-3-nitro-5-tert.-butyyli-fenolin reagoida bentsyylikloridin kanssa dimetyyliformamidissa kaliumkarbonaatin läsnäollessa 80°C:ssa; kellertäviä kiteitä, sp. 77-79°C.
2-metyyli-3-amino-5-tert,-butyyli-fenyyli-bentsyylieetteriä syntyy pelkistettäessä edellä olevaa yhdistettä hydratsiinihydraa-tin ja Raney-nikkelin kanssa metanolissa; vaaleanruskeata öljyä.
2-metyyli-3-asetamido-5-tert,-butyyli-fenyyli-bentsyylieetteriä valmistetaan asetyleimalla edellä olevaa yhdistettä etikkahappoanhyd-ridillä tolueenissa; värittömiä kiteitä, sp. 17Q-172oc.
l-asetyyli-4-bentsyylioksi-6-tert,-butyyli-indatsolia voidaan valmistaa nitrosoimalla edellä oleva yhdiste ja sulkemalla rengas isoamyylinitriitin, natriumasetaatin ja etikkahappoanhydridin vaikuttaessa tolueenissa 80°C:ssa; värittömiä kiteitä, sp. 73-74°C.
1-asetyyli-4-hydroksi-6-tert,-butyyli-indatsolia saadaan hydraamalla edellä olevaa tuotetta palladium-hiilen läsnäollessa metanolissa; värittömiä kiteitä, sp. 182-184°C.
1-asetyyli-6-tert.-butvvli-4-(2,3-epoksi-propoksi)-indatsolia valmistetaan antamalla edellä olevan yhdisteen reagoida epibromi-hydriinin ja natriumhydridin kanssa dimetyyliformamidissa huoneen lämpötilassa; väritöntä öljyä.
Esimerkki 31 4-/2-pivaloyylioksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi7-indat- soli_____
Seosta, jossa on 2,2 g 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/-indatsolia, 1,25 g pivaliinihappoanhydridiä ja 10 g pi-valiinihappoa lämmitetään 40°C:ssa, kaadetaan sitten 2-n natronli-peään, uutetaan metyleenikloridilla, uute haihdutetaan kuiviin ja kiteytetään uudelleen isopropanoli/vesi-seoksesta. Saadaan 1,3 g 4-/2-pivaloyylioksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksjl/-indatsolia (48 % teor.) värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste on 116-118°C.
29 62077
Farmakologiset kokeet yhdisteiden tutkimiseksi verisuonia laa- jentavan ja 3-salpaavan vaikutuksen suhteen_
Keksinnön mukaisia yhdisteitä tutkittiin toisaalta β-salpauksen suhteen tutkimalla niiden isoprenaliinin aiheuttaman tiheälyön-tisyyden estämistä ja toisaalta verisuonten laajentamiskyvyn suhteen tutkimalla niiden vaikutusta verenpaineen alenemiseen.
Hereillä oleviin kaniineihin asetettiin paikallispuudutusta käyttäen katetri korvavaltimoon ja korvan reunalaskimoon. Seuraavassa kokeessa rekisteröitiin valtimoverenpaine katetrin ja sähkömekaanisen paineenmuuntimen (Statham P 23 Db) kautta piirturille (Fa. Schwarzer, Munchen). Sydämen lyöntitiheys arvioitiin laskemalla 20 lyöntiä nopeasti paperia syöttämällä.
Koeaineet annettiin kullekin eläimelle 0,3, 1,0 ja 3,0 mg/kg annoksina (yhteensä 4,3 mg/kg) katetrin kautta suonen sisäisesti injisoimalla ja liuotettuna isotoniseen keittosuolaliuokseen ja lisäämällä tarvittaessa liukenemisen parantajaa (esim. dimetyyli-formamidia).
Verisuonien laajeneminen on ilmaistu suurimpana prosentuaalisena verenpaineenlaskuna 30 minuutin kuluessa viimeisestä koeaineen injisoimisesta. Mitä korkeampi arvo siis on taulukon vasemmassa sarakkeessa, sitä voimakkaampi on vaikutus, β-salpausta tutkittiin isoprenaliinin vastaisena vaikutuksena. Isoprenaliinia annettiin 1 yUg/kg annoksena suonen sisäisesti. Vaikutus sydämen lyöntitiheyteen määritettiin 30 sekunnin kuluttua injektion jälkeen. g-salpaus tunnetaan yhdisteiden kyvystä estää isoprenaliinin vaikutusta sydämen lyöntitiheyteen, joka oli ilman koeaineita 340 lyöntiä/min ja tästä syystä on tutkittujen yhdisteiden vaikutus sitä voimakkaampi, mitä alempi on arvo taulukon oikeassa sarakkeessa.
Injektiotilavuudet olivat kaikissa tapauksissa 0,1 ml/kg. Taulukoissa on annettu keskiarvot ja niiden keskipoikkeamat 4-6 yksit-täiskokeesta.
Vertailuaineita, joilla on sekä β-salpaava että verisuonia laajentava vaikutus ei tunneta, mutta yhdisteitä verrattiin kuitenkin tunnettuun 3-salpaajaan propanololiin /1-(isopropyyliamino)-3-(1-naftyylioksi)-2-propanoli7· 30 62077
Vaikutus annoksella 4,3 mg/kg i.v.
Yhdiste Verisuonten laajeneminen β-salpaus tiheälyön- esimerkistä ilmaistuna verenpaineen tisyyden laskuna 1 ,ug/kg prosentuaalisena laskuna isoprenaliiniannoksen jälkeen
Kontrolli 10 % DMF-NaCl -6+6 381+7
Propranololi 4 + 3 210 + 6 2.a); 5. 12+5 231 + 13 6. 15+6 226+9 9. 12+4 191 + 11 23. ; 25. 14+3 204 + 14 24. c) 16+3 226 + 15 24.f) 12+3 230 + 17 28. 10+2 183 + 16 21. 13+4 236 + 22 2.m) 5+4 201 + 17 1. 14+3 213 + 13 11. 5 + 8 260 + 6 2. h) 18+2 244 + 20 12. a) 7+4 233+18 19. 13+3 260 + 10 24.a) 8+4 180 + 8 24.b) 27+8 183 + 20
Claims (3)
- Patenttivaatimus Menetelmä farmakologisesti käyttökelpoisten fenoksimetyylipiperi- dinopropanoli-johdannaisten, joiden yleiskaava I on 31 62077 ?3 / \ X H- 0CHo-CH-CHo-N hCH.O V 7 (I) 2 2 \_/
- 2 XX R H R1 4 jossa Rl ja R2 voivat olla samoja tai erilaisia ja ovat kumpikin vety, alempialkyyliryhmä, hydroksialkyyliryhmä, alempialkanoyylioksi-alkyyliryhmä tai ryhmä -CO-Z, jossa Z on hydroksiryhmä, alempi- ^R6 alkyylioksiryhmä tai ryhmä -N , jossa ja voivat olla samoja tai erilaisia ja ovat kumpikin vety tai alempialkyyliryhmä , Rg on vety tai ryhmä -O-Rg, jossa Rg on vety, alempialkanoyyli-ryhmä tai aroyyliryhmä, jossa mahdollisesti voi olla substituent-tina halogeeni, alempialkyyli tai alempialkyylioksi, R4 ja Rg voivat olla samoja tai erilaisia ja merkitsevät kumpikin vetyä, halogeenia, hydroksiryhmää, alempialkyyliryhmää, alempi-alkyylioksiryhmää, alempialkyylitioryhmää tai karboksyyliryh-mää, X ja Y voivat olla samoja tai erilaisia ja merkitsevät kumpikin typpiatomia tai ryhmää -C=, sekä niiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että joko a) yhdisteen, jonka kaava II on Jl -j-OCH2-A-CH2-B (II) R Κη 10 1 32 62C77 jossa X:llä, Y:llä, R^llä ja R2:lla on ilmoitettu merkitys, B on halogeeni tai sulfonihappotähde, A merkitsee ryhmää GCH2 tai G C=0 tai ^CH-E, jossa E voi olla ryhmä -O-R^q yhdessä B:n kanssa happiatomi ja R10 on vety tai suojaryhmä G, jolloin tautomeriakykyisten indatsolien ollessa kyseessä suojaryhmä G voi olla myös toisessa typpiatomissa X, G on asetyyli-, bentsoyyli-, bentsyyli- tai tetrahydropyramiilitähde, annetaan reagoida tunnetulla tavalla yhdisteen kanssa, jonka kaava III on h-Oh2o-<CX 5 (III)' R4 jossa R^rllä ja Ritilä on ilmoitettu merkitys, ja siinä tapauksessa, että A merkitsee ryhmää ^C=0, sen jälkeen suoritetaan pelkistäminen, tai b) yhdisteen, jonka kaava IV on /y<2 x --OH (IV) , *10 1 jossa substituenteilla X, Y, Rlf R2 ja R1Q on ilmoitettu merkitys, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava V on B-CH2-A-CH2-t/ CH20 -gc (V), jossa substituenteilla A, B, R^ ja R,- on ilmoitettu merkitys, ja siinä tapauksessa, että A merkitsee ryhmää ^C=0, sen jälkeen suoritetaan pelkistäminen, tai c) yhdisteen, jonka yleiskaava VI on R2 /~Λ /"V*5 --o-ch2-ch-ch2-n )-ch2-o-G (VI) , HN ^ '^St\R R3 '-' R4 R10 1 33 6 2 0 7 7 jossa substituenteilla R^-R^, rj_q ia Y on ilmoitettu merkitys, annetaan reagoida yhdisteen, jonka yleiskaava VII on X (VII) ^OH tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, jossa kaavassa X:llä on ilmoitettu merkitys, ja suoritetaan syklisointi, ja sen jälkeen siinä tapauksessa, että Rg vastaa alkanoyyliryhmää tai mahdollisesti substituoitua aroyyliryhmää, mahdollisesti R^ra vastaava hydroksiryhmä eströidään tai siinä tapauksessa, että Rg vastaa vetyä, mahdollisesti R^ra vastaava esteriryhmä hydrolysoidaan sekä mahdollisesti esiintyvä suojaryhmä G lohkaistaan pois tai siinä tapauksessa, että yksi tai useampi ryhmistä R,, R~ ja RQ x z y vastaa hydroksimetyyliryhmää, nämä valmistetaan alkoksikarbonyy-liryhmästä pelkistämällä tai alkanoyylioksimetyyliryhmästä hydrolysoimalla tai metyyliryhmä valmistetaan pelkistämällä hydroksimetyyli-, asyylioksimetyyli- tai alkoksikarbonyyliryh-mästä, ja saadut yhdisteet muutetaan haluttaessa farmakologisesti hyväksyttäviksi suoloikseen. Förfarande för framställning av farmaceutiskt användbara fenoxi-metylpiperidinopropanolderivat med den allnänna formeln p //YVX 2 ·3 /~\ /~vR5 - och2-ch-ch2-n /ch2o^ (I) väri R^ och R2 kan ha samma eller olika betydelse och var för sig betecknar väte, en lägrealkylgrupp, en hydroksialkylgrupp, en lägrealkanoyloxialkylgrupp eller en grupp -CO-Z, varvid Z betecknar en hydroxigrupp, en lägrealkyloxigrupp eller en grupp ^ 6 34 62077 -N / väri Rg och kan ha samma eller olika betydelse och ^R7 var för sig betecknar väte eller en lägrealkylgrupp, R^ betecknar väte eller en grupp -O-Rg, varvid RQ betecknar väte, en lägrealkanoylgrupp eller aroylgrupp, som eventuellt är substituerad med halogen, lägrealkyl eller lägrealkyloxi, R4 och Rg har samma eller olika betydelse och var för sig betecknar väte, halogen, en hydroxigrupp, en lägrealkylgrupp, en lägrealkyloxigrupp, en lägre alkyltiogrupp eller en karboxyl-grupp, X och Y kan ha samma eller olika betydelse och var för sig betecknar en kväveatom eller en grupp -C=, och deras farmakologiskt godtagbara salter, kännetecknad därav, att man pä i och för sig känt sätt a) omsätter en förening med formeln //fX”2 X _J- OCH--A-CH--B (II) 2 2 k R1 R10 1 väri X, Y, R^ och R2 har den ovan angivna betydelsen, B betecknar halogen eller en sulfonsyrarest, A betecknar en grupp
- 3^CH2 eller ^C=0 eller ^:CH-E, varvid E betecknar en grupp -O-R^q eller även tillsammans med B kan vara en syreatom och R-, q betecknar väte eller en skyddsgrupp G, varvid vid fall av tautomeribenägna indazoler skyddsgruppen G även kan förefinnas vid den andra kväveatomen X, G betecknar en acetyl-, bensoyl-, bensyl- eller tetrahydropyra-milrest, med en förening med formeln H-N y-CH^r^ ^ (III) ~ R4 35 0207? väri R^ och Rg har den ovan angivna betydelsen, och för det fall att A betecknar ;^tC=0, därpä reducerar, eller b) omsätter en förening med forraeln R? x --OH (IV) . Ri R10 väri X, Y, , Rg och R^g har den ovan angivna betydelsen, med en förening med formeln B-CH2-A-CH2-l/ VCH2°-/_X Rs (Vi R4 väri A, B, R. och Rc har den ovan angivna betydelsen, 4 o och för det fall att A betecknar en grupp^2C=0, därpä reducerar, eller c) omsätter och cykliserar en förening med den allmänna formeln ^ Ο-ΟΗ,-ΟΗ-ΟΗ,-Ν^νοΗ,-Ο^-^ ΗνΆΧ7 *3 ^ *4 «10 1 väri R^-Rg oc^ Y ^ar ^en ovan an?ivna betydelsen, med en förening med den allmänna formeln x (VII) ^ OH eller med ett reaktivt derivat därav, varvid X har den ovan angivna betydelsen, och därpä, för det fall att Rg betecknar en alkanoylgrupp eller en eventuellt substituerad aroylgrupp, förestrar den eventuellt R3 betecknande hydroxigruppen eller, för det fall att RQ betecknar väte, hydrolyserar den eventuellt Rg betecknande estergruppen ävensom avspjälkar en eventuellt förefintlig skyddsgrupp G eller för det falla att en eller flera av grupperna R^, Rg och R^ be-
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2651574 | 1976-11-12 | ||
| DE19762651574 DE2651574A1 (de) | 1976-11-12 | 1976-11-12 | Ein neues aminopropanol-derivat und verfahren zu dessen herstellung |
| DE19772737630 DE2737630A1 (de) | 1977-08-20 | 1977-08-20 | Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE2737630 | 1977-08-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI773346A FI773346A (fi) | 1978-05-13 |
| FI62077B FI62077B (fi) | 1982-07-30 |
| FI62077C true FI62077C (fi) | 1982-11-10 |
Family
ID=25771134
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI773346A FI62077C (fi) | 1976-11-12 | 1977-11-08 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara fenoximetylpiperidinopropanolderivat |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4146630A (fi) |
| JP (1) | JPS5363385A (fi) |
| AR (3) | AR218643A1 (fi) |
| AT (1) | AT361476B (fi) |
| AU (1) | AU510284B2 (fi) |
| CA (1) | CA1086740A (fi) |
| CH (3) | CH636099A5 (fi) |
| CS (1) | CS228106B2 (fi) |
| DD (1) | DD133801A5 (fi) |
| DK (1) | DK500677A (fi) |
| ES (2) | ES472747A1 (fi) |
| FI (1) | FI62077C (fi) |
| FR (1) | FR2370744A1 (fi) |
| GB (1) | GB1541547A (fi) |
| HU (1) | HU177410B (fi) |
| IL (1) | IL53323A (fi) |
| IT (1) | IT1087490B (fi) |
| LU (1) | LU78498A1 (fi) |
| NL (1) | NL7712220A (fi) |
| PL (2) | PL112683B1 (fi) |
| SE (1) | SE7712720L (fi) |
| SU (2) | SU826955A3 (fi) |
| YU (3) | YU266477A (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4314943A (en) * | 1977-07-13 | 1982-02-09 | Mead Johnson & Company | Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols |
| US4495352A (en) * | 1979-02-13 | 1985-01-22 | Mead Johnson & Company | Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols |
| DE2905876A1 (de) * | 1979-02-16 | 1980-08-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue piperidinopropylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE2922084A1 (de) * | 1979-05-31 | 1980-12-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue aminopropanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3200304A1 (de) * | 1981-01-16 | 1982-08-26 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| WO1985004580A1 (en) * | 1984-04-09 | 1985-10-24 | American Hospital Supply Corporation | Pharmaceutical composition and method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
| FR2574795B1 (fr) * | 1984-12-18 | 1987-11-20 | Ile De France | Nouveau procede industriel de synthese du n-((1'-allyl 2'-pyrrolidinyl) methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide |
| US5614523A (en) * | 1995-01-17 | 1997-03-25 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5789402A (en) * | 1995-01-17 | 1998-08-04 | Eli Lilly Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5576321A (en) * | 1995-01-17 | 1996-11-19 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5741789A (en) | 1995-01-17 | 1998-04-21 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5627196A (en) * | 1995-01-17 | 1997-05-06 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| ZA9610736B (en) * | 1995-12-22 | 1997-06-27 | Warner Lambert Co | 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists |
| WO2010059393A1 (en) | 2008-10-30 | 2010-05-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Serotonin receptor modulators |
| US8575364B2 (en) * | 2008-10-30 | 2013-11-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Modulators of serotonin receptor |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB925429A (en) * | 1960-04-01 | 1963-05-08 | Irwin Neisler & Co | Indole derivatives |
| US3699123A (en) * | 1970-03-24 | 1972-10-17 | Sandoz Ltd | 4-(3-amino-2-hydroxy-propoxy) indole derivatives |
| BE794333A (fr) * | 1972-01-20 | 1973-07-19 | Wyeth John & Brother Ltd | Composes heterocycliques azotes therapeutiques |
| JPS517672B2 (fi) * | 1972-04-13 | 1976-03-10 | ||
| JPS6024100B2 (ja) * | 1975-02-11 | 1985-06-11 | ベーリンガー・マンハイム・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング | アミノプロパノ−ル−誘導体の製法 |
| DE2549568C3 (de) * | 1975-11-05 | 1981-10-29 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 2,6-Dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5- carbonsäureisobutylester, mehrere Verfahren zu seiner Herstellung sowie ihn enthaltende Arzneimittel |
-
1977
- 1977-10-27 US US05/846,057 patent/US4146630A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-11-07 NL NL7712220A patent/NL7712220A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-11-07 IL IL53323A patent/IL53323A/xx unknown
- 1977-11-07 AR AR269873A patent/AR218643A1/es active
- 1977-11-07 YU YU02664/77A patent/YU266477A/xx unknown
- 1977-11-08 AU AU30466/77A patent/AU510284B2/en not_active Expired
- 1977-11-08 CS CS777291A patent/CS228106B2/cs unknown
- 1977-11-08 DD DD7700201951A patent/DD133801A5/xx unknown
- 1977-11-08 GB GB46415/77A patent/GB1541547A/en not_active Expired
- 1977-11-08 FI FI773346A patent/FI62077C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-11-08 IT IT29456/77A patent/IT1087490B/it active
- 1977-11-09 CH CH1367177A patent/CH636099A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-11-09 CA CA290,495A patent/CA1086740A/en not_active Expired
- 1977-11-09 PL PL1977213346A patent/PL112683B1/pl unknown
- 1977-11-09 PL PL1977201997A patent/PL110782B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1977-11-10 FR FR7733907A patent/FR2370744A1/fr active Granted
- 1977-11-10 SE SE7712720A patent/SE7712720L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-11-10 HU HU77BO1689A patent/HU177410B/hu unknown
- 1977-11-11 LU LU7778498A patent/LU78498A1/xx unknown
- 1977-11-11 DK DK500677A patent/DK500677A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-11-11 AT AT808277A patent/AT361476B/de active
- 1977-11-11 JP JP13559177A patent/JPS5363385A/ja active Granted
-
1978
- 1978-08-22 ES ES472747A patent/ES472747A1/es not_active Expired
- 1978-08-22 ES ES472746A patent/ES472746A1/es not_active Expired
- 1978-10-20 SU SU782674802A patent/SU826955A3/ru active
- 1978-10-20 SU SU782675553A patent/SU890975A3/ru active
-
1979
- 1979-02-28 AR AR275657A patent/AR221081A1/es active
- 1979-02-28 AR AR275655A patent/AR221868A1/es active
-
1982
- 1982-06-14 CH CH367682A patent/CH639086A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-05-02 CH CH233783A patent/CH643554A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-09 YU YU01288/83A patent/YU128883A/xx unknown
- 1983-06-09 YU YU01289/83A patent/YU128983A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI62077C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara fenoximetylpiperidinopropanolderivat | |
| US5786355A (en) | 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof | |
| US6093735A (en) | Selective β-3 adrenergic agonists | |
| FI93012C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (1-hydroksi-2-piperidinoalkyyli)-2-indoloni-, 2-kinoloni-, 2-bentso/b/-atsepinoni-, bentsimidatsoloni- ja 2-kinatsolinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US6075040A (en) | Selective β3 adrenergic agonists | |
| NO144262B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme n-substituerte benzamidderivater | |
| BG61946B1 (bg) | Хетеробициклични съединения | |
| US6046227A (en) | Selective β3 adrenergic agonists | |
| US5182280A (en) | Derivatives of benzimidazole and their use as antihistamines | |
| US5006570A (en) | Dihydrobenzofuran- and chroman-carboxamide derivatives, processes for the preparation thereof and use thereof as neuroleptics | |
| US5286735A (en) | Derivatives of 4-aminomethylpiperidine, their preparation and their use as therapeutics | |
| DE4105551A1 (de) | 2-substituierte chinoline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln | |
| DE2737630C2 (fi) | ||
| SU1041033A3 (ru) | Способ получени производных аминопропанола или их солей | |
| IE922090A1 (en) | 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and¹their therapeutic application | |
| US4442102A (en) | 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| NO164899B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser. | |
| EP1786801B1 (en) | 2-arylcarbamoyl-indoles as cytokine inhibitors | |
| US4537975A (en) | 1-Phenylindazol-3-one compounds | |
| US5679699A (en) | (Phenylalkylaminoalkyloxy) -heteroaryl-compounds, processes and intermediates for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5013734A (en) | Novel esters of phenylalkanoic acid | |
| US4885299A (en) | 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl)acetic acids antihypoxic and nootropic effects having | |
| CS228109B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 3-(4-fenoxymethylpiperidino)propanolu | |
| CS228110B2 (en) | Production of novel derivatives of 3-/4-phenoxymethylpi | |
| JPS62267269A (ja) | ピラゾ−ル−３−アミン類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER MANNHEIM GMBH |