HU177410B

HU177410B - Process for preparing new piperidino-propanol derivatives

Info

Publication number: HU177410B
Application number: HU77BO1689A
Authority: HU
Inventors: Wolfgang Kampe; Walter-Gunar Friebe; Fritz Wiedemann; Gisbert Sponer; Wolfgang Bartsch; Karl Bietmann
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1976-11-12
Filing date: 1977-11-10
Publication date: 1981-10-28
Also published as: CS228106B2; JPS5363385A; SE7712720L; PL110782B1; CH643554A5; ES472747A1; AT361476B; FR2370744B1; IL53323A0; YU128883A; DK500677A; AR218643A1; PL112683B1; AU3046677A; YU128983A; LU78498A1; AU510284B2; CH639086A5; PL201997A1; CA1086740A

Description

Német Szövetségi Köztársaság

Eljárás új piperidino-propanol-származékok előállítására

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű piperidino-propanol-ezármazékok, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol a képletben az 5-, 6- és 7-helyzetű R_t és R₂ azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkanoiloxi-alkil-csoport vagy olyan -CO-Z általános képletű csoport, io amelyben Z jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport,

R₃ jelentése hidrogénatom vagy olyan -O—R₈általános képletű csoport, amelyben R_g jelentése hidrogénatom, 1—8 szénatomos alkanoilcsoport 15 vagy benzoilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos aikoxicsoporttal szubsztituált, a 2-, 3-, 4- és 5-helyzetű R₄ és R₅ azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, halogén- 20 atom, hidroxilcsoport, benziloxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1—4 szénatomos alkil-tiocsoport vagy karboxilcsoport, X és Y azonos vagy különböző, és jelentésük nitrogénatom vagy -C= általános képle- 25 I

R, tű csoport, amelyben R₉ jelentése hidrogénatom,

1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkanoil- ₃₀ oxicsoporttal szubsztituált vagy egy —CO—Z. általános képletű csoport, ahol Z jelentése hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy egy általános képletű csoport, amelyben R₆ és

R₇ azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos -alkilcsoport.

Mivel az I általános képletű vegyületek abban az esetben, ha R₃ hidrogénatomtól eltérő jelentésű, aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek, a találmány oltalmi körébe tartoznak továbbá ezen vegyületek optikailag aktív formái és racém elegei is.

Az I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik csekély toxicitás mellett kifejezett vasodilator tulajdonságokkal rendelkeznek, ami lényegében a vérnyomás csökkentésében mutatkozik meg, ezenkívül adrenerg ^-receptorok gátlását figyeltük meg. A farmakológiai hatást az alábbi táblázat eredményei szemléltetik.

Az R_ls R_2j R_4j R_5j R₆₎ R₇, R_g és R₉ szubsztituens jelentésében az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó-láncú (söpörtök, mint például a metil-, etil-, izopropü-, propil-, butil-, izobutil-, terc-butil-csoport vagy - R_} es R₂ esetében - n-hexil-csoport.

Különösen a metil- és etil-csoport jön számításba.

Táblázat

Aktivitás 4,3 mg/kg intravénás alkalmazása esetén _ _________________________________ 5

Az alábbi példa	Vérnyomás-	Adrenerg
szerinti	csökkenés	0-receptor
vegyület	%	gátlás
1	14 ±3	213 ±13
2(a), 5	12 ±5	231 +13
2(h)	18 + 2	244 ±20
2(m)	5±4	201 ± 17
6	15 ±6	226 ± 9
9	12 + 4	191 ± 11
11	5±8	260 ± 6
12(a)	7+4	233 ±18
19	13 ± 3	260 ± 10
21	13 + 4	236 ± 22
23, 25	14 ±3	204 ± 14
24(a)	8 + 4	180 ± 8
24(b)	27 ±8	183 ± 20
24(c)	12 ±3	226 + 15
24(f)	12 ±3	230 ±17
28	10+2	183 ± 16
összehasonlító
anyag:
Propanolol	4 ± 3	210 ± 6

Az Rí és Rí szubsztituens jelentésében a hídroxi-alkil-csoport előnyösen a 2-hidroxi-etil- vagy a hidroxi-metil-csoport.

Az R₄, R_s, Rg és Z szubsztituens, mint alkoxicsoportok például a metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy 35 butoxicsoport. Előnyös a metoxi- és az etoxi-csoport.

Az R₄ és R_s szubsztituens esetében az alkil-tio-csoport előnyösen metil-tio-csoport.

Az R₈ szubsztituens jelentésében az alkanoileso- 40 port 1-8, előnyösen 1-6 szénatomos csoport, amelyekben az alkilcsoport egyenesláncú, elágazó vagy ciklikus. Előnyös az acetil- és pivaloilcsoport.

Az Rj és R₂ szubsztituens esetében az alkanoiloxi-alkil-csoport előnyösen az acetoxi-metil-cso- 45 port.

Az R_g szubsztituens esetében a benzoilcsoport adott esetben helyettesített, éspedig előnyösen metilcsoporttal, halogénatommal vagy metoxicsoporttal. 50

Halogénatomon a találmány leírása során fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk, különösen fluor-, klór- és brómatomot.

Az I általános képletű új vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy önmagában ismert módon 55

a) valamely II általános képletű vegyületet

- ahol X, Y, Rj és R₂ jelentése a fenti,

B jelentése halogénatom vagy szulfonátcsoport,

A jelentése metilén- vagy =CH-E általános képletű csoport, amelyben

E jelentése —0—R₁₀ általános képletű csoport, vagy

B-vel együtt oxigénatom is lehet, és 65

R₁₀ jelentése hidrogénatom, acetil- vagy benzil-védőcsoport, emellett a tautomeriaképes indazolok esetében a védőcsoport az X második nitrogénatomon is lehet egy III általános képletű vegyüíettel

- ahol R₄ és R₅ jelentése a fenti reagáltatunk és abban az esetben, ha A jelentése karbonilcsoport, redukáljuk, vagy

b) valamely IV általános képletű vegyületet

- ahol X, Y, Rí, R₂ és R_lo jelentése a fenti egy V általános képletű vegyüíettel

- ahol A, B, R₄ és R₅ jelentése a fenti reagáltatunk - és abban az esetben, ha A jelentése karbonilcsoport, redukáljuk, vagy

c) valamely VI általános képletű vegyületet

- ahol Rí , R₂, R₃, R₄, R_s, Rí 0 és Y jelentése a fenti — egy VII általános képletű vegyüíettel

- ahol X jelentése -CH= csoport vagy nitrogénatom — vagy ennek valamilyen reakcióképes származékával reagáltatunk, és dklizáljuk, vagy

d) abban az esetben, ha az I általános képletű vegyületben X és Y jelentése egyaránt —CH= csoport, valamely VIII általános képletű vegyületet

- ahol R₁₉ R₂, R_3j R₄, R_s jelentése a fenti redukálunk, és cildizáljuk, és az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R₃ jelentése —OR₈ általános képletű csoport és Rg jelentése alkanoflcsoport vagy adott esetben szubsztituált benzoilcsoport, az adott esetben az R₃ helyén levő hidroxilcsoportot észterezzük, vagy az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R₃ jelentése — OR_g általános képletű csoport és R_g jelentése hidrogénatom, az adott esetben az R₃ helyén levő észtercsoportot hidrolizáljuk, valamint az adott esetben jelenlevő védőcsoportot lehasítjuk, vagy az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol az Rí, R₂ és R9 csoport közül egy vagy több hidroxi-metil-csoportot jelent, ezeket egy alkoxi-karbonil-csoportból redukcióval vagy egy alkanoiloxi-metil-csoportból hidrolízissel alakítjuk ki, vagy egy metilcsoportot alakítunk ki redukcióval egy hidroxi-metil-, adloxi-metil- vagy alkoxi-karbonil-csoportból, és kívánt esetben a kapott vegyületeket gyógyászatilag elfogadható sóikká alakítjuk.

Olyan II általános képletű vegyületek

- ahol X és Y jelentése —C= csoport —

I

Rv a Helv. Chim. Acta 54, 2418 (1971) alatt, és azok

- ahol X jelentése nitrogénatom, és Y jelentése -C= csoport -

I r₉ a P 2619 164.0 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentésben vannak leírva. A

III általános képletű vegyületek a 25 49 999 sz.

német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratból ismeretesek.

Amennyiben kifejezetten ezeket a vegyületeket még nem állították elő, az előbb megadott eljárások szerint analóg módon előállíthatók.

A találmány szerinti a) és b) eljárásváltozatok kivitelezését célszerűen a reakciókörülmények közt ⁵iners szerves oldószerben, például toluolban, dioxánban, dimetoxi-etánban, etanolban, n-butanolban vagy dimetil-formamidban, adott esetben valamilyen savmegkötőszer jelenlétében végezzük.

A IV általános képletű vegyületeknek az V¹⁰általános képletű vegyületekkel a b) eljárásváltozat szerint végbemenő reakciója célszerűen oxigén kizárása mellett valamilyen savmegkötőszer jelenlétében történik. Alkalmazhatók azonban a IV általános képletű hidroxi-vegyületek alkálisói is. ¹⁵

Olyan IV általános képletű vegyületeket, amelyekben X és Y jelentése -C(R₉)= csoport, A Helv. Chim. Acta 54, 2411 (1971)-ben, olyanokat, amelyekben X jelentése nitrogénatom, és Y jelentése —C(R₉)= csoport, a 26 19 165.1 sz. német ²⁰szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentésben, olyanokat, amelyekben Y jelentése nitrogénatom, és X jelentése -C(R₉)= csoport, a Helv. Chim. Acta 35, 1740 (1952)-ben, olyanokat, amelyekben X és Y jelentése nitrogénatom, a J. Chem. Soc. 25 (1956), 569-ben írnak le.

A karbonilcsoport adott esetben elvégzendő redukciója például komplex fémhidiidek, így nátrium-bórhidrid segítségével, vagy nemesfém-katalizátorokkal végzett katalitikus hidrogénezéssel 30 történik.

Olyan VII általános képletű reaktív származékokként, amelyekben X jelentése -R₉C= csoport, különösen karbonsavészterek, ortoészterek, karbonsavhalogenidek és karbonsavamidok jönnek 35 számításba, és ha X jelentése nitrogénatom, akkor célszerűen in situ egy szervetlen nitritből vizes ásványi savval előállított salétromossavat, vagy vízmentes közegben végzett munkáknál egy salétromossav-rövidszénláncú alkilésztert reagáltatunk. 40

Az R_t, R₂ és R₉ szubsztituenseknek az I általános képletű vegyületekben adott esetben végrehajtandó redukciója komplex fémhidridek, így például lítium-alumínium-hidrid segítségével, vagy nemesfém-katalizátorok vagy Raney-nikkel alkal- 45 mazásával végzett katalitikus hidrogénezéssel történik.

Az I általános képletű vegyületek Rj, R₂ és R₉csoportjainak hidrolízise önmagában ismert módon savval vagy bázissal történik. 50

Egy hidroxilcsoport jelentésű R₃ csoport észterezése szokásos módon egy savhalogeniddel vagy savanhidriddel, adott esetben valamilyen savmegkötőszer, így például piridin jelenlétében végzett reakcióval történik. 55

Az I általános képletű vegyületeket gyógyászatilag elfogadott sóikká történő átalakításuk céljából előnyösen valamilyen szerves oldószerben egy szervetlen vagy szerves savval, például sósavval, brómhidrogénsawal, foszforsavval, kénsavval, ecetsavval, 60 citromsavval, maleinsawal vagy benzoesawal reagáltatjuk.

A találmány szerinti I általános képletű vegyületek racém elegy formájában válhatnak ki. A racemátnak az optikailag aktív formákra történő 65 szétválasztása önmagukban ismert módszerek szerint a diasztereomer sókon át történik. Aktív savként előnyösen borkősav, almasav, kámforsav és kámforszulfonsav alkalmazható.

Gyógyszerek készítése céljából az I általános képletű vegyületet önmagában ismert módon megfelelő gyógyszerészeti hordozókkal, aroma-, ízesítőés színező anyagokkal keveijük, és például tablettákká vagy drazsékká formázzuk, vagy megfelelő segédanyagok hozzáadása mellett vízben vagy olajban, így például olívaolajban szuszpendáljuk, vagy oldjuk.

A találmány szerinti I általános képletű új vegyület és sói folyékony vagy szilárd formában enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók. Injekciós közegként előnyösen víz jön számításba, amely az injekciós oldatoknál szokásos adalékokat, így stabilizálószert, oldásközvetítőt vagy puffért tartalmaz. Ilyenfajta adalékok például a tartarát- és citrát-puffer, etanol, komplexképzok (így etilén-diamin-tetraecetsav és ennek nem toxikus sói), nagymolekulájú polimerek [így folyékony poli(etilén-oxid)] viszkozitás beállítása céljából. Szilárd hordozók például keményítő, laktóz, mannit, metil-cellulóz, talkum, nagy diszperzitásfokú kovasavak, nagymolekulájú zsírsavak (így sztearinsav), zselatinok, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi zsírok és szilárd nagymolekulájú polimerek [így poli(etilén-glikolok)j, szájon át történő alkalmazásra szolgáló megfelelő készítmények kívánt esetben ízesítő- és édesítőszereket is tartalmazhatnak.

A jelen találmány szerinti vegyületek közül a példákban felsoroltakon kívül a következők előnyösek:

4-/2-Hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidmo]-propoxi/-6-(terc-butil)-indol,

4-/2-Hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-6-metil-benziniidazol,

4-/2-Hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-6-metil-benztriazol,

4-/2-Hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-6-(terc-butil)-mdol-benzoát, olvadáspont 166—167 °C (etil-acetát), 4-/2-Hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-6-metil-benzimidazol,

4-/2-Hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-6-metil-benzotriazol-hidroklorid, olvadáspont 138-140°C (etanol).

A következő példákban bemutatunk néhányat a számtalan eljárásváltozat közül, amelyek találmány szerinti vegyületek szintézisére alkalmazhatók. Ezek azonban a találmány oltalmi körének semmilyen korlátozását nem jelentik.

1. példa

4-/2-Hidroxi-3-[4<fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-indol . 6,0 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-indol és 6,0 g 4-(fenoxi-metil)-piperidin 50 ml n-butanollal készült olda177410 tát 4—6 órán át forraljuk. Ezt követően az oldószert vákuumban eldesztilláljuk. A maradékot körülbelül 300-400 ml 0,5 n ecetsav oldatban oldjuk, és az oldatot éterrel extraháljuk. Az éteres fázist eldobjuk, és a vizes fázist kálium-karbonát-ol- 5 dattal meglúgosítjuk. A kivált olajat éter/etil-acetát (1:1) oldószereleggyel többször extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, aktívszénnel kezeljük, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 60 nú éter és 25 ml etil-acetát elegyében oldjuk, és 10 az oldatot 3,0 g ecetsavval elegyítjük. Éjszakán át kristályosodni hagyjuk, és kiszűrjük. Izopropanolból történő átkristályosítás után 8,0 g (körülbelül 57%) 4 -(2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino] -propoxi/-indolt kapunk acetátként, amelynek olva- 15 dáspontja 127-129’C.

A benzoát elkészítése:

7,3 g 4-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-indolt feloldunk 25 ml etil-acetátban. Hozzáadjuk 2,3 g benzoesav 25 ml etil-acetáttal 20 készült oldatát. A kivált csapadékot kiszűijük, és körülbelül 50 ml izopropanolból átkristályosítjuk, így 4,4 g 4-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-indol-benzoátot kapunk, amelynek olvadáspontja 146—147 °C. 2’5

0,94 g S-4-(2,3-epoxi-propoxi)-indolból és 0,95 g

4-(fenoxi-metil)-piperidinből kiindulva 50 ml butanolban végzett visszaforralás, bepáriás, etil-acetátban történő oldás és 0,44 ml ecetsavval történő reagáltatás után 0,56 g S(-)-4-/2-hidroxi-3-[4-(fen- ₃₀oxi-metfl)-piperidinoj- propoxi/-indol-acetátot (az elméleti hozam 26%-a) kapunk, amelynek olvadáspontja 121-124 °C. [«$*=-8,3’ (1,5%-os metanolos oldat).

Megnevezés

Hozam Olvadáspont, (%) ’C (oldószer)

c)	4-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidinoj-propoxi/-2-[(dimetil-amino)-karbonilj-indol 4-(2,3-epoxi-propoxi)-2-[(dimetil-amino)-karbonil]-indolból és 4-(fenoxi-metil)-piperidinből	93	178 (izopropanol)
d)	4-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)· -piperidino ]-propoxi/-6-(metoxi-karbonil)-indol 4-(2,3-epoxi-propoxi)-6<(metoxi-karbonil)-indolból és 4-(fenoxi-metil)-piperidinből	87	139-140 (etil-acetát)
e)	4-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-6-metil-indol 4-(2,3-epoxi-propoxi)-6-metil-indolból és 4-(fenoxi-metil)-piperidinből	38	122-123 (etil-acetát)

2. példa

Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon kap juk a következő vegyületeket:
I Megnevezés	lozam (%)	Olvadáspont, ’C (oldószer)
a) 4-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidinoj-propoxi/-2-(etoxi-karbonil)-indol	95	170
4-( 2,3-epoxi-propoxi)-2-(etoxi-karbonü)-indolból és 4-(fenoxi-metil)-piperidinből		(izopropanol)

f) 2-(etoxi-karbonil)-4-/2-hidroxi-3-
40 -[4-(fenoxi-metil)- -piperidinoj-propoxi/- -6-metil-indol-benzoát	44 189
2-(etoxi-karbonil)-4-	(izopropanol)
-(2,3 -epoxi-propoxi)- ₄₅ -6-metil-indolból és 4-(fenoxi-metil)- -piperidinből

g) 4-[2-hidroxi-3-/4-

50	-[(2-klór-fenoxi)-
	-metilj-piperidino/-
	-propoxij-indol-benzoát 21	140—142
	4-(2,3-epoxi-propoxi)-	(etil-acetát)
	-indolból és 4-[(2-klór-
55	-fenoxi)-metil]-

-piperidinből

b) 4-/2-hidroxí-3-[4-
-(Fenoxi-metil)-piperidinoj-propoxi/-2-karbamoil-indol	59 182
4-(2,3-epoxi-propoxi)-2-karbamoÜ-indolból	(etil-acetát)
és 4-(fenoxi-metil)-piperidinből

h) 4-[2-hidroxi-3-/4- -[(3-klór-fenoxi)-
-metil]-piperidino/- -propoxij-indol-benzoát 42	149-151
4-(2,3-epoxi-propoxi)-	(etil-acetát)
-indolból és 4-[(3-klór-fenoxi)- 65 -metilj-piperidmből

	Hozam	Olvadáspont,	Hozam	Olvadáspont
Megnevezés	(%)	Megnevezés	(%)	°C
(oldószer) 5		(oldószer)

i)	4-[2-hidroxi-3-/4-	o)	4-[2-hidroxi-3-/4-
	-[(4-klór-fenoxi)-					-[(3-metil-fen-
	-metilj-piperidino/-					oxi)-metil]-piperi-
	-propoxij-indol-			10		dino/-propoxi]-6-
	-benzoát	36	156-158		-metil-indol-benzoát	31	138-140
	4-(2,3-epoxi-propoxi)-		(etil-acetát)			4-(2,3-epoxi-prop-		(etil-acetát)
	-indolból és					oxi)-6-metil-indolból
	4-[(4-klór-fenoxi)-					és 4-[(3-metil-
	-metilj-piperidinből			15		-fenoxi)-metil]- -piperidinből
j)	4-[2-hidroxi-3-/4- -[(2-metoxi-fenoxi)-				p)	4-[2-hidroxi-3-/4-
	-metilj-piperidi-					-[(2-benziloxi-
	no/-propoxi]-indol-			20		-fenoxi)-metil]-
	-benzoát	37	115-117.		-piperidino/-prop-
	4-(2,3-epoxi-propoxi)-		(etil-acetát)			oxi]-indol	90	76-78
	-indolból és					4-(2,3τβροχϊ-ρΓορ-		(éter-ligroin)
	4-[(2-metoxi-fenoxi)-					oxi)-indolból és
	-metilj-piperidinből			25		4-[(2-benziloxi-fenoxi)-metil]-
k)	4-[2-hidroxi-3-/4- -[(2-metil-fenoxi)-					-piperidinből
	-metilj-piperidino/-				q)	4-[2-hidroxi-3-/4-
	-propoxij-indol-					-[(4-benziloxi-
	-benzoát	39	128-129	30		-fenoxi)-metil]-
	4-(2,3-epoxi-propoxi)-		(etil-acetát)			-piperidino/-
	-indolból és					-propoxi]-indol	71	113
	4-[(2-metil-fenoxi)-					4-(2,3-epoxi-prop-		(éter)
	-metilj-piperidinből			35		oxi)-indolból és 4-[(4-benziloxi-fen-
1)	4-[2-(hidroxi-3-/4-					oxi)-metil]-
	-[(3-metil-fenoxi)-					-piperidinből
	-metilj-piperidino/ -propoxij-indol-				r)	4-/2-hidroxi-3-[4-
	-benzoát	39	152-154	40		-(fenoxi-metil)-
	4-(2,3-epoxi-propoxi)-		(etil-acetát)			-piperidinoj-propoxi/-
	-indolból és					-2-(pivaloiloxi-
	4-[(3-metil-fenoxi)-					-metil)-indol	22	130-132
	-metil ]-piperidinb ől			45		4-(2,3-epoxi-propoxi)-2-(pivaloil-		(etil-acetát)
m)	4-[2-hidroxi-3-/4-					oxi-metil)-indolból
	-[(2-metiltio-					és 4-(fenoxi-metil)-
	-fenoxi)-metil]- -piperidino/-					-piperidinből
	-propoxi]-indol	40	108-110	50	s) -	4-[2-hidroxi-3-/4-
	4-(2,3-epoxi-propoxi)-		(etil-acetát)			-[(2-metoxi-fenoxi)-
	-indolból és					-metilj-piperidino/-
	4-[(2-metiltio-fen-					-propoxi]-2-metil-
	oxi)-metil]-					-indol	38	137-138
	-piperidinből			55		4-(2,3-epoxi-prop- oxi)-2-metil-indol-		(etil-acetát)
n)	4-[2-hidroxi-3-/4-					ból és 4-[(2-metoxi-
	-[(4-fluor-fenoxi)-					-fenoxi)-metil]-
	-metilj-piperidino/-					-piperidinből
	-propoxi]-6-metil-indol	20	137-139	60
	4-(2,3-epoxi-propoxi)-		(etil-acetát)		t)	4-[2-hidroxi-3-/4-
	-6-metil-indolból és				-[(2-klór-fenoxi)-
	4-[(4-fluor-fen-					-metil]-piperidino/-
	oxi)-metil]-					-propoxi]-2-metil-indol	14	143-145
	-piperidinből			65		4-(2,3-epoxi-propoxi)-		(etanol)

Megnevezés	Hozam Olvadáspont,
(%)	°C (oldószer)
	-2-metil-indolból és 4-[(2-klór-fenoxi)- -metilj-piperidinből
u)	4-[2-hidroxi-3-/4<2,5-dimetil-fenoxi)-metilj-piperidino/-propoxij-indol 4-(2,3-epoxi-propoxi)-indolból és 4-[(2,5-dimetil-fenoxi)-metil]-piperidinből	44	153-155 (etil-acetát)
v)	5-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidinoj-propoxi/-indol 5-(2,3-epoxi-propoxi)-indolból és 4-(fenoxi-metil)-pi peridinből	59	121-123 (etanol)
w)	6-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-indol 6-(2,3-«poxi-propoxi)-indolból és 4-(fenoxi-metil)-piperidinből	46	144-145 (etanol)

Megnevezés	Hozam (%)	Olvadáspont °C (oldószer)
a)	5-/3-[4-(fenoxi-metfl)-piperidino]-propoxi/-indol 5-(3-klór-propoxi)-indolból és 4-(fenoxi-metil)-piperidinből	47	107-108 (etil-acetát)
b)	6-/3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-indol 6-( 3-kiór-propoxi)-indolból és 4-(fenoxi-metil)-piperidinből	36	123-124 (izopropanol)

5. példa

4-/2-Hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-2-(etoxi-karbonil)-indol

0,9 g 2-(etoxi-karbonil)-4-hidroxi-indol, 1,7 g N-(2,3-epoxi-propil)-4-(fenoxi-nietil)-piperidin, 1,2 g kálium-karbonát és 50 ml acetonitril elegyét 10 órán át visszaforraljuk, fonón szűrjük, és éjszakán át hűlni hagyjuk. így 0,3 g 4-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-met il)-piperidino]-propoxi/-2-(etoxi-karbo· nil)-indolt (az elméleti hozam 15%-a) kapunk, amelynek olvadáspontja 168—170 °C.

3. példa

4-/3-[4-(Fenoxi-metil)-piperidino]- 45

-propoxi/-indol

4,0 g 4-(3-bróm-propoxi>indol, 3,4 g 4-(fenoxi-metil)-piperidin, 50 ml izopropanol és 2,4 g N-etil-diizopropil-amin elegyét 6 órán át visszaforraljuk, 50 bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, és híg nátrium-hidroxid oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázis bepárlása után etil-acetátból kristályosítjuk az anyagot. így 2,0 g 4-/3-[4-(fenoxi-metil)-piperidinoj-propoxi/-indolt kapunk (az elméleti ho- 55 zam 34%-a), amelynek olvadáspontja 118—119 °C.

6. példa

4-/2-Hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-2-(hidroxi-metil)-mdol

0,95 g lítium-alumínium-hidrid 45 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 0°C-on hozzácsepegtetjük 4,5 g 4-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-2-(etoxi-karbonil)-indol 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, utána 1 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, hűtés közben elbontjuk nátrium-klorid oldattal, megszüljük, tetrahidrofuránnal utánamossuk, és az egyesített szűrleteket 0,01 mól benzoesavval reagál tatjuk. A benzoát 25 ml etil-acetátból történő átkristályosítása után 2,5 g 4-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil) - pi pe ridino]-propoxi/-2-(hidroxi-metil)-indol-benzoátot (az elméleti hozam 47%-a) kapunk, amelynek olvadáspontja 145—146 °C.

4. példa

A 3. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

7. példa

A 6. példában leírtakhoz hasonló módon kapjuk az alábbi vegyületet:

Hozam

Megnevezés

a) 4-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidinoj-propoxi/-6-(hidroxi-metil)-indol-benzoát 17 153—155

4-/2-hidroxi-3-[4- (etil-acetát)

-(fenoxi-metil)-piperidinoj-propoxi/-6-(ínetoxi-karbonil)-in dóiból

8. példa

4-/2-Hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-indol-2-karbonsav

2,0 g 4-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/- 2-(etoxi-karbonil)-indol 50 ml dioxánnal készült szuszpenziójához 0,5 g kálium-hidroxid 25 ml vízzel készült oldatát adjuk, 16 órát kevertetjük 50 °C-on, bepároljuk, vízzel oldjuk, és híg kénsavoldattal semlegesítjük. így 1,8 g 4-/2-hidroxi- 3 - [ 4 - ( fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/ -indol-2-karbonsavat kapunk (az elméleti hozam 96%-a), amelynek olvadáspontja 218—220 °C (bomlás).

Olvadáspont °C (oldószer)

Megnevezés	Hozam Olvadáspont,
(%)	“C (oldószer)
	a)	4-/2-Hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidinoj-propoxi/-6-metil-indol	23	122-123
10		4-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-6-(hidroxi-metil)-indolból		(etil-acetát)
15	11.	példa

4-/2-Pivaloiloxi-3-[4-(fenoxi-metil)-

2o -piperidino]-propoxi/-indol

4,4 g 4-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-indol-acetát, 10,2 g pivalinsav és 2,0 g pivalinsavanhidrid elegyét addig kevertetjük, míg ol25 dat keletkezik, majd utána 2 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Jégre öntjük, ammónium-hidroxid oldattal pH 9-re állítjuk, diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot bepároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. így 3,2 g 4-/2-pivaloil30 oxi-3-[4-(fenoxi-metü)-piperidino]-propoxi/-indolt kapunk (az elméleti hozam 69%-a, amelynek olvadáspontja 103—105 °C.

9. példa 35

4-/2-Hidroxi-3-[4-(fenoxi-metü)-piperidino]-propoxí/-2-metil-indol

5,9 g 4-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]- 40 -propoxi/-2-(hidroxi-metfl)-indol, 114 ml ecetsavanhidrid és 55 ml piridin elegyét 4 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal oldjuk, vízzel mossuk, és bepároljuk. Az így kapott 8,0 g biszacetil-vegyüle- 45 tét 100 ml metanolban oldjuk, és 2,0 g 10%-os palládiumosszén-katalizátor jelenlétében 1 bar hidrogénnyomásnál hidráljuk.

A számított mennyiségű hidrogén felvétele után megszüljük, felére bepároljuk, 2 n nátrium-metano- 50 lát oldattal pH 9-re állítjuk, 10 percig visszaforraljuk, vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljük. Az extraktumot bepárlása után kapott maradékot etil-acetátban oldjuk, 0,01 mól benzoesavat adunk hozzá, és a kivált benzoátot 25 ml izopropanolból 55 átkristályosítjuk. így 1,6 g 4-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidmo}-propoxi/-2-metil-indol-benzoátot kapunk (az elméleti hozam 28%-a), amelynek olvadáspontja 145—148 °C.

10. példa

A 9. példában leírtakhoz hasonló módon kapjuk az alábbi vegyületet: 65

12. példa

A 11. példában leírtakhoz hasonló módon kapjuk az alábbi vegyületeket:

Megnevezés	Hozam (%)	Olvadáspont °C (oldószer)
a)	4-[2-pivaloiloxi-3-/4-[(2-metoxi-fenoxi)-metilj-piperidino/-propoxi]-indol	66	107
	4-[2-hidroxi-3-/4-		(éter)
b)	-[(2-metoxi-fenoxi)-metilj-piperidino/-propoxij-indolból és pivalinsavanhidridből 4-/2-pivaloiloxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino ]-propoxi/-6-metil-indol	70	81
	4-/2-hidroxi-3)4-		(petrol-
	-(fenoxi-metil)-pipe-		éter/éter)
	ridino ]-propoxi/-6-metil-indolból és pivalinsavanhidridből

Hozam Olvadáspont,

Megnevezés (%) °C (oldószer) “ ' 5

Megnevezés

Hozam Olvadáspont, (%) °C (oldószer)

c) 4-/2-pivaloiloxi-3-[4-(fenoxi-metil)· -piperidinoj-propoxi/-6-(pivaloiloxi-metil)-indol 4-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidinoj-propoxi/-6-(hidroxi-metil)-indolból és pivaloil-kloridból

d) 4-/2-benzoiloxi-3-[4-(fenoxí-metíl)-piperidino]-propoxi/-indol 4-/2-hidroxi-3-[4-( fenoxi-metil)-piperidinoj-propoxi/· -indolból és benzoesavanhidridből

e) 4-/2-pivaloiloxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidinoj-propoxi/-2-(pivaloiloxi-metil)-indol 4-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidinoj-propoxi/-2-(pivaloiloxi-metil)-indolból

76-78 (heptán/éter) oxi)-metil]-piperidino/-propoxi]-indol 4-[2-hidroxi-3-/4-[(4-benziloxi-fenoxi)-metiljpiperidino/-propoxi ]-indolból

167 (izopropanol) ’ 15

108-110 (éter)

b) 4-[2-hidroxi-3-/4-
-[(2-karboxi-fenoxi)-metil]-piperidino/-propoxi ]-indol	62 211-213
4-[ 2-hidroxi-3-/4-	(víz)
-[(2-benziloxikarbonil-fenoxi)-metilj-piperidino/-propoxi ]-indolból

93-95 (heptán/éter)

13. példa

4-1 2-Hidroxi-3-/4-[(2-hidroxi-fenoxi)-metil]-piperidino/-propoxi /-indol

13,8 g 4-| 2-hidroxi-3-/4-[(2-benziloxi-fenoxi)-metil]- piperidino/-propoxi |-indolt 250 ml metanolban szobahőmérsékleten és 1 bar hidrogénnyomásnál 3 g 5%-os palládiumosszén jelenlétében hidrogénezünk, megszűrjük, bepároljuk, és etil-acetátból kristályosítjuk. így 4,7 g 4-| 2-hidroxi-3-/4-[(2-hidroxi-fenoxi)-metil]-piperidino/-propoxi |-indolt kapunk (az elméleti hozam 42%-a), amelynek olvadáspontja 119-121^ŰC.

14. példa

A 13. példában leírtakhoz hasonló módon kapjuk az alábbi vegyületeket:

Hozam Olvadáspont, 60

Megnevezés	(%) °C (oldószer)
a) 4-[ 2-hidroxi-3-/4-
-[(4-hidroxi-fen-	65

15. példa

4-/3-[4-F enoxi-metil)-piperaidino]-propoxi/-benzimidazol

7,0 g 2,3-diamino-l-/3-[4-(fenoxi-nietil)-piperidino]-propoxi/-benzol-trihidroklorid és 100 ml han-; gyasav elegyét 2 napon át visszaforraljuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 3,34 g 4-/3-[4-(fenoxi-metil)-piperidiη o ] -propoxi/-benzimidazol-dihidrokloridot kapunk (az elméleti hozam 50%-a, amelynek olvadáspontja 144-146°C.

A kiindulási anyagként alkalmazott 2,3-diamino-l-/3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-benzol-trihidroklorid a következőképpen állítható elő:

1- (2-Amino-3-nitro-fenoxi)-3-klór-propán

21,0 g 2-amino-3-nitro-fenol, 20,1 g kálium-karbonát és 750 ml butanon elegyét 1 órán át visszaforraljuk, majd 64,0 g l-bróm-3-klór-propánnal elegyítjük, és még 3 órát visszaforraljuk, megszűrjük, és bepároljuk. így 29,0g l-(2-amino-3-nitro-fenoxi)-3-klór-propánt kapunk (az elméleti hozam 99%-át) amorf anyagként.

2- Amino-3-nitro-l-/3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-benzol-hidroklorid

17,5 g l-(2-amino-3-nitro-fenoxi)-3-klór-propán, 31,0 g 4-(fenoxi-metil)-piperidin és 500 ml etanol elegyét 7 napig visszaforraljuk. A bepárlás után 500 ml éterrel extraháljuk, az extraktumot híg sósavoldattal megsavanyítjuk, és bepároljuk. így 29,7 g 2-amino-3-nitro-l-/3-[4-(fenoxi-metil)-piperidÍno]-propoxi/-benzol-hidrokloridot kapunk (az elméleti hozam 86%-a) amorf sóként.

2,3-Diamino-l -/3-[-(fenoxi-metil)-piperidmo]-propoxi/-benzol-trihidroklorid

28,0 g 2-arrüno-3-nitro-l-/3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-benzol-hidroklorid 600 ml etanollal és 200 ml vízzel készült oldatát szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 0,4 g platinaoxid jelenlétében hidrogénezzük. Szűrés után híg sósavoldattal megsavanyítjuk, bepároljuk, és etanol/etil-acetát elegyből átcsapjuk. így 21,4 g 2,3-di- ¹⁰amino-l-/3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-benzol-trihidrokloridot kapunk (az elméleti hozam 70%-a) amorf sóként.

Hozam Olvadáspont,

Megnevezés (%) °C (oldószer)

-propoxi ]-benzimidazol-dihidroklorid 39	140-142
2,3-diamino-l-[ 2-hidroxi- 3-/4-((2-klór-fenoxi)-metilj-piperidino/-propoxi ] -benzol-trihidrokloridból	(etanol)
és hangyasavból

16. példa

A 15. példában leírtakhoz hasonló módon kapjuk az alábbi vegyületeket:

Megnevezés	Hozam Olvadáspont,
(%)	°C (oldószer)
a)	4-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidinoj-propoxi/-benzimidazol-dihidroklorid 2,3-diamino-1 -/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-pipendino]-propoxi/-benzol-trihidrokloridból és hangyasavból	47	123-125 (etanol)
b)	,4-[2-hidroxi-3-/4-[(2-metoxi-fenoxi)-metilj-piperidino/-propoxij-benzimidazol-dihidroklorid 2,3-diamino-l-\| 2-hidroxi-3-/4-[(2-metoxi-fenoxi)-metilj-piperidino/-propoxi \|-benzol-trihidrokloridból és hangyasavból	39	144-145 (etanol)
c)	4-[ 2-hidroxi-3-/4-[(3-metil-fenoxi)-metil]-piperidmo/-propoxi ]-benzimidazol-dihidroklorid 2,3-diamino-l-[2-hidroxi-3-/4-[(3-metil-fenoxi)-metil]-piperidino/-propoxi ] -benzol-trihidrokloridból és hangyasavból	l 22	118-120 (etanol)
d)	4-[ 2-hidroxi-3-/4-[(2-klór-fenoxi)-metilj-piperidino/-	-	-

243-244 (etanol)

e) 4-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidinoj-propoxi/-6-metil-benzimidazol-dihidroklorid

2,3-diamino-l-/2-hidroxi-3-[(4-fenoxi-rnetil)-piperidino]-propoxi/-5-metil25 -benzol-trihidrokloridból és hangyasavból

A kiindulási anyagként alkalmazott 2,3-diamino30 -1 -/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-benzol-trihidroklorid a következőképp állítható elő:

40,0 g l-(2-amino-3-nitro-fenoxi)-2,3-epoxi-pro35 pán, 36,2 g 4-(fenoxi-metil)-piperidin és 450 ml etanol elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, és a keletkező 2-amino-L-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-3-nitro-benzol (olvadáspont 117—118 °C) oldatát, végül l,0gpla40 tinaoxid jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Szűrés után híg sósavoldattal megsavanyítjuk, bepároljuk, és etanol/etil-acetát elegyből átcsapjuk. így 72,3 g 2,3-diamiho-l-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-benzol-trihidro45 kloridot kapunk (az elméleti hozam 81%-a) amorf anyagként.

Az 1 -(2-amino-3-nitro-fenoxi)-2,3-epoxi-propán ismert.

Megfelelő módon előállíthatok a fenti 16. példá50 bán megnevezett köztitermékek.

17. példa ₅₅ 4-/2-Pivaloiloxi-3-[4<fenoxi-metil)-piperidinoJ-propoxi/-benzimidazol

3,8 g 4-/2-hidroxi-3-[4<fenoxi-metíl)-piperidino]-propoxi/-benzimidazolt és 1,3 g pivaloü-kloridot 60 25 ml piridinben 2 órán át visszaforralunk. Az oldószer eldesztillálása után a maradékot 100 ml kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot vízzel alaposan mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és végül 50 ml éteres sósavoldattal elegyítjük. Bepárlás 65 után etanolból kristályosítjuk a 4-/2-pivaloiloxi177410 .3-f4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-benzimidazol-hidrokloridot, amelynek olvadáspontja 132-134 °C.

18. példa A 17. példában leírtakhoz hasonló módon kapjuk az alábbi vegyületet:	5 10
Megnevezés	Hozam Olvadáspont, (%) °c (oldószer)
4-[2-(3,4,5-trimetoxi-		15
-benzoiloxi)-3-/4-[(2-klór-fenoxi)-metilj-piperidino/-propoxi ]-benzimidazol	32 158-160
4- t2-hidroxi-3-/4-[(2-	(etanol)	20
-klór-fenoxi)-metil]-piperidino/-propoxi 3-benzimidazolból és (3,4,5-trimetoxi-benzoil)-kloridból		25
19. példa 4-/2-Hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-	30
-propoxi/-benztriazol

23,0 g 2,34iamino-l-/2-hidroxi-3-[4<fenoxi-metil)-piperidino]- propoxi/benzobtrihidroklorid 150 ni vízzel és 8,8 ml tömény sósavoldattal ³⁵készült szuszpenzíójához 0 °C-on hozzácsepegtetjük

3,3 g nátrium-nitrit 37 ml vízzel készült oldatát. Éjszakán át történő állás után szüljük, és a csapadékot metanolból átkristályosítjuk. így 9,5 g

4-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/- 40 -benztriazol-hidrökloridot kapunk (az elméleti hozam 47%-a), amelynek olvadáspontja 187—189 °C.

20. példa 45

A 19. példában leírtakhoz hasonló módon kapjuk az alábbi vegyületeket:

Megnevezés	Hozam Olvadáspont,	50
(%)	°C (oldószer)
a) 4-[ 2-hidroxi-3-/4-[(2-metoxi-fenoxi)-metil]-piperidino/-propoxi ]-benztriazol-hidroklorid	33	161-162	55
2,3-diamino-l-[2-		(etanol és
-hídroxi-3-/4-		etil-acetát)	60
-[(2-metoxi-fenoxi)-metilj-piperidino/-propoxi j-benzol-trihidrokloridból és nátrium-nitritből		65

Megnevezés	Hozam (%)	Olvadáspont, °C (oldószer)
b)	4-[2-hidroxi-3-/4-[(3-metil-fenoxi)-metilj-piperidino/-propoxi]-benztriazol-hidroklorid	37	206-208
	2,3-diamino-l-[2-	(etanol)
c)	-hidroxi-3-/4-[(3-metil-fenoxi)-metil]-piperidino/-propoxi ]-benzol-trihidrokloridból és nátrium-nitritből 4-/3-[4-(fenoxi-metfl)-piperidino ]propoxi/-benztriazol· -hidroklorid	56	259-260
	2,3-diamino-1 -/3-[4-		(etanol és
	-(fenoxi-metil)-		metanol)
	-piperidino]-propoxi/-b enzol-trihidrokloridból és nátrium-nitritből

21. példa «

4-/2-Pivaloiloxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]· -propoxi/ -benztriazol

5,1 g 4-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-benztriazol-hidroklorid, 6,7 g pivalinsavanhidrid és 33,3 g megolvasztott pivalinsav elegyét 3 napig szobahőmérsékleten kevertetjük, jégre öntjük, ammónium-hidroxid oldattal semlegesítjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktum bepárlása után az olajszerű maradékot metanollal oldjuk, és híg sósavoldattal gyengén megsavanyítjuk. Az oldószer eldesztillálása után 2,53 g 4-/2-pivaloiloxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-benztriazol-hidrokloridot kapunk (az elméleti hozam 38%-a), amelynek olvadáspontja 131—133 °C.

22. példa

A 21. példában leírtakhoz hasonló módon kapjuk az alábbi vegyületeket:

Megnevezés	Hozam Olvadáspont,
(%)	°C (oldószer)
a) 4-[ 2-(4-metil-benzoiloxi)-3-/4-[(2-metoxi-fenoxi)-metil]-piperidino/-propoxi ]-benztriazol	23	143-146
4-[2-hidroxi-3-/4-[(2-		(etanol)
-metoxi-fenoxi)-

	Hozam Olvadáspont,			Hozam Olvadáspont,
Megnevezés	(%) °c	Megnevezés	(%)	^UC
(oldószer)				(oldószer)
-metilj-piperidino/-	5	c)	4-[ 2-hidroxi-3-/4-
-propoxij-benztriazol-			-[(3-metil-fenoxi)-
ból és 4-metil-			-metil ]-piperidino/-
-benzoesavanhidridből			-propoxi]-indazol	46	158-159
dioxánban	10		4-(2,3-epoxi-propoxi)-indazolból és		(izopropanol)
b) 4-[2-(2-klór-benzoil-	amorf anyag,		4-[( 3-metil-fenoxi)-
oxi)-3-/4-[(3-metil-	bondáspont		-metil ]-piperidinből
-fenoxi)-metil]·	104-110 °C
-piperidino/-propoxi ]-	tömegspektrum: 15	d)	4-[ 2-hidroxi-3-/4-
-benztriazol	70 m/e: 534 (M⁴),		-[(2-metoxi-fenoxi)-
4-[ 2-hidroxi-3-/4-[(3-	378, 350, 244,		-metilj-piperidino/-
-metil-fenoxi)-metil]-	218, (100%)		-propoxi ] -indazol	54	151-153
-piperidino/-propoxi ]-	156, 139,		4-(2,3-epoxi-propoxi)-		(izopropanol)
-benztriazolból és	Π0 20		-indazolból és
2-klór-benzoesav-			4-[(2-metoxi-fenoxi)-
anhidridből dioxánban			-metil ]-piperidinből

e)

23. példa

4-/2-Hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidinoj-propoxi/ -indazol

5,6 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-indazol, 11,2 g 4<fenoxi-metil)-piperidin és 11 ml dimetoxi-etán elegyét 20 órán át 50 °C-on melegítjük, utána 40 ml éterrel elegyítjük, szögük, és a csapadékot izopropanolból átkristályosítjuk. így 4,6 g 4-/2-hidrox i - 3 -[ 4 -(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-indazolt kapunk (az elméleti hozam 41%-a), amelynek olvadáspontja .142-143 °C.

Éteres sósavval kapjuk a hidrokloridot, amelynek ^olvadáspontja 220-222 °C.

24. példa

A 23. példában leírtakhoz hasonló módon kapjuk az alábbi vegyületeket:

Megnevezés

Hozam Olvadáspont, (%) °C (oldószer)

25.

4-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidinoj-propoxi/-5-metil-indazol

4-(2,3-eppxi-propoxi)-5-metil-indazolból és 4-(fenoxi-metil)-piperidinből

4-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-6-metil-indazol 4-(2,3-epoxi-propoxi)-6-metil-indazolból és 4-(fenoxi-metil)-piperidinből példa

54.

156—157 (izopropanol)

152-153 (izopropanol)

4-/2-Hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-indazol

a) 4-[ 2-hidroxi-3-/4-[(2-klór-fenoxi)-metilj-piperidino/-propoxij-indazol 4-(2,3-epoxi-propoxi)-indazolból és 4-[(2-klór-fenoxi)-metil]-piperidinből

154 (izopropanol)

127 g 4-(fenoxi-metii)-piperidinbe 80° C-on beleszórunk 36,8 g 1 -acetil -4-(2,3-epoxi-pro poxi)-indazolt, 2 órát kevertetjük, hozzáadunk 400 ml étert, és a csapadékot izopropanolból átkristályosítjuk. így 34,3 g 4-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-indazolt kapunk (az elméleti hozam 57%-a), amelynek olvadáspontja 141-142 °C.

b) 4-[2-hidroxi-3-/4-[(2-metil-fenoxi)-metilj-piperidino/-propoxi]-indazol 4(2,3-epoxi-propoxi)-índazolból és 4-[(2-metil-fenoxi)-metilj-piperidinből

26. példa

127-129 (izopropanol)

3-(Acetoxi-metil)-4-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-indazol-hidroklorid

4,7 g 3-(acetoxi-metil)-4-(2,3-epoxi-propoxi)-indazol, 3,8 g 4-(fenoxi-metii)-p*peridin és 35 ml

1,2-dimetoxi-etán elegyét 20 órán át 50°C-on melegítjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot éterben oldjuk, és etanolos hidrogénklorid-oldattal kicsapjuk a hidrokloridot. így 2,6 g 3-(acetoxi-metil)-4-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-indazol-hidrokloridot kapunk (az elméleti hozam 30%-a), amelynek olvadáspontja 203—204 °C (etanolból kristályosítva). „

A kiindulási anyagként alkalmazott 3-(acetoxi-metil)-4-(2,3-epoxi-propoxi)-indazol a következőképp kapható:

2<2-Hidroxi-etil)-3-nitro-fenil-benzil-étert 2-metil-3-nitro-fenil-benzil-éter paraformaldehiddel és kálium-terc-butüáttal dimetil-formamidban végzett reagáltatásával kapunk sárga olajként.

2-(2-Hidroxi-etil)-3-amino-fenil-benziléter az előbbi vegyületből hidrazin-hidráttal Raney-nikkel jelenlétében metanolban történő redukcióval nyerhető zöldes olajként.

2- (2-Acetoxi-etil)-3-acetamido-fenil-benzil-éter az előbbi vegyület toluolban ecetsavanhidriddel végzett acetilezésével keletkezik, színtelen kristályok, amelyeknek olvadáspontja 118—119 °C.

l-Acetil-3-(acetoxi-metil)-4-benziloxi-indazolt az előbbi vegyület izoamÜ-nitrittel, nátrium-acetáttal és ecetsavanhidriddel toluolban 80 °C-on végzett kezelésekor végbemenő nitrozálással és ezt követő gyűrűzárással nyerünk, színtelen kristályok, olvadáspontjuk 99-100 °C.

-Acetoxi-3-(acetoxi-metil)-4-hidroxi-indazolt az előbbi vegyület tetrahidrofuránban 10%-os palládiumosszén-katalizátor jelenlétében történő hidrogénezésével kapunk, színtelen kristályok, amelyek olvadáspontja 178—179 °C.

l-AcetU-3-(acetoxi-metil)-4-(2,3-epoxi-propoxi)-indazolt az előbbi vegyület l-bróm-2,3-epoxi-propánnal és kálium-karbonáttal dimetil-formamidban 60 °C-on végzett reakciójával kapunk, színtelen kristályok, amelyek olvadáspontja 127-129 °C.

3- (Acetoxi-metil)-4-(2,3-epoxi-propoxi)-indazol az előbbi vegyület cseppfolyós ammóniában 5 órán át végzett parciális aminolízisével keletkezik, olvadáspontja 119-120 °C.

27. példa

4-/2-Hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/3<hidroxi-metil)-indazol-dihidroklorid

- (A ce toxi-metfl)-4-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidinoj-propoxi/-indazolt fölöslegben levő etanolos hidrogén-kloriddal reagáltatunk, majd az éter hozzáadására kiváló csapadékot etanolból átkristályosítjuk. így 48%-os hozammal nyerünk 4-/2-hidroxi -3-[4-(fenoxi-me til)-piperidino ]-propoxi/-3-hidroxi-metil)-indazolt enyhén sárga kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 183 °C (bomlás).

28. példa

4/2-Hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-7-metil-indazol

4,0 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-2-benzil-7-metil-indazol, 2,4 g 4-(fenoxi-metil)-piperidin és 10 ml 1,2-dimetoxi-etán elegyét 20 órán át 60°C-on melegítjük, bepároljuk, a maradékot 150 ml metanollal oldjuk, és 1 g 10%-os palládiumosszén-katalizátor és 20 ml tömény sósavoldat hozzáadása után hidrogénezzük. Szűrés után bepároljuk, híg nátrium-hidroxid oldattal oldjuk, diklór-metánnal extraháljuk, bepároljuk. így 3,9 g 4-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metfl)piperidino]-propoxi/-7-metil-indazolt kapunk (az elméleti hozam 73%-a), amelynek olvadáspontja 132-135 °C (izopropanolból kristályosítva).

A kiindulási vegyületként alkalmazott 4-(2,3-epoxi-propoxi)-2-benzil-7-metil-indazol a következőképp nyerhető:

2,4-Dimetil-3-nitro-fenil-benzil-éter 2,4-dimetil-3-nitro-fenol benzil-klöriddal kálium-karbonát jelenlétében dimetil-formamidban 80 °C-on végzett reakciójakor keletkezik, halványsárga lapok, olvadáspontjuk 65—67 °C.

3-Amino-2,4-dimetil-feml-benzil-étert az előbbi vegyület hidrazinnal Raney-nikkel jelenlétében metanolban végzett redukciójával nyerünk sötét olajként.

3- Acetamido-2,4-dimetil-fenil-benzil-éter az előbbi vegyület ecetsavanhidriddel toluolban történő acetilezésekor keletkezik, színtelen kristályok, olvadáspontjuk: 160—162 °C.

4- Benziloxi-7-metfl-indazolt az előbbi vegyület izoamU-nitrittel, nátrium-acetáttal és ecetsavanhidriddel toluolban 80-90 °C-on történő melegítésekor végbemenő nitrozálással és ezt követő gyűrűzárással és végül izopropil-aminnal történő aminolízissel kapunk, tűk, amelyek olvadáspontja 177-178 °C.

2-Benzil4-benziloxi-7-metil-indazol az előbbi vegyület benzil-kloriddal kálium-karbonát jelenlétében dimetil-formamidban 80 °C-on végbemenő .reakciójakor keletkezik az izomer l-benzil-4-benziloxi-7metil-indazollal (olvadáspont 92-93 °C) vegyesen, mint szilikagélen történő kromatográfiással elválasztható főtermék, színtelen kristályok, olvadáspont 87—88 °C.

2-Benzil-4-hidroxi-7-metil-indazolt az előbbi vegyület palládiumosszén-katalizátor jelenlétében történő hidrogenolízisével nyerünk, kékes kristályok, olvadáspontjuk 201—203 °C.

2-Benzil-4-(2,3-epoxi-propoxi)-7-metil-indazolt az előbbi vegyület p-toluolszulfonsav-(2,3-epoxi-propil)-észterrel kálium-karbonát jelenlétében dimetil-formamidban 60—70 °C-on végzett reagáltatásával kapunk, színtelen kristályok, olvadáspontjuk 85— -86 °C.

29. példa

4-/3-[4-(Fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-indazol

4,4 g 2-benzil-4-[3-(p-toluolszulfoniloxi)-propoxi]-indazolt és 3,8 g 4-(fenoxi-metil)-piperidint ml 1,2-dimetoxi-etánban 15 órán át kevertetünk

60-70 °C-on. Az elegyet 30 ml éterrel meghígítjuk, megszüljük, és a szűrietet vákuumban bepároljuk.

A szűrlet páilási maradékát 40 ml 2 n sósavoldattal kezelve kristályos hidrokloridot kapunk. Ezt metanolban oldjuk, és palládiumosszén katalizátor hozzáadása után atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése és a szűrlet vákuumban történő bepáiiása után 2 n nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a kristályos maradékot petroléterrel kevertetjük, és metanolból átkristályosítjuk. 2,1 g (57,5%) színtelen lapokban kristályosodó anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 160-161 °C.

A kiindulási anyagként alkalmazott 2-benzil-4[3-(p-toluolszulfoniloxi)-propoxi]-indazol a következőképp állítható elő:

2-Benzil-4-hidroxi-indazol

A 4-nitro-indazol benzilezésével keletkező 1-benzil-4-nitro-indazol és 2-benzil-4-nitro-indazol izomeTelegyet hidrazinnal Raney-nikkel jelenlétében metanolban redukáljuk, és végül vízben fölöslegben levő nátrium-hidrogén-szulfittal melegítjük. így az 1-benzil-4-amino-indazol (olvadáspont 73—75 °C) oldatban marad. Az oldatból savanyításkor 2-benzil-4-hidroxi-indazol válik ki, színtelen kristályok, olvadáspontjuk 172-174 °C.

2- Benzil-4-(3-hidroxi-propoxi)-indazol g 2-benzil-4-hidroxi-indazol, 10,4 ml

3- bróm-propanol és lóg kálium-karbonát elegyét 100 ml dimetil-formamidban 30 órát kevertetjük 70 °C-on. Diklór-metánnal hígítjuk, megszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen diklór-metári: etil-acetát (9 :1) eluálószerrel végzett kromatografálással tisztítjuk, mikor is egy olajat kapunk.

2-Benzil-4-[3-(p-toluolszulfoniloxi)-propoxij-indazol

7,3 g 2-benzil-4-(3-hidroxi-propoxi)-indazol,

3,6 ml trietil-amin és 50 ml toluol elegyítésével kapott oldathoz 20 ml toluolban oldott 4,9 g p-toluolszulfonil-kloridot adunk, és körülbelül 100 órát kevertetjük szobahőmérsékleten. A keletkezett trietil-ammónium-kloridot kiszűrjük, a szűrletet vákuumban kíméletesen bepároljuk, és a maradékot szilikagélen diklór-metán : etil-acetát (9 :1) eluálószerrel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az először kapott olajat éterrel eldörzsölve színtelen kristályokat nyerünk, amelyek olvadáspontja 99—100 °C.

30. példa

4- /2-Hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxí/-6-terc-butil-indazol

4,2 g l-acetil-6-terc-bütil-4-(2,3-epoxi-propoxi)-indazolt és 11,2 g 4-(fenoxi-metil)-piperidint 50 ml

1,2-dimetoxi-etánnal 2 órán át visszaforralunk. Bepároljuk, és a maradékot szilikagélen etil-acetát:

.etanol (9 :1) oldószereleggyel kromatografálva tisztítjuk. Az először olajként kapott anyag éter:petroléter (1 : 1) eleggyel történő eldörzsölés után kristályosodik. Éterből végzett (extraktív) átkristá5 lyosítás 1,8 g (az elméleti hozam 28%-a) színtelen kristályos anyagot eredményez, amelynek olvadáspontja 130-131 °C.

A kiindulási anyagként alkalmazott l-acetil-6-terc-butil-4-(2,3-epoxi-propoxi)-indazol a követke⁰ zőképp nyerhető:

2-Metil-3-nitro-5-terc-butil-fenil-benzil-étert 2-metil-3-nitro-5-terc-butil-fenol-benzil-kloriddal dimetil-formamidban kálium-karbonát jelenlétében 80 °Con végzett reagáltatásával kapunk : sárgás kristályok, ⁵ amelyek olvadáspontja 77-79 °C.

-M e t i 1 - 3-amino-5-terc-b util-fenil-benzil-éter az előbbi vegyület hidrazin-hidráttal Raney-nikkel jelenlétében metanolban történő redukciójakor keletkezik, halványbama olaj.

^!0 2-Metil-3-acetamido-5-terc-butil-fenil-benzil-étert az előbbi vegyület ecetsavanhidriddel toluolban végzett acetilezésével állítunk elő, színtelen kristályok, amelyek olvadáspontja 170—172 °C.

l-Acetil-4-benziloxi-6-terc-butil-indazol az előbbi vegyületnek izoamil-nitrittel, nátrium-acetáttal és ecetsavanhidriddel toluolban 80 °C-on történő reagáltatásakor nitrozálással és gyűrűzárással keletkezik, színtelen kristályos anyag, amelynek olvadáspontja 73—74 °C.

l-Acetil-4-hidroxi-6-terc-butil-indazolt az előbbi vegyület palládiumosszén-katalizátor jelenlétében metanolban végzett hidrogenolízisével kapunk, színtelen kristályok, amelyek olvadáspontja

182-184 °C.

1 -Acetil-6-terc-butil-4-(2,3-epoxi-propoxi)-indazolt az előbbi vegyület l-bróm-2,3-epoxi-propánnal és nátrium-hidriddel dimetil-formamidban szobahőmérsékleten végzett reakciójával állítunk elő, színtelen olaj.

31. példa

4-/2-Pivaloiloxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]- ⁴⁵ -propoxi/-indazol

2,2 g 4-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-indazol, 1,25 g pivalinsavanhidrid és 10 g pivalinsav elegyét 40 °C-on melegítjük, utána 2 n 50 nátrium-hidroxid oldatba öntjük, diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot bepároljuk, és a maradékot izopropanol/víz elegyből átkristályosítjuk. így

1,3 g 4-/2-pivaloiloxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino jpropoxi-indazolt kapunk (az elméleti hozam 48%-a) 55 színtelen kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 116-118 °C.

32. példa

4-/2-Hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-indol

10,7 g (0,07 mól) 2-metil-3-nitro-fenolt 55 ml epiklórhidrinben oldunk, hozzácsepegtetjük 7,9 g (0,14 mól) nátrium-metilát 75 írd etanollal készített oldatát és 16 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az epiklórhidrin feleslegét vákuumban eltávolítjuk, a maradékot éterrel felvesszük és vízzel háromszor extraháljuk. A szerves fázis nátrium-szulfáttal végzett szárítása és bepáriása után 17 g olajat kapunk, amely izopropanollal és ligroinnal való eldörzsölés után kristályossá válik. Leszívatás után 8,6 g

2-metil-3-nitro-epoxi-fenolt kapunk, amelynek olvadáspontja 46-48 °C, a kitermelés az elméleti érték 58%-a.

Ennek a vegyületnek 4,2 g (0,02 mól) mennyiségét 100 ml n-butanolban oldjuk és összekevegük

3,8 g (0,02 mól) 4-fenoxi-metil-piperidinnel. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk, a képződött kristályokat leszívatjuk és kevés ligroinnal utánmossuk. 6,9 g l-/2-hidroxi-3-[ 4-(f enoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-2-metil-3-nitro-benzolt kapunk, amely 103-104 °C-on olvad, a kitermelés az elméleti érték 86%-a.

Az így kapott vegyület 3,0 g (0,0075 mól) mennyiségét 20 ml dimetü-formamidban oldjuk, összekeverjük 1,6 ml (0,011 mól) N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetáttal és 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, eközben a képződött alkoholt ledesztilláljuk. Vákuumban való bepárlás után olajszerű maradék alakjában 4,0 g l-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-2-diinetil-amino-etilén-3-nitro-benzolt kapunk, amelyet tisztítás nélkül tovább reagáltatunk.

Az említett nyerstermék 4,0 g mennyiségét 150 ml metanolban szuszpendáljuk, összekeverjük 1,0 g 10%-os palládiumosszén-katalizátorral és 2 órán át hidrogénnel rázatjuk. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, az oldatot bepároljuk és etil-acetátban oldjuk. Számított mennyiségű benzoesav hozzáadásával a

4-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metí)-piperidino]-propoxi/-indol benzoátját kapjuk, amely 145-147 ®C-on olvad. Kitermelés 1,5 g, az elméleti érték 39%-a.

33. példa

Az előbbiekben ismertetett eljárásváltozatokkal állítjuk elő a következő vegyületeket:

Hozam Olvadáspont, Megnevezés (%) °C (oldószer)

4-/2-Hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-prop-oxij-7-me til-benzimidazol-

-hidroklorid	30	138-140
4-/2-Hidroxi-3-[4-(2-inetoxi· -fenoxi-metil)-piperidino]propoxi/-7-metil-benz-		(metanol)
imidazol-hidroklorid 4-/2-Hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-píperidino]-prop-	35	205-207 (metanol)
oxi/-7-metil-benzotriazol-		209-211
-hidroklorid 14	48	(izopropanol)

Hozam Olvadáspont,

Megnevezés °ρ (oldószer)

4-/2-Hidroxi-3-[4-(fenoxi-
-metil)-piperidino]-propoxi/-6,7 -dimetil-benzimidazolhidroklorid	21	168-170 (etanol és metanol)
4-/2-Hidroxi-3-[4-(2-inetoxi-fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-7-me til-benzotriazol-hidroklorid	16	194-196 (etanol)
4-/2-Hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-6,7-dimetil-benzotriazol-hidroklorid	9	104-106
		(izopropanol és etil-acetát)

Szabadalmi igénypontok:

Claims

Szabadalmi igénypontok:

1. Eljárás az I általános képletű, piperidino-propanol-származékok

- ahol az 5-, 6- és 7-helyzetű R_t és R₂ azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1—6 szénatomos alkanoiloxi-alkil-csoport vagy olyan -CO—Z általános képletű csoport, amelyben Z jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R₃ jelentése hidrogénatom vagy olyan -O-R_s általános képletű csoport, amelyben R₈jelentése hidrogénatom, 1—8 szénatomos alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, 1—4 szénatomos alkflcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, a 2-, 3-, 4- és 5-helyzetű R4 és R_s azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, halo^aatom, hidroxilcsoport, benziloxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, 1—4 szénatomos alkil-tio-csoport vagy karboxilcsoport,

X és Y azonos vagy különböző, és jelentésük nitrogénatom vagy -C= általános képletű csoport,

R₉ amelyben R₉ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkanoiloxicsoporttal szubsztituált vagy egy —CO—Z általános képletű csoport, ahol Z jelentése hidroxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, vagy egy -N^ általános képletű csoport, amelyben R₆ és R₇ ^? azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely II általános képletű vegyületet — ahol X, Y, Rt és R₂ jelentése a fenti,

B jelentése halogénatom vagy szulfonátcsoport, A jelentése metilén- vagy =CH—E általános képletű csoport, amelyben

E jelentése —O-R₁₀ általános képletű csoport, vagy B-vel együtt oxigénatom is lehet, és

R₁₀ jelentése hidrogénatom, acetil-, vagy benzil-védőcsoport, emellett a tautomeriaképes indazolok esetében a védőcsoport az X második nitrogénatomon is lehet egy III általános képletű vegyülettel — ahol R₄ és R₅ jelentése a fenti reagáltatunk vagy

b) valamely IV általános képletű vegyületet — ahol X, Y, Rí, R₂ és R₁₀ jelentése a fenti egy V általános képletű vegyülettel — ahol A, B, R₄ és R₅ jelentése a fenti reagáltatunk, vagy

c) valamely VI általános képletű vegyületet — ahol R_n R_2j R₃, R₄, R₅, R₁₀ és Y jelentése a fenti — egy VII általános képletű vegyülettel — ahol X jelentése — CH= csoport vagy nitrogén atom - vagy ennek valamilyen reakcióképes származékával reagáltatunk, és a kapott vegyületet ciklizáljuk, vagy

d) abban az esetben, ha az I általános képletű vegyületben X és Y jelentése egyaránt -CH= csoport, valamely VIII általános képletű vegyületet — ahol Rí, R₂, R₃, R_4j R₅ jelentése a fenti redukálunk, és a kapott vegyületet ciklizáljuk, és az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R₃ jelentése —OR₈ általános képletű csoport és R₈ jelentése alkanoilcsoport vagy adott esetben szubsztituált benzoilcsoport, az adott esetben az R₃ helyén levő hidroxilcsoportot észterezzük, vagy az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R₃ jelentése —OR₈ általános képletű csoport és R₈ jelentése hidrogénatom, az adott esetben az R₃ helyén levő észtercsoportot hidrolizáljuk, valamint az adott esetben jelenlevő védőcsoportot lehasítjuk, vagy az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol az R_1; R₂ és R$ csoport közül egy vagy több hidroxi-metil-csoportot jelent, ezeket egy alkoxi-karbonil-csoportból redukcióval vagy egy alkanoiloxi-metfl-csoportból hidrolízissel alakítjuk ki, vagy egy metilcsoportot alakítunk ki redukcióval egy hidroxi-metil-, aciloxi-metil- vagy alkoxi-karbonil-csoportból, és kívánt esetben bármely fenti módon kapott vegyületet ⁵ gyógyászatilag elfogadható sóikká alakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. VIII. 20.)
2. Eljárás az Γ képletű 4-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-indol, valamint gyógyá-

0 szatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely II’ általános képletű vegyületet

- ahol Y’ jelentése halogénatom vagy szulfonátcso5 port és

X’ jelentése ’=CH—Z’ általános képletű csoport, amelyben

Z’ jelentése hidroxilcsoport vagy Y’-vel együtt oxigénatom is lehet — !0 Egy III’ képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy

b) egy IV’ képletű vegyületet valamely V’ általános képletű vegyülettel - ahol X’ és Y’ jelentése a fenti — reagáltatunk és bármely fenti módon

25 kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elviselhető sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1976. XI. 12.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesz-

30 tése gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely I általános képletű vegyületből — ahol Rí, R₂, R₃, R₄, R_s, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy valamilyen sójából és adott esetben más hatóanyagból, amely

15 az I általános képletű vegyületekkel szinergikus hatást nem mutat, a gyógyszerek készítésénél szokásos hordozó- és segédanyagokkal'kombinálva, ismert módon tablettákat, drazsékat, szuppozitóriumokat, oldatokat készítünk. (Elsőbbsége: 1977.

!0 VIII. 20.)
4. A 2. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az i' képletű 4-/2-hidroxi-3-[4-(fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi/-indolból vagy valamilyen
5 sójából és adott esetben más hatóanyagból, amely az I’ általános képletű vegyülettel szinergikus hatást nem mutat, a gyógyszerek készítésénél szokásos hordozó- és segédanyagokkal kombinálva, ismert módon tablettákat, drazsékat, szuppozitóriuθ mókát, oldatokat készítünk. (Elsőbbsége: 1976.