CS228106B2 - Production of novel derivatives of 3-/4-phenoxymethylpiperidino/-propanol - Google Patents
Production of novel derivatives of 3-/4-phenoxymethylpiperidino/-propanol Download PDFInfo
- Publication number
- CS228106B2 CS228106B2 CS777291A CS729177A CS228106B2 CS 228106 B2 CS228106 B2 CS 228106B2 CS 777291 A CS777291 A CS 777291A CS 729177 A CS729177 A CS 729177A CS 228106 B2 CS228106 B2 CS 228106B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydroxy
- propoxy
- group
- alkyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 3-(4-fenoxymethylpiperidino)propanolu obecného vzorco I
H
v němž
Ri a R2 jsou stejné nebo rozdílné a zna4 menají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s * 1 a,ž 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyalkylovou a skupinu s až 6 atomy uhlíku nebo skupinu —CO—Z, přičemž
Z znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce
Re /
—N \ R7 kde
R6 a R7 mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 znamená vodík nebo skupinu — O—Rg, přičemž
R8 znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo benzoylovou či naftoylovou skupinu, která je popřípadě substituována halogenem, alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 .aiž 2 atomy uhlíku v alkoxyskupině, hydroxyskupínou, alkylthioskupin-ou s 1 až 6 atomy uhlíku, nitrilovou skupinou, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou,
R4 a R5 mohou být stejné nebo vzájemně rozdílné a znamenají vodík, halogen, hyd228106 roxylovou skupinu, benzyloxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo alkoxykanbonylovou skupinu s 1 •aiž 2 atomy uhlíku v alkoxyskupíně,
X a Y jsou stejné nebo mohou být vzájemně rozdílné a znamenají atom dusíku nebo skupinu —C=
R přičemž
Rg znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou —O—Rg, přičemž R8 má shora uvedený význam, nebo znamená skupinu —CO—Z, kde Z má shora uvedený význam, jejich farmakologicky použitelných solí, způsobu jejich výroby, jakož i farmaceutických přípravků s obsahem sloučenin vzorce I.
Vzhledem k tomu, že sloučeniny vzorce I v případě, že R3 neznamená vodík, obsahují asymetrický atom uhlíku, jsou dále předmětem vynálezu opticky aktivní formy a racemické směsi těchto sloučenin.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmakologicky použitelné soli mají při nízké toxicitě výrazné va-sodilatační vlastnosti, které se hlavně projevují v poklesu krevního tlaku. Kromě toho bylo pozorováno potlačování adrenergických β-receptorů.
Alkylovými skupinami ve významu substituentů Rb R2, R4, Rg, R6, R7, R8 a Rg jsou přímé nebo rozvětvené skupiny s 1 až 6, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methyl, ethyl, isopropyl, propyl, butyl, isobutyl, terc.butyl nebo n-hexyl. V úvahu přichází zejména však methylová a ethylová skupina. ,
Hydroxyalkylové skupiny ve významu substituentů Rb R2, Rg a R7 obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou jsou jimi 2-hydroxyethylová a hydroxymethylová skupina.
Alkoxyskupiny ve významu substituentů R4, R5, R 'a Z obsahují 1 až 6, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, jako· je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina nebo pentyloxyskupina. Výhodná . je však methoxyskupina a ethoxyskupina.
Jako alkoxykarbonylová skupina ve významu symbolů R4, R5 a R8 přichází v úvahu zejména methoxy- a ethoxykarbonylová skupina.
Alkylthioskupinami ve významu substituentů R4, R5 a R8 jsou skupiny s 1 až 6, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodná je methylmerkaptoskupina.
Alkanoylové skupiny ve významu symbolu R8 obsahují 1 až 8, výhodně 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž alkylové skupiny . mají řetězec přímý, rozvětvený nebo cyklický.
Výhodný je aceitylový a pivaloylový zbyitek.
Alkanoy.loxyalkylovou skupinou ve významu substituentů Ri a R2 jsou zbytky obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zejména acetoxymethylový zbytek.
Aroylovými skupinami ve významu symbolu Rg jsou skupina benzoylová a naftoylová, které mohou být výhodně substituovány methylem, halOigenem .a methoxyskupinami.
Halogenem se ve smyslu vynálezu rozumí fluor, chlor, brom a jód, zejména fluor,. chlor a brom.
Nové sloučeniny obecného vzorce I se podle tohoto· vynálezu vyrábějí tím, že se o sobě známým způsobem sloučenina obecného vzorce II
v němž
X, Y, Rj. a R2 mají shora uvedený význam, B znamená halogen nebo sulfonátový zbytek, \ \
A znamená skupinu CH2 .nebo C=O nebo· CH—E, přičemž
E znamená skupinu —O—R,o nebo také společně s B může znamenat atom kyslíku a
Rjo znamená vodík nebo zbytek .acetylový, benzoylový, benzylový nebo te-trahydropyranylový, přičemž v případě inidazoilů schopných tautomerie může být zbytek acetylový, benzoylový, benzylový nebo tetrahydropyranylový také 'na druhém atomu dusíku X, uvádí v reakci se sloučeninou obecného vzorce III
OH) v němž
R4 a R5 mají shora uvedený význam, a v případě, že symbol A znamená skupinu \
C=O, reakční produkt se poté redukuje, načež se v případě, že R« znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou benzoylovou nebo nad^ftoylovou skupinu, hydroxylová skupina, která je popřípadě přítomna ve významu symbolu R3, esterifikuje nebo v případě, že Rg znamená vodík, pak se esterová skupina, která je popřípadě ve významu R3, hydrnlyzuje a případně přítomná acetylová, benzoylová, benzylová nebo tetrahydropyranyiová skupina jakožto krycí skupina se odštěpí, nebo v případě, že jedna nebo několik skupin Rb R2 a R9 představují hydroxymethylovou skupinu, připraví se taková skupina z hydroxymethylové, acyloxymethylové nebo alkoxykarbonylové skupiny s až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části redukci nebo z alkainoyloxymethylové skupiny s až 6 atomy uhlíku hydrolýzou nebo se methylová skupina získá redukcí z alkoxykarbonylové skupiny s 1 -až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, a: získané sloučeniny se popřípadě převedou na své farmakologicky použitelné soli.
Sloučeniny vzorce II jsou pro případ, že X a Y představují skupinu —C-=, popsány
Ro v Helv. Chim. Acta 54, 2418 (1971), pro případ, že X znamená atom dusíku a Y skupinu —C=, rovněž popsány.
Ro
Sloučeniny vzorce III jsou známé z DOS
549 999.
Pokud se tyto sloučeniny ještě nevyráběly, mohou se vyrábět analogickým způsobem podle shora uvedených postupů.
Postup podle vynálezu se provádí účelně v organickém rozpouštědle, které je za reakčních podmínek inertní, -například v toluenu, dioxanu, ethylenglykoldimethyletheru, ethanolu, n-butanolu nebo dimethylformamidu, popřípadě v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu.
Popřípadě prováděná redukce skupiny
C=O · se provádí například pomocí kom/ plexních hydridů kovů, jako natriumborhydridu, · nebo katalytickou hydrogenací za použití katalyzátorů na bázi vzácných kovů.
Případně prováděná redukce substituentů Rb R2 a R9 ve sloučeninách vzorce I sa provádí pomocí komplexních hydridů kovů, jako například lithiumaluminiumhydridu nebo katalytickou hydrogenací pomocí katalyzátorů na bázi vzácných kovů nebo Raneyova niklu.
Hydrolýza skupin Rb R2 a R9 sloučenin vzorce I se může provádět o sobě známým způsobem za kyselých nebo zásaditých podmínek.
Esterifikace hydroxylové skupiny ve významu symbolu R3 se může provádět obvyklým způsobem reakcí s halogenidem nebo anhydridem kyseliny, popřípadě v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jako například pyridinu.
Jako krycí skupiny v substituentu R.h) přicházejí v úvahu nižší alkanoylové skupiny, například acetylový zbytek, aroylové skupiny, například benzoylový zbytek, arylmethylové skupiny, například benzylový zbytek nebo cyklické ethery, například totrahydropyranylový zbytek. Odštěpení krycích skupin v substituentu Rw se může provádět známým· způsobem odpovídajícím jejich charakteru hydrolyticky nebo hydrogenolyticky. .
Za účelem převedení sloučenin vzorce I na jejich farmakologicky nezávadné soli se tyto sloučeniny uvádějí v reakci výhodně v organickém rozpouštědle s anorganickou •nebo organickou kyselinou, například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou citrónovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu mohou vznikat ve formě racemické směsi. Dělení racemátu na opticky aktivní formy se daří o sobě známými metodami přes diastereorrerní soli. Jako aktivní kyseliny se mohou používat převážně kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina kafrová a kyselina kafrsulfonová.
Za účelem přípravy léčiv se sloučenina vzorce I mísí o sobě známým způsobem s vhodnými farmaceutickými nosnými látkami, aromatickými látkami, chuťovými přísadami a barvivý, · a ze získané směsi se lisují například tablety nebo dražé nebo se za přidání příslušných pomocných látek suspendují nebo rozpouštějí ve vodě nebo v oleji, jako například v olivovém oleji.
Nová sloučenina vzorce I podle vynálezu a její soli se mohou aplikovat v kapalné nebo pevné -formě enterálně nebo parenterálně. Jako injekční prostředí přichází v úvahu výhodně voda, která v případě injekčních roztoků obsahuje obvyklé přísady jako stabilizátory, pomocná rozpouštědla neboho pufry. Takovýmito přísadami jsou například tartrátový a citrátový pufr, ethanol, komplexotvorné látky (jako ethylendiamintetraoctová kyselina a její netoxické soli), vysokomolekulární polymery (jako kapalný polyethylenoxid] za účelem regulace viskozity. Pevnými nosnými látkami jsou například škroby, laktóza, mannit, mathylcelulóza, mastek, vysoce disperzní kyselina křemičitá vysokomolekulární mastné kyseliny (jako kyselina· stearová), želattlraa, agar—agar, fosforečnan vápenatý, stearan horečnatý, živočišné a rostlinné tuky -a pevné vysokomolekulární polymery (jako polyethylenglykoly); pro orální aplikaci jsou vhodnými přípravky například takové, které mohou .obsahovat popřípadě chuťové přísady a sladidla.
Ve smyslu předloženého vynálezu jsou kromě sloučenin uvedených v příkladech výhodné následující sloučeniny:
4- [ 2-hydroxy-3- (4-fenoxym.ethylpipeeidino > -
-propoyy ]f6-terc.butylindOl
4- [2-hydroyy-3-f4-fenoyymethylpip&ridinn}propoyy] -6-mie ihy Ibenzimldazol
4- [2-hydrΌxy-f-f4чfenoxymet'hylpípetidiιIloJpropoyy ] -6-methy lbenzthiazol
4- [ 2-hy droyy-3- (4-f enoxymethy lpiperidinio) propoyy]-3-methy lindazol.
Následující příklady blíže ilustrují syntézu sloučenin podle vynálezu. Tyto příklady však v žádném· případě nepředstavují omezení předmětu vynálezu.
Příklad 1
4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxyme' hylpiper idino) propoxy] indol
Roztok 6,0 g 4-(2,3-epoyypropoxy) indolu a 6,0 g 4-fenoxymethylpiperidinu se zahřívá v 50 ml n-butanolu 4 až 6 hodin k varu. Potom. se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme asi 300 až 400 ml 0,5 N kyseliny octové a roztok se eytrahuje etherem. Etherická fáze se dá stranou a vodná fáze ' se - zalkalizuje roztokem uhličitanu draselného. . Vyloučený olej se několikráte eytrahuje směsí etheru a ethylacetátu (1 :
označení
a) 4- [ 2-hydroiyy-3- (4<enoxymeth.ylpiperidino - ) propoyy ] -2-ethoyykarbonylindol
Z
4- (2,3-epoxypropoyy) -2-ethoyykarbonyllndolu a í-fenoyymethylpip&ridinu
b) 4- [ 2-hydroyy-3- (4-f enoxymethylpiperidinio) propoyy ]-2-karbamoylindol z
4- (2,3-eppxyppopoxy) -2-karbamoylindolu a 4-fenoypmethylpipe-rldinu
c) 4- [ 2-hydríOxp-3- (4-:fpnoxp]mtthylpiperidino- ) propoyy ] -2-dimethpla.mino·karbonplindol z
4- ( 2,3-^-^]^^^^^^^]^iopqxip ) -Ž-dimethylaminokarb^o^nylindolu a 4-fpnoyympthplpippridinu
d) 4- [ 2-hydrQxy-3- (4ffpnoxympthylpippridinoj propoyy ]-6-me'thoyykarbonylindol
Ti
4- (2,3-epoxypropoxy) -6-methoyykarbonylindolu a· 4-f·pniOxpmPihplpiperidinu : 1). Organická fáze se vysuší, přidá - se - aktivní uhlí a - po filtraci se roztok odpaří vevakuu. Zbytek se -rozpustí ve směsi, která sestává z 60 ml etheru a 25 - - ml ethylacetátu a přidá se 3,0 g kyseliny. octové. . Reakční směs- se nechá krystalovat přes - .noc - a^, poté se zfiltruje. Po překrystalování . - z- isopropanolu se získá 8,0 g [asi 57- °/o '-teorie]: 4- [ 2-hy droyy-3- [ 4-f enoypmethylpiper idino.) propoyy]indolu ve formě acetátu o teplotě tání 127—129 °C.
Příprava benzoátu:
7,3 g2-[P-hoXroxf-4-(4-fenoxpmyllhy-pi’ peridino)propoyy]iindolu se rozpustí ve - 25- mililitrech ethylacetátu. K- tomuto- roztoku se přidá roztok - 2,3 g benzoové kyseliny v 25 ml ethyla-cetáte. Vyloučená - sraženina seodfiltruje -a překrystaluje se z - asi 50 - ml- isopropanolu. Zísiká se· 4,4 g 4-[2-Ьу4гохр-3-(4ffpnoyymethylpiperidmo)propoyp jindolu - ve formě benzoátu o- teplotě tání 146—147 °C.
Při použití 0,94 -g S-4-( 2,3-epoxypropoxy)- indolu a 0,95 g 4-lenoxymethylpiperidm.u se získá vařením pod zpětným- chladičem v 50 ml butanolu, zahuštěním, vyjmutím zbytku ethylenel-átem- a přidáním 0,44 ml kyseliny octové 0,56 g S( — )-4-[2-hydroyy-3-('4- -fpaoxymethylpiperidino) propoyy ] indolu - ve formě acetátu (26 % teorie) o teplotě tání 121—124 °C [ojo20 = —8,3 [1,5% roztok v methanolu).
Příklad 2
Analogickým - způsobem jako - v příkladu 1 se získají následující sloučeniny:
| výtěžek % | teplota tání - °C [rozpouštědlo) |
| 95 | 170 (isopropanol) |
| 59 | 182 [pthylacetáit) |
| 93 | 178 (isopropanol) |
| 87 | 139—140 [pihylacpiát) |
| označení | výtěžek % | teplota tání °C (rozpouštědlo] |
| e) 4- [ 2-hydroxy-3- (4-íenoxy me thylpiperidino) propoxy ] -6-methy li ndol | 38 | 122—123 |
| Z | (ethylaceitáit) | |
| 4- (2,3-epoxypropoxy) -6-methylindolu a 4-fenoxymethylpiperidmu f) 2-eithoxykarbonyl-4- [ 2-hydroxy-3- (4- -f enioxyrn&thylpiperidino) propoxy ]-6- | 44 | 189 |
| -methyl indolbenzoát | (isapropanol) | |
| 2-elhoxykarbonyl-4-(2,3-epoxypropoxy ]-6-п1еШу1лпс1о.1и a 4-fenoxymethylpiperidinu g) 4-{2-hydroxy-3-[4-(2-chlorfenoxymethyl ) piperidino ] pr opoxyjmdo lbenzoá t | 21 | 140—142 |
| z | (ethylacetát ] | |
| 4-[2,3-apoxypropoxy).indolu a 4-(2-chlorfeiniOxymethyl)pipetidinu h) 4-{2-hydroxy-3-(4- (3-chlorf enoxymethyl) piperidino ]propoxy[indolbenzoát | 42 | 149—151 |
| z | (ethylacetát] | |
| 4- (2,3-ejpoxyproipoxy)indolu a 4- [3-chlorfeinoxymeithyl) piperidinu i) 4-{2-hydroxy-3- [ 4- (4-chlor.Cenoxy- methyi) piperidino ] propoxyjindolben- | 36 | 156—158 |
| zoát 2 | (ethylacetát) | |
| 4- [2,3-epoxypropoxy ] indolu a 4- (4-chl'orif enoxymethyl) piperidinu j) 4-{2-hydroxy-3- [ 4- [ 2-methoxyfenoxy- | 37 | |
| methyl)piiperidiniO]'p.ropoxypndol- | 115—117 | |
| benzoát | (ethylacetát) | |
| z 4- (2,3-eipoxyprQpoxy) indolu a 4- [2-methoxyif enoxymethyl) piperidinu к) 4-{2-hydroxy-3- [ 4- (2-me-thylfenoxy- | 39 | 128—129 |
| methyl 1 piperidino ] propoxyjindol- | ||
| benzoáit | (ethylacetát) | |
| z 4- (2,3-epoxypropoxy)indolu a 4- (2-methy Ifenoxymethyl) piperidinu 1 ] 4-[2-hydroxy-3- [ 4- (3-methylfenoxymethyl) piperidino ] propoxy}! ndol- | 39 | 152—154 |
| benzoát | (ethylacetát] | |
| z 4-[2,3-epoxypropoxy]indolu a 4- (3-methylf enoxy methyl) piperidinu m] 4-{2-hydrOxy-3-[4-(2-methylmerkapto- f enoxymethyl) piperidino ] propoxy}indol | 40 | 103—110 |
| z | (ethylacetát) | |
| 4-[2,3-epoxypropoxy) indolu a 4- [ 2-methylmerkaptof enoxymethyl) piperidinu n) 4-{2-hydroxy-3- [ 4- [4-fluorfenoxymethyl) piperidino ]propoxy}-6-methyl- | 20 | 137—139 |
| indol | [ethylacetát) | |
| Z 4- (2,3-epoxypropoxy) -6-methylindolu a 4- [ 4-f-luarifenoxymethyl) piperidinu o) 4-{2-hydroxy-3- [ 4- (3-methylfenoxyme- thyl ) piperidino ] propoxyJ-6-methy 1- | 31 | 138-140 |
| indolbenzoát | (ethylacetát) | |
| z 4- (2,3-epoxy|propoxy) -6-methylindolu a 4- (3-methylf enoxymióthy 1) piperidinu |
označení
ρ) 4-{2-hydroxy-3- [ 4- (2-benzy loxy f enoxymethyljípiperidiniolipropoxyjindol z
4-(2,3-epoxypropoxy) indolu a
4- (2-benzyloxyf enoxymethy 1) piperidinu
q) 4-|2-hydroxy-3-[ 4- (4-benzyloxy.feno?:y~ methyl jipiperidino ] propoxyjindol z
4- (2,3-epoxypropoxy) indolu a
4- (4-benzyloxyf enoxy methyl) piperidínu r ] 4- [ 2-hydroxy-3- (44 enoxymethy lp<peridino Jpropoxy ] -2-pi valoy loxymethylindol z
4- [ 2,3-epoxyproipoxy) -2-pivaloyloxymethylinidolu a 4-(fenoxymethyl)piperidiinu
s) 4-{2-hydroxy-3-[ 4- (2-mqthoxyfeinoxymethy 1) piperidino ] propoxy}-2-me<hy 1indol z
4- (2,3^opoxypropoxy} -2-methylindolu a
4- (2-methoxyf enoxy methyl) piperidinu
t) 4-{2-hydroxy-3- [ 4- {2-chlorfenoxymethyl) piperidino ] propoxyj-2-metliy 1indol z
4- (2,3-epoxypropoxy) -2-methylindolu a
4- (2-chlorfenoxy.methyl Ipfíperidinu
u) 4-{2-hydroxy-3- [ 4- (2,5-dimethylf enoxymefthyl) piperidino ] prQpoxyjindol z
4-(2,3-epoxypropoxy) indolu a
4- (2,5-diimethylfenoxymethyl) piperidinu v ] 5- [ 2-hydroxy-3- (4-fenoxymethylpiperidino) priopoxy ] indol z
5- (2,3-epoxyprppoxy) indolu a
4-fdnoxymethylpiperidinu
w) 6-[ 2-hydroixy-3- (4-fenoxymethylpiper idmO’) propoxy ] indol z
6- (2,3-o(poxyproipioxy) indolu a
4-fenoxymethylpiperidinu
Příklad 3
4-[3-(4-f enoxymethylpiperidino) propoxy ] indol
Směs 4,0 g 4-(3-brompropoxy) indolu, 3,4 graimu 4-fenoxym^thylpiiperidinu, 50 ml isopropianolu a 2,4 g N-ethyldiisopropylaminu se zahřívá 6 hodin к varu pod zpětným chladičem, pate se zahustí, zbytek se vyjme chloroformem a chloroformový roztok se
| výtěžek % | teplota tání °C (rozpouštědlo) |
| 90 | olej |
| 71 | 113 (ether) |
| 22 | 130—132 (ethylacetát) |
| 38 | 137—138 (ethylacetát) |
153—155 (ethylacetát)
121—123 (ethan ol)
144—145 (ethanol) promyje zředěným roztokem hydroxidu sodného a vodou. Po zahuštění organické fáze se zbytek překrystaluje z ethylacejtátu. Získá se 2,0 g 4-[3-(4-fe.noxyme'thylpiperidino)priopoxy]indolu (34 % teorie) o teplotě tání 118—119 QC.
Příklad 4
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 3 se získají následující sloučeniny:
výtěžek % teplota 'tání °C [rozpouštědlo] označení
a) 5-(3-(44enoxymethyLpiperidino)propoxyjindol z
5- (3-chlorpropoxy) indolu a 44enoxyme:thylpipe.ridmu
b) 6-(3-(4-fenoxyyiethylpiperidino )~ propoxy] indol z
6- ( 3-chlorpopoxy) indolu a
4-f(^^^iio/x^imaip^]lnip^^i,idinu
Příklad 5
4- [ 2-hydroxy-3- (44 e·noxymt|ihy1pi·pe·r idino) propoxy ]-2-hydroxymethylindol
K suspenzi 0,95 g lithiumaluminiumhydridu ve 45 ml absolutního tetrahydrofuranu se přikape při teplotě 0 °C roztok 4,5 g 4- (2-hydroxy-3- [ 4-f enoxy те Шу 1 pi-pe ridino) propoxy]-2-e:thoxykarbonylindolu v 25 ml absolutního retrahydrofunanu, směs se míchá 1 hodinu <při teplotě místnosti, poté se za chlazení roztokem' chloridu sodného rozloží, směs se zfiltruje, a po promytí tetra-
107—108 (ethylacetát)
123—124 (isopropanol) hydrofuranem se ke spojeným filtrátům' přidá 0,01 mol benzoové kyseliny. Po překrystalování benzoátu z 25 ml ethylacetátu se získá 2,5 g 4-(2-hydroxy-3-(44enoxymeithylpiperidino ) propoxy ] -2-hydroxymethylindolbenzoátu (47 °/o teorie) o teplotě tání 145— —146 °C.
Příklad 6
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 5 se získají následující sloučeniny:
označení výtěžek % teplota tání °C (rozpouštědlo)
a) 4- ( 2-hydroxy-3-' (44enoxym.ethyl.piperidino) propoxy ]-6-hydroxymethylrndolbenzoát z
4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino ] propoxy ] -6-methoxykarbon.ylindolu
b) 4- [ 2-hydroxy-3-· (4-fenoxymethylptperidino )propoxy ] -6-hydr oxymethyl-5-methylindol z
4- [ 2-hydroxy-3- (44enoxymeihylpiperidiino jpropoxy ] -6-methoxykairbonyl-5-methylindolu
Příklad 7
4- [ 2-hydir oxy-3- (44e.noxymethylpiperidino)propoxyjimdol-2-karboxylová kyselina
K suspenzi 2,0 g 4-(2-hydroxy-3-(4-fenoxymethy lpiperidino) propoxy ]-2-ethoxykarbonylindolu v 50 ml dioxanu se přidá roztok 0,5 g hydroxidu draselného ve 25 ml vody, směs se míchá 16 hodin při 50 °C, zahustí se, zbytek se vyjme vodou a vodný roztok se zneutralizuje zředěnou kyselinou sírovou. Izoluje se 1,8 g 4-(2-hydroxy-3- (44 eιnoxymeιthy1piperidinιo) propoxy ] indol-2-karboxylové kyseliny (96 % teorie) o teplotě tání 218—220 °C (rozklad).
Příklad 8
4- [ 2-hydroxy-3- (44enoxymethylpiperidi.no) propoxy ] -2-methylindol . 17 153—155 (ethylacetát)
Směs 5,9 g é-^-hydroxy^^-fenoxymethy lpiperidino ) propoxy ] -2-hydr oxymethylindolu, 114 ml 'acetanhydridu a 55 ml pyridinu se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetáltem, ethylacetátový roztok se promyje vodou a zahustí se. Přitom získaná bisacetylová sloučenina (8,0 g) se rozpustí ve 100 ml methanolu a hydrogeinuje se za použití 2,0 g 10% paládia na uhlí při 0,1 MPa tlaku vodíku.
Po spotřebování vypočteného množství vodíku se směs zfiltruje, filtrát se zahustí na polovinu původního objemu, přidáním 2N roztoku methoxidu sodného se hodnota pH upraví na 9, směs se zahřívá 10 minut k varu pod zpětným chladičem, vylije se do vody a provede se extrakce chloroformem Po zahuštění extraktu se zbytek vyjme eihylacttátem, přidá se 0,01 mol benzoové kyseliny a vyloučený benzoát se překrysta2 2 8 1 О 6
P г í к 1 ia d 9
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 8 se získají následaující sloučeniny:
výtěžek % teplota tání °C (rozpouštědlo) l‘uje. z 25 ml isopropanolu. Získá se 1,6 g 4- [ 2-hy droxy-3- (4-f enoxy methy lpiperidino) propoxy ]-2-meithylindolbenzoáit (28 % 'teorie) o teplotě tání 145—148 °C.
označení
a) 4- [ 2-hydroxy-3- (4-fenoxymethyl- piperidino) propoxy ] -6-methy lindol 23 z
4- [ 2-hydroxy-3- [ 4-fenoxymethy lpiperidino ) propoxy ] -6-hydroxymethylimdolu
b) 4- [ 2-hyd|roxy-3- (4-f enoxymethylpipesridino) proipy 1 ] -5,6-dimethy 1indol z
4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy ] -6-hydroxymethyl-5-meithylindolu
122—123 (ethylacetát)
Příklad 10
4-[ 2-pivaloy loxy-3- {4-fenjOxymethylpiperidino ) propoxy ] indol
Směs 4,4 g 4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethy lpiperiidino) propoxy ] indolacetáitu, 10,2 g pivalové kyseliny a 2,0 g anhydridu pivalové kyseliny se míchá až do rozpuštění a potom se reakční směs ponechá 2 dny v klidu při teplotě místnosti. Reakční směs se potom vylije na; led, hodnota pH se upraví pomocí vodného roztoku amoniaku na 9, provede se extrakce methylenchloridem, extrakt se zahustí -a zbytek se rozetře s etherem'. Izoluje se 3,2 g 4-[2-pivaloyloxy-3-(4-f enoxyímethylpiiporidmo) propoxy ] indolu (69 % teorie) o teplotě tání 103—105 °C.
Přikladli
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 10 se získají následující sloučeniny:
označení výtěžek teplota tání °C (rozpouštědlo)
a) 4-{2Hpivaloyloxy-3- [ 4- (2-methoxyfenoxymethyl ) piperidino] propoxyjindol z
4-|2-hy droxy-3- [ 4- (2-methoxyf enoxymethyl )pipeiridinio]ipropoxy}inidolu a amhydridu pivalové kyseliny
b) 4- [ 2-pivaloyloxy-3- (4-f enoxymethylpipe.ridi.no) propoxy ] -6-methy lindol z
4- [ 2-hydroxy-3- (4-fenoxymethylpiperidino) propoxy]-6-methylindolu a anhydridu pivalové kyseliny
c) 4- [ 2-pivaloyloxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino)ipropoxy]-6-pivaloyloxymethylindol z
4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethy 1piporidino) propoxy ] -6-hydroxy methylindolu a prvaloyl-chloridu
d) 4- [ 2-beinzoyloxy-3- [ 4-fenoxymethylpi peridino) propoxy ] indol z
4- [ 2-hydroxy-3- (4-fenoxymethylpiperidino] propoxy] indolu a anhydridu kyseliny benzoové
107 (ether)
81 (směs 1'groinu a etheru)
76—78 (ze směsi heptanu a etheru)
108—110 (ether)
| označení | výtěžek | teplota tání °C (rozpouštědlo ] |
| e) 4- [ 2-p.iváloyloxy-3- (4-f enoxymethy 1- .pipeiridtoo) propoxy ]-2-pivaloyloxyme- 24 | 93—95 | |
| thylindol | (ze směsi heptainu a etheru) |
z
4- [ 2-hydroxy-3- (4-fenOxymethylpiperidino) propoxy]-2-pivaloy loxymeithylindolu a anhydridu pivalové kyseliny f) 4-{2-pivaloylioxy-3- [4- (2-m.ethyIfeinoxymethyl) piperidino ] propoxyj-2-methy 1indol z
4-{2-hydroxy-3- [ 4- {2-methylf enoxymethyl) piperidino ] propoxy)-2-methylindolu ia anhydridu pivalové kyseliny
Příklad 12
4-{2-hydroxy-3- [ 4- (2-hydroxyfenoxy inethy 1) piperidino Jpropoxyjmdol
13,6 g 4-{2-hydroxy-3- [ 4- (2-benzyloxyfenoxymethyl) piperidino]propoxy}indolu se hydrogenuje ve 250 ml methanolu při teplo/tě mísitmosti a tlaku vodíku 0,1 MPa za použití 3 g 5% paládia na uhlí, potom se realkční směs zfiltruje, filtrát se zahustí a zby tek se nechá vykrystalovat z ethylaceitájtu. Získá se 4,7 g 4-{2-hydroxy-3-[4-(2-hydroxyf enoxymethyl) piperidino·] propoxyjindolu (42 proč, -teorie) o teplotě tání 119—121 °C.
Příklad 13
Analogickým způsobem jako je popásni v příkladu 12 se získají následující sloučeniny:
označení výtěžek % teplota tání °C (rozpouštědlo)
a) 4-{2-hydroxy-3-[4-(4-hyd/oxyfenoxy- methyl) piperidino] propoxyjindol 39 z
4-{2-hydroxy-3- [ 4- [ 4-benzyloxyfenoxymeithyl) piperidino ] propoxyjindolu
b) 4-|2-hydroxy-3- [ 4- [ 2-karboxyfenoxymethyl) piperidino ] propoxyjindol z
4-|2 -hydroxy-3- [ 4- (2-benzyloxykarbonylf enoxymethylppi per i dino ] propoxy}indolu
167 (isopnapanol)
P ř í к 1 a d 1 4
4-[ 2-pivaloy loxy-3-(4-fenoxymethy lpiperidi.no) propoxy ] benzimbdazol
3,8 g 4- [ 2-hy droxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino )propoxyJbenzimidazolu a 1,3 g pivaloylchíoridu se vaří ve 25 ml pyridinu 2 hodiny pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla sc· zbytek vyjme 100 ml chloroformu. Chloroformový roztok se důkladně promyje vodou, vysuší se síranem označení sodným a konečně se к němu přidá 50 ml etherického roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po zahuštění kryshaluje z ethanolu 4-[2pivaloxy loxy-3- [ 4-f enoxymethylpiperidino) propoxyjbenzimidazolyhydrochlorid o teplotě tání 133—134 °C
Příklad 15
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 14 se získá:
výtěžek % teplota tání °C (rozpouštědlo)
4-{2- {3,4,5-ítrimeithoxybenzoyiOxy ] -3- [ 4- (2-chlorf enoxymethyl) piperidino] propoxy}benzimidazol z
4-{2-hydroxy-3- [ 4- (2-chlorf enoxymethyl) -piperidino] priopoxyjbenzimidazolu a 3,4,5-trimethoxybenzoylchloridu
158—160 (ethanol)
Příklad 16
4- [ 2-pivailoyloxy-3- (4-f anoxymethylpiperidino>) propoxy ] benztriazol
Směs 5,1 g 4-[2-hydroxy-3((4-fonoxymerhylpipθrtdino)propoxy ] benztriazolhydrochloridu, 6,7 g anhydridu kyseliny pivalové a 33,3 g roztavené kyseliny pivalové se míchá po dobu 3 dnů při teplotě místnosti, poté se reakční směs vylije na led, zneutralizuje se roztokem amoniaku ve vodě a provede se extrakce methylenchloridem. Po zahuštění extraktu se vyjme olejovitý zbytek methanolem a roztok se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou slabě okyselí. Při odpařování rozpouštědla se získá 2,53 g 4-[2-pivaloyloxy-3- (4-f enoxymethy lpip&ridino ] propoxy jbenztr iazolhy drochloridu (38 % teorie) o teplotě tání 131—133 °C.
Příklad 17
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 16 se získají následující sloučeniny:
označení výtěžek % teplota tání °C (rozpouštědlo·) a ] 4-{2- (4-methylbenzoyloxy )-3-(4-(2-methoxyf enoxymethyl ) piperidino j propoxyjbenztriazol z
4-(2-hy droxy-3- [ 4- (2-methoxyf enoxymethyl ) ! piperidino· ] · pr.opoxy}benzt!rlazolu (a anhydridu 4-methylbenzoové kyseliny v dioxanu
b) 4-{2- (2-chlorbenzoyloxy) -3- [ 4- (3-methylf enoxymethyl j piperidino ] . propoxyjbenztriaizol z
4-{2-hydroxy-3- [ 4- (3-methylfenoxymethyl) piperidino ] propoxy}benz;triazolu a anhydridu 2-chlorbenzoové kyseliny v dioxanu
Příklad 18
4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino ) propoxy] indazol
Směs 5,6 g 4-(2,3-epoxypropoxy) indazolu, 11,2 g 4-fennxyme:thylpiρeridinu a 11 m.l dimethoxyethanu se zahřívá 20 hodin na teplotu 50 °C, přidá se 40 ml etheru, směs se zfilitruje a sraženina se překrysitaluje z isopropanolu. Získá se 4,6 g 4-[2-hydroxy-3-(4označení ___________________________I a j 4-{2-hydroxy-3- [ 4- (2-chlorfenoxymethyl ) piperidino ]p,ropoxy}ndazol z
4- (2,3-epoxypropoxy) indazolu a
4- (2-chlorf enoxymethyl) piperidinu
b) 4-[2-hydroxy-3- [ 4-2-methylfenoxymethyl) piperidino- JpropoxyJindazol z
4- (2,3-epoxypropoxy) indazolu -a
4- (2-met'hylf enoxymethyl) , piperazinu
c) 4-{2-hydroxy-3- [ 4- (3-metllylteιnoxymo^- thy 1) piperidino· Jpropoxyjindazol z
4- (2,3-epoxypropoxy) indazolu a
4- (3-methylf enoxymethyl jpiperidinu
-f enoxymelhylpiperidmo ] propoxy ] indazolu (41 % teorie) o teplotě tání 142—143 °C.
Přidáním etherického chlorovodíku se získá hydrochlorid o teplotě tání 220—222 °C.
Příklad 19
Analogickým způsobem jak je popsáno· v příkladu 18 se získají následující sloučeniny:
teplota tání °C (rozpouštědlo) výtěžek %
154 (isopropanol)
127—129 (isopropanol)
158—159 (isopropanol ] výtěžek % teplota tání °C (rozpouštědlo) označení d ] 4-{2-hydrony-3- [ 4- (2-meithoxyfenoxymeihyl Jpipertdtno ] pr opoxyjiindazol z
4- (2,3-θροχ у ргорох у) indazolu a
4- (2-methoxyf enoxymethyl) ptpertdtnu
e) 4- [ 2-hydroxy-3- [ 4-f enoxymethylptperidino ] propoxy] -5-methylindazol z
4- [ 2,3-Qpoxypropoxy) -5-methyltindoizolu a 4-fenonymeihylpiperidm.u
f) 4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxy methylpiperidino ]propoxy ] -6-nNethy ltndazol z
4- (2,3-epoxypropoxy ] -6-methylindazolu a 4-fenoxymethy]p ' peridimu
Příklad 20
4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enonymethylpiperidino)propoxy ] ttndiaizol
Do 127 g 4-fenιOoχmethylpipeгidtnu se při teplotě 80 G'C přidá 36,8 g l-aeetyl-4-(2,3-epoxypropoxy) tndazolu, směs se míehá 2 hodiny, přidá se 400 ml etheru a sraženina se překrystaluje z isopropanolu. Získá se 34,3 g 4-[2-hydD03y-4-(4-feinoxyinéthilpipertdino] propoxy] tndazolu [57 °/o teorie] o teplotě tání 141 aíž 142 °C.
Příklad 21
3-acotoxyrnethy 1-4- -2-hyoro-y-3- -l-fono-yme^thylpipí^indij^ío) propoxy Jindazolhydroehlorid
Směs 4,7 g У-aeetoxymethyl-4-[ 2,3-epotorϊ,oroxy) indazolu, 3,8 g 4-fenoxyme’ihylpiperidinu ia 35 ml l,2-dim0thoxyethanu se zahřívá 20 hodin na 50 °C. Potom se směs zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme etherem a etherieký roztok se působením ethanoliekého ehlorovodíku vysráží za vzniku hydroehloridu. Získá se 2,6 g У-aeθtoxymethyi-4- [ 2-hydroxy-3- (4-fenooχmythylpipertd’no) propoxy jindazolhydroehloridu (30 % teorie] o teplotě tání 203—204 °C (z ethanolu].
[ 2,3-epoxypropoxy 1 indazol, který se používá jako výehozí látka, se může získat následujíeím způsobem:
2- (2^Ο-οοχο11ι^) - --^^006^^0^01031^
Tato sloučenina se získá reakeí 2-methyl-У-nitroιfenolbenzyleiheru s paraformaldehydem a i^<^:re.bud^O:^)^:de.m draselným v dimethylformamidu ve formě žlutého oleje.
2- (2^0τοοχο^1) - Oyomiιno0enylbeefyll etheir
Tato sloučenina se získá ze shora uvedené sloučenino redukeí eodfaztnhydгátem a Raneyovým niklem v methanolu ve formě nazelenalého oleje.
151—153 (isopropanol ]
156—157 (tsorroranol ]
152—153
2- (2-ae etoxyethyl) -У-acetamidofenylbenzyleiiher
Tato sloučenina vzniká acetolзcí shora uvedené sloučeniny acetanhydridem v toluenu. Produkt se získá ve formě bezbarvýeh krystalů o teplotě tání 118—119 °C.
3- acotyl·3-a€ooyymθth4I-4-bey^zylУxydndaoQ·l
Tato sloučenina se získá nitroisa.eí a následujíeí eyklizaeí reakeí shora uvedené sloučeniny s isoamylnitritem, oetanem sodným a acetзneydridem v toluenu při ' teplotě 80 °C. Získají se bezbarvé krystaly o teplotě tání 99—100 QC.
3-aόotol-3-acetooyme¢hy1-4-hydrxoyfndazol
Tato sloučenina se získá hydrogenolýzou shora uvedené sloučeniny za použití 10% palá-dia na uhlí v tetrahydrofuranu. Produkt se získá ve formě bezbarvýeh krystalů o epkotě tání 178—179 °C.
3- acotol-3-a1cotoxymetho1-4-(У,3-rot)yyp00poxy) indlazol
Tato sloučenina se získá reakeí shora uvedeného produktu s eribrom.hydrínem: a uhličitanem draselným v dimethylformamidu při teplotě 60 °C. Produkt se získá ve formě bezbarvýeh krystalů o teplotě tání 127—129 stupňů Celsia.
Уoзeeto;tymethyl-4- (2, x^ip^o-po:^ ) indiazol
Tato látka vzniká parciální aminolýzou shorfa uvedeného produktu v kapalném amoniaku během 5 hodin. Teplota tání 119 až 120 °C.
Příklad 22
4- [ 2-hydrony-3- [ 4-f enoxy methyl^e vidino ] propoxy ] -3^-^^i^^iroxyi^s^thyUindazoldihydroehlorid
Na 3-ace|toxymethyl-4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidinojípropoxy ] indazol se nechá působit etha|nolický chlorovodík v nadbytku, poté se produkt vysráží etherem a překrystaluje se z ethanolu. Izoluje se v 48% výtěžku 4- [ 2-hydr oxy-3- (4-fenoxyme(thylpiperidiino) propoxy ] -3-hy droxymeithy 1indazoldihydrochlorid ve formě slabě žlutě zbarvených krystalů o teplotě tání 183 °C (roizkliad).
Příklad 23
4- [ 2-hydroxy-3-(4-fenoxymethy lpiperidi.no) propoxy ] -7-methylindazol
Směs 4,0 g 4-(2,3-epoxypropoxy ]-2-benzyl-7-methylind|azolu, 2,4 g 4-fenoxymethylpiperidinu a 10 ml 1,2-dimethoxyethanu se zahřívá 20 hodin na teplotu 60 °C, reakčiní směs se zahustí, zbytek, se vyjme 150 ml methanolu a methanolický roztok se hydrogenuje v přítomnosti 1 g 10% paládia na uhlí a v přítomnositi 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po filtraci se filtrát zahustí, zbytek se vyjme zředěným roztokem hydroxidu sodného, provede se extrakce methylenchloridem a extrakt se zahustí. Izoluje se 3,9 g 4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymelthylpiperidino jpropoxy] -7-methyliindazolu (73 %i teorie] o teplotě tání 132— —135 °C (z isopropanolu).
4- (2,3-epoxypropoxy) -2-benzyl-7-methylindazol, kiterý se používá jako výchozí látka, se může získat následujícím způsobem:
2,4-dimethyl-3-nitrofenylbenzylether
Tato sloučenina vzniká při reakci 2,4-dimethyl-3-niitrofenolú s benzylchloridem v přítomnosti uhličitanu draselného v dimethylformamidu při teplotě 80 °C. Získají se světle žluté lístečky o teplotě tání 65—67 stupňů Celsia.
3-aimino-2,4-dimethylfenylbenzylether
Tato sloučeninla se získá redukcí shora uvedené sloučeniny s hydrazinem a Raney-niklem v methanolu ve formě tmavého oleje.
3- acetamido-2,4-dimethylfenylbenzyleither
Tato sloučeninla se tvoří acetylací shora uvedeného produktu acetanhydridem v toluenu. Produkt se získá ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 160—162 °C.
4- benzyloxy-7-methylindlazol
Tato sloučenina se získá mitrosací a následující cyklizací shora uvedené sloučeniny po působení iisoamylnitritu, ocitánu sodného a aicetanhydridu v toluenu při teplotě 80—90 °C a následující aminolýzou působením isopropylaminu. Produkt se získá v-e formě jehlic o teplotě tání 177—178 °C.
2-benzyl-4-benzyloxy-7-methylindazol
Tato sloučenina vzniká při reakci shora uvedeného produktu s benzylchloridem v přítomnosti uhličitanu draselného v dimethylformamidu při teplotě 80 °C ve směsi s isomerním l-benzyl-4-benzyloxy-7-me.thylindazolem (teplota tání 92—93 °C] ve formě hlavního produktu, který lze oddělit při chromaitogirafii na silikagelu. Produkt se získá ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 87—88 °C.
2-benzyl-4-hydroxy-7-!methyliindlazol
Tato sloučenina se získá hydroge-nolýzou shoria zmíněné sloučeniny v přítomnosti paládia na uhlí. Produkt se získá ve formě krystalů s namodralým odstínem o teplotě tání 201 až 203 °C.
2-benzy 1-4- (2,3-epoxypropoxy) -7-methylindiazol
Tato sloučenina se získá reakcí shoria uvedené sloučeniny s 2,3-epoxypropylesterem p-itoluensulfonové kyseliny v přítomnosti uhličitanu draselného v dimethylformamidu při teplotě 60 až 70 °C. Produkt se získá ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 85—86 °C.
Příklad 24
4-(3-( 4-f enoxymethylpiperidino ] propoxy ] indazol
4,4 g 2-benzy 1-4-[3-(p-'toluensulfonyloxy]propoxyjíndazolu a 3,8 g 4-(fenoxymeithyl)piperidinu se zahřívá ve 20 ml 1,2-dimeithoxyeithainu 15 hodin za míchání na teplotu 60 až 70 °C. Reakční směs se zředí 30 ml etheru, poté se zfiltruje a filtrát se zahustí ve vtakuu. Na zbytek po odpaření se působí 40 mililitry 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, přičemž se získá krystalický hydrochloťid. Tento hydrochlorid se rozpustí v methanolu a po přidání paládia na uhlí se hydrogeniuje při atmosférickém tlaku. Po odfiltrování katalyzátoru a po zahuštění filtrátu ve vlakuu se přidá 2N roztok hydroxidu sodného a provede se extrakce methylenchloiridem.
Methylenchloridový extrakt se vysuší síranem sodným, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se v krystalické formě míchá s ligroinem a produkt se překrystaluje z methanolu. Zísiká se 2,1 g (57,5 %' teorie) bezbarvých lístečků o teplotě tání 160—161 stupňů Celsia.
:2-benzyl-4- (3-p-toluensulfonyloxypropoxy) indazol, který je používán jako výchozí látka, se může získat následujícím způsobem:
2 810 6
2-benzyl-44iydroxyrnd;azol
Směs isomerů l-benzyl-l-nitroindaizolu a 2-bynzyl-4-n!troindazolu vzniklá · benzy lací
4-niíirain.dazolu se redukuje pomocí hydrazimu·· a· Raneyova · niklu v methanolu · a· potom se · reakční směs zahřívá · ve voně s · nadbytkem· kyselého siřičitanu sodného. Přitom zůsitlane l-benzylЛ-am.iУOl·ndazol fteplot-ajtání 73—75 · °C) nerozpuštěn. Z roztoku se okyselením vyloučí 2-bemzyl-4-^hy4^]roxylnnazol. Produkt se získá · ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 172—174 °C.
b-b βηζ-1-4- (3-hynr oxy.propoxy) indazol
Směs 24 g 2-beιyzyl-4-hydroxyjlynaaolo, 10,4· ml 3-broimippopam-l-olu a 16 g uhličitanu draselného ve 100 ml dimethylformamidu se míchá 30· hodin při teplotě 70 °C. · Po zředění meιthyleychloriιdem se reakční směs zfiltruje, filtrát se zahustí a zbytek · se čistí chromaiiograficky na· silikagelu· za · použ:tí rra·pooštědlového · systému · tvořeného směsí meiihyleinehlorídu a· ethylacetátu (9 : 1). Produkt se získá ve formě oleje.
b-bernyM- (.3-p-t oluensulf ryylrxypropoxy) indaizoi
Do roztoku 7,3 g 2-2eιyzyl-4-(3-hydroxypropoxy) indiazolu, 3,6 ml trlethylaminu a · 50 ' mililitrů toluenu se přidá 4,9 g p-toluensulfonylGhl·oridu, který je rozpuštěn ve 20 ml toluenu, a směs- se míchá asi 100 honiy při teplotě místnosti. Vzniklý triethylaminhydrochlorid se odfiltruje, filiirát se zahustí ve vakuu za šetrných podmínek a zbytek se čistí sloupcovou chromatogrrafií na silikagelu za použití směsi methyleιychlorinu a ethylacetátu (9:1) jako tlučního činidla. Roztíráním zprvu získaného oleje s etherem se získají bezbarvé krystaly o teplotě tání 99 až 100 °C.
Příklad 25
4-[ 2-hydroxy-3- (4-f enoxy me thy lpiperidino·) propoxy ] -6- e rc.bu.tylindazol
4,2 · g l-aceyyl-6iiterc.buyyl-4-(2,3-epoxyprapoxy) in-dazoilu a 11,2 g 4l(fe-loxymei:hyl)l piperidinu se zahřívá s 50 ml 1,2-dime|thoxyethanu 2 hodin pod zpětným chladičem. Poté se reakční směs· zahustí a zbytek se čistí chromxaíLo-grÍaifi.cky na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a ethanolu (9:1) jako · rozpouštědla. Zprvu získaný olej krystaluje po roztírání se směsí etheru a· ligrol· nu (· 1 : 1). Překrystalováním (extraktivním) z etheru se získá 1,8 g (28 % teorie) bezbarvých krystalů o· teplotě tání 130—131 stupňů Celsia.
l-a,cety^6-ter2.buУyl·4-(2,3-eoxyyprpoxyy b indazol, který se používá jako výchozí látka, se může získat· následujícím způsobem:
2-methyl-3-mrro-4-te?2.bylylУen21benzylether
Tato · sloučenina se získá reakcí · 2lmethyIl -3-niiiro-5--eřc.buiylifenolu s · benzylchloridem v dimethylformamidu v přítomnosti· o·hl·’čil čanu draselného při 80 °C. Produkt se získá ve formě nažloutlých · krystalu o teplotě tání 77—79 °C.
2-methyllЗmmmo-t-ter2,bУtyl-ynblУeyzyleíther
Tato sloučenina· vzniká redukcí · shora·'· uvedené sloučeniny hydrazinhydrátem a Raneyovým niklem v · methanolu. Produkt' se získá;' ve formě světlehnědého oleje.
2mleУУy2-3-acemmld5l5-terc.butyiieinylbenzylether
TEito sloučenina se získá acetylací shora uvedeného produktu acetanhydridem v toluenu. Produkt se získá ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 170 · až · 172 °G.
l-acetyl-4-benzyloxy-6-terc.buityl‘indazol
Táto sloučenina se připravuje niiirosa.cí a cyklizací shora uvedeného produktu působením isoamylnitrilu, ociianu sodného a aceičánhydiridu · v toluenu při teplotě 80 °C. Produkt se získá ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání· 73—74 · “C.
l-acety1-4-Уddrxyy-6tte.cc.0uУy-idd.'Zool
Tato sloučenina · se získá hydrogenolýzou shora uvedeného · produktu v přítomnosti paiádia · na uhlí ' v melthainolu. Produkt se získá ve fonmě bezbarvých ' krystalů o teplotě tání 182—184' °C.
l-acytyl-6-!ter2.byty1l4- (2,3-epxxypropoxy) indazol
Tallo sloučdnvlia se získá reakcí · shora uvedeného produktu s rpibrom^hydriιlem a · hydridem· sodným v dimethylformamidu · při · teplotě · místnosti. Produkt se · získá · ve formě bezbarvého· oleje.
Příklad 26
4-[2lpivaloyloxy-3-l4-'fenoxymetllylpieeridíno) propoxy ] iιynaaol
Směs 2,2 g 4l[2lhydroxy-2-{4-fenoxymel thy^ep)eгddУlo^yttΌprxy] iydaaolu, 1,25 g anhydridu kyseliny pivalové a 10 g kyseliny pivalové se zahřívá · na 40 °C. Potom se reakční směs vylije do 2N roztoku hydroxidu sodného, 'provede se extrakce meihyleiiíchloridem, etxrakt se zahustí a zbytek se překrystaluje ze směsi isoeropanolu -a vzdy. Získá se 1,3 g 4-[2lpivaloyloxy-2-(4-feУOxyme!thyl·
2 .8 10 В pi(p&ridin-ojpro'poxy]indazolu (48 % teorie) ve formě bezbarvých krystalů e teplotě tání 116—118 °C.
Analogickým způsobem, jako ve shora popsaných příkladech se vyrobí následující sloučeniny:
4- (2-hydroxy-3- (4-f en<^i^i^im^tt^)^ll^i]^(^rl<^:^.no) propoxy ] -2-ethoxy-kairb(oiylindol, teplota tání 168—170 °G;
4-(3-( 4-f rnoxymerhylpipe·гidino) propoxy ] beniziinůdiazol, teplota itání 144—146 °C;
4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpi· peridino· )pr opoxy ] benпi·midlaaoldihydrocУlorid, teplota tání 123—125 °C;
4-{2-hyd>roxy-3-[ 4- (2-methoxy.f ποχυ-ιοθ^υΙ ) piprridl·no]iprppoxy}btinzimidaйoldihydгochlorid, teplota tání 144—145 °C, (z ethanolu);
4-{2-hydroxy-3- [ 4- (3-rmethy ИепохутеШу!) piperidino jpropoxyjbenziinidazokliУydťochlorid, teplota tání 118—120 °C, (z ethanolu);
4-(2-hydiroxy-3- [ 4- (2--;hlorf тохуте^у]) piperidinopplopo>xy)benzimidazoidiУydrochlorid, teplota tání 140—142 °C, (z ethanolu);
4- [ 2-hydroxy-3- (4-f тоху-теНЬ у ) propoxy ] -6-meíthy lЬernZimιfazco-d ihyd-rochlorid;
4- [ 2-hydroxy-3- (4-fenoxymethylpiperidiπo) propoxy ] benztriazolhydír ochlorid, teplota tání 187—189 aC;
4-(2-hydroxy-3- [ 4- (2-methoxyfenoxymethyl) piperidino]ipropoxy]beinztriaizolhydriochlorid, teplota tání 161—162 °C;
4-(2-hydroxy-3- [ 4- (3-methy·l|fenoxymerhyl) piperidino ] propoxyjbr,nz'tria.zolУydrochlorid, teplota tání 206—208 °C a
4-[3-( 4-f enoxyme ttiy ^ρε^ίΜ )propoxy ] benztriazolhydrochlorid, teplota tání 259—260 °C.
Claims (2)
1. Způsob výroby nových derivátů 3-(4-feπoxymθihylpipc^ridino)pгopaπolu obočného vzorce I v němž
Ri a R2 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, alkylovou skupinu s ' 1 až 6 laterny uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atkanoyloxyalkylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku nebo skupinu —CO—Z, přičemž
Z znamená hydroxyiskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce
Re /
—N .
R7 kde
R6 a. R7 mohou býrt stejné nebo rozdílné a., znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo Уydroxyalkylovou sku pinu s 1 •alž 4 atomy uhlíku,
R3 znamená vodík nebo· skupinu —O—R8, přičemž
R8 znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo benzoylovou čl naftoylovou skupinu, která je popřípadě substituována halogenem, alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskuptoou s 1 až 6 atomy uhlíku, aiikoxykairbonylovou skupinou s 1 až· 2 atomy uhlíku v alkoxyskupině, hyd'roxyskupiiniou, alkylithioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nitrUovou skupinou, nitroskupinou nebo trifluorInrtУylovou skupinou,
R4 a R5 mohou být stejné nebo· vzájemně rozdílné a znamenají vodík, halogen, hydroxylovou skupinu, bmzyloxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až' 6 atomy uhlíku, aikyloxyskupinu 9 1 až 6 atomy uhlíku, alkylíthloskupinu ts 1 laž 6 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxyskupině, pyranylový itiaké na druhém atomu dusíku
X, uvádí v reakci se sloučeninou obecného vzorce III
X a Y jsou stejné nebo mohou být vzájemně rozdílné a znamenají atom dusíku nebo skupinu —C=, přičemž *9
R9 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 'atomy uhlíku, kteirá je popřípadě substituována skupinou —O—R8, přičemž R8 má shora uvedený význam, nebo znamená skupinu —CO—Z, kde Z má shora uvedený význam, jakož i jejich farihakologicky použitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II v němž
X, Y, Rj a R2 mají shora uvedený význam, В znamená halogen nebo sulfonátový zbytek, \ \
A znamená skupinu CH2 nebo C—O \
nebo CH—E, přičemž /
E anameniá skupiznu —O—R10 nebo tlaké společně s В může znamenat atom kyslíku a
R10 znamená vodík nebo zbytek aceitylový, benzoylový, benzylový nebo itetrahydropyraH nylový, přičemž v případě indazolů schopných itauitomeřie může být zbytek acetylový, benzoylový, benzylový nebo tetrahydro- (III) v němž
R4 a R5 mají shora uvedený význam, a v případě, že symbol A znamená skupinu \
C=O, reakční produkt se poté redukuje, z načež se v případě, že R8 znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou benzoylovo.u nebo naftoylovou skupinu, hydroxylová skupina, která je popřípadě přítomna ve významu symbolu R3, esteriifikuje, nebo v případě, že Rg znamená vodík, palk se esterová skupina,, která je popřípadě ve významu R3, hydrolyzuje a případně přítomná acetylová, benzoylová, benzylová nebo 'tetrahydropyranylová skupina jakožto krycí skupina se odštěpí, nebo v případě, že jedna nebo několik skupin RJ? R2 a Rg představují hydroxymethylovoiu skupinu, připraví se taková skupina z hydroxymethylové, acyloxymethylové nebo alkoxyíkáirb omylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové čásiti redukcí nebo z alkanoyloxymethylové skupiny s až 6 atomy uhlíku hydrolýzou nebo se methylová skupina získá redukcí z alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v ialkoxylové části, a získané sloučeniny se popřípadě převodoiu na své farmakologicky použitelné soli.
2. Způsob podle bodu 1 к výrobě 4-{2-hydroxy-3- [ 4- (f enoxyímeithyl) piperidino ] propoxyjindolu vzorce I
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS785460A CS228109B2 (cs) | 1977-08-20 | 1978-08-21 | Způsob výroby nových derivátů 3-(4-fenoxymethylpiperidino)propanolu |
| CS785459A CS228108B2 (cs) | 1977-08-20 | 1978-08-21 | Způsob výroby nových derivátů 3-(4-fenoxymethylpiperidino)propanolu |
| CS785461A CS228110B2 (en) | 1976-11-12 | 1978-08-21 | Production of novel derivatives of 3-/4-phenoxymethylpi |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19762651574 DE2651574A1 (de) | 1976-11-12 | 1976-11-12 | Ein neues aminopropanol-derivat und verfahren zu dessen herstellung |
| DE19772737630 DE2737630A1 (de) | 1977-08-20 | 1977-08-20 | Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS228106B2 true CS228106B2 (en) | 1984-05-14 |
Family
ID=25771134
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS777291A CS228106B2 (en) | 1976-11-12 | 1977-11-08 | Production of novel derivatives of 3-/4-phenoxymethylpiperidino/-propanol |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4146630A (cs) |
| JP (1) | JPS5363385A (cs) |
| AR (3) | AR218643A1 (cs) |
| AT (1) | AT361476B (cs) |
| AU (1) | AU510284B2 (cs) |
| CA (1) | CA1086740A (cs) |
| CH (3) | CH636099A5 (cs) |
| CS (1) | CS228106B2 (cs) |
| DD (1) | DD133801A5 (cs) |
| DK (1) | DK500677A (cs) |
| ES (2) | ES472746A1 (cs) |
| FI (1) | FI62077C (cs) |
| FR (1) | FR2370744A1 (cs) |
| GB (1) | GB1541547A (cs) |
| HU (1) | HU177410B (cs) |
| IL (1) | IL53323A (cs) |
| IT (1) | IT1087490B (cs) |
| LU (1) | LU78498A1 (cs) |
| NL (1) | NL7712220A (cs) |
| PL (2) | PL112683B1 (cs) |
| SE (1) | SE7712720L (cs) |
| SU (2) | SU890975A3 (cs) |
| YU (3) | YU266477A (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4314943A (en) * | 1977-07-13 | 1982-02-09 | Mead Johnson & Company | Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols |
| US4495352A (en) * | 1979-02-13 | 1985-01-22 | Mead Johnson & Company | Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols |
| DE2905876A1 (de) * | 1979-02-16 | 1980-08-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue piperidinopropylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE2922084A1 (de) * | 1979-05-31 | 1980-12-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue aminopropanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3200304A1 (de) * | 1981-01-16 | 1982-08-26 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| AU575153B2 (en) * | 1984-04-09 | 1988-07-21 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The | Pharmaceutical compositions and method for treatment for prophylaxis of cardiac disorders |
| FR2574795B1 (fr) * | 1984-12-18 | 1987-11-20 | Ile De France | Nouveau procede industriel de synthese du n-((1'-allyl 2'-pyrrolidinyl) methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide |
| US5627196A (en) * | 1995-01-17 | 1997-05-06 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5741789A (en) | 1995-01-17 | 1998-04-21 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5614523A (en) * | 1995-01-17 | 1997-03-25 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5789402A (en) * | 1995-01-17 | 1998-08-04 | Eli Lilly Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5576321A (en) * | 1995-01-17 | 1996-11-19 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| ZA9610736B (en) | 1995-12-22 | 1997-06-27 | Warner Lambert Co | 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists |
| US8642583B2 (en) * | 2008-10-30 | 2014-02-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | Serotonin receptor modulators |
| WO2010059390A1 (en) | 2008-10-30 | 2010-05-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Modulators of serotonin receptor |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB925429A (en) * | 1960-04-01 | 1963-05-08 | Irwin Neisler & Co | Indole derivatives |
| US3699123A (en) * | 1970-03-24 | 1972-10-17 | Sandoz Ltd | 4-(3-amino-2-hydroxy-propoxy) indole derivatives |
| BE794333A (fr) * | 1972-01-20 | 1973-07-19 | Wyeth John & Brother Ltd | Composes heterocycliques azotes therapeutiques |
| JPS517672B2 (cs) * | 1972-04-13 | 1976-03-10 | ||
| JPS6024100B2 (ja) * | 1975-02-11 | 1985-06-11 | ベーリンガー・マンハイム・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング | アミノプロパノ−ル−誘導体の製法 |
| DE2549568C3 (de) * | 1975-11-05 | 1981-10-29 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 2,6-Dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5- carbonsäureisobutylester, mehrere Verfahren zu seiner Herstellung sowie ihn enthaltende Arzneimittel |
-
1977
- 1977-10-27 US US05/846,057 patent/US4146630A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-11-07 YU YU02664/77A patent/YU266477A/xx unknown
- 1977-11-07 NL NL7712220A patent/NL7712220A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-11-07 AR AR269873A patent/AR218643A1/es active
- 1977-11-07 IL IL53323A patent/IL53323A/xx unknown
- 1977-11-08 IT IT29456/77A patent/IT1087490B/it active
- 1977-11-08 FI FI773346A patent/FI62077C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-11-08 GB GB46415/77A patent/GB1541547A/en not_active Expired
- 1977-11-08 DD DD7700201951A patent/DD133801A5/xx unknown
- 1977-11-08 CS CS777291A patent/CS228106B2/cs unknown
- 1977-11-08 AU AU30466/77A patent/AU510284B2/en not_active Expired
- 1977-11-09 PL PL1977213346A patent/PL112683B1/pl unknown
- 1977-11-09 CH CH1367177A patent/CH636099A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-11-09 PL PL1977201997A patent/PL110782B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1977-11-09 CA CA290,495A patent/CA1086740A/en not_active Expired
- 1977-11-10 FR FR7733907A patent/FR2370744A1/fr active Granted
- 1977-11-10 SE SE7712720A patent/SE7712720L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-11-10 HU HU77BO1689A patent/HU177410B/hu unknown
- 1977-11-11 LU LU7778498A patent/LU78498A1/xx unknown
- 1977-11-11 JP JP13559177A patent/JPS5363385A/ja active Granted
- 1977-11-11 AT AT808277A patent/AT361476B/de active
- 1977-11-11 DK DK500677A patent/DK500677A/da not_active Application Discontinuation
-
1978
- 1978-08-22 ES ES472746A patent/ES472746A1/es not_active Expired
- 1978-08-22 ES ES472747A patent/ES472747A1/es not_active Expired
- 1978-10-20 SU SU782675553A patent/SU890975A3/ru active
- 1978-10-20 SU SU782674802A patent/SU826955A3/ru active
-
1979
- 1979-02-28 AR AR275655A patent/AR221868A1/es active
- 1979-02-28 AR AR275657A patent/AR221081A1/es active
-
1982
- 1982-06-14 CH CH367682A patent/CH639086A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-05-02 CH CH233783A patent/CH643554A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-09 YU YU01288/83A patent/YU128883A/xx unknown
- 1983-06-09 YU YU01289/83A patent/YU128983A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS228106B2 (en) | Production of novel derivatives of 3-/4-phenoxymethylpiperidino/-propanol | |
| US4243807A (en) | 4-Phenoxymethyl-piperidines | |
| US4259338A (en) | Benzofuranyl-tetrahydropyridines and -piperidines, their acid addition salts and antidepressant preparations thereof | |
| US5106862A (en) | Derivatives of benzimidazoles active as anti-ulcer agents | |
| US5403816A (en) | Picolinic acid derivative and herbicidal composition | |
| EP0144986B1 (en) | Indole-3-carboxamide derivatives | |
| US5006534A (en) | Substituted ethers, thioethers and amines for use as lipoxygenase inhibitors | |
| CZ285369B6 (cs) | Derivát 3-indolylpiperidinu, způsob jeho přípravy, jeho použití pro přípravu farmaceutického prostředku a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| US4404384A (en) | O-[3-(4-Substituted-piperazin-1-yl)-2-hydroxypropyl]-hydroxylamines | |
| US5286735A (en) | Derivatives of 4-aminomethylpiperidine, their preparation and their use as therapeutics | |
| US5182280A (en) | Derivatives of benzimidazole and their use as antihistamines | |
| NO125911B (cs) | ||
| SU1041033A3 (ru) | Способ получени производных аминопропанола или их солей | |
| IL33507A (en) | 4-halophenyl-1-phenoxypropyl-3,6-dihydro-1(2h)-pyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE2737630C2 (cs) | ||
| US4585869A (en) | 3-aminoindazole derivatives | |
| NO124724B (cs) | ||
| US4442102A (en) | 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| JPS5845423B2 (ja) | 新規アミノプロパノ−ル・誘導体の製法 | |
| NO164899B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser. | |
| GB2056435A (en) | Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds | |
| US4537975A (en) | 1-Phenylindazol-3-one compounds | |
| NO121212B (cs) | ||
| US5112978A (en) | Process for preparing alpha (alkyl phenyl)-4(hydroxy-diphenylmethyl)-1-piperidinyl butanol | |
| US4767767A (en) | 2-pyrrolidinylethyl-2-(7-trifluoromethyl-4-quinolyl-aminobenzoate having analgesic, antipyretic and anti-inflammatory activities |