Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Způsob výroby nových derivátů 3-(4-fenoxymethylpiperidino)propanolu
CS228108B2
Czechoslovakia
- Other languages
English - Inventor
Wolfgang Dr Kampe Walter Gunar Dr Friebe Fritz Dr Wiedemann Gisbert Dr Sponer Wolfgang Dr Bartsch Karel Dietmann
Worldwide applications
Application CS785459A events
1977-08-20
1977-11-08
1978-08-21
1984-05-14
- Info
- Similar documents
- Priority and Related Applications
- External links
- Espacenet
- Global Dossier
- Discuss
Description
translated from
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 3-(4-fenoxymethylpíperidino)propanolu obecného vzorce I (> -· ,
v němž kde
Rl a R2 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyalkylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku nebo skupinu —CO—Z, přičemž
Z znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupipu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce
Ríi
Z —N \
R7
R6 a R7 mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 znamená vodík nebo skupinu —O—Re, přičemž
Re znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo benzoytovou či naftoylovou skupinu, která je popřípadě substituována halogenem, alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxyskupině, hydroxyskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, miniovou skupinou, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, , dáLá ,_J
R4 a Rs mohou být stejné nebo vzájemně rozdílné a znamenají vodík, halogen, hydroixylovou skupinu, benzyloxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxyskupině, jejich farmakologicky použitelných solí, způsobu jejich výroby, jakož i farmaceutických přípravků s obsahem sloučenin vzorce I.
Vzhledem k tomu, že sloučeniny vzorce I v případě, že Rs neznamená vodík, obsahují asymetrický atom uhlíku, jsou dále předmětem vynálezu opticky aktivní formy a racemické směsi těchto sloučenin.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmakotogicky použitelné soli mají při nízké toxicitě výrazné vasodilatační vlastnosti, které se hlavně projevují v poklesu krevního tlaku. Kromě toho bylo pozorováno potlačování adrenergických (3-receptorů.
Alkylovými skupinami ve významu substituentů Ri, Rz, Rd, Rs, Re, R7 a Rs jsou přímé nebo rozvětvené skupiny s 1 až 6, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methyl, ethyl, isopropyl, propyl, butyl, isobutyí, terč.butyl nebo n-hexyl. V úvahu přichází zejména však methylová a ethylová skupina.
Hydroxyalkylové skupiny ve významu substituentů Ri, Rz, Re a Ry obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou jsou jimi 2-hydroxyethylová a hydroxymethylová skupina.
Alkoxyskupiny ve významu substituentů R4, Rs, Rs a Z obsahují 1 až 6, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina nebo pentyloxyskupina. Výhodná je však methoxyskupina a ethoxyskupina.
Jako alko-xykarbonylová skupina ve významu symbolů Ri, Rs a Re přichází v úvahu zejména methoxy- a ethoxykarbonylová skupina.
Alkylthioskupinami ve významu substituentů R4, Rs a Rs jsou skupiny s 1 až 6, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodná je methylmerkaptoskupina.
Alkanoylové skupiny ve významu symbolu Re obsahují 1 až 8, výhodně 1 až 6 at-o-mů uhlíku, přičemž alkylové skupiny mají řetězec přímý, rozvětvený nebo cyklický. Výhodný je acetylový a pivaloylový zbytek.
Alkanoyloxyalkylovou skupinou ve významu substituentů Ri a Rz jsou zbytky obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zejména acetoxymethylový zbytek.
Aroylovými skupinami ve významu symbolu Rs jsou skupina benzoylová a naftoylová, které mohou být výhodně substituovány methylem, halogenem a methoxyskuplnami.
Halogenem se ve smyslu vynálezu rozumí fluor, chlor, brom a jod, zejména fluor, chlor a brom.
Nové sloučeniny obecného vzorce I se podle tohoto vynálezu vyrábějí tím, že se o sobě známým způsobem sloučenina obecného vzorce VIII
v němž
Ri a Rs mají shora uvedený význam, redukuje a cyklizuje, načež se v případě, že Re znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou benzoylovou nebo naftoylovou skupinu, hydroxylová skupina, která je popřípadě přítomna ve významu symbolu Rs, esterifikuje, nebo v případě, že R8 znamená vodík, pak se esterová skupina, která je popřípadě ve významu Rs hydrolyzuje, nebo v případě, že jedna nebo několik skupin Ri a Rz představují hydroxymethylovou skupinu, připraví se taková skupina z hydroxymethylové, acyloxymethylové nebo alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části redukcí nebo z alkanoyloxymethylové skupiny s až 6 atomy uhlíku hydrolýzou nebo se methylová skupina získá redukcí z alkoxykarbonylůvé skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své farmakologicky použitelné soli.
Případně prováděná redukce substituentů Ri a Rz ve sloučeninách vzorce I se provádí pomocí komplexních hydridů kovů, jako například lithiumaluminiumhydridu nebo katalytickou hydrogenaci pomocí katalyzátorů na bázi vzácných kovů nebo Raneyova niklu.
Hydrolýza skupin Ri a Rž ve sloučeninách vzorce I se může provádět o sobě známým způsobem za kyselých nebo zásaditých podmínek.
Esterifikace hydroxylové skupiny ve významu symbolu R3 se může provádět obvyklým způsobem reakcí s halogenidem nebo anhydridem kyseliny, popřípadě v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jako- například pyridinu.
Za účelem převedení sloučenin vzorce I na jejich farmakologicky nezávadné soli se tyto sloučeniny uvádějí v reakci výhodně v organickém rozpouštědle s anorganickou nebo organickou kyselinou, například s kyše6 linou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou citrónovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu mohou vznikat ve formě racemické směsi. Dělení racemátu na opticky aktivní formy se daří o sobě známými metodami přes diastereomerní soli. Jako aktivní kyseliny ss mohou používat převážně kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina kafrová a kyselina kafrsuifonová.
Za účelem přípravy léčiv se sloučenina vzorce I smísí o sobě známým způsobem s vhodnými farmaceutickými nosnými látkami, aromatickými látkami, chuťovými přísadami a barvivý, a ze získané směsi se lisují například tablety nebo dražé nebo se za přidání příslušných pomocných látek suspendují nebo rozpouštějí ve vodě nebo v oleji, jako například v olivovém oleji.
Nová sloučenina vzorce I podle vynálezu a její soli se mohou aplikovat v kapalné nebo pevné formě enterálně nebo parenterálně. Jako injekční prostředí přichází v úvahu výhodně voda, která v případě injekčních roztoků obsahuje obvyklé přísady jako stabilizátory, pomocná rozpouštědla nebo pufry. Takovýmito přísadami jsou například tartrátový a citrátový pufr, ethanol, komplexotvorné látky [jako ethylendiamintetraoctová kyselina a její netoxické soli), vysokomolekulární polymery [jako kapalný polyethylenoxidj za účelem regulace viskozity. Pevnými nosnými latkami jsou například škroby, laktóza, mannit, methylcelulóza, masitek, vysoce disperzní kyselina křemičitá, vysokomolekulární mastné kyseliny [jaký kyselina stearováj, želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearan horečnatý, živočišné rostlinné tuky a pevvné vysokomolekulární polymery (jako polyehylenglykolyj; pro orální aplikaci jsou vhodnými přípravky například takové, které mohou obsahovat například chuťové přísady a sladidla.
Výhodnou sloučeninou ve smyslu tohoto vynálezu je kromě sloučenin uvedených v příkladech, následující:
4- [ 2-hydroxy-3- (4-fenoxymethyl [ piperidino j propoxy ] -G-terc.-butylindol.
Následující příklady blíže ilustrují syntézu sloučenin podle vynálezu. Tyto příklady však v žádném, případě nepředstavují omezení předmětu vynálezu.
Příklad 1
4- f 2-hydroxy-3- (4-fenoxymethylpiperidino ] propoxy] indol
Způsob přípravy znázorňuje následující reakční schéma:
OH i
O’CWrCH-CW£N, “bó
CH*
OH l
, O-CH?CH-CH-N CI-LO
CH,
AJ
OH
O-CH^CH- CHjrN CH^O y a
í.
H
2-methyl-3-nitroepoxyfenol
10,7 g (0,07 mol) 2-methyl-3-nitrofenolu se rozpustí v 55 ml epichlorhydrinu, přikape se roztok 7,9 g methoxidu sodného (0,14 mol) v 75 ml ethanolu a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Po odstraněni nadbytečného epichlorhydrinu ve vakuu se zbytek vyjme etherem a provede se trojnásobná extrakce vodou. Po vysušení organické fáze síranem sodným a po zahuštění zbude 17 g oleje, kteirý po rozetření s isopropanolem a ligroinem krystaluje. Po odfiltrování se získá 8,6 g 2-methyl-3-nitroepoxyfenolu o teplotě tání 46 až 48 °C (58 % teorie).
l-[ 2-hydroxy-3 (4-f enoxymethylpiperidino j propoxy ] -2-mEithyl-3-nltrobenzen
4,2 g (0,02 mol) shora získané sloučeniny se rozpustí ve 100 ml n-butanolu a přidá se
3.8 g (0,02 mol) 4-fenoxymethylpiperidinu. Po stání reakční směsi přes noc při teplotě místnosti se vzniklé krystaly odfiltrují, promyjí se malým množstvím ligroinu a získá se
6.9 g titulní sloučeniny o teplotě tání 103 až 104 °C (86 % teorie).
1- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy]-2-dimethylaminoethyl-3-nitrobenzen
3,0 g (0,0075 mol) shora uvedené sloučeniny se rozpustí ve 20 ml dimethylformamidu, přidá se 1,6 ml (0,011 mol) N,N-dimethylformamiddimethylacetalu a směs se zahřívá 8 hodin za oddestilování vzniklého alkoholu k varu pod zpětným chladičem. Po odpaření ve vakuu zbude 4,0 g olejovitého zbytku, který se bez čištění používá pro další reakci.
4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy] indol
4,0 g shora popsaného surového produktu se suspenduje ve< 150 ml methanolu, k suspenzi se přidá 1,0 g 10% paládia na uhlí a: směs se protřepává 2 hodiny s vodíkem. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odfiltruje, zahustí se, rozpustí se v ethylacetátu a přidáním vypočteného množství benzoové kyseliny se získá benzoát.
Výtěžek:
1,5 g (39 % teorie) o teplotě tání 145 až 147 °C.
Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny:
4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-chlorfenoxymethyl)piperidino ] -propoxy/lndolbenzoát, it. ít. 140 až 142 °C (z ethylaceítátu),
4-/2-hydroxy-3- [ 4- (3-chlorf enoxymethyl j piperidino ] -propoxy/indolbenzoát, t. t. 149 až 151 °C (z ethylacetátu),
4-/2-hydr oxy-3- [ 4- (4-chlorf enoxymethyl) piperidino ] -propoxy/indolbenzoát,
1.1. 156 až 158 °C (z ethylacetátu],
4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-methoxyfenoxymethyl) piperidino]-propoxy/indolbenzoát, t. t. 115 až 117 0 C (z ethylacetátu),
4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-methylf enoxymethyl) piperidino ]-propoxy/indolbenzoát, t. t. 128 až 129 °C (z ethylacetátu],
4-/2-hy dr oxy-3- [ 4- (3-methylfenoxymethyl) piperidino ] -propoxy/indolbenzoát, ít. t. 152 aiž 154 °C (z ethylaceítátu),
4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-methylmerkaptof enoxymethyl ) piperidino ] propoxy/indol, t. t. 108 až 110 °C (ethylacetát),
4-/2-hydroxy-3-[ 4-(2-benzyloxyfenoxymethy 1) piperidino ] propoxy/indol, olej,
4-/2-hydroxy-3- [ 4- (4-benzy loxyf enoxymethyl ) piperidino] propoxy/indol, t. 1.113 °C (z etheru),
4- /2-hydroxy-3- [ 4- (2,5-dimethylfenoxymethyl) piperidino ] propoxy/indol,
t. t. 153 až 155 °C (z ethylacetátu),
5- [ 2-hydr oxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy] indol,
t. t. 121 až 123 °C (z ethanolu),
6- [ 2-hydr oxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy] indol,
t. t. 144 až 145 °C (z ethanolu),
4- (3-( 4-fenoxymethylpiperidno) propoxy ] indol,
t. t. 118 až 119 °C,
5- [ 3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy ] indol,
t. t, 107 až 108 °C (z ethylacetátu],
6- (3-( 4-f enoxymethylpiperidino) propoxy ] indol,
t. t. 123 až 124 °C (z isopropanolu),
4- [ 2-pivaloyloxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino ) propoxy ] indol, t. t. 103 až 105 °C,
4-/2-plvaloyloxy-3- (4- (2-methoxyfenoxymethyl ) piperidino] propoxy/indol, t. t. 107 °C (z etheru),
4- [ 2-benzoyloxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino ) propoxyindol,
1.1. 108 až 100 °C (z etheru),
4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-hydroxyf enoxymethyl) piperidino ] propoxy/indol, t. t. 119 až 121 °C,
223103
4-/2-hydroxy-3- [ 4- (4-hydroxyf enoxymethyl) piperidino ] propoxy/indol,
1.1. 167 °C (z isopropanolu),
4-/2-hydr oxy-3- [ 4-(2-karboxyf enoxymethyl) piperidino ] propoxy/indol,
4- [ 2-hydr oxy-3- (4-ďenoxymethy lpipeiridino) propoxy ] -6-methoxykarbonylindol, t. t. 139 až 140 °C (z ethylacetátu),
4- [ 2-hydroxy-3- (4-fenoxymethylplper idino) propoxy ] -6-methylindol, t. t. 122 až 123 °C (z ethylacetátu),
2-ethoxykarbonyl-4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino) propoxy ]-6-methylindolbenzoát,
t. t. 139 °C (z isopropanolu),
4-/2-hydroxy-3- [ 4- (4-íluorfenoxymethyl} piperidino ] propoxy/-6-methylindol, t. t. 137 až 139 °C (z ethylacetátu),
4-/2-hydroxy-3- [ 4- (3-methylfenoxymethyl) piperidino ] -propoxy/-6-methylindolbenzcát,
t. t. 138 až 140 °C (z ethylacetátu),
4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy ] -6-hydroxymethylindolbenzoát, t. t. 153 až 155 °C (z ethylacetátu),
4- [ 2-hydroxy-3- (4-fenoxymethylpiperidino) propoxy]-6-hydroxymethyl-5-methylindol,
4- [ 2-hydroxy-3- (4-fenoxymethylpiperidino) propyí]-5,6-dimethylindol a
4- [ 2-pivaloyl oxy-3-(4-fenoxymethylpiperid:no} propoxy ] -6-meithy llndol, t. t. 81 °C (ze směsi ligroinu a etheru) a
4-[ 2-pivaloyloxy-3-(4-fenoxymethylpiperidina) propoxy) -6-pivaloyloxymethylindol, t. t. 76 až 78 °C (ze směsi heptanu a etheru).
Claims (3)
Hide Dependent
translated from
Claims (3)
Hide Dependent
translated from
- Způsob výroby nových derivátů 3-(4-fe vzorce IVYNÁLEZU oxymethylpiperidino j pr opanolu obecného v němžRi a Rz jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyalkylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku nebo skupinu —CO—Z, přičemžZ znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu vzorceRe /—N \Rz kdeR6 a Rz mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až
- 6 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,Rs znamená vodík nebo skupinu —O—Re, přičemžRs znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo benzoylovou či naftoylovou skupinu, která je popřípadě substituována halogenem, alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, álkyloxyskupinu s 1 laiž 6 atoniy' uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxyskupině, hydroxyskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nitrilovou skupinou, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou,R4 a Rs mohou být stejné nebo vzájemně rozdílné a znamenají vodík, halogen, hydroxyliovou skupinu, beinzyloxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxyskupině,220108
- 11 12 jakož i jejich farmakologicky použitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VIII v němžRi až Rs mají shora uvedený význam, redukuj© a cyklizuje, načež se v případě, že Re znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou benzoylovou nebo naftoylovou skupinu, hydroxylová skupina, která je popřípadě přítomna ve významu symbolu R3, esterifikuje nebo v případě, že Re znamená vodík, pak se esterová skupina, která je popřípadě ve významu Rs, hydrolyzuje, nebo v případě, že jedna nebo několik skupin Ri a Rz představují hydroxymethylovou skupinu, připraví se taková skupina z hydroxymethylové, acyloxymethylové nebo alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části redukcí nebo z alkanoyloxymethylové skupiny s alž 6 atomy uhlíku hydrolýzou nebo ss methylová skupina získá redukcí z alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své farmakologicky použitelné soli.