PT97045A - Processo para a preparacao de labdanos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

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Descrição referente â patente de invenção de HOECHST AKTIENGESELLS-CHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em D-6230 Frankfurt am Main 80, Republica Federal Alemã, (inventores: Dr. Yateudra Khan delwal, Rajeshwari Kannan, Dr. Ban si Lai, Dr. Ramanujam Rajagopalan, Vijay Atmaram Aroskar, Dr. Alinus-sein Nomanbtai Dohadwalla e Dr. Ri-dard Helmut Rupp, residentes na índia) , para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE LABDANOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM"

DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a novos derivados le labdano 6/7-aciloxi-7/6-aminoaciloxi-polioxigenados farmacolo-gicamente activos e a um processo para a sua preparação.

As Patentes/Pedidos de Patente e publicações a-diante referem-se a labdanos polioxigenados e aos seus derivados

Patente Indiana N9 143 875 e a correspondente Patente Americana N9 4 088 659,

Patente Indiana N9 145 826,

Patente Indiana N9 147 030 e a correspondente Patente Americana N9 4 118 508,

Patente Indiana N9 147 007 e o correspondente Pedido de Patente Alemã N9 P 2 654 786.6;

Tetrahedron Letters N9 19, pp. 1669-1672, 1977, J. Chem. Soc., 1

I I mnear-uiti*»*1*

J

Perkin Trans. 1, 767, 1982. Qffenlegungsschrift DE 33 46 869;

Patente Indiana N9 163 242 e o correspondente Pedido de Patente Alemã N? P 3 535 086.5; J. Med. Chem. 31, 1872, 1988.

As propriedades farmacológicas dos labdanos polioxigenados e dos seus derivados mencionados na literatura da técnica actual citada acima torna-os adequados para utilização no tratamento de doenças cardíacas e circulatórias, de hipertensão, de glaucoma, de alergias, de broncoconstrição e como imuno-moduladores.

Os exemplos dos derivados de labdano polioxige-nados da presente invenção não foram citados na literatura anterior. Os compostos da literatura da técnica anterior que são estruturalmente relacionados em parte com os compostos da invenção são os derivados que transportam um grupo 6-aminoaciloxi nos lab danos polioxigenados. A diferença essencial entre os compostos da invenção e os da técnica anterior reside na configuração de substituição nas posições 6 e 7, nomeadamente nos compostos da invenção quando um dos substituintes da posição 6 ou da posição 7 é um grupo aminoacilo, o outro ê um grupo alcoxiaciloxi ou a-riloxiaciloxi, enquanto que nos compostos da técnica anterior quando o substituinte da posição 6 é um grupo aminoaciloxi o sub stituinte da posição 7 ê apenas ou um grupo hidroxi, ou aciloxi, ou um grupo aminoaciloxi. Esta alteração na estrutura altera, surpreendentemente, o perfil farmacológico dos compostos, o que os torna potencialmente mais úteis, especialmente para o tratamento de glaucoma, e de cardiómiopatia congestiva, em contraste com os compostos da técnica anterior.

Consequentemente o objectivo da presente invenção ê revelar novos derivados de labdano polioxigenados farmaco-logicamente activos e um processo para a sua preparação. A presente invenção refere-se a labdanos de fór

mula I 2

na qual R representa vinilo, etilo, ciclopropilo ou CHOHCH2OH,

R, representa hidrogénio, um grupo de fórmula -C-A X ii 0 representando A 0R2, em que R2 representa um grupo alquilo,

X y

ou representando -N

Y representando X e Y, se forem iguais, hidrogénio ou alquilo, ou se X representar hidrogénio ou alquilo inferior Y representa um grupo alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, aralquilo, a-rilo, amino ou hidroxilo, ou X e Y em conjunto com o ãtomo de a-zoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico que pode conter um outro heteroãtomo e que pode estar substituido por um grupo alquilo ou arilo, ou R1 pode representar um grupo de fórmula R^^R^Si, representando cada um dos radicais R^f R^ e independentemente uns dos outros um grupo alquilo, e Rg ou Rg representa um grupo de fórmula fe

?10 y-\ -CO-(Ç)m- «j)n-N

OU

0 II -C-B

R 9 11 3 i ,0*·

,0*· 7tív 'C

sssI&wSSíI em que m e n são numeros inteiros de 1 atê 10, e Rg e são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ou um dos substituintes representa hidrogénio e o outro representa um grupo hidroxilo, tio ou arilo, R^q representa hidrogénio e representa hidrogénio ou um grupo hidroxilo ou alquilo, e X^ representa hidrogénio se Y^ representar hidrogénio, alquilo, alquilo substituido, alcanoilo, arilo, cicloal-quilo, aralquilo, um heterociclo, amino, amino substituido, hidroxilo, acilo, dialquilaminoalquilo, carbamoilo, carboxialquilo ou carbalcoxialquilo, ou e Y^, se forem idênticos, representam alquilo, alquilo substituido, arilo ou aralquilo, ou se X^ representar alquilo, Y^ representa alquilo substituido, cicloal_ quilo, aralquilo ou um grupo dialquilaminoalquilo, ou X^ e Y^ eir conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um heterociclo que pode conter um ou mais heteroãtomos e que pode estar eventualmente substituido- uma ou mais vezes por grupos alquilo, arilo, aralquilo, hidroxialquilo, hidroxilo ou outros gru pos heterocíclicos, e B representa um grupo alquilo substituido, com a condição de que R^ e R^ não representem simultaneamente

0 II -C-B /X1 R10 ou -C0-(Ç)m-(Ç)n-Nx R9 R11 em que Rg atê R^, X^ Y^, m e n têm os significados anteriores, e dos seus isómeros. épticos e geométricos e aos seus sais de a-dição de ácido farmaceuticamente aceitáveis,

Os compostos preferidos de formula I são aqueles nos quais R tem o significado anteriormente mencionado, de preferência vinilo, R^ representa hidrogénio, Rg representa um grupo de fórmula R0 I 8

R X, -co-(é,„- m

-N

Ro na qual Rg a R^, xi e Yl ^111 os içados mencionados acima, 4 * »k4íujii'-<CuíiiLv» :. Π e R^ representa um grupo de formula 0

IV -C-B, na qual B tem o significado anteriormente indicado. São especialmente preferidos os compostos de fórmula X na qual R representa vinilo, R^ representa hidrogénio, Rç representa um grupo de fórmula fe fio \ -CO-(C) -(C) -N , m , n

R9 R11 Y na qual m e n representam cada um o numero inteiro 1, R0 a R.. o li. representam hidrogénio, X.^ e Y1 representam alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, de preferência metilo, ou X, e Y, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel pi-peridina, morfolina ou piperazina, que pode estar substituído por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, de preferência por me-tilo, e R^ representa -CO-B, em que B representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, preferivelmente metilo, substituído por alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi ou halogenofenoxi. 0 termo alquilo refere-se a radicais de hidro-carboneto saturados de cadeia linear ou ramificada, tendo 1 a 8 átomos de carbono, tais como por exemplo metilo, etilo, propilo, 2-metilpropilo, 1-pentilo, 3-hexilo ou 2-octilo, e semelhantes. Os grupos alquilo preferidos têm 1 a 6 átomos de carbono, em particular 1 a 4 átomos. É particularmente preferido metilo.

Os exemplos adequados de grupos alquilo substituídos são hidroxialquilo, tais como hidroxietilo, carboxialqui-lo tais como carboxietilo, carbalcoxialquilo tais como carboeto-xietilo, ou alquilo halogenado. Alcoxialquilo no qual o grupo alcoxi tem 1 a 4 átomos de carbono, tais como metoximetilo ou etoximetilo, arilòxialquilo tais como fenoximetilo, halogenofe-. noximetilo tal como p-clorofenoximetilo, aralquilo tal como ben-] zilo, tioalquilo tal como por exemplo metilotiometilo. São espe- 5 sr-unz: __ Pj'5 _>ττ"·,ηt»^gjr*'jrιή<,-'

cialmente preferidos metoximetilo, etoximetilo, fenoximetilo e p-clorofenoximetilo.

Os grupos cicloalquilo apropriados são grupos cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, em particular ciclo-pentilo ou ciclohexilo.

Como grupo aralquilo deve entender-se como sen do um grupo fenilalquilo, de preferência fenilalquilo com 1 a 3 átomos de carbono na parte alquilo, por exemplo um grupo ben-zilo no qual o grupo fenilo pode estar substituido uma vez ou várias vezes por halogêneo, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, nitro ou trifluormetilo.

Como grupo arilo deve entender-se um grupo fenilo, o qual pode estar substituido uma ou mais vezes por subs-tituintes tais como halogêneo, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, nitro, amino, amino substituido ou trifluormetilo.

Como grupo acilo deve entender-se um grupo al-canoilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcenoilo com 2 a 6 átomos de carbono, aroilo, aralcanoilo ou heteroaroilo tendo atê 10 ã-tomos de carbono, sendo possível que um ou mais átomos de carbo no estão substituidos por átomos de oxigénio, azoto e/ou enxofre. São exemplos de grupos alcanoilo formilo, ace-tilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, palmitilo e bromoisobutirilo. Os grupos alcanoilo podem conter uma ou mais duplas ligações, por exemplo um grupo acriloilo, estearilo ou oleoilo. Os grupos alcanoilo também podem conter uma ou mais triplas ligações, bem como uma ou mais duplas ligações. Como por exemplo de grupo alcanoilo deste tipo tem-se o grupo propio-lilo. Um grupo aroilo representativo é o grupo benzoilo no qual o grupo fenilo pode estar substituido uma ou várias vezes por substituintes tais como alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, halogêneo, nitro, amino, amino substituido e trifluormetilo. Os exemplos de grupos aralcanoilo e heteroaroilo sao os grupos fenilacetilo e piridino-3-carboni-lo.

Os grupos dialquilaminoalquilo são grupos nos 6 *#& quais cada um dos grupos alquilo contêm 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo dietilaminoetilo.

Se X e Y ou e Y , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formarem um anel heterocíclico, os aneis preferidos são piperidina, pirrolidina, morfolina, pipera-zina, tiomorfolina, imidazol e teofilina, cada um dos quais pode eventualmente estar substituido numa ou mais posições por grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aril-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, hidroxilo, amino ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono substituido,

Os exemplos apropriados dos sais dos compostos de acordo com a invençõao com ácidos orgânicos ou inorgânicos são os cloridratos, bromidratos, sulfatos, fosfatos, acetatos, oxalatos, tartaratos, citratos, maleatos ou fumaratos.

Na fórmula aqui representada os vários substi-tuintes são mostrados como estando ligados ao núcleo labdano num ou dois modos de representação: uma linha cheia (—-) que indica um substituinte na orientação P (isto ê, acima do plano da molécula) e uma linha tracejada (----------) que indica am substituinte na orientação d- (isto é, abaixo do plano da molécula) . Todas as fórmulas são desenhadas de modo que representem os compostos na sua configuração estereoquímica absoluta, Quando os produtos de partida que têm um núcleo labdano ocorrem na natureza ou são derivados de produtos naturais têm, tal como acontece no produto final, um núcleo labdano na configuração ab soluta simples aqui representada. Todavia, o processo de acordo com a invenção também ê entendido para a síntese de labdanos da série racêmica.

Adicionalmente os centros õpticos do núcleo labdano, os substituintes a ele ligados podem também ter centros quirálicos que contribuem para as propriedades ópticas dos compostos da invenção e permitem a sua separação por métodos convencionais, por exemplo pela utilização de ácidos opticamente activos. Uma linha ondulada ( ) que liga um grupo a um centro • quirãlico indica que a estereoquímica do centro ê desconhecida, 7

isto e, o grupo pode estar presente em qualquer das possíveis orientações. Esta invenção abrange todos os isomeros ópticos e formas racémicas dos compostos de acordo com a invenção sempre que tais compostos tenham centros quirálicos adicionalmente aos do núcleo labdano.

Alguns dos novos derivados de labdano polioxi-genados de acordo com a invenção estão referidos no quadro 1 que se segue: R6 c° (ch2) 2 co (ch2)2 O Ό

'X COCH2OCH3

COCELOC- H

X ponto de fusão (°C) HC1

HCíL 146 - 150 249 - 251 ê 233 233 Saacstj,. CO(ch2>2-nQ> C0CEL0CrH_ 2 6 5 HC1 231 COCH2OC6H4Cl(p) HCl 226 co (ch2> 2-/λ, COCH2OCH3 HCl 160 CO(CE2)2-nÇj> C0CHo0CnHc 2 2 5 HCl 139 /Λ C°(CH2)2-N^p C0CH„0C,Hc 2 6 5 HCl 230 CO(CH2)2-nQ, coch2oc6h4ci (p) HC1 256 COCH2CH2-n ^_^N_CH3 C0CH_0CoH_ 2 2 5 2HC1 215 C0CHoCHo-N { V_CH3 2 2 \_J COCH OC_H_ 2 6 5 2 HCl 207 COCH CH -N / V“CH_ v_y 3 COCH^OC^H -Cl 2 6 4 (p)2HC1 207 COCH2CH2N(CH3)2 coch2och3 HCl 238 COCH2CH2N(CH3)2 COCHnOC~Hc M U J HCl 218 COCH2CH2N(CH3)2 COCH^OC^H-. 2 6 5 HCl 219 COCH2CH2N (CH3)2 COCH2OCgH4-Cl (p) 242 COCH2OCH3 COCH2CH2NMe2 HCl 242 COCH2OCH3 COCH2CH2tJ^) HCl 215- COCH^OCH 2 3 C0CHoCH N 0 2 2 \_f HCl 194- COCH2OCH3 ΓΛ COCH CH N H 2 2 \ / -CH3 2HC1 206- - 228 - 141 - 257 - 208 - 208 - 237 - 243 - 243 217 196 208 9

A invenção refere-se também a um processo para a preparação dos novos acillabdanos de fórmula 1, o qual compreende a reacção de compostos de fórmula II

R R 8 "10 X, I I 1

OCO(C) -(C)-N m n \ 1 ' Y, R, 11 na qual R1^ representa um grupo de bloqueio para um grupo hidro xilo, tal como o éter metílico, éter t-butílico, éter alílico, éter benzílico, éter trialquil-metilico, éter triálquilsilílico óu o éter tetrahidropiranílico, ou os correspondentes ésteres, particularmente o grupo t-butil-dimetil-sililo e R, Rg - e X1 e Yi t®m os significados já indicados anteriormente, com uma mistura de ácidos apropriados de fórmula

B - COOH /em que B representa alquilo substituido_/, de preferência de fórmula R12ZCH2COOH/ na qual Z representa oxigénio e R12 representa alquilo, de preferência alquilo com 1 á 4 átomos de carbono, ou arilo, preferivelmente fenilo, que pode estar substituído, por exemplo por halogêneo, ou um heterociclo/ diciclo-hexil-carbodiimida (DCC), e 4-dimetilaminopiridina em dissolven 10

tes orgânicos, tais como por exemplo diclorometano, dimetilfor-mamida, ou acetato de etilo, a temperaturas situadas no interva lo de cerca de 20 a 70°C, obtendo-se compostos de formula III

?8 *10 X oco-(¢)- (O - -N m n \ I ' Y R9 R11 na qual R^ representa um grupo de bloqueio, representa -C-B, em que B representa um grupo alquilo substituido, e R, Rg - R^, m e n têm os significados acima indicados. 0 produto de reacção de formula III é obtido a partir da mistura por extracção com um dissolvente Orgânico, lavagem da fase orgânica com água, secagem da mesma, por exemplo com sulfato de sódio anidro e concen tração em vácuo. Pode ser utilizado um método cromatogrãfico para a purificação, se necessário.

Os compostos de fórmula III nos quais R'^ representa um grupo de bloqueio, tal como por exemplo t-butildi-metilsililo, são tratados com reagentes de remoção de grupos de bloqueio, tais como por exemplo fluoreto de tetrabutilamónio, em dissolventes tais como por exemplo tetrahidrofurano ou éter, a temperaturas compreendidas no intervalo de cerca de 0 a 30°C a fim de se obterem os compostos correspondentes de fórmula I nos quais R’^ representa hidrogénio.

Os compostos de fórmula II são preparados pelo processo que. é descrito na Especificação EP-A 0 217 372 e em J. Med. Chem. 31, 1872 (1988) a partir de compostos de fõrmu- 11

la IV

na qual R'^ representa um grupo de bloqueio como por exemplo t--butil-dimetil-sililo, e R representa um grupo vinilo.

Os compostos de formula IV sio preparados a partir de forscolina (V) pela sequência de reacções indicada adiante:

12

0 grupo 1-OH da forscolina (V) é protegido com um grupo R * co" mo foi definido acima, por método conhecidos da literatura (por exemplo de acordo com Reagents for Org. Synth., L. F. Fleser e M. Fieser, John Wiley & Sons, volumes 1 a 11). 0 grupo acetilo na posição 7 nos compostos de formula VI ê eliminado por hidrólise alcalina por métodos descritos na literatura /por exemplo em J. C. S. Perkin 1, 769 (1982) e J. Med. Chem. 31, 1872 (1988^7 o que conduz aos compos tos de fórmula IV.

Os compostos de fórmula I também podem ser obtidos partindo-se de compostos de fórmula IV. Os compostos de fórmula IV nos quais tem o significado anterior são tratados com ãcidos carboxílicos de fórmula R^2R-]^C=CH-C00H ou R^ZCH^COOH nas quais R^2 a R^ representam hidrogénio ou um gru po alquilo ou alquilo substituido ou um grupo arilo ou arilo substituido ou aralquilo, em que alquilo ê de preferência um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e arilo ê de prefetên cia um grupo fenilo, na presença de 4-dimetil-aminòpiridina e DCC em dissolventes orgânicos tais como por exemplo dimetilfor-mamida anidra ou acetato de etilo anidro, a temperaturas compreendidas no intervalo de cerca de 20 até 30°C durante cerca de 4 horas, e os produtos de fórmula VII

13

na qual representa R.j^-C=CH- ou R^2OCH2- e R'^ e R^2 a R2.4

têm os significados anteriores, são isolados da mistura reactiva por diluição com água, extracção subsequente com dissolventes orgânicos tais como por exemplo acetato de etilo, lavagem do extrac to com agua, secagem por exemplo com sulfato de sõdio anidro e concentração em vãcuo. Utilizam-se métodos cromatográficos - se necessário - para a purificação / J.Med.Chem. 31., 1872 (1988)_/. Para se obterem os compostos da formula VIII

na qual R'^, R·^ têm os significados anteriores, os compostos de formula VII são tratados posteriormente com álcalis tais como hidróxido de sódio em dissolventes orgânicos solúveis em água, como por exemplo acetonitrilo / J. Med. Chem. 31, 1872 (1988^/.

Os compostos de fórmula VIII são subsequen temente tratados com um ácido orgânico substituido de fórmula R^gCOOH, tal como por exémplo ácido metoxiacetico, ácido etoxia-cético, ácido fenoxiacêtico ou ácido p-clorofenoxi-acêtico, ácido fenilãcêticó, ácido acrílico ou ácido acrílico substituido, na presença dé DCC e'de 4-dimetilamino-piridina em dissolventes orgânicos tais como por exemplo dicloro metano, dimetilformamida Ou acetato de etilo, resultando em compostos de fórmula IX nos quais um dos radicais R^ ou representa R^ R·^ C=CH- e o ou tro representa R12OCH2- e em que R' ^ e R12 a R^4 têm os signifi- 14

cados anteriores.

Os compostos de formula IX são tratados som a amina apropriada de fórmula HNX^Y^; em que X^ e Y1 têm os significados jã mencionados, num dissolvente orgânico tal como pç>r exemplo diclorometano, a uma temperatura compreendida entre cerca de 20 e 30°C durante cerca de 16 a 24 horas. O produto ê obtido a partir da mistura reactiva por extracção com um dissolvente orgânico, lavagem do extracto com água, secagem por exemplo com sulfato de sódio anidro e concentração em vãcuo. Os compostos de fórmula I que ainda transportam o grupo de bloqueio R1^ são purificados - se necessário - por cromatografia de coluna. Os compostos resultantes são postos na forma livre por reagentes de remoção dos grupos de bloqueio, tal como por exemplo Êluoreto de tetrabutilamónio, em dissolventes como por exemplo tetrahidrofurano ou éter, a temperaturas situadas no intervalo sntre cercã de 0 e 30^0, obtendo-se os compostos de fórmula I nos guais representa hidrogénio.

Os compostos de acordo com a invenção e ns seus sais exibem efeitos úteis sobre doenças cardiovasculares * em particular um efeito inotrópico positivo selectivo, e uma re-·_ âução da pressão iritraocular. Isto ê comprovado pelos ensaios 15

farmacológicos que se seguem e que foram realizados para avaliar os compostos de acordo com a invenção, e os seus sais, e pelos resultados obtidos com os mesmos. kctividade inotrõpica positiva

Utilizou-se o seguinte método:

Porcos da Guiné de ambos os sexos, pesando 400 g, foram sacrificados e os corações foram removidos e colocados em solução de Ringer ã temperatura ambiente. Tanto a aurícula esquerda como a iireita foram depois isoladas, fixadas num suporte de orgãos e colocadas num banho contendo solução de Ringer e foram mantidas a uma temperatura de 32°C. Faz-se borbulhar através do banho de crgãos uma mistura de 95% de oxigénio e 5% de diõxido de carbono. Procede-se depois â estimulação elêctrica das aurículas. Um composto de acordo com a invenção ê dissolvido em água, obtendo-se ama solução de concentração conhecida que é adicionada ao banho. h contractilidade da aurícula ê registada durante 7 a 10 minutos por meio de um sensor de tensão isomêrica sobre um registador de sstilete Nihon Kohden de 4 canais. A aetividade ê expressa na base dos dados resultantes como EC5Q.

Os resultados obtidos neste modelo para ompostos representativos de acordo com a invenção estão enumera âos no quadro II. Os dados para os compostos descritos na Patente Indiana N? 163 242 também são indicados para comparação.

2uadro II

16 4 κΡ. «D3=-w«rr^4;*

Aurículas de porcos da Guiné EC50 g/ml 0.044 co (ch2)2 vy3 .HC1 COCH2OC2H5 ^ο(οη2)2 N(CH3)2 . 2HC1 COCH2OCH3 0.024 COCH2OCH3 CO(CH2)2NMe2.HCl 0.77 5CO(CH2)_ lT\> . HCl 2 w

H não activo cqch2 n;

O

.HCl H 1.8 a.: compostos da presente invenção, b: compostos da Patente índia na N? 163 242.

Medição da pressão intraocular em coelhos despertos:

Para esta experiência recorreu-se a coelhos de ambos os sexos pesando 2 a 3 Kg. Mediu-se a pressão in— traocular (IOP) com um tonõmetro de Schioetz depois da anestesia da cõrnea com uma solução a 2% de novocaina. Preparou-se uma solução a 2% de um composto de acordo com a invenção utilizando a quantidade estequiomêtrica de ácido clorídrico 0,1 N, dissolvendo-o ou os seus sais directamente em água. Depois de se determinar o valor inicial instilam-se 100 jul da solução do composto en | saiado num dos olhos e 0 veículo no outro olho. Mede-se o valor 1 IOP a intervalos de tempo definidos, isto é, 0,5, 1, 2, 3, 4 e - 17 - Λ'*'!™» .Ai. ---- , J4«1j Λ· Λ ΛΐΛΛΑΑ**»** **' 5 horas. A diminuição do valor IOP em %. ê calculada utilizando o valor inicial.

Os resultados obtidos neste modelo para compostos representativos de acordo com a invenção estio indica dos no quadro III.

Quadro III

Composto R6

Efeito de abaixamento de IOP R.

Dose percenta gem % do acréscimo de

Duração

IOP aCO(CH2)2 aCO(CH2)2 31 300 31 > 360 ^ .HC1 COCH2OPh 2 7Λ N. 0.HC1 COCH OEt 2 aCO(CH2)2 r\\_/ N. CH3 COCH2OEt . 2HC1 2 32 > 360 . bcocn2

HCl

H 2

Nao activo - 18 -

^ '$}* --·,, !rf{.iaa-'T^TffíT*p"«jv.,

^maaaa*-, ‘''^WXXrvr.iruti a: compostos da presente invenção, b: compostos da Patente Indiana N9 163 242. A invenção ê ilustrada por meio dos exemplos seguintes:

Exemplo 1 6 j3 -acriloiloxi-lcC-t-butildimetilsililoxi-8,13-epoxi-9c(-hidroxi--7 ψ -metoxiacetoxi-labda-14-eno-ll-ona

Adicionou-se ácido metoxiacético (0,53 ml, 6,92 mmol) a uma mistura de diciclohexilcarbodiimina (1,43 g, 6,92 mmol) e 4-dime-tilamino-piridina (0,31 g, 2,54 mmol) em acetato de etilo anidro (30 ml). A mistura reactiva foi agitada 10 minutos â temperatura ambiente. Adicionou-se o 6|3 -acriloiloxi-lct-t-butildimetilsi-liloxi-7j3 ,9c(-dihidroxi-8,13-epoxi-labda-14-eno-ll-ona (1,27 g, 2,31 mmol) e agitou-se durante 2 horas. O excesso de diciclohexilcarbodiimina na mistura reactiva foi destruído adicionando água (5 ml). Prolongou-se a agitação â temperatura ambiente durante 10 minutos e a mistura foi posteriormente filtrada. O fil trado foi lavado com solução de cloreto de sódio corrente. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea utilizando acetato de etilo, éter de petróleo (75:92,5) como eluente. Rendimento 90%, ponto"de fusão 144-145°C.

Analogamente prepararam-se os seguintes compostos; 6^ -Acriloxiloxi-lot-t-butildimetilsililoxi-8,13-epoxi-7|3 -etoxi--acétoxi-9ot-hidróxilabda-14-eno-ll-ona p.f. 120-121°c. 6 β -Acriloiloxi-lc(-t-butildimetilsililoxi-8,13-epoxi-9c(-hidroxi- 7 {3 -fenilacetoxi-labda-14-eno-ll-ona p.f. 122-123°C. 6 $ -Acrilçxiloxi-lc(“t-butildimetilsililoxi-8,13-epoxi-9d-hidro-xi-7 ψ -fenoxiacetoxí-labda-14-eno-ll-ona p.f. 140°C. 19

6 β -Acriloxiloxi-lc*-t-butildimetilsililoxi-8,13-epoxi-7 ψ - (p-clorofenoxi)-acetoxi-9o-hidroxilabda-14-eno-ll-ona p.f. 168--169°C. 7 p -Acriloxiloxi-lo(-t-butildimetilsililoxi-8,13-epoxi-9G(c-hidro-xi-6|3 -metoxiacetoxi-labda-14-eno-ll-ona p.f. 149°C. lc(-t-butildimetilsililoxi-6p ,9ot-dihidroxi-8,13-epoxi-7 β -meto-xi-acetoxi-labda-14-eno-ll-ona

Exemplo 2 6 β -acriloiloxi-lol„9c(rdihidroxi-8,13-epoxi-7p -metoxiacetoxi--labda-14-eno-ll-ona

Agitou-se 6β -acriloiloxi-lo(-t-butildimetilsililoxi-8,13-epoxi-9o(-h.idroxi-7 β-metoxiacetoxi-labda-14-eno-ll-ona (1,38 g, 2,28 mrnol) em tétrahidrofurano anidro (30 ml) com fluoreto de tetra-butilamónio trihidrato (0,81 g, 2,51 mrnol) durante meia hora â temperatura ambiente e concentrou-se a mistura reactiva. 0 resíduo foi extraído com acetato de etilo, a fase orgânica foi lavada eom solução de cloreto de sódio, foi seca com sulfato de sõ-dio anidro e concentrada. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia instantânea utilizando acetato de etilo: éter de petróleo (1:4) como eluente. O composto foi utilizado tal qual para o passo seguinte.

Rendimento 77%, ponto de fusão 176-178°C.

Analogamente prepararam-se também os seguintes compostos: 6 p -acriloiloxi-la,9ct-dihidroxi-8,13-epoxi-7P -etoxiacetoxi-lab-da-14-eno-ll-ona, ponto de fusão 157-158°C. 7j3 -acriloiloxi-lct,9ç(rdihidroxi-8,13-epoxi-6 ψ -metoxiacetoxi--labda-14-eno-ll-ona, ponto de fusão 194-195°C.

Exemplo 3 • lc(,9o(-dihidroxi-6 β - (3-N,N-dimetilamino-propioniloxi)-8,13-epoxi 20

7 Ρ -metoxi-acetoxi-labda-14-eno-ll-ona

Dissolveu-se 6 ρ -acriloiloxi-lo(, 9ofc-dihidroxi-8,13-epoxi-7 P -me-toxi-acetoxi-labda-14-eno-ll-ona (0,225 g, 0,47 mmol) em dime-tilamina em tolueno (15 ml) e manteve-se a 30°C num recipiente de pressão durante uma noite. A mistura reactiva foi concentrada em vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel utilizando acetato de etilo: éter de petróleo: trietilamina (80:19:1) como eluente. Rendimento 40%, pon to de fusão 169-171°C.

Analogamente prepararam-se ainda os seguin tes compostos. lo(,9c(-Dihidroxi-8,13-epoxi-6 β - (3-N,N-dimetilamino-propioniloxi) -7p -etoxiacetoxi-labda-14-eno-ll-ona, p.f. 146-147°C. lGC,9drDihidroxi-7p - (3-N,N-dimetilamino-propioniloxi)-8,13-epo-xi-6p -metoxiacetoxi-labda-14-eno-ll-ona, p.f. 183 - 184°C. lc(,9ot-Dihidroxi-8,13-epoxi-6p -metoxiacetoxi-7p -(3-piperidino-propioniloxi)-lãbda-14-eno-ll-ona, p.f. 209-210°C. lol,9o(-Dihidroxi-8,13-epoxi-6 β -metoxiacetoxi-7p -(3-morfolino--propioniloxi)-labda-14-enó-ll-ona, p.f. 205-206°C. ld, 9ct-Dihidroxi-8,13-epoxi-6 p -metoxiacetoxi-7 p - (3-N-metilpipe-razinó-propioniloxi)-labda“14-eno-ll-ona p.f. 200-201°C.

Exemplo 4 lcí,9ct-dihidroxi~8,13-epoxi-7J3 -metoxiacetoxi-6β - (3-piperidino--propioniloxi)-labda-14-eno-ll-ona

Adicionou-se piperidina (1 ml) a uma solução homogeneizada de 6 J? -acriloxiloxi-ld,9o(-dihidroxi-8,13-7p -metoxiacetoxi-labda--14-eno-ll-ona (0,25 g, 0,506 mmól) em cloreto de metileno (10 * ml). Prolongou-se a agitação durante uma noite. A mistura reac- 21

«X

tiva foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna utilizando acetato de etilo: éter de petrõleo: trietilamina (40:59:1) como eluente. 0 compos to foi recristalizado com acetato de etilo: êter de petroleo. Rendimento 70%, ponto de fusão 136-137°C.

Analogamente prepararam-se ainda os seguir tes compostos: lq(, 9o(-Dihidroxi-8,13-epoxi-7 j3 -metoxiacetoxi-6{3 - (3-morfolino-propioniloxi)-labda-14-eno-ll-ona, p.f. 132-133°C. lo(,9c(,Dihidroxi-8,13-epoxi-7 β -metoxiacetoxi-6£ -(3-N-metil-pi-perazino-propioniloxi)-labda-14-eno-ll-ona, p.f. 13,9ol-Dihidroxi-8,13“epoxi-7p -etoxiacetoxi-6? - (3-piperidino-propiõniloxi)-labda-14-eno-ll-ona p.f. 113-114°C. lo(/9ot-Dihidroxi-8/13-epoxi-7P -etoxiacetoxi-ββ - (3-morfolino--propioniloxi)labda-14-eno-ll-ona p.f. 123-124°C. lcf, 9oÊ-Dihidroxi-8,13-epoxi-7P -etoxiacetoxi-6p - (3-N-metil-pipe-razino-propioniloxi)-labda-14-eno-ll-ona p.f. 163 - 164°C. lol, 9cfc-Dihidroxi-8,13-epoxi-7P -fenoxiacetoxi-6p -(3-piperidino--propioniloxi)-labda-14-eno-ll-ona p.f. 140 - 141°C. lc(f 9d-Dihidroxi-8,13-epoxi-7P -fenoxiacetoxi-6p - (3-morfolino--propioniloxi)-labda-14-enó-ll-ona p.f. 157-158°C. lcG9ot-Dihidroxi-8,13-epoxi-7p -fenoxiacetoxi-6p - (3-N-metil-pi-perazino-propioniloxi)-labda-14-eno-ll-ona p.f. 183 -184°C. 7 p -p-clorofenoxiacetoxi-lol,9ct-ãihidroxi-8f 13-epoxi-6p - (3-pipe-ridi.nò-propioniloxi)-labda-14-eno-ll-ona p.f. 167°C. 7 β -p-clorofenoxiacetoxi-loCr9oC“dihidroxi-8r13-epoxi-6p - (3-moor-. folino-propioniloxi)-labda-14-éno-ll-ona p.f. 151°C. 22

7-P -p-clorofenoxi-loC,9ot-dihidroxi-8,13-epoxi-6 $ ~ (3-N-metil-pi-perazinopropioniloxi)-labda-14-eno-ll-ona p.f. 203 - 204 C.

Os compostos abaixo foram preparados utilizando dimetil-amina anidra em tolueno em vez de piperidina: lo(,9d-Dihidroxi-6-P - (3-N,N-dimetilaminopropioniloxi) -8,13-epoxi-7p -metoxiacetoxi-labda-14-eno-ll-ona p.f. 169 - 171°C. lo(,9o(-Dihidroxi-6 P - (3-N,N-dimetilaminopropioniloxi)-8,13-epoxi--7 -etoxiacetoxi-labda-14-eno-ll-ona p.f. 146 - 147°C. lo(,9c(-Dihidroxi-6 β- (3-N,N-dimetilamino-propioniloxi)-8,13-epo-xi-73-fenoxi-labda-14-eno-ll-ona p.f. 184 - 185°C.

7 P-p-Clorofenoxiacetoxi-lo(,9o(-dihidroxi-6 £ - (S-l^N-dimetil-ami-nQprQpioniloxiJ-SjlS-epoxi-labda-^-eno-ll-ona p.f. 153 - 154°C

Exemplo 5 ld-t-butildimetilsililoxi-7 β , 9ol-dihidroxi-8,13-epoxi-6 β -meto-xiacetoxi-labda-14-eno-ll-ona

Adicionou-se lct-t-butildimetilsililoxi-6p9o(-dihidroxi-8,13-epo-xi-7p -metoxiacetoxi-labda-14-eno-ll-ona (12,3 g, 22,2 mmol) a uma mistura homogeneizada de acetonitrilo (660 ml), água (540 ml) e carbonato de potássio (3,37 g, 24,42 mmol) â temperatura ambiente. Continuou-se a agitação durante 4 horas. A mistura reactiva foi concentrada a baixa temperatura (30-35°C) em vácuo. A mistura residual foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e depois com solução de cloreto de sódio, foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia através de sílica-gel u-tilizando acetato de etilo: éter diisopropílico: éter de petróleo (1:1:3) como eluente. Rendimento 8,3 g. 23

Claims (1)

1. Exemplo 6 Método geral para a preparação dos cloridratos: Adicionou-se éter dietílico saturado com cloreto de hidrogénio gasoso anidro â solução metanõlica do composto (preparada nos exemplos 3 e 4) a 0°c. A mistura reactiva foi depois diluída coir éter dietílico e filtrada. 0 precipitado assim obtido foi filtrado e recristalizado com metanol:éter dietílico obtendo-se o correspondente cloridrato (enumerados no quadro I). REIVINDICAÇÕES a - 1 Processo para a preparaçao de compostos de formula I

   na qual R representa vinilO/ etilo, ciclopropilo ou CH0HCH20H, R. representa hidrogénio, um grupo de formula -C-A, • "*" tl 24 representando representando A QR2, em que R2 representa um grupo alquilo, ou

   / Y representando X e Y, se forem iguais, hidrogénio ou alquilo, ou se X representar hidrogénio ou alquilo inferior Y representa um grupo alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, aralquilo, a-rilo, amino ou hidroxilo, ou X e Y em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico que pode conter um outro heteroãtomo e que pode estar substituído por um grupo alquilo ou arilo, ou R^ pode representar iam grupo de fórmula R3R4R^Si, representando cada um dos radicais R3, R^ e Rc- independentemente uns dos outros um grupo alquilo, e Rg ou Ry representa um grupo de fórmula R8 R10 .X, -CG- (C)m-(C)n-N_ ou 8 R9 R11 em que m e n são numeros inteiros de 1 até 10, e Rg e Rg são i-guais ou diferentes e representam hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ou um dos substituintes representa hidrogénio e o outro representa um grupo hidroxilo, tio ou arilo, R^g represen ta hidrogénio e R^ representa hidrogénio ou um grupo hidroxilo ou alquilo, e X, representa hidrogénio se Y^ representar hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alcanoilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, um heterociclo, amino, amino substituído, hidroxilo, acilo, dialquilaminoalquilo, carbamoilo, carboxialqui-lo ou carbalcoxialquilo, ou X^ e Y^, se forem idênticos, representam alquilo, alquilo substituído, arilo ou aralquilo, ou se X^ representar alquilo, Y^ representa alquilo substituído, cicloalquilo, aralquilo ou um grupo dialquilaminoalquilo, ou X^ e Y^ em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um heterociclo que pode conter um ou mais heteroãtomos e que pode estar eventualmente substituído uma ou mais vezes por 25 rrwssaaφϋο/α** ‘^^SKâiacaeeiijaJÍM^ ,μΓ grupos alquilo, arilo, aralquilo, hidroxialquilo, hidroxilo ou outros grupos heterocíclicos, e B representa um grupo alquilo substituido, com a condição de que e não representem simultaneamente 0 I-B- OU I8 Γ10 /X1 CO-(C)m-(Ç)n-N 11 em que Rg até R^, xif Yif m e n os si9nifiçados anteriores, e dos seus isõmeros õpticos e geométricos e dos seus sais de a-dição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por compreender a dissociação do grupo de bloqueio R1^ do composto de formula III'

   na qual tanto R^ como R^ representam o grupo (a) -CO-B ou o grupo Cb) R8 flO ^ X1 -CO-(C) -(C) -N I I n- \ R9 RH 26 KSSSS^aiaBfflaaaina; "},), , ----1‘®w2C>^ ! * ·——n,·—(...> ·*· í-i ...i..—:·*& a5r»*.c-it.ít ¢1^ na qual B, ^3-^3/ χχ e Yi s^° definidos como anteriormente, com a condição de que Rg e R^ não representem simultaneamente (a) ou (b). - 2a - Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de compostos de fórmula I, caracterizado por compreender a dissociação do grupo de bloqueio R'^ de compostos de fórmula III

   na qual ^3-^3/ xi e representa'0 grupo -CQ-B são definidos como anteriormente e R^ , em que B ê definido como anteriormen te. a - 3 Processo para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de doenças cardiovasculares e de pressão intraocular elevada, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceUticamente aceitável, quando preparados por um processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em combi-• nação com substâncias auxiliares galênicas correntes. 27

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