PT87660B - Processo para a preparacao de derivados de labdano polioxigenados e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de labdano polioxigenados e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

SO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE LÃBDANO POLIOXIGENADOS
E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
QUE OS CONTÉM».
Memória descritiva
A presente invenção refere-se a novos derivados de lábdano polioxigenados e a um processo para a sua preparação. Os compostos de acordo com a pre sente invenção possuem propriedades farmacológicas valiosas e podem, portanto, ser utilizados na preparação de composições farmacêuticas.
Os novos compostos de acordo com a presente invenção correspondem à fórmula geral I
PP 1
na qual Rr R2 e R3 s^° ^gua^s ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo em C^-Cg, alcanoílo em G2-C6 ou um rad^caI da fórmula em que
Z significa oxigénio ou enxofre e A significa ou o radical da fórmula
-N
Rr em que
R4 significa hidrogénio ou alquilo em C^-Cg e Rg significa alquilo em C^-Cg, ciclo-alquilo em Cg-C?, arilo, aril-alquilo em C^-Cg, carbalcóxi em G2_G6 ou suú£onil-arilo ou
R^ e R^, em conjunto com o atomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclo que, como outro hétero-átomo, pode conter oxigénio, azoto ou enxofre, ou
A significa um radical -ORg, em que
Rg significa alquilo em C^-Οθ ou halogeno-alquilo em C^-Οθ, ou significa um grupo tris-(alquilo em C^-Cg)-3ililo e
Rg e R^ tem as significações acima mencionadas, com a condição de que:
1. Rp Rg e Rg não signifiquem simultaneamente hidrogénio; e
2. pelo menos, um dos três substituintes Rp Rg e Rg represente o radical de fórmula
Z — C —A quando o outro substituinte ou os outros substituintes significar ou significarem hidrogénio, alquilo em Cj-Cg ou alcanoílo em C^-Cg, assim como os seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis e os seus isómeros ópticos e geométricos.
Os compostos de acordo com a presente iiSvenção podem ser utilizados como medicamentos com actividade contra elevadas pressões internas do líquido do globo ocular, elevada pressão do sangue, insuficiência cardíaca congestiva, asma brônquica e inflamações.
Os vários subgrupos dos compostos de acor do com a presente invenção da fórmula I são aqueles em que a) o símbolo R^ representa o radical da fórmula
Z — C —A
em que Z e A tem as significações acima referidas,
R2 significa hidrogénio e R3 significa hidrogénio ou alcanoilo em Cj-Cg,
b) Rx significa hidrogénio ou o radical de fórmula
Z
II — C -A em que Z e A tem as significações acima mencionadas, R2 significa hidrogénio ou alcanoilo em e R3 representa um radical de fórmula — C — A em que Z e A tem as significações mencionadas,
c) significa hidrogénio ou o radical de fórmula
Z
II
- C-A em que Z e A tem as significações acima referidas,
R2 representa um radical de fórmula
Z
I •— C A em que Z e A tem as significações acima citadas e R3 significa hidrogénio ou alcanoilo em C--CL.
o
Nas definições acima utilizadas, significam: alquilo em C-j-Cg, um grupo derivado de um hidrocarbo- 4 -
neto de cadeia linear ou ramificada com um até seis átomos de carbono, como um radical metilo, etilo, 1-propilo, 1-butilo 2-pentilo ou 3-hexilo; arilo, um grupo fenilo eventualmente substituído por alquilo em C^-Cg, alcoxi em C/-Cg, halogeneo ou trifluormetilo; halogénio, um atomo de fluor, cloro, bromo ou iodo; carbalcoxi em Cg-Cg, os 9ruPos carbetoxi ou carbometoxi; sulfonil-arilo, um grupo fenil-sulfonilo, sendo o agrupamento fenilo eventualmente substituído como se indicou acima. Se e Rg, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, significam um heterociclo, são exemplos de possíveis heterociclos piperidina, piperazlna, morfolina ou tiomorfolina, cada um dos quais pode ser substituido por alquilo em C-^-Cg eventualmente substituido, de preferência, alquilo, em C^-Cg ou Por um G^upo arilo.
Sq os símbolos R^z Rg, Rg, R^ ou Rg significarem grupos alquilo, alcanoilo ou carbalcoxi, preferem-3e aqueles que tem um até quatro átomos de C.
Grupos ciclo-alquilo preferidos para R5# são ciclopentilo e ciclo-hexilo.
Nas fórmulas, os vários substituintes são representados com um de dois tipos de ligação ao núcleo de lábdano : uma linha cheia (---) que indica que um substituip te se encontra na orientação p (fsto é, acima do plano da molécula) e uma linha tracejada (- - -) que indica que um substituinte se encontra na orientação a; (isto é, abaixo do plano da molécula), Todas as fórmulas foram traçadas de tal maneira que representam os compostos na sua configuração estereoquímica absoluta. Sempre que as substâncias de partida que tem um núcleo de lábdano ocorram naturalmente ou derivam de substâncias que ocorram naturalmente, então tanto eles como os produtos finais possuem um núcleo de lábdano na única configuração absoluta representada na presente Memória Descritiva. 0 processo de acordo com a presente invenção refere-se, no entanto, tambóm a síntáse de lábdanos da série racó- 5 mica
Além do centro óptico do núcleo de lábdano, os seus substituintes podem possuir igualmente centros quirais que contribuem para as propriedades dos compostos de acordo com a presente invenção e permitem a sua separação por métodos convencionais, por exemplo, por utilização de ácidos ópticamente activos. Sempre que uma linha ondulada ( s\J ) ligar um grupo a um centro quiral, isso significa que a estereoquímica do centro e desconhecida, isto é, o grupo pode estar presente em qualquer das orientaçães possíveis.
A presente invenção compreende todos os isómeros óptioos e formas racémicas dos compostos de acordo com a presente invenção, se esses compostos contiverem centros quirais adicio nais além do centro quiral do núcleo de labdano.
Alguns dos novos derivados de polioxilábdanos de acordo com a presente invenção estão indicados na seguinte Tabela 1.
TABELA 1
Compoí N° 3t° R1 Rg Ponto de fusão (°0)
1 H H CONHCÍL· 9 129-30
2 H H CSEHCH^ 223-24
4 H H CONHCH(CK5)2 120-24
5 H H OOEHC(CH5)3 . 123-25
6 H H GOKH-^ 174-75
7 H H CSIIHCH2O6H5 203-05
8 H H COE ) v_/ 198-99
9 H H COEHC6H5 168
10 H C0NHC6H5 H 169-72
11 CONH-^ H COCPL 3 194-95
12 CONHC6H5 H OOCH, 223-25
15 H H p-Chlor-C6H4NHCO 194-95
16 H H p-c?5-c6h4ehco 139-42
17 H H coehso2c6h5 154-56
18 H H cohhso2c6h4-p-ch5 184-85
19 H H CON(C2H5)2 216-19
20 oon(c2h5)2 H COOH, 158-59
21 CONHO6H5 H COIIHC6H5 234-37
22 H H 00002H5 160-61
23 H Ii COOCH2CCL5 169
24 H H coehch2pl 201-03
25 H H COE-CONHCR, 218-19
t ch3
- 7 0 processo para a preparação de compostos da fórmula I, em que, pelo menos, um dos R^, R^ e R^ significam o grupo da fórmula 2 — C — A, em que o símbolo A significa um grupo da fórmula
e Z significa 0 ou S, compreende fazer-se reagir inicialmente um composto da fórmula II
na qual R^, R^ e R^ significam todos hidrogénio (isto é,
7-desacetil-forscolina) ou R^’ e R2‘ significam hidrogénio e R3’ acetileno (isto é, forscolina) ou R^’ significa alquil -sililo como, por exemplo, um grupo t-butil-dimetil-sililo e R2* eíÇ significam hidrogénio, com um composto de fórmula III
III
na qual X representa oxigénio ou enxofre, e, em seguida, adicionar-se à mistura reaccional, à temperatura ambiente e mantendo uma atmosfera inerte usando por exemplo azoto gasoso, uma amina de fórmula
HN
na qual R4 e Rg tem as significações acima referidas, no seio de dissolventes orgânicos como acetato de etilo, agitar-se durante um intervalo de tempo total de 26 a 36 horas, se apropriado eliminar-se o grupo de protecçâo na posição 1 como alquil-sililo e obterem-se os compostos da fórmula I, de uma maneira conhecida, por exemplo, como descrito no exemplo, a partir da mistura reaccional e se purificarem. É também possível preparar compostos da fórmula II fazendo reagir os compostos da fórmula II acima descritos com um isocianato da fórmula
RNCX na qual
R representa ciclo-alquilo ou arilo e X representa oxigénio ou enxofre, durante 15 a 36 horas, sob refluxo, em dissolventes orgânicos, como piridina, em presença dum catalisador como 4-dimetilamino-piridina, e quando apropriado eliminando um grupo de protecçâo como alquil-sililo na posição 1, e obtendo e purificando o produto assim obtido de uma maneira conhecida, como se descreve nos Exenplos.
processo para a preparação de compostos de fórmula I, em que, pelo menos, um dos símbolos R^, R2 e Rg representa um grupo da fórmula
I
em que Z significa oxigénio e Rg significa alquilo ou alquilo substituido, como halogeno-alquilo, compreende fazer-se reagir compostos da fórmula II, inicialmente à temperatura dum banho do gelo e, em seguida, à temperatura ambiente, com compostos da fórmula
II
CL-C-OR^ na qual R tem a mesma significação que se referiu acima, em dissolventes orgânicos como piridina, sob uma atmosfera de azoto, caso isso seja apropriado, eliminar-se o grupo de protecção como alquil-sililo na posição 1 e obter-se e purificar-se o produto de uma maneira conhecida, por exemplo, por extracção e purificação por cromatografia, como se descreve nos Exemplos.
No caso de compostos da fórmula II, em que é um grupo de protecção alquil-sililo, como t-butil-dimetil-sililo, elimina-se o grupo de protecção a partir dos compostos da fórmula I obtidos mediante tratamento com, por exemplo, fluoreto de tetrabutilamónio no seio dum dissolvente orgânico, como tetra-hidrofurano, de maneira a obter-se um composto correspondente da fórmula geral I, em que Rg = H. Caso se pretenda, podem-se rearranjar um composto de fórmula I, na qual R2 » H e Rg =
Z
II — C—A, em que Z e A tem as significações acima referidas, por reacção com um alcoolato de metal alcalino no seio de um alcanoi ou no seio de um dissolvente etéreo sozinho ou numa mistura destes dissolventes, à temperatura ambiente e recuperar e purificar o produto obtido procedeado de acordo com uma maneira de proceder conhecida, por exemplo, por extracção e cromatografia em coluna e/ou cristalização.
Os compostos de partida da fórmula II, isto e, a forscolina e a 7-desacedil-forscolina, são conhecidos da literatura (Tetrahedron Letters NS 19, páginas 1169 - 1172, 1977, J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 767, 1982) e a l-a-t-butil-dimetil-silil-8,13-βρόχί-6β, 7β, 9a-tri-hidróxi-labd-14-en-ll-ona prepara-se como se descreve no Pedido de Patente Alemã P 36 23 305 (HOE 86/P 153).
Os resultados dos ensaios sobre a diminuição da pressão interna do líquido dos olhos por meio de alguns compostos típicos de acordo com a presente invenção da fórmula I são indicados na Tabela 2. Os resultados são expressos como diminuição percentual da pressão interna do líquido dos olhos quando se utiliza uma solução a 2% do composto ensaiado.
Tabela 2
Composto NS R1 R2 R3 Diminuição de tensão intraocular (%) Duração em horas
1 GONHCJEi6 5 H CONHC^H6 5 18 5
2 H H conhch3 23 5
3 H H conhch(ch3) 2 34 6
4 H H OONHC(CH3)3 21 6
Os Exemplos seguintes esclarecem a presente iávenção sem lhe restringirem o âmbito.
Exemplo 1 l-g-t-Butil-dlmetil-silil-8,13-epoxi-63, 9&-di-hidroxi-7B-piperidino-carboniloxi-labd-14-en-ll-ona
Sob agitação e sob atmosfera de azoto, adiciona-se l,l’-carbonll-di~imidazol (0,373 grama? 2,3 mmoles) a uma solução de la-t-butil-dimetil-silil-8,13-epoxi-όβ, 7β, 9a-tri-hidroxi-labd-14-en-ll-ona (1,0 grama? 2,07 mmoles) no selo de acetato de etilo isento de água (25 ml). Agita-se durante a noite à temperatura ambiente, adiciona-se uma outra quantidade de 1,1'-carbonil-di-imidazol (0,17 grama? 1,65 mmoles) e agita-se durante ainda mais doze horas â temperatura ambiente.
A^iciona-se piperidina (1 ml) e agita-se durante ainda mais uma hora, dilui-se com mais acetato de etilo, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio Isento de água e concentra-se ate â secura. Furifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de passagem com clorofórmio/éter di-lsopropílico/éter de petróleo (1 : 1 t 2) como agente eluente, obtendo-se o produto indicado em epígrafe com o rendimento de 40%.
Procedendo de maneira semelhante, prepararam-se os seguintes compostoss
8.13- βροχ1-7β-(Ββ^Ιΐ3ηύ.ηοα3^οη11οχ1-1α, 6β, 9a-tri-hidroxi-labd-14-eno-ll-ona, ponto de fusão 129-13O°C?
7[3-benzileminocarboniloxi-8,13-epoxi-la, 6β, 9a-tri-hidroxi-labd-14-eno-ll-ona, ponto de fusão 2O1-2O3°C.
Eyemplo 2
8.13- Epoxl-76-piperidino-carboniloxi-la, 6β, 9a-£ri-hidroxi-labd-14-eno-ll-ona
A^iciona-se fluoreto de tetrabutilamónio tri-hidratado (0,25 grama) a uma solução de la-t-butil-άΐΓηβ^1-3ΐ1ϋ-7β-ρ1ρΘΓ:ίά1ηο-θ3ϊ^οηϊ1οχ1-6β, 9a-di-hiâroxi-8,13-epóxl-labd-14-eno-ll-ona (0,43 grama? 0,725 mmoles) em THF (15 ml), agita-se durante dez minutos à temperatura
ambiente e concentra-se até à secura em vácuo. Extrai-se o resíduo com acetato de etilo e lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de sódio Isento de água e concentra-se até à secura. Purifica-se o resíduo por cromatografia de passagem através de coluna, usando como eluente acetato de etilo/éter de petróleo, na proporção de 45 s 55. Recristaliza-se o produto assim obtido em acetato de etilo/éter de petróleo.
Rendimento s 60%;
ponto de fusão : 198 - 199°C.
7e-t-Butllamlno-carboniloxl-8,13-βροχ1-1κ, .,6βχ. 9a-tri-hidroxl-labd-14-eno-ll-ona
Adiciona-se isocianato de t-butilo (1,68 ml; 19,5 mmoles) a uma solução de 1-t-butil-dimetil-silil-8,13-βροχ1-6β, 7β, 9a-tri-hidroxi-labd-14-en-ll-ona (0,7 grama; 1,45 mmoles) no seio de piridina (15 ml) e aquece-se a refluxo durante quinze horas, controlando a realização da reacção por cromatografia em camada fina (TLC). Depois de se ter detectado a desaparecimento do material de partida por TLC, despeja-se a mistura reaccional em gelo e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com ácido clorídrico diluído e depois com água, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura. Puri fica-se o resíduo por cromatografia em coluna com éter di-isopropílico/clorofórmio/ /éter de petrólio (1,5 s 4 j 5,5) como agente eluente, obtendo-se l-a-t-butil-dimetil-silil-7-t-butilamino-carboniloxi-8,13-βρόχ1-6β, 9cc-di-hidróxi-labd-14-en-ll-ona, com o rendimento de 64,6%. Trata-se este produto de acordo com a maneira de proceder descrita no Exemplo 2 com fluoreto de t-butilamónio tri-hidratado, obtendo-se 7p-t-butilamino-carboniloxi-8,13-epoxl-la, 6β, 9a-tri-hidroxi-labd-14-en-ll-ona, com o pon to de fusão igual a 123 - 125°C.
Preparam-se os seguintes compostos pro cedendo de maneira semelhante :
7{3-isopropilamino-carboniloxi-8,13-epoxi-la, 613, 9a-tri-hidroxi-labd-14-eno-119ona, com o ponto de fusão igual a 120-124°C; e
7β-/~N-metil-N-(NL metilcarbamido27-aminocarboniloxi-8,13-epoxi-la, 6β, 9a-tri-hidroxi-labd-14-eno-ll-ona, ponto de fusão 218-219°C.
Exemplo 4
76-G-í clo-hexilamlno-carboniloxl-8,13-epóxi-la, 6β, 9α-tri-hidroxi-labd-14-eno-ll-ona
Adiciona-se isocianato de ciclo-hexilo (1,5 ml; 12,2 mmoles) a uma solução de lcc-t-butil-dimetilamino-silil-8,13-βροχ1-6β, 7β, 9ct-tri-hidroxi-labd-14-eno-ll-ona (0,75 grama; 1,56 mmoles) no seio de piridina (5 ml), aguece-se a refluxo depois de se adicionar uma quantidade catalítica de 4-dimetilamino^piridina (DMAP) (0,05 grama) durante trinta e seis horas, despeja-se em gelo e extrai-se a mistura com acetato de etilo. Separa-se a fase orgânica, lava-se com ácido clorídrico diluído e, em seguida, com água, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de uma passagem usando clorofórmio/éter di-isopropílico/éter de petróleo (1:1:2) como agente eluente e submete-se o produto puro assim obtido, de acordo com as condições descritas no Exemplo 2, a um tratamento com fluoreto de tetrabutilamónio tri-hidratado, obtendo-se 7£-ciclo-hexilamino-carboniloxi-8,13-epóxi-la, 6β, 9a-tri-bidroxi-labd-14-eno-ll-ona.
Prepara~se, procedendo de maneira aná· Ioga, o seguinte composto:
7$-benzilamino«tiocarboniloxi-8,13-epoxi-la, 6β, 9a-tri-hidroxi-labd-14-eno-ll-ona,
8.13- Epoxi-7p-metilamino-tiocarboniloxi-la,6β, 9a-tri-hldroxi-labd-14-eno-ll-ona.
Exemplo 5
8.13- EpOxl-76-m-trifluormetilamlno-anilino-carbonlloxi-la,
6β, 9a-trl-hldroxi-labd-14-eno-ll-ona
Adiciona-se isocianato de m-trifluormetil -fenilo (0,19 ml; 1,38 mmoles) a uma solução de 8,13-epoxi-la, 6β, 7β, 9a-tetra-hidroxi-labd-14-eno-ll-ona (0,5 grama;
1,36 mmoles) em piridina (5 ml), agita-se â temperatura ambiente durante dez horas, despeja-se em gelo e extrai-se a mistura com acetato de etilo. Separa-se a fase orgânica, lava-se com ácido clorídrico diluído e, em seguida, com água, seca-se sobre sulfato de sódio isento de água e concentra-se até à secura. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de uma passagem com clorofórmio/éter di-isopropílico/ /acetonitrilo/éter de petróleo (25 : 25 t 7 : 43) como agente eluente. Cristaliza-se o produto assim obtido em tolueno/éter de petróleo.
Ponto de fusão í 139 - 142°C.
Preparam-se os seguintes compostos procedendo de acordo com uma maneira de proceder semelhante:
8.13- epoxi-7p-p-cloro-anilino-carboniloxi-lcc, 6β, 9a-tri-hidroxi-labd-14-en-ll-ona, ponto de fusão 194 - 195°C;
7p-anilino-carboniloxi-8,13-epoxi-la, 6β, 9a-tri-hidroxi-labd-14-eno-ll-ona, ponto de fusão 168°C,
8,13-βρόχ1-7β-ρ-1ο1ηβηο-3η1£οη3ΐη1άο-·σ9^οηΐ1οχ1-1α, 6β-9a-tri-hidroxi~labd-14-eno-ll-ona, ponto de fusão 184 - 185°C e
7p-benzeno-sulfonilamino-carboniloxi-8,13-epóxi-la,6β, 9α-tri-hidroxi-labd-14-eno-ll-ona, ponto de fusão 154 - 156°C.
De maneira semelhante prepararam-se os seguintes compostos a partir de 7p-acetoxi~8,13-epóxi-la, 6β, 9a-tri-hidroxi-labd-14-eno-ll~ona:
7p-acetoxi-la-ciclo-hexilaminocarbon±loxi-6p,9a-di-hidroxi-8,13-epoxi-Iabd-14-eno-ll-ona, ponto de fusão : 194-195°C? e
7j3-acetoxi-la-anilinocarboniloxi-6p, 9a-di-hidroxi-8,13-epoxi -labd-14-eno-ll-ona, ponto de fusão : 223-225°C.
ExêEEloJi
76-Anillno-carboniloxl-8,13-epoxi-lg,66,9q-tri-hidroxi-labd-14-eno-ll-ona
A^iciona-se iáocianato de fenilo (0,4 ml; 2,76 mmoles) a uma solução de 8,13-epoxi-la, 6β, 7β, 9a-tetra-hidroxi-labd-14-eno-ll-ona (0,2 grama; 0,55 mmole) em tolueno (10 ml) ou em tolueno (10 ml) contendo piridina (0,23 ml) e deixa-se a mistura repousar à temperatura ambiente durante vinte e quatro horas ou aquece-se a refluxo durante seis horas, controlando-se o prosseguimento da reacção por TLC. Em seguida, despeja-se a mistura reaccional em gelo e extrai-se com acetato de etilo e lava-se a fase orgânica com ácido clorídrico diluído e com água, seca-se sobre sulfato de sódio anidro e concen tra-se até à secura. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de uma passagem usando acetato de etilo/éter de petróleo (3 : 7) como agente eluente, obtendo-se um produto puro com o ponto de fusão igual a 168°C.
Exemplo 7
8,13-Bpoxi-76-etoxl-carboniloxi-la, 6β, 9a-tri-h.idroxi-labd-14-eno-ll-ona
Sob agitação, adiciona-se cloroformiato de etilo (0,2 ml? 2,1 mmole) a uma solução arrefecida de 8,13-epoxi-lcc, 6β, 9p-tetra-hidroxi-labd-14-eno-ll-ona (0,2 grama; 0,54 mmole) em piridina (1,0 ml; 12,38 mmoles) e agita-se a mistura ainda durante mais duas horas.
Em seguida, dilui-se a mistura reaccio nal com acetato de etilo, lava-se com ácido clorídrico diluído, com água e depois com solução de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio anidro e concentra-se até à secura. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de uma única passagem com acetato de etilo/éter de petróleo (2 t 8) como agente eluente, obtendo-se um produto puro com o ponto de fusão igual a 160 - 161°C, com o rendimento de 85%.
Exemplo 8
8,13-Epoxl-7-trlcloroetoxi-carbonlloxi-la, 6β, 9oç-trl-hidroxi-labd-14-en-ll-ona
Adiciona-se cloreto de tricloroetoxi-carbonilo (0,2 ml; 2 mmoles), sob uma atmosfera de azoto, a uma solução arrefecida de 8,13-epóxi-la, 6β, 7β, 9a-tetra-hidroxi-labd-14-eno-ll-ona (0,368 grama; 1,0 mmole) em piridina (5 ml) e, em seguida, agita-se à temperatura ambiente (aproximadamente 28°C) durante dezasseia horas.
Dilui-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lava-se com ácido acético aquoso e, em seguida, com água. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio iiento de água e concentra-se até à secura. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de uma passagem, usando acetato de etilo/éter de petróleo (2:8) como agente eluente. Cristaliza-se o produto assim obtido em acetato de etilo/éter de petróleo.
Rendimento s 82,7%; ponto de fusão 169°C.
Syemplo 9
6p-Anilino-carbonlloxl-8,13-epoxi-la.76, 9a-tri-hldroxi-1abd-14-eno-ll-pna
Adicionou-se metóxido de sódio (50 miligramas, 0,93 milimole) a uma solução agitada de 7p-anilinocarboniloxi-la-t-butildimetil-sililoxi-ββ, 9a-di-hidroxi-8,13-epoxi-labd-14-eno-ll-ona (0,5 grama, 0,83 milimole) em dioxano anidro (150 mililitros), agitou-se a mistura reaccional durante 3 horas e adicionou-se uma pequena quantidade de metóxido de sódio (10 miligramas, 0,185 milimole) e continuou-se a agitar durante uma hora. Concentrou-se a mistura reaccional e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se. Purificou-se o resíduo usando uma coluna de cromatografia e uma mistura cte éter di-isopropílico:clorofórmioxéter de petróleos trietilamina (30 : 50 : 20:0 , 5) como eluente. Desprotegeu-se o produto isolado de acordo com a maneira de proceder referida no Exemplo 2 para se obter 6β-anilino-carboniloxi-8,13-epoxi-la, 7β, 9a-tri-hidroxi-labd-14-eno-ll-ona que se cristalizou em acetato de etilo/éter de petróleo. Rendimento: 29% ; ponto de fusão : 169 - 172°C.
Exemplo 10
76Acetoxi-la-dletilaminocarboniloxi-68, 9g-di-hidroxi-8,13-hldroxi-labd-14-eno-ll-ona
A^icionou-se cloreto de dietil-carbamilo (1,18 mililitros, 9,3 milimoles) a uma mistura de 4-dimetilaminopiridina (0,10 grama, 0,82 milimole) e 7p-acetoxi-8,13-epoxi-la, 6β, 9a-tri-hidroxi-labd-14-eno-ll-ona (1,0 grama, 2,44 milimoles) no seio de piridina isenta de água (25 mililitros). Aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo durante 72 horas, despejou-se em gelo e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com HCl (aquoso
a 10%), seguido por água e salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna usando éter di-isopropílico : clorofórmio : éter de petróleo (2,5 : 5 : 2,5) como agente eluente. Cristalizou-se o composto em acetato de étilo í éter de petróleo; rendimento 35%; ponto de fusão : 158 - 159°C.
Procedendo de maneira semelhante, preparou-se o seguinte composto
7p-dietilenamino-carboniloxi-8,13-epoxi-la,6β, 9a-tri-hidroxi-labd-14-eno-ll-ona, ponto de fusão : 216 - 219°C a partir de 8,13-epoxi-la, 6β, 7β, 9a-tetra-hiidroxi-labd-14-eno-ll-ona.
Exemplo 11
8,13-Bpoxi-76-metllaminotiocarboniloxi-la, r6g, 9g-tri-hidroxi-labd-eno-ll-ona
A^icionou-se 1,1’-tiocarbonil-di-imidazol (1 grama, 5,62 milimoles) a uma solução agitada de la-t-butil-dimetil-sililoxi-8,13-epoxi-6a, 7β, 9a-tri-hidroxi-labd-14-eno-ll-ona (0,45 grama, 0,93 milimoles) em acetato de etilo isento de água (25 mililitros) sob uma atmosfera de azoto. Agita-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente e adicionou-se outra pequena quantidade de 1,1'-tiocarbonil-di-imidazol (1 grama. 5,62 milimoles) à mistura reaccional e continuou-se a agitar durante mais 24 horas à temperatura ambiente.
À mistura reaccional acima mencionada adicionou-se metilamina em tolueno (10 mililitros), concentração 25 mililitros em 125 mililitros de tolueno) e continuou-se a agitar durante 1 hora. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e filtrou-se. Lavou-se o filtrado com HCl a 10% e com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia
em coluna usando acetato de etilo : eter de petróleo (2:8) como agente eluente para se obter o produto com o rendimento de 14, 5%. A desprotecção realizada de acordo com a maneira de proceder descrita no Exemplo 2 para se obter 8,13-epoxi-7p-metilamino-tiocarboniloxi-la, 6β, 9a-tri-hidroxi-labd-14-eno-ll-ona.
Rendimento 90 %; ponto de fusão : 223 - 224°C.
Procedendo de maneira semelhante, preparou-se o seguinte composto : 7p-benzilamino-tiocarboniloxi-8,13-epoxi-la, 6β, 9a-tri-hidroxi-lafod~14-eno-ll-ona, rendimento : 40%, ponto de fusão : 204 - 2O8°G.

Claims (2)

REIVINDICAÇÕES - ia Processo para a preparação de derivados de láhdano polioxigenados da fórmula geral (i), na qual Rp R2 e Rg são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo em C^-Cg, alcanoilo em C^-Cg ou um radical de fórmula II -C-A, em que Z significa oxigénio ou enxofre e A significa o radical da fórmula -N em que R^ significa hidrogénio ou alquilo em C^-Cg, e significa alquilo em C^-Cg, ciclo-alquilo em C^-G^, arilo aril-alquilo em C^-Cg, carbalcoxi em C^-Q^ ou sulfonil-arilo ou R4 e Rg, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estáo ligados, formam um heterocíclico que pode conter como outro hetero-átomo como oxigénio, azoto ou enxofre, ou A significa um radical -ORg, em que Rg significa alquilo em C^Cg ou halogeno-alquilo em °1·®6* Rj. representa um grupo tris-(alquilo em C^-Cg)-sililo e R2 e Rg tem as significações acima mencionadas, com a condição de que
1. Rp Rg e Rg não signifiquem simultaneamente hidrogénio e
2. pelo menos, um dos três substituintes R^, R2 ® R3 signifique o radical da fórmula
Z
II
-C-A se o outro substituinte ou os outros substituintes significarem hidrogénio, alquilo em C.-C, ou alcanoi·
21 lo em Cj-Cg assim como os seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis e respectivos isómeros ópticos e geométricos, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto da fórmula (II) na qual, R'^, R’2# e R*3 significam hidrogénio ou
R'l e R'2 significam hidrogénio e R'^ significa o grupo acetilo ou significa um grupo alquilo inferior-sililo e r*2 e R'3 significam hidrogénio
a) em primeiro lugar, com um composto da fórmula (III)
X
II
III na qual X significa oxigénio ou enxofre e, em seguida, com uma amina da fórmula
HN na qual, R^ e Rg têm as significações acima mencionadas ou
b) com um isocianato da fórmula
22 RNGX na qual, R significa cilo-alquilo ou arilo e X significa oxigénio ou enxofre, e, eventualmente, se eliminar o grupo alquil-sililo da posição 1 e se isolarem compostos da fórmula I da mistura reaccional.
- 2* Processo para a preparação de composições farmacêuticas que fazem baixar a pressão intraocular, caracterizado pelo facto de se incorporar um composto da fórmula (I), quando preparado de acordo com a reivindicação 1, nas substâncias auxiliares e/ou veiculares farmacologicamente usuais.
A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã em 6 de Junho de 1987 e em 12 de Setembro de 1987, sob os n^s. P 37 19 054.7 e P 37 30 748.7, respectivamente.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4740522A (en) * 1986-08-28 1988-04-26 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Oxolabdanes useful as pharmaceuticals for reducing intraocular pressure
NZ223051A (en) * 1986-12-29 1990-06-26 Hoechst Roussel Pharma Carbamoyloxylabdane derivatives and pharmaceutical compositions
AU607988B2 (en) * 1987-04-21 1991-03-21 Southern Cross Biotech Pty Ltd. Production of proteins in active forms
DE3737353A1 (de) * 1987-11-04 1989-05-18 Hoechst Ag Neue acyllabdan-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4999351A (en) * 1989-01-11 1991-03-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 7-aryl and heteroaryl ethers of desacetylforskolin
US5177207A (en) * 1989-01-11 1993-01-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 7-aryl and heteroaryl ethers of desacetylforskolin
YU128291A (sh) * 1990-07-24 1994-09-09 Joechst Aktiengesellschaft Postpak za dobijanje 6-(3-substituisanih aminopropionil) 7-deacetilforskolinskih derivata
ES2065844B1 (es) * 1993-03-10 1996-02-16 Univ Granada Aplicacion de ent-16,18-dihidroxi-6-oxo-oxido de manoilo como inhibidor de la adenilatociclasa.
ES2065843B1 (es) * 1993-03-10 1996-02-16 Univ Granada Aplicacion de ent-11 , 16-dihidroxi-18-nor-4a -carboximetil-oxido de manoilo como inhibidor de la adenilatociclasa.
ES2065842B1 (es) * 1993-03-10 1996-02-16 Univ Granada Aplicacion de ent-3b,6b,12b-trihidroxi-13-epi-oxido de manoilo como activador de la adenilatociclasa
DE10048596A1 (de) * 2000-09-30 2002-04-25 Henkel Kgaa Entzündungshemmende Wirkstoffe
KR100637365B1 (ko) 2004-10-14 2006-10-23 제주대학교 산학협력단 염증성 질환의 예방 및 치료용 조성물

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2654796A1 (de) * 1976-12-03 1978-06-08 Hoechst Ag Polyoxygenierte labdan-derivate
WO1985003637A1 (en) * 1984-02-24 1985-08-29 Halprin Kenneth M Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of hyperplastic diseases of the skin

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