JPS63310882A - ポリ酸素化されたラブダン誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なポリ酸素化されたラブダン誘導体及び
その製法に関する。本発明による化合物は有用な薬理学
的性質を有し、従って薬物として使用することができる
。

本発明は、式Ｉ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同じがまたは異なりて、
水素、０１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−フル力ノイ
ルまたは式−〇−Ａ（式中Ｚは酸素またはイオウ０１〜
Ｃ６−アルキルを示し、そしてＲ５はｃｌ−Ｃ６−アル
キル、０３〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール、アリー
ル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、０２〜ｃ６−カルボアルコ
キシもしくはスルホニルアリールを示すか、またはＲ４
及びＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になっ
て、別のへテロ原子としての酸素、窒素もしくはイオウ
をも含むことのできるヘテロ環を形成する）を示すが、
またはＡ　ハ、ｊｌ−ＯＲｓ　（式中Ｒｓ　ハｃ１〜Ｃ
６−アルキルまたはハロゲノ−０１−Ｃ４−アルキルを
示す）を示し、Ｒ１はトリス（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）
シリル基を示し、Ｒ２及びＲ３は上記定義の通りである
。

ただし、 １、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同時に水素を示すことはなく
、また ２、３つの置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうち少くとも１
つは他の置換基が水素、０１〜ｃ６−アルキルまたはＣ
１〜Ｃ６−アルカノイルを示すときに斤 基−Ｃ−Ａを示す〕 で示される新規化合物、その薬理学的に許容されうる酸
付加塩並びに光学及び幾何異性体に関する。

本発明の化合物は、高められた眼圧、高められた血圧、
うつ血性心臓疾患、気管支喘息及び気管支炎に対して作
用する薬物として使用することができる。

本発明の式■の化合物をサブグループに分けると、 ａ）　　Ｒ１が基−Ｃ’−Ａを示し、ここでＺ及びＡは
上記定義の通りであり、Ｒ２が水素を示し、そしてＲ３
が水素または０１〜Ｃ６−アルカノイルを示すもの： ｂ）　Ｒ１が水素すたは基−Ｃ−Ａを示し、ここでＺ及
びＡは上記定義の通りであり、Ｒ２が水素またはＣ１〜
Ｃ６−アＩレカノイルを示し、Ｒ５が基−Ｃ−Ａを示し
、ここでＺ及びＡは上記定義の通りであるもの； ｃ）　Ｒ１が水素または基−Ｃ−Ａを示し、ここでＺ及
びＡは上記定義の通りであり、Ｒ２がｋ　−Ｃ−Ａを示
し、ここでＺ及びＡは上記定義の通りであり、Ｒ５が水
素または自〜Ｃ６−アルカノイルを示すものがある。

上記で用いた定義において、０１〜Ｃ６−アルキシル、
メチル、エチル、１−７’口ピル、１−ブチル、２−は
メチルまたは５−ヘキシルのような１から６個の炭素原
子を有する直鎖または分枝鎖状の炭化水素基を示し；ア
リールは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、０１〜Ｃ６−アルコ
キシ、ハロゲンまたはトリフル、オロメチルによって場
合により置換されたフェニル基を示し；ハロゲンはフッ
素、塩素、臭素またはヨク素原子を示し；Ｃ２〜Ｃ６−
カルボアルコキシはカルボエトキシまたはカルボメトキ
シのような基を示し；スルホニルアリールはフェニルが
場合により上記のように置換されたフェニルスルホニル
基を示す。Ｒ４及びＲ５がそれらが結合している窒素原
子と一緒になってペテロ環を示す場合に、考えられるへ
テロ環の例としては、ビハリジン、ピはラジン、モルホ
リンまたはチオモルｆリンが挙げられ、それらは各々が
、場合（二より置換された０１〜Ｃ６−アルキル、好ま
しくは０１〜Ｃ３−アルキル、またはアリール基（二よ
って置換されることができる。

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５がアルキル、アルカ
ノイル、またはカルボアルコキシ基を示す場合は、１〜
４個の炭素原子を有するものが望ましい。

Ｒ５の好ましいシクロアルキル基としては、シクロはメ
チル及びシクロヘキシルがある。

式中、様々の置換基は、ラブダン環（二対する２種類の
結合のうちの一方で示されている。即ち、実線（−）は
、置換基がβ−配置（分子の面の上方）であることを示
し、破線（−−−）は、置換基がα−配置（分子の面の
下方）であることを示す。全ての式は、それらが化合物
を絶対立体化学配置で示すように描かれている。ラブダ
ン環を有する出発物質が、天然であるか、または天然の
物質から誘導されたものである場合には、これら及び最
終生成物は両者ともここで示された絶対立体配置のみで
あるラブダン環を有する。しかし、本発明の方法は、ラ
セミ系のラブダンの合成にも関する。

ラブダン環の光学中心の他、置換基は、本発明の化合物
の光学的性質に寄与ししかも例えば光学的（二活性な酸
の使用によるような従来法によるその分離を容易にする
ようなキラル中心を有する。波線（めが基とキラル中心
を結合させている場合は、それは中心の立体化学配置が
未知であること、即ちその基が考えられる配置のいずれ
かで存在していることを意味する。本発明は、本発明の
化合物の全ての光学異性体及びラセミ体を包含するもの
であり、これらの化合物は、ラブダン環のそれに加え別
のキラル中心を有する。

本発明の新規なポリオキシラブダン誘導体のうちいくつ
かのものを以下の表１に示す。

表　　１ １　　ＨＨＣ０ＮＨＣＨ３１２９〜３０２　　ＨＨＣ３
ＮＨＣＨ３２２５〜２４４　　ＨＨｃｏＮＨｃＨ（ｃＨ
ｇ）２１２０−２４５　　ＨＨＣＯＮＨＣ（ＣＨ３）ｇ
　１２３＝２５７　　ＨＨＣ３Ｎ’ＨＣＨ２Ｃ６）（５
２０３−０５９ＨＨＣ０ＮＨＣ６Ｈ５１６８ １０ＨＣ０ＮＨＣ６Ｈ５Ｈ１６９−７２化合物 １２　　　　Ｃ０ＮＨＣ６Ｈ５ＨＣＯＣＨ３２２３−２
５１５ＨＨｐ−クロロ−Ｃ６Ｈ４ＮＨＣ’０　　１９４
〜９５１６　　　　　　ＨＨｐ−ＣＦ３−Ｃ６Ｈ４ＮＨ
ＣＯ１３９〜４２１７　　　　　　ＨＨＣＯＮ’ｒ（Ｓ
Ｏ２Ｃ６Ｈ５１５４〜５６１８　　　　　　ＨＨＣ０Ｎ
Ｈ３０２Ｃ，ＩＨ４’−ｐ−ＣＨ３１８４〜８５１９　
　　　　　）（ＨＣ０Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２　　　２１６−
１９２０　　Ｃ０Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２　　　　ＨＣＯＣＨ
３１５８−５９２１Ｃ０ＮＨＣＡＨ５）（ｃｏＮＨｃ６
）（５２３４−３７２２ＨＨＣＯＯＣ２Ｈ５１６０−６
１ ２５ＨＨｃｏｏＣＨ２ｃｃＩ１５　　　１６９２４　　
　　　　ＨＨＣ０ＮＨＣＨ２Ｐｈ　　　　　２０１〜０
６式■（式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ５のうち少くとも１また
はＳを示す）を示す）の化合物の製造方法は、式■ （式中、治、マ２及びＲ３は全て水素を示すか（即ち７
−説アセチルフォルスコリン）、または珀及びＲ２は水
素を示しＲ３がアセチルを示すか（即ちフォルスコリン
）、またはＲ１がアルキルシリル、例えばｔ−ブチルジ
メチルシリル基を示し、Ｒ２及びＲ′３が水素を示す） で示される化合物と、弐■ （式中Ｘは酸素またはイオウを示す） で示される化合物とをはじめに反応させ、次いで室温（
二おいて、例えば窒素ガスのような不活性雰囲気を維持
しながら、有機溶媒例えば酢酸（式中Ｒ４及びＲ５は上
記定義の通りである）のアミンを得られた反応混合物に
加え１合計して２６〜５６時間攪拌し、好適には１位の
フルキルシリルのような保護基を除去し、周知の方法例
えば実施例に記載したような方法で、反応混合物から式
Ｉの化合物を得１次いでそれを精製する。

式■の化合物はまた、上記の式■の化合物と式ＲＮＣｘ
（式中Ｒはシクロアルキルまたはアリールを示し、Ｘは
酸素またはイオウを示す）のイソシアネートとを、有機
溶媒例えばピリジン中において、４−ジメチル−アミノ
ピリジンのような触媒の存在下、還流下において１５〜
６６時間反応させ、好適には１位におけるアルキルシリ
ルのような保護基を除去し、実施例に記載するような周
知の方法によって生成物を得、そしてそれを精製するこ
とによっても得ることができる。

式Ｉ（Ｒ１、Ｒ２及びＲ５の少なくとも１つは、式−〇
−０Ｒ６（式中、Ｚは酸素を示し、Ｒ６はアルキルまた
は置換されたアルキル例えばハロゲ゛ノアルキルを示す
）の基を示す）の化合物の製造方法は、式■の化合物を
、最初は氷温度次いで室の通りである）の化合物と反応
させ、好適には、１−位のアルキルシリルのような保護
基を除去し１次いで実施例に記載するような抽出及びク
ロマトグラフィーによる精製のような周知の方法で生成
物を得、それを精製することからなる。

式■（式中Ｒ１はｔ−ブチルジメチルシリルのようなア
ルキルシリル保護基を示す）の化合物の場合には、例え
ばテトラヒドロフランのような有機溶媒中でフッ化テト
ラブチルアンモニワムにより処理することにより、得ら
れた式Ｉの化合物から保護基が除去され、Ｒ１＝Ｈであ
る相当する式Ｉの化合物が得られる。所望により、アル
カノールまたはエーテル溶媒を単独で、または後者の混
合物としたものの中で、アルカリ金属アルコラードを使
用して、室温において、式Ｉ（式中Ｒ２＝ＨでＲ５＝−
Ｃ−Ａであり、ここでＺ及びＡは上記定義の通りである
）の化合物を転位して、抽出及びカラムクロマトグラフ
ィー及び／または結晶化のような周知の方法で、生成物
を得、そして精製することができる。

式■の出発物質、即ちフォルスコリン及び７−説アセチ
ルフォルスコリンは、文献公知であり（「テトラヘドロ
ンレターズ」ム１９．１１６９〜７２（１９７７）　　
；　　ｒＪ、　　Ｃｈｅｍ、　　Ｓｏｃ、Ｊ　Ｐｅｒｋ
ｉｎ　Ｔｒａｎ＋ｓ、ｍ１ｓ７６７　（１９８２））、
１α−１−ブチルジメチルシリル−８，１３−エポキシ
−６β、７β、９α−トリヒドロキシラブド−１４−エ
ン−１１−オンは、西独−特許出願Ｐ　３６２３３０５
号明細書に記載されている。

本発明の式Ｉの化合物のうち典型的なものによる眼圧低
下作用の調査結果を表２に示す。結果は、試験化合物の
２％濃度の溶液を使用した場合の眼圧低下をチで示した
。

表　　２ Ｉ　Ｃ０Ｎ）（Ｃ６Ｈ５ＨＣＯＮ′ＨＣ’６Ｈ５１８５
２ＨＨＣＯ間ＣＨ５２３５ ３ＨＨＣ０ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２　３４６４　　ＨＨＣ
０ＮＨＣ（ＣＨ３）３　２１６以下の実施例は、本発明
の詳細な説明するものであるが、本発明はこれによって
限定されることはない。

実施例　１ １α−ｔ−ブチルジメチルシリル−８，１３−エポキシ
−６β、９α−ジヒドロキシ−７β−ピはリジノカルポ
ニルオキシラ７’）’−１４−エンー１１−オン窒素下
で、１．１’−カルボニルジイミダゾール（０，３７３
？、２．６ミリモル）を乾燥酢酸エチル（２５ｄ）中の
１α−ｔ−ブチルジメチルシリル−８，１３−エポキシ
−６β、７β、９α−トリヒドロキシラブド−１４−エ
ン−１１−オン（ｔｃｌ、２．０７ミリモル）の攪拌さ
れた溶液へ加えた。この混合物を室温において一晩攪拌
し、さらに一定電の１．１′−カルボニルジイミダゾー
ル（０，１７９，１，６５ミリモル）を加え、この混合
物をその後室温においてさらに１２時間攪拌した。

ピハリジン（１−）を加え、この混合物を次いで１時間
攪拌し、さらに酢酸エチルで希釈し、水洗し、無水硫酸
ナトリクム上で乾燥させ、次いで濃縮した。残留物をク
ロロホルム：ジイソプロピルエーテル二石油エーテル（
１：１：２）を溶離剤として用いるフラッシュカラムク
ロマトグラフィーにより精製したところ、生成物が４０
チの収率で得られた。

同様にして、次の化合物が得られた。

８．１６−ニポキシー７β−メチルアミノ力ルポニルメ
キシ−１α、６β１９α−トリヒドロキシ−ラブド−１
４−エン−１１−オン、融点１２９〜１５０℃。

７β−ベンジルアミノカルボニルオキシ−８，１６−エ
ボキシー１α、６β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−
１４−エン−１１−オン、融点２０１〜２０３℃。

実施例　２ ８．１５−エポキシ−７β−ピペリジノカルボニルオキ
シ−１α、６β、９α−トリヒドロキシラブド−１４−
エン−１１−オン ７ツ化テトラブチルアンモニウム三水和物（α２５Ｉ）
をＴＨＦ　（１ｓ−）中の１α−１−ブチルジメチルシ
リル−７β−ビはリジノカルポニルオキシ−６β、９α
−ジヒドロキシ−８，１３−エポキシラブド−１４−エ
ン−１１−オン（０，４１、α７２５ミリモル）の溶液
へ加え、この混合物を室程において１０分間攪拌し、次
いで真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出し、
次いで有機相を水洗し、無水硫改ナトリウム上で乾燥さ
せ、濃縮した。残留物を酢酸エチル二石油エーテル（４
５：５５）を溶離剤とするフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによＶ精製した。得られた生成物を酢酸エテル
／石油エーテル混合物から結晶化させた。収率６０チ、
融点１９８〜１９９℃。

実施例　３ ７β−ｔ−ブチルアミノカルボニルオキシ−８，１６−
エボキシー１α、６β、９α−トリヒドロキシラブド−
１４−エン−１１−オン ｔ−ブチルイソシアネート（１，６８ｍ／、１９５ミリ
モル）をピリジン（１５ｍ）中の１α−ｔ−ブチルジメ
チルシリル−８，１５−エポキシ−６β、７β、９α−
トリヒドロキシラ−１７’　）’−１４−エンー１１−
オン（０，７ｒ、１４５ミリモル）へ加え、その混合物
を１５時間還流加熱し、その反応物を薄膜クロマトグラ
フィー（ＴＬＣ）に付した。出発物質がＴＬＣ上で消失
した後、反応混合物を氷上に注ぎ、次いでこの混合物を
酢酸エチルで抽出した。有機相を希塩酸、次いで水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物
を、エーテル：クロロホルム二石油エーテル（１，５：
４：５．５）を溶離剤とするフラッシュカラムクロマト
グラフィーで精製したところ、純粋な１α−１−ブチル
ジメチルシリル−７β−ｔ−ブチル−アミノカルボニル
オキシ−８，１３−エポキシ−６β、９α−ジヒドロキ
シラブド−１４−エン−１１−オンが６４．６チの収率
で得られた。これをさらに実施例２で説明した操作によ
りフッ化ｔ−プチルアンモニクム三水和物を用いて処理
し、融点１２５〜１２５℃の７β−１−ブチルアミノカ
ルボニルオキシ−８，１３−エポキシ−１α、６β、９
α−トリヒドロキシラブド−１４−エン−１１−オンを
得た。

以下の化合物を同様の方法で調製した。７β−イソプロ
ピルアミノカルボニルオキシ−８，１３−エポキシ−１
α、６β、９ａ−トリヒドロキシラブド−１４−エン−
１１−オン（融点１２０〜１２４℃）及び７β−〔Ｎ−
メチル−Ｎ−（Ｎ’−メチルカルバミドつ〕−アミノカ
ルボニルオキシ−８，１３−エポキシ−１α、、６β、
９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４−エン−１１−オ
ン（融点２１８〜２１９℃）。

実施例　４ ７β−シクロへキシルアミノカルボニルオキシ−８，１
６−エボキシー１α、６β、９α−トリヒドロキシラブ
ドー１４−エン−１１−オン シクロヘキシルイソシアネート（１，５ｍ／、１２．２
ミリモル）をピリジン（５づ）中の１α−１−ブチルジ
メチルシリル−８，１３−エポキシ−６β、７β、９α
−トリヒドロキシラブドー１４−エン−１１−オン（０
，７５？、１，５６ミリモル）の溶液へ加え、触媒量の
ＤＭＡＰ　（０，０５ｆ）を加え、その後その混合物を
３６時間還流加熱し、氷上（二注加し、次いでその混合
物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分取し、希塩酸、
次いで水で洗浄し、硫酸ナトリクム上で乾燥させ、濃縮
した。残留物をクロロホルム：ジイソゾロピルエーテル
二石油エーテル（１：１：２）を溶離剤とするフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーにより精製し１次いでこの
ようにして得られた純粋な生成物を実施例２に記載した
条件下に置き、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和
物により処理したところ７β−シクロへキシルアミノカ
ルボニルオキシ−８，１３−エポキシ−１α、６βＩ９
α−トリヒドロキシラブド−１４−エン−１１−オンが
得られた。

以下の化合物が同様の方法により得られた。

７β−ペンジルアミノテオカルボニルオヤシ−８，１３
−エポキシ−１α、６β、９α−トリヒドロキシラブド
−１４−エン−１１−オン、 ８．１５−エポキシ−７β−メチルアミノチオカルボニ
ルオキシ−１α、６β、９α−トリヒドロキシラブド−
１４−エン−１１−オン。

実施例　５ ８．１３−エポキシ−７β−ｍ−）リフルオロメチルア
ニリノカルボニルオキシ−１α、６β、９α−トリヒド
ロキシラブド−１４−エン−１１−オンｍ−）リフルオ
ロメチルフェニルイソシアネート（０，１９ｄ、１５８
ミリモル）を、ピリジン（５−）中の８．１５−エポキ
シ−１α、６β、７β、９α−テトラヒドロキシラブド
−１４−エン−１１−オン（０，５ｒ、１ｉ６ミ’Ｊモ
ル）の溶液へ加え、その混合物を室温において１０時間
攪拌し、その後氷上に注ぎ、次いでその混合物を酢酸エ
チルで抽出した。有機相を分離し、希塩酸次いで水で洗
浄し、無水硫酸ナトリクム上で乾燥させ、濃縮した。

残留物をクロロホルム：ジイソプロピルエーテル：アセ
トニトリル：石油エーテル（２５：２５ニア：４５）を
溶離剤として使用するフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーで精製した。これにより得られた生成物をトルエン
二石油エーテルから結晶化させた。融点１３９〜１４２
℃。

以下の化合物が同様の方法により得られた。

８．１３−エポキシ−７β−ｐ−クロロアニリノカルボ
ニルオキシ−１α、６β、９α−トリヒドロキシラブド
−１４−エン−１１−オン、融点１９４〜１９５℃。

７β−アニリノカルボニルオキシ−８，１５−エポキシ
−１α、６β、９α−トリヒドロキシラブド−１４−エ
ン−１１−オン、融点１６８℃： ８．１３−エポキシ−７β−ｐ−トルエンスルホンアミ
ドカルボニルオキシ−１α、６β、９α−トリヒドロキ
シラブド−１４−エン−１１−オン、融点１８４〜１８
５℃、及び ７β−ベンゼンスルホンアミドカルボニルオキシ−８，
１３−エポキシ−１α、６β、９α−トリヒドロキシラ
ブド−１４−エン−１１−オン、融点１５４〜１５６℃
。

以下の化合物が同様の方法により、７β−アセトキシ−
８，１３−エポキシ−１α、６β、９α−トリヒドロキ
シ−ラブド−１４−エン−１１−オンを出発物質として
得られた。

７β−アセトキシ−１α−シクロへキシルアミノカルボ
ニルオキシ−６β、９α−ジヒドロキシ−８，１３−エ
ポキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン、融点１９４
〜１９５℃。

７β−アセトキシ−１α−アニリノカルボニルオキシ−
６β、９α−ジヒドロキシ−８，１３−エポキシ−ラブ
ビー１４−エン−１１−オン、融点２２３〜２２５℃。

実施例　６ ７β−アニリノカルボニルオキシ−８，１３−エホキシ
ー１α１６β、９α−トリヒドロキシラブド−１４−エ
ン−１１−オン トルエン（１ｏｄ）またはピリジン（０，１５ｄ）を含
むトルエン（１０ｍ）中の８．１３−エポキシ−１α１
６β、７β、９α−テトラヒドロキシラブド−１４−エ
ン−１１−オン（Ｑ、２　？、　０．５５ミリモル）の
溶液へフェニルイソシアネート（０，４ｎ１／、　２．
’フロミリモル）を加え、この混合物を室温に２４時間
放置するか、または６時間還流加熱し、反応物をＴＬＣ
に付した。反応混合物をその後氷上に注ぎ。

混合物を酢酸エチルで抽出し、その後有機相を希塩酸及
び水で洗浄し、無水硫酸ナトリクム上で乾燥させ、濃縮
した。残留物を酢酸エチル：石油エーテル（３ニア）を
溶離剤として使用するフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、融点１６８℃の純粋な生成物を得た。

実施例　７ ８．１６−エボキシー７β−エトキシカルポニルオギシ
−１α、６β、９α−トリヒドロギ、シラブドー１４−
エン−１１−オン ピリジン（１，０ｍｌ、　１２．５８ミリモル）中の８
，１３−エポキシ−１α、６β、７β、９α−テトラヒ
トＬ１キシラブドー１４−エン−１１−オン（０，２ｒ
、０．５４ミリモル）の攪拌された冷却溶液へ、エチル
クロロホルメート（（］、２ｄ、２．１ミリモル）を加
え、この混合物をさらに２時間攪拌した。

反応混合物をその後、酢酸エチルで希釈し。

希塩酸、水次いで７食塩水で希釈し、無水硫酸ナトリワ
ム上で乾燥させ、濃縮させた。残留物を酢酸エチル二石
油エーテル（２：８）を溶離剤として使用するフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーで精製し、融点１６０〜１
６１℃の純粋な生成物が８５係の収率で得られた。

実施例　８ ８．１３−エポキシ−７β−トリクロロエトキシカルボ
ニルオキシ−１α、６β、９α−トリヒドロキシラブド
−１４−エン−１１−オン 、ピリジン（５−）中の８．１６−エボキシー１α、６
１１，７β、９α−テトラヒドロキシラブド−１４−エ
ン−１１−オン（Ｑ、３６８ｆ％ｔＯミリモル）の冷却
された溶液へ、トリクロロエトキシカルボニルクロライ
ド（０，２ｍ、２ミリモル）を窒素下で加え、この混合
物を室温（〜２８℃）で１６時間攪拌した。

この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水性酢酸次いで
水で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、次いで濃縮させた。９残留物を酢酸エチル
二石油エーテル（２：８）を溶離剤として使用するフラ
ッシュクロマトグラ。フィーにより精製した。このよう
にして得られた生成物を酢酸キチル：石油エーテルから
結晶化させた。収率８２．７％。融点１６９℃。

実施例　？ ６β−アニリノ−カルボニルオキシ−８，１６−エボギ
シー１α、７βＩ９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４
−エン−１１−オン 乾燥ジオキサン（１５０ｍ７）中の７β−アニリノカル
ボニルオキシ−１α−１−ブチルジメチルシリルオキシ
−６β、９α−ジヒドロキシ−８，１３−エポキシ−ラ
ブド−１４−エン−１１−オン（０，５？。

０、８５　ミリモル、）の攪拌された溶液へ、ナトリワ
ムメトキシド（５０−９，０，９３ミリモル）を加えた
。反応混合物を５時間、攪拌し、さらに、ナトリクムメ
トキシド（１０？９．０．１８５ミリモル）を加え、攪
拌を１時間続けた。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで
抽出した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリクム上
で乾燥し、濃縮した。残留物をジイソプロビルエーテル
：クロロホルム二石油エーテル：トリエチルアミン（３
０：５０：２０：０．５）混合物を溶離剤として用いろ
フラッシュクロマトグラフィー（二より精製した。単離
生成物を、実施例２記載の方法に従って保護基を除去し
、酢酸エチル−石油エーテ、・Ｌから結晶化して、６β
−アニリノー力ルポニルオギシ−８，１６−エポキシ−
１α、フβ、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４−エ
ン−１１−オンを得た。

収率２９％。融点１６９〜１７２℃。

実施例　１０ ７β−７セトキシー１α−ジエチルアミノ力ルポニキシ
ーラブドー１゛４−エン−１１−オン乾燥ピリジン（２
５ｄ）中の４−ジメチルアミノピリジン（０，１０ｆ、
　０．８２ミリモル）及び７β−アセトキシ−８，１６
−エボキシー１α、６β、９α−トリヒドロキシ−ラブ
ド−１４−エン−１１−オン（１，Ｏｒ、２．４４ミリ
モル）の混合物に、ジエチルカルバミルクロライド（１
１８ｄ、９３ミリモル）を加えた。反応混合物を７２時
間還流させ、氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機
相を希ＨＣｊ？（１０％水溶液）次いで水１食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮した。残留物
をジイソプ口ピルエーテル：クロロホルム二石油エーテ
ル（２，５：５：２．５）を溶離剤として用いるフラッ
シュクロマトグラフィーにより精興した。化合物を酢酸
エチル二石油エーテルから結晶化した。収率５５％、融
点１５８〜１５９℃。

以下の化合物すなわち、７β−ジエチルアミノ−カルボ
ニルオキシ−８，１５−エポキシ−１α、６β、９α−
トリヒドロキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン（融
点２１６〜２１９℃）が８．１３−エポキシ−１α、６
β、７β、９α−テトラヒドロキシ−ラブド−１４−エ
ン−１１−オンを出発物質として用いて同様にして得ら
れた。

実施例　１１ ８．１３−エポキシ−７β−メチルアミノチオカルボニ
ルオキシ−１α、６β、９α−トリヒドロキシ−ラブド
−１４−エン−１１−オン 窒素雰囲気下、乾燥酢酸エチル（２！Ｍ）中の１α−１
−ブチルージメチルーシリルオギシー８．１６−エボキ
シー６β、７β１９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４
−エン−１１−オン（０，４５ｒ、０．９６ミリモル）
の攪拌された溶液に１，１′−ヂオカルポニルージイミ
ダゾール（１？、５．６２ミリモル）を加えた。反応混
合物を室温で一晩攪拌し、さらに、１．１′−チオカル
ボニル−ジイミダゾール（１？、５．６２ミ’）モル）
を加えて、攪拌を引〜続き室温で２４時間行った。

上記反応混合物にメチルアミンのトルエン溶液（１０−
、トルエン１２５−中の２５　ｍｅ　）を加え、攪拌を
１時間継続した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾
過した。Ｆ液を１０　％　ＨＣＩ、食壇水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸
エチル二石油エーテル（２：８）を溶離剤として用いる
フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物
を１４５チの収率で得た。実施例２記載の方法に従って
、保護基の脱離を行い、８．１３−エポキシ−７β−メ
チルアミノ−チオカルボニルオキシ−１α、６β、９α
−トリヒドロキシ−ラブド−１４−エン−１１−オンを
得た。収率９０％、融点２２３〜２２４℃。

以下の化合物が同様にして得られた。

７β−ベンジルアミノチオカルボニルオキシ−８，１３
−エポキシ−１α、６β、９α−トリヒドロキシ−ラブ
ド−１４−エン−１１−オン、収率４ｏ％、融点２０４
〜２０８℃。

特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は同じかまたは異な
   つて水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿６
   −アルカノイルまたは、式▲数式、化学式、表等があり
   ます▼（式中Ｚは酸素またはイオウを示し、Ａは基▲数
   式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＿４は水素もし
   くはＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキルを示し、Ｒ＿５はＣ＿１
   〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿７−シクロアルキル
   、アリール、アリール−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ
   ＿２〜Ｃ＿６−カルボアルコキシもしくはスルホニルア
   リールを示すか、またはＲ＿４及びＲ＿５は、それらが
   結合している窒素原子と一緒になつて別のヘテロ原子と
   しての酸素、窒素もしくはイオウも含むことのできるヘ
   テロ環を形成する）を示すかまたはＡは基−ＯＲ＿６（
   式中、Ｒ＿６はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキルまたはハロゲ
   ノ−Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキルを示す）を示し、Ｒ＿１
   はトリス（Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル）シリル基を示し
   、Ｒ＿２及びＲ＿３は上記定義を有する。 ただし、 １、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は同時に水素を示すこと
   はなく、 ２、３つの置換基、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３のうち少
   くとも１つは、他の基が水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキ
   ルまたはＣ＿１〜Ｃ＿６−アルカノイルであるときに基
   ▲数式、化学式、表等があります▼を示す〕 で示される化合物、その薬学的に許容しうる酸付加塩並
   びにその光学及び幾何異性体。 ２）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｒ′＿１、Ｒ′＿２及びＲ′＿３は水素を示す
   か、または、Ｒ′＿１及びＲ′＿２が水素を示しＲ′＿
   ３がアセチル基を示すか、またはＲ′＿１が低級アルキ
   ルシリル基を示しＲ′＿２及びＲ′＿３が水素を示す）
   で示される化合物を、 ａ）はじめに、式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中Ｘは酸素またはイオウを示す） で示される化合物と反応させ、次いで式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿４及びＲ＿５は、請求項１に記載の定義の通
   りである） のアミンと反応させるか、または ｂ）式ＲＮＣＸ（式中、Ｒはシクロアルキルまたはアリ
   ールを示し、Ｘは酸素またはイオウを示す） のイソシアネートと反応させ、必要な場合には１位から
   アルキルシリル基を除去し、次いで常法により反応混合
   物から式 I の化合物を単離することからなる請求項１
   に記載の化合物の製造方法。 ３）請求項１に記載の化合物の他に製薬上慣用される補
   助剤及び／または賦形剤を含む薬剤。 ４）請求項１に記載の化合物を有効成分として含む眼圧
   低下作用を有する薬剤。