FR2486076A1 - Aminocyclopentanone amides, leur preparation et compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

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Eric William Collington
Peter Hallett
Christopher John Wallis
Norman Frank Hayes
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Abstract

L'INVENTION CONCERNE DES AMIDES. LES COMPOSES CONFORMES A L'INVENTION REPONDENT A LA FORMULE(1), DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN GROUPE CINNAMYLE, NAPHTYL-, THIENYL- OU PHENYL-ALKYLE SUBSTITUE OU NON, R REPRESENTE H, UN GROUPE METHYLE OU ALKYLE SUBSTITUE PAR UN GROUPE ALCOXY OU -COOH, W REPRESENTE UN GROUPE ALKYLENE, X REPRESENTE UN GROUPE CIS OU TRANS -CHCH- OU -CHCH- ET Y REPRESENTE UN GROUPE AMINO HETEROCYCLIQUE SATURE A 5-8CHAINONS, AINSI QUE LES SELS ET SOLVATES DE CES COMPOSES. CES COMPOSES INHIBENT LA THROMBO-AGGLUTINATION ET LA BRONCHOCONSTRICTION ET SERVENT D'AGENTS ANTI-THROMBOTIQUES ET ANTI-ASTHMATIQUES. (CF DESSIN DANS BOPI)

Description

Les endoperoxydes, prostaglandines G2 et H2 et le thromboxane A2 sont des
métabolites réactifs, naturels, de l'acide arachidonique dans les plaquettes humaines. Ce ne sont non seulement de puissants agents d'agglutination, mais ce sont également des constricteurs des muscles lisses bronchiques et vasculaires et il est
par conséquent évident que les substances qui contre-
carrent leurs effets présentent un intêr8t considérable
en médecine humaine.
La demanderesse a découvert' présent un nouveau
groupe de composés qui exercent des activités antagonis-
tes du thromboxane et des endoperoxydes et qui convien-
nent par conséquent pour le traitement de l'asthme et
de maladies cardio-vasculaires. Les composés qui appar-
tiennent à ce groupe possèdent également une bonne sta-
bilité chimique en comparaison de celle des acides
carboxyliques apparentés.
La présente invention a par conséquent plus particulièrement pour objet de nouveaux composés de la formule générale (1) 9R1 O
ECH2XWEONHR2
irurnu2 II dans laquelle R1 représente (i) un groupe alkyle en C1-C5, linéaire ou ramifié, substitué par (a) radical phéyle rêvenituellemefnt substitue par u groupe!ky3fl. ean 1-06,Gun groupe cycloalkyle en C5C7, un grocups piérnyialkyle possédant u. radical aikylt. en 1,:C39
un groupe t.-ié6nyle ou un groupe phényle éièientuelle-
ment substitué par oL radical alkyle en C,-C4, alcoy en C-C 4 ou phényle) 7, (b) un radical thiényle é-ventuelleent substitué par un groupe alkyle e% C-C6, un groupDe alcoxy en u-C6, " groupe cycloalkye en C 5-7 ou un grote phe6nyle (éventuellement substit,é par un radical alkile en C 1C3 alcoxy en C13 u un halogène_ 7, -a (c) u.rdical naphtyle (entuelleme: 1i5 substitué par un groupe alkel n ClCú ou 11.n groupe aleo.xy en 01a-C4) ou (ii) un radic'l ciunamyLs; R2 reprèseiïbe u- atome d1rog-ee, uun radical $thIL un radical -i(CrHr2)nOR-' (ou n a une valeur qui fluctuea de 2 à 5 et R3 représente un groupe alkyle en C1-C)
4 41C4
ou -CHR4(CH2)mCOOH (o R represente un atome d'hydro-
gène ou un groupe mSthyle et m a une valeur qui varie de zéro à 2); W représert'-e un groupe alkylène en C C 7 à chaine droite ou à chaîne ramifiée; X représente un groupe cis ou trans -CH=CH0 ou -CH2CH2-; Y représente un groupe amino hétérocyclique saturé (attaché au noyau cyclopentane par l'intermédiaire de l'atome d'azote) qui comporte de 5 à 8 chaînons et (a) contient éventuellement dans le noyau -0-, -S-, -S02-, ou -NR5 (o R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C-C7 ou un radical aralkyle possédant un groupement alkyle en C1-C4) et/ou (b) est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle en C1-C4; ainsi que les sels physiologiquement acceptables et
les solvates de ces composés.
2486Q7
Les formules de structure qui figurent dans le présent mémoire doivent se comprendre comme incluant les énantiomorphes de chacun des composés concernés, comme aussi les mélanges des énantiomorphes racémiques compris, même si la structure précise telle qu'elle apparaît ne se rapporte seulement qu'à l'un des énantiomorphes. Le groupe amino Y permet aux composés de former des sels avec des acides organiques, par exemple les maléates. De même, lorsque le groupe R2 est un radical -CHR4(CH2)mCOOH, des sels peuvent se former avec des bases. Comme exemples de sels de ce genre, on peut citer les sels de métaux alcalins (par exemple de sodium), de métaux alcalino-terreux (par exemple de
calcium) et d'amines (par exemple de pipérazine).
Comme exemples de substituants R2 des types -(CH2)nOR3 et -CHR (CH2)mC0OH, on peut citer les groupes -(CH2)20CH3, -(CH2)30CH3 et -CH2COOH. R représente,
de préférence, un atome d'hydrogène.
Le groupe W est, de préférence, un radical
-CH2CH2CH2-.
X représente, de préférence, un radical cis
-CH=CH-.
Le groupe amino hétérocyclique Y peut comporter, par exemple, un noyau à 5, 6 ou 7 chaînons, par exemple un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazino, thiamorpholino, 1,1-dioxothiamorpholino, homomorpholino et hexaméthylèneimino. Comme exemples des substituants facultatifs qui peuvent être présents sur un second atome d'azote dans le noyau, on peut
citer les radicaux méthyle, éthyle et benzyle. Les ato-
mes de carbone des noyaux hétérocycliques peuvent, par exemple, être substitués par des radicaux méthyle ou éthyle.
On préfère les composés dans lesquels Y repré-
sente un groupe-morpholino ou pipéridino.
Lorsque R1 représente un groupe alkyle substi-
tué, le groupement alkylène peut contenir, par exemple, de 1 à 3 atomes de carbone et est, de préférence, un
radical méthylène.
R1 représente, de préférence, un groupe phényl- alkyle dans lequel le groupement alkyle contient de 1 à 3 atomes de carbone et le groupement phényle est substitué par un groupe thiényle ou phényle (lequel groupe phényle peut lui-même être éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4), ou représente un groupe phénylthiénylalkyle dans lequel le radical alkyle contient de 1 à 3 atomes
de carbone.
Comme radicaux R1 particulièrement préférés, on peut citer les groupes benzyle dans lesquels le radical phényle porte (de préférence en position para)
un substituant phényle, tolyle ou méthoxyphényle.
Ainsi, un groupe particulièrement préféré de composés qui répondent à la formule (1) est celui formé par les substances dans lesquelles: W représente un groupe -CH2CH2CH2-, X représente un radical cis -CH=CH-, Y représente un groupe morpholino ou pipéridino, R1 représente un radical benzyle dans lequel le groupe phényle est substitué par un radical phényle, tolyle ou méthoxyphényle et R2 représente un atome d'hydrogène, ainsi que les sels physiologiquement acceptables
et les solvates de ces composés.
Les composés de la formule (1) inhibent la
thrombo-agglutination et la bronchoconstriction.
Pour déterminer l'inhibition de la thrombo-agglutination, des cobayes soumis à un je0ne reçoivent des doses du composé à tester dans un véhicule approprié par la voie orale. On prépare du plasma riche en plaquettes à partir de chaque animal et on mesure l'agglutination pour une gamme de concentrations en collagène, selon le procédé de Bcrn (Nature 194, 927-929 (1962)). On calcule des courbes de l'effet de concentration du collagène pour chaque échantillon de plasma et on exprime les résultats sous forme de déplacement des
courbes après le traitement par le composé.
On détermine l'aptitude des composés conformes à l'invention à inhiber la bronchoconstriction chez le cobaye anesthésié, par la mesure de l'effet qu'ils
exercent sur la courbe de réponse à la dose du broncho-
constricteur, à savoir l'acide _1R- 1a4t,5f(Z),6r-
(1E, 3S*)_7 7-7- -6-(3-hydroxy-1-octényl)-2-oxabicyclo-
J2,2,17-hept-5-yl7-5-hepténoique (U-46619).
Les composés conformes a la présente nvention présentent par conséquent un intérêt évident pour le traitement de l'asthme et à titre d'inhibiteurs de la thrombo-agglutination et de la thrombose, que l'on peut
utiliser au cours de dialyses rénales et pour le trai-
tement et la prévention de maladies vasculaires occlusi-
ves, telles que l'artériosclérose, l'athérosclérose, des maladies vasculaires périphériques, des maladies
vasculaires cérébrales, y compris les attaques ischémi-
ques transitoires, les attaques brusques et graves, les embolies pulmonaires, les rétinopathies diabétiques, les thromboses postopératoires, les angines et les infarctus du myocarde. On peut les adapter d'une manière classique à l'utilisation en vue de leur administration,
à l'aide d'un ou plusieurs excipients pharmaceutiques.
Pour l'administration par la voie orale, les compositions pharmaceutiques peuvent prendre la forme, par exemple, de comprimés, de gélules, de poudres, de solutions, de sirops ou de suspensions, que l'on prépare par mise en oeuvre de moyens classiques à l'aide d'
excipients acceptables.
Les composés peuvent être présentés sous des
formes convenant à l'administration par la voie parenté-
rale, par exemple la perfusion continue ou des injections de bols. Les compositions qui conve-linent au. injections peuvent être présentées sous la forme de doses unitaires dans des ampoules, ou dans des rioipients qui exn o tiennent des doses multiples, avco ru Conoervateur approprié. Les compositions peuvetz- adopter des formes comme des suspensions, des solutbons ou des;%mulsi-cns dans des véhicules huileux ou acqueux et peuve;nt contenir des agents de mise en cmposition coie des agents de
suspension, d s biiisatio. etb/ou de disersisn. L in-
gréediernt actif peut,:l=ment se rresentr sowas la forme d'une poudre que l on inlange aun vc-hhicule approprié avant l'emploi par eeimple de l1eau apyrogène, stérile On aminristre de préférence les composés par -15 la voie orale, par exemple an quantits oui fluctuent de 0,05 à 10 mg/kg de poids co-porel5 de - à 4 lois par jour. En vde du traitement de!st e o. peu s aerir des composés en combineaiso avec d'autres agers anti+
asthmatiques. La dose precise de compose que Ilon admi-
E0 nistre dépend bien eévidemmer de tlge et. de!état du patient. On a décrit ciîdessous des procédés appropriés
de préparation des composés de la formule (1), les grou-
pes R t R2, h, X et Y possédant les significations pré-
cédemment irdiquées, sauf spéecification contraire.
(ai On peut preparer les composis de la formule (1) en oxydant un composé hydro:ylé correspondant, par exemple un compose de la formule (2)
OR1
CH2 XWCONHRz n v(2) nleu 1 Des procédés appropriés d'oxydation comprennent l'emploi d'un réactif oxydant à Crvi dans un solvant approprié, par exemple l'acide chromique dans de l'acétone (par exemple le réactif de Jones, de préférence utilisé en présence d'une silice à diatomées, telle que la Celite) ou du Cr03 dans de la pyridine. Les réactifs précités s'utilisent, par exemple, à des températures
qui fluctuent de -20 C à la température ambiante.
D'autres procédés importants comprennent l'uti-
lisation d'un réactif à soufre activé, par exemple (i) un complexe de Nchlorosuccinimide et de sulfure de diméthyle dans un solvant approprié (par exemple le toluène ou le dichlorométhane) à des températures qui fluctuent, par exemple, de -25 à 25 C, de préférence de 0 à 5 C, (ii) un sulfoxyde de dialkyle (par exemple le
sulfoxyde de diméthyle) activé par un réactif électro-
phile approprié (tel que le chlorure d'oxalyle, le bromure d'acétyle ou le chlorure de thionyle) dans un
solvant approprié (par exemple le toluène ou le dichloro-
méthane), par exemple à une température qui fluctue de
-70 à -20 C; on peut également employer du dicyclohexyl-
carbodiimide à titre de réactif électrophile (de préfé-
rence en présence de CF3COOH ou de son sel de pyridinium), par exemple, à une température de -100C à la température ambiante, en utilisant les mêmes solvants, ou (iii) un complexe pyridine-S03 dans du sulfoxyde de diméthyle, de préférence à une température qui fluctue de 0 C à la
température ambiante. Le procédé (ii) ne peut pas s'uti-
liser lorsque R2 représente un atome d'hydrogène.
Lorsque Y se trouve dans la configuration a, il faut choisir des conditions qui réalisent l'épimérisation
après l'oxydation, par exemple en utilisant un agent oxy-
dant à CrVI.
On peut préparer les matières de départ de la formule (2) à partir des acides carboxyliques apparentés de la formule (3)
2.486076
ORI
1.CH 2XWCOOH
- t(3)
HO Y.
(ou d'un ester alkylique en C1-C6 de tels acides) en utilisant des procédés classiques de conversion d'
acides en amides.
Par exemples on peut traiter un dérivé réactif d'un acide de la formule (3) par de l'ammoniac ou une amine H2NR dans un solvant approprié, par exemple 1'
acétone ou l'acétonitrile. Le dérivé réactif est commo-
dément un anhydride mixte de l'acide (3), formé, par
exemple, par le traitement de l'acide (3) par un chloro-
formiate en présence d'une base appropriée, par exemple la triéthylamine ou la pyridine. Le chloroformiate peut être, par exemple, un chloroformiate d'alkyle en C1-C
(par exemple de méthyle, d'éthyle, d'isobutyle, de sec-
butyle, de t-butyle, d'isopropyle ou d'isoamyle), d'aryle (par exemple de phényle) ou d'aralkyle (par exemple de benzyle).
Le dérivé réactif peut également être un imida-
zolide formé, par exemple, par le traitement de l'acide (3) par du 1,1'carbonyldiimidazole. Le groupe hydroxy cyclique doit être protégé au cours de cette dernière
réaction, par exemple sous la forme d'un groupe tétra-
hydro-2H-pyranne-2-yloxy ou t-butyldiméthyl-silyloxy.
Ces groupes protecteurs peuvent subséquemment être enlevés
par hydrolyse à l'acide.
Conformément à un autre procédé, on peut, par exemple, chauffer un ester d'un acide de la formule (3) (par exemple à 100-130oC) avec de l'ammoniac ou une amine H2NR2, éventuellement en utilisant un solvant, tel qu'un alcool. La préparation de nombre des acides de la formule (3) et de leurs esters o Y se trouve en position, et le groupe hydroxyle du cycle se trouve en position a est décrite dans le mémoire descriptif du brevet britannique n 2028805A. On peut utiliser les mêmes procédés généraux pour préparer tous ces composés en utilisant des matières de départ contenant
le groupe R1 voulu.
Les acides de la formule (3) et leur; esters o Y et le groupe hydroxyle du cycle se trouvent tous deux en configuration a peuvent également se préparer par mise en oeuvre des procédés décrits dans le mémoire descriptif du brevet britannique n 2028805A, en utilisant une norbornanone de la formule (4) à titre de matière de départ: (4) OR1 On peut préparer par mise en-oeuvre de t: RhO Rh (5) les norbornanones de la formule la suite réactionnelle qui Y 0FO (6) f -" RhOoc- (4) -d ORh (7) (4) suit alhenbwI suep (L) elnmnot L ap uepuodseaoo sodmoo unip eAToeIsS uoonpg a el eIJe 8da9d es uamueurei gç uea.nad (d) alnmioj ml ap sasodmoo sal (q) O (t'qj;% ap aJnJapqoaoqiXnq -o0es-Taq. ap sp!ei B eldwaxe aue) uo onpga tn a,p aATns ((e) apaooad np apotquw el aed alugxe ud) elxoapKq' ednoai np uofep.pxo a &M uoytsod ua %sa eaTFxo apK oç ednoa2 a alleInbI suz-p (ú) anmaoz mI ap %uepuo;salpoo 9Sodmoo np apl-ae u aegaud Fd as %uAned Uotsod uae uaAnoa 0J s loXo np a-LoJpgv adnoJ2 al nb Z %ue no s iotsoe t ze AOJM r ioAp sap ednos e ribe oI%rioo 93d!! rAn eS-eiO p arúbOlp14 TkreAEo 9z %un sino%D0 epaxoJpoo..UJd nppnx O? oJ uo eI =%.nsG oA-u kt0 '(g) G-1o e n a!useI o é ( nux2xo. 3 z apg;O -Lo GntbF.ZOT apcïTo up 39) yoooI =e (HT sg.3 Py e I J eripexd =3o)
r r, P. -.
;LD3 otp allp-Mt!#53J0 'e!!P$ T1e 1.)%éTie:<3lnG Toea o! ouo Iso ue aoinoa es n eue 3t9^ s.pn epd-on tr P<)e1Lo; t a saocu a sc3 iZLDL -sJC3ap a lltEid;p&- adrif9 a v; MU 04un23U808,D -Lal as eI;â -.D!Oi saapG 37^t:anal azim amd gal iear.g cia ' gu iÉ z- (9) ooz uediigo el eaprFo zo i;e -dnXe.;D) tZTU0 q. od dnuzeque-dd nal-eabu 3- &o apjî?t epi apt,-O.[ eu;2x a aj uoua;Xu<oqaou ml pao.u2D IR Tnpga uco 'TsuTIV *(al xoapXq
9Z0989
uoIoo mlanj nausae -sa-p
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X représente un groupe acétylène. Des procéeds de réduction appropriés comprennent l'emploi d'hydrogène en présence d'un catalyseur, par exemple du palladium, sur un support (par exemple CaCO3 ou BaS04) et empoisonné, par exemple, à l'aide de plomb ou de pyridine. Les sol- vants appropriés comprennent l'acétate d'éthyle ou le méthanol. Les acétylènes nécessaires à titre de matières
de départ pour la mise en oeuvre de cette réaction peu-
vent se préparer à partir d'un amide de la formule (8)
dans laquelle X représente un groupe -CH=CH-
OR1- a CH2XWCONHRi (8)
HO Y
On brome d'abord le chlorhydrate de l'amide (8) de façon à obtenir le composé correspondant dans lequel
X représente un groupe -CHBr.CHBr-, par exemple en utili-
sant du brome dans du CH2012 à 0a0.
On soumet ensuite le composé dibromé à une
déshydrobromation de façon à engendrer le groupe acéty-
lène, par exemple en deux étapes, en utilisant du t-butylate de potassium d'abord à 00C et ensuite à la température ambiante. L'oxydation réalisée, par exemple de la manière décrite à propos du procédé (a), engendre
ensuite la matière de départ voulue.
(c) Les composés de la formule (1) peuvent également se préparer par l'amidation d'un dérivé réactif de l'acide carboxylique correspondant. On peut réaliser cette réaction de la manière décrite plus haut à propos de la préparation d'amides de la formule (2) à partir d'acides de la formule (3). Ainsi, par exemple, on peut
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faire réagir un dérivé réactif d'un acide (9) OR1 l' COOCH2XWCOOH (9) O Y (par exemple un anhydride ou un imidazolide tel que décrit plus haut) sur de l'ammoniac ou une amine H2 1R2 On peut préparer les acides de la formule (9) par oxydation de l'acide correspondant de la formule (3) ou un dérivé protégé de celui-ci, par exemple un ester trialkylsilylique, par exemple de la manière décrite
à propos du procédé (a).
(d) On peut préparer les composés de la for-
mule (1) dans laquelle X représente un groupe -CH2CH2-
par l'hydrogénation catalytique d'un composé correspon-
dant dans lequel X représente un radical -CH=CH-, en
utilisant un catalyseur tel que l'oxyde de palladium.
(e) On peut préparer des sels des composés de la formule (1) en traitant un amide de la formule (1) par un acide,ou par une base lorsque le groupe R2 est un radical -CHR4(CH2)mCOOH, dans un solvant approprié,
tel que l'éther.
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant limiter cette dernière. Dans ces exemples, les températures apparaissent en degrés centigrades. On a effectué le séchage avec du MgS04
anhydre. "Hyflo" est un adjuvant de filtration.
Dans les exemples, on a utilisé les abréviations suivantes: TLC chromatographie en couche mince sur silice, GLC - chromatographie en phase gazeuse-liquide, EA - acétate d'éthyle, THF - tétrahydrofuranne, PE éther de pétrole (P.E. 40-60oC), DMSO - sulfoxyde de diméthyle, DMF diméthylformamide, Dibal - hydrure
de diisobutyl-aluminium, PTSA - acide p-toluène-sulfoni-
que. On a effectué la chromatographie en utilisant du gel de silice, sauf spécification contraire. Les abréviations qui suivent définissent l'éluant utilisé pour la chromatographie et la chromatographie en couche mince: (A) EA-méthanol 85:15 (B) éther-méthanol 9:1 (C) éther-méthanol 4:1 (D) EA-méthanriol 9:1 (E) éther-méthanol 85:15 (F) éther-méthanrol 95:5 (G) éther-méthanol 92:8 (H) éther-méthanol 6:4 (I) éther-méthanol 97:3 (J) 'ther-mthanol 88:12 (K) éther-PE 4:1 (L) éther (M) éther- méthanol 96:4 (N) éther-méthanrol 7:3 (0) éther-méthanol 1:1 (P) EA- méthanol 95o5
(Q) PE (P.E. 60-80 C)-EA 9:1-
Les préparations des intermédiaires 1 - 3 sont
décrites dans le mémoire descriptif du brevet britanni-
que n 2 028 805 A. Intermédiaire 1
Acide (Z),2B,3a,57- (-7-- (1,1'-biphénl)-4-y7-
méthoxy7-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)cyclopenty 7-5-
hepténoique Intermédiaire 2 /a?(Z),28,3a,5_7-( )-Méthyl 7-E--E- (1,1bihényl)
4-yl7méthox7-3-hydroxv-2-(1-pipéridinyl)cyclopentyY7-
-hepténoate Intermédiaire 3
Acide (Z),2,57-()-7- - (1,1 '-biphényl)-4-yY7-
méthoxX7-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopenty7-5-hepténolque Intermédiaire 4a Z-4-Méthyl- (1,1' -biphényl) -4-yI7méthanol On a ajouté de l'ester méthylique d'acide 4-méthyl-(1,1 '-biphényl)-4-carboxylique (1,43 g) dans de
24860-76
téther (25 ml) et du THF (25 ml) en l'espace de 5 minu-
tes, à du LiAlH4 (420 mg) dans de l'éther (25 mi). On a
agité le mélange à la température ambiante pendant 1 heu-
re, puis on!'a versée dns de l glace. On a ajoutée du NaOH aqueux (1MI, 2, 1 m!) et on: -joat -r exc6s de Na2S04 anhydre après agitation 15 ni:tés) On a fil-tré le mélange et on a évaporé le fll -rat de faàon à obtenir
un solide. La cristallisation dans un méla ge de cyclo-
h.et dle méthanol a donné le croaDosé indiqué dans
le ':itre (1,04; g) possedant un,zin de 2usion de 12S31o.
Intermédiaire 4b i Bromomet. 'thyl-4' -mé.t<2 (1 1 -bipoh!e J A une solution froide (0*) de 1 ' intei:&.-e.a (0,9i7 g) dans d,, CH2C12 sec (14 mi)7 oi.. e ajouté du PBr (0,29 ml). Après une agitation de 1 heure à 00, ot a aeouté une solution à 8 % de NFaHCO3 (30 iûl)-et on a séparé les couches. On a extrait la couche aqueuse par du H 22 (2 x 30 ml), on lVa séchée et on l'a évaporée de façon à obtenir un solide (0,99 g)_ La cristallisation dans du PE (P.E3 60-0eo) a permis d'obtenir le composé indique dans le t gitre (0,91 g) a un point de fusion de
-102 0.
Intermédiaire 4c
i_/_:fz)283, 3c7()iét 7-i 2E -néhl1,-
BiZhény1l- -
cyclotpenty7-5-5-hepténoate
On a agité une solution de Z5V(Z),22,3a,5_7-
mé&thyl 7--5-hnydroxy-2- (4-morpholinyl) -3-- (tétrahydro-
2H-pyranne-2-yl) ox27cycloperentyl7-5-hepténoate (0,43 g) et de l'intermédiaire 4b (0,68 g) dans du DMF sec (6 ml), à 0 , sous atmosphère d'azote, au cours de l'addition de NaH (0,08 g, dispersion à 80 % dans de l'huile). Après 4 heures à 200, on a soigneusement versé le mélange dans une solution aqueuse saturée de NH4Cl (70 ml) et on a
soumis le tout à une extraction par de l'éther (3 x 40 ml).
On a séché les extraits, on les a filtrés et évaporés et on a ensuite agité le résidu avec une solution d'acide sulfurique méthanolique à 5 % (20 ml) à 20 pendant 2 heures. On a versé le mélange dans une solution à 8 % de NaHC03 (100 ml), on a soumis le tout à une extraction par de l'éther (3 x 50 ml), on l'a séché, évaporé et on a purifié le résidu par chromatographie (P). Le composé indiqué dans le titre cristallisa dans un mélange d'
éther et de PE sous forme d'aiguilles (0,14 g), possé-
dant un point de fusion de 75-77 .
Intermédiaire 4
Acide Ja(Z),28,3a, 5"7- -_-7-3-hydroxy-5--- 4'-
méthyl(1,1'-biphényl)-4-y_7méthox7-2-(4-morpholinyl)-
cyclopentyi7-5-hepténo!que On a agité une suspension de l'intermédiaire 4c (0,44 g) dans du méthanol (2 ml) et de l'eau (4 ml) contenant du KOH (0,35 g) à la température-ambiante pendant 7 heures. On a éliminé le méthanol et on a ensuite dilué le résidu avec de l'eau (75 ml), puis on
a procédé à un lavage à l'éther (75 ml) et une acidifi-
cation précautionneuse jusqu'à un pH de 6 à l'aide d' acide chlorhydrique 2N. L'extraction par de l'éther (4 x 50 ml), suivie du séchage et de l'évaporation, a donné le composé-indiqué dans le titre (0,35 g) sous la forme d'une mousse. IR (CHBr3) 3500, 3200 (1.), 1730,
1700 cm-1. TLC (D) Rf 0,25.
Intermédiaire 5a
(endo, anti)-( )-6-- -4' -Méthoxy(1.1' -biphényl)-4-y 7-
méthoxx7-8- ( 4-morpholinyl) -2-oxabicyclo. 2. 17octane-3-one On a ajouté du 4-bromanisole (7,48 g) dans de l'éther (30 ml) à des tournures de magnésium (1,06 g)
dans du THF (40 ml) contenant un petit cristal d'iode.
Après 0,5 heure, une réaction exothermique se produisit que l'on modéra à l'aide d'un refroidissement au bain d'eau. On a agité le mélange ainsi obtenu à 200 pendant 0,5 heure supplémentaire et on l'a ensuite ajouté, sous atmosphère d'azote, à une solution agitée et refroidie (5 ) de ZnBr2 anhydre (9,0 g) dans du THF (40 ml) et
on a ensuite agité le tout pendant 1 heure.
On a ajouté goutte à goutte du Dibal (1M dans de l'hexane; 5,72 ml) à une suspension de chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium (2,0 g) dans du THF (20 ml). Après urne agitation de 5 minutes, on a ajouté une solution de l'intermédiaire 8d (2,38 g) dans du THEF (35 ml), puis, après 5 minutes supplémentaires, on a procédé à l'addition de la solution de bromure de 4-méthoxyphénylzinc décrite plus haute On a agité le mélange ainsi obtenu sous atmosphère d'azote pendant 18 heures à 20 . On a ensuite chassé le solvant sous vide, on a ajouté une solution de H4Cl (150 ml) et on
a extrait le mélange à l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml).
L'évaporation des extraits séchés a donne une huile que l'on a chromatographiée (EA) de façon à engendrer le
composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide.
La cristallisation dans de l'EA-PE (P.E. 60-80 ) a donné une matière (1, 58 g) possédant un point de fusion de
123-125 .
Intermédiaire 5b
(i m,2,3a,5a)-( )-3-Hydrox-5-'--4'-méthoxy(11'-biphényl)-
_4-y7méthox 7-2-(4-morpholinyl)cyclopentane acétaldéhyde On a agité une solution de l'intermédiaire 5a (1,6 g) dans du CH2C12 (25 ml) à -70 , sous atmosphère d'azote, au cours de l'addition de Dibal (1M dans de
l'hexane, 8,7 ml). Après 1,5 heure à -70 , on a précau-
tionneusement ajouté du méthanol (25 ml) et on a laissé le mélange revenir à la température ambiante pour ensuite poursuivre son agitation pendant 18 heures. On a filtré le mélange à travers de l'Hyflo et on a évaporé le filtrat de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (1,68 g). IR (CHBr3) 3580/3560 (1),
1715, 1240, 1040 cm-'1.
Intermédiaire 5
Acide r (z,28,3a, 57- ( )-7--hydroxy-5-- ' 4-méthoxy-
(1,1' -biphényl)-4-yl7méthoxy7-2-(4-morpholinyl) cyclo-
pentyl7-5-hepténoique A une solution de t-butylate de potassium (2,28 g) dans du THF (15 ml) on a ajouté, sous atmos-
phère d'azote, du bromure de (4-carboxybutyl)triphényl-
phosphonium (4,5 g). Après 15 minutes à 20 , on a ajouté une solution de l'intermédiaire 5b (1,6 g) dans du THF
et on a poursuivi l'agitation pendant 1 heure supplémen-
taire. On a ajouté de l'eau (2 ml) et on a chassé le THF sous vide. On a repris le résidu dans de l'eau (100 ml), on l'a alcalinisé (pET 10) avec une solution de Na0H et on l'a lavé à l'éther (2 x 75 ml). On a ajusté le pH de la couche aqueuse à 6 avec de l'acide chlorhydrique 2N, on l'a extrait à l'éther (5 x 75 ml), on l'a séchés évaporé et redissous dans de l'EA (25 ml) et de l'éther (40 ml). A la solution, on a ajouté un excès de solution éthérée d'acide chlorhydrique, puis on a procédé à un refroidissement jusqu'à ce que la cristallisation se produisit. La filtration et la purification dans un mélange d'EA et de méthanol ont donné le composé indiqué
dans le titre (1,2 g) sous forme de son chlorhydrate.
P.F. 164-166 .
Intermédiaire 6a 4-(1,3-Dioxolan-2-yl) -2-phénvlthiophène
On a traité une solution de 5-bromo-3-thiophbne-
canboxaldéhyde (52,5 g) dans du.benzène (500 ml) par du PTSA (0,323 g) et de l'éthylène-glycol (21,1 g) et on a chauffé le mélange au reflux dans un appareil de Dean et Stark, jusqu'à ce que le volume théorique d'eau eût été chassé. Après le refroidissement, on a lavé le mélange à l'eau (2 x), puis à l'aide d'une saumure, on l'a séché,
filtré et concentré et on a distillé le résidu (P.E.
96-100 à 0,4 mm) de façon à obtenir le composé indiqué
dans le titre sous la forme d'une huile (24 g).
Analyse trouvé: C 35,8; H 3,0 C7H7BrO2S exige C 35,7; H 30: intermédiaire 6b -Phnyl bo xaldhé 51 On a ajouté une solutio-de chtozuro de p' l-
magn.s-um dans du hTF (829q m-l, 2,39 i) i une solutin D-3Br2 (44,6 g) dans du THiF sec (535) ml sous atumoF ehère d'azote. Ozn a agsit'3 melméange lEa e a ambiante Uendant 15 minul.es
G O On a ejoutté gouttIe à 'c-i-t Dt u....Y d c...
1 M3 en 3ouL tf io7n d lAexh s à.
trpéenylphos..ne it......) e' d'aoétoacétonat. d2 & w, -2,55 g) d-_as du TlîP ('0 mi) l sous atmosi&ï-e dazote, tiOn a ajouté c-e solution de inermdia.re 6a 2D3 g) cdans du THF s: (150 *Ii) ap-ès 10 minutes. On a ensuite ajoute out-ie à rout-e la solution contenant le réactif
d"organozinc et on a agite le mélange pendant I heure.
On a ajouté de l'acide chlorhydrique 2N (400 ml) ?: O1 et onr e agité le m'lan=ge à la temperature ambiante
penda-t.i 0,5 heure, On a separé les deux couches et on -
extrait la couche aqueuse par de lS-ther (2 x 4.00 ml),p on l'a lavée avec unoe solution de Na-iC3 et une saminure
et on l'a sée-hée. îL ienatiion du solvant socus vide.
a donné un solide (32,8 g) que l'onr a chromatographis '(Q) de facon à obtenir le composé indiqué dans le titre
(13,35 g), P.F. 64-65o (dans PE (P.E. 60-80 )).
Intermédiaire 6c -Phényl---tb iophèneméthanol On a traité une solution agitée de lUintermédiaire 6b (12 g) dans du méthanol (120 ml) par du NaBH4 (1,82 g) à la température ambiante pendant 15 minutes, On a refroidi le mélange jusqu'à 0Q et on l'a traité par une solution de Nh4C1 (200 ml), puis on l'a traité par de l'eau (200 ml) et de l'éther (400 ml). On a séparé l'extrait éthéré et on a davantage extrait la phase aqueuse par de l'éther (400 ml). On a lavé les extraits réunis avec une saumure, on les a séchés, filtrés et évaporés, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un
solide (11,5 g), P.F. 92-93 .
Intermédiaire 6d 4-(Bromométhyl)-2-phénylthiophène On a traité une solution de l'intermédiaire 6c (4 g) dans du CH2Cl2 (70 ml) à 0 par du tribromure de
phosphore (1,32 ml) dans du CH2C12 (5 ml). Après 10 mi-
nutes, on a ajouté une solution à 8 % de NaHC03 (70 ml) et on a séparé les couches. On a extrait la phase aqueuse par du CH2C12 (40 ml). On a lavé les couches organiques réunies avec une saumure (50 ml), on les a séchées et évaporées de façon à obtenir le composé
indiqué dans le titre (4,87 g). TLC (L) Rf 0,58.
Intermédiaire 6e
a(Z),2B 3, 57-a(i)-Méthyl 7--3-hydroxy-2-(4-morpho-
linyl)-5-- (2-phénylthiène-4-yl)méthox7cyclopentyl7-
-hepténoate On a ajouté de l'hydrure de sodium (0,88 g, dispersion à 50 % dans de l'huile) à une solution agitée de l'intermédiaire 6d (4,6 g) et de l'ester
méthylique de l'acide fTc(Z),2,3a,5_7-( )-7- -5-hydroxy-
* 2-(4-morpholinyl)-3-j-(tétrahydro-2H-pyranne-2-yl)oxy7-
cyclopentyl7-5-hepténoique (2,5 g) dans du DMF sec (15 ml) à 0 . Après 1 heure à la température ambiante, on a ajouté une solution de chlorure d'ammonium (100 ml)
à 0 et on a ajusté le pH à 6,5 en se servant de KH2PO4.
0n.a extrait le mélange par de l'éther (3 x 100 ml) et on a lavé les extraits réunis avec de l'eau (2 x 200 ml), on les a séchés et évaporés. On a agité le résidu avec un mélange de méthanol et d'acide sulfurique concentré 9:1 (20 ml) pendant 3 heures. On a ajouté une solution
à 8 % de NaHCO3 (100 ml) et on a extrait le mélange par.
de l'EA (3 x 70 ml). On a lavé les extraits réunis avec une saumure (100 ml), on les a séchés et évaporés et on a purifié le résidu par chromatographie (B) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme
d'une huile (0,98 g). IR (CHBr3) 3590, 1728 cm-1.
Intermédiaire 6 Acide a(Z),2357-()7-2,o,
linyl)-5-f (2-phénylthiène-4-yl)méthoxz7ccyc openy!7-
5-hepténoique On a agité une solution de l'intermédiaire 6e (0,9 g) dans du méthanol (10 ml) et une solution de
NaOH 2N (5 mi) à la température ambiante pendant 3 heu-
res. On a chassé le méthanol sous vide et on a ajusté la solution résiduelle à un pH de 6,5 à l'aide de EH2PO4. On a extrait le mélange par de I'EA (3 x 15 ml) et on a lavé les extraits réunis avec une saumure (10 ml), on les a séchés et évaporés de façon à obtenir le composé
indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (0,84 g).
TLC (c) Rf 0,48.
Intermédiaire 7a (3a,4a5,, 6a.)-( )-Hexa-ydro-5 hydroy4-(4-thio morpholinyl)-2H-cyclopenta(b)furanne-2-one, S-dioxydeL chlorhydrate
On a hydrogéné une solution d'(endo,anti)-( )-
6-(phénylméthoxy)-8-(4-thiomorpholinyl)-2-oxabicyclo-
C3.2.17octane-3-one, S-dioxyde (10 g) dans de l'éthanol
(60 ml) et de l'eau (40 ml) contenant de l'acide chlor-
hydrique concentré (40 ml), sur du charbon de bois supportant 10 % d'oxyde de palladium pré-réduit (5 g, dispersion à 50 % dans de l'eau) dans de l'éthanol
(40 ml). On a filtré le mélange et on a évaporé le fil-
trat sous vide de façon à obtenir le composé indiqué
dans le titre sous la forme d'un solide (8,55 g), P.F.
?230 (déc.) (dans eau-éthanol).
Intermédiaire 7b
(3aa,4a,5P,6aa)-( )-Hexahydro-5-ú--(tétrah dro-2H-pyranne-
2-yl)ox 7-4-(4-thiomorpholinyl)-2H-cyclopenta(b)furanne-
2-one, S-dioxyde On a ajouté du dihydropyranne (3,1 ml) à une solution agitée de la base libre de l'intermédiaire 7a (1,56 g) et de PTSA (1,17 g) dans du DMF sec (30 ml) à -10 . On a laissé le mélange atteindre la température ambiante et on a poursuivi l'agitation pendant 18 heures, puis on l'a versé dans une solution aqueuse saturée de NaHCO3 (50 mi), on l'a extrait par de i'EA (4 x 100 ml),
on l'a lavé à l'eau, on l'a séché, filtré et concentré.
On a chromatographié le résidu (F) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une
huile visqueuse (1,89 g). IR (CHBr3) 1762 cm-1.
Intermédiaire 7c (3ac a, 4oe, 5ç3,6aa)( ) -Hexahydro-5- (tét rah.dro-2H-prarne-=
2-yl)-ox4-(4-thiomorpholinyl)-2H-cvclonenta (bg) uranre-
2-ol1 S-dioxyde On a ajouto goutte à goutte du Dibal (1,43 M dans de l'hexane, 3,9 ml) à une solution agitée de I' intermédiaire 7b (1 g) dans du CH2C12 sec (15 m!) sous
atmosphère d'azote à --70. Après 15 minutes, on a pré-
cautionneusement ajouté du méthanol (15 ml) et on a laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Après I heure, on a filtré le mlainge et on a évaporé le filtrat de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (0,95 g)X Analyse trouvé C 53,2; H 7,6; N 3,5
C16H27N06S exige C 53,2; H 7,5; N 3,9-%.
Intermédiaire 7
JTOE(Z) 28,3m, 5_c7-L )LrMéthyl 7-/5-hydroxy-3-f-(tetra-
hydro-2H-pyranne-2-yl)oxy7-2- (4-thiomo holin i)cyclo-
pentYl7S-hepténoate, S-dioxyde A une solution agitée de t-butylate de potassium (1,12 g) dans du THF sec (10 ml), sous atmosphère d'azote
sec, on a ajouté du bromure de (4-carboxybutyl)triphényl-
phosphonium (2,21 g) et on a agité le mélange à 220 pen-
dant 15 minutes, puis on a ajouté une solution de l'in-
termédiaire 7c (0,9 g) dans du THF (5 ml) et on a pour-
suivi l'agitation pendant 30 minutes supplémentaires.
On a ajouté de l'eau (50 ml) et on a extrait le mélange par de I'EA (3 x 25 ml). On a ajusté la phase aqueuse à un pH de 6,5 à l'aide d'une solution de iH2P04 et on l'a ensuite extraite par de 1'EA (3 x 30 ml)q on lea lavée avec une satumure, on l'a schéee et on! e traite par du tazoméenane ethére. La coticenteraition at p ermis d'obtenir une huile que 1 'on e hromaeograpiee ( d façon à recueillir ie compose indiquè dans Le titre
(0,63 g).
Analyse trouvt: - 57,C 9 E 8,3 ï 2e9 iC22H3710C7S exige C 57,5 l i 3D Intermédiaire 8a endo, anti +23(441orph& inv1 > _ étrahdo _______2 ___ __ s 27=- t). ari -2n,- one On a ajouté gout'be à goutte de __ o: -r '1ú t'6 mi), en lïespace de 15 minutesa; a une solu'cor
agitée d ?exo, eaad) ( 3-2 oromo3 f- % te"cryd=zi -
dans de l'acéstone (500 mi) à 0 A krès 2 heures a 5 :n a agité le mélange à 20 pendantr 18 heures et on l'a ensuite filtré. L'évaporati-on du filtrat a donné -uLne huile que I'on a reprise dans de l gther, filtrée et açée (eau, 2 x 100 ml. On a sechée La solution éthérée, on l'a iltre et evaorée de facon. obtenir le comnosé
indiqué dans le titre sous la forme d&un solide. La puri-
fication dans du PE a don-né la matière voulue (85,5 g) de P.F. 86-880" Intermédiaire 8b (endo ' ' +.17- '
(endo,anti;-(-)-5SHydroxv-7-(4-L4orPh0o!inyl bj)_icyclo.2.l_7-
heptane-2-one, chlorhydrate A une solution agitée de l'intermédiaire 8a (96,4 g) dans du méthanol (600 ml), on a ajouté une solution éthérée d'HC! (240 mi) et on a agité le mélange à 20 pendant 2,5 heures (pH 1,5- 2). La filtration suivie d'une évaporation du filtrat a donné une huile qui se
solidifia par trituration avec de 1'EA (2 x 200 ml).
On a séparé les impureteés colorées par extraction à 1' aide d'isopropanol bouillant, de façon à sur subsister le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide
(70,6 g), P.F. 181-182o.
Intermédiaire 8c (endo,anti)-( )-5-(4-Bromophénylméthoxy)-7-(4-morpholinyl)-bicycloLô.2.17heptane-2-one On a ajouté une solution aqueuse de NaOH (10N,
ml) à une solution de la base libre de l'intermé-
diaire 8b (21,1 g), de chlorure de benzyltriéthylammonium (4 g) et de bromure de 4-bromobenzyle (27,5 g) dans du CH2C12 (400 ml) et on a vigoureusement agité le mélange
pendant 4 heures. On a ensuite ajouté une fraction sup-
plémentaire de bromure de 4-bromobenzyle (9 g) et on a poursuivi l'agitation pendant 68 heures. On a ajouté de l'eau (200 ml) et on a séparé les couches. On a extrait la couche aqueuse par de l'EA (2 x 75 ml) , on l'a lavée à l'eau, on l'a séchée et évaporée de façon à obtenir une huile (48 g) qui se solidifia par repos. On a éliminé l'excès d'agent d'alkylation par trituration avec du PE
(P.E. 60-80 ) et la cristallisation dans un mélange d'EA-
PE (P.E. 60-80 ) donna ensuite le composé indiqué dans
le titre (34,1 g) sous la forme d'un solide, P.F. 130-131 .
Intermédiaire 8d
(endo, anti)-( )-6-(4-BromoDhénylméthoxy)-8-(4-morpho-
linyl)-2-oxabicycloô3.2.17octane-3-one On a refroidi (environ 5-10 ) l'intermédiaire 8c (13,2 g) dans dé l'acide acétique (110 ml) et de l'eau (55 ml) contenant du CH3COONa.3H20 (23,7 g) et on a agité le mélange au cours de l'addition goutte à goutte d'acide peracétique (6,1 M, 28,5 ml). On a agité lE solution ainsi obtenue à 20 pendant 48 heures, puis on a ajouté une solution à 10 % de Na2SO3 (200 ml), tout en maintenant la température du mélange à 10-15 . Après 1,5 heure, on a éliminé les solvants sous vide à 35 , on a repris le résidu dans de l'eau (150 ml) et on a alcalinisé la
solution jusqu'à un pH de 9 avec une solution de Na2CO3.
L'extraction par de l'EA (3 x 200 ml), suivie d'un séchage et d'une évaporation, a donné un solide que l'on a cristallisé dans de l'EA de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (5,49 g), P.F. 154-156 o Intermédiaire 8e
(endo,anti)() -(4-ine-2-y)phnylméthox7-- ( 4-
morpholinyl)-2-oxabicyclo/3.2o17octane-3-one On a préparé le réactif de Grignard à partir de 2-bromothiophène (4,1 g) et de magnésium (0,7 g) dans de l'éther sec (50 ml); on a modéré la réaction exothermique par refroidissement à l'eau froide. On a ajouté le réactif à une solution agitée, refroidie (50) de ZnBr2 anhydre (5,6 g) dans du THF (30 ml) et on a
agité le tout pendant 1 heure.
On a ajouté goutte à goutte du Dibal (1M dans de l'hexane, 3,6 ml) à une suspension de chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium (1,25 g) dans du THF (20 ml). Après 5 minutes, on a ajouté une solution de l'intermédiaire 8d (1,5 g), cette addition étant suivie, après 5 minutes supplémentaires, de l'addition de la solution de bromure de thiénylzinc susmentionnée. On a agité le mélange sous atmosphère d'azote pendant 16 heures à la température ambiante, puis on l'a versé dans une solution de chlorure d'ammonium (150 ml) et on l'a extrait à l'EA (3 x 100 ml). L'évaporation des extraits
séchés a donné une huile que l'on a purifiée par chroma-
tographie, EA-PE (P.E. 60-80 ) (1:2, 1:1 et 2:1 succes-
sivement), de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide possédant un point
de fusion de 216-217 .
Intermédiaire 8f
(le,2e,3cr,5a)-( )-5-Hydroxy-2-(4-morDholinyl)-5-/-4-
(thiène-2-yl)phénylméthoxy7cyc!opentane acétald_e'yde On a ajouté goutte à goutte du Dibal (1M dans de l'hexane, 8 ml) à une solution agitée de l'intermé- diaire 8e (0,55 g) dans du CH2Cl2 sec (20 ml), sous
atmosphère d'azote, à -70 . Après 4 heures, on a pré-
cautionneusement ajouté du méthanol (10 ml) et on a laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Après 16 heures, on a filtré le mélange et on a évaporé le filtrat de façon à obtenir le composé
indiqué dans le titre (0,55 g). TLC (P) Rf 0,3.
Intermédiaire 8
Acide /T(z, 2 3 _7-drox2 moh-
linyrî-5- ---thi ène-2-yl)phén mthoxy7ccloentyl7-
5-hept6énoaue A une solution de t-butylate de potassium (1,54 g) dans du THF (30 ml), sous atmosphère d'azote, on a ajouté
du bromure de (4-carboxrybutyl)triphénylphosphoiiiur (2,9 g).
Après 10 minutes à 20%, on a ajouté une solution de 1l intermédiaire 8f (0,55 g) dans du THF (30 ml) et on a poursuivi l'agitation pendant 5 heures. On a versé le mélange dans une solution de chlorure d'ammonium et on a extrait le tout à l'éther. On a évaporé les extraits séchés et on a purifié le résidu par chromatographie (PE) puis (D) de façon à obtenir le composé indiqué dans le
titre (0,44 g). IR (pur) 3360, 1710 cm-1.
Intermédiaire 9a
(endo, anti)-( )-7-Azido-5-hydroxbie icloo.2.17heptane-
2-one
On a agité une solution de (exo,endo)-( )-3-
acétoxy-2-bromobicycloj3.2.O7heptane-6-one (50 g) et de t-butylate de potassium (27,25 g) dans du THF (1,5 l) à
-750 pendant 1 heure. On a laissé la solution se réchauf-
fer jusqu'à 0 et on y a ajouté une solution d'azoture
de sodium (16,45 g) dans de l'eau (600 ml) et on a pour-
suivi l'agitation à 200 pendant 18 heures.
On a séparé les deux couches et on a ajouté de l'éther à la couche organique que l'on a lavée à l'aide d'eau (2 x 250 ml). On a extrait les couches aqueuses réunies à l'éther (2 x 250 ml). On a séché les couches organiques réunies et-on les a évaporées de façon à obtenir une gomine (28,1 g). On a agité une solution de la gomme dans du méthanol (225 ml) avec du K2C03 (18,37 g) pendant 3,5 heures à la température ambiante, On a filtré le mélange et on a évaporé le filtrat sous vide de facon à obtenir s sIdz que I on a rs dans de l-_ier f(150 ml et lav- avec de l'eau (150 mil) On a exftvrait la couche àuse a lenther (3 x 125 ml) et on a séché les couches organiques réunies et on les a svaporées de
facóon à obtren-iîr uue hugile (24,5 g) qie l 'orn L chromato-
granhiée sur de la silice. L'Ilution a-,-ec de 7ét he' PE 2:1 s don-é 1rSs 1'>"ile (18 17 & <Le l2oi _ _se ï aven _.. À.... _]. tt.-er de l'éther de façon à obtenir le composé indiqué dans le titr-e sous la for- me d'un sol e (fz, (. g) ? 2;._7z, o Intermédiaire 9b a 4(3aç, 546t)- -c e ezi do-hexd z-jcloDpenta (b) furanne-2-one On a ajouté de JLacide peracétique à 40 %a (64,35 mI) ', une solution refroidie (0), agitée, de l'intermédiaire 9a (12,9 g) et d'acétate de sodium (31,2 g) dans de -'a ide acétique (155 pml) et de l'eau (15,5 mi) et on a ensui1e agit la solution ainsi obttenue a la temperature ambiants pendant 24 heures. On a ajouté l'excès de s olution de I= iz la Solution r froidi et on a poursuivi l'agitation pendant I heure, Après évaporation sous vide, on a dissous le résidu das lu-le solution de NaOH 5N (400 ml), sous refroidissement et on a agité la solution pendant 0,5 heure. On a ajouté
de l'acide chlorhydrique concentré (30 ml) sous refroi-
dissement et on a continuellement extrait la solution par du CH2Ci2 (600 ml) pendant 18 heures. On a lavé les extraits organiques avec une solution de Na2CO3 2N (100 ml) et une saumure (100 ml), on les a séchés et évaporés de façon à obtenir un solide (3,5 g). On a recristallisé une fraction de produit (1 g) dans de l'éther-PE (P.E. 60-80o) de façon à obtenir le composé
indiqué dans le titre (816 mc), P.F. 73-74 .
Intermédiaire 9c
(3aa,4a,58,6aa)-( )-4-Azido-hexahydro-5- ltétrahydro-
2H-Dyranne-2-yl)oxy7-2H-cyclopenta(b)furanne-2-one On a ajouté du dihydropyranne (6,1 ml) à une solution agitée refroidie (-20 ) de PTSA (0, 685 g) et
d'intermédiaire 9b (6,63 g) dans du CH2C12 (35 ml).
Après 2 heures à -20 , on a versé le mélange dans une solution à 8 % de NaHC03 (300 ml). On a séparé la couche organique et on a extrait la couche aqueuse avec du CH2Cl2 (3 x 100 ml). On a lavé les extraits réunis avec une saumure (200 ml), on les a séchés et évaporés sous vide de façon à obtenir une huile (13,23 g) que l'on a purifiée par chromatographie sur de la silice. L'élution avec de l'éther-PE 2:1 (P.E. 60-80 ) a donné le composé
indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (5,39 g).
IR (pur) 2100, 1780 cm-1.
Intermédiaire 9d
(vgî t5 _a-(r)-4-r!_ino-heahydro ttrahydro-
2H-oyrarLnn-2-yl)OX7-2H -cy!openta(b)furanne-2-one On a hydrogéné une solution de l'intermédiaire 9c (28,4 g) dans de l'éthanol (175 ml), à la pression atmcsphérrque, sur du charbon de bois (5,3 g) supportant % d'oxyde de palladium pré-réduit, à 20 , pendant 24 heures. On a filtré le mélange (Hyflo) et on a évaporé
le filtrat de façon à recueillir une huile C24,1 g).
IR (CHBr3) 3370, 3300, 1762 cm-1.
Intermédiaire 9e
(3am,4,58,6aa)-(!)-Hexahydro-5-1-(tetrahydro-2H-pyranne-
2-yl)ox 7-4-(4-thiomorpholinyl)-2H-cyclopenta(b)furanne-
2-one On a chauffé au reflux, pendant 18 heures, un mélange de l'intermédiaire 9d (6 g), de NaHCO3 anhydre
(5,2 g), de NaI (9,72 g) et de sulfure de bis-(2-chlor-
éthyle) (5,15 g) dans de l'acétonitrile (250 ml). On a éliminé -le solvant sous vide et on a soumis le résidu dans de l'eau (200 ml) à une extraction par de l'EA (4 x 200 ml). On a lavé les extraits réunis avec une saumure (200 ml), on les a séchés et évaporés de façon à obtenir une huile (10,2 g) que l'on a purifiée par chromatographie sur de la silice. L'élution avec de l'éther et ensuite avec un mélange de méthanol et d' éther 3:97 a donné un solide (4,8 g). On a cristallisé une fraction du produit dans un mélange d'éther et de PE de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre
possédant un point de fusion de 83-84 .
On a préparé le composé suivant (intermédiaire 9f) d'une manière similaire:
(a.4a,5n,6aa)-(a)-Hexa'nydro-4- (hexahydro-1,4-oxazépine-
4-yl)-5- (tétrahydro2H-pyranne-2-yl)oox7-2H-cyclopenta-
(b)furanne-2-one, P.F. 68,5-72,5 à partir de l'intermé-
diaire 9d. On a effectué la purification par chromato-
graphie en se servant d'un mélange d'éther et de méthanol
:15 comme éluant.
Intermédiaire 9
(Sao,4ó,53,6a)-(,)-Hexahydro-5-/-(tétrahydro-2Hpyra)ne-
2-1l)ox 7-4-(4-thiomorpholinyl)-2H-cyclopenta(b)furanne-
2-ol On a ajouté goutte à goutte du Dibal (1,4 MI dans
de l'hexane, 20 ml) à une solution agitée de l'intermé-
diaire 9e (4,7 g) dans du CH2Cl2 sec (100 ml), sous
atmosphère d'azote, à -70 . Après 2 heures, on a précau-
tionneusement ajouté du méthanol (100 ml) et on a laissé le mélange revenir à la température ambiante. Après 2,5
heures, on a filtré le mélange et on a évaporé le filtrat.
On a dissous le résidu dans du CH2C12 (150 ml), on l'a séché et on l'a évaporé de façon à obtenir le composé
indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (4,25 g).
TLC 9:1 benzène-méthanol Rf 0,25.
Intermédiaire 10 -
(3a,4a,58,6ax)-( )-Hexaydro-4- hexahydro-t 4_opn-
4-yl)-5- (t trahydro2Hyrame2ylox7-2-cloenta-
(b)furanne-2-ol Préparé à partir de l'intermédiaire 9f d'une
manière similaire à celle décrite à propos de la prépa-
ration de l'intermédiaire 9. TLC (B) Rf 0,351.
Intermédiaire 11 r( az), _2-a5)-Méty3l 7-5- f(F1 1_1 t'-bip nv-
4-yl7méthoxy7-'J-hydrox -(4-tii omorphoinyl)cycîopentyl7-
-heDténoate A une solution agitée de t-butylate de potassium (5,66 g) dans du THF sec (50 ml) sous atmosphère d'azote,
on a ajouté du broenure de (4-carboxybutyl)triphérnylphos-
yphonium (11,2 g) et on a agité le mélange à la tempéra-'ure a:,iante pendant 15 min.utes, On a ajouté une solution de l'intermédiaire 9 (2,77 g) dans du THF (25 ml) et on a oursuivi i1a;"itation pendant i heure supplémentaire, On a ajout de l'eau (10 ml) et on a chassé le solvant sous vide. On a ajusté une solution du résidu dans de l' au (50 ml) à un pH de 10 avec du NaOH 2N et on a soumis le tout à une extraction avec de l'EA (3 x 30 mI!). On a a jiuté la couche aqu.euse à un pH de 6 avec un tampon au
phosphate et on l'a extraite avec de l'EA (4 x 50 ml).
On a lavé les extraits réunis avec une saumure, on les a seces et on les a traités par du diazométhane en so!uL4on Lthr6e. La concentration a donné une huile cue l'on a chrozatographiée (L) de façon à obtenir le
composé indiqué dans le titre (2,89 g). TLC (L) Rf 0,55.
interméndiaire 12 ffi<_)<2S3"5_/ < --éthy_-/ 5-acét loxy-2-(Sgexah g=
1 x 4-oazpne-4-Jl) -3-/- t étrahvdro-2H-pyranne-2-yl)ox7-
cyclo entyl7-5-hepénoa e A une solution agitée de t-butylate de potassium (3,36 g) dans du THF sec (30 ml), sous atmosphère d'azote,
on a ajouté du bromure de (4-carboxybutyl)triphénylphos-
phoniuLm (6,65 g) et on a- agité le mélange à la température ambiante pendant 15 minutes. On a ajouté une solution de l'intermédiaire 10 (1,58 g) dans du THF (10 ml) et on a pIoursuivi l'agitation pendant 2 heures supplémentaires à 0 . On a versé le mélange dans de l'eau (50 ml) et on a
chassé le THF sous vide. On a ajusté le -oH de la solu-
tion résiduelle à 6 avec -un tampon au phosphate e-t on l'a extraite par du CH2CI2 (3 x 100 ml)o 0di a Sécieé les extraits reunia et on les a traités par du dlazomeéthane éthéré. La concentration a donné une hualle que lon a disso-it.e dans de la pyridine i mi) et tra ite par
t'ailydride acetique (1.,5.i.) E O. On -. agi-e la solu-
t _ion àla t2 rature pendant-, 22 leures. a évapore es solvants e- o- a e. trait le ré-esidu ma-'u 17aHC03 à 8. (250 i) par du CIC! g3 (l 100 pia od séché les extraits reunis et. on. les a evaporés e- o_ a uriEr i le résidu par chromatographie (L} de fcn obtenir le co:p-osé indiqué dans le titre sous la fl-me d'une huile '-1,1Z g)-. T-Lc (L) Rf 09' n óemeédiar!ie 1l
u, g2J<,*,îA5î/,E:-"V,-^hy1 i-/,2-d'el vdrqoj4-
-5-hvd vro:x-5-/ d.ta2y ro-2F--i vraH1-_ 2-% 1., o7_n o- z etyi7-.=otenoate 2 I0 On a agité ume solution de l'interme ziaire 12 (1,12 g) dars du.:e0OH sec (20 mil) contenant du KC0O A-..hydre (0,44 g), à la température biante, pendant 16 he-ures. Gn a vers- le mélan.e ans n a r... o phosphate de piH 6 (50 mi) et on l1a exrrait.ar du Ci2C2c (3 x 50 ml). On a séché le xras. a ' u-s et on les a évaporés de façgon à obtenir le coe-pocsé
indiqué dans le titre sous la -forme d'une huile (1,02 g).
TLC (:) Rf 0,53.
In-.er.é.diaire 14
a)) 2'R- 57 --ty 7-+.-. '.-bhnyvl)-
_-y 17 to tyho x7_-"..:. -: 8-: (_4'-t ? o:o'>, _?j,:y_c c! p_-
n enty_7-5nhpet6noat e On a aJouté du (bromomt-bhyl)-1, -i '-bi-'-ny1 e (6,25 g) à une solution agitée de i'inter:diaire 11 (2,7 g) et de iaH (dispersion à 46 G' dns de 1l'1-,ile, 1,52 g) dans du D:,F sec (20 nil), scms,:,':.:,_,,e d'
azote, à 0 . Après 3 heures à 20 , on a précautionneuse-
ment versé le mélange dans un tampon au phosphate de pH 6 (100 ml) et on a extrait le tout par du CH2Cl2 (4 x ml). On a lavé les extraits réunis avec de l'eau (2 x 100 ml), on les a séchés et évaporés. On a agité
le résidu dans un mélange de méthanol et d'acide sulfu-
rique 9:1 (50 ml) à 20 pendant 0,5 heure. On a précau-
tionneusement versé la solution dans une solution à 8 %o de!aliCO3 (150 ml) et on l'a extraite par du CH2Cl2 (4 x 50 ml). On a lavé les extraits réunis avec de l'eau
(2 x 50 ml), on les a séchés et évaporés et on a purifié-
le résidu par chromatographie (K) puis (L), de façon à
cbtenir le compqsé indiqué dans le titre (1,6 g).
TLC (L) Rf 0,33.
On a préparé les composés qui suivent par un procédé similaire:
b) Tz (Z),2,35.zx7- _() -Mthyl 7-_/5- ( - (1,1 '-biphényl)-
4-yl_7éth oxï7-3-hydroE-2-(4-thiomorpholinyl)cyclo-
oerntyl7-5-hepténoate, S-dioxyde, à partir de l'inter-
-édiaire 7. Purification par chromatographie (M).
TLC (M) Rf 0,36.
c) / () /,2e,3,57 -(i)--léthyl 7- 5-Z-7-(1,1 '-biphényl)-
/L-ylTméthoxX7-2-(he:'ahdro-1, 4i-oxazêpine-4-yl)-3-
hydroxycyclopentyl7-5-hepténoate, à partir de l'in-
termédiaire 13. Purification par chromatographie (L),
puis (F).
-TLC (F) Rf 0,18.
Intermédiaire 15
Âl(E),23.,3a. 57-(i)-Méthyl 7- -- --(1,1'-biphényl)-
4-yl7mthox7--hydroxy-2- -pipridinyl) cycopentyl7-' -hepténoate On a chauffé une solution de l'intermédiaire 2 (0,4 g) et d'acide ptoluènesulfinique (0,19 g) dans du 1,4-dioxanne sec (15 ml), au reflux, sous atmosphère d' azote sec, pendant 5 heures. On a versé la solution dans une solution à 8 % de NaHCO3 (45 ml) et on l'a extraite ...-
. - -.-..=
-- par de 1'EA (3 x 45 ml). On a évaporé les extraits réunis - et-on a purifié le résidu (chromatographie en phase - gazeuse-liquides Z/E 17:83). par chromatographie (B) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous ' la forme d'une huile (O,3 g).
GLC, Z/E'11-89..
IR (CHBr3) 3580-(1.), 1730 cm1.
Intermédiaire 16.
a) Acide "(Z _3A- '-biph3-nyl)a 4-imthx73-yrx-2 (1'pprdny)cco pentyl_7=5heptno5rue
On a agité une suspension de liintermédiaire 2-
(1,0-g) dans du 'méthanol (6 mli) et de l'eau (2- ml) con-
-tenant du KOH (O,23 g), à la température ambiante, pen-
dant 1-2 jours. On a évaporé le mélange jusqu'à siccité-
et on a ajusté le pH du résidu dans de le'au (15. ml) à 6,5 à-l'aide d'une solution de NaHS04 2M. On a extrait
la-solution par du CH2C12 (3 x 15 ml) et on a séché les -
extraits réunis et on les a évaporés de façon à obtenir -le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une
mousse (0,9 g).
TLC (H) Rf 0,3.
On a préparé les composés qui suivent par misé en oeuvre d'un procédé similaire:
b) Acide (Z),28,3,5a5_---), 1'-biphjnyl)-
4_-yl7métho. 7-3-hydroxy-2- (4-thiomoroholiny 1)cyol o-
pentyl7-5-hepténoique, P.F. 115-117 , à partir de
lintermédiaire 14a.
c) - Acide l O(Z). 283 c,5_7-(I+)-E.7 - 7-- - (1, '-bihn1énl)-
4-yl7mé6thoxy7--2- (he xahydr0l, 4-oxaz8p.ine-4-.vl) -3-
hydroxycyclopentyl7-5-hepténoique, à partir de 1'
intermédiaire 14c. TLC (B) Rf 0,11.
d) Acide ZTc(E),2e,3c,5=a7-L()-7--5--/-- 1 '-biphényl)-
4_-yl7méthoxyyl-3-hydroxv-2- (1-pipéri dinyl) cyclo-
- pentyl7-5-hepténoïoue, à partir de l'intermédiaire
15. IR (CHBr3) 3580 (1.), 1715 (i.) cm-1.Intermédiaire 17
a) /_a(Z),2, 3a, 5_7-(+)-7-/-3-Hydroxy-5-Z-E4'-méthyl-
(1, 1 '-biphényl)-4-yl_7méthoxy7-2-(4-morpholinyl)Z cyclopentyl7-5hepténamide On a traité une suspension agitée de l'intermé- diaire 4 (1,5 g) dans de l'acétone (15 ml) par de la triéthylamine (1,6 mi). On a refroidi la solution jusqu'à -1O et on y a ajouté du chloroformiiate d'isobutyle (1,3 nml). Cn a poursuivi l'agitation pendant 0,5 heure i)?:: -nta5re, puis on a ajo-uté- de l'amnoniac liquide
(8 nil), et on a ensuite la.ssé revenir le mélange réac-
tio 0l à la te-:oéraoture:lbiarnte en ltespace de 1 heure.
res la oncntration, on: a dilué le résidu avec de l'eau (90 ml) et on l'a extrait par de!'EA. Cn a séché et &^\,:oré les extraits r:nmis. C.a a chrozatographié (A) le résidlu -e façon à obtenir le compcsé indiqué dans le
-,itre sous la forme d'une.usse (1,2 g).
rtc (-) Rf 0,13.
On a m Jare les compos's qui suivent par mise en ceu-'vre d'un procd similaire: b) /i(7,,.' _+5__-- 3 --_-_- ' -'' (, 1 -,., ,--yrz..h-pC7-'.(<, 'rhol,'ny)_ cvc.u.....-l-e,/,=.F. 76-77 , à partir
de l'.nermeoaire 5. La purification s'est initia-
25.nuctee par crn:-o aphie (C) et ensuite c ar cris)a!lisation (E -()>er? )- /,?L(Z]2-__.ît57- 1 --- 7-:r 3 ol2a- (ho!_nZ_ -- úa2 én.vlthi- y-- é t h o xf7 c_ y c o p nt y _7-5
neDénmde à partir de l'intermédiaire 6. La puri-
ficetion s'effectua initiale-.ent par chromatographie
Àsur de l'alui-ne (D) et ensuite sur de la silice (E).
TJC (3) R? 0,2-5.
d) /-.(Z),_.,_-,5_(-)- --/- 15'-3i2éi)-4-yl_7-
_i'o x/-_D--j dro x y_- (1_ -pir i diny!)cyclopeny1775-
l-:??ll;4ns.ide, P.F. 94-96 , à partir de l'intermédiaire 1'a. La purification s'effectua par cristallisation -34
*(EA-PE).
e) jal(Z) 2B,3c_7 ----
b iphén1Jr-4-yl7méthoxy7-_drxy-2- (1 -piridinyl) -
cyclopentyY7-5-hepténamide, à partir de lintermé-
diaire 16a et de méthylamine. La purification s
effectua par chromatographie (C).
TLC (C) Rf 0,32e 1) _xZ)23 3e 7-- -N-_--3- d
-4'méthoxv, -(1.1 -iy17mé thox7-j4-
morpholinyl) cyclop yiY5-hepténamide, à partir de i intermédiaie 5 et de methylamirne. La p-....ication
s'effectua par chromatographie (B).
TLC (B) Rf 0,14.
biphbényl -u-yl7méthor7-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)y ?yloDenyi7-5heoténamide, à partir de l'intermédiaire 1 et de méthylamine. La purification s'effectua par
chromatographie (A).
TLC (A) Rf 0,18.
h) a(Z) 2, _7-5 i--(-, i,' -b iphényl) 4=yi7m6tho:7=33-hydro xy-2-_ (4morpholinyl)cY ciclopny7-5-heiténamide, à partir
de l'intermediaire i et de 2-méthoxyéthylamine.
La purification s'effectua par chromatographie (C).
TLC (C) Rf 0,3.
i) Lz(),,3c.,5a7-z-&)S-?5-E- (.,1 '-BiPhényl)-
4_yi7méthoxy7-3-hydroxv-2-2(4-thiomorpholinyl)cyclo-
pentyl7-5-hepténamide, P.F. 88-900, à partir de 1'
intermédiaire 16b dans de I'acétonitrile. La purifi-
cation s'effectua initialement par chromatographie
(F), puis (B) et ensuite par cristallisation (EA-PE).
i) (Z), 2f, 3,5_7- ( )-Z--5--- (1,1 '-Biohényl)-
4_Y_7méthoxy7-2-(hexahvdro-1,4-oxazépine-4-v )-3-
hydroxycvclooenty 7-5-heoténamide, à partir de 1'
intermédiaire 16c dans de l'acétonitrile. La purifi-
cation s'effectua par précipitation à 0 à partir d' éther-PE.
TLC (B) Rf 0,24.
k) a(E),20,3,57-()--5- (1,1'-Biphényl)-
4-yl 7méthoxy 7-3-hydroxy-2-(1-pipéridinyl)cyclo-
pentyl7-5-hepténamide, à partir de l'intermédiaire
16d dans de l'acétonitrile. La purification s'effec-
tua par chromatographie sur de l'alumine (F).
TLC Alumine (F) Rf 0,3.
1) -1i c(Z), 2, 3, 5_7-(±)-7--3-H ydroxy-2-(4-morpho-
linyl)-5-f-4-(thiène-2-yl)phénylméthoxy 7cyclo-
pentyl_7-5-hepténamide, à partir de l'intermédiaire 8 dans de l'acétonitrile. La purification s'effectua
par chromatographie (B).
TLC (B) Rf 0,1.
m) - -1a(Z),2,3a,5a _7-( )-Méthyl N-E-/.-- - (1,1'-
biphényl) -4-yl_7méthoxy 7-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-
cyclopentyl7-1-oxo-5-heptényl 7glycinate, a partir de l'intermédiaire 1 et du chlorhydratelde l'ester méthylique de la glycine. La purification s'effectua
par chromatographie (C).
TLC (C) Rf 0,43.
Intermédiaire 18
l-a( Z), 2,3a, 5a_7- ( +)2-7-7--- - ( 1, 1 '-Biphén l)-4-y_7-
méthoxy 7-3-hydroxy-2-(4-thiomorpholinyl)cyelopentyl_7-
5-hepténamide, S-dioxyde On a chauffé une solution de l'intermédiaire 14b (1,2 g) dans du MeOH anhydre (25 ml) et de l'ammoniac liquide (25 ml) à 1200 pendant 36 heures. On a évaporé les solvants et on a purifié le résidu par chromatographie (B) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre
sous la forme d'une mousse (0,88 g).
TLC (B) Rf 0,33.
Intermédiaire 19
-1a(Z),2.,3a,5" _7-( ) -N-Z --- -(1,1 t'-Biphényl)-4-
_l7méthoxy_7-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)cyclopentyl-7-
1 -oxo-5-heptényl-7glycine On a chauffé une solution de l'intermédiairel17m (0,5 g) et de K2C03 (0,14 g) dans de l'eau (7 ml) et du MeOH (9 ml) au reflux, pendant 5 heures. On a dilué le mélange avec un tampon au phosphate de pH 6,5 (100 ml) et on l'a extrait par de l'EA (6 x 100 ml). On a séché les extraits réunis et on les a évaporés de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme
d'une mousse (0,43 g). TLC (O) Rf 0,35.
EXEMPLE 1
a) --1l(Z),2e,5 7-)7--5-E--1,1 ' -Bihényl)-4-L-
méthoxy 7-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl 7.-5-
hepténamide, composé avec l'acétate d'éthyle (3:1)
On a traité une suspension agitée de l'inter-
médiaire 3 (0,5 g) dans de l'acétone (10 ml) par de la
triéthylamine (0,29 ml). On a refroidi la solution pro-
duite jusqu'à -10 et on y a ajouté du chloroformiate d'isobutyle (0,28 ml). On a maintenu l'agitation pendant minutes supplémentaires, puis on a ajouté de l'ammoniac liquide (10 ml). Après 45 minutes à -10 , on a versé la solution dans un tampon au phosphate de pH 6,5 (50 ml) et on l'a extraite par du CH2C12 (3 x 50 ml). On a séché les extraits réunis et on les a évaporés et on a purifié le résidu initialement par chromatographie (J) et ensuite par cristallisation (EA-PE) de façon à obtenir le composé
indiqué dans le titre (0,4 g), P.F. 78-79,5 .
I.R. (CHBr3) 3520, 3400, 1738, 1675 cm1.
On a préparé le composé qui suit par mise en oeuvre d'un procédé similaire:
b) -a (Z) 2e.5a 5_7-()-N-(3-Méthoxvproopl)--Z--5-
- I(1.1'-biphényl)-4-l 7méthoxy 7-2-(4-morpholinyl)-
3-oxocyclopentyl 7-5-hepténamide, P.F. 51-52 ,
à partir de l'intermédiaire 3 et de 3-méthoxypropyl-
amine dans de l'acétonitrile. La purification s'effec-
tua initialement par chromatographie (F), puis par
cristallisation (éther-PE).
TLC (F) Rf 0,48.
EXEMPLE 2
a) -l71(Z),2 _5_ ()-7-5-4'Mthyl(1,1'biphnyl)
_4-l 7méthoxy 7-2- (4-morpholinyl) -3-oxocyclopentyl 7-
-hepténamide On a ajouté un complexe de pyridine et d'anhydride sulfurique (1,2 g) dans du sulfoxyde de diméthyle (7 ml) à une solution agitée de l'intermédiaire 17a (0,93 g)
dans du CH2C12 (7 ml), du DMSO (4 ml) et de la triéthyl-
amine (2,3 ml) et on a poursuivi l'agitation pendaint 1 heure supplémentaire à 20 . On a dilué le mélange par
de l'eau (100 ml) et on l'a extrait par de lEA (3 x 40 mi).
On a lavé les extraits réunis avec de!'eva ( 60 l)7 on les a séchés et évaporés. On a chromatographié le résidu (B) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre que l'on a cristallisé à deux reprises dans
de l'EA-PE (P.E. 60-80 ) (0,29 g), P.F. 99-1>.
Analyse trouvé: C 73,3; H 7,7; N 5,6
C30H38N204 exige: C 73,4; H 7,8; N 5,7 %.
Onr a préparé les composés qui suivent par mise en oeuvre d'un procédé similaire:
b) ú-la(Z),28,5a 7-(±)-?7-E5--i/4,-Mthoxv 1 -
4_-yl 7méthoxy7-2-( 4-morholinv l -3-oxococlgoentyl 7-
-hepténamide, composé avec l'eéther (2:i), P.F. 84-85, à partir de l'intermédiaire 17b? La purification s' effectua initialement par chromatographie (B) et
ensuite par cristallisation (B).
Analyse trouvé: C 70,3; H 7,7; N 5,1
C36H38N205.0.5C4H1oO exige: C 70,7; H 8,0; N 5,2 %.
c) -1o (Z),22,5 _7-( +)-7- 2-(4-Morpholinyl)-3-oxo-
30.5-- (2-phénylthiène-4-yl)méthoxy 7c clopentl_ 7-
-hepténamide, à partir de l'intermédiaire 17c.
La purification s'effectua par chromatographie (F).
TLC (F) Rf 0,3.
I.R. (CHBr5) 3520, 3400, 1740, 1678 cm-1.
d) g" ( Z) 26 Z 5t<7()--n Em -
méthoxy 7-3-oxo-2-( 'ri-i_ e e 7
-' re. 2@,9RJ P.F. 9 s psi- de-z....1..
diaire 17d. La purifica tionr seff etu a in iialement phar e tog-a) e.i { t rnasuite p.r c rsta1lis t-o- Anaplys' t c - ?-- _ 5-'w
*TLC TM 0.
:a!?e trouv:ige C 75 -; E 7 o N 505b
e 3 "-OZ'a.,.... 9.....
_,7. -. be o. 7 g,. 6 -C,-lL partir de goraph'.;'t y2 je TLC- -F) i, - F+ 0-,4Xet
C"Xocyclo-p 3--r- Qó à5fietnES "*par; i;r detf X'tt-
metdiaire 17î. La purification seeffectua - r __or-
tographie (L),.
Anlse rouveur:70i5 I 79; N 5, 0 2H2205 exige: -?SQ9S C HT, gnz C 71,9 M H 7,9 N5 5%
31 402f- -
g-. -:) E11,1oSc '-Bip2thxéh7nl)-4-yi_71-
bthoxy_7-3 -oxo- 7n - ( 4-th ioopo inyl) cylpny 7-
tcyoDery1s 7-5-hetêënamide. P.F. 73p5 -4c à partir de l'intermédiaire 17h. La puri'ication
s'effectua par chromatographie (L), puis (B).
Analyse trouvé: C 71,9 H H 7,9; N 5, 1 C32H42N205 exige: C 71,9 - H 7,9; N 5,2 % e h) Zj1(Z),20,5"_7( ) 7Bphnl4y7
méthoxy 7-3- oo-2- ( 4-thLioïorpho inyl) 3cyclopentyl 7-
-hepténamide, à partir de l'intermédiaire 17i.
La purification s'effectua par chromatographie (F).
TLC (F) Rf 0,59.
I.R. (CHBr3) 3510, 3400, 1740, 1680, 1590 cm-.
i) -1cr(Z),2B,5 7-(+)-? ---E (1,1'-Biphényl)-4-yl_7-
méthoxy_7-3-oxo-2-(4-thiomorpholinyl)cyclopentyl _7-
-hepténamide, S-dioxyde, P.F. 120-122 , à partir de l'intermédiaire 18. La purification s'effectua initialement par chromatographie (E) et ensuite par
cristallisation (EA).
Analyse trouvé: C 66,1; H 6,9; N 5,2
C29H36N205S exige: C 66,4; H 6,9; N 5,3 %.
j) flea(Z),22,5_y7-(k)-?7- E5---(1,1 '-Biphényl)-4-yl_7-
méthoxy_7-2-(hexahydro-1,4-oxazépine-4-yl)-3-oxo-
cyclopentyl_7-5-hepténamide, à partir de l'intermé-
diaire 17j. La purification s'effectua par chroma-
tographie (B).
TLC (B) Rf 0,32.
IR (CHBr3) 3525, 3405, 1740, 1680, 1580 cm-1.
k) j-1"(E),20,5=_T7( )-?-f?--/7(1,1 '-Biphényl)-4-yl7-
méthoxy 7-3-oxo-2-(1-pipéridinyl)cyclopent _l 7-5-
hepténamide, à partir de l'intermédiaire 17k.
La purification s'effectua par chromatographie (F).
TLC (F) Rf 0,24.
I.R. (CHBr3) 3520, 3405, 1735, 1678, 1590 cm-1.
l) E1 a (z) 28, 5a 7-( )-7-2-(4-Morpholinyl)-3-oxo-
--( 4-thiène-2-yl)phénylméthoxy 7cyclopentyl 7- -hepténamide, à partir de l'intermédiaire 171.
La purification s'effectua par chromatographie (B).
P.F. 100-101 .
Analyse trouvé: C 66,95; H 7,1; N 5,7
C27H34N204S exige: C 67,2; H 7,1; N 5,8 %.
m) Z-Ia(z),20,50_7-( )-N-Z7-Z 5--?E/(1,1'-Biphényl)-
4-yl_7méthoxy 7-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl_7-
1-oxo-5-heptényl_7glycine, composé avec la pipérazine (1:1), P.F. 82,5 -87 , à partir de l'intermédiaire
19. La purification s'effectua initialement par chro-
matographie (N) et ensuite par précipitation à partir
d'téther-EA, sous forme du sel de pipérazine (1:1).
TLC (sous forme d'acide) (N) Rf 0,62.
EXEMPLE 3
a) (1u,22B,5")-( )-5-EE4'-Méthyl(1,1'-bip nyl)-4-y17-
méthoxy 7-2-(4-morpolinyl)-3-oxocyclopentane= heptanamide On a hydrogéné une solution du produit de l1 exemple 2a (0,36 g) dans de l'EA (20 ml) sur du charbon
de bois supportant 10 % de palladium (0,2 g). L'élimina-
tion du catalyseur par filtration et du solvant par évaporation a donné un solide que l'on a purifié dans un mélange EA-PE-éther de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,31 g), point de fusion:
ramollissement à plus de 93 ,- fusion: 109-111 .
Analyse trouvé: C 72,8; H 8,4; N 5,6
C30H40N204 exige: C 73,1; H 8,2; N 5,7 %.
On a préparé le composé qui suit par mise en oeuvre d'un procédé similaire: b) (1",2,,5o)-( )-5--E(1,1 '-Biphén l)-4-yl 7méthoxy7 3-oxo-2(1-pipéridinyl)cyclopentaneheptanamide,
P.F. 96-98 , à partir du produit de l'exemple 2d.
Purification par chromatographie (L).
Analyse trouvé: C 75,3; H 8,4; N 5,9
C30H40N203 exige: C 75,6; H 8,5; N 5,9 %.
EXEMPLE 4
l(),2, 5 _7-()-N-Méth1-7- - (1,1'-biPhénYl)-
l mthoxy-2-(4-morphiny)-3-oxocyclopentyl 7-
-hepténamide - On a ajouté du DMSO (0,49 ml), goutte à goutte, à une solution agitée et refroidie (-78 ) de chlorure
d'oxalyle (0,3 ml) dans du CH2Cl2 (10 ml) sous atmos-
phère d'azote. Après environ 10 minutes, on a ajouté une solution de l'intermédiaire 17g (0,67 g) dans du CH2C12 (20 ml) en l'espace de 0,5 heure. Après 1 heure supplémentaire, on a ajouté de la triéthylamine (2, 84 ml) à -780. On a retiré le bain de refroidissement et le mélange atteignit la température ambiante en l'espace de I heure. On a dilué le mélange avec une solution à 8 % de NaHCO3 et du CH2Cl2. On a séparé la couche organique, on l'a séchée et on l'a évaporée et on a purifié le résidu par chromatographie (F) de façon à obtenir le
composé indiqué dans le titre (0,53 g), P.F. 94-960.
Analyse trouvé: C 73,3; H 7e); N 5,6
C30H38N2 04 exige: C 73,4; H 7,8; N 5,7 %.
Exemples pharmaceutiques Comprimés On peut préparer ces comprimés par compression directe ou granulation à l'état humide, On préfère le procédé par compression directe, mais il se peut qu'il ne convienne pas dans tous les cas, étant donné qu'il
est dépendant de la dose et des caractéristiques phy-
siques de l'ingrédient actif.
A. Compression directe mg/comprimé Ingrédient actif 100,00 Cellulose microcristalline B.P.C. 298,00 Stéarate de magnésium 2,00 Poids après compression 400,00 On tamise l'ingrédient actif à travers,3n tmis 250 m-6, on le mélange aux excipients et on comprime le mélange en se servant de pointons de 1050 m.m On peut préparer des comprimés avec d'autres doses en modifiant le poids après compression et en ltili.saut.es poinçons
appropriés.
B. Granulation à l'état humide mg/comprimé Ingrédient actif 100,00 Lactose B.P. 238,00 Amidon B.P. 40,00 Amidon de mais prégélatinisé B.P. 20,00 Stéarate de magnésium B.P. 2,00 Poids après compression 400,00 On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis 250 m6 et on le mélange au lactose, à l'amidon et à
l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélan-
gées avec de l'eau purifiée, on en fabrique des granules que l'on sèche, tamise eï melange au stearate de magnésium. On comprime ls granules lubrifl S en om primes de la îiani-re décrite l-es ?a P ': -je sa
compressionz directe.
Onr peut enrober los cesi dstine 2e.i..ul- av'ec *dee iïaflrẺgee: la m't ylc;.tlv 3U 7u i wyd-x: 3'o y, ' en se servant de teceqiques ciassiQues G pu..... as-s G:Illies s Poids de la charge 200,00 * Une forme dtamidon dire-emer- conpressible -eIdue par la soc-i-étCc,,rcorti L-UL Y- - ent On tamise 1g ingredient actlif àa travers un tamis de 250 m 6 et on le iélange ae'x autres a'-es. On in-'Goit t le m4l1ange de s desl gues en!, él'te dure bl. cil par-uç preparserv enmltrî2Q OSF'X, poids de ic1a a'zarne zt M-u 4n+= 'I'n r 7 des gélules de manière à -es adapter au poids de la charge. Suspensions mg/dos-e de 5 m! Ingredient actif 100, 0 Monostéarate d' aluminium 75,0 Saccharose (puivérulent) - 125,0 A-rôme t selon les $me}: besoins Colorant besois Huile de noix de coco fractionnée jusqu'à 5,00 ml On disperse le monostéarate d'aluminium dans
environ 90 % de l'huile de noix de coco fractionnée.
On chauffe la suspension résultante à 1150C tout en l'agitant, puis on la refroidit. On ajoute l'ar8me et le colorant et on disperse l'ingrédient actif et le
saccharose de manière appropriée. On amène la suspen-
sion au volume indiqué avec le reste de l'huile de
noix de coco fractionnée et-on mélange le tout.
Injection pour administration intraveineuse Ingrédient actif 50 mg Véhicule convenable jusqu'à 5 ml
On peut présenter l'ingrédient actif stérile-
ment dans une ampoule ou dans une fiole en même temps -qu'une ampoule contenant un véhicule convenable. La première forme de présentation peut Atre préparée (a) en introduisant la matière de remplissage stérile dans des fioles dans des conditions aseptiques, (b) en lyophilisant une solution stérile de-l'ingrédient
actif dans des conditions aseptiques.
Le véhicule peut être (a) de l'eau pour injec-
tions B.P., (b) de l'eau pour injections B.P. contenant: (1) du chlorure de sodium pour ajuster la tonicité de la solution et/ou (2) des sels tampons ou un alcali ou un acide dilué pour faciliter l'entrée en solution de
l'ingrédient actif.
On prépare le véhicule, on le clarifie et on l'introduit dans des ampoules du calibre approprié que
l'on scelle par fusion du verre. On stérilise le véhi-
cule par chauffage dans un autoclave en utilisant l'un
des cycles acceptés en pharmacie.
Dans les exemples pharmaceutiques ci-dessus, B.P.C. ou B.P. sont des abréviations qui désignent
le codex de la pharmacopée britannique.
On donne ci-dessous quelques propriétés pharmaco-
logiques et toxicologiques des composés de l'invention. * On administre par voie orale à des cobayes à jeun 1 mg/kg. des composés suivant l'invention en solution à 1 % dans NaHCO3. On prépare des plasma riches en plaquettes de chaque animal et on mesure l'agglutination pour une gamme de concentrations de collagène suivant la méthode
de Born (Nature 194, 927 - 929 (1962)).
On calcule les courbes effet-concentration de
collagène pour chaque échantillon de plasma. Les com-
posés des exemples la, 2a, 2d, 2g, 2m, 3a et 4 donnent
des décalages de courbes allant de 3.0 x à 5.0 x.
Les composés suivant l'invention ne sont pas toxiques aux doses utiles en thérapeutique. C'est ainsi, par exemple, que les composés des exemples n'ont pas d'action néfaste lorsqu'ils sont administrés par voie orale au cobaye à la dose de 1 mg/kg. Le composé de l'exemple 2f n'a pas d'action néfaste par voie orale
même à la dose de 10 mg/kg chez le cobaye.

Claims (4)

REVENDICATIONS
1. Composés de la formule générale (1) OR11 A jCH 2XWCONHR (1) n Y dans laquelle R1 représente (i) un groupc --y1.. CE lnrai ou ramifié, substitué par (a) un radioal prhéryl [éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C6 un groupe cycloalkyle en -5-C7, un grotpe phénylalkyle possédant un radical alkyle en CI -C5,3
un groupe thiényle ou un groupe phényle (éventuelle-
ment substitué par un radical alkyle en C1C4 alcoxy en C1-C4 ou phényle)_, (b) un radical thiényle [éventuellement substitué par un groupe alkyle en Cl-C6, un groupe alcoxy en C1-C6, un groupe cycloalkyle en C5-C7 ou un groupe phényle (éventuellement substitué par un radical alkyle en C -C3, alcoxy en C1-C3 ou un halogène)_7, ou (c) un radical naphtyle (éventuellement substitué par un groupe alkyle en C.1-C4 ou un groupe alcoxy en C1-C4), ou (ii) un radical cinnamyle; R2 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical -(CH2)nOR3 (o n a une valeur qui fluctue de 2 à 5 et R3 représente un groupe alkyle en C1-C4)
ou -CHR4(CH2)mC0OH (o R4 représente un atome, d'hydro-
gène ou un groupe méthyle et m a une valeur qui varie de zéro à 2); W représente un groupe alkylène en C1-C7 à chaine droite ou à chaIne ramifiée; X représente un groupe cis ou trans -CH=CH ou -CH2CH2-; Y représente -aY; groupe aeino lieéerocycliqe saturé (attachi au noyau cyciopc- ane par tintermëdiaire dc l 0.tmes de_.zote) qui comporte de 5 '. a 8 chaliohs et (a) contient dentuellesen dans n- oy3 fsy.2 =9 S _-2 u TM-IR'5 (%oh R' cret r teedhdo&e
éventuel lement 51Z<'àt8s^ tor oE.-.4Cu ép>!-'é'r à-4c-
atinsiqu7'e-''Se9t3S acc -c'.S'',GfXit a< É at D b lesg3r' g e - ai n M e - u n n -o -q e à Sm7 ",V, - %, z Dï
4tT ? m, f-J.s; i, _, -..... _-ó 7@ - sç3, 5. - 5. 3 -' -
, tmpos8 suv,n %-uequei1conquei-, de
z rePrse-n'e un a$offie de:yparogene.
cara....s,s en ce que represenlte -un groupe Phéilyl substitu, ru non e.o 1..x. -i3. u nu '4 groupe naphtyle, tel. que d f ' %autre qu'un goe.l 3 r u groupe ois ou trans c_ 7. Composés suivant l'une quelconque des
revendications 1 à 5, caractérisés en ce que R3 repr4"
sente un groupe phényalkyle e n C 1-C3 o le groupe phényle est substitué par un radical thiényle ou phényie, ce dernier groupe phcnyle étant éventueilement subs'titué par un radical alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C1C4, ou est un groupe phénylthiénylalkyle o le groupement alkyle
contient de 1 à 3 atomes de carbone.
8. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que W représente le radical -CH2CH2CH2-, X représente le radical cis -CH=CH-, Y représente le radical morpholino ou pipéridino, R1 représente un radical benzyle o le groupe phényle
est substitué par un radical phényle, tolyle ou méthoxy-
phényle et R2 représente un atome d'hydrogène, ainsi que les sels physiologiquement acceptables et les
solvates de ces composés.
9. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un composé suivant
l'une quelconque des revendications précédentes et un ou
plusieurs excipients pharmaceutiques.
10. Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que: (a) on oxyde un composé hydroxylé correspondant de la formule (2) OR1
> CH2 XWCONHR2
(2)
HO Y
(b) on réduit un composé correspondant dans lequel X représente un groupe acétylène, (c) on soumet à une amidation un dérivé réactif d'un acide carboxylique correspondant de la formule (9)
?486076
2XWCOOH
(9) (d) au cours de la préparation d'un composé dans lequel X représente un groupe -CH2CH2-, on soumet un composé correspondant dans lequel X représente un groupe -CH=CH- à une hydrogénation catalytique, ou (e) au cours de la préparation d'un sel, on traite un amide de la formule (1) par un acide ou par une base
lorsque cela se révèle approprié.
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