FR2501686A1

FR2501686A1 - Nouveaux derives de 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine, procede pour les preparer et medicaments les contenant

Info

Publication number: FR2501686A1
Application number: FR8203989A
Authority: FR
Inventors: J Korosi; T Lang; F Andrasi; J Szekely; T Hamori; T Balogh; L Ila; K Horvath Epouse Goldschmidt; E Sineger; I Moravcsik
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1981-03-12
Filing date: 1982-03-10
Publication date: 1982-09-17
Also published as: HU186760B; NO820798L; IT1190732B; CH648553A5; SE8201537L; IT8220094A0; DE3209100A1; AT383120B; SU1151206A3; FI820839L; NL8201005A; JPS57159772A; GB2097387A; CS224646B2; GB2097387B; AU8130882A; CA1178584A; BE892395A; FR2501686B1; ATA96982A

Abstract

NOUVEAUX DERIVES DE LA 3,4-DIHYDRO-5H-2,3-BENZODIAZEPINE DE FORMULE GENERALE 1 ET LEURS SELS D'ADDITION D'ACIDE ACCEPTABLES DU POINT DE VUE PHARMACEUTIQUE. PROCEDE DE PREPARATION DE TELS DERIVES IMPLIQUANT LA REDUCTION PAR UN HYDRURE D'UN COMPOSE APPROPRIE. COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES RENFERMANT UN TEL NOUVEAU DERIVE A TITRE D'INGREDIENT ACTIF. (CF DESSIN DANS BOPI)

Description

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de 3,4-dihydro-

5H-2,3-benzodiazépine, à un procédé

de préparation de ceux-ci et à des compositions pharmaceu-

tiques renfermant de tels composés.

Il est connu que la 1-(3,4-diméthoxyphényl)-3-

acétyl-4-méthyl-5-éthyl-7,8-diméthoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-

benzodiazépine peut être préparée par hydrogénation catalytique du dérivé 4-méthylidène correspondant ZActa Chim. Budapest, 83, 115 (1974)7. Trois autres composés

ont aussi été produits par la réaction des dérivés bromo-

alkylbenzophénone correspondants avec de l'hydrazine et de la 2hydroxyéthylhydrazine ZRec. Trav. Chim. 84, 663

(19651/. D'autres dérivés de 3,4-dihydro-5H-2,3-benzo-

diazépine ne portant pas de substituant en position 1, ont aussi été décrits ZChem. Ber. 95, 2012 (1962); Synthesis

1973, 159 et 1977, 1; Helv. Chim. Acta 59, 2786 (197617.

Les nouveaux dérivés conformes à la présente invention

sont différents des composés connus mentionnés ci-dessus.

La présente invention fournit donc de nouveaux dé-

rivés du 3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazépine représentés par la formule générale (I) ci-après et leurs sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique,

1 CH

CH3

/

R2 CH.CH

NH 1

R3 C- /

C I dans laquelle: R R représente un groupe phényle portant éventuellement un ou deux substituants choisis dans le groupe comprenant un atome d'halogène, un radical hydroxy-, alcoxy- en C1 à C4 et benzyloxy- ; un groupe furyle ou thiényle, R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4, R et R représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alcoxy- en C1 à C4, cycloalcoxy- en C4 à C7 ou benzyloxy-. Le terme "atome d'halogène" comprend ici les quatre atomes d'halogène, à savoir les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode et représente, de préférence, le chlore. Le terme de groupe "alcoxy- en C C4" se réfère à des groupes alcoxy-à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone, tels que les radicaux méthoxy-, éthoxy-, n-propoxy-, isopropoxy-, etc... Le terme de "groupe alkyle en C1 à C4" englobe des groupes hydrocarbyles aliphatiques

saturés à chaîne droite ou ramifiée, contenant 1 à 4 ato-

mes de carbone, tels que les radicaux méthyle, éthyle,

n-propyle, isopropyle, etc... Parmi les groupes cyclo-

alcoxy- en C4 à C7,on peut citer, par exemple, les radi-

caux cyclopropoxy-, cyclobutoxy-, cyclopentyloxy-, cyclo-

hexyloxy-. R1 représente de préférence un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle. R2 représente de préférence

des groupes alcoxy- en C1 à C4, en particulier des grou-

- 2 3

pes méthoxy-. Les substituants R et R peuvent être iden-

tiques ou différents.

R représente de préférence un groupe phényle portant un ou deux atomes d'halogène et/ou un groupe alcoxy- en C1 à C4, et en particulier un groupe 3-chlorophényl ou

3,4-diméthoxyphényle.

Des représentants préférés des composés de formule

générale (I) sont ceux qui sont décrits dans les Exemples.

Un représentant particulièrement préféré des nou-

veaux dérivés représentés par la formule générale (I),

est la 1-(3-chlorophényl)-4-méthyl-7,8-diméthoxy-3,4-

dihydro-5H-2,3-benzodiazépine et ses sels d'addition d'acide

acceptables du point de vue pharmaceutique.

Des sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formule générale (I), peuvent être formés avec des acides organiques ou minéraux utilisés en général à ce propos, par exemple, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique,

perchlorique, maléique, fumarique, succinique, p-toluène-

sulfonique, lactique, etc...

Conformément à la présente invention, on fournit un procédé pour préparer des nouveaux dérivés de 3,4-di- hydro-5H-2,3-benzodiazépine représentés par la formule générale (I) et leurs sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique, selon lequel on réduit un dérivé de 5H-2, 3-benzodiazépine représenté par la formule générale (II) ci-après:

R1 CH

R2 H. C cH3 RR

R3 C - _ N(I

dans laquelle:

1 2 3

R, R1, R et R sont tels que définis plus haut,

dans un solvant convenable, avec un hydrure minéral ou or-

ganique et/ou un hydrure métallique complexe et, éventuel-

lement, l'on convertit le composé de formule générale (I) ainsi obtenu enun sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, ou l'on libère une base libre de formule générale (I) à partir de son sel, ou bien l'on

convertit un sel d'un dérivé de 3,4-dihydro-5H-2,3-benzo-

diazépine de formule générale (I) en un autre sel d'addi-

tion d'acide.

On a constaté avec surprise que les effets biologi-

ques présentés par les nouveaux composés représentés par la formule générale (I) sont nettement supérieurs à ceux qu'offre le dérivé connu de 5H-2,3-benzodiazépine (tofizopam,

la 1-(3,4-diméthoxyphényl)-4-méthyl-5-éthyl-7,8-diméthoxy-

H-2,3-benzodiazépine, Brevet hongrois n 155 572).

La réduction sélective des composés de formule géné-

rale (II) peut être réalisée à l'aide d'hydrures et d'hydrures métalliques complexes connus. A ce propos, on

utilise de préférence les agents réducteurs suivants: hy-

dure de sodium, de lithium ou de calcium, diborane, silane, diéthylsilane, hydrure alumino-lithique, borohydrure de potassium ou de sodium, borohydrure de sodium-chlorure d'aluminium, dihydro-bis-(2-méthoxy-éthoxy) aluminate de

sodium, cyanoborohydrure de sodium, hydrure triméthoxy-

alumino-lithique, borohydrure de sodium-fluoroborate de

triéthyloxonium ou acyloxyborohydrure de sodium.

La réduction est de préférence réalisée dans un solvant ou un mélange de solvants. A ce propos, on peut utiliser les solvants suivants de préférence: eau, éthers, alcools, amines primaires, hydrocarbures aromatiques ou hydrocarbures aliphatiques chlorés, acides aliphatiques

carboxyliques, pyridine.

Le milieu de réaction utilisé réellement dépend de

l'agent réducteur. Il est préferable de réaliser la réduc-

tion dans un solvant ou un mélange de solvants qui ne réa-

git pas (ou seulement très lentement) avec l'hydrure ou

l'hydrure métallique complexe appliqué.

La température de réaction varie entre environ 100 C et 100 C. L'agent de réduction est utilisé de preférence

en un excès de 50 à 300 %.

Les composés de formule générale (I) ainsi obtenus, peuvent éventuellement être convertis en sels d'addition d'acide selon une méthode connue. La formation de sel peut aussi servir à purifier les composés de formule générale

(I). Dans ce cas, on prépare les sels des composés de for-

mule générale (I), de préférence avec l'acide thiocyanique, ptoluènesulfonique ou perchlorique et l'on peut libérer les bases de formule générale (I) à partir de ces sels, avec une base forte convenable (par exemple, un hydroxyde d'alcalin, un carbonate alcalin, etc) et éventuellement les

reconvertir en d'autres sels d'addition d'acide.

Les substances de départ représentées par la formule générale (II) sont des composés connus ou peuvent être

250168&

préparées selon des méthodes décrites dans la littérature ZBrevet hongrois n 155 572; Demande de Brevet hongrois

publiée n0 T/21372; Chem. Ber. 107, 3883 (1974)7.

A partir des résultats fournis par des études phar-

macologiques, on a constaté que les nouveaux dérivés de 3,4-dihydro-5H-2, 3-benzodiazépine conformes à la présente invention exercent des effets notables sur le système

nerveux central (par exemple, aptitude à décroitre l'acti-

vité motrice spontanée, effet analgésique et effet de ren-

forcement de la narcose, etc).

Les effets pharmaceutiques offerts par les nouveaux composés conformes à la présente invention sont résumés

dans les Tableaux suivants. Les effets exercés par quel-

ques représentants des composés de formule générale (I) sur le comportement général des animaux d'essai - ainsi que les données concernant l'effet de renforcement de la

narcose - sont fournis dans le Tableau 1.

T A B L E A U

Composé Comportement général Effet de renforcement de la n de (Dose: 100 mg/kg narcose

l'Exemple i.p. chez la souris mg/kg augmentation activi-

(oral) (%) té rela- tive tofizopam diminution de l'AMS 25 81 1,0

114 1,0

3 forte diminution de l'AMS25 294 3,63

50 825 7,24

9 forte diminution de l'AMS50 327 2,87

- 50 283 2,48

11 diminution de l'AMS 50 260 2,28 12 forte diminution de l'AIS50 382 - 3, 35 15 diminution de l'ANS 50 131 1,15 16 aucun sympt8me 50 315 2,76

17 - 50 600 5,26

18 - 50 440 3,86

19 diminution de l'AS 50 122 1,07 20 diminution de l'AMS 50 300 2,63 21 diminution de l'AMS 50 280 2,46

tofizopam: 1-(3,4-diméthoxyphényl)-4-méthyl-5-éthyl-

7,8-diméthoxy-5H-2,3-benzodiazépine AMS: activité motrice spontanée Note: L'effet de renforcement de la narcose est étudié sur la souris. Les composés sont administrés par voie orale, aux doses de 25 et 50 mg/kg. Trente minutes plus tard, mg/kg d'hexobarbital de sodium sont injectés par voie intraveineuse aux animaux. La prolongation (en %) de la période de narcose obtenue est calculée par rapport à la

valeur observée dans le groupe témoin traité avec l'hexo-

barbital de sodium seulement. Le tofizopam constitue la

substance de référence.

Les données obtenues dans le test "des souris bel-

liqueuses" sont rassemblées dans le Tableau 2.

T A B L E A U 2

Composé Test des "souris belliqueuses" N0 de N de Dose orale Inhibition Activité l'Exemple (mg/kg) (%) relative -

- - - - - - - - - - - -- - - - - -- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

tofizopam 25 37 1,0

59 1,0

90 1,0

3 25 64 1,73

50 100 1,70

12 50 73 1,24

16 100 90 1,00

100 90 1,00

Note: L'effet tranquilisant est étudié conformément à la méthode de Tedeschi et coll..Zfighting mice" test, J.

Pharm. Exp. Ther. 25, 28 (195917.

Certains des composés représentés par la formule

générale (I), (par exemple, les dérivés préparés conformé-

ment aux exemples 1,13, 14 et 15) possèdent en plus de leurs propriétés calmantes, un effet analgésique du même ordre de grandeur que celui de l'Amidazophen LFed. Proc. 18, 412

(195917.

Les données fournies par les tableaux ci-dessus mon-

trent clairement que les nouveaux composés conformes à la présente invention possèdent des propriétés biologiques avan

tageuses, supérieures à celles du tofizopam.

Conformément à la présente invention, on fournit aus-

si de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant à titre d'agent actif, au moins un composé de formule générale (I) ou l'un de ses sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique,avec un additif et/ou support

liquide ou solide, non-toxique, inerte, classique.

Les compositions pharmaceutiques peuvent être for-

mulées sous formes solides (comme des comprimés enrobés ou non, capsules, etc) ou liquides (comme des solutions, suspensions, émulsions, etc...). Les supports peuvent être

ceux qui sont généralement utilisés en pharmacie (par exem-

ple l'amidon, lestéarate de magnésium, le carbonate de magnésium, le talc, la stéarine, la gélatine, le lactose, la cellulose, le carbonate de calcium, la polyvinylpyrro-

lidone, l'eau, des polyalkylèneglycols, etc...). Les com-

positions peuvent aussi renfermer des additifs convenables

(par exemple, des agents de suspension ou d'émulsion, des.

stabilisants, des tampons, etc...) et d'autres agents

thérapeutiques intéressants.

Les compositions peuvent être présentées sous forme de préparations administrables par voie orale, parentérale

ou rectale.

Les compositions pharmaceutiques peuvent être pré-

parées selon des méthodes généralement appliquées dans

l'industrie pharmaceutique.

L'invention est expliquée à l'aide des exemples suivants. Les composés sont identifiés par une analyse élémentaire (écart maximum à partir des valeurs calculées: + 0,3 %) et par leur spectre IR, RMN protonique et/ou spectrocopie de masse. Les spectres IR et RMN-1H prouvent

que, lorsqu'un sel est formé à partir des composés de for-

mule générale (T), le proton est fixé par l'atome N-3.

Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront

de la description qui va suivre.

L'invention sera mieux comprise à l'aide du complé-

ment de description qui va suivre, qui se réfère à des

exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente

invention.

Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exem-

ples de mise en oeuvre, sont donnés uniquement à titre

d'illustration de l'objet de l'invention, mais n'en cons-

tituent en aucune manière une limitation.

EXEMPLE 1

Préparation du chlorhydrate de 1-(3,4-diméthoxyphényl)-

4-méthyl-5-éthyl-7,8-diméthoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzo-

diazépine Dans un ballon de 5 litres placé au bain-marie d'eau,

on agite un mélange de 100 g (0,26 mole) de 1-(3,4-diméthoxy-

phényl)-4-méthyl-5-éthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-benzodiazépine, g (0,8 mole) de borohydrure de sodium et 150 ml de

pyridine. On obtient une solution ne contenant qu'une pe-

tite quantité de bromure de sodium solide. On arrête le chauffage et on verse 150 ml d'eau dans la solution. Un

fort dégagement gazeux (hydrogène) apparait et la tempé-

rature intérieure tombe à 60 C. On ajoute ensuite 1400 ml d'eau dans le mélange réactionnel, puis goutte-à-goutte en une période d'une heure, 600 ml d'une solution aqueuse

d'acide chlorhydrique contenant 260 ml d'acide chlor-

hydrique concentré, à une température comprise entre 8 et 15 C. Le mélange réactionnel de cristallisation est agité pendant deux heures supplémentaires, puis filtré, lavé à quatre reprises avec 50 ml d'eau glacée à chaque fois et séché. On recueille 111,34 g (99,4 %) du composé recherché, sous forme d'un produit brut jaunâtre clair, se décomposant à 218-220 C. Apres recristallisation dans

l'isopropanol ou l'éthanol anhydre, le point de décomposi-

tion s'élève à 222-224 C. Le rendement de la recristallisa-

tion peut être augmenté par addition d'acétate d'éthyle,

acétone ou éther diéthylique au mélange.

Lorsqu'il est recristallisé dans l'eau, le produit obtenu renferme 3 moles d'eau de cristallisation et se

décompose de même à 222-224 C.

Le même produit peut être obtenu avec un rendement analogue, par l'utilisation, à titre de substance de départ,

d'une quantité appropriée du chlorhydrate de la 5H-2,3-

benzodiazépine, qui est la base utilisée plus haut.

EXEMPLE 2

Préparation de la 1-(3,4-diméthoxyphényl)-4-méthyl-

-éLthyl-7,8-diméthoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazépine On ajoute peu-àpeu 8 g de carbonate de potassium à une suspension de 42,1 g (0,1 mole) de chlorhydrate de

1-(3,4-diméthoxyphényl)-4-méthyl-5-éthyl-7,8-diméthoxy-

3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazépine dans 400 ml d'eau (ou

à une solution de ce composé dans l'eau chaude). Le compo-

sé désiré se sépare sous forme de cristaux contenant 1 mole d'eau de cristallisation. Le produit est filtré, lavé à cinq reprises avec des portions de 15 ml d'eau, jusqu'à ce qu'il soit débarrassé de chlorure et séché. On recueille 34 g (85 %) du produit recherché. Le produit brut blanc se contracte à partir de 750C et forme un coagulat plein de bulles entre 105 et 115 C, La recristallisation du composé dans des alcools

(par exemple, du méthanol, de l'éthanol anhydre, de l'iso-

propanol) est de préférence réalisée après élimination de l'eau de cristallisation. De cette façon, on obtient un

composé pur (C22H28N204) fondant entre 120 et 122 C.

Au lieu d'utiliser du carbonate de potassium, on peut aussi libérer la base avec du carbonate de sodium, du

carbonate acide de sodium ou de l'hydroxyde d'ammonium.

Le rendement indiqué plus haut peut être accrQ par secousse de la solution du composé de l'Exemple 1, dans

du chloroforme ou du chlorure de méthylène, avec une solu-

tion aqueuse d'une quelconque des bases minérales énumé-

rées plus haut, ou réalisation de la libération dans du méthanol, de l'éthanol ou de l'isopropanol à l'aide des bases organiques, par exemple, la triéthylamine ou la pyridine.

EXEMPLE 3

Préparation de la 1-(3-chlorophényl)-4-méthyl-7,8-

diméthoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazépine Dans un ballon de 750 ml muni d'un agitateur, d'une ampoule à brome et d'un condenseur à reflux, on introduit

9,87 g (0,03 mole) de 1-(3-chlorophényl)-4-méthyl-7,8-di-

méthoxy-5H-2,3-bnezodiazépine, 25 ml de pyridine et 4,5 g (0,12 mole) de borohydrure de sodium et l'on agite le mélange réactionnel plongé dans un bain marie d'eau à 95-100 C, pendant 4 heures. On obtient une solution jau- nâtre contenant une certaine quantité de borohydrure de

sodium n'ayant pas réagi. On verse 25 ml d'eau dans celle-

là en 30 minutes, tout en refroidissant. Puis, on fait cou-

ler goutte-à-goutte un mélange de 56 ml (0,7 mole) d'acide chlorhydrique concentré et 110 ml d'eau dans le mélange réactionnel, en une heure, tandis que le système est agité

et refroidi par de la glace.

Lorsque 60 ml du mélange ci-dessus ont déjà été ajou-

tés, un précipité commence à se séparer de la solution.

Enfin, il se transforme en blocs jaunâtres. On arrête alors

le refroidissement et on agite le mélange pendant 30 minu-

tes supplémentaires à la température ambiante. Une grande

partie du précipité en masses molles se dissout. On ob-

tient le produit final brut en versant 60 ml d'une solu-

tion aqueuse d'hydroxyde de sodium contenant 20 g (0,5 mole) d'hydroxyde de sodium, dans le mélange en une période de minutes. Le produit séparé est mou, mais il se solidifie

au cours d'une agitation ultérieure. Les morceaux sont écra-

sés, filtrés, lavés à quatre reprises avec des portions de 20 ml d'eau et finalement séchés à 50-60 C. Rendement:

9,6 g (96,5 %) p.f.: 116à 120 C.

Le produit brut est obtenu avec un rendement aussi élevé, par extraction du mélange de réaction après son

alcalinisation, par exemple, par du chloroforme.

Le produit brut est recristallisé dans 30 ml d'iso-

propanol. Rendement: 8,5 g (85,5 %). Le produit blanc fond

à 121-123 C. Formule moléculaire: C18H19ClN202.

Le chlorhydrate du produit (C18H19C1N202,HC1) fond à 216-218 C (recristallisé dans de l'isopropanol ou un mélange

d'isopropanol et d'acétate d'éthyle).

La pyridine, servant de milieu de réaction, peut être remplacée par d'autres solvants.par exemple du méthanol, des amines primaires, de l'acide acêtique (exemple 6) ou leurs mélanges avec du chlorure de méthylène ou d'éthylène

EXEMPLE 4

Préparation de la 1-(3,4-diméthoxyphényl)-4-méthyl- -éthyl-7,8-diméthoxy3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazépine On dilue une solution benzénique à 70 % de 90 ml

(0,6 mole) de NaAlH2(OCH CH2OCH3)2 avec 90 ml de benzène.

La solution ainsi obtenue est ajoutée en 20 minutes, sous

agitation à une solution de 114,6 g (0,3 mole) de 1-(3,4-

diméthoxyphényl)-4-méthyl-5-éthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-

benzodiazépine dans 1500 ml de benzène. La température intérieure s'élève à 33-35 C. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à ébullition en 30 minutes (le dégagement du gaz s'arrête), refroidi à 20 C et additionné de 450 ml d'une solution-à 20 % d'hydroxyde de sodium (ou, dans le

cas o les composés renferment des groupes hydroxy phé-

noliques, d'une solution aqueuse de carbonate de sodiuj.

On obtient un mélange jaunâtre clair à deux phases.

La phase benzénique est séparée, secourée à quatre reprises avec des portions de 350 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et évaporée. Le résidu (120 g) est recristallisé dans 100 ml de méthanol et fournit 106,5 g (91,5 %) du composé recherché, le C22H28N204;

p.f.: 118 à 120 C.

Apres recristallisation dans de l'isopropanol, le

point de fusion s'élève à 121-123 C.

EXEMPLE 5

* Préparation du bromhydrate de 1-(3,4-diméthoxy-

phényl)-4-méthyl-5-éthyl-7,8-diméthoxy-3,4-dihydro-5H-

2,3-benzodizaépine Une solution de 3,84 g (0,01 mole) du composé préparé selon l'Exemple 4, dans 25 ml d'isopropanol est additionnée de 1,1 ml d'une solution aqueuse à 48 % d'acide bromhydrique (ou d'isopropanol contenant 0,01 mole d'acide bromhydrique), saturé d'acide bromhydrique gazeux. Le mélange réactionnel est refroidi et lavé avec un peu d'isopropanol. On recueille

4,15 g (90 %) du produit désiré (C22H28N204,HBr). Le pro-

duit se décompose à 210-213 C. Après recristallisation dans

l'isopropanol, il se décompose à 214-215 C.

La formation du sel peut être réalisée à partir de

la base brute avec de l'acétate d'éthyle, un mélange d'iso-

propanol et d'acétone ou d'isopropanol et d'éther diéthylique

à titre de milieu solvant, à la place de l'isopropanol.

EXEMPLE6

Préparation du 1-(3,4-diméthoxyphényl)-4-méthyl-5-

éthyl-7,8-diméthoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazépine

Une solution de 3,82 g (0,01 mole) de 1-(3,4-

diméthoxyphényl)-4-méthyl-5-éthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-

benzodiazépine dans 38 ml d'acide acétique glacial, est additionnée d'une solution de 3 g de borohydrure de sodium dans 10 ml d'eau, en une période de 2 heures, à 3-8 C, sous agitation. Ensuite, le mélange réactionnel est agité pendant 5 heures supplémentaires à 20-25 C et évaporé sous vide. Le résidu (18 g) est dissous dans 30 ml d'eau, puis 10 ml d'une solution à 40 % d'hydroxyde de sodium est ajoutée. Le produit se sépare sous forme de masses molles

et cristallise lorsqu'il est refroidi. Rendement: 3,1 g.

Le produit se contracte à partir de 75 C. On peut obtenir

le composé pur en procédant selon la méthode de l'Exem-

ple 2. Rendement: 2,29 g; p.f.: 120 à 122 C. Formule

moléculaire: C22H28N204.

EXEMPLE 7

Purification des composés de formule générale (I) par l'intermédiaire de leurs sels bien cristallisables Les composés représentés par la formule générale (I) ayant un bas point de fusion ou étant contaminés par les substances de départ, peuvent être purifiés non seulement

par chromatographie sur colonne, mais également par l'in-

termédiaire de leurs sels formés avec l'acide thiocyanique, ptoluènesulfonique ou perchlorique. Le rhodanate des composés préparés selon l'Exemple 2 (C22H28N204,HSCN) se décompose à 214-216 C (il est préparé par la réaction du

composé pur ou brut de l'Exemple 2, avec du rhodanate d'am-

monium, puis recristallisation dans l'eau ou en solution aqueuse contenant 90 % d'isopropanol). Le p-toluènesulfonate (C22H28N20 4,C7H803S) fond à 173-175 C (il est préparé à partir du composé de l'Exemple 2 ds de l'acétone). Le perchlorate (C22H28N204,HCO104) se décompose à 215- 217 C; il est préparé à partir du composé de l'Exemple 2 dans de l'isopropanol et recristallisC dans une solution à 90 %

d'isopropanol.

Les bases peuvent être préparées à partir de leurs sels, par exemple selon la procédure qui est décrite dans

l'Exemple 2.

EXEMPLES 8 à 21

Les composés de formule générale (I) énumérés dans le Tableau 3, peuvent être préparés selon les méthodes qui

sont décrites dans les Exemples 1 à 7.

Explication des signes utilisés dans le Tableau 3: d = point de décomposition les lettres entre parenthèses: solvants utilisés pour la recristallisation: (a) = isopropanol (b) = éthanol à 50 % (c) = éthanol ou éthanol anhydre (d) = mélange d'isopropanol et d'acétate d'éthyle, d'acétone ou d'éther diéthylique

(e) = isopropanol à 90 %.

Lm t.n w CD Ni tnJ o O) Ln oC Ln

T A B L E A U 3

1 23

N de R R R2 Méthode de formule moléculairep.f. C

l'Exemple l'Exemple de la base ou re-

du sel crist.

__________________________________________________________________________ ___________________________________

8 3-hydroxy-4-iso-

propoxy-phényl Et MeO iPrO 3 C26G36N204 124-126< (a

9 3,4-diméthoxy-

oxy4 phényl Et cyclopentyl- MeO 3 ' 26H34N204 102-104 (b 2-furyl H MeO MeO 3. C16 18N203 148-150 (c 11 2-thiényl H MeO MeO 3 C16 18N202S 151-153 (c 12 3-fluorophényl H MeO MeO 3 C18 19FN202 118-120 (c

13 3-méthoxy-4-n-

butoxyphényl Et MeO nBuO 4., 5. C28H40N204,HC1147-149 (d,

14 3-méthoxy-4-

benzyloxy-

phényl Et MeO PhCH2O 4., 5. C34H36N204,HCl208-210 d.

3,4-diméthoxy-

phényl Me MeO MeO 1 C21H26N204,HCl232-233 d.

(c) (e) r'> 0% Co (h, ) ) ) ) ) * 1) 6Tt-9tT

1;" Z-991

O 1 06-88

ZOEiDúEHiOED EOENZEi8 IHS ID zOzNID Z loD o N ID aH D zOENTD IH61D

EOENTD 6HS O

v0O NEúHPZD ú E oE E - E 03W 08W 08w 08w 08W3 o8w 08w 08w H H oW H nElu ISuaqdoxolqo-: IAugqd -ozoTqDp-S ' c SAugqdolootio-E îuaqdooîtI-_ -xuOwTp,Eqd -AxoqgmTp- 'úE

{;J) 6LI-LLI

z0NiDU EiOzD

aiF<D lTas np -a; no asecq 'T ap aIdWaxz,I aIduW8XS,T Do'j -d aTTnoaTow anwao; ap poqW u ' u ap oN ú n v3'Bv CD -i *n O un N Pl m oo o o t%0 cN Lnl E o0w Oaw OZ 8Li LT qS TAU5>qdoxoTqo-z CD4

EXEMPLE 22

Préparation de compositions pharmaceutiques Des comprimés contenant 20 mg d'agent actif (par

exemple la 1-(3-chlorophényl)-4-méthyl-7,8-diméthoxy-

3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazépine) sont préparés selon

une manière connue en elle-même. La composition d'un com-

posé est la suivante: - Ingrédient actif 20,0 mg - Stéarate de magnésium 1,0 mg - Stéarine 1,0 mg - Talc 2,0 mg - Gélatine 3,5 mg - Amidon de mais 20,5 mg - Lactose 122,0 mg - Cellulose microcristalline 10,0 mg ,0 mg

EXEMPLE 23

Préparation de compositions pharmaceutiques Des dragées renfermant 20,0 mg d'ingrédient actif

(par exemple, de la 1-(3-chlorophényl)-4-méthyl-7,8-

diméthoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazépine) sont prépa-

rées selon une manière connue en elle-même. La composi-

tion d'un noyau de dragée est la suivante: - Ingrédient actif 20,0 mg Amidon de mais 16,0 mg - Stéarate de magnésium 1,0 mg - Lactose 38,0 mg Polyvinylpyrrolidone 5,0 mg

- - - -

,0 mg Les noyaux de dragées sont recouverts d'une couche

contenant du sucre et du talc. Le poids d'une dragée ter-

minée est de 120 mg.

Les autres composés représentés par la formule géné-

rale (I) peuvent aussi servir d'agents actifs de compo-

sitions pharmaceutiques.

Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'inven-

tion ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plusexplicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du

cadre, ni de la portée, de la présente invention.

2501685'

Claims

REVENDICATIONS

1 - Dérivés du 3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazépine caractérisés en ce qu'ils sont représentés par la formule générale (I) ci-après, et leurs sels d'addition d'acide acdeptables du point de vue pharmaceutique - R2 R3 /

CH CH

NH C c = N/ CH3 (I) dans laquelle: R représente un groupe phényle portant éventuellement un ou deux substituants choisis dans le groupe formé

par un atome d'halogène, un radical hydroxy-, alcoxy-

en C1 à C4 et benzyloxy-; un groupe furyle ou thiényle, R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à

C4,

R2 et R représentent chacun un atome d'hydrogène, un

radical alcoxy-, cycloalcoxy en C4 à C7 ou benzyloxy-.

2 - Composés selon la Revendication 1, caractérisés

en ce que R représente un groupe phényle portant un ou

deux substituants du type alcoxy- en C1 à C4 et/ou halogène.

3 - Composés selon la Revendication 2, caractérisés en ce que R représente un groupe 3-chlorophényle ou 3,4-diméthoxyphényle.

4 - Composés selon l'une quelconque des Revendications

1 à 3, caractérisés en ce que R et R représentent un

groupe méthoxy-.

- Composés selon la Revendication 1, caractérisés

ce qu'il s'agit de la 1-(3-chlorophényl)-4-méthyl-7,8-

diméthoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazépine et de ses sels

d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceu-

tique. 6 - Procédé pour préparer de nouveaux dérivés de 3,4-dihydro-5H-2, 3-benzodiazépine de formule générale (I) et leurs sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on réduit un dérivé de 5H-2,3-benzodiazépine représenté par la formule générale(II)ci-après:

R1 CH

CH3 C

R2

R CXN (II)

R3

__C- N /

dans laquelle: R, R1, R2 et R3 sont tels que définis plus haut, dans un solvant convenable, avec un hydrure minéral ou

organique et/ou un hydrure métallique complexe et éven-

tuellement, l'on convertit le composé de formule géné-

rale (I) ainsi obtenu en un sel d'addition d'acide accep-

table du point de vue pharmaceutique ou bien l'on libère une base libre de formule générale (I) à partir de son sel, ou

l'on convertit un sel du dérivé de 3,4-dihydro-5H-2,3-

benzodiazépine de formule générale (I) en un autre sel

d'addition d'acide.

7 - Procédé selon la Revendication 6, caractérisé en ce qu'on utilise à titre d'agent réducteur, l'hydrure de sodium, de lithium ou de calcium, le diborane, le silane, le diéthylsilane, l'hydrure alumino-lithique, le borohydrure

de potassium, le borohydrure de potassium-chlorure d'alumi-

nium, le dihydro-bi.s-(2-méthoxy-éthoxy)-aluminate de sodium,

le cyanoborohydrure de sodium, l'hydrure triméthoxyalumino-

litnique, le borohydrure de sodium-fluoroborate de triéthyl-

oxonium ou l'acyloxy-borohvdrure de sodium.

8 - Procédé selon l'une quelconque des Revendica-

tions 6 ou 7, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction

dans. un solvant ou un mélange de solvants, qui ne réagis-

sent pas ou seulement très lentement, avec l'hydrure ou

l'hydrure métallique complexe appliqué.

9.- Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre d'ingrédient actif, au moins un composé de formule générale (1) ou l'un de ses sels

d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceu-

tique, avec un additif et/ou un support non toxique,

inerte, classique, liquide ou solide.

10 - Procédé de préparation de compositions pharma-

ceutiques selon la Revendication 9, caractérisé en ce qu'on mélange un composé de formule générale (I) ou l'un de ses sels d'addition d'acide acceptables du point de

vue pharmaceutique, avec des additifs et/ou supports clas-

siques, inertes, non-toxiques, solides ouliquides.