CS224646B2 - Method for producing improved derivates of 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine - Google Patents

Method for producing improved derivates of 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine Download PDF

Info

Publication number
CS224646B2
CS224646B2 CS821739A CS173982A CS224646B2 CS 224646 B2 CS224646 B2 CS 224646B2 CS 821739 A CS821739 A CS 821739A CS 173982 A CS173982 A CS 173982A CS 224646 B2 CS224646 B2 CS 224646B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
hydride
formula
benzodiazepine
dihydro
general formula
Prior art date
Application number
CS821739A
Other languages
English (en)
Inventor
Jenoe Dr Koeeroesi
Tibor Dr Lang
Ferenc Dr Andrasi
Jozsef Dr Szekely
Tamas Hamori
Tibor Dr Balogh
Lajos Ila
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of CS224646B2 publication Critical patent/CS224646B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Tento vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazeppnu.
Je známo, že se 1-(3)4-dimethooyfenyl)-3-acetyl-4-methhi->-ethyl-7,8-dimethoxy-3,4-dilydro-5H-2,3-benzodiazepin může vyrábět katalytickou hydrogenací odppvíddjícího 4-methylídeyového derivátu (Ac-ta Chim. /Budappeš/ 83, 115 /1974/). Další tři sloučeniny te mohou také vyrábět reakcí odpooíddjících bromalkylbeyzofenonoíých derivátů s hydrazinem a 2-hydroУfethflhydrazУnem (Rec. Trav. Chim. 84. 663 /1965/)· Některé další deriváty 3,/-dliyOroн5H-2,3-Уznioainzeyinu nesubstituovarné v poloze 1 byly také popsány (Chem. Ber. 92, 2 012 /1962/; Synthesis 1973, 159 a 1977, 1; Helv. Chim. Acta 22. 2 786 /1976/). Nové sloučeniny vyráběné způsobem po'dle vynálezu se liší od známých derivátů uvedených výše.
Podle znaku tohotovynálezu se vyrábějí nové deriváty 3,4-iihfiro-5H-2,3-btnzoiiazepiyt obecného vzorce I
(I) kde
R představuje etyyloíot skupinu, která popřípadě obsahuje jeden nebo dva юЬвМШу vybrané ze souboru zahrnytícího halogen, hyiroyytkupiyu, álkoyftktpinu, s 1 až 4 atomy uhlíku a btnzyloyysktpint, furylovou nebo thieyflovot skupinu, r' představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
3
R· a RJ znamenají vždy atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 4 až 7 atomy uhlíku nebo benzyloxyskupinu, a jejich farmaceeticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Výrazatom halogenu” používaný v popise a předmětu vynálezu zahrnuje všechny čtyři atomy halogenu, jako fluor, chlor, brom a jod a s výhodou představuje chlor. Výraz alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se týká přímých nebo rozvětvených alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například mmehoxyskuppny, ethoxyskupiny, n-proplxyskupiny» islprlplxyskupiny atd. Výraz alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku” zahrnuje přímé nebo rozvětvené nasycené uhlovodíkové skupiny obseanu!^ 1 až 4 atomy uhlíku, například meetyl» ethyl, n-pr^y!, isopropyl atd. Z cykloalkoxyskupin se 4 až 7 atomy uhlíku je třeba jmenovat cykllbutyloxyskupinu, cyklopentyloxyskupinu a cyklohexyllxysktpinu.
2 3
R představuje s výhodou atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu. R a R jsou s výhodou alklxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště meehoxyskupiny. Suubsituenty 2 3
R a R mohou být shodné nebo odlišné.
R znamená s výhodou fenylovou skupinu, která obsahuje jeden nebo - dva halogeny a/nebo alklxyвuUbSiiuent (a/nebo alklχysuUbSiiuelty) s 1 až 4 atomy uhlíku a představuje zvláště 3-chlorfenylovou nebo 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu.
Výhodnými předsttaiieei sloučenin obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, které jsou popsény v příkaadech.
Zvláště výhodným představiteeem nových sloučenin obecného vzorce I je 1~(3-chlorfenyy)-4-methyl-7,θ-dimethlxy“3»4-dihydro-5H-2,3-benzlSiazepin a jeho farmaceeuicky adiční soH s kyselinou.
Farmmaceuicky přijatenné adiční soH s kyselinou odvozené od sloučenin obecného vzorce I mohou vzniknout s anorganickými nebo organickými kyselinami běžně používanými pro tyto účely, například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou brornovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, ^selinou chlor^stou, kyselinou mmlesovou, kyselinou fumarovou, kyselinou mléčnou a podobně.
PoHdtata výroby nových derivátů 3,4-dihydrl~5H-2,3·-benzodilzepinu obecného vzorce I a jejich flгmlceeticky při^eených adičních solí s kyselinami způsobem podle vynálezu spočívá v tom, že se derivát 5H-2,3-benzodilzeρinu obecného vzorce II
kde
3
R, R’, R a RJ mmáí význam uvedený výše, s
redukuje ve vhodném rozpouštědle anorganickým nebo organickým hydrddem a/nebo komplexním hydridem kovu, a je-li z^pořeb^ sloučenina obecného vzorce I takto získaná se převede na její flrmlceeticky při^eenou adiční sůl s kyselinou, nebo se ze své soH uvolní volná báze obecného vzorce I nebo se sůl derivátu 3э4-dihydrl-5H“2,3-benzldilzepinu obecného vzorce I převede na jIhou adiční sůl s kyselinou.
S překvapením bylo objeveno, že biologické účinky nových sloučenin obecného vzorce I významně překračuj účinky derivátu 5H-2,3-benzodiazepinu (tlfilplmmu, 1~(3»4-ddmethlxyfenyl)-4-meihyl-5-ethyl-7,8sdimethoxy-5H-2,3-benzodilzepinu» maďarský patent č. 155 572).
Selektivní redukce sloučenin obecného vzorce II se může provádět známými hybridy a kompPeíaiími hydridy kovů. K tomuto účelu se s výhodou používají tyto redukční prostředky: hydrid sodný, hydrid litný, tydrid vápenatý, diboran, silan, dLeth^lLsil^e^n, ltthUpmaŽupinUuphydrid, borhydrid draselný, borhydrid sodný, natriúpborhydrid alupiniumcChorid, natruumdihydro-bis( 2-pl·thoxylthoxy)alžpinát, natržupkyшlbbrhyУrid, ltthipmtpiletOoxyaŽmιinUuphydrid, na-tiLú^pbc^irh^^c^i^id trlethySXxonUppflžrrirrát nebo natrUmacylrxyborhyddid.
RedPkce se s výhodou provádí v rozpouštědle nebo směsi . rrzpruštědel. K tomuto účelu se s výhodou pouuívají tato rozpouštědla: voda, ethery, alkoholy, primární aminy, aromatické uhlovodíky, chlorované alifatické uhlovodíky, alifatické karboxylové kyseliny ,a pyridin.
Reakční prostředí běžně pouuíté závisí na redukčním prostředku. Je výhodné, aby se redukce prováděla v rozpouštědle.nebo spPsí rozpouštědel, které nenají s použitým hybridem nebo ^ρρΙιχπϊρ hydridem kovu nebo s ním jen velmi poM^l.u.
Reakční teplota se mění mezi asi Ю a 100 °C. Redukční^ pros^eclku se s výtodou používá v.přebytku 50 až 300 %.
Takto získané sloučeniny obecného vzorce I se mohou převést, jeli to žádouuí, na adiční зоИ s kyselinami a to známými způsoby. Vznik solí může také sloužit pro čištěni sloučenin obecného vzorce I. V tomto případě se s výhodou přípravu! soH sloučenin obecného vzorce I tvořené s kyselinou rhodanovodíkovou, kyselinou p-tožuensžlronovru nebo kyselinou c^ULori^s^tc^u a báze obecného vzorce I se mohou uvoonit z těchto solí působením vhodné siné báze, například hydroxidu a^a^kého kovu nebo uhličitanu alkalitkéhr kovu a podobně, a je-li zappořebí, tyto báze se převedou opět v jiné adiční so2 s kyselinami.
Výchozí látky obecného vzorce II jsou známé sloučeniny _ ' nebo se mohou vyrobit metodami popsanými v l.tlr^atui^l (maďarský patentový spis č. 1 55 572; publikovaná maďarská patentová přihláška č. T/21 372; Chem. Ber. £07, 3 883 (1974)).
Na základě výsledků farmakologických studií bylo zjišsёnl, že nové deriváty 3,4-dihydrr-5H-2,3-blnzrdiazepinu podle vynálezu mma! významné účinky na cennrální ' nervový systém (například způsootu! pokles spontánní poOoгické tktivity, mma! analogický, narkoticky potenciační účinek a podobně).
Ftrpptclžické účinky nových sloučenin podle vynálezu jsou v následucí tabulce. Účinky nSkolika reprezentantů sloučenin obecného vzorce I na obecné chování testovaných zvířat, stejně jako údaje týka^cí se narkoticky potlnčiačníhr účinku, jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Sloučenina Obecné chování Naakolicky potenciační účinek
(čís. pří- (Dávkován2 100 mg/kg mg/kg Vzrůst Relativní
kladu i.p., mši) p.o. W účinek
tofzoppim pokles SMA 25 81 1,0
50 114 1.0
3 silný pokles SMA 25 294 3.63
silný pokles SMA 50 825 7,24
9 silný pokles SMA 50 327 2,87
10 silný pokles SMA 50 283 2,48
1 1 pokles SMA 50 260 2,28
12 silný pokles SMA 50 382 3.35
Tabulka 1 - pokračování
Sloučenina (čiv. příkladu Obecné chování (Dávkov^nn: 100 mg/kg i.p., mmyi) Naakoticky potenciační účinek
mg/kg p.o. Vzrtst (%) Hisa-ivní účinek
15 poklev SMA 50 131 1,15
16 bez vymptomu 50 315 2,76
17 bez vymptomu 50 600 5,26
18 bez vymptomu 50 440 3,86
19 poklev SMA 50 122 1,07
20 poklev SMA 50 300 2,63
21 poklev SMA 50 280 2,46
Vysvětlivky:
tofioppim: 1-( 3,4-dimethooyyentfy)’4-methyl-5-ethyl-7,a-dimet]hoxy-5H-2,3-benzodiazepin
SMA = spontánní ioOorická akkivita
Poznámka:
Naakoticky potenciační účinek ve studuje na mSích. Sloučeniny ve orálnt podávvaí v dávkách 25 a 50 mg/kg. ' Po třiceti minutách ve zvířatům.intaavenóiní injekcí podá 50 mg/kg natriuihexobbabbtalu. Vypočtá ve procento prodloužení období narkózy, ve srovnání s hodnotou pozorovanou u kontrolní vkupiny ošetřené varnotným naariumheeoobrritalem. Tofíoopam ve používá jako referenční látka.
Údaje pozorované při tetou bojovnotoi mšš jvou vhr^^-ty v tabulce 2.
Tabulka 2
Sloučenina (čív. příkladu) · Test bojovnovi mmyš
Dávka (mg/kg, p.o.) 1пШК1 («) Re^ai^í účinek
toízoppim 25 37 1,0
50 59 1,0
100 90 1,0
3 25 64 1,73
50 100 1,70
12 50 73 1,24
16 1 00 90 1 ,00
20 100 90 1,00
Poznámka:
Traihkilizačni účinek ve vtuduje podle metody, kterou popsal Tedeschi a vpol. (teto bojbvnobti m'šš”, J. Pharm. Exp. Ther. .22, 28 /1959/).
Některé tloučenity obecného vzorce I, například deriváty vyrobené podle příkladt 1,
13, 14 a 15, mají kromě trakvilizačních vlastností aialgetický účinek řádově stejnévelikosti jako auidazofen (Fed. Proč-. 18. 412 /1959/).
Údaje z výše uvedených tabulek jasně dokládají, že nové sloučeniny podle vynálezu mají výhodné biologické vlastnost převyšující vlastnossi tofzoppamu.
Podle dalšího znaku tohoto vynálezu se připravíií nové farmaceutické prostředky obsah^Ú:Lcí jako účinnou lálku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky pгiZalelnsj adiční sůl s kyselinou společně s běžným inertním- netoxickým pevným nebo kapalným nosičem a/nebo přísadou.
Farmaaeljické prostředky mohou se zpracovávat na pevné formy (jako tablety, potažené tablety, kapsle a podobně) nebo na kapalné formy (jako například roztoky, suspenze, emulze atd). Nooiči mohou být takové látky, které se běžně po^íva^í ve farmaaii (například škrob, stearát horečnatý, uhličitan hořečnatý, masek, steairin, želatina, laktóza, celulóza, uhličitan vápenatý, polyviοylpyrttlddtο, voda, polyalkyllnglykol a podobně).
Prostředky mohou také obsahovat vhodné přísady (například suspendační, emuugačnn, stabilizační prostředky, pufry a podobně) a terapeuticky hodnotné další prostředky.
Prostředky mohou být přítomny ve formě orálně, p^ire^lterál^n^ě nebo rektálně přiZa·čeO]ých preparátů.
Faruuacujiiké prostředky se mohou připravovat metodami obecně pouuiteliýui ve farmaceutickém průmylu. ·
Vynález je objasněn v detailech pomocí následuiících příkladů, které vynález žádným způsobem nlomulujj. Sloučeniny jsou identif kov vány eleueenární analýzou odchylka od vypočtených hodnot: * 0,3 %, a 'h-WR a/^neto hu^notní spelkrtskk)opí. IČ a 'h-NMK spektra dokaazjí, že ktyž se u slou^nin obecného vzorce 1 tvo^ soU, proton je vázán na N-3 atom.
Příklad 1
Způsob výroty hydroci^ori^ 1-(3,4-aiuulhooχfeeyl)-4-mulhyl-5-elhhl-7,8-aiuethoxχyЗ,4-dihydrt-5--2,3-blnzodiazlpinj
Směs 100 g (0,26 mol) 1-(3, 4-aiuelhooχfeenУl-4-ueehhl-5-lthyl-7,í-diimethoxy-5H-2,3-blnzoaiazlpinu, 30 g (0,8 mol) borhydridu sodného a 150 ul pyridinu se míchá na vodní lázni v pětilitoové baňce s kulatým dnem. Získá se roztok sbsaaujjií pouze nepatrné mιюtsSví pevného bromidu sodného. Zahřívání se potom ukončí a k roztoku se přikape 150 ml vody. Nastane silný vývoj p].ynu tyodí^ a vnitře teplota poklesne na 60 °C. К reakční směěi , se potom -přidá 1 400 ml vody a během jedné hodiny se přikape 600 ul vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, který obsahuje 260 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, za teploty mezi 8 a 15 °C. toystalic^á rea^ní směs se mLchá další 2 hodiny, potom filme, čtyřikrát promyje vždy 50 ml ledově chladné vody a suší. Získá se 111,34 g (99,4 %) požadované sloučeniny ^vě^e žlutav^o surového produktu, který se rozkláclá při 218 až 220 °C). - Provedli se ^krysta^ate z - istprtpylalkthtlj nebo bezvodého ethanolu, teplota rozkladu vzroste na 222 až 224 °C. Výtěžek tlkrystalizacl se může zvýšK přídavkem ethy^e^tu, acetonu nebo dilthylethltj do smUěi. .
hOve^-i se tekrystalZzaie z vody, získaný - produkt obsahuje 3 moly krystalické vody a ro.zkládá se podobně při 222 až 224 °C.
Stejný produkt se může získat v podobném výtěžku, když se jako výchozí látky pouHje - místo 5H-2,3-blnztdiazepintvé báze - přísuušné m^c^osst^ií jejího hydroechoridu.
Příklad 2
Způsob výroby 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-diraethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu .
K suspenzi 42,1 g (0,1 moo) hfdrxchУxridu 1-(3,4-dimethyχχffnol)-4~methyl-5-ettlyfl7,8-dimnthoxy-3,4-dУhydrx-5H-2,3-beozxdiaznpiou ve 400 ml vody (nebo k roztoku této sloučeniny v horké vodě) se po malých částech přidá 8 g uhličianu draselného. Požadovaná sloučenina se oddééí ve formě krystalů ' obsah^ících 1 mol- krystalické vody. Produkt se xXffltrujt, promyje pětkrát vždy 15 ml vody zbavené chloru a suší. Získá se 34 g (85 %) 'požadované sloučeniny. Bílý surový proXukt zmenšuje objem od 75 °C mezi 105 a И5 °C má formu bubli-novatého toagulátu.
Reekyy seHzace sloučeniny z alkoholů (například meehanolu, bezvodého ethanxlu, isopropylalkoholu) se s výhodou provádí po' odstraněni krystalové vody. Tímto způsobem se získá surová sloučenina sumárního vzorce С22Н28К2°4’ kteró taje při 120 až 122 0C.
Msto pooSiti draselného se k uvolněni 'báze může použit také uhhičitan sodný, hydroge^l^^item sodný nebo hydroxid amonný.
Výtěžek uvedený výše se může zvýšit protřepáním roztoku sloučeniny z příkladu 1 v chloroformu nebo mentyfenihУoridu s vodným roztokem některé z anorganických b^i^:í uvedených výie nebo pokud se uvolněni provádí v methanolu, ethanolu nebo isopropylalkoholu s organickou bázi, například trttУfylmlinem nebo pyridiiiem.
Příklad 3
Způsob výroby 1-(3-chlxrftifl)-4-mttУfl-7,θ-dimttУxxy-3>4-diУfdro-5H-2,3-bnnzxdiaztpiiu
Do 750 ml baňky s kulatým dnem, vybavené míchadlem, kapací nálevkou a zpětným chladičem ' se vnese 9,87 g (0,03 mol) 1-(3-cУlxreenyl)44-meУhyl77,8-dineУXxfy-HH-2,3-btozxdiaznρinu, 25 m. pyridinu a 4,5 g (0,12 mol) boThydridu sodného a reakční směs se míchá při 95 až Ю0 °C na votoi lázni po dobu 4 todin. Dostane se ^utavý roztok xbsahyUící určité mio^svi nezrnagxvaného.borhydridu sodného, ke kterému se přikape 25 ml vody během 30 minut za chlazeni. K reakční směsi se během jedné hodiny přikape za chlazeni ledem a mícháni směs 56 ml (0,7 mol) koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 110 ml vody.
Když bylo již přidáno 60 výie uvedené směěs, z roztoku se začne oddělovat beztvará hmota. Potom se přeruší chlazeni a směs se míchá dalších 30 minut za teploty mí^t^j^oosi.. Velká část beztvaré měkké sraženiny se rozpučí. Surový konečný produkt se dostane, když se k roztoku během 15 minut přikape 60 ^l vodného roztoku hydroxidu sodného obsahhUícícУx 20 g (0,5 moo) hydroxidu sodného. Oddělený produkt je měkký, aviak během dalšího mícháni tuhne. Beztvará hmota se rozmačká, coffltruje, čtyřikrát promyje vždy 20 ml vody a nakonec suSí při 50 až 60 °C. Výtěžek je 9,6 g (96,5 %, teplota tání: 116 až 120 °C.
Surový produkt se získá s obdobně vysokým výtěžkem, pokud se reakční směs po její alkalizaci podrobí extrakci, například chlor oorrinem.
Surový produkt se'rtkгfstalujt z 30 m. isxprxpylalkxУolu. Výtěžek je 8,5 g (85,5 %. Bílý produkt taje za teploty 121 až 123 °C. Sumááni vzorec: 1^^11°2.
tohoto protoktu sumááního vzorce taje při 216 až 218 °C (z isxpropylalkxУxlu nebo ze směsi isxprxpylalkxУxlu s ntУflacntátem).
Jako makčního řrostředí se může pouužt místo pyridinu jiIléУx rozpouštědla (nappíklad mennanolu, primárních aminů kyseliny octové (příklad 6) nebo jejich směěi s mentyfenihУoxidem nebo ntУfltochlxridtm).
Příklad 4
Způsob výroby 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu % benzenový roztok 90 ml (0,6 mol) NaALHgíOCHgCHgOCH^g se zředí 90 m benzenu. Roztok takto získaný se přidá během 20 minut za míchání k roztoku 114,6 g (0,3 mo0) 1-(3,-
4-mimetOolyfelyl)li-methll-e-ill77-7,m-eiirthoxy-5H-2,3-УzrziaZazeyinu v<- 500 ml benzenu. Vnitřní teplota vystoupí na 33 až 35 °C. Reakční směs se zahřeje k varu během 30 minut (vývoj plynu se zastaví), opět ochlaH na 20 °C a přikape se 450 ml 20% roztok tydroxiůu sodného (nebo v případě sloučeniny rbsaaijící fenolické hydrrxytkupiyy vodného roztoku uaiičiainiu sodnéao). Dostane se dvoufázová světle žlutavá směs.
. Benzenová fáze se oddětí, čtyřikrát protřepe vždy s 350 ml vody, suší bezvodým síranem hořečnatým a odpaaí. Odparek o hrnonnoU 120 g takto získaný se rekrystaluje ze 100 ml mmtaannlu. Výtěžek je 106,5 g (91,5 %) požadované sloučeniny tummrníhr vzorce θ22Η28Ν204’ Teppota tání: 118 až 120 °C.
pOveeeeli se ^^?^^1ίζα<^ ž is^r^y^i-kohote, teplota tání vzroste na 121 až 123 °C.
Př í klad . 5 Způsob výroby hydrobronidu 1-(3,4-íiiithirχletyl-4-Inithil-5-ethylo7,8-dimttirxy-3,4odiildo rr-5H-2,3-benzodiazeainu
K roztoku 3,84 g (0,01 mol) sloučeniny vyrobené podle příkladu 4 v 25 ml i stropy!alkoholu se přidá 1,1 ml 48 % vodné kyseliny bromovodíkové .(nebo itoarrpylslkriolu obsahujícího 0,01 mol bromovodíku, nasyceno plynným bromovodíkem). Reakční směs se ochladí a promyje malým obeemem isrprrpyll1kriolž. Dostane se 4,15 · g (90 %) požadované sloučeniny sumírního vzorce ¢22^28^04^14 Tento pr°dukt se rozkládá za teploty 210 áž 213 °C. po revitalizaci z itrprrpyllΓkrirlu se s^u^nina roz^ěiclá při 214 až 215 °C.
Sůl se může také připravovat ze surové báze za pažití · ethylacetátu, smměi itrarrpylalkoholu a acetonu nebo is^r^y^l-kohotu a jako prostředí místo is^r^y!alkoholu. ,
Píkladó
Způsob výroby 1-( 3,4-dimithi>rχleeyl1)-4-mittil-55etiylo7,8-dimttirxy-3,4-diiydrro5H-29 3obenzodiazepinu
K roztoku 3,82 g (0,01 mol) 1-(3,4-íimethooχletnl)-4lmithil-5oetill-7,Oídiшeihoxy-5H12,3-benzodiazepinu v 38 ml ledové kyseliny octové se přikape roztok 3 g borhydridu srdného v 1 0 ml vo^ během 2 hodin za tepoty 3 až 8 °C při mícháni potom se rátání směs míchá d^3.ších 5 hodin při 20 až 2 5 °C a odpaří ve valkuu. Odparek o hmotnou 18 g · se rozžati v 30 ml vody a k roztoku se přidá 10 mi 40% roztoku hydroxidu sodného. Produkt oddělený v jemné formě se 'krystaluje po ochlazení. Výtěžek je 3,1 g. Produkt zmmnnuje objem od 75 °C. Čistý produkt se může zíťkat z^acováním jak je ^^áno v ^íklacté 2. Výtežek je 2,29 g. Teplota tón 120 až 122 °C. Suiráraí vzoreo: ¢22¾8¾^4,
Příklad?
čištění sloučenin obecného vzorce I přes jejich dobře krystalovételné soli
Sloučeniny obecného vzorce I, které mají nízkou teplotu tání, nebo jsou znečištěny výchozími látkami, se mohou čistit nejen sloupcovou chromatografií, ale také přes jejich soli, které tvoří s kyselinou rhodanovodíkovou, p-toluensulfonovou nebo chloristou. Rhodanát sloučeniny podle příkladu 2, sumárního vzorce C22H28N204.HSCN, se rozkládá za teploty 214 až 216 °C (vyrábí se reakcí čisté nebo surové sloučeniny podle příkladu 2 s rhodanátem amonným a potom se zrekrystaluje z vody nebo vodného roztoku obsahujícího 90 % isopropylalkoholu)♦ p-Toluensulfonát této sloučeniny sumárního vzorce θ22Η28Ν2°4· •ΟγΗθΟ^ε taje při 173 až 175 °C (vyrábí se ze sloučeniny z příkladu 2 v acetonu). Chloristan sumárního vzorce C22H2gN20^.HC10^ se rozkládá při 215 až 217 °C (vyrábí se ze sloučeniny podle příkladu 2 v iaopropylalkoholu a rekrystaluje z 90% isopropylalkoholového roztoku).
Z těchto solí se mohou uvolnit báze například metodou popsanou v příkladu 2,
Příklady 8 až 21
Sloučeniny obecného vzorce I uvedené v tabulce 3 se mohou vyrobit metodami popsanými v příkladech 1 až 7.
Vy8větlení symbolů použitých v tabulce 3:
d. a teplota rozkladu
Písměna v závorkách = rozpouštědla použitá pro rekrystalizaci:
(a) = isopropylalkohol (b) = 50% ethanol (c) = ethanol nebo bezvodý ethanol (d) = směs isopropylalkoholu a ethylacetátu, acetonu nebo diethyletheru
Ce) = 90% isopropylalkohol
Me = methyl
Et = ethyl iPr = isopropyl nBu = n-butyl
Ή d хо
О 0)
x—v Z—ч Z~X Z-x z~x <-s Z~s z—s z—x z—X
Ю 30 o O o TJ Π5 • O o и o 33
nd
x> cM
MD Τ- o co o σχ o ro σχ co <0 co
CN Ο X\ m CN T- r— CO r- CN CN xf· r-
»— r~ ·— . »- «— T- ON CN ·— o ^- »- l~
<п Р о гН
СХ Ф FH и ф я о N >
Ή я я *05
R ω
TJ <tí o ® TJ rH rH O ω ,Vj +’ Ή *—l Φ XJ >Я з cx rn
Cd
σ\
>(N HS3 >n *3 >N >td XŇ >N >to >N XSJ
cd © β 0 © © 0 0 >N Φ 03 0 0
-d CN co CO r- CO CN r- (β kO xh o kO
CN o μ- lCX xt o CO r- OO CN CM *ď .—
·— r- -r— T— T~ — CN CN ·— CO r- ·— *—
rl rH H
co CM CO 54 O O CN O ON O ON OJ o CM O
O CN
M- xt CO CM O xt χί- -d- CN •Μ cn CN te OJ
CO CO O O CN o Ο O te o te te CN te
CN OJ CN CN Τ5 t-C4 CN ON rH ON rH rH rH rH
Í5 te te te te O te o O O O
kO m- CO 03 co o kO kO PO cd co Τ- 00 co
CO co d- cO CM ON OO N- CM CN
04 00 04 54 04 04 04 54 54 04 54 54 tu 54
O kO kO CO 0O OO dr τ- O M CO o co O
CN CN z— v— Oj OO ΟΝ CM OJ v- Τ- r— CN
O O O O co co O O CO O O Ο o O
oo
?.
n< •H cn co cn co xt -d n ro ro
Φ
I
я Ф
D <X >э O X rd O 2tí rH O 'O O o
Φ >3 >3 Φ Φ Ф Ф
3 O P 3 3 .3 3
P
04 Ή M
CN
O o O O O o O
φ φ φ Φ Φ Φ P
з 3 Ϊ23 3 £S 3 M
ООО Ф Ф P з w
Ф
54 54
Ό ct r-t
XJ ct fH
TJ 05 rH • 2d W Ή Ή >Я XD СХ
o .
co t l
• r4 >3 a
l — X rH l rH
-d- >> o >> -d- S
i ti X! Я i d
>> Φ P rH o >j φ
* Cd Φ >? -H X Ch
O >5 s i—1 > я O >»
Я X •rl >> Φ O X4 X
Ό O O rH я •H •2 P o
>b a t >? σ d4 rH Φ P
34 O -d я <н P Cd s s
1 я ~ φ 1 1 l l -Q
oo o< oo Ch CN CM CO OO l
rH H rH
>> tj
N dl Cf rH
Я φ Φ >>
Φ Cd «Η d
X) >> >> o
l X rH *—1 rH Cd rH
xJ· o >> O >> >> я >>
l 34 d x4 я a O a
>s P φ -p o φ rH φ
X rH Φ «Η Φ cp Xl Ch
O >> e Я e k Я O k
x я •rl O •rl O O •rH O
Ρ Φ ní r—l TJ rH rH TJ rH
φ <H 1 XJ l Xí x: 1 34
S t>> -d- O -d- O o (ÍO O
1 x 1 1 l l
PO o CO OJ PO CN PO po PO
CA O ιΛ Ю > CO cd cd
P ř í к U d 22
Způsob přípravy farmaceutických prostředků
Tablety obsahující 20 mg účinné složky /například 1 -(3-chlorfenyl)-4-methyl-7,8-dimethyoxy-3,4-dihydro-5H-2,З-benzodiazepinu/ se připraví o sobě známým způsobem. Složení jedné tablety je toto:
Účinná složka 20,0 mg
Stearát hořečnatý 1,0 mg
Stearín 1 ,0 mg
Mastek 2,0 mg
Želatina 3,5 mg
Kukuřičný škrob 20,5 mg
Laktóza 122,0 mg
Mikrokrystalická celulóza 10,0 mg
180,0 mg
Příklad 23
Způsob přípravy farmaceutických prostředků
Dražé obsahující 20 mg účiné složky /například 1-(3-chlorfenyl)-4-methyl-7,8-diniethoxy-3,4-dihydro-5H-2,З-benzodiazepinu/ se připřaví o sobě známým způsobem. Složení jádra dražé je toto:
Účinná látka 20,0 mg
Kukuřičný škrob 16,0 mg
Stearát hořečnatý 1 ,0 mg
Laktóza 38,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg
80,0 mg
Jádra dražé se potáhnou vrstvou obsahující mastek a cukr. Hmotnost dražé po konečné úpravě je 120 mg.
Jiné sloučeniny obecného vzorce I mohou také sloužit jako účinné složky farmaceutických prostředků.

Claims (3)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1« Způsob výroby nových derivátů 3»4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinu obecného vzorce I kde
    R představuje fenylovou skupinu, která popřípadě obsahuje jeden nebo dva substituenty vybrané ze souboru zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a benzyloxyskupinu^ furylovou nebo thienylovou skupinu,
    1 1
    R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s · až 4 atomy uhlíku,
  2. 2 3 _R‘ a RJ znamenají vždy atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 4 až 7 atomy uhlíku nebo benzyloxyskupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli e kyselinami, vyznačující se tím, že se derivát ?H-2,3-benzodiazepinu obecného vzorce II kde 'i 2 3
    R, R , R a R- mají význam uvedený výče, redukuje ve vhodném rozpuštěctle anorganickým nebo organickým hydridem a/nebo komplexním hydridem kovu, a je-li zapotřebí, sloučenina obecného vzorce I takto získaná se převede na její farmaceuticky přijatelnou ad iČní sůl s kyselinou, nebo se z;e své soli uvolní volná báze obecného vzorce I nebo se sůl derivátu 3,4-díhydro-?H2,t-beruíodiazepinu obecného vzorce i převode na jinou adiční sůl s kyselinou.
    2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako redukční prostředek použije hydrid sodný, hydrid líthný, hydrid vápenatý, dibornan, silan, diethylsilan, lithiumaluminiumhydri.ď, borhydrid, draselný, natřiumborbydrid, ajuminiumchlorid, natriumdihydro-bis ( 2-ruethoxyethoxy) alurainá t, natriumkyanborhydrid, lithiumtrimethGxy-clumiuiumhydrid, · na t r i um Ь о г h,у dr i d t r i e t hy 1 o x on i. umf 1 ao ? o o r á r, ne b o natři uma с у 1 o xy bo r by dr i d.
  3. 3» Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, která nereagují s použitým hydridem nebo komplexním hydridem κονία nebo s touto sloučeninou reagují jen velmi pomalu.
CS821739A 1981-03-12 1982-03-12 Method for producing improved derivates of 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine CS224646B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU81620A HU186760B (en) 1981-03-12 1981-03-12 Process for preparing 3,4-dihydro-5h-2,3-aenzodiazepine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS224646B2 true CS224646B2 (en) 1984-01-16

Family

ID=10950496

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS821739A CS224646B2 (en) 1981-03-12 1982-03-12 Method for producing improved derivates of 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4423044A (cs)
JP (1) JPS57159772A (cs)
AT (1) AT383120B (cs)
AU (1) AU550388B2 (cs)
BE (1) BE892395A (cs)
CA (1) CA1178584A (cs)
CH (1) CH648553A5 (cs)
CS (1) CS224646B2 (cs)
DD (1) DD204698A5 (cs)
DE (1) DE3209100A1 (cs)
DK (1) DK106882A (cs)
ES (1) ES510348A0 (cs)
FI (1) FI820839A7 (cs)
FR (1) FR2501686A1 (cs)
GB (1) GB2097387B (cs)
GR (1) GR76111B (cs)
HU (1) HU186760B (cs)
IL (1) IL65076A (cs)
IT (1) IT1190732B (cs)
NL (1) NL8201005A (cs)
NO (1) NO820798L (cs)
SE (1) SE8201537L (cs)
SU (1) SU1151206A3 (cs)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3971179A (en) * 1969-08-13 1976-07-27 Andrew Bodocsi Non-bonded framing system
DE3124013A1 (de) * 1981-06-19 1982-12-30 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
HU191698B (en) * 1984-07-27 1987-03-30 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines
US5204339A (en) * 1986-01-31 1993-04-20 Whitby Research, Inc. Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents
HU198494B (en) * 1986-08-15 1989-10-30 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivative and acid addition salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same
EP0322582A3 (en) * 1987-12-07 1989-09-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 4-heteroaryl-1,3-benzodiazepines and 2-substituted-alpha-(heteroaryl)benzeneethanamines, a process for their preparation and their use us medicaments
HU206719B (en) * 1990-12-21 1992-12-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing 1-/4-acylamino-phenyl/-7,8-methylenedioxy-5h-2,3-benzodiazepine derivatives, acid addicional salts and pharmaceutical compositions containing them
HU219778B (hu) * 1990-12-21 2001-07-30 Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
SK283859B6 (sk) * 1995-02-09 2004-03-02 Egis Gy�Gyszergy�R Rt. 1-[2'-(Substituovaný)vinyl]-5H-2,3-benzodiazepínové deriváty, spôsob ich prípravy a medziprodukty na ich prípravu, liečivá ich obsahujúce a ich použitie
EP0726256A1 (en) * 1995-02-09 1996-08-14 Egis Gyogyszergyar Rt. 1-Arylvinyl-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives useful for the treatment of central nervous system disorders
HU224435B1 (hu) * 1995-02-09 2005-10-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
DE19604920A1 (de) * 1996-02-01 1997-08-07 Schering Ag Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
ES2111493B1 (es) * 1996-02-08 1999-08-01 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Derivados de 1-(2- (vinilo substituido ) ) -5h-2,3-benzo-diazepina, procedimiento para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y utilizaciones correspondientes.
ZA972746B (en) * 1996-04-04 1998-10-09 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Novel 2,3-benzodiazepine derivatives
US6080736A (en) * 1999-10-27 2000-06-27 Janus Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating and preventing anxiety and anxiety disorders using optically pure (R) tofisopam
US6649607B2 (en) * 2001-05-18 2003-11-18 Vela Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing convulsions or seizures
US6638928B1 (en) 2002-12-03 2003-10-28 Vela Pharmaceuticals, Inc. Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines
AU2003293405A1 (en) * 2002-12-03 2004-06-23 Vela Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition of 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-methoxy-8-hydroxy-5h-2,3-benzodiazepine and uses thereof
US7022700B2 (en) * 2002-12-03 2006-04-04 Vela Pharmaceuticals, Inc. Method of increasing neutrophil production using optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines
US6864251B2 (en) * 2002-12-03 2005-03-08 Vela Pharmaceuticals, Inc. Treatment of LTB4-mediated inflammatory disorders with optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines
AU2003303312A1 (en) * 2002-12-03 2004-08-30 Vela Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition of 1-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodiazepine and uses therof
US20040224943A1 (en) * 2003-02-19 2004-11-11 Leventer Steven M. Method of lowering body temperature with (R) - 2,3-benzodiazepines
US20040162284A1 (en) * 2003-02-19 2004-08-19 Harris Herbert W. Method of lowering body temperature with (S) tofisopam
US20070021412A1 (en) * 2003-05-16 2007-01-25 Vela Pharmaceuticals, Inc. Treatment of gastrointestinal dysfunction and related stress with an enantiomerically-pure (S) 2,3-benzodiazepine
CA2525273C (en) * 2003-05-16 2012-04-17 Vela Pharmaceuticals, Inc. Treatment of gastrointestinal dysfunction and related stress with an enantiomerically-pure (r) 2,3-benzodiazepine
US20040254173A1 (en) * 2003-06-13 2004-12-16 Leventer Steven M. Modulation of dopamine responses with substituted (S)-2,3-benzodiazepines
US7541355B2 (en) * 2005-05-23 2009-06-02 Vela Acquisition Corporation Conversion process for 2,3-benzodiazepine enantiomers
TW200902024A (en) * 2007-04-02 2009-01-16 Teva Pharma Novel 2,3-benzodiazepine derivatives and their use as antipsychotic agents

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK118660B (da) * 1966-12-09 1970-09-21 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-(3',4'-dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-ethyl-6,7-dimethoxy-isoquinolin-N-imid.
USRE30014E (en) 1966-12-09 1979-05-29 Egyesult Gyogyazer-es Tapozergyar 1-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine
HU179018B (en) * 1978-10-19 1982-08-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GB2097387B (en) 1984-09-19
DD204698A5 (de) 1983-12-07
FR2501686A1 (fr) 1982-09-17
ES8302671A1 (es) 1983-02-01
AU8130882A (en) 1982-09-16
DK106882A (da) 1982-09-13
SU1151206A3 (ru) 1985-04-15
US4423044A (en) 1983-12-27
AU550388B2 (en) 1986-03-20
CH648553A5 (de) 1985-03-29
AT383120B (de) 1987-05-25
IL65076A (en) 1984-12-31
GR76111B (cs) 1984-08-03
DE3209100A1 (de) 1982-10-28
FR2501686B1 (cs) 1985-03-01
HU186760B (en) 1985-09-30
NL8201005A (nl) 1982-10-01
SE8201537L (sv) 1982-09-13
GB2097387A (en) 1982-11-03
NO820798L (no) 1982-09-13
FI820839L (fi) 1982-09-13
IT8220094A0 (it) 1982-03-11
ES510348A0 (es) 1983-02-01
BE892395A (fr) 1982-09-08
CA1178584A (en) 1984-11-27
FI820839A7 (fi) 1982-09-13
ATA96982A (de) 1986-10-15
JPS57159772A (en) 1982-10-01
IT1190732B (it) 1988-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS224646B2 (en) Method for producing improved derivates of 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine
CA1087205A (en) 2-amino-3-(5-and 6-)benzoylphenylacetic acids, esters and metal salts thereof
Harbert et al. Neuroleptic activity in 5-aryltetrahydro-. gamma.-carbolines
EP0025111A1 (en) 3-Aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0047536B1 (en) Substituted propylamines
SU1739845A3 (ru) Способ получени производных изоиндолинона или их солей
GB2158440A (en) 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridine derivatives
RU2036929C1 (ru) Эфиры эстрамастина или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения
SU1342415A3 (ru) Способ получени производных пиридазина
JPH01294670A (ja) ２−（ピペラジニル）−２−オキソエチレン−置換フラボノイド誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物
EP0411912A2 (en) Coumarin derivatives, their preparation and their use in the treatment of cerebrovascular disorders
GB2297749A (en) 1-[2-(substituted vinyl)]-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives
US3441602A (en) 1,1 - diphenyl - 1 - lower alkoxy - 3 - or - 4-amino-alkanes and the salts thereof
JPS58203981A (ja) ジヒドロベンゾピランおよびジヒドロベンゾチオピランの置換されたイミノ誘導体
EP0202950B1 (en) Berban derivatives and their preparation and pharmaceutical formulation
SE450704B (sv) 3,7-diazabicyklo /3,3,1/ nonaner, forfarande for framstellning och farmaceutisk beredning derav
RU2045523C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6β -(3-АМИНОЗАМЕЩЕННЫХ ПРОПИОНИЛОКСИ)-ФОРСКОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ
CS234003B2 (en) Method of aryl-phenylindenes and aryl-phenylnaphalenes preparation
US4927819A (en) Cyclo-octane neuroprotective agents
HU189671B (en) Process for preparing 5,6-dihydro-11h-dibenzo/b,e/azepin-6-one derivatives
US3280145A (en) New indole derivatives and their acid addition salts
FR2465733A1 (fr) Nouveaux derives imidazolylethoxymethyliques de 1,3-dioxoloquinoleines utiles notamment comme medicaments antibacteriens et antifongiques, leur procede de preparation et compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant
US4076712A (en) Derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-9(4H)-one
US4831029A (en) Condensed cyclic triazole derivatives, pharmaceutical compositions and use
EP0147174B1 (en) Dihydroxybenzaldehyde derivatives as anti-inflammatory agents