HU186760B

HU186760B - Process for preparing 3,4-dihydro-5h-2,3-aenzodiazepine derivatives

Info

Publication number: HU186760B
Application number: HU81620A
Authority: HU
Inventors: Jenoe Koeroesi; Tibor Lang; Ferenc Andrasi; Jozsef Szekely; Tamas Hamori; Tibor Balogh; Lajos Ila; Horvath Katalin Goldschmidtne; Eleonora Sineger; Imre Moravcsik
Original assignee: Gyogyszerkutato Intezet
Priority date: 1981-03-12
Filing date: 1981-03-12
Publication date: 1985-09-30
Also published as: FR2501686A1; DE3209100A1; US4423044A; GB2097387A; IL65076A; IT8220094A0; SU1151206A3; ES510348A0; DK106882A; AT383120B; AU550388B2; DD204698A5; AU8130882A; GB2097387B; NO820798L; FI820839L; IT1190732B; JPS57159772A; CH648553A5; GR76111B

Description

A találmány tárgya eljárás, új 3,4-dihídro-5H-2,3-benzodiazepin-származékok, lehetséges esetben azok optikai izomerjei és savaddieiós sói, továbbá azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az I általános képlettel jellemezhetők, ahol

R jelentése helyettesítetlen vagy 1-3 azonos vagy különböző helyettesítőt tartalmazó fenil-csoport ahol a helyettesítő halogénatom,hídroxil-, amin-, 1-5 szénatomos alkil-, trifluormetil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy fenil-1-4 szénatomos alkoxi-csoport lehet - továbbá naftil-, furil-, vagy tienil-csoport,

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, formil-, 2-5 szénatomos alkanoil- vagy benzolszulfonil-csoport, helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoprottal 1-3 szorosan helyettesített benzoil-csoport, valamint alkil részben adott esetben piridilvagy fenil-csoporttal helyettesített 1 -4 szénatomos alkil-karbamüil- vagy alkil-tiokarbamoil-esoport, amely esetben a fenil-csoport 1-3 szorosan 14 alkoxí-csoporttal lehet helyettesítve,

R~ és R³ egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1—6 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-1—4 szénatomos alkil-csoportot, valamint adott esetben l vagy 2 1—4 szénatomos alkoxi-csoportot tartalmazó fenil-raoportot jelent,

R⁴ és R³ egymástól függetlenül hidrogénatomot, hídroxil-, 1—5 szénatomos alkil-, 1—5 szénatomos alkoxi-,3 -7 szénatomos cikloalkoxi-, feiúl-l-4 szénatomos alkoxi- vagy difi— 4 szénatonios)-alkil-amino-1-5 szénatomos alkoxi-csoportot jelent, vagy

R⁴ és R³ együttesen 3—5 szénatomos polimetilén-csoportot vagy metiléndioxi-csoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha R 3,4-<üometoxi- fenil-, R² metil-, R³ etil-, továbbá R⁴ és R³ metoxi-csoportot jelent, akkor R¹ csak acetil-csoporttól eltérő jelentésű lehet.

Az I általános képletű vegyületek közül a szakirodalomban csak az J-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-acetil-4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin ismert (Acta Chim. /Budapest/ 83, 115/1974/), amely a megfelelő 4-metilidién-származék katalitikus hidrogénezésével készült, valamint további három vegyület, amelyeket brómalkil-benzofenonokból hidrazinnal és 2-hidroxi-etil-hidrazinnal állítottak elő (Rec. Trav. Chim. 84, 661/1965/). Ismert még továbbá néhány, 1-es helyzetben helyettesítetlen 3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin-származék is (Chem. Bér. Acta 59, 2786/1976/). Mindezen említett vegyületek előállítása azonban nem képezi a jelen találmány tárgyát.

A találmány azon a felismerésen alapszik, hogy Π-V általános képletű vegyületek hidridekkel és/vagy komplex fémhidridekkel olyan I általános képletű vegyietekké redukálhatok, amelyek közül számos vegyület biológiai hatékonysága jelentősen túlszárnyalja a mindmáig egyetlen forgalomban lévő 511-2,3-benzodiazepin-származék, a tofizopam (l-(3,4-dimetoxi-fenÍl)-4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin, 155 572 sz. magyar szabadalom) hatékonyságát.

A fentiek alapján a találmány eljárás I általános képletű új 3,4-dihidrft5H ^,3-henzodiazepin-származékok — ahol R, R , R , R , R⁴és R³jelentése a fenti - valamint lehetséges esetben azok optikai izomerjei és savaddieiós sói előállítására, amely abban áll, hogy

a) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R, R^ R?, R⁴ és R^y jelentése a tárgyi körben megadott és R¹ jelentése hidrogénatom, valamely II általános képlelű 5H-2,3-henzodiazepin-származékot - ahol R , R , R⁴ és R³ jelentése a fenti és R jelentése a tárgyi körben megadott helyettesítőkön kívül nitro-csoporttal helyettesített fenil-csoport is lehet —, vagy

b) olyan I általános képiéül vegyületek előállítása esetén, ahol R, R , R⁴ és R³ jdentése a tárgyi körben megadott, továbbá R és Kijelentése hidrogénatom, valamely III általános képletű .3,5-dihidro4H-2,3-benzodiazepin-4-ont - ahol R, R , R⁴ és R³ jelentése a fenti, vagy

c) olyan 1 általánosJeépletű vegyületek előállítása esetén, ahol R, R , R , R⁴ és R³ jelentése a tárgyi kórben megadott, továbbá R jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, valamely, adott esetben in situ előállított IV általános képletű 5-lk2,3-henM)diazenin-kvaterner származékot, aholR,R , R , R⁴ és Kijelentése a fenti, R jelentése 1 -4 szénatomos alkil-csoport, X pedig alkil-szulfát, tozilát-, klorid-, bromidvagy jodid-aniont jelent, megfelelő oldószerben valamely szervetlen vagy szerves hidriddei és/vagy komplex fémhidriddel redukáljuk, majd a kapott I általános képletű vegyületet lehetséges és kívánt esetben optikai izomereire bontjuk, vagy ismert módon alkilezzük vagy acilezzük, végül lehetséges és kívánt esetben savaddieiós sóvá — illetve a sót szabad bázissá - alakítjuk.

A U-IV általános képletű vegyületek szelektív redukciójához például az alábbi ismert hidridek és komplex fémhidridek alaklmazhatók: NaH, LiH, CaH_?, B₇H,, Sill₄, EtSiH₉, LiAllh, KBH₄, NaBH₄, NaBn₄-AICl\. NaAlH/OCH₇CH₇OCH,K

NaBHj(CH), LiAlH(OCH₃)₃, NaBH₄-Et₃O.BF₃, NaBH₃(O-acil). A redukciót előnyösen az alábbi oldószerekben vagy azok keverékében hajthatjuk végre: víz, éterek, alkoholok, primer aminok, aromás szénhidrogének, klórozott alifás szénhidrogének, alifás karbonsavak, piridin. A felsorolt oldószerek közül esetenként alkalmazható oldószerek vagy oldószerkeverékek körét az adott esetben alkalmazott redukálószer határozza meg. A redukciók 10 és 100 °C között kivitelezhetők, a redukciókhoz az említett redukálószerekből előnyösen 50-300% felesleges alkalmazva.

Az I általános képletű vegyületek egymásba való átalakítása például a következő reakciókkal történhet: azokat a vegyületeket, amelyekben R jelentése hidrogénatom, ismert módon alkilezzük, vagy acilezzük. Tapasztalataink szerinti, ha a találmány értelmében a redukciót nátrium-bórhidriddel alifás karbonsavban végezzük a primeren keletkező nátrium-aciloxibórhidriddel egyben redukció és acilezés, illetve redukció és acilezés majd azt követő redukció is elvégezhető, miáltal 3-acil-, illetve 3-alkil-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepinek is előállíthatok.

Az l általános képletű bázisok kívánt esetben, önmagában ismert módon savaddieiós vegyületté alakíthatók. Amennyiben tisztítás céljából kívánunk sókat előállítani, úgy célszerű például rodánsavas, p-toluol-szulfonsavas vagy perklórsavas sókat készíteni, amelyeket savmegkötő szerrel újra bázissá, végül kívánat esetben más savaddieós sóyá alakíthatunk.

Lehetséges (amennyiben R~ jelentése hidrogéna-21

186.760 tóm vagy alkilcsoport és a molekula legalább egy aszimmetriás C-atomot tartalmaz) és kívánt esetben az 1 általános képletű vegyületek antipódjaít is előállíthatjuk, ha a diaszteronier sópár képzéshez valamilyen optikailag aktív savat, előnyösen d-10-kámforszulfonsavat alkalmazunk.

Az I általános képletű vegyületek előállítása során kiindulási anyagként használt II és Ili általános képletű vegyületek ismertek az irodalomból, vagy az irodalom alapján előállíthatok: 155 572 és 179 018 sz. magyar szabadalmi leírások, Chem. Bér. 107, 3883 1971, J.Org.Chem.26, 1898 1961, Tetrahedron lett. 1971, 4293, Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther. 1976, 83.

J.Med.Chem. 15, 1091 1972.

A találmány szerint előállított I általános képletű

3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepinek állatkísérletes vizsgálatok szerint jelentős központi idegrendszeri hatásokkal, így spontán motoros aktivitás csökkentő, fájdalomcsillapító és narkózispontencirozó hatással rendelkeznek.

. . Az I általános képletű új vegyületek néhány kép^{1 ü} viselőjének a kísérleti állatok általános magatartására gyakorolt hatását és a narkózispotencirozási értékeket az 1. sz. táblázatban, a tranquilláns fighting mice teszt adatait a 2. sz. táblázatban foglaltuk össze. >

1. sz. táblázat .

Vegyület (példa száma)	Általános magatartás Dózis: 100 mg/kg i.p. egér	mg/kg p.os.	Narkózis potencirozás %-os emelés	rel. erősség
tofizopam:
l-(3,4-dimet-
oxi-fenil)-4-
-metil-5-etil-
-7,8-dimetoxi-	SMA csökkenés	25	81	1,00
-5H-2,3-benzo-		50	114	1,00
diazepin
3.	erős SMA csökkenés	25	294	3,63
		50	825	7,24
12. (HCl-só)	SMA csökkenés	25	83	1,02
13. (HCl-só)	¢) (nincs tünet)	50	187	1,64
16.	enyhe SMA csökkenés	50	122	1,07
22.	Q	50	200	1,75
24.	Q	50	280	2,45
29.	SMA csökkenés	50	174	1,53
31.	erős SMA csökkenés	50	327	2,87
32.	SMA csökkenés	50	177	1,55
33.	_	50	283	2,48
34.	SMA csökkenés	50	260	2,28
40.	erős SMA csökkenés	50	382	3,35
44.	SMA csökkenés	50	115	1,01
54.	—	50	140	1,23
56.	SMA csökkenés	50	131	1,15
57.	¢)	50	315	2,76
61.		50	600	5,26
62.	<P	50	440	3,86
64.	erős SMA csökkenés	25	100	1,23
		50	660	5,79
65.	SMA csökkenés	50	122	1,07
66.	SMA csökkenés	50	300	2,63
68.	SMA csökkenés	50	280	2,46

Megjegyezés: a narkózispontencirozási vizsgálatokat egereken végeztük: 25 illetve 50 mg/kg p.o. dózisban vizsgáltuk azt, hogy a vegyület hány százalékka) növeli a hexobarbital-Na 50 mg/kg i.v. dózisával előidézett narkózis idejét a csak hexobarbital-Na-mal kezelt kontrolihoz képest. SMA = spontán motoros aktivitás

186.760

2. sz. táblázat

Vegyület (példa száma)	Dózis (mg/kg p.os)	’Frighting mice,, teszt %-os gátlás	rel. erősség
tofizopam	25	37	1,00
50	59	1,00
	100	90	1,00
3.	25	64	1,73
	50	100	1,70
18.	100	90	1,00
29.	100	100	1,11
40.	50	73	1,24
47.	50	65	1,10
57.	100	90	1,00
66.	100	90	1,00

Megjegyzés: A tranquilláns hatás vizsgálatát Tedeschi 20 módszere szerint (flighting mice teszt) végeztük (J. Pharm.Exp.Ther. 125, 28/1959/).

Az I általános képletű vegyületek némelyike (például az 1., 2., 41., 42. és 56. példa szerinti vegyületek nyugtató hatás mellett az amidazophennel azonos qc nagyságrendű fájdalomcsillapító hatással (vizsgálatát writhing-tesztben Koster szerint végeztük, Fed.Proc.

18, 412/1959) is rendelkeznek.

A fenti összehasonlító adatokból egyértelműen kitűnnek a találmány szerinti új vegyületek előnyös tulajdonságai. 30

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be, anélkülazonban, hogya találmányt a példákra korlátoznánk. Az előállított vegyületek azonosítását elemanalízissel (eltérés a számítottól maximálisan ± 0,3% volt), valamint IR-, ‘H-NMR- és/vagy tö- gg megspektriszkópiásan végeztük. Az IR- és M-NMR-spektrumok bizonyítják, hogy azokban az I általános képletű vegyületekben, amelyekben R¹ nem acil-csoport, sóképzésnél a protont az Ν-3-atom köti meg.

1. példa l-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metiI-5-etil-7,8-dimetoxi- 40

-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin-hidroklorid

1-es gömlombikban 100 g (0,26 mól) l-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzidiazepin, 30 g (0,8 mól) nátriumbórhidrid és 150 ml piridin keverékét 1 órán keresztül forró vízfürdőn keverve oldat keletkezik, amelyben csak minimális 45 NaBH^ szemcse marad. A fűtést elzárjuk és 20 perc alatt 150 ml vizet csepegtetünk hozzá: erős H^-fejlődés tapasztalható, a belső hőmérséklet 60 *C-ra csökken. Ezután a reakcióelegyhez 1400 ml vizet öntünk, majd 8-15 °C között, 1 óra alatt, 260 ml tömény sósav 500 ml vizes oldatát csepegtetjük hozzá.

Ezt követően további 2 órán keresztül kevertetjük a kristályosodó reakcló-elegyet, majd szűrjük, négyszer 50 ml jéghideg vízzel mossuk. Szárítás után 111,34 g (99,4%) 218-220 °C-on bomló, alig sárgás, nyers, cím szerinti vegyületet (ε₂2^Η28^Ν2θ4 HCl) nyerünk. 55 Izopropanolból vagy absz. etanolbol való átkristályosítás során a visszanyerés etilacetát, aceton vagy dietil-éter hozzáadásával növelhető.

Amennyiben vízből kristályosítjuk át a cím szerinti vegyületet, úgy a termék 3 mól kristályvizet tartalmaz. E termék bomláspontja szintén 222—224 °C. 60

Hasonló hozammal kapjuk ugyanezt a terméket, ha a kiindulási 5H-2,3-benzodiazepin-bázis helyett annak megfelelő mennyiségű sósavas sójából indulunk ki.

2. példa l-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

Az 1. példa szerinti vegyület 42,1 g (0,1 mólójának 400 ml vízzel készített szuszpenziójához vagy forró vizes oldatához részletekben 8 g kálium-karbonátot adva, széndioxid-fejlődés közben a cím szerinti vegyület 1 mól kristályvizes formában szabadul fel. Szűrve, ötször 15 ml vízzel kloridmentesre mosva és levegőn szárítva 34 g (85%), 75 °C-tól zsugordó, 105—115 °C között buborékos olvadékká alakuló, fehér nyersterméket kapunk.

A nyerstermék alkoholokból (metanolból, vízmentes etanolból, izopropanolból) való átkristályosítását kristályvízmentesítés után célszerű végezni. Ily módon eljárva 120—122 °C-on olvadó, tiszta, cím szerinti vegyületet (C^H^N^O^) kapunk.

A bázist KjCUo helyett például Na₂CO₃-tal, NaHCO₃-tal, NH^OH-dal, trietil-aminnal vagy pindinnel is felszabadíthatjuk.

A fent megadott hozam növelhető, ha az 1. példa szerinti vegyület kloroformos, vagy diklór-metános oldatát az előbb említett szervetlen bázisok vizes oldatával rázzuk ki, vagy ha a felszabadítást metanolos, vízmentes etanolos, vagy izopropanolos közegben szerves bázisokkal, mint például trietil-aminnal, piridinnel végezzük.

3. példa l-(3-klór-fenil)-4-metil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

Keverővei, csepegtető tölcsérrel és visszafolyató hűtővel felszerelt 750 ml-es gömblombikba 9,87 g (0,03 mól) l-(3-klór-fenil)-4-metil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepint, 25 ml piridint és 4,5 g (0,12 mól) nátriumbórhidridet mérünk, majd a reakcióelegyet keverés közben 4 órán keresztül 95—100 °C-os vízfürdővel melegítjük: sárgás oldatot kapunk, amelyben a NaBH^j egy része még változatlanul meg van. Ezután csapvizes hűtés közben 30 perc alatt 25 ml vizet csepegtetünk be. A reakcióelegyet ezután jegesvízzel hűtve, keverés közben, 1 óra alatt, 56 ml (0,7 mól) tömény sósav és 118 ml víz elegyét csepegtetjük hozzá.

ml fenti elegy becsepegtetése után csapadék kezd kiválni az oldatból, amely végül sárgás csomókká alakul. A hűtést megszüntetve a reakcióelegyet még 30 percen keresztül szobahőfokon kevertetjük: a rögös, puha kiválás nagy része feloldódik. A nyers végterméket 20 g (0,5 mól) nátriumhidroxid 60 ml vizes oldatának 15 perc alatti becsepegtetésével kapjuk: a kiváló termék kezdetben puha, de 45 perces utánkeverés közben megszilárdul. A rögöket szétnyomkodás után szűrjük, négyszer 20 ml vízzel mossuk, végül 50—60 C-on szárítjuk. Hozam: 9,6 g (96,5%). Op.: 116—120 °C. Hasonlóan magas hozammal kapjuk a nyersterméket, ha a lúgosítás után a reakcióelegyet extrakciós úton (például kloroformmal extraliálva) dolgozzuk fel.

A nyersterméket 30 ml izopropanolból átkristályosítva 8,5 g (85,5%) fehér, tiszta, cím szerinti vegyületet (C, oH, qC1N₇Ó_?) kapunk. Op.: 121 — 123 °C.

A termek sosavas sója (CigHjqCl^C^.HCl) 216—218 °C-on bomlik (izopropanolból, vagy izopropanol-etilacetátból).

Közegként piridin helyett más, szóbajöhető oldószer, mint például metanol, primer aminok, ecetsav (6, példa), vagy ezeknek diklór-metanos, vagy diklór-etanos elegye is alkalmazható.

4. példa l-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

114,6 g (0,3 mól) l-(3,4-dietmoxi-febil)-4-metiI-5-etil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin 1500 ml benzolos oldatába keverés közben 20 perc alatt 90 ml (0,6 mól) NaAlH2(OCH₂CH2OCH₃)₇ 70%-os benzolos oldatának 90 ml benzollá hígítóit oldatát csepegtetve, a belső hőmérséklet 33-35 °C-ra emelkedik. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután 30 perc alatt a benzol forráspontjáig emelve (a gázfejlődés éppen megszűnik), majd 20 °C-ra visszahűtve és 15 perc alatt 450 ml 20%-os NaOH-oldatot (fenolos hidroxilt tartalmazó vegyületek esetén szóda-oldatot) csepegtetve hozzá világossárgás kétfázisú elegyet kapunk. Elválasztást követően a benzolos fázist négyszer 350 ml vízzel való kirázás után, vízmentes MgSO^-on szárítva és bepárolva 120 g maradékot nyerünk, amely 100 ml metanolból való átkristályosítás után 106,5 g (91,5%) 118—120 °C-on olvadó, cím szerinti vegyületet (C22H28N2O4) eredményez. Izopropanolból való átkristályosítás után az op.: 121—123 °C-ra emelkedik.

5. példa l-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin-hidrobromid

A 4. példa szerinti vegyület 3,84 g (0,01 mólójának 25 ml izopropanolos oldatába 1,1 ml 48%-os vizes HBr-t (vagy 0,01 mól HBr-t tartalmazó, HBr-gázzal telített izopropanolt) adva, lehűlés után szűrve és kevés izopropanollal mosva 4,15 g (90%) 210—213 °C-on bomló, cím szerinti vegyületet (£22^28^2.04· .HBr) kapunk, amely izopropanolból való átkristalyosítás után 214-215 ⁶C-on bomlik.

A sóképzés nyers bázisból is elvégezhető, közegként izopropanol helyett etilacetát, izopropanol-aceton, vagy izopropanol-dietiléter is alkalmazható.

6. példa l-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

3,82 g (0,01 mól) l-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin 38 ml jégecetes oldatába 2 óra alatt 3—8 °C-on keverés közben 3 g nátrium-bórhidrid 10 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet, 20-25 °C-on még 5 órán át keverjük. Vákuumbepárlás után a 18 g-nyi maradék 30 ml vízben csaknem teljesen feloldódik, 10 ml 40%-os NaOH oldattól pedig a termék puha állapotban kiválik, majd hűtésre átkrisályosodik (3,1 g, op.: 75 °C-tól zsugorodik). A továbbiakban a 2. példa szerint dolgozva 2,29 g 120- 122 °C-on olvadó, tiszta, cím szerinti terméket (¢22^8^04) kapunk.

7. példa

I általános képletű vegyületek (amelyekben R¹nem acilcsoport) tisztítása jól kristályosítható sóikon keresztül.

Alacsony olvadáspontú és/vagy kiindulási vegyülettel szennyezett olyan I általános képletű vegyületek tisztítására, amelyekben R¹ nem acil-csoport, az oszlopkromatografálás mellett előnyösnek mutatkozott rodánsavas, p-toluolszulfonsavas, vagy perklórsavas sóikon keresztüli tisztítás. így például a 2. példa szerinti vegyület: rodánsavas sója (¢22^28^2^4^-^^^ 214—216 °C-on bomlik (készítve a tiszta, vagy nyers

2. példa szerinti vegyületből például ammónium-rodaniddal, majd vízből, vagy 90%-os izoproanolból átkristályosítva), p-toluolszulfonsavas sója (C₉₇H₇oN₇O₄.C₇H₈O₃S) 173-175 °C-on olvad (készítve a 2. példa szerinti vegyületből acetonban), perklórsavas sója (Co2H2₈N₂O₄.HC1O₄) 215-217 C-on bomlik (készítve a 2. példa szerinti vegyületből izopropanolban, majd 90%-os izopropanolból átkristályosítva).

Ezen sókból a bázis például a 2. példa szerint szabadítható fel.

8. példa l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-formil-4-metil-5-etil-7,8-dimetioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

A 2. példa szerinti vegyület 5,0 g (0,031 mól)-ját 15 ml hangyasav-ecetsav-vegyesanhidriddel 3 órán keresztül 150 °C-os olajfürdőn melegítve, majd 100 g jégre öntve 4,97 g (92,6%) 150-162 °C-on olvadó nyersterméket ad, amelyből 50 ml vízmentes etanolból való átkristályosítással 4,44 g 160—162 °C-on olvadó, tiszta, cím szerinti vegyületet (£23^28^2θ5^ kapunk.

9. példa (3,4-dimetoxi-fenil)-3-acetil-4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

11,46 g (0,03 mól) l-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin 46 ml jégecettel 50 °C-on készült oldatához szobahőfokra való lehűtés után 11,5 ml ecetsavanhidridet, majd 0-8 °C-on, keverés közben 30 perc alatt 4,6 g (0,12 mól) nátriumbórhidridet adunk. A reakcióelegyet másnapig 20—25 °C-on állni hagyva, majd 80 C alatti hőmérsékleten bepárolva, az 50 g maradékot 100 ml 20%-os NaOH-oldattal elkeverve, majd a kivált nyersterméket kloroformmal extrahálva 14 g kemény, amorf maradékot kapunk. Ezt előbb 30 ml metanolból, majd 70 ml vízmentes etanolból átkristályosítva

4,9 g 174—176 °C-on olvadó, cím szerinti vegyületet

l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-benzolszulfonil-4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

A 2. példa szerinti vegyület 3,84 g (0,01 mól)-jának 10 ml piridines szuszpenziójához 1,3 ml (0,011 mól) benzolszulfokloridot adva 40 °C-os, sárga oldat keletkezik. A reakcióelegyet ezután 2 órán keresztül 95-100 °C-on tartjuk, majd 100 g jégre öntjük. A nyerstermék súlya 5,02 g (95,7%).

Húszszoros mennyiségű izopropanolból átkristályosítva 4,4 g 163-165 C-on olvadó, tiszta, cím szerinti vegyületet ^gH-pN/l^s) kapunk.

11. példa l-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-etit-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benz.odiazepiit

I, 92 g (5 innwl) l-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-etil-7,8-dimetoxi-3,5-dihidro-4H-2,3-benzodiazepin-4-on, 6 ml piridin és 0,9 g nátriumbórhidrid elegyét 10 órán keresztül 95—100 °C-on keverve, majd a továbbiakban a 3. példa szerinti dolgozva 1,7 g 150-155 °C-on olvadó nyersterméket kapunk, amely forró vízmentes etanolban, 50%-os etanolban, vagy benzolban is oldódik. A tiszta, cím szerinti vegyület (^C2i^H26^N2°4^ °P'í^{a 153}-^]55 °^C12. példa

-93,4-dimetoxi-fenil )-3,5-diet il-4-metil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin és klórhidrátja

II, 46 g (0,03 mól) í-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-5H-2_>3-benzodiazepin 115 ml jégecetes oldatához jegesvizes hűtés és keverés közben 2 ó: a alatt, részletekben 7 g nátriumbórhídridet adunk (a belső hőmérséklet 10—15 °C közötti, az erős li-^-fejlődéstől a reakcióelegyet habos), Ezután 1 órán keresztül 25—30 °C-on keverjük, a reakcióelegyet, majd vákuumban felére bepároljuk. A sűrű maradékot 50 ml vízben, oldjuk, majd 85 ml 40%-os NaOH-oldattal nieglúgosítjuk és a puha állapotban kiváló nyersterméket 50 ml, majd kétszer 25. ml kloroformmal kiextraháljuk. Ily módon 15 g amorf maradékot kapunk, amely több termek keveréke. Ebből a nyerstermékből a cím szerinti bázist (C-^H-^NoOq) oszlopkromatofrafálással (Kieselgel 0,2-0,5 A, eluálószer: etilacetát-ciklohexán 1:1), vagy frakcionált átkristályosításokkal különítjük el. Op.: 109—111 °C. A sósavas só (C24H22N7O4HCI) amely pl. sósavgázzal készíthető, átkristályosítás után 184-186 °C-on bomlik.

13. példa l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3,4-dimetil-5-etíl-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin és klór- ’ hidrátja

3,82 g (0,01 mól) l-(3,4-dirnetoxi-fenil)-4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin 35 ml acetonos oldatát feleslegben vett metiljodiddal 1 órán keresztül forralva és bepárolva 5,2 g amcyf metojodid (IV, R jelentése 3,4-dimetoxi-fenil, R* és R² jelentése metil-, R’ jelentése etil-, R⁴ és R⁵ jelentése metoxi-csoport, X jelentése jodid anion) marad vissza (vízből való átkristályosítással 150—152 °C között gyengén bomló sárgás tűket nyerünk, amely a metojodidnak 1 mól kristályvízes formája). 0,01 mól nyers, vagy átkristályosított metojodidot, továbbá 1,0 g nátriumbórhidridet 100 ml metanolban 1 órán keresztül forralva, majd bepárolva a maradékot 40 ml 5%-os NaOH-oldattal és 30 ml kloroform elegyével extrahálva, a kloroformos fázist víztelenítve és bepárolva 4 g amorf, nyers, cím szerinti bázist kapunk. Tisztítás céljából célszerű a bázist az 5. példa szerint ml etilacetátban száraz sósavas etilacetáttal, sósavas sóvá alakítani. Az így nyert klórhidrát (ΟηοΗ ,ηN₂O₄.HC1) (3,6 g ) 201-203 °C-on bomlik A sosavas só vizes oldatából NaHCOyta] felszabadított bázis (^23^30//2^4^ 50%-os etanolból átkristályosítva 116-1 lö Con olvad.

14. példa l-(3,4-dÍmetoxi-fenil)-3,5-dietíl-4-metil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

A 2. példa szerinti vegyület 1,92 g (5 mmól)-jának 5 ml vízmentes dimetilformamidos oldatát 2 órán keresztül 0,5 g nátriumhidrid diszperzióval (55-60% ásványolajban) 50 °C-on keverjük, majd hűtés közben 0,6 ml etil-jodidot adunk hozzá. Néhány órán keresztül a reakcióelegyet 25-50 °C-on tartjuk, 30 ml vízzel hígítjuk, a kivált nyersterméket szűrjük és vízzel jodidmentesre mossuk, majd aktívszenes derítést alkalmazva metanolból átkrisátlyosítjuk. Nyeredék: 1,65 g (80%) cím szerinti termék (^C24^H32^N2,°4)· °P··· 109-111 °C.

A 2. példa szerinti vegyület Na-vegyületének elkészítéséhez fém nátrium vagy nátrium-alkoholátok is alkalmazhatók, de utóbbi esetben az alkilező-szer hozzáadása előtt az alkoholt a rendszerből ki kell desztillálni.

15. példa l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-n-butílkarbamoiI-4-metil-5-etiI-7.8-dimetoxi-3,4-díhidro-5H-2,3-benzodiazepin

A 2. példa szerinti vegyület 1,92 g (5 mmól)-jának 20 ml tetrabidrofurános oldatához 0,67 ml (6 mmól) butil-izocianátot adunk és a reakcióelegyet 1 órán keresztül forrásban tartjuk. Bepárlás után a maradékot 10 ml forró benzolban oldjuk, s a lehűlés közben kristályosodó cím szerinti termék (C27H37NnOr) kiválását 20 ml petroléterrel teljessé tesszük. Hozam: 2,26 g (93,6%). Op.: 163—165 °C. Izopropanolból való átkristályosítással 164—165 °C-on olvadó színtelen kristályokat kapunk.

16. példa l-92-klór-4-amino-fenil)-4-metiI-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

1,87 g (5 mmól) 1-(2-klór-4-nitro-fenil)-4- . -metil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepint 1 3. példa szerint redukálva nemcsak C=N-kettőskötés telítődése, hanem a nitro- csoportnak amino-csoporttá való redukciója is^ végbemegy. A nyerstermék súlya 1,5 g, 255—258 °C-on bomlik. Színe: narancssárga. Koncentrált dimetilformamidos oldatából etanol hozzáadására 265—268 °C-on bomló, tiszta termék (C1QH20CIN3O3) kristályosodik ki.

17. példa (-)-l-(3-klór-fenil)-4-metil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin

A 3. példa szerinti vegyület 3,64 g úll mól)-jának 200 ml forró etilacetátos oldatához 2,76 g (11 mmól) d-10-kámforszulfonsav monohidrátot adunk és oldat képződéséig forraljuk. Hűtésre az egyik diasztereonier-só kiválik, op.: 190—192 °C. Ennek vizes oldatából tömény ammóniumhidroxiddal kicsapott cím szerinti enantiomer (CigH.nClN^O^) kétszeri izopropanolból való átkristályosnas után 122-124 °C-on olvad.

[aj⁵ β=5,6° (C = 2, CHCl₃-ban).

186.760

18. példa (')l-(3-kiór-fenil)-4-metil-7,8-dimetoxi-3,4-ciihidro-5H-2,3-benzodiazepin 5

A cím szerinti entantiomert (CjqH^CIN^O-j) a

17. példa etilacetátos anyalúgjának lepárlásával kapott másik nyers diazslereonier-sóból a 17. példa szerint dolgozva állíthatjuk elS. Op.: 121—123 °C [ap_n = ♦ 5,2° (c = 2, CHCk-ban).

19-75. példa 10

A 19-75. példa szerinti vegyületek előállítása során mindenben az 1-18. példa szerinti jártunk el.

Az előállított vegyületeket a 3. sz. táblázatban foglaltuk össze:

Jelmagyarázat a 3. sz. táblázathoz:

b * bomláspont

Kisbetűk zárójelben * átkrlstályosítószerek:

(a) = metanol (b) = etanol vagy absz.etanol (c) = izopropanol (d) = víz (e) = izopropanol/etílacetát v. aceton v. dietiléter (f) = 90%-os izopropanol (g) = 50%-os etanol (h) = dimetilformamid/etanol (i) = ciklohexán...

186.760

·&

o •s έ3

/—s Q

O

*s o

Z“S o ✓

'ü' z

o

3

—S o

3

/-*s

z-*\ £

3

o

Z**s £

Z—\ £

Z**s e

Z

rO

X>

X

z

Cl·

r- un

s

Cl· d

00

3

\O d

un <5

d Tt

os S0

3

cn ©

$

cn un

T*M v—1

«-Κ

d

*“1

oo

«—1

Ό

Cl·

rH

«—c

d

T—M

r*>

un

σ\

r-

4>

d

4

Cl·

<ή

Cl·

00

ó

Z

d

,_L|

00

1—M

un

cn

d

so

d

só

uo

<3

d

4

VO

©

Tt*

un

»—1

d

V-M

r-^

rH

Cl·

v-K

00

1“^

r-M

d

1—1

O CM

<

E

r—1

O cn CM E

£

ü E d

V» o

§

o

M- O

c?

«Λ o

«0 O

CM o

CM o CM

x- o

G E

m o

cn CM

cn CM Λ

< o

co e

CM o <C|

z Ό

«Λ o <M

CM z s©

£ CM

CM z CM

CM z co

CM z o

s o

CM z *r

μ· O CM

CM z 00

CM z

CM

z

co

Λ

cn

CO

Cl

CM

w

co

OD

CM

z co

o

CM

E

<x> CM

E Ό

E «t

E «Λ

E Os

E CM

E OO

CO E

E sO

vf cn

E $o

E

CM E

CM

►©r

ffi

CM

E

CM

Λ

M

<r

CM

E

o

co

ín CM CM o

z co CM E CM

WH ’t CM o

u

CM o

o

u

a

o

a

o

CM a

o

ΙΛ CM ü

o

<n . . . . .

in in r m m cn oo co ó ©'

I vn cn m m r m tn tn cn

Oá

0 0.0 0 (D o (D o o

2 2 2 2 p

o

G, o

<a <D o

<υ

O O O O O o o

Ο Ο Ο O fll O 4)

2 2 2 2 2 2

3. sz. táblázat

O

0>

E o

Íz

O o

s ’S

			r§	o	O
O <υ 2	O a> 2	O <u 2	tí <υ cu O	Ή» C3 1> cu 0	3 CO ó Q>	o <L> 2	O u 2

w

tS

ω

E

M-* w

+-» w

£

w

(2

E

ω

í2

(2

E

i2

<u

<υ

(U

Ο

<D

<U

£

<D

D

<υ

υ

o

4>

<D

a>

£>

2

G

2

o

un^

S .A Ί

E

o +J

y

’Φ

•i i 3

E

w

£

tn

-*? ~ 2

0<

•a o

νγ d

<υ

E cn

cn cn*

C3

G3 •a o

4, tn •a o

M—* CD tn tn

'g +3

3,4-dimetoxi-fenil H 3,4-di- H MeO MeO 3. C₂₂H₃₀N₂O<; 195-197 metoxi-fenil \o rd cs d

O\ © v-1 dm rj- m \o dtncntnmtntntn

186.760 υ-S <§ί

Cl

3

αδ

/*·*, e

Z*S e

e

,O

3

z-*s

•7?

z—s

s

Ű? S-τ'

x>

xi

jó

CM

0

o\

0

<>

O

r-

00

CM

rtfr

»—1

<n

a\

f“A

O\

cm

«—<

O

T—1

»—1

CM

*—«

~—<

00

w-t

V—s

CM

«“<

CM

ó

°?

oó

00

CM

r^-

Tt

*A

C*>

Ch

eA

CM

r-

c-M

rtt

0

rtt

\o

Cs

r-A

00

CM

***

4-M

CM

l—t

•-A

CM

3. sz. táblázat

Ch ‘V &

:O '8 rs >

^v<«

CQ ρύ

Bd £

Ό» 'S

0- ö

□				σ	Ö
X	d	Cí 0	CA 0	X	X	CA 0	<» 0	<A 0	<Λ o O
.0	55	z	g	o	0	CA z	CA z		cn z
ca z	Ό n	0 rn		£	d	ΓΑ CA	CA CA	0 cn	0
0	X	X	X	0	se	X	X	X	X
X	c*	r*	00	X	X	c·* Γ*	CA C*	CA	rt>
tn ΓΑ		u	u	oo ΓΑ	< <*J	<u	V		0
					0

O <u

ΙΛ eo o

<D o

<o

O <u

O

4>

ζ/Ί o

*± z

rt co

X σ>

CA u

o

Q>

S o

<D

Q o

X to u

o \e ca

X

CA u

g <

o ca z

SO t£

M

O o

S§ o

<υ s

o <u o

3§ w

o

X •a o

rt.

m <υ <U 2 2 %

s

Cu g ’S rt w rt g <u a>

2

I · ' ’ ·— »

Μ o »¢3 ' λ P o d

- ΐ 2 3 Q 2 § ^’á se γμΎΟ^ o

C 55 Ώ

JT c S rtc« — X 53 g -a 31 § g f ^-a <3 M 2 * <3

G

Z3

G £

•R o

+-J i= rtí

G3

G

ΜΊ ’t

G3

G tn (*?

rtt^ cn rt,

Γ0

3-metoxi-4-hidroxi- H Me Et MeO OH 4. (^0^4^04 157-159

-fenil cM·

O\ rtj-91

186 760

z**\ Q >·✓

•77

υ

3

s

3

z—\

/—S e

3

z—s

3

.a s_/

z-S e

3

JÓ

λ

jS

«Ο

S>

&

r—< t-

£

m en

£

o\ »n

ON »—<

rf

§

ΓΌ

í?

00

o

K*

«Λ

1—4 1 vO

VH ó

T—, oO

Γ4 <N

1 r-

C4 r^

*—t C4

o\ °9

^-1 <A

e-5 ’tf¹

♦•Ή d

\ű

«7 8

<γ VO

00

r-

00

<D

r-

<n

1—1

F-4

oo

(N

r*’

<n

Cl

t-.

T“H

r-<

t—<

v—1

04

^Ί

t~1

C4

τ~|

oo

i-X

00

T-4

^4

1—4

F-1

04

C4

'8 •ö « · E lm

3. sz. táblázat

PÍ s § d d

Z * «

tS

a	d	X	C4 o	d	W Γ4	d	d	d	o _£<	ő*
d	55	d		d	o		z		z m
£	ό r*	z	fO	Ό	<n		M Λ	Ok	tn	< d
© tn X Ό ro o	ffi d	Ό íd d	d o Γ» a	X u	Λ Os tS r- M a	X d	X 5T d	X 00 o	d d	ffi o O

«Λ ’ίo o ο n>

2 o o

O <D

2 o

<D

O t>

O tu

O <υ s

e<

4-» «

CO

O <u

WWW^^WWW «§ X a

O rs z

d «0 se d

X

Oi d

(tí §

u tn

3?

© d

o tn

S?

β d

d s?

oo d

o o o

-M <u « «22

Ρύ

XXXXXXXKXXXXXXXMffiBSK

Ρύ a •ö í<§

O- is •a o

a

s.

o cL *§ «Μ 8 a

O «8 «8 •a ^-á o o ai

Ό

3?

n §

Φ

C4 •a o

Ό f

i £ §

B

-o

Ό ró

Ό

-101

186,760 \O <N

Tf

C4

X» r<S Ό «Α °9 —< M· <N 00 x>

g;

r^·

O\

CM

Ό a

<ü

N •O '8 fe

Rt >

•5Q

N '03

Ö3 *o *-* ,X 0) , ο N CM ' S

W c •ο ε

O ot £

«μ □

e* cc o

Γ* u

u sá*

O\ u

§á σ>

O £

o σ» ffi «

σ g

ΓΊ <

o n

z

Γη ffi

Ό ít o

<ri 5 <2 νγ cn

O O O O C

4> &> 0> O 4>

ss s s s s

3S S S se

Q í

<*>

Ϊ2 n

r- t^·

Z3

C ’S o

-111

76. példa

A (20 mg l-(3-klór-fenil)-4-metil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepont (3. példa) tartalmazó tabletták.

összetétel tabletta tartalma:

Hatóanyag 20,0 mg

Magnézi um sztearát 1,0 mg

Sztearin 1,0 mg

Talkum 2,0 mg

Zselantin 3,5 mg

Kukorica keményítő 20,5 mg „

Laktóz 122,0 mg

Cellulóz mikrokrist. 10.0 mg

180,0 mg

b.) 20 mg l-(3-klór-fenil)-4-metil-7,8-dimetoxi-3,4l -dihidro-5H-2,3-benzodiazepint tartalmazó drazsék.

összetétel:

drazsé-mag tartalma:

Hatóanyag 20,0 mg

Magnéziumsztearát 1,0 mg

Kukorica keményítő 16,0 mg

Laktóz 38,0 mg

Polivinilpirrolidon 5,0 mg

A drazsé-magot szokásos módon cukorral és talkummal vonjuk be, majd méhviasz segítségével polírozzuk. A drazsé súlya 120 mg.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás I általános képletű 3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin-származékok, lehetséges esetben azok optikai izomerjei és savaddíciós sói előállítására, ahol

R jelentése helyettesítetlen vagy 1-3 azonos vagy különböző helyettesítőt tartalmazó fenil-csoport — ahol a helyettesítő halogénatom, hidroxil-, amino-, 1-5 szénatomos alkil-, trifluormetil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy fenil-1—4 szénatomos alkoxi-csoport lehet — továbbá naftil-, furil- vagy tienil-csoport,

R¹ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, formil-, 2-5 szénatomos alkanoil- vagy benzolszulfonil-csoport, helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal 1— 3-szorosan helyettesített benzoil-csoport, valamint az alkil-részben adott esetben piridil- vagy fenil-csoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkil-karbamoil- vagy alkil-tiokarbamoil-csoport, amely esetben a fenil-csoport 1 —3-szorosan 1 —4 szénatomos alkoxi-csoporttal lehet helyettesítve,

R² és R² egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1 —6 szénatomos alkil- vagy 1 —4 szénatomos alkoxi-1-4 szénatomos alkil-csoportot, valamint adott esetben 1 - vagy 2- 1 —4 szénatomos alkoxi-csoportot tartalmazó fenü-csoportot jelent,

R⁴ és R⁵ egymástól függetlenül hidrogénatomot, hodrixil-, 1-5 szénatomos alkil-, 1—5 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkoxi-, fenil-1-4 szénatomos alkoxi- vagy di-(l — 4 szénatomos)-alkil-amino-1-5 szénatomos alkoxi-csoportot jelent, vagy

R⁴ és R³ együttesen 3-5 szénatomos polimetilén-csoportot vagy metiléndloxi-csoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha R 3,4jdimetoxi- fenil-, R² metil-, R³ etil-, továbbá R⁴ és metoxi-csoportot jelent, akkor R‘ csak acetil-csoporttól eltérő jelentésű lehet, azzal jellemezve, hogy

a. ) olyan I általánosJcépletü vegyületek előállítása esetén, ahol R, R², Rr, R⁴ és R~ jelentése a tárgyi körben megadott és R¹ jelentése hidrogénatom, valamely II általános képletű 5H-2,3-henzodiazepin-származékot - ahol R², R , R⁴ és R⁵ jelentése a fenti és R jelentése a tárgyi körben megadott helyettesítőkön kívül nitro-csoporttal helyettesített fenil-csoport is lehet —,vagy

b. ) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R, R , R⁴ és R' jelentése a tárgyi körben megadott, továbbá R¹ és R² jelentése hidrogénatom, valamely III általános képletű 3,í-dihidro-4hL -2,3-benzodiazepin-4-ont — ahol R, R , R⁴ és R³jelentése a fenti, vagy

c. ) olyan I általánosJcépletű vegyületek előállítása esetén, ahol R, R², R , R⁴ és R³ jelentése a tárgyi körben megadott, továbbá R¹ jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, valamely, adott esetben in situ előállított IV általános képletű 5H-2J-benzodiazepiiv -kvaterner származékot, ahol R, R , R , R⁴ és R⁵jelentése a fenti, R¹ jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, X pedig alkil-szulfát, tozilát-, klorid-, bromid- vagy jodid-aniont jelent, megfelelő oldószerben valamely szervetlen vagy szerves hidriddel és/vagy komplex fémhidriddel redukáljuk, majd a kapott I általános képletű vegyület lehetséges és kívánt esetben optikai izomerjeire bontjuk, vagy alkilezzük vagy acilezzük, végül lehetséges és kívánt esetben savaddíciós sóvá — illetve a sót szabad bázissá — alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót nátrium-bórhidriddel, kálium-bórhidriddel, nátrium-dihidro-bisz(2-metoxi-etxoi)-alumináttal, lítium-trimetoxi-alumíniumhidriddel vagy nátrium-aciloxi-bórhidriddel végezzük.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót olyan oldószerben vagy oldószer keverékben hajtjuk végre, amely az alkalmazott hidriddel vagy komplex fémhidriddel nem vagy csak lassan reagál.
4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azon I általános képletű vegyületek rezolválásához, ahol R¹ jelentése acil-csoporttól eltérő, azzal jellemezve, hogy optikailag aktív savakat, előnyösen d-10-kámfor-szulfonsavat alkalmazunk.
5. Eljárás főként központi idegrendszerre ható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított I áltlalános képletű 3,4-dihidro-5H-L3-benzodiazepineket — ahol R, R , R, R^, R^ és R³ jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatiig felhasználható savval készült sóikat, a gyógyszerkészítésnél szokásos oldó-, vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, perorális, illetve parenterális gyógyszerré alakítjuk.