NL8201005A

NL8201005A - Nieuwe 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepinederivaten en een werkwijze voor de bereiding ervan.

Info

Publication number: NL8201005A
Application number: NL8201005A
Authority: NL
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1981-03-12
Filing date: 1982-03-11
Publication date: 1982-10-01
Also published as: BE892395A; AT383120B; GR76111B; DK106882A; ATA96982A; GB2097387A; JPS57159772A; CA1178584A; IT8220094A0; GB2097387B; US4423044A; FI820839A7; IL65076A; DD204698A5; FI820839L; SU1151206A3; IT1190732B; NO820798L; CS224646B2; ES8302671A1

Description

F--- - 1 - r i

1 N/30.8l2-Kp/Pf/vdM

-ί

Nieuwe 3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinederivaten en een werkwijze voor de bereiding ervan.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe 3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinederivaten, een werkwijze voor de bereiding ervan en verder op farmaceutische samenstellingen welke deze verbindingen bevatten.

5 Het is bekend dat het 1-(3,4-dimethoxyfenyl)- 3-acetyl-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine bereid kan worden door de katalytische hydroge-nering van het overeenkomstige 4-methylideenderivaat /Acta Chim. (Budapest) 83, 115 (1974)J. Drie volgende verbindingen 10 zijn ook bereid door de overeenkomstige broomalkylbenzofenon-derivaten tot reactie te brengen met hydrazine en 2-hydroxy-ethylhydrazine /Ree. Trav. Chim. 84, 663 (1965)_/. Verder zijn nog enkele 3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinederivaten, welke niet gesubstitueerd zijn in positie 1, beschreven /Chem. Ber.

15 9_5, 2012 (1962); Synthesis 1973, 159 en 1977, 1; Helv. Chim.

Acta 39, 2786 (1976) J. De nieuwe verbindingen volgens de uitvinding zijn afwijkend van de boven vermelde bekende verbindingen.

Volgens een aspect van de onderhavige uitvin-20 ding wordt voorzien in nieuwe 3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinederivaten met de. algemene formule 1 van het formuleblad en in farmaceutisch opzicht aanvaardbare zuuradditiezouten ervan, waarin R staat voor een fenylgroep met evt. êên of twee sub- stituenten uit de groep van halogeen, hydroxy, C, .-alkoxy en 25 benzyloxy; een furyl- of een thienylgroep, R staat voor een 2 3 waterstofatoom of een C^^-alkylgroep, R en R elk staan voor waterstofatoom, C^^-alkoxy, C^^-cycloalkoxy of benzyloxy-groep.

De in de beschrijving en conclusies gebruikte 30 uitdrukking "halogeenatoom" omvat alle vier halogeenatomen en wel fluor, chloor, broom en jodium en stelt bij voorkeur chloor voor. De uitdrukking "C^^-alkoxy" duidt alkoxygroepen met rechte of vertakte keten, welke 1-4 koolstofatomen bevatten, aan (bijv. methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, enz.). De 35 uitdrukking "C1_^-alkyl" omvat rechte en vertakte verzadigde 8201005 ♦ . > - 2 - alifatische koolwaterstofgroepen met 1-4 koolstomen, (bijv. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, enz.). Van de C^_^-cyclo-alkoxygroepen kunnen bijv. de cyclopropyloxy-, cyclobutyloxy-, cyclopentyloxy- en cyclohexyloxygroepen worden genoemd.

5 staat bij voorkeur voor een waterstof- 2 3 atoom, een methyl- of een ethylgroep. R en R zijn bij voorkeur C. .-alkoxygroepen, in het bijzonder methoxygroepen. De 2 3 substituenten R en R kunnen identiek of verschillend zijn.

R staat bij voorkeur voor een fenylgroep met 10 één of twee halogeen- en/of C^^-alkoxysubstituenten en stelt in het bijzonder een 3-chloorfenyl- of 3,4-dimethoxyfenylgroep voor.

Vertegenwoordigers die de voorkeur verdienen van de verbindingen met de algemene formule 1 worden beschre-15 ven in de voorbeelden.

Een vertegenwoordiger welke in het bijzonder de voorkeur verdient uit de nieuwe verbindingen met de algemene formule 1 is het 1-(3-chloorfenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy- 3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine en de in farmaceutisch op-20 zicht aanvaardbare zuuradditiezouten ervan.

De in farmaceutisch opzicht aanvaardbare zuuradditiezouten van de verbindingen met de algemene formule 1 kunnen gevormd worden met anorganische of organische zuren, welke in het algemeen gebruikt worden voor dit doel, bijv. met 25 chloorwaterstof-, broomwaterstof-, zwavel-, fosfor-, perchloor-, maleïne-, fumaar-, barnsteen-, p-tolueensulfon-, melkzuur of dergelijke.

Volgens een volgend aspect van de onderhavige uitvinding wordt voorzien in een werkwijze voor de bereiding 30 van nieuwe 3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinederivaten met de algemene formule 1 en in farmaceutisch opzicht aanvaardbare zuuradditiezouten ervan, met het kenmerk, dat een 5H-2,3-ben-zodiazepinederivaat met de algemene formule 2 van het formule-blad, waarin R, R , R en R de boven gedefiniëerde betekenis-35 sen hebben, in een geschikt oplosmiddel wordt gereduceerd met een anorganisch of organisch hydride en/of complex metaalhy-dride en desgewenst de zo verkregen verbinding met de algemene formule 1 wordt omgezet in een in farmaceutisch opzicht aan- 8201005 é- ♦ - 3 - < vaardbaar zuuradditiezout, of een vrije base met de algemene formule 1 wordt vrij gemaakt uit zijn zout/ of een zout van een 3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinederivaat met de algemene formule 1 wordt omgezet in een ander zuuradditiezout.

5 Geheel verrassend werd gevonden, dat de bio logische effecten van de nieuwe verbindingen met de algemene formule 1 op significante wijze die van het 5H-2,3-benzodia-zepinederivaat {tofizopam, 1-(S^-dimethoxyfenyD^-methyl-S-ethyl-y/S-dimethoxy-SH^/S-benzodiazepine, Hongaars octrooi-10 schrift 155.572) overtreffen.

De selectieve reductie van de verbindingen met de algemene formule 2 kan met bekende hydriden en complexe metaalhydriden worden uitgevoerd. Hiertoe worden de volgende reductiemiddelen bij voorkeur gebruikt: natriumhydride, 15 lithiumhydride, calciumhydride, diboraan, silaan, diethyl-silaan, lithiumaluminiumhydride, kaliumboorhydride, natrium-boorhydride, natriumboorhydride-aluminiumchloride, natriumdi-hydro-bis-(2-methoxyethoxy)aluminaat, natriumcyanoboorhydride, lithiumtrimethoxyaluminiumhydride, natriumboorhydridetriethyl-20 oxoniumfluorboraat of natriumacyloxyboorhydride.

De reductie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een oplosmiddel of in een mengsel van oplosmiddelen. Hiertoe worden de volgende oplosmiddelen bij voorkeur gebruikt: water, ethers, alcoholen, primaire amines, aromatische koolwaterstof-25 fen, gechloreerde alifatische koolwaterstoffen, alifatische carbonzuren of pyridine.

Het in werkelijkheid gebruikte reactiemedium hangt af van het reductiemiddel. Het verdient de voorkeur de reductie uit te voeren in een oplosmiddel of in een mengsel 30 van oplosmiddelen, dat niet reageert (of slechts zeer langzaam) met het hydride of complex metaalhydride dat wordt gebruikt.

De reactietemperatuur variëert tussen ca. 10 en 100°C. Het reductiemiddel wordt bij voorkeur gebruikt in 35 een overmaat van 50-300 %.

De verbindingen met de algemene formule 1 die zo zijn verkregen, kunnen worden omgezet desgewenst in zuur-additiezouten op een bekende manier. De zoutvorming kan tevens 8201005

* 'V

- 4 - dienen voor de zuivering van de verbindingen met de algemene formule 1. In dit geval worden de zouten van de verbindingen met de algemene formule 1 bij voorkeur gevormd met thiocyaan-, p-tolueensulfon- of perchloorzuur en kunnen de basen met de 5 algemene formule 1 uit deze zouten worden vrijgemaakt met een geschikte sterke base (bijv. alkalihydroxide, alkalicarbonaat, enz.) en indien gewenst weer worden omgezet in andere, zuur-additiezouten.

De uitgangsstoffen met de algemene formule 2 10 zijn bekende verbindingen of kunnen worden bereid volgens werkwijzen, die zijn beschreven in de literatuur ^Hongaars octrooischrift 155.572; gepubliceerde Hongaarse octrooiaanvrage T/21372; Chem. Ber. 1,07, 3883 (1974) J.

Op basis van farmacologische studies bezitten 15 de nieuwe 3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinederivaten volgens de uitvinding significante werking op het centrale zenuwsysteem (bijv. spontane motorische activiteitsverlagende, analgetische, / narcose versterkende effecten, enz.).

De farmaceutische effecten van de nieuwe ver-2Q bindingen volgens de uitvinding worden opgesomd in de volgende tabellen. De effecten van enige vertegenwoordigers van de verbindingen met de algemene formule 1 op het algemene gedrag van de proefdieren - alsmede de gegevens met betrekking tot het narcose versterkende effect - worden gegeven in tabel A.

25 TABEL A

verbinding algemeen gedrag narcose versterkend effect (voorbeeld nr.) dosering: 100 mg/kg relatieve i.p., muizen mg/kg p.o. toename (%) activiteit tofizopam afname van SMA 25 81 1,0 30 50 114 1,0 III sterke afname van SMA 25 294 3,53 50 825 7,24 IX sterke afname van SMA 50 327 2,87 X 50 283 2,48 35 XI afname van SMA 50 260 2,28 XII sterke afname van SMA 50 382 3,35 XV afname van SMA 50 131 1,15 8201005 ? * .-5-TABEL' A (vervolg) verbinding algemeen gedrag narcose versterkend effect (voorbeeld nr.) dosering: 100 mg/kg relatieve i.p., muizen mg/kg p.o.. toename (%) activiteit 5 XVI geen symptoom 50 315 2,76 XVII 50 600 5,26 XVIII 50 440 3,86 XIX afname van SMA 50 122 1,07 XX afname van SMA 50 300 2,63 10 XXI afname van SMA 50 280 2,46 tofizopam: 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine SMA = spontaan motorische activiteit

Opmerking: het de narcose versterkende effect werd bestudeerd 15 op muizen. De verbindingen werden toegediend in orale doses van 25 en 50 mg/kg. Na 30 min werd 50 mg/kg natriumhexobarbital aan de dieren intraveneus door injectie toegediend. Het percentage verlenging van de narcoseperiode, in vergelijking met de waar-20 de die werd gevonden in de* controlegroep die met alleen natriumhexobarbital was behandeld, werd berekend. Tofizopam werd gebruikt als referentiestof.

De gegevens die werden verkregen met de "vechtende muizen"-proef worden opgesomd in tabel B.

25 TABEL B

"vechtende muizen"-proef verbinding dosering remming relatieve (voorbeeld nr.) (mg/kg, p.o.) (%) activiteit tofizopam 25 3.7 1,0 30 50 59 1,0 100 90 1,0 III 25 64 1,73 50 100 1,70 XII 50 73 1,24 35 8201005 5 v - 6 - TABEL B (vervolg) "vechtende muizen"-proef verbinding dosering remming relatieve (voorbeeld nr.) (mg/kg, p.o.) (%) activiteit 5 XVI 100 90 1,00 XX 100 90 1,00

Opmerking: het kalmerende effect werd bestudeerd volgens de methode van Tedeschi e.a. /^"fighting mice"-test, J. Pharm., Exp. Ther. 25, 28 (1959)/.

10 Enige van de verbindingen met de algemene formule 1 (bijv. de volgens de voorbeelden I, XIII, XIV en XV bereide derivaten) bezitten, afgezien van hun kalmerende eigenschappen, een analgetisch effect van dezelfde orde van grootte als dat van het Amidazophen ^Fed. Proc. _18, 412 (1858)_7. 15 De gegevens uit bovenstaande tabellen tonen duidelijk aan dat de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding gunstige biologische eigenschappen bezitten die beter zijn dan die van tofizopam.

Volgens een volgend aspect van de onderhavige 20 uitvinding wordt voorzien in nieuwe farmaceutische samenstellingen, welke als actief bestanddeel tenminste ëén verbinding met de algemene formule 1 of een in farmaceutisch opzicht aanvaardbaar zuuradditiezout ervan, te zamen met een gebruikelijke inerte, niet-toxische, vaste of vloeibare drager en/of 25 additief bevatten.

De farmaceutische samenstellingen kunnen worden bereid in vaste (zoals tabletten, beklede tabletten, kap-sules, enz.) of in vloeibare vormen (zoals oplossingen, suspensies, emulsies, enz.). De dragers kunnen de in de farmacie 30 gebruikelijke zijn (bijv. zetmeel, magnesiumstearaat, magne-siumcarbonaat, talk, stearine, gelatine, lactose, cellulose, calciumcarbonaat, polyvinylpyrrolidon, water, polyalkyleengly-col, enz.). De samenstellingen kunnen ook geschikte additieven bevatten (bijv. suspendeer-, emulgeer-, stabilisatiemiddelen, 35 buffers, enz.) en in verder opzicht in therapeutisch opzicht waardevolle middelen.

8201005 - 7 -

De samenstellingen kunnen de vorm hebben van oraal, parenteraal of rectaal toe te dienen preparaten.

De farmaceutische samenstellingen kunnen worden bereid volgens methoden die algemeen worden toegepast in 5 de farmaceutische industrie.

De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende niet beperkende voorbeelden. De verbindingen werden geïdentificeerd door middel van elementaire analyse (maximale afwijking van de berekende waarden: +0,3 %) en 10 door middel van IR-, *H-NMR- en/of massaspectroscopie. De IR-en H-NMR-spectra tonen aan dat wanneer een zout wordt gevormd uit de verbindingen met de algemene formule 1, het proton aan het N-3-atoom gebonden is.

VOORBEELD I

15 Bereiding van l-(3,4-dimethoxyfenyl)-4- methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine-hydrochloride.

Een mengsel van 100 g (0,26 mol) 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzo-20 diazepine, 30 g (0,8 mol) natriumboorhydride en 150 ml pyridine werd op een waterbad geroerd in een 5 1 rondbodemkolf.

Een oplossing die slechts een minimale hoeveelheid vast natriumbromide bevatte werd verkregen. De verwarming werd op dat moment gestopt en 150 ml water werd in de oplossing ge-25 druppeld. Een sterke gasontwikkeling (waterstof) trad op en de binnentemperatuur nam af tot 60°C. Daarna werd 1400 ml water toegevoegd aan het reactiemengsel en 600 ml van een waterige chloorwaterstofzuuroplossing, die 260 ml geconcentreerd chloorwaterstofzuur bevatte, werd druppelsgewijs hieraan bin-30 nen een uur bij een temperatuur tussen 8 en 15°C toegevoegd.

Het kristalliserende reactiemengsel werd verder gedurende 2 h geroerd, daarop gefiltreerd, vier maal gewassen met 50 ml ijskoud water en gedroogd. 111,34 g (99,4 %) van de gewenste verbinding (een lichtgelig ruw produkt, dat bij 218-220°C ont-35 leedt) werd verkregen. Na herkristallisatie uit isopropanol of watervrije ethanol steeg het ontledingspunt tot 222-224°C. De opbrengst van de herkristallisatie kan worden verhoogd door toevoeging van ethylacetaat, aceton of diethylether aan het 8201005 - 8 - mengsel.

Indien het herkristalliseerd werd uit water bevatte het produkt 3 mol kristalwater en ontleedde het eveneens bij 222-224°C.

5 Hetzelfde produkt kon worden verkregen met een gelijke opbrengst wanneer als uitgangsstof in plaats van de 5H-2,3-benzodiazepinebase een geschikte hoeveelheid van het hydrochloride ervan werd gebruikt.

VOORBEELD II

10 Bereiding van 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-4- methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine

Aan een suspensie van 42,1 g (0,1 mol) ΙΟ, 4-dimethoxyfenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihy-dro-5H-2,3-benzodiazepinehydrochloride in 400 ml water (of aan 15 een oplossing van dezelfde verbinding in heet water) werd 8 g kaliumcarbonaat in kleine porties toegevoegd. De gewenste verbinding scheidde zich af in de vorm van kristallen met 1 mol kristalwater. Het produkt werd afgefiltreerd, gewassen tot het chloridevrij was met vijf porties van . 15 ml water en gedroogd. 20 34 g (85 %) van de gewenste verbinding werd verkregen. Het witte ruwe produkt krimpt vanaf 75°C, terwijl het tussen 105 en 115°C een borrelend coagulaat vormt.

De herkristallisatie van de verbinding uit alcoholen (bijv. methanol, watervrije ethanol, isopropanol) 25 wordt bij voorkeur na verwijdering van het kristalwater uitgevoerd. Op deze manier wordt een zuivere verbinding ^22^81½^ met een smeltpunt van 120-122°C verkregen.

In plaats van met kaliumcarbonaat, kan de base ook met natriumcarbonaat, natriumbicarbonaat of ammonium-30 hydroxide worden vrijgemaakt.

De boven vermelde opbrengst kan worden verhoogd door de oplossing van de verbinding van het voorbeeld I in chloroform of in methyleenchloride te schudden met een waterige oplossing van een van de boven opgesomde anorganische 35. basen, of door het vrijmaken uit te voeren in methanol, ethanol of isopropanol met organische basen, bijv. triethylamine of pyridine.

VOORBEELD III

8201005 - 9 -

VOORBEELD III

Bereiding van 1- (3-chloorfenylj-4-methyl-7 , 8 -dime thoxy- 3', 4-dihydro-5H-2, 3-benzodiazepine,

In een rondbodemkolf van 750 ml, voorzien van 5 een roerder, een druppeltrechter en een terugvloeikoeler, werden 9,87 g (0,03 mol) 1-(3-chloorfenyl)-4-methyl-7,8-dime-thoxy-5H-2,3-benzodiazepine, 25 ml pyridine en 4,5 g (0,12 mol) natriumboorhydride gebracht en het reactiemengsel werd gedurende 4 h op een waterbad van 95-l00°C geroerd. Een gelige 10 oplossing, die een bepaalde hoeveelheid niet gereageerd natriumboorhydride bevatte, werd verkregen. 25 ml water werd hierin binnen 30 min onder koeling gedruppeld. Daarop werd een mengsel van 56 ml (0,7 mol) geconcentreerd chloorwaterstofzuur en 110 ml water bij het reactiemengsel gedruppeld in een 15 periode van een uur, waarbij werd gekoeld met ijs en werd geroerd.

Toen 60 ml van het boven genoemde mengsel reeds was toegevoegd begon een neerslag zich uit de oplossing af te scheiden. Tenslotte ging dit over in gelige klonten. Op 20 dat moment werd de koeling weggenomen en werd het mengsel gedurende nog eens 30 min geroerd bij kamertemperatuur. Een groot gedeelte van het klonterige, zachte neerslag loste op. Het ruwe eindprodukt werd verkregen door 60 ml van een waterige natriumhydroxide-oplossing, die 20 g (0,5 mol) natriumhy-25 droxide bevatte) binnen 15 min bij het mengsel te druppelen. Het afgescheiden produkt is zacht, maar het verstijft bij langer roeren. De klonten worden verpulverd, afgefiltreerd, vier maal gewassen met 20 ml water, tenslotte gedroogd bij 50-60°C. Opbrengst: 9,6 g (96,5 %). Smp.: 116-120°C.

30 Het ruwe produkt werd in een even hoge op brengst verkregen wanneer het reactiemengsel - na de alkalise-ring ervan - aan extractie werd onderworpen (bijv. met chloroform) .

Het ruwe produkt werd herkristalliseerd uit 35 30 ml isopropanol. Opbrengst: 8,5 g (85,5 %). Het witte produkt smelt bij 121-123°C. Bruto molecuulformule: C^gH^Cl^C^.

Het hydrochloride (C^H^Cl^O^.HCl) van het -pradukt smelt bij 216-218°C (uit isopropanol of uit het mengsel 8201005

·# X

- 10 - van isopropanol en ethylacetaat).

In plaats van pyridine, kunnen andere oplosmiddelen /bijv. methanol, primaire amines, azijnzuur (voorbeeld VI) of de mengsels ervan, gevormd met methyleenchloride 5 of ethyleenchloride/ worden gebruikt als reactiemedium.

VOORBEELD IV

Bereiding van 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine

Een 70 % benzeenoplossing van 90 ml (0,6 mol) 10 NaAlH2 (OCI^CE^OCHg) 2 werd verdund met 90 ml benzeen. De zo verkregen oplossing werd binnen 20 min toegevoegd onder roeren aan een oplossing van 114,6 g (0,3 mol) 1-(3,4-dimethoxyfenyl)- 4- methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine in 1500 ml benzeen. De binnentemperatuur steeg tot 33-35°C. Daarop 15 werd het reactiemengsel tot koken verwarmd binnen een periode van 30 min (waarbij de gasontwikkeling ophield), opnieuw gekoeld tot 20°C en werd 450 ml van een 20 % natriumhydroxide-oplossing (of in het geval van verbindingen welke fenolische hydroxygroepen bevatten, een waterige natriumcarbonaatoplos-20 sing) hieraan druppelsgewijs toegevoegd. Een tweefasig lichtgeel mengsel werd verkregen.

De benzeenfase werd afgescheiden, vier maal geschud met 350 ml water, gedroogd boven watervrij magnesium-sulfaat en drooggedampt. Het residu (120 g) dat zo werd ver-25 kregen, werd herkristalliseerd uit 100 ml methanol', onder oplevering van 106,5 g (91,5 %) van de gewenste verbinding (C22H28N2(V * SmP*: H8-120°C.

Na herkristallisatie uit isopropanol steeg het smeltpunt tot 121-123°C.

30 VOORBEELD V

Bereiding van 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-methyl- 5- ethyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinehydro-bromide.

Aan een oplossing van 3,84 g (0,01 mol) van 35 de volgens voorbeeld IV bereide verbinding in 25 ml isopropanol, werd 1,1 ml van een 48 % waterige broomwaterstofzuurop-lossing (of isopropanol dat 0,01 mol broomwaterstofzuur, verzadigd met gasvormig broomwaterstofzuur bevat) toegevoegd. Het 8201005 * - 11 - reactiemengsel werd gekoeld en met een weinig isopropanol gewassen. 4,15 g (90 %) van de gewenste verbinding (C22H28N2°4‘ HBr) werd verkregen. Het produkt ontleedde bij 210-213°C. Na herkristallisatie uit isopropanol ontleedde het bij 214-2l5°C.

5 De zoutvorming kan ook worden uitgevoerd uit · de ruwe base door toepassing van ethylacetaat, een mengsel van isopropanol en aceton of isopropanol en diethylether als medium in plaats van isopropanol.

VOORBEELD VI

lp Bereiding van 1—(3,4-dimethoxyfenyl)-4-methyl- 5-ethyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine.

Aan een oplossing van 3,82 g (0,01 mol) 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine in 38 ml ijsazijn werd onder roeren een oplos-15 sing van 3 g natriumboorhydride in 10 ml water binnen 2 h bij 3-8°C druppelsgewijs toegevoegd. Daarop werd het reactiemeng-• sel gedurende nog eens 5 h bij 20-25°C geroerd en vervolgens onder vacuum drooggedampt. Het residu (18 g) werd opgelost in 30 ml water en 10 ml van een 40 % natriumhydroxide-oplossing 20 werd toegevoegd. Het produkt scheidde zich in zachte vorm af en kristalliseerde na koeling. Opbrengst: 3,1 g. Het produkt krimpt vanaf 75°C. De zuivere verbinding kan worden verkregen door te werk te gaan als beschreven in voorbeeld II. Opbrengst: 2,29 g. Smp.: 120-122°C. Bruto molecuulformule: C22H28^2^4*

25 VOORBEELD VII

Zuivering van de verbindingen met de algemene formule 1 via de goed kristalliseerbare zouten ervan.

De verbindingen met de algemene formule 1 met een laag smeltpunt of verontreinigd met uitgangsstoffen, kun-30 nen worden gezuiverd niet alleen door kolomchromatografie, maar ook door hun zouten die gevormd zijn met thiocyaan-, p-tolueensulfon- of perchloorzuur. Het rhodanaat van de verbindingen volgens voorbeeld II (C22H28N2°4-HSCN) ontleedt bij 214-216°C (het wordt bereid door het zuivere of het ruwe pro-35 dukt volgens voorbeeld II tot reactie te brengen met ammonium-rhodanaat, gevolgd door herkristallisatie uit water of uit een waterige oplossing welke 90 % isopropanol bevat). Het p-tolu-eensulfonaat (C22H28N2°4*C7H8°3S^ smelt bij 173-175°C (het 8201005 f ^ - 12 - wordt bereid uit de verbinding van voorbeeld II in aceton).

Het perchloraat (C22H28N2°4*HC104^ ontleedt'bij 215-217°C (het wordt bereid uit de verbinding volgens voorbeeld II in isopropanol en herkristalliseerd uit een 90 % isopropanolop-5 lossing).

Uit deze zouten kunnen de basen bijv. worden vrijgemaakt volgens de methode beschreven in voorbeeld II.

VOORBEELDEN VITT-XXI

De verbindingen met de algemene formule l op-10 gesomd in tabel C, kunnen worden bereid volgens de methode beschreven in de voorbeelden I-VII.

Sleutel tot de tekens, gebruikt in tabel C: d. = ontledingspunt

De letters tussen haakjes = oplosmiddel ge-15 bruikt voor de herkristallisatie: (a) = isopropanol (b) = 50 % ethanol (c) = ethanol of watervrije ethanol (d) = een mengsel.van isopropanol en ethyl- 20 acetaat, aceton of diethylether (e) =90 % isopropanol 25 8201005

3e. W

- 13 - <

"nj a 0 0 01¾ · O · <D O a üü UrQ

Λ .μ J. C- — — — r^w w w w w >- Oü -h co "^oroocri o có en o co co cm oo >w(j (\J o lf) ΙΠ CM H <H CO Γ" <T CM CM Η Ή *> -r-l ,Η ,_) rH r-l H CM CM Ή ,Η r-l rH r-l • U I I I I 1 I I i I I I 1 I i

Qjfl) TP (N CO Ή 00 ["· co CM Γ~· CO CQ H O CO

g £| CM O ·*Ρ 10 Η ΈΡ O CO Γ" CO CM CM Η H

(£ — ,_| pH HtHHH CM CM ή ΗιΗγ-ΗιΗ Η 3 <D 0 Η N 3 e 4J _. , .

0 2 u o ü «ί

Uj ” KSÜJCM CM CM O CM

Η <w CO cm · I O OOcnO

rJO "ïP -¾1 CO CM O •M1 M' M* ™ S* 3 O O OOcnO o ososa CM ss 0<u CM CM CM CM 2 N ri I,N η π π n <u co a a a a 1¾ a a a u_ Um um

HCÖ co itfoooocno co CO CO CM CTl Ή CO CO

η n co co i-ι r-i i-ι ^ co cm cm co h cm ή cm 1 -k κ κ a a a a a a a a a a a m CD CO CO CO 00 00 H r-t ο H co er co o Λ fl <M CM H rH r-l CM CO CM CM CM Η Η H „ ° U ÜUUÜO u ouuuuuu 3 3 P 3 a > Φ »0

N 3 H

Η > Φ Η HHHH H Ü ü Ü ü ü H

*> n w HHHH ** *· HHHHHH

^ . M H HHHH> > HHHHHH

15 P 0 Η H

O (1) 3 0 3! a 0

CD O

3 - 0 CM

^ ^"pS p OOOOffl O OOOOOOO

a (Da)cua)i λ jö jOi il} iH S «2 ri •H s 2 a a 3 a s s s a a a a 3 a) a >1

M* OX

^ o'ühoooo O OOOOOOO

1 b 111 1 1 a ï 2 a 1 * ϋ 3 i—I yj-p.g^ Ή-ΡΦΗΜ Φ ps 1¾ η a a a a a a a 1 a a a a 3

H>i 3 >1 >i H Η Η I H

V Η K Hi I 3 X >i X >i >ι P

•5}i>(0 >i ·ςρ H ''P 0) 0 30 3SO 3 T c 3 0 I >, I iw λ <d a o <u 0 $

^ >, <j) a HO) >1 3 >1 >1 -p H +) Η Η Η H

**· X! H 0) >t Η X! -Cl) >4 K g P g n

0 >1 £ H 3 P 04-1 00 S 0 £ 2 S 5 S

P X! H >1 0) OaS^a-HH OH OOH O DO flH PH 3 4JX -p^Tdr-f p-j ^T* ^ ^ ^^r-J

>- Q4 I ^ Jij H (DO (Ü N I >1 1^4 1 ^i. ^ ^ ^ »£j a ο η β1 h 4-) <w g+) g 3 'o* 3 a ^ s p p tn 0 p ip *-0)1 I 1 13 I CD ·» 0) I *·0)Ι I "0)1

n Oi Cl P CM CM CO CO a coa CO H CM CO Η CM CO COlp CO

Ό ® Η X! XI Η Η H > > H H Ü 0) · Η Η XHH Η X > H 0 a p h 1x5 P 3 > x * δ o ^ o > LD o 10 IΗ Ή 8201005 ' 2* - 14 -

VOORBEELD- XXII

Bereiding van farmaceutische- samenstellingen. Tabletten met 20 mg actief middel /bijv. 1-(3-chloorfenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-5 benzodiazepine/ werden bereid op een op zich bekende wijze. De samenstelling van een tablet is als volgt: actief middel 20,0 mg magnesiumstearaat 1,0 mg stearine 1,0 mg 10 talk 2,0 mg gelatine 3,5 mg maïszetmeel 20,5 mg lactose 122,0 mg microkristallij n 15 cellulose 10,0 mg 180,0 mg

VOORBEELD XXIII

Bereiding van farmaceutische samenstellingen. Dragëes met 20,0 mg actief bestanddeel /bijv. 20 1-(3-chloorfenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine/ werden bereid op een op zich bekende wijze. De samenstelling van een dragéekern is als volgt: actief middel 20,0 mg maïszetmeel 16,0 mg 25 magnesiumstearaat 1,0 mg lactose 38,0 mg polyvinylpyrrolidon 5,0 mg 80,0 mg

De dragëekernen worden bekleed met een laag 30 welke bestaat uit suiker en talk. Het gewicht van een gerede dragée is 120 mg.

De andere verbindingen met de algemene formule 1 kunnen ook dienen als actief bestanddeel voor farmaceutische samenstellingen.

35 8201005

Claims

2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R staat voor een fenylgroep met ëén of twee C^^-alkoxy- en/of halogeensubstituent(en).
3. Verbindingen volgens conclusie 2, met 15 het kenmerk, dat R staat voor een 3-chloorfenyl- of 3,4-dimethoxyfenylgroep.
4. Verbindingen volgens een der conclusies l- 2 3 3, met het kenmerk, dat R en R methoxy-groepen voorstellen. 20 5. l-(3-Chloorfenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy- 3.4- dihydro-5H-2,3-benzodiazepine en in farmaceutisch opzicht aanvaardbare zuuradditiezouten ervan.
6. Werkwijze voor de bereiding van nieuwe 3.4- dihydro-5H-2,3-benzodiazepinederivaten met de algemene for-25 mule 1 van het formuleblad en in farmaceutisch opzicht aanvaardbare zuuradditiezouten ervan, waarin R staat voor een fenylgroep met evt. één of twee substituenten uit de groep van halogeen, hydroxy, C, .-alkoxy en benzyloxy? een furyl- of een ï 1 ** thienylgroep, R staat voor een waterstofatoom of een C 4- 2 3 1-4 30 alkylgroep, R en R elk staan voor waterstofatoom, C^^- alkoxy-, C^^-cycloalkoxy- of benzyloxygroep, met het kenmerk , dat een 5H-2,3-benzodiazepinederivaat met de 12 3 algemene formule 2 van het formuleblad, waarin R, R , R en R de boven gedefiniëerde betekenissen hebben, in een geschikt 35 oplosmiddel wordt gereduceerd met een anorganisch of organisch hydride en/of complex metaalhydride en desgewenst de zo verkregen verbinding met de algemene formule 1 wordt omgezet in een in farmaceutisch opzicht aanvaardbaar zuuradditiezout, of 8201005 - 16 - -V ’K een vrije base met de algemene formule 1 wordt vrijgemaakt uit zijn zout, of een zout van een 3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiaze-pinederivaat met de algemene formule 1 wordt omgezet in een ander zuuradditiezout.
7. Werkwijze volgens conclusie 6, m e t het kenmerk, dat als reductiemiddel natriumhydride, lithiumhydride, calciumhydride, diboraan, silaan, diethylsi-laan, lithiumaluminiumhydride, kaliumboriumhydride, natrium-boriumhydride, natriumboriumhydridealuminiumchloride, natrium-lOdihydro-bis-(2-methoxyethoxy)aluminaat, natriumcyanoborium-hydride, lithiumtrimethoxyaluminiumhydride, natriumborium-hydridetriethyloxoniumfluorboraat of natriumacyloxyborium-hydride wordt gebruikt.
8. Werkwijze volgens conclusie 6 of 7, m e t I5h e t kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd in een oplosmiddel of in een mengsel van oplosmiddelen die niet reageren of slechts zeer langzaam, met het hydride of complex metaalhydride dat wordt gebruikt.
9. Farmaceutische samenstelling, bevattende 20als actief bestanddeel tenminste één verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad, of een in farmaceutisch opzicht aanvaardbaar zuuradditiezout ervan, te zamen met een gebruikelijke inerte, niet-toxische, vaste of vloeibare drager en/of additief.
10. Werkwijze voor de bereiding van farmaceu tische samenstellingen volgens conclusie 9, m e t het kenmerk , dat een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad of een in farmaceutisch opzicht aanvaardbaar zuuradditiezout ervan, wordt vermengd met conventionele 30inerte, niet-toxische, vaste of vloeibare dragers en/of additieven. 8201005